CN114209835B - 一种念珠菌属感染疾病的治疗药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种念珠菌属感染疾病的治疗药物。念珠菌属感染疾病包括念珠菌属真菌引发的局部或全身感染，多发于免疫功能低下的患者，如长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗治疗的患者，具有顽固、难以彻底治愈的缺陷。目前，临床常用的抗真菌药物种类较少，并且在治疗过程中易发生耐药性。本发明目的在于提供一种念珠菌属感染疾病的治疗药物，通过扩展现有药物的抗真菌应用，筛选得到塞来昔布、孟鲁司特钠、吲哚美辛等药物在抗念珠菌感染方面的应用，为念珠菌属感染治疗药物提供了安全有效的活性成分，具有良好的临床应用价值。

Description

一种念珠菌属感染疾病的治疗药物
技术领域
本发明属于念珠菌属疾病防治技术领域，具体涉及一种念珠菌属感染疾病的治疗药物，以及非甾体抗炎药物、白三烯受体拮抗剂在制备抗念珠菌属产品中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
念珠菌病是由念珠菌属真菌病原体感染引起的一种真菌病，临床以白色念珠菌最为常见，侵袭性也较强。念珠菌属真菌既可侵犯皮肤和黏膜，又能累及内脏。按照受累部位分类，最常见的两种综合征为黏膜皮肤念珠菌病(例如口咽念珠菌病或鹅口疮，食管炎和阴道炎)和侵袭性或深部器官念珠菌病(例如念珠菌血症，慢性播散性或肝脾念珠菌病，心内膜炎等)。在大多数患者中，念珠菌病为机会感染性疾病。
北京协和医院1999～2005年临床分离的真菌以白色念珠菌(Candida albicans)所占比例最大，其次热带念珠菌和光滑念珠菌。热带念珠菌(Candida tropicalis)是一种腐物寄生菌，广泛存在于自然界，可从水果、蔬菜、乳制品、土壤中分离出。也可存在于健康人体的皮肤、阴道、口腔和消化道等部位。热带念珠菌(Candida tropicalis)和白色念珠菌(Candida albicans)是引起全身性念珠菌感染的主要致病原。光滑念珠菌(Candidaglabrata)广泛存在于人体口腔粘膜、皮肤以及阴道等处，一般情况下不会致病，但在免疫力低下的情况下可以致病，可以引起阴道炎、膀胱炎、肾盂肾炎等感染要使用抗真菌治疗的药物。
目前，临床常用抗真菌药物就其作用机制分类，大致可以分为3种：(1)作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括：酮康唑等咪唑类药物、多烯类抗生素、两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；(2)作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如：棘白菌素类药物卡泊芬净，其抑制真菌细胞壁主要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；(3)作用于核酸合成的抗真菌药物，如：5-氟胞嘧啶等。由于不规范使用、预防性使用抗真菌药物、大量使用糖皮质激素/免疫抑制剂、免疫力低下人群增多、侵入性操作广泛应用等因素，使得当前耐药现象不断增多，给临床治疗带来巨大挑战。并且抗真菌药物容易影响机体白细胞及肝功能。因此，寻找新型抗真菌药物或联合药物的创新应用势在必行。
发明内容
基于上述技术背景，本发明目的在于扩展抗真菌治疗药物的活性成分，基于该目的，本发明联想到扩展临床治疗药物的抗真菌医药用途，通过扩展已知药物的抗真菌应用，一方面有效缩短药物研发周期，另一方面，临床用药经过多年应用，安全性具有更好的保障。基于上述技术目的，本发明筛选得到塞来昔布、吲哚美辛及孟鲁司特钠在念珠菌感染疾病治疗领域的应用，具体的，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种念珠菌属感染疾病的治疗药物，所述治疗药物中，非甾体抗炎药物或白三烯受体拮抗剂作为活性成分。
本发明第一方面提供的技术方案中，所述念珠菌属感染疾病无性别差别，可累及任何年龄组，包括未出生的胎儿，所述感染部位包括人体所知的各项组织和器官及血液感染。
考虑到念珠菌常见的感染类型，本发明所述念珠菌属感染疾病为包括但不限于黏膜皮肤念珠菌病、播散性念珠菌病、深部器官念珠菌病中的一种。
优选的，所述黏膜皮肤念珠菌病包括口咽部念珠菌病(实例如口咽炎)、食管念珠菌病(念珠菌性食管炎)、阴道念珠菌病。
优选的，所述皮肤念珠菌病包括念珠菌间擦症、慢性皮肤黏膜念珠菌病，所述念珠菌间擦症表示光滑部皮肤相互直接摩擦的部位，如腋窝、乳房下、腹股沟、肛周、臀沟、会阴等处。
优选的，所述播散性念珠菌病包括念珠菌血症、急性播散性念珠菌病、慢性播散性念珠菌病。其中，所述急性播散性念珠菌病依累及部位不同可表现为脑膜炎、脑脓肿、脑炎、心肌炎、心内膜炎、骨髓炎、关节炎、肌炎(肌压痛)或眼内炎症等；所述慢性播散性念珠菌病又称肝脾念珠菌病。
优选的，所述深部器官念珠菌病包括泌尿道念珠菌病、下呼吸道念珠菌病、念珠菌性骨髓炎和关节炎、腹膜及胆念珠菌感染、念珠菌心内膜炎、念珠菌脑膜炎、念珠菌眼内炎。其中，所述泌尿道念珠菌病包括肾念珠菌病、念珠菌膀胱炎；而所述下呼吸道念珠菌病多为支气管和肺部念珠菌的内源性感染。
本发明所述念珠菌属感染疾病的确诊方式采用临床常用确诊方法，包括镜检法、培养法、病理学方法、血清学方法或分子生物学方法等。
其中，所述镜检方法根据感染累及的部位采集标本并制作涂片在显微镜下进行检查球状出芽酵母菌型及假菌丝；涂片检查阴性的患者可采用培养法进行真菌培养。所述血清学检查包括G试验和GH试验，检测样本可以为血液、支气管肺管肺灌洗液或脑脊液；所述分子生物学检测可以为基于免疫学原理的检查，包括免疫双扩法或胶乳凝法。
进一步的，本发明所述念珠菌为包括但不限于白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、克柔念珠菌(Candida krusei)和/或光滑念珠菌(Candida glabrata)；另外，本发明所述的上述念珠菌类型包括敏感型菌株及耐药型菌株。
优选的，所述治疗药物的制剂形式包括固体制剂及液体制剂。
其中，所述固体制剂包括口服固体制剂、外用固体制剂，其中，所述口服固体制剂为包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂或膜剂；所述外用固体制剂包括但不限于膏剂、乳剂、凝胶剂等。
所述液体制剂包括口服液体制剂、注射剂或外用液体制剂；其中，所述口服液体制剂为合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等；所述注射剂为溶液型注射剂、乳剂型注射剂、混悬型注射剂或注射用无菌粉末；所述外用液体制剂包括皮肤用液体制剂(实例如洗剂、搽剂等)、五官用液体制剂(实例如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴眼剂等)或直肠/阴道/尿道用液体制剂(实例如灌肠剂、灌洗剂等)。
本发明的主要技术贡献在于，提供了抗炎药物在抑制念珠菌方面的应用，这种抑制作用体现在以下任意一个方面：(1)所述抗炎药物对念珠菌菌株增殖的直接抑制作用；(2)与抗真菌药物的协同作用；(3)对耐药性菌株药物敏感度的提升作用。
进一步的，所述非甾体抗炎药为包括但不限于阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸、依托考昔、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、美洛昔康、吡罗昔康、帕瑞昔布中的一种或几种的组合。
进一步的，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于孟鲁司特钠、扎鲁斯特、普仑司特中的一种或几种的组合。
优选的，所述治疗药物中，还包括抗真菌药物成分，所述抗真菌药物成分包括抗浅表真菌感染药物(十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等)、抗深部真菌感染药物(氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑、伊曲康唑等)，还包括有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类(如特比萘芬)等。考虑到现有技术中，念珠菌感染的主要治疗药物为两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、氟康唑或伊曲康唑。因此本发明优选的治疗药物中，还包括制两性霉素B、特比萘芬、霉菌素、氟康唑或伊曲康唑。
经验证，本发明发现塞来昔布及吲哚美辛对克柔念珠菌、光滑念珠菌具有直接抑制效果，其中，塞来昔布、孟鲁司特钠分别与氟康唑联合还表现出协同抑菌的效果，基于该效果，本发明提供以下实施方式：
所述治疗药物的一种实施方式中，所述治疗药物中的活性成分为塞来昔布，所述疾病为克柔念珠菌和/或光滑念珠菌感染疾病。
又一种实施方式中，所述治疗药物中的活性成分为塞来昔布与氟康唑，所述疾病为热带念珠菌(Candida tropicalis)和/或光滑念珠菌(Candida glabrata)感染疾病。
又一种实施方式中，所述治疗药物中的活性成分为吲哚美辛，所述疾病为克柔念珠菌(Candida krusei)和/或光滑念珠菌(Candida glabrata)感染疾病。
又一种实施方式中，所述治疗药物中的活性成分为孟鲁司特钠与氟康唑，所述疾病为白色念珠菌(Candida albicans)感染疾病。
上述实施方式中，所述治疗药物中塞来昔布、吲哚美辛、孟鲁司特钠、氟康唑的剂量属于本领域常规手段可以确定的技术方案。
本发明第二方面，提供塞来昔布、吲哚美辛和/或孟鲁司特钠在制备抗念珠菌属产品中的应用。
优选的，所述抗念珠菌产品疾病治疗药物或模型药物；所述模型药物的应用方式包括作为疾病研究模型造模试剂，或在抑制念珠菌属真菌活性成分筛选中的应用。
本发明第三方面，提供一种念珠菌属感染疾病的治疗方法，所述治疗方法包括有需要治疗需要的个体施用第一方面所述治疗药物。
所述施用方式包括采用口服、注射、外用或手术介入等手段将第一方面所述治疗药物递送至患处。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
本发明提供了塞来昔布、吲哚美辛及孟鲁司特钠等药物在抗真菌领域的应用，上述药物为临床常用的关节炎、过敏性鼻炎治疗药物，经过多年临床用药经验验证，上述药物首先具有良好的安全性。另外，提供上述药物在抗真菌领域的应用可以有效的缩短研发周期。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，念珠菌感染是一种全身性的条件致病菌，可累及全身多种脏器和组织。目前真菌感染的相关治疗药物较少，并且耐药情形较为严重。为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种念珠菌属感染疾病的治疗药物，提供了多种抗炎药物在防治念珠菌感染疾病中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
以下实施例中施用研究试剂及表征方式如下：
1.1研究材料
以下实施例中所述菌株均分离自临床样本，已被正确鉴定并于-80℃中保存：
唑类敏感的白色念珠菌(Candida albicans)2株(CA8、CA14)；
唑类耐药白色念珠菌(Candida albicans)2株(CA10、CA16)；
克柔念珠菌(Candida krusei)3株(CK1、CK5、CK10)；
光滑念珠菌(Candida glabrata)2株(CG2、CG4)；
热带念珠菌(Candida tropicalis)2株(CT16、CT35)。
1.2实验药物和试剂
塞来昔布，规格为1g，购自大连美仑生物技术有限公司；
吲哚美辛，规格为5g，购自大连美仑生物技术有限公司；
孟鲁司特钠，规格为1g，购自大连美仑生物技术有限公司；
氟康唑，规格为1g，购自大连美仑生物技术有限公司；
RPMI 1640原料药粉购自美国GIBCO公司；
TTC-沙保罗培养基购自青岛高科技园海博生物技术有限公司；
PBS磷酸盐缓冲剂购自北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司。
1.3结果判读
参照CLSI标准，判读时与生长对照孔进行对比，在自然光线下肉眼判读各孔中菌的生长得分，生长得分定义如下：生长对照孔(100％生长)的得分为5，空白孔为0。与生长对照完全一样的为5，与生长对照相比生长了约90％的为4.5，与生长对照相比生长了约80％的为4，与生长对照相比生长了约70％的为3.5，与生长对照相比生长了约60％的为3，与生长对照相比生长了约50％的为2.5，与生长对照相比生长了约40％的为2，与生长对照相比生长了约30％的为1.5，与生长对照相比生长了约20％的为1，与生长对照相比生长了约10％的为0.5，与空白对照完全一样没有生长的为0。
1.4协同作用评价
在实验室中，以部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentrationindex,FICI)作为联合药敏试验效果的判断依据：
FICI＝FICA+FICB＝MICA联用÷MICA单用+MICB联用÷MICB单用
式中：MICA和MICB是A、B药物单独用药时的MIC值；CA和CB是A、B两药联用时各自的MIC值。
根据FICI的范围可以判断联合药敏试验的效果：FICI≤0.5为协同作用；0.5<FICI≤1为部分协同作用(相加作用)；1<FICI≤2为无关作用；FICI>2为拮抗作用。
实施例1白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠与氟康唑联用抗真菌的作用测定
1.实验过程和方法
1.1主要试剂的制备
YPD液体培养基制备：量取400mL双蒸水倒入三角烧瓶，依次称取10g蛋白胨、5g酵母提取物、10g葡萄糖加入以上烧瓶中，用玻璃棒搅拌混匀，置于微波炉中加热，使其完全溶解，以双蒸水定容至500mL，然后小心倒入洁净锥形瓶中，每瓶约2～3mL，锡纸封口，于121℃高温高压蒸汽灭菌30min，37℃培养箱放置24h，若培养基无菌生长，置于4℃冰箱保存备用。
YPD固体培养基制备：量取400mL双蒸水倒入三角烧瓶，依次将10g蛋白胨、5g酵母提取物、10g葡萄糖、10g琼脂粉加入以上烧瓶中，用玻璃棒搅拌混匀，置于微波炉中加热，使其完全溶解，以双蒸水定容至500mL，121℃高温高压蒸汽灭菌30min，冷却至50-60℃左右后倒入一次性使用的无菌细胞培养皿中，凝固后室温放置24h，若无菌生长，用封口膜封存，于4℃冰箱保存备用。
RPMI 1640液体培养基制备：称取10.4gRPMI 1640干粉、34.5gMOPS及2gNaHCO3粉剂，加入500mL灭菌双蒸水中，用玻璃棒搅拌混匀，经1mol/L NaOH溶液调整pH值为7.0后，定容至1L，使用孔径为0.22pm的针头式过滤器过滤，4℃冰箱保存。
药物原液制备：根据美国临床实验室标准化研究所协会(Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI)推荐的的M60标准，配制药物原液及浓度梯度。将孟鲁司特钠原料药粉末溶解于无菌水中，使其浓度为4960μg/mL，储存在灭菌的柱状药敏管中，标记后于-20℃冰箱保存备用。将氟康唑原料药粉末溶解于二甲基亚砜中，使其浓度为40960μg/mL，储存在灭菌的柱状药敏管中，标记后于-20℃冰箱保存备用。
1.2临床菌株的准备
使用一次性接种环将存储的临床菌株划线接种于YPD固体培养基上，35℃培养48h，并传代3次以完全活化菌株。挑取上述培养基中的单个菌落重悬于YPD液体培养基中，于35℃恒温培养过夜。
1.3制备菌悬液
取1mL上述过夜培养的菌液于1.5mL灭菌离心管中，高速离心2min，弃上清液，无菌水洗涤2次并重悬。涡旋振荡15s后，使用麦氏比浊管调整菌悬液为2×106CFU/mL)后，将其用RPMI 1640培养基进行连续的10倍稀释后，得到2倍终浓度接种菌液，即2×103CFU/mL。
1.4药物联合作用测定
本实施例使用96孔圆底药敏板。先将2倍/4倍终浓度的药物工作液加入药敏孔中，每孔50μL/100μL，再将制备好的标准菌悬液加入含药液的药敏孔中，每孔100μL。生长对照孔中加入100μL菌悬液和100μL培养基，最后一列孔为阴性对照孔(空白对照)，仅有培养基。药敏板其余孔用培养基补齐至200μL，配置完成后置于恒温培养箱内，35℃培养24小时。
2.实验结果
Figure BDA0003412666500000081
表1孟鲁司特钠与氟康唑联用对克柔念珠菌CK1的生长率影响下划线标记孔代表两药联用的最佳效果。
表2孟鲁司特钠与氟康唑联用对耐药型白色念珠菌CA8的生长率影响
Figure BDA0003412666500000091
下划线标记孔代表两药联用的最佳效果。
表3孟鲁司特钠与氟康唑联用对耐药型白色念珠菌CA14的生长率影响
Figure BDA0003412666500000092
下划线标记孔代表两药联用的最佳效果。
表4孟鲁司特钠与氟康唑联用对耐药型白色念珠菌CA10的生长率影响
Figure BDA0003412666500000101
下划线标记孔代表两药联用的最佳效果。
表5孟鲁司特钠与氟康唑联用对耐药型白色念珠菌CA16的生长率影响
Figure BDA0003412666500000102
下划线标记孔代表两药联用的最佳效果。
表6药物联用的作用评价
Figure BDA0003412666500000111
a药敏的判定：依据CLSI-M60文件判定菌株对氟康唑的敏感度，其中S代表敏感(susceptible)，I代表中等敏感(intermediate)，R代表耐药(resistant)。因克柔念珠菌对氟康唑暂无药物敏感度折点，本研究中克柔念珠菌使用光滑念珠菌的折点。
b MICA代表孟鲁司特钠单用时的MIC；
c CA表两药联用时孟鲁司特钠的MIC；
d MICB代表氟康唑单用时的MIC；
e CB表两药联用时氟康唑的MIC。
由表1-5中两药联用对不同菌株的最佳效果整理成表6，通过表6可见：孟鲁司特钠与氟康唑联用对中度敏感型克柔念珠菌、敏感型白色念珠菌无协同作用，对耐药型白色念珠菌有协同作用。
3.实验结论
孟鲁司特钠与氟康唑联用可协同抑制耐药型白色念珠菌，两者表现为协同作用。
实施例2非甾体抗炎药单用或与氟康唑联合抗真菌的效果测定
1.实验方法
1.1菌液配置
从-80℃冰箱取出保存的菌株，室温下融化，接种于沙堡罗琼脂培养基35℃下孵育24h；取单一的菌落再转接种于沙保罗琼脂培养基35℃孵育24h，以确保菌种的活力，挑菌落置于无菌PBS中，用麦氏比浊管计真菌数量，再用RPMI-1640液体培养基稀释，终浓度约为2×103CFU/mL。
1.2药液配置
实验时用100％二甲基亚砜(DMSO)分别将吲哚美辛、塞来昔布、氟康唑溶解制成40960μg/mL的原溶液，配制过程中应剧烈振荡，直至完全溶解为止，将无菌贮存液分装至无菌的聚丙烯小管内，存于-80℃冰箱，用时取出。
1.3棋盘法联合药物体外抗真菌作用
操作方法按照美国临床实验室标准化研究所协会(Clinical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)推荐的棋盘微量稀释法。棋盘微量稀释法实验，用倍比稀释的吲哚美辛、塞来昔布50μL加入96孔板的G～A行(浓度由低向高)中，用倍比稀释的氟康唑50μL加入96孔板的2～11列(浓度由低向高)中。于每孔中加入100μL菌液，生长对照为100μL含菌培养液和100μLRPMI-1640液体培养，第12列的所有空加入200μLRPMI-1640液体培养作为空白对照，其余孔用50μL的RPMI-1640液体培养补齐至200μL。96孔板置于35℃恒温培养24h，培养结束后，通过肉眼判读来确定生长情况。为方便肉眼判读，把96孔板放在黑暗的背景下。每一个孔的生长状况均与生长对照孔的生长状况进行比较，记录每一个孔内的生长得分。最小抑菌浓度(MIC)应该判断为80％及以上的生长受抑制的孔内药物浓度(得分≤1的孔)。
表7吲哚美辛单用或与氟康唑联用抗CA10的作用测定
Figure BDA0003412666500000121
下划线标记孔对应两药联用的最佳疗效。
表8吲哚美辛单用或与氟康唑联用抗CA16的作用测定
Figure BDA0003412666500000131
下划线标记孔对应两药联用的最佳疗效。
表9吲哚美辛单用或与氟康唑联用抗CK5的作用测定
Figure BDA0003412666500000132
下划线标记孔对应两药联用的最佳疗效。
表10吲哚美辛单用或与氟康唑联用抗CK10的作用测定
Figure BDA0003412666500000141
下划线标记孔对应两药联用的最佳疗效。
表11吲哚美辛单用或与氟康唑联用抗CG2的作用测定
Figure BDA0003412666500000142
下划线标记孔对应两药联用的最佳疗效。
表12吲哚美辛单用或与氟康唑联用抗CG4的作用测定
Figure BDA0003412666500000151
下划线标记孔对应两药联用的最佳疗效。
表13吲哚美辛单用或与氟康唑联用抗念珠菌的作用评价
Figure BDA0003412666500000152
a MICA代表吲哚美辛单用时的MIC；
b CA表两药联用时吲哚美辛的MIC；
cMICB代表氟康唑单用时的MIC；
d CB表两药联用时氟康唑的MIC。
根据表7-12的实验结果汇总成表13。从表13可以看出，吲哚美辛单用时对白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌的MIC为128-256μg/mL，即吲哚美辛单用对白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌有抑制作用。根据表13中计算所得的FICI值可知，吲哚美辛与氟康唑联用对2株白色念珠均表现为协同作用，对2株克柔念珠菌和2株光滑念珠菌均表现为无关作用，即吲哚美辛与氟康唑联用对克柔念珠菌和光滑念珠菌无协同作用。
表14塞来昔布单用或与氟康唑联用抗耐药型热带念珠菌CT16生长的影响
Figure BDA0003412666500000161
下划线标记孔代表两药联用的最佳效果。
表15塞来昔布单用或与氟康唑联用抗敏感型型热带念珠菌CT35生长的影响
Figure BDA0003412666500000162
下划线标记孔代表两药联用时对该菌的最佳效果。
表16塞来昔布单用或与氟康唑联用抗热带念珠菌的作用评价
Figure BDA0003412666500000171
a药敏的判定：依据美国临床和实验室标准协会(linical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)制定的CLSI-M60文件判定菌株对氟康唑的敏感度，其中S代表敏感(susceptible)，I代表中等敏感(intermediate)，R代表耐药(resistant)。
b MICA代表塞来昔布单用时的MIC；
c CA表两药联用时塞来昔布的MIC；
d MICB代表氟康唑单用时的MIC；
e CB表两药联用时氟康唑的MIC。
由表14-15中塞来昔布对热带念珠菌的单用或联用最佳效果整理成表16。由表16可见，药物作用的效果如下：128μg/mL的塞来昔布单用可对敏感型热带念珠菌产生抑制作用；32μg/mL塞来昔布与4μg/mL氟康唑联用时对耐药型热带念珠菌产生协同作用；然而，塞来昔布与氟康唑联用时对敏感型热带念珠菌无协同作用。
表17塞来昔布单用或与氟康唑联用抗耐药型光滑念珠菌CG2生长的影响
Figure BDA0003412666500000172
下划线标记孔代表两药联用时对该菌的最佳效果。
表18塞来昔布单用或与氟康唑联用抗中度敏感型光滑念珠菌CG4生长的影响
Figure BDA0003412666500000181
下划线标记孔代表两药联用时对该菌的最佳效果。
表19塞来昔布单用或与氟康唑联用抗光滑念珠菌的作用评价
Figure BDA0003412666500000182
a药敏的判定：依据美国临床和实验室标准协会(linical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)制定的CLSI-M60文件判定菌株对氟康唑的敏感度，其中S代表敏感(susceptible)，I代表中等敏感(intermediate)，R代表耐药(resistant)。b MICA代表塞来昔布单用时的MIC；
c CA表两药联用时塞来昔布的MIC；
d MICB代表氟康唑单用时的MIC；
e CB表两药联用时氟康唑的MIC。
由表17-18中塞来昔布对光滑念珠菌的单用或联用最佳效果整理成表19。由表19可见，药物作用的效果如下：
128μg/mL的塞来昔布单用对耐药型和中度敏感型光滑念珠菌均可产生抑制作用；
32μg/mL塞来昔布与1μg/mL氟康唑联用时对耐药型光滑念珠菌产生协同作用；但是，塞来昔布与氟康唑联用时对中度敏感型光滑念珠菌无协同作用。
表20塞来昔布单用或与氟康唑联用抗耐药型克柔念珠菌CK10生长的影响
Figure BDA0003412666500000191
下划线标记孔代表塞来昔布单用时对该菌株的最佳效果，下划线标记孔代表两药联用时对该菌的最佳效果。
表21塞来昔布单用或与氟康唑联用抗中度敏感型克柔念珠菌CK5生长的影响
Figure BDA0003412666500000192
下划线标记孔代表两药联用时对该菌的最佳效果。
表22塞来昔布单用或与氟康唑联用抗克柔念珠菌的作用评价
Figure BDA0003412666500000201
a药敏的判定：依据美国临床和实验室标准协会(linical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)制定的CLSI-M60文件判定菌株对氟康唑的敏感度，其中S代表敏感(susceptible)，I代表中等敏感(intermediate)，R代表耐药(resistant)。因克柔念珠菌对氟康唑暂无药物敏感度折点，本研究中克柔念珠菌使用光滑念珠菌的折点。
b MICA代表塞来昔布单用时的MIC；
c CA表两药联用时塞来昔布的MIC；
d MICB代表氟康唑单用时的MIC；
e CB表两药联用时氟康唑的MIC。
由表20-21中塞来昔布对克柔念珠菌的单用或联用最佳效果整理成表22。由表22可见，药物作用的效果如下：
64μg/mL的塞来昔布单用对耐药型克柔念珠菌可产生抑制作用；128μg/mL的塞来昔布单用对中度敏感型克柔念珠菌可产生抑制作用；8μg/mL塞来昔布与64μg/mL氟康唑联用时对耐药型克柔念珠菌产生部分协同作用；但是，塞来昔布与氟康唑联用时对中度敏感型克柔念珠菌无协同作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种念珠菌属感染疾病的治疗药物，其特征在于，所述治疗药物中的活性成分为孟鲁司特钠与氟康唑，所述疾病为耐药型白色念珠菌或克柔念珠菌感染疾病；
所述念珠菌属感染疾病为黏膜皮肤念珠菌病、皮肤念珠菌病或播散性念珠菌病；
所述黏膜皮肤念珠菌病包括口咽部念珠菌病、食管念珠菌病；
所述皮肤念珠菌病包括念珠菌间擦症、慢性皮肤黏膜念珠菌病；
所述播散性念珠菌病包括念珠菌血症、急性播散性念珠菌病、慢性播散性念珠菌病。
2.如权利要求1所述念珠菌属感染疾病的治疗药物，其特征在于，所述治疗药物的制剂形式包括固体制剂及液体制剂；
其中，所述固体制剂包括口服固体制剂、外用固体制剂，其中，所述口服固体制剂选自于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂或膜剂；所述外用固体制剂选自膏剂、乳剂、凝胶剂；
所述液体制剂包括口服液体制剂、注射剂或外用液体制剂；其中，所述口服液体制剂为合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液或滴剂；所述注射剂为溶液型注射剂、乳剂型注射剂、混悬型注射剂或注射用无菌粉末；所述外用液体制剂包括皮肤用液体制剂或五官用液体制剂。
3.孟鲁司特钠与氟康唑联合在制备抗念珠菌属感染疾病产品中的应用，其特征在于，所述念珠菌为耐药型念珠菌或克柔念珠菌；
所述念珠菌属感染疾病为黏膜皮肤念珠菌病、皮肤念珠菌病或播散性念珠菌病；
所述黏膜皮肤念珠菌病包括口咽部念珠菌病、食管念珠菌病；
所述皮肤念珠菌病包括念珠菌间擦症、慢性皮肤黏膜念珠菌病；
所述播散性念珠菌病包括念珠菌血症、急性播散性念珠菌病、慢性播散性念珠菌病。
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