EA024145B1 - Фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков и способ лечения кандидозных вагинитов - Google Patents
Фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков и способ лечения кандидозных вагинитов Download PDFInfo
- Publication number
- EA024145B1 EA024145B1 EA201001536A EA201001536A EA024145B1 EA 024145 B1 EA024145 B1 EA 024145B1 EA 201001536 A EA201001536 A EA 201001536A EA 201001536 A EA201001536 A EA 201001536A EA 024145 B1 EA024145 B1 EA 024145B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- vulvovaginitis
- vaginal
- vaginitis
- antimycotics
- lactulose
- Prior art date
Links
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 title description 16
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 title description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims abstract description 30
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 244000005706 microflora Species 0.000 claims abstract description 20
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 claims abstract description 20
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 26
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 16
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 8
- -1 tampons Substances 0.000 claims description 7
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002136 nifuratel Drugs 0.000 claims description 6
- SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N nifuratel Chemical compound O=C1OC(CSC)CN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 SRQKTCXJCCHINN-NYYWCZLTSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N candicidin D Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)CC(O)C(C)CC(C)C(C(/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/1)C)OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)C(C(O)=O)C(O)CC\1OC1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 4
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 claims description 3
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 abstract description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 abstract description 10
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 abstract description 10
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 abstract description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 19
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 16
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 16
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 10
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 10
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 10
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 5
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 4
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 4
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 4
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 4
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 4
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 4
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 4
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 3
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 2
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 4,4'-diisothiocyano-trans-stilbene-2,2'-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(N=C=S)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-DZOUCCHMSA-N alpha-D-Glcp-(1->4)-alpha-D-Glcp-(1->4)-D-Glcp Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-DZOUCCHMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000001847 bifidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 230000010244 detection of fungus Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000004758 synthetic textile Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет лекарственное средство в форме вагинальных суппозиториев для лечения и профилактики кандидозных вагинитов и вульвовагинитов, содержащее смесь по меньшей мере одного антимикотика из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов и пребиотика - лактулозу со степенью полимеризации от 2 до 30 при следующей концентрации компонентов, % вес./об. в расчете на массу композиции: антимикотик из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов - от 0,0001 до 5; лактулоза - от 0,1 до 40,0; вспомогательные вещества - остальное. Состав композиции при терапевтическом использовании позволяет добиться синергидного эффекта: стимуляции роста нормальной микрофлоры влагалища пребиотиками и ингибирования роста и элиминации патогенных грибов рода Candida современными антимикотиками. При этом в составы композиций преимущественно включены антимикотики, к которым представители нормальной микрофлоры - лактобациллы и бифидобактерии - не чувствительны. Заявлен также способ лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии, который осуществляется с использованием антимикотиков и пребиотиков в лекарственной форме для местной аппликации.
Description
(57) Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет лекарственное средство в форме вагинальных суппозиториев для лечения и профилактики кандидозных вагинитов и вульвовагинитов, содержащее смесь по меньшей мере одного антимикотика из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов и пребиотика - лактулозу со степенью полимеризации от 2 до 30 при следующей концентрации компонентов, % вес./об. в расчете на массу композиции: антимикотик из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов - от 0,0001 до 5; лактулоза - от 0,1 до 40,0; вспомогательные вещества - остальное. Состав композиции при терапевтическом использовании позволяет добиться синергидного эффекта: стимуляции роста нормальной микрофлоры влагалища пребиотиками и ингибирования роста и элиминации патогенных грибов рода Саисйба современными антимикотиками. При этом в составы композиций преимущественно включены антимикотики, к которым представители нормальной микрофлоры лактобациллы и бифидобактерии - не чувствительны. Заявлен также способ лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии, который осуществляется с использованием антимикотиков и пребиотиков в лекарственной форме для местной аппликации.
Область техники, к которой относится изобретение
Заявляемая группа изобретений относится к области медицины и фармакологии, а именно к созданию новой фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков, позволяющей существенно повысить эффективность местной терапии кандидозных вагинитов и вульвовагинитов.
Предшествующий уровень техники
Кандидозный вульвовагинит - широко распространенное заболевание женщин репродуктивного возраста и одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота кандидозного вульвовагинита за последние 10 лет почти удвоилась и составляет в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища 30-45%.
Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Сапб1ба. В настоящее время описано свыше 170 видов дрожжеподобных грибов. Самыми частыми возбудителями вульвовагинального кандидоза у 85-90% пациенток являются С.а1Ыеап8. Среди других видов Сапб1ба клиническое значение имеют С.д1аЬга1а (5-10%), С’ДгорюаПх (3-5%), С.рагар8бо818 (3-5%) и С.сги5С1 (13%).
Значительное повышение заболеваемости кандидозным вульвовагинитом обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный и бесконтрольный прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия, тяжелые инфекционные заболевания, эндокринные нарушения, иммунодефицитные состояния и др. При назначении антибиотиков широкого спектра не учитывается, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся на слизистой влагалища сапрофиты: лактобациллы и бифидобактерии. В результате рН влагалищного содержимого повышается (сдвигается в щелочную сторону), а процессы самоочищения нарушаются. Кроме того, грибы рода Сапб1ба обладают способностью использовать некоторые антибиотики в качестве питательных субстратов. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Сапб1ба в половых органах женщины.
Изменению рН влагалищного секрета способствуют и гормональные препараты. Значительное увеличение заболеваемости кандидозным вагинитом связано, главным образом, с применением оральных контрацептивов. Выявлено, что при приеме гормональных препаратов повышается концентрация гликогена в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление, рН сдвигается в щелочную сторону и происходит снижение неспецифической резистентности. У 20% женщин, принимающих оральные контрацептивы, изменяется толерантность к глюкозе, что способствует кандидозной инфекции.
Беременность, в связи с изменением гормонального фона, также способствует развитию кандидозов. О связи кандидозного вульвовагинита с беременностью свидетельствует резкое уменьшение (на 60%) частоты положительных результатов выделения грибов в послеродовом периоде.
Развитию кандидозного вульвовагинита способствует использование белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело и создающего микроклимат с повышенной влажностью и температурой.
Грибы рода Саиб1ба могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными. При наличии существенных факторов риска, например, при беременности, всякое обнаружение во влагалище грибов рода Сапб1ба свидетельствует о наличии кандидозного вульвовагинита, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2% беременных с высевами С.а1Ысап8 из влагалища было установлено отсутствие каких-либо патологических изменений.
Существуют данные, что при рецидивирующем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно, как следствие дисбиозов, метаболических расстройств и дисфункций иммунной системы.
Учитывая, что штаммы С.а1Ысап8, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются, можно сделать заключение о ведущей роли иммунной системы в развитии кандидозного вульвовагинита.
В настоящее время известно несколько классов антимикотиков для лечения кандидозных вульвовагинитов. Это имидазолы: клотримазол, миконазол, оксиконазол, бифоназол, эконазол, омоконазол, фентиконазол, изоконазол, терконазол, тиоконазол, кетоконазол; циклопирокс; аллиламины: нафтифин; полиеновые антибиотики: амфотерицин, нистатин, леворин и натамицин; триазолы: флуконазол, итраконазол и другие фунгицидные и фунгистатические препараты.
Указанные антимикотики входят в состав лекарственных форм, которые используют для местного и системного лечения кандидозных вагинитов и вульвовагинитов, а также в составе кремов, эмульсий и гелей для нанесения на кожу и слизистые оболочки в местах грибковых поражений.
Известны пребиотики - неперевариваемые элементы пищевых продуктов, которые в организме человека стимулируют рост и развитие доминантных видов бактерий в микробиоценозе толстого кишечника. Это лактобациллы и бифидобактерии, которые используют пребиотики в качестве источников углеводов (И8 № 6455068, 2002).
- 1 024145
В химическом отношении пребиотики представлены короткоцепочечными олиго и дисахаридами (фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, мальтоолигосахариды, лактулоза и т.д.), которые входят в состав многих пищевых продуктов. При попадании в организм олигосахариды не расщепляются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и достигают толстого кишечника в неизмененном виде. Здесь они утилизируются бифидобактериями и лактобациллами, за что получили наименование бифидогенных факторов.
Стимуляция роста индигенной микрофлоры кишечника связана с ингибированием роста патогенной микрофлоры, повышением барьерных функций слизистых оболочек кишечника и резистентностью к колонизации кишечника посторонней микрофлорой, включая патогенные грибы и дрожжи.
В норме вагинальная микрофлора также включает грампозитивные и грамнегативные аэробные и анаэробные виды микроорганизмов. Доминирующим видом вагинальной микрофлоры являются лактобациллы. Для них оптимальными условиями культивирования являются анаэробные при низких значениях рН (5,5-6,5).
У здоровых женщин вагинальная микрофлора полноценно обеспечивает механизм защиты от суперинфицирования влагалища патогенными бактериями и грибами, поддерживая низкие значения рН.
При микробиологическом обследовании здоровых женщин репродуктивного возраста лактобациллы в составе вагинальной микрофлоры определяются в 97,8%, из них Ьас1оЬасШи8 ас1ЙорЫ1и5 в 86,7%; бифидобактерии в 62,2%, из них ВШйоЬас1егшт айо1е8сеиЙ8 в 20,0% случаев. По разным данным лактобациллы присутствуют в содержимом вагины в 70-100% случаев.
Снижение титра лактобацилл во влагалище является результатом снижения конкуренции за питательные субстраты и происходит в связи с повышением значений рН в условиях интенсивного роста и размножения оппортунистической микрофлоры, которая в нормальных условиях подавляется продуцентами молочной кислоты.
Защитные свойства нормофлоры влагалища против экзогенных патогенов реализуются различными способами: за счет антагонистической активности, конкуренции за субстраты, способности продуцировать лизоцим, адгезивных свойств, но главные механизмы, безусловно, продукция молочной кислоты и перекиси водорода.
Таким образом, главной терапевтической проблемой в лечении кандидозных вульвовагинитов является восстановление нормальной микрофлоры влагалища, когда физиологические механизмы колонизации слизистой оболочки сапрофитами способствуют подавлению роста потенциальных патогенов, в роли которых чаще всего выступают грибы рода СапШба.
Антимикотики подавляют рост грибов и способствуют элиминации возбудителя, однако не создают условий для восстановления нормальной микрофлоры влагалища, что при постоянной физиологической суперинфекции кандидами провоцирует рецидивы вагинальных кандидозов.
Для восстановления нормальной микрофлоры в процессе лечения кандидозных вульвовагинитов предлагалось использование пребиотика лактулозы в форме вагинальных тампонов (И8 № 377518, 1973).
Однако недостатком данного изобретения является использование лактулозы в форме сиропа, которая имеет более 40% примесей других сахаридов (лактоза, фруктоза, галактоза), которые стимулируют рост условно-патогенных и патогенных видов микроорганизмов.
Предлагаемая лекарственная форма тампонов, пропитанных жидким сиропом лактулозой, неудобна в использовании, так как в момент аппликации часть лактулозы выдавливается из ткани и пачкает белье. Кроме того, использование тампонов, пропитанных сиропом лактулозы, опасно, так как может вызвать массовое размножение и лизис патогенных микроорганизмов внутри тампона и всасывание бактериальных эндо и экзотоксинов слизистой оболочкой влагалища.
В тампонах, пропитанных сиропом лактулозы, нет антисептических компонентов, поэтому элиминация кандид происходит медленно в процессе восстановления нормофлоры влагалища и конкурентного ингибирования роста грибов, учитывая конкуренцию за питательные субстраты в микробной ассоциации, представленной бациллами, бактериями и грибами.
Раскрытие сущности изобретения
Технической задачей данного изобретения является создание эффективной фармацевтической композиции и способа лечения кандидозного вульвовагинита. Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи, состоит в том, что предлагается фиксированная фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков для местной аппликации, например, в лекарственной форме вагинальных суппозиториев. Состав композиции, при лечении кандидозных вульвовагинитов, позволяет добиться синергидного терапевтического эффекта: стимуляции роста нормальной микрофлоры влагалища пребиотиками при ингибировании роста и элиминации патогенных грибов рода СапШба современными антимикотиками.
Сущность изобретения состоит в выполнении фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов в лекарственной форме, пригодной для местной аппликации.
В разных случаях реализации фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков в качестве антимикотиков используют антибиотики и фунгицидные препараты, выбранные из группы азолов:
- 2 024145 терконазол, тиоконазол, бутоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, омоконазол, фентиконазол, оксиконазол, бифоназол, эконазол, изоконазол; аллиламинов: нафтифин, тербинафин; полиеновых антибиотиков: амфотерицин В, натамицин, нистатин, леворин; нитрофуранов: нифуратель, фуразолидон, а также их фармацевтически приемлемые комбинации.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не менее одного антимикотика в концентрациях от 0,0001 до 5% вес./об., в расчете на массу композиции.
В разных случаях реализации фармацевтической композиции она содержит фармацевтически приемлемые концентрации пребиотиков, выбранные из групп природных или синтетических сахаридов и олигосахаридов: лактулоза, фруктоолигосахара, галактоолигосахара, ксилоолигосахара, мальтоолигосахара, изомальтоолигосахара, имеющие степень полимеризации от 2 до 30, а также их комбинации.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит содержит пребиотики в концентрациях от 0,1 до 40,0% вес./об. в расчете на массу композиции.
В разных случаях реализации фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов производится в лекарственной форме: суппозиториев, пессариев, глобул, мягких капсул, тампонов, кремов, гелей, эмульсий и других форм для местной аппликации.
Сущность изобретения в части способа лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии состоит в использовании фармацевтической композиции антимикотиков и пребиотиков в лекарственной форме для местной аппликации, который основан на ингибировании роста патогенных грибов и дрожжей антимикотиками с одновременной стимуляцией роста нормальных представителей микрофлоры влагалища.
Предпочтительно при реализации способа лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии с использованием фармацевтической композиции антимикотиков и лребиотиков, фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков используется для местной терапии в лекарственной форме: суппозиториев, глобул, пессариев, тампонов, мягких желатиновых капсул, таблеток, кремов, мазей, гелей, суспензий, растворов и т.д.
При этом предусмотрено использование антимикотиков, не подавляющих рост и размножение лактобацилл и бифидобактерий, являющихся доминантными видами в микробиоценозах влагалища.
Процесс приготовления заявляемой фармкомпозиции в лекарственной форме суппозиториев предусматривает подготовку заданных количеств антимикотика и пребиотика, смешивания компонентов, добавления к расплавленной суппозиторной основе, пригодной для изготовления вагинальных суппозиториев, отливку суппозиториев и упаковку в блистеры. В составы суппозиториев могут вводиться дополнительные компоненты, улучшающие фармацевтические и потребительские свойства свечей (эмульгаторы, ароматизаторы и т.д.).
На фиг. 1, 2 изображены диаграммы терапевтической эффективности азолов: терконазол, тиоконазол, бутоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, омоконазол, фентиконазол, оксиконазол, бифоназол, эконазол, изоконазол (здесь и далее указаны ниже горизонтальной оси) с пребиотиками (здесь и далее обозначенными различной штриховкой столбцов диаграмм) на 7 день терапии экспериментального вагинита у крыс;
на фиг. 3 - диаграммы терапевтической эффективности азолов: терконазол, тиоконазол, бутоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, омоконазол, фентиконазол, оксиконазол, бифоназол, эконазол, изоконазол (указаны ниже горизонтальной оси) с пребиотиками на 14 день терапии экспериментального вагинита у крыс;
на фиг. 4 - диаграммы терапевтической эффективности композиций аллиламинов, полиенов нитрофуранов с пребиотиками на 7 день терапии экспериментального вагинита у крыс;
на фиг. 5 - диаграммы терапевтической эффективности композиций аллиламинов, полиенов нитрофуранов с пребиотиками на 14 день терапии экспериментального вагинита у крыс;
на фиг. 6 - диаграммы содержания Саиб1ба хрр. до и после терапии (здесь и далее обозначено различной штриховкой) у пациенток с вульвовагинальным кандиозом в трех группах (одна группа - контрольная);
на фиг. 7 - диаграммы содержания вагинальных лактобацилл до и после терапии у пациенток с вульвовагинальным кандиозом в трех группах (одна группа - контрольная).
На фиг. 1-5 приняты сокращения:
ФОС - фруктоолигосахара (КайШие НР, ОгаГО. Ве1дшш);
ГОС-галактоолигосахара (ОЬдошаГе 55, УакШ .Гараи);
КОС - ксилоолигосахара Ху1ооЬдо-95Р, 8ииГогу);
МОС - мальтоолигосахара (МаЙоГеГгаохе, СНетох СтЬН, Сегтаиу); иМОС - изомальтоолигосахара (1МО, СНетох СтЬН, Сегтаиу);
Лактулоза - (5>1дта-А1бпсЬ И8А).
По вертикальной оси на фиг. 1-7 отложены значения содержания соответствующей микрофлоры в 1д КОЕ/мл.
- 3 024145
Примеры
1. Отработка составов экспериментальных суппозиториев.
В качестве примеров представлены вагинальные суппозитории, в составе которых антимикотики натамицин и нифуратель комбинируются с пребиотиком лактулозой с использованием различных суппозиторных основ и следующим соотношением компонентов.
Состав суппозиториев № 1.
| Компоненты | Масса в мг |
| Натамицин | 100 |
| Лактулоза | 200 |
| Кремофор КН40* | 200 |
| Витепсол | 1500 |
| ИТОГО | 2000 |
Состав суппозиториев № 2
| Компоненты | Масса в мг |
| Натамицин | 100 |
| Лактулоза | 200 |
| Кремофор КН40* | 200 |
| ПЭГ 1500 | 1500 |
| ИТОГО | 2000 |
Состав суппозиториев № 3
| Компоненты | Масса в мг |
| Нифуратель | 200 |
| Лактулоза | 200 |
| Кремофор КН40* | 200 |
| Витепсол | 1500 |
| ИТОГО | 2000 |
Состав суппозиториев № 4
| Компоненты | Масса в мг |
| Нифуратель | 200 |
| Лактулоза | 200 |
| Кремофор | |
| КН40* | 200 |
| ПЭГ 1500 | 1500 |
| ИТОГО | 2000 |
* Кремофор КН40 (полиоксил) - гидрированное касторовое масло (ΡοΙίοχνΙ - 40 Нубгодепа1еб СаЧог Θίΐ) согласно указаниям европейской (ЕРЬ) и американской (И8Р) фармакопеи.
Суппозитории № 1 и 3 были приготовлены на суппозиторной основе Витепсол (\УПер5о1 Н15, ^35), суппозитории № 2 и 4 - на основе полиэтиленгликоля (РЕО 1500).
2. Исследование терапевтической эффективности композиций на экспериментальных моделях.
Для моделирования в эксперименте кандидозной вагинальной инфекции и изучения вопросов, связанных с лечением кандидоза, была использована ранее описанная модель инфекции на крысах (Ие ВегпагбЕ р., е! а1., 1999). Овариоэктомированные самки крыс линии \УЕ1аг (80-100 г) получали ежедневно в течение пяти дней 0,5 мг эстрадиола бензоата в виде подкожной инъекции. На шестой день крысы интравагинально были инфицированы 0,1 мл суспензии клеток штамма С. а1Ысап8 АТСС 10231, содержащей 10.7 дрожжевых клеток. Суспензию клеток вводили экспериментальным животным интравагинально с помощью шприца со специальной канюлей. Штамм С. а1Ысаи8 АТСС 10231 перед введением куль- 4 024145 тивировали на жидкой питательной среде, содержащей 1% дрожжевого экстракта, 2% пептона и 2% глюкозы, в качалке (200 об/мин) при температуре 30°С. После 48 ч инкубации клетки собирали центрифугированием, отмывали, ресуспендировали в 0,9% растворе Ναί'Ί. а затем использовали для вагинального инфицирования крыс.
Бактериологическое исследование вагинального содержимого крыс проводили каждые двое суток после инфицирования животных штаммом С.а1Ысап5 10231, путем высева 1 мкл вагинального секрета на агаровые пластинки со средой Сабуро, содержащей 50 мкг/мл хлорамфеникола. Затем агаровые пластинки культивировали при 35°С в течение 48 ч с подсчетом пигментированных колоний С.а1Ысаи5. Кинетику развития экспериментального кандидозного вагинита у крыс мониторировали бактериологически по изменению титров дрожжевых клеток в вагинальном содержимом контрольной и опытных групп.
Таким образом, на модели овариоэктомированных крыс удалось получить популяцию экспериментальных животных, у которых была воспроизведена кандидозная инфекция слизистой оболочки влагалища. Этих животных в дальнейшем использовали для оценки терапевтической активности предлагаемых композиций антимикотиков и пребиотиков. Для оценки терапевтической эффективности каждой композиции использовали 5 крыс с бактериологически подтвержденной кандидозной инфекцией влагалища, контрольная группа животных (10 крыс) содержалась без лечения.
Местную терапию экспериментального кандидозного вагинита у крыс, с бактериологически подтвержденной инфекцией влагалища, проводили различными композициями в лекарственной форме: вагинальные суппозитории. При этом для крыс готовили специальные глобулы, имитировавшие вагинальные суппозитории, содержавшие в 50 раз меньшие дозы активных компонентов, чем рекомендованные для включения в состав официнальных вагинальных суппозиториев с антимикотиками для человека. Состав суппозиторной массы композиций не меняли.
В табл. 1 указаны составы композиций антимикотиков и пребиотиков, использованные для изготовления суппозиториев и глобул для крыс.
Таблица 1
Композиции антимикотиков и пребиотиков для лечения экспериментального вагинального кандидоза у крыс
| Антимикотики, мг | Концентрация пребиотиков (мг) * | |||||
| ФО С 25 | ГОС 30 | КО с 30 | МО с 20 | иМО С 20 | Лактулоза 20 | |
| Азолы** : -эконазол | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| -терконазол | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 |
| -миконазол | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Аллил амины: -тербинафин | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| -пафтифип | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
| Полнены: -натамицин | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| -нистатин | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| -леворин | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Нитрофураны: -нифуратель | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| -фуразолидон | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
* - ФОС - фруктоолигосахара (КаГГШпе НР, Отайт, Ве1дшш); ГОС-галактоолигосахара (О1щота1е 55, УакШ,
1арап); КОС - ксилоолигосахара Ху1оойдо-95Р,
8ип1оту); МОС - мальтоолигосахара (Ма11о1е1гао5е,
Сйешок СшЬН, Оегтапу); иМОС - изомальтоолигосахара (1МО, Сйеток ОтЬН, Оегтапу); Лактулоза - (δί§та-АИпск υδΑ);
**- все другие азолы, включали в состав композиций в аналогичных концентрациях 1,0-2,0 мг.
Глобулы с антимикотиками ежедневно с 6-го по 12 день эксперимента вводили экспериментальным крысам вагинально. Эффективность лечения оценивали по результатам бактериологического исследования вагинального содержимого крыс на наличие грибов С. а1Ысап8. Контролем в каждой группе служили 10 крыс, не получавшие лечения, которых каждые 48 ч бактериологически обследовали на наличие кан- 5 024145 дид в вагинальном содержимом. Результаты антимикотического действия композиций при вагинальном введении крысам представлены на диаграммах (фиг. 1-5). Представленные данные свидетельствуют о том, что все изученные композиции при местной терапии в составе экспериментальных суппозиториев активно подавляли развитие кандидозной вагинальной инфекции у крыс. Через двое суток лечения титры кандид в вагинальном содержимом снизились в 10.4-10.5 раз, в то время как у контрольных животных титры кандид при бактериологическом обследовании оставались без изменений (фиг. 1, 2, 4). Еще через 7 дней лечения, при обследовании на 14 сутки эксперимента, инфекция практически купировалась и в отделяемом влагалища крыс удавалось выделить только отдельные колонии С.а1Ысап8 (фиг. 3, 5). У более чем 60% экспериментальных животных, получивших лечение, при обследовании на 14 сутки выделить кандиды бактериологическими методами было практически невозможно.
Таким образом, в условиях экспериментальной кандидозной инфекции у крыс, вызванной штаммом С. а1Ысап8 АТСС 10231, показана специфическая фунгицидная активность местной терапии грибковой инфекции фармкомпозициями антимикотиков и пребиотиков.
3. Клинические исследования композиций.
Клинические исследования проводили для подтверждения терапевтической эффективности и безопасности фармкомпозиции натамицина с лактулозой в лекарственной форме суппозитории и получения прямых клинических данных, подтверждающих синергидный эффект антимикотика натамицина с пребиотиком, у больных кандидозным вагинитом или вульвовагинитом.
В исследование было включено 30 пациенток в возрасте от 20 до 45 лет, с впервые выявленным кандидозным вагинитом или вульвовагинитом.
Диагностику кандидоза проводили на основании объективных клинических данных (осмотра слизистой влагалища в зеркалах), жалоб пациенток на выделения, жжение, раздражение слизистой влагалища. Часть больных предъявляла жалобы на дизурию и диспаренурию.
Диагноз подтверждали бактериологически: методом прямой микроскопии мазков содержимого влагалища и выделения грибов рода СапШба в чистой культуре.
Для анализа вагинального содержимого на хламидии, микоплазмы и уреаплазмы использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР).
У всех 30 пациенток, включенных в данные клинические исследования, перед началом и после окончания курса лечения экспериментальными суппозиториями проводили микробиологическое исследование вагинального содержимого по определению в составе микрофлоры влагалища титров бифидобактерий и лактобацилл.
Материал анализировали в микробиологической лаборатории института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта в г. Санкт-Петербурге.
Выделения из влагалища исследовали прямым посевом материала на твердые и жидкие питательные среды: кровяной агар, среду МРС, бульон и агар Сабуро. Пробы культивировали в аэробных и микроаэрофильных условиях (2-5% кислорода) при температуре 37°.
Идентификацию штаммов проводили на основании исследования морфологии колоний и клеток, культуральных, биохимических и тинкториальных свойств микроорганизмов.
Выделенные изоляты лактобацилл идентифицировали также по каталазной и оксидазной активности.
Количество бактерий в материале оценивали путем подсчета колоний на плотных питательных средах, которые представляли в виде 1д КОЕ/мл.
Все включенные в исследование пациентки с установленным диагнозом кандидозный вагинит были рандомизированы в три группы по 10 человек:
первая группа получала местное лечение вагинальными суппозиториями с натамицином и лактулозой один раз в день в течение 6 дней (состав № 1);
вторая группа также получала местное лечение с помощью вагинальных свечей с натамицином и лактулозой один раз в день в течение 6 дней (состав № 2);
контрольная группа получала местное лечение антимикотиком натамицин в суппозиториях пимафуцин, производства компании Яманучи Юроп, по 100 мг вагинально один раз в день в течение 6 дней.
В результате клинических исследований было подтверждено, что фармкомпозиция натамицина с лактулозой обладает высокой терапевтической эффективностью в отношении возбудителей кандидозных вагинитов (табл. 2, 3) и восстанавливает нормальную микрофлору влагалища (фиг. 7), что является определяющим критерием терапии кандидоза.
При анализе видового состава микрофлоры влагалища у пациенток первой группы после курса лечения экспериментальными суппозиториями с натамицином и лактулозой установлено, что элиминация грибов рода СапШба имела место в 100% случаев (см. табл. 2; фиг. 6), одновременно снижалась выраженность клинических симптомов кандидоза. Титры лактобацилл в вагинальном содержимом при бактериологическом исследовании увеличились в 1000 и более раз (фиг. 7).
Во второй группе успешная элиминации возбудителя зарегистрирована в 90% случаев (фиг. 2), в то же время в контрольной группе излечение от кандид после курса терапии отмечено только у 50% паци- 6 024145 енток (табл. 4; фиг. 6).
Включение в комплексную терапию антимикотиками лактулозы, позволяет сохранить и существенно увеличить количество лактобацилл во влагалищном содержимом, что, несомненно, повышает местный иммунитет и препятствует развитию грибковой инфекции. Представляется, что именно синергизм действия натамицина и лактулозы в адекватной суппозиторной основе повышает клиническую эффективность местной терапии кандидоза.
Таким образом, клинические данные объективно подтверждают эффективность предлагаемого способа лечения вагинальных кандидозов, исходя из концепции синергидного действия антимикотиков и пребиотиков в составе фиксированной композиции и нормализации микробиоценоза за счет увеличения степени колонизации слизистой влагалища молочнокислыми бациллами.
Наиболее удачной в клиническом отношении оказалась рецептура № 1, приготовленная на суппозиторной основе Витепсол. Рецептура № 2, выполненная на ПЭГ1500, была несколько менее эффективной, однако и в этом случае результаты значительно превышали показатели, зарегистрированные в контрольной группе (см. табл. 2-4).
Клиническая эффективность, отсутствие побочных эффектов, низкая частота рецидивов и комплаентность местной терапии экспериментальными суппозиториями делают предлагаемую фармкомпозицию новым перспективным средством и методом лечения кандидозных поражений слизистой влагалища.
Таблица 2
Результаты лабораторных исследований пациенток первой группы
| Показатели | ВК, п=Х0 | |
| До лечения | После лечения | |
| Выделение грибов рода СапсШа из вагинального содержимого | 100% | 0% |
| Лейкоциты в мазке из цервикального канала (от % до целого поля зрения) | 60% | 0% |
| Лейкоциты со слизистой влагалища от 20до 40 в поле зрения | 60% | 10% |
Таблица 3
Результаты лабораторных исследований пациенток второй группы
| Показатели | ВК, 11=10 | |
| Д» лечения | После лечения | |
| Выделение грибов рода СапсНсЗа из вагинального содержимого | 100% | 10% |
| Лейкоциты в мазке из цервикального канале (от ½ до целого поля зрения) | 60% | 30% |
| Лейкоциты со слизистой влагалища от 20 до 40 в поле зрения | 70% | 30% |
- 7 024145
Таблица 4
Результаты лабораторного исследования в контрольной группе
| Показатели | ВК, п=10 | |
| До лечения | После лечения | |
| Выделение грибов рода СапбМа из вагинального содержимого | 100% | 50% |
| Лейкоциты в мазке из цервикального канала ( от ‘/2 до целого поля зрения) | 60% | 40% |
| Лейкоциты со слизистой влагалища от 20 до 40 в поле зрения | 70% | 70% |
Промышленная применимость
Настоящее изобретение реализуется с помощью универсального оборудования, широко распространенного в промышленности.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лекарственное средство для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов, выполненное в лекарственной форме, пригодной для местной аппликации, содержащее смесь по меньшей мере одного антимикотика из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов и пребиотика - лактулозу со степенью полимеризации от 2 до 30, при следующей концентрации компонентов, % вес./об. в расчете на массу композиции: антимикотик из групп полиеновых антибиотиков или нитрофуранов - от 0,0001 до 5; лактулоза - от 0,1 до 40,00; вспомогательные вещества - остальное.
- 2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве полиеновых антибиотиков в составе лекарственного средства используют амфотерицин В, натамицин, нистатин, леворин, а в качестве нитрофуранов используют нифуратель, фуразолидон, а также их фармацевтически приемлемые комбинации.
- 3. Лекарственное средство для профилактики и лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов по п.1, отличающееся тем, что производится в лекарственной форме: суппозиториев, пессариев, глобул, мягких капсул, тампонов, кремов, гелей, эмульсий и для местной аппликации.
- 4. Способ лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии с использованием фармкомпозиций, содержащих один антимикотик из групп полиеновых антибиотиков, азолов, аллиламинов, нитрофуранов, а качестве пребиотика - лактулозу в лекарственной форме для местной аппликации, основанный на ингибировании роста патогенных грибов и дрожжей антимикотиками с одновременной стимуляцией роста нормальных представителей микрофлоры влагалища.
- 5. Способ лечения вагинозов, вагинитов и вульвовагинитов грибковой или бактериальной этиологии по п.4, отличающийся тем, что фармкомпозиция антимикотиков и пребиотиков используется для местной терапии в лекарственной форме: суппозиториев, глобул, пессариев, тампонов, мягких желатиновых капсул, таблеток, кремов, мазей, гелей, суспензий, растворов.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2008/000621 WO2010039054A1 (ru) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков и способ лечения кандидозных вагинитов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201001536A1 EA201001536A1 (ru) | 2011-08-30 |
| EA024145B1 true EA024145B1 (ru) | 2016-08-31 |
Family
ID=42073688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001536A EA024145B1 (ru) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Фармацевтическая композиция антимикотиков и пребиотиков и способ лечения кандидозных вагинитов |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8980303B2 (ru) |
| EP (1) | EP2343088A4 (ru) |
| CN (1) | CN102123736A (ru) |
| BR (1) | BRPI0823200A2 (ru) |
| EA (1) | EA024145B1 (ru) |
| WO (1) | WO2010039054A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2809301A1 (en) | 2012-01-31 | 2014-12-10 | Biosoma B.V. | Method for administration of a probiotic |
| WO2014026707A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Limited Sirketi | Anti-vaginitis compositions with improved release and adherence |
| CN103690476A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-04-02 | 海南海力制药有限公司 | 微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物及其制备方法 |
| MY192494A (en) * | 2014-03-13 | 2022-08-24 | Singapore Ze&Z Int Pte Ltd | Vaginal composition and use thereof |
| CN104490763A (zh) * | 2015-01-07 | 2015-04-08 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种那他霉素阴道栓剂组合物及其制备方法 |
| US20180226144A1 (en) * | 2015-08-12 | 2018-08-09 | Yaegaki Bio-Industry, Inc. | Information processing apparatus, information processing method, and non-transitory computer readable storage medium |
| MX387286B (es) | 2015-09-29 | 2025-03-18 | Kimberly Clark Co | Composicion sinergica para el mantenimiento de un equilibrio saludable de la microflora. |
| BR112019015239A2 (pt) | 2017-02-28 | 2020-04-14 | Kimberly Clark Co | composição, e, método para manter um equilíbrio de microflora saudável na área urogenital de um paciente com necessidade do mesmo. |
| JP7017322B2 (ja) * | 2017-06-05 | 2022-02-08 | 雪印メグミルク株式会社 | 乳酸菌の生残性向上及び／又は増殖促進用組成物 |
| CN108324932A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-07-27 | 霍尔果斯汉智医药科技有限公司 | 一种乳铁蛋白阴道膨胀栓及其制备方法 |
| CN109464655B (zh) * | 2019-01-08 | 2021-08-13 | 福建龙生生物科技有限公司 | 一种防治阴道炎的外用胶囊制剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860707A (en) * | 1972-07-18 | 1975-01-14 | Philips Corp | Method of treating vaginitis |
| RU2007105476A (ru) * | 2007-02-14 | 2008-09-10 | Александр Владимирович Диковский (RU) | Фармокомпозиция для лечения кандидозных вульвовагинитов |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983393A (en) * | 1987-07-21 | 1991-01-08 | Maximed Corporation | Intra-vaginal device and method for sustained drug release |
| NZ326093A (en) * | 1995-12-26 | 2000-03-27 | Onesta Nutrition Inc | Dietary fiber delivery system comprising inulin or fructooligosaccharides (FOS) |
| US6964949B2 (en) * | 2000-05-24 | 2005-11-15 | Shanghai Jiao Da Onlly Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions for promoting the growth of gram-positive bacilli and increasing the acidity in the vagina and the use thereof |
| DE102004037505A1 (de) * | 2004-08-03 | 2006-02-23 | Henkel Kgaa | Präbiotische Intimpflege |
-
2008
- 2008-09-30 EA EA201001536A patent/EA024145B1/ru active IP Right Revival
- 2008-09-30 WO PCT/RU2008/000621 patent/WO2010039054A1/ru not_active Ceased
- 2008-09-30 CN CN2008801307537A patent/CN102123736A/zh active Pending
- 2008-09-30 BR BRPI0823200A patent/BRPI0823200A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-30 US US12/998,229 patent/US8980303B2/en active Active
- 2008-09-30 EP EP08877189A patent/EP2343088A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860707A (en) * | 1972-07-18 | 1975-01-14 | Philips Corp | Method of treating vaginitis |
| RU2007105476A (ru) * | 2007-02-14 | 2008-09-10 | Александр Владимирович Диковский (RU) | Фармокомпозиция для лечения кандидозных вульвовагинитов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Н.И. Климко. Противогрибковые препараты. Consilium medicum. Том 09, No. 1, 2007 [он-лайн], [найдено 01.06.2009]. Найдено из Интернет: * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0823200A2 (pt) | 2019-09-24 |
| CN102123736A (zh) | 2011-07-13 |
| EA201001536A1 (ru) | 2011-08-30 |
| US20110202025A1 (en) | 2011-08-18 |
| US8980303B2 (en) | 2015-03-17 |
| EP2343088A4 (en) | 2012-04-11 |
| EP2343088A1 (en) | 2011-07-13 |
| WO2010039054A1 (ru) | 2010-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8980303B2 (en) | Antimycotic and prebiotic pharmaceutical composition and a method for treating candidal vaginitis | |
| RU2409368C2 (ru) | Композиция и способ регуляции и поддержания бактериальной микрофлоры и кислотности влагалища | |
| US11951116B2 (en) | Vaginal composition and use thereof | |
| CN102470117B (zh) | 一种以苯甲酸和有机酸防腐剂相联合作为有效成分的组合物及其用途 | |
| RU2354385C2 (ru) | Фармкомпозиция для лечения кандидозных вульвовагинитов | |
| CN106860451A (zh) | 一种利福霉素‑硝基咪唑偶联分子的新应用 | |
| WO2010114425A2 (ru) | Фармацевтическая композиция ингибитора протонной помпы и пребиотика для лечения язвенных поражений желудка и 12- перстной кишки | |
| US20140051650A1 (en) | Vaginal compositions based on alkyl polyglucosides | |
| CN105232526B (zh) | 含儿茶素的药物在制备抑菌药物中的用途 | |
| CN109069413B (zh) | 用于治疗阴道真菌感染的葡萄糖酸δ-内酯 | |
| US20040033968A1 (en) | Optimal volume of intra-vaginal semisolid dosage forms for treating vaginal infections | |
| RS65819B1 (sr) | Furazidin za tretman za bakterijsku vaginalnu infekciju uzrokovane gardnerella vaginalis ili atopium vaginae | |
| CN107837274A (zh) | 一种膳食纤维组合物的用途 | |
| Adelia et al. | Non-antibiotic treatment modalities for bacterial vaginosis | |
| US12109195B2 (en) | Compositions and methods for treatment of vaginal infections | |
| Browning et al. | The chemotherapy of pyogenic infections with special reference to the antiseptic properties of acridine compounds | |
| Quart et al. | Fluconazole for refractory oropharyngeal candidiasis in AIDS patients | |
| Coetzer | OTC treatment of the side effects of antibiotics: OTC management | |
| CN1240136A (zh) | 促进阴道革兰氏阳性杆菌生长、增强阴道酸度的药剂和用途 | |
| CN101584656A (zh) | 一种硫酸阿米卡星注射液的新用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG RU |