CN104739790B - 一种治疗前列腺增生的非那雄胺片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗前列腺增生的非那雄胺片剂及其制备方法，该片剂由含药颗粒与药学上可接受的辅料压片而成，所述的含药颗粒是将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ‑环糊精吸附、过筛，即得。本发明制备的非那雄胺片溶出迅速，5min溶出可达95％以上，同时具有制备工艺简单，易于操作的优点。

Description

一种治疗前列腺增生的非那雄胺片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种治疗前列腺增生的药物制剂，尤其涉及一种含有非那雄胺的片剂及其制备方法。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)是常见的、多发的男性老年病之一。据统计，50岁以上的老年男性BPH发病率约30％-50％，70-79岁者为70％左右，80岁以上者为90％以上。由于前列腺增生使尿道狭窄，引起排尿障碍，因此BPH是老年男性尿急、尿频和排尿困难的主要原因。这些症状严重影响患者的生活质量，不及时治疗会导致许多严重并发症(如急性尿潴留、结石、肾功能不全等)，甚至会危及患者的生命。目前，BPH的治疗大多采用手术治疗，虽效果较好，但对老年病人并非毫无危险。有研究表明，前列腺参与人体一些生理活动的调节，切除前列腺的患者常会发生性功能障碍、尿失禁等；另外，目前国内外对前列腺免疫功能的研究表明，前列腺能够产生多种免疫球蛋白，可以合成具有抗菌作用的含锌多肽，且有保护生殖系统免遭细菌和其它病原微生物侵袭的局部免疫功能，因此，非手术疗法正日益引起人们的重视。

非那雄胺(Finasteride)是第一个特异性Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，也是目前唯一已证实对临床前列腺增生三个组成部分(增大的前列腺、梗阻及下尿路症状)均有确切疗效的药物。良性前列腺增生取决于前列腺内睾酮向二氢睾酮的转化。前列腺的生长发育和良性前列腺增生都依赖于二氢睾酮。非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。另外，由于非那雄胺对II型5ɑ-还原酶同工酶的特异性抑制作用，小剂量服用非那雄胺可降低二氢睾酮在头皮中浓度，从而有效逆转秃发过程，并促使秃发部位头发再生长，用于治疗男性脱发。

非那雄胺最早由Merck公司研制，其在国内上市规格分别为1mg和5mg，其中1mg规格商品名为保法止用于治疗男性脱发，5mg规格商品名为保列治用于治疗良性前列腺肥大。目前国内上市的剂型包括片、胶囊、分散片等。

非那雄胺为白色结晶性粉末，熔点250℃左右，极易溶于氯仿及低浓度的醇溶液，在水中几乎不溶。非那雄胺化学名为：N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧(5α，17β)-4-氮杂雄甾-1-烯-17-酰胺，分子式C₂₃H₃₆N₂O₂，分子量372.55，结构式如下：

非那雄胺几乎不溶于水，制剂存在溶出速率低、溶出不够完全等问题。不同处方或相同处方不同批次的产品，存在较大的溶出差异。对于水溶性差的药物，溶出往往是吸收的限速环节，因此改善制剂的溶出性能对保证药物制剂的内在质量、提高生物有效性具有重要意义。

专利CN1539424A公开了一种非那雄胺滴丸及其制备工艺，以聚乙二醇等作为滴丸基质，并加入十二烷基硫酸钠、丙二醇等，制备滴丸，提高了药物的溶出度。其提高溶出的本质在于以熔融-溶剂法制备了非那雄胺的固体分散体。但实验中发现，存储过程中出现溶出度下降的现象，即为通常所说的固体分散体老化现象。同时，滴丸基质熔点一般较低，不利于存储，且处方中使用了十二烷基硫酸钠等表面活性剂，对胃肠道有刺激性。

专利CN1294913C公开了一种含非那雄胺与环糊精或其衍生物的药物组合物，非那雄胺采用环糊精包合后，生物利用度明显提高，吸收速度明显加快，且吸收的个体差异显著缩小。但该发明未对环糊精的种类、与非那雄胺的比例、制备工艺等进行详细的研究。

专利CN1989972B将非那雄胺溶于油状液体或半固体，制成软胶囊、液体填充型硬胶囊和口服乳剂来加快药物溶出速度，提高生物利用度。

专利CN101559038B将非那雄胺与固体脂质材料、磷脂、乳化剂制备成固体脂质体纳米粒，解决了非那雄胺溶出度差、生物利用度低等方面的不足。但制备工艺较为复杂，且包封率较低。

专利CN101716151B公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，采用药物溶解于含有增溶助溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体，并采用了二种或二种以上类型的崩解剂，分别用于外加和内加，使其发挥快速溶出效应；同时，非那雄胺在PVP₃₀的助溶作用及表面活性剂的增溶效应共同作用下，在以水为溶出介质中快速溶解释放，15分钟溶出度即可达到85％以上，溶出速率得到显著提高。但处方中以十二烷基硫酸钠、吐温-80等作为增溶剂，对胃肠道有刺激性。

专利CN103860495A将非那雄胺、助流剂和表面活性剂混合进行微粉化，形成微粉化混合物，并控制微粉化混合物的粒径在5μm以下。微粉化只能提高药物的溶解速率，而不能从根本上提高药物溶解度，同时微粉化后药物易于聚集抱团，不利于混合均匀，且处方中使用了十二烷基硫酸钠等表面活性剂，对胃肠道有刺激性。

专利CN101716151B公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，将非那雄胺溶解在含有表面活性剂及助溶剂聚维酮K30的乙醇溶液，与适宜的辅料湿法制粒后制成口服固体制剂，提高制剂的溶出度及含量均匀度。该制备工艺可提高难溶性药物的溶出度及含量均匀度，但因为片剂中加入了不必要的表面活性剂，在导致工艺复杂的同时，还会因长期用药给患者带来不必要的毒副作用。

专利CN103381148A公开了一种包含非那雄胺的固体制剂，将非那雄胺溶解在含聚维酮K30的粘合剂乙醇溶液中，再与药学上可接受的辅料湿法制粒。文献显示，该发明可能存在晶型问题，例如专利WO 2004083230 A1公开了将非那雄胺溶解于醇类(如乙醇、异丙醇等)中，通过控制搅拌温度能够获得晶型1，将其溶解于二恶烷中，通过控制搅拌温度能够获得晶型2；专利EP0823436 A2公开了非那雄胺至少存在两种非溶剂化晶型，并且两种晶型在一定条件下可以相互转化。众所周知，化合物的晶型与其溶解性、产品的稳定性以及产品的药效直接相关，通过有机溶剂增加难溶性化合物的溶解性是一条有效的途径，但必须时刻关注产品的稳定性，以防晶型发生转变引起药效发生改变，影响药物的治疗效果。

综上所述，现有技术中未能提供一种胃肠道刺激性小、溶出度高且制备工艺简单的非那雄胺的片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂处方和工艺进行改进，提供一种溶出迅速、制备工艺简单且不使用表面活性剂的非那雄胺片剂。

为提高药物的溶出度，发明人曾尝试了原料微粉化法、固体分散体法等，但是微粉化存在因药物聚集而难以混匀的问题；固体分散体的制备技术，一般制剂车间鲜有适合工业化大生产的设备，且制备的固体分散体长期放置存在老化的问题，导致溶出下降。

为了实现本发明的目的，发明人进一步尝试将原料与水溶性辅料共研磨提高溶出，结果发现γ-环糊精效果较为明显，但共粉碎后粒度较小，不易与其它辅料混合均匀并压片。为了解决该技术问题，发明人创造性地将非那雄胺溶于溶剂中，然后用γ-环糊精吸附，干燥，过筛，然后与其它辅料混合均匀直接压片。试验中发现，干燥过程中非那雄胺会发生晶型转变，影响了药物的溶出。发明人想到加入不易挥发的溶剂，不进行干燥处理，直接用γ-环糊精吸附，过筛，然后与其它辅料混合均匀直接压片。后续的试验发现，选用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为溶剂时，除了能够保证非那雄胺被γ-环糊精均匀吸附，达到原料与水溶性成分共研磨提高溶出的效果外，还能进一步提高亲水性，加快溶出速率，从而实现了本发明的目的。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种治疗前列腺增生的非那雄胺片剂，该片剂由含药颗粒与药学上可接受的辅料压片而成，所述的含药颗粒是将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ-环糊精吸附、过筛，即得。

优选地，如上所述的非那雄胺片剂，其中的含药颗粒中非那雄胺、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及γ-环糊精的重量比为1︰(0.5-2.0)︰(2-6)。在本发明的一个最优选的实施例中，如上所述的非那雄胺片剂，其中的含药颗粒中非那雄胺、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及γ-环糊精的重量比为1︰1︰3。

本发明所述的非那雄胺片剂，其中的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。进一步优选所述的药学上可接受的辅料由填充剂、崩解剂和润滑剂组成。再进一步优选地，所述的填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖和甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂为交联聚维酮、淀粉甘醇酸钠和波拉克林钾中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和硅酸铝镁中的一种或几种。

本发明还提供了上述非那雄胺片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ-环糊精吸附，过筛，与其它药学上可接受的辅料混合，压片，即得。

与现有技术相比，本发明制备的非那雄胺片剂溶出迅速，5min溶出可达95％以上，同时具有制备工艺简单，易于操作的优点。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ-环糊精吸附，过筛18目筛整粒，与微晶纤维素PH112、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm浅弧冲压片压片，即得。

实施例2

制备工艺：

将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ-环糊精吸附，过筛18目筛整粒，与微晶纤维素PH112、波拉克林钾、硅酸铝镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，即得。

实施例3

制备工艺：

将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ-环糊精吸附，过筛18目筛整粒，与乳糖、淀粉甘醇酸钠、硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ9mm浅弧冲压片，即得。

对比例1

制备工艺：

将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入α-环糊精吸附，过筛18目筛整粒，与微晶纤维素PH112、波拉克林钾、硅酸铝镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，即得。

对比例2

制备工艺：

将非那雄胺、γ-环糊精混合均匀，共粉碎过80目筛，与微晶纤维素PH112、波拉克林钾、硅酸铝镁混合(但不易混合均匀)，Φ8mm浅弧冲压片，即得。

实施例4：非那雄胺片的溶出度测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(50：50)为流动相，流速1ml/min，柱温40℃，检测波长为210nm。

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取105℃干燥至恒重的非那雄胺对照品适量，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含非那雄胺5.5μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各100μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。试验统计结果见表1。

表1：各实施例制备的非那雄胺片的溶出度测定结果(％)

样品来源	5分钟	10分钟	15分钟	30分钟
					实施例1	97.8	99.5	99.9	99.9
实施例2	98.3	100.1	99.9	100.0
					实施例3	95.4	98.7	99.6	99.7
对比例1	79.2	87.3	92.0	92.3
					对比例2	55.6	72.9	85.2	99.9

根据表1的试验结果可以看出，实施例1-3制备的非那雄胺片溶出快，5min接近完全溶出。对比例1将γ-环糊精换成α-环糊精后制备的片剂溶出速率显著下降，且不能完全释放；对比例2采用γ-环糊精与非那雄胺共粉碎后直接压片，则溶出速率大幅度降低。

Claims (7)

1.一种治疗前列腺增生的非那雄胺片剂，该片剂由含药颗粒与药学上可接受的辅料压片而成，其特征在于，所述的含药颗粒是将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ-环糊精吸附、过筛，即得，所述的含药颗粒中非那雄胺、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及γ-环糊精的重量比为1︰（0.5-2.0）︰（2-6）。

2.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的含药颗粒中非那雄胺、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及γ-环糊精的重量比为1︰1︰3。

3.根据权利要求1或2所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料由填充剂、崩解剂和润滑剂组成。

5.根据权利要求4所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖和甘露醇中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、淀粉甘醇酸钠和波拉克林钾中的一种或几种。

7.根据权利要求1或2所述的非那雄胺片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入γ-环糊精吸附，过筛，与其它药学上可接受的辅料混合，压片，即得。