CN103690476A - 微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物及其制备方法，该组合物包含：粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉。本发明采用超微粉碎方法将药物活性成分硝酸芬替康唑制成微粉，其粒度减小，表面积增加，硝酸芬替康唑药物的黏附性增强，在吸收部位的滞留时间延长，可形成较高的局部浓度；可以提高药物的透膜能力和稳定性，有利于提高药物的生物利用度。

Description

微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体而言，涉及新型硝酸芬替康唑制剂及其制备方法，具体为微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物及其制备方法。

背景技术

硝酸芬替康唑是由意大利Rocordati公司研制开发的局部抗真菌药，用于手足癣、体股癣、花斑糠疹及念珠菌感染等病症的治疗。硝酸芬替康唑在国外注册的商品名为Lomexin，于1987年首次在意大利上市，而后在英国、德国、澳大利亚、法国、韩国等国上市，其剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等。硝酸芬替康唑的抗菌谱广，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌等均有效。硝酸芬替康唑在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用，已被收载于英国药典(BP1998)，具有广阔的临床应用前景。

硝酸芬替康唑主要针对女性阴道炎、月经感染、阴茎头炎、阴茎头包皮炎、甲床炎及甲沟炎等。硝酸芬替康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明硝酸芬替康唑具有广谱抗真菌作用。硝酸芬替康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。硝酸芬替康唑适用于女性阴道细菌及念珠菌感染，适用于各种女性生殖系统感染的治疗。

在现有的硝酸芬替康唑制剂的制备方法中，活性成分硝酸芬替康唑粒度一般为80-120目，由于硝酸芬替康唑为在水中难溶性药物而因此直接分散在基质中，因此粒度会影响药物的吸收及生物利用度，活性成分硝酸芬替康唑粒度为80-120目时相对粒度较大，药物溶出及渗透较慢，影响生物利用度。

微粉化技术是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米至纳米级的微粉。气流超微粉碎技术是超微粉碎的一种，其利用物料在高速气流的作用下获得巨大能量，在粉碎室内造成物料颗粒之间的高速碰撞摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将物料加工成极细的细粉，用于改善药物制剂存在溶出度差的缺陷的应用。

发明内容

针对已有制剂制备方法存在的不足，本发明采用了微粉化技术对活性成分硝酸芬替康唑进行超微粉碎处理。本发明采用超微粉碎方法将药物活性成分硝酸芬替康唑制成微粉，其粒度减小，表面积增加，硝酸芬替康唑药物可形成较高的局部浓度；药物的黏附性增强，在吸收部位的滞留时间延长；可以提高药物的透膜能力和稳定性，有利于提高药物的生物利用度。

因此，本发明一个目的是提供微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂溶出度好，生物利用度高，并且制备工艺简单。

本发明另一个目的是提供所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物的制备方法，即采用微粉化技术制备硝酸芬替康唑制剂的方法。

根据本发明的一个目的，提供了微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，该组合物包含：粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉。

本发明中，优选地，上述制剂组合物可为凝胶、阴道乳膏或阴道栓剂。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶或阴道乳膏组合物时，每克凝胶或乳膏组合物含活性成分硝酸芬替康唑：10mg～100mg；当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道栓剂组合物时，阴道栓剂组合物每粒含活性成分硝酸芬替康唑：200mg～600mg。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物可以由以下成分组成：基于组合物的总重，硝酸芬替康唑1wt%-10wt%、卡波姆0.5wt%-10wt%、二甲基亚砜1.0wt%-30wt、丙二醇5wt%-30wt%、聚乙二醇4005wt%-30wt%、吐温801wt%-10wt%、三乙醇胺0.5wt%-10wt%、乙二胺四乙酸二钠0.04wt%-0.6wt%、纯化水10wt%-60wt%和余量的乙醇。本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道乳膏组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物可以由以下成分组成：基于组合物的总重，硝酸芬替康唑1wt%-10wt%、丙二醇5wt%-15wt%、羊毛脂0.5wt%-15wt%、大豆油5wt%-20wt%、聚乙二醇脂肪酸酯3wt%-15wt%、十六醇1wt%-15wt%、单硬脂酸甘油酯1wt%-30wt%、乙二胺四乙酸二钠0.04wt%-1wt%和余量的纯化水。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道栓剂组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物可以由以下成分组成：10wt%-30wt%的硝酸芬替康唑，40wt%-80wt%的选自可可豆脂、半合成椰子油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈酸酯、半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇脂和甘油明胶中的一种或多种，和10wt%-30wt%聚甘油蓖麻醇酯。

根据本发明的另一个目的，提供了所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物的制备方法，该方法包括使用微粉化技术将硝酸芬替康唑制成粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）（或者将其制成过400目筛、600目筛、800目筛或1340目筛）的微粉的步骤。

本发明中，优选地，所述制剂可为凝胶、阴道乳膏或阴道栓剂。

本发明中，优选地，采用气流超微粉碎技术将药物活性成分硝酸芬替康唑粉碎。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶组合物时，所述方法包括：

（1）取配方量的依地酸二钠用水溶解后，加入配方量的卡波姆泡胀过夜，备用；

（2）取配方量的经超微粉碎粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉加配方量的二甲基亚砜适当溶解，加入配方量的吐温80，搅拌均匀，备用；

（3）将已泡胀的卡波姆在搅拌下分别加入配方量的丙二醇和聚乙二醇400，缓缓加入三乙醇胺调节pH为5-7；

（4）加入步骤（2）中已溶解的硝酸芬替康唑搅拌均匀，加乙醇至全量，搅拌均匀，即得。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道乳膏组合物时，所述方法包括：

（1）水相a的制备：称取配方量的乙二胺四乙酸二钠溶于配方量的丙二醇加入配方量的经超微粉碎粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑，搅拌成混悬液；

（2）水相b的制备：纯化水加热至75℃，备用；

（3）油相的制备：取配方量的羊毛脂、大豆油、聚乙二醇脂肪酸酯、十六醇、单硬脂酸甘油酯加热至75℃备用；

（4）在水相和油相温度相同下，将油相加入水相b中，搅拌至成乳膏，继续搅拌至冷却至约30℃时，加入水相a继续搅拌冷却至室温，即得。

本发明中，优选地，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道栓剂组合物时，所述方法包括：

（1）称取配方量的经超微粉碎技术粉碎粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉加入配方量的聚甘油蓖麻醇酯搅拌均匀；

（2）取配方量的选自混合脂肪酸甘油脂、可可豆脂、半合成椰子油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈酸酯、半合成脂肪酸酯、硬脂酸丙二醇脂和甘油明胶中的一种或多种混合加热至熔化降温至40℃，以制得基质，备用；

（3）将搅拌均匀的步骤（1）的硝酸芬替康唑与聚甘油蓖麻醇酯混合物加入熔化的步骤（2）所得基质中，搅拌均质乳化至均匀后，灌装即得。

为实现上述发明目的，在本发明中优选采用MQP03气流粉碎机将药物活性成分硝酸芬替康唑粉碎，MQP03气流粉碎机的工作原理为压缩空气经过滤干燥后，通过拉瓦尔喷嘴高速喷射入粉碎腔在多股高压气流的交汇点处物料被反复碰撞、摩擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在风机抽力作用下随气流运动至分级区，在高速旋转的分级涡轮产生的强大离心力作用下，使粗细物料分离，符合粒度要求的细粒通过分级轮进入旋风分离器和除尘器收集，粗颗粒下降至粉碎区继续粉碎。MQP03气流粉碎机粉碎粒度范围约为10-35um，通过对药物活性成分硝酸芬替康唑进行超微粉碎至微米级微粒并将其分散到基质中制成相应剂型，从而使药物能容易透过组织产生疗效，提高生物利用度，增加药物制剂稳定性。

本发明通过对活性成分硝酸芬替康唑超微粉碎处理制成制剂后药物粒径小尺寸超大比表面积使得药物容易穿透组织间隙提高药物吸收，提高生物利用度，迅速产生药物作用。活性成分均匀分散于基质中稳定性增加。

附图说明

图1为显示本发明的微粉化硝酸芬替康唑凝胶实施例1、2、3与意大利原研上市阴道乳膏样品（批号：10853，Recordti Ireland LTD.Ireland出品）透皮吸收的对比试验的结果的图。

图2为显示本发明的微粉化硝酸芬替康唑阴道乳膏实施例4、5、6与意大利原研上市阴道乳膏样品（批号：10853，Recordti Ireland LTD.Ireland出品）透皮吸收的对比试验的结果的图。

具体实施方式：

设备：MQP03圆盘式气流粉碎机，青岛德瑞特分体技术设备有限公司。

硝酸芬替康唑原料：海南海力制药有限公司原料车间生产。

通过以下具体实施方式实现对本发明的进一步具体说明。

在以下实施例中，将硝酸芬替康唑原料经MQP03气流粉碎机超微粉碎至粒径为35微米以下、20微米以下、15微米以下或10微米以下的微粉。

硝酸芬替康唑原料粉碎：将硝酸芬替康唑原料加入MQP03圆盘式气流粉碎机料斗，开启电源，调节气流压力使硝酸芬替康唑原料进行超微粉碎成35微米以下、20微米以下、15微米以下或10微米以下的细粉，备用。

实施例1微粉化硝酸芬替康唑凝胶

制备方法：取配方量的乙二胺四乙酸二钠用水溶解后，加入配方量的卡波姆泡胀过夜，备用。取配方量的经超微粉碎的粒径为35微米以下的硝酸芬替康唑微粉加配方量的二甲基亚砜适当溶解，加入配方量的吐温80，搅拌均匀。将已泡胀的卡波姆在搅拌下分别加入配方量的丙二醇和配方量的聚乙二醇400，缓缓加入三乙醇胺调节pH为5-7，加入已溶解的硝酸芬替康唑搅拌均匀，加乙醇至全量，搅拌均匀，即得。

实施例2微粉化硝酸芬替康唑凝胶

制备方法取配方量的乙二胺四乙酸二钠用水溶解后，加入配方量的卡波姆泡胀过夜，备用。取配方量的粒径为20微米以下的硝酸芬替康唑微粉加配方量的二甲基亚砜适当溶解，加入配方量的吐温80，搅拌均匀。将已泡胀的卡波姆在搅拌下分别加入配方量的丙二醇和配方量的聚乙二醇400，缓缓加入三乙醇胺调节pH为5-7，加入已溶解的硝酸芬替康唑搅拌均匀，加乙醇至全量，搅拌均匀，即得。

实施例3微粉化硝酸芬替康唑凝胶

制备方法取配方量的乙二胺四乙酸二钠用水溶解后，加入配方量的卡波姆泡胀过夜，备用。取配方量的粒径为20微米以下的硝酸芬替康唑微粉加二甲基亚砜适量溶解，加入配方量的吐温80，搅拌均匀。将已泡胀的卡波姆在搅拌下分别加入配方量的丙二醇和配方量的聚乙二醇400，缓缓加入三乙醇胺调节pH为5-7，加入已溶解的硝酸芬替康唑搅拌均匀，加乙醇至全量，搅拌均匀，即得。

实施例4微粉化硝酸芬替康唑阴道乳膏

制备方法：水相a称取配方量的乙二胺四乙酸二钠溶于配方量的丙二醇，加入配方量的粒径为20微米以下硝酸芬替康唑微粉，搅拌成混悬液。水相b纯化水加热至75℃，备用。油相取配方量的羊毛脂、大豆油、聚乙二醇脂肪酸酯、十六醇、单硬脂酸甘油酯加热至75℃备用。在水相和油相温度相同下，将油相加入水相b中，顺时针搅拌至成乳膏，继续搅拌至冷却至约30℃时，加入水相a继续搅拌冷却至室温（25℃），即得。

实施例5微粉化硝酸芬替康唑阴道乳膏

制备方法：水相a称取配方量的乙二胺四乙酸二钠溶于配方量的丙二醇加入配方量的粒径为10微米以下硝酸芬替康唑微粉，搅拌成混悬液。水相b纯化水加热至75℃，备用。油相取配方量的羊毛脂、大豆油、聚乙二醇脂肪酸酯、十六醇、单硬脂酸甘油酯加热至75℃备用。在水相和油相温度相同下，将油相加入水相b中，顺时针搅拌至成乳膏，继续搅拌至冷却至约30℃时，加入水相a继续搅拌冷却至室温（25℃），即得。

实施例6微粉化硝酸芬替康唑阴道乳膏

制备方法：水相a称取配方量的乙二胺四乙酸二钠溶于配方量的丙二醇加入配方量的粒径为35微米以下的硝酸芬替康唑微粉，搅拌成混悬液。水相b纯化水加入至75℃，备用。油相取配方量的羊毛脂、大豆油、聚乙二醇脂肪酸酯、十六醇、单硬脂酸甘油酯加热至75℃备用。在水相和油相温度相同下，将油相加入水相b中，顺时针搅拌至成乳膏，继续搅拌至冷却至约30℃时，加入水相a继续搅拌冷却至室温（25℃），即得。

实施例7微粉化硝酸芬替康唑阴道栓剂

制备方法：称取配方量的粒径为15微米以下的硝酸芬替康唑微粉加入配方量的聚甘油蓖麻醇酯搅拌均匀。取配方量的混合脂肪酸甘油脂加热至熔化降温至40℃以制得基质，备用。将搅拌均匀的硝酸芬替康唑与聚甘油蓖麻醇酯混合物加入熔化的基质中，搅拌均质乳化至均匀后，灌装即得。

实施例8微粉化硝酸芬替康唑阴道栓剂

制备方法：称取配方量的粒径为15微米以下的硝酸芬替康唑微粉加入配方量的聚甘油蓖麻醇酯搅拌均匀。取配方量的混合脂肪酸甘油脂加热至熔化降温至40℃，以制得基质，备用。将搅拌均匀的硝酸芬替康唑与聚甘油蓖麻醇酯混合物加入熔化的基质中，搅拌均质乳化至均匀后，灌装即得。

实施例9微粉化硝酸芬替康唑阴道栓剂

制备方法：称取配方量的粒径为15微米以下的硝酸芬替康唑微粉加入配方量的聚甘油蓖麻醇酯搅拌均匀。取配方量的混合脂肪酸甘油脂加热至熔化降温至40℃，以制得基质，备用。将搅拌均匀的硝酸芬替康唑与聚甘油蓖麻醇酯混合物加入熔化的基质中，搅拌均质乳化至均匀后，灌装即得。

实验实施例10

对上述实施例制备的微粉化硝酸芬替康唑凝胶、阴道乳膏与意大利原研上市阴道乳膏样品（批号：10853，Recordti Ireland LTD.Ireland出品）进行针对透皮吸收的对比试验分析。

透皮吸收实验测定法：试验仪器为TT-6型药物透皮吸收试验仪（天津正通科技有限公司），离体皮肤采用小型乳猪腹部皮肤去除毛及皮下组织用0.9wt%NaCl溶液冲洗干净，浸泡30min，取出滤纸吸干备用，实验采用改良的Franz扩散池，取皮肤，剪成直径约2cm的圆形，置扩散室与接受室之间，分别取微粉化硝酸芬替康唑凝胶实施例1、2、3；微粉化硝酸芬替康唑阴道乳膏实施例4、5、6与意大利原研上市阴道乳膏样品（批号：10853，RecordtiIreland LTD.Ireland出品）1.0g分别均匀涂抹于正面皮肤，背面皮肤与接受液（pH7.8磷酸盐缓冲液）相接，其有效扩散面积为3.3cm²，接受液体积为12ml。接受系统置于（37±1）℃的恒温水浴中，电磁搅拌转速为300r.min^-1。分别于1、4、8、12、18、24h取接受液2ml，过滤，并补充相同温度相同体积的接受液，滤液作为药物皮肤透过量供试品溶液，测定含量。根据不同取样时间药物累积透皮吸收量做曲线图（见图1、图2）。

结论：硝酸芬替康唑经微粉化原料制成凝胶样品（实施例1、2、3）、阴道乳膏样品（实施例4、5、6）与意大利原研上市阴道乳膏样品（批号：10853，Recordti Ireland LTD.Ireland出品）透皮吸收对比试验，结果表明经微粉化处理原料制成的样品比意大利原研上市阴道乳膏样品透皮量明显提高，从而使药物能更快释放到治疗部位，更快的达到治疗效果。

Claims (10)

1.一种微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，该组合物包含：粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉。

2.根据权利要求1所述的微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，其中，所述组合物是凝胶、阴道乳膏或阴道栓剂。

3.根据权利要求2所述的微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，其中，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶或阴道乳膏组合物时，每克凝胶或乳膏组合物含活性成分硝酸芬替康唑：10mg～100mg；当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道栓剂组合物时，阴道栓剂组合物每粒含活性成分硝酸芬替康唑：200mg～600mg。

4.根据权利要求2所述的微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，其中，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物由以下成分组成：基于组合物的总重，硝酸芬替康唑1wt%-10wt%、卡波姆0.5wt%-10wt%、二甲基亚砜1.0wt%-30wt%、丙二醇5wt%-30wt%、聚乙二醇4005wt%-30wt%、吐温801wt%-10wt%、三乙醇胺0.5wt%-10wt%、乙二胺四乙酸二钠0.04wt%-0.6wt%、纯化水10wt%-60wt%和余量的乙醇。

5.根据权利要求2所述的微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，其中，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道乳膏组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物由以下成分组成：基于组合物的总重，硝酸芬替康唑1wt%-10wt%、丙二醇5wt%-15wt%、羊毛脂0.5wt%-15wt%、大豆油5wt%-20wt%、聚乙二醇脂肪酸酯3wt%-15wt%、十六醇1wt%-15wt%、单硬脂酸甘油酯1wt%-30wt%、乙二胺四乙酸二钠0.04wt%-1wt%和余量的纯化水。

6.根据权利要求2所述的微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物，其中，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道栓剂组合物时，所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物由以下成分组成：10wt%-30wt%的硝酸芬替康唑，40wt%-80wt%的选自可可豆脂、半合成椰子油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈酸酯、半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇脂和甘油明胶中的一种或多种，和10wt%-30wt%聚甘油蓖麻醇酯。

7.权利要求1所述的微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物的制备方法，该方法包括使用微粉化技术将硝酸芬替康唑制成粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的微粉的步骤。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，采用气流超微粉碎技术将药物活性成分硝酸芬替康唑粉碎。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述组合物为凝胶、阴道乳膏或阴道栓剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为凝胶组合物时，所述方法包括：

（1）取配方量的乙二胺四乙酸二钠用水溶解后，加入配方量的卡波姆泡胀过夜，备用；

（2）取配方量的经超微粉碎粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉加配方量的二甲基亚砜适当溶解，加入配方量的吐温80，搅拌均匀，备用；

（3）将已泡胀的卡波姆在搅拌下分别加入配方量的丙二醇和聚乙二醇400，缓缓加入三乙醇胺调节pH为5-7；

（4）加入步骤（2）中已溶解的硝酸芬替康唑搅拌均匀，加乙醇至全量，搅拌均匀，即得，

当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道乳膏组合物时，所述方法包括：

（1）水相a的制备：称取配方量的乙二胺四乙酸二钠溶于配方量的丙二醇加入配方量的经超微粉碎粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑，搅拌成混悬液；

（2）水相b的制备：纯化水加热至75℃，备用；

（3）油相的制备：取配方量的羊毛脂、大豆油、聚乙二醇脂肪酸酯、十六醇、单硬脂酸甘油酯加热至75℃备用；

（4）在水相和油相温度相同下，将油相加入水相b中，搅拌至成乳膏，继续搅拌至冷却至约30℃时，加入水相a继续搅拌冷却至室温，即得，

当所述微粉化硝酸芬替康唑制剂组合物为阴道栓剂组合物时，所述方法包括：

（1）称取配方量的经超微粉碎技术粉碎粒径为35微米以下（优选为20微米以下，更优选为15微米以下，最优选为10微米以下）的硝酸芬替康唑微粉加入配方量的聚甘油蓖麻醇酯搅拌均匀；

（2）取配方量的选自混合脂肪酸甘油脂、可可豆脂、半合成椰子油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈酸酯、半合成脂肪酸酯、硬脂酸丙二醇脂和甘油明胶中的一种或多种混合加热至熔化，降温至40℃，以制得基质，备用；

（3）将搅拌均匀的步骤（1）的硝酸芬替康唑与聚甘油蓖麻醇酯混合物加入熔化的步骤（2）所得基质中，搅拌均质乳化至均匀后，灌装即得。

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