CN101677994A - 褪黑激素片剂及制备和使用的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物和制备与使用所述药物组合物的方法，所述药物组合物用于舌下或颊面施用的具有低到差水溶性的活性物如吲哚类激素褪黑激素，所述药物组合物包括吸附或吸收于药学上可接受的载体微粒上的在药学上可接受的溶剂中的所述活性物的溶液。

Description

褪黑激素片剂及制备和使用的方法

发明背景

诸如吲哚类激素、褪黑激素的激素广泛分布于植物和动物源中。褪黑激素可以在人乳、香蕉、甜菜、黄瓜和西红柿中找到。化学上，褪黑激素是N-乙酰-5-甲氧基色胺，一种5-羟色胺的衍生物，5-羟色胺又衍生自色氨酸。褪黑激素是一种普遍存在的天然神经递质样化合物，其主要由松果体产生并且涉及躯体功能的生物和生理调节的多个方面。参见，例如Malhotra，S.，等人，Medscape General Medicine 2004；6(2)，46；和www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-melatonin.html的一般描述。

充分确定了内源性褪黑激素在昼夜节律紊乱和睡眠障碍中的作用。一些研究已表明褪黑激素还对乳腺癌、纤维囊性乳房病及结肠癌有效。已显示出褪黑激素改善免疫、应激反应及衰老过程的某些方面；一些研究表明了其改善了阿耳茨海默氏病患者的睡眠紊乱及“日落综合征(sundowning)”。褪黑激素的抗氧化作用可能在其中氧化应激与病理生理过程有关的病症中具有潜在用途。褪黑激素的多重作用和多种生物效应提示在一系列的临床用途和增强健康的用途中的潜力，尤其是在考虑当一个人衰老时这个关键的激素的产生开始平稳地降低时。确实，对于八九十岁的人，产生的量非常微少。

通过褪黑激素的释放，松果体维持生物钟控制躯体功能的自然节律。褪黑激素的这种明显的时钟设置的性质已产生这样的提示，褪黑激素是一种“生物时相(chronobiotic)”物质，其改变生物节律并可能使生物节律正常化并且调整其它关键过程和生物分子(激素、神经递质等)的定时，所述关键过程和生物分子反过来发挥众多外周作用(peripheral action)。褪黑激素的催眠作用具有超越常规的安眠药的优势，因为褪黑激素本身并不是安眠药。褪黑激素只诱导一种自然的睡眠状态，而且没有常规安眠药和处方助眠剂(prescription sleeping aid)的不良副作用。

褪黑激素先前已被用于药学上，并且已经制备用于口服施用(参见，例如，WO 1995/003043)。这些制剂包括用环糊精配制的褪黑激素(WO1999/047175)和配制成微乳剂的褪黑激素(美国专利号5362745)。然而，如同大多数口服制剂一样，施用后褪黑激素血浆浓度到达其峰值可能需要超过30分钟。Goldberg，MJ，Bergstrom，RFR，Smith，BP，Simcox，EA，Thomasson，HR，Shipley，LA：Sleep Research 1997：26：101.其部分由于褪黑激素在血流中可用之前需要进行胃肠吸收。此外，褪黑激素的口服生物利用度差而且无规律。已显示褪黑激素的绝对口服生物利用度为约15％，并且血浆浓度峰值变化范围可超过20倍。DeMuro RL，Nafziger AN，Blask DE，Menhinick AM，Bertino JS：Journal of Clinical Pharmacology 2000：40；781；Di WL，Kadva A，Johnston A，Silman R：New England Journal of Medcine1997：336；第14卷，1028。因此，在目前可用的制剂中的褪黑激素的口服施用不提供快速起效，而且其差的和无规律的GI吸收使其成为不合适的施用途径。

含有褪黑激素的若干舌下、颊面、口服溶解的片剂和薄膜也可以商业获得。例如，在WO 1996/030013和美国专利号5688520中描述了透黏膜制剂。但是，在这些制剂中，褪黑激素以其不溶解的状态或固态复合。对于任何吸收至血流中的药物，其必须是被溶解的，即被溶解在溶液中。由于褪黑激素水溶性差，来自当前可用的制剂的大量剂量是以在唾液中不溶解的状态下被吞咽，导致在GI道中差的和无规律的吸收。因此，预期诸如褪黑激素的具有低到差的水溶性的激素类药物很难适合颊面或舌下施用。

已考虑了褪黑激素的其它施用途径，包括鼻和口腔喷雾。参见美国专利号6007834。然而，因为固有的依从性问题，喷雾不是很令人期望的，所述依从性问题例如促动器的不恰当操作、药物溶解之前剂量的吞咽和在患者患有鼻窦充血或感冒时使用上的限制。这还导致褪黑激素无规律且差的生物利用度。因此，喷雾不是常规的褪黑激素施用的最佳途径。

因此，在医疗和制药领域中需要提供一种口服剂型，优选用于舌下或颊面施用，其中题述剂型可以提供具有低到差的水溶性的激素(例如褪黑激素)的快速且持续的递送。这种需要通过题述组合物及其制备和施用方法而满足。相较于先前可用的剂型，题述褪黑激素制剂能够以显著更少的时间并且以更持续且更高的生物利用度有利地将药物施用于患者。因此，正如所要求保护的，本发明提供了一种独特的组合物、递送系统以及对于褪黑激素和具有低到差的水溶性的其他激素的施用方法。

发明概述

本发明提供了一种药物组合物，其用于颊面或舌下施用在水中或其他水溶液中具有相对低到差的溶解度的诸如褪黑激素的激素。所述组合物包括激素以及无活性的载体，其中所述激素优选地被吸收或吸附于所述载体上，并随后形成固体剂型，例如片剂。在题述组合物中使用的载体优选提供为珠、颗粒、微粒或其类似物的药学上可接受的载体。独特地，根据本发明的组合物包括其中溶解所述激素并且使其在最终固体剂型中保持溶解状态的药学上可接受的溶剂。

为了本发明的目的，应当理解术语“褪黑激素”是一种具有低到差的水溶性的特有激素。褪黑激素优选地用作本发明的组合物中的活性组分。还应当理解使用术语褪黑激素是指其他具有低到差的水溶性的激素活性组分，例如雌激素、孕酮、睾酮、二氢睾酮。因此，本发明的实施方案包括其中雌激素、孕酮、睾酮、二氢睾酮或其组合代替褪黑激素或与褪黑激素一起使用的组合物。还应当理解这些激素可能是以其各自的衍生形式存在。因此，提及褪黑激素、雌激素、孕酮、睾酮或二氢睾酮包括具有低到差的水溶性或含水溶解性的其任何盐、前药、代谢物、异构体或衍生物。

按照本发明的某些实施方案，所述组合物包括选自以下的药学上可接受的载体：硅石、微晶纤维素、纤维素、硅化微晶纤维素、粘土、滑石、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钙、硅酸钙、磷酸二钙、碳酸镁及其混合物。在制药领域中众所周知地，这些载体适于使用常规制备方法形成微粒，例如珠、小球和颗粒。为了本发明的目的，术语“微粒”包括并指“载体”、“珠”、“小球”、“颗粒”或如制药领域中公认的和接受的任何其他微粒样形式并且与它们互换使用。在优选的实施方案中，所述药学上可接受的载体是硅石，其又称为胶体二氧化硅。在某些优选实施方案中，所述载体具有从约3微米至约30微米范围的粒径。

在某些实施方案中，用于溶解褪黑激素并形成用于联合褪黑激素与载体微粒的含有褪黑激素的溶液的药学上可接受的溶剂选自聚乙二醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、取代聚乙二醇、丙二醇、没药醇、甘油、矿物油、油酸、油醇、油酸乙酯、脂肪酸酯、角鲨烷、动物油、植物油、氢化植物油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、萜类、精油、醇、水、多元醇、硅油和/或甘油酯及其混合物。

优选的药学上可接受的溶剂是聚乙二醇和聚乙二醇与油酸的混合物。应当理解所述溶液可由水溶剂或非水溶剂或其混合物形成，并可由挥发性或非挥发性溶剂或其混合物形成，只要当褪黑激素或具有低到差水溶性的其他激素被涂覆、吸附或吸收到载体上时是在溶液中。在使用挥发性溶剂的实施方案中，这样的挥发性溶剂优选地在涂覆、吸附或吸收后例如通过干燥而去除。

诸如褪黑激素的活性组分在溶剂中的浓度优选在约5％至约30％的范围并且更优选10％至20％的范围。优选的载体∶溶液的重量：重量比在约1∶0.5至约1∶4的范围并且更优选在1∶1至1∶2的范围。在某些实施方案中，所述药物组合物包括每单位剂量约0.01mg至约3mg褪黑激素并且更优选0.5mg至2mg。

本发明的药物组合物可进一步包括稀释剂、崩解剂、润滑剂或如制药领域中容易理解的用于制备所期望的最终剂型的其他赋形剂。例如，为了制备诸如压制片剂的固体剂型，能够以与这样的已知的压片技术和方法一致的方式使用压片领域中众所周知的赋形剂以形成诸如压制片剂的压制剂型。

优选地，本发明的药物组合物以单位剂量形式提供并且更优选以固体剂型(例如压制片剂)提供用于颊面或舌下施用。本发明最优选的实施方案包括在所述组合物的舌下或颊面施用时提供快速施用API的片剂。

本发明的组合物有利地提供溶解形式的活性组分，例如，诸如褪黑激素的在水溶剂中具有相对低到差的溶解度的激素。作为溶解的形式，所述褪黑激素可直接通过口腔黏膜被吸收进入血流，而不必由口腔唾液提供的或胃肠道中的水环境溶解。本发明的药物递送系统进一步的优势包括增强的口腔黏膜对组合物中提供的活性物的吸收，因为更少的药物作为所述剂型中释放的不溶的药物而被吞咽。因此，这种药物递送系统提供药物作用的快速起效和更高且更持续的生物利用度。

本发明还提供了一种用于制备如上所述的药物组合物的方法，所述方法包括将具有在低到差的水溶性的激素(如褪黑激素)溶于药学上可接受的非水溶剂以形成药物溶液；将所述溶液与药学上可接受的载体的微粒混合以提供涂覆、吸收或吸附到所述微粒上；然后，如果需要，将吸附或吸收的微粒与其它组分(例如，药学上可接受的赋形剂)混合以形成最终组合物。在某些实施方案中，所述溶液与所述微粒混合以形成可流动的粉末，所述可流动的粉末可被复合或压制成固体剂型或可以与其他的或另外的可压制物质结合以促进所述组合物压制成为固体的单一剂型。所述方法可进一步包括压制所述组合物以形成片剂的步骤。

本发明进一步提供了向患者提供用褪黑激素治疗的方法，其包括以下步骤：提供根据本发明的组合物；通过舌下或颊面途径将所述组合物施用于需要用褪黑激素治疗的患者。

附图简述

图1显示使用依照本发明实施例2制造的1mg褪黑激素片剂对商业可得的舌下褪黑激素片剂的比较颊面通量(comparative buccal flux)。

图2是显示了包括含有剂量为1mg褪黑激素的舌下片剂的生产的步骤的流程图。

详细说明

本发明涉及一种用于诸如褪黑激素的具有低到差的水溶性的激素的舌下或颊面施用的药物组合物。为了本发明的目的，本说明涉及褪黑激素作为活性药物组分(API)或药物，但本领域普通技术人员应理解，该描述包括在水环境中或在诸如唾液或胃肠液的含水生物流体中具有低到差的水溶性的其它激素。本发明进一步涉及用于舌下或颊面剂型的制备方法以及题述制剂用于舌下或颊面褪黑激素递送和对需要褪黑激素治疗的患者的治疗中的用途。

本发明涉及一种诸如褪黑激素的药物的新颖的递送系统，其提供了独特的加强药物递送的机制。设计该独特的系统以递送褪黑激素透过颊面或舌下黏膜并直接进入体循环。这不同于目前市售的包括诸如褪黑激素的激素的舌下或颊面产品中的任一种，因为那些市售产品以诸如乳剂或固体分散体的固体形式配制，以致大量褪黑激素在局部的颊面或舌下递送区域不完全溶解。那些市售的产品在嘴里崩解或被咀嚼从而从剂型中释放褪黑激素，导致不溶解的褪黑激素被吞咽并在胃肠道中被吸收，并从而导致释放的药物的差的且无规律的生物利用度。

褪黑激素在水或其他含水的生物流体中溶解度低，并且当以不溶解的状态递送(如在目前可得的褪黑激素产品中)时，药物在唾液中仍然不溶并因此必须被吞咽从而以任意物质量(any substantial amount)被吸收。因此，这些产品的作用起效、吸收和首过代谢与吞咽含有不溶解的褪黑激素的速释口服片剂或胶囊无差异。这样的片剂被视为速释的只是由于该剂型的快速崩解。这些可用的片剂释放不溶解的状态的褪黑激素，并且药物吸收受药物在局部递送区域中的溶解速度限制。

与其中褪黑激素必须首先溶解在唾液中以被吸收的其他舌下片剂和口腔崩解片不同，本发明有利地提供了如存在于最终剂型的已经在溶液中的活性药物，例如，诸如褪黑激素的水溶性或水溶解度低到差的激素。在本发明中，诸如褪黑激素的激素不以乳剂或固体分散体提供，而是完全溶解的并且是在溶液中。因此，褪黑激素舌下/颊面递送通过本发明而增强，因为褪黑激素在被吸收前不必溶解在唾液中。此外，通过配制成迅速崩解的小片剂，以将吸收的区域定位在崩解片的周围。使药物溶于并且包括于局部递送部位以将药物保持在溶液中，并因此具有增强透黏膜吸收的高热力学活性。褪黑激素的作用从由本发明提供的递送系统的快速起效可以提供快速的药物吸收，产生更类似于静脉注射的药物血浆药代动力学，而没有与胃肠(GI)施用相关的变化，例如差的吸收、无规律的吸收、首过代谢、食物与饮食补充品对口服生物利用度的影响。

根据本发明的舌下/颊面剂型，如片剂，可以通过在设计用于定位的药物递送和吸收的固体剂型内提供溶液中的或溶解状态的药物而提高舌下或颊面施用的具有差的水溶性的药物(例如褪黑激素)的递送。

本发明中包括的褪黑激素舌下片剂的总片剂重量范围根据剂量优选地为50mg至150mg。快速释放制剂的体外药物溶解试验基本上在15分钟内完成，并且所述片剂通常在若干分钟内在舌下崩解，优选地小于5分钟，更优选地在1至3分钟内，并且最优选地在30秒至约2分钟内。因此，从施用该舌下片剂开始的睡意从约5-25分钟发生，并且优选地在约15分钟内发生，在这些时间段内提供褪黑激素血浆水平的迅速升高并达到剂型的治疗水平或最大浓度。

可选择地，较慢的药物释放能够配制成片剂，例如本领域公知的添加缓释包衣、将成孔剂(pore-former)包括在包衣或核中、并入基质制剂(matrixformulation)或类似方法，以使用控释制剂方法来模拟缓慢注入。因此，由于药物的溶解速率在药物递送至患者中不是限速步骤，所以通过操纵剂型的崩解能够可预测地控制药物至患者的递送和吸收。

可配制根据本发明优选的药物组合物以提供在0.01mg至3mg之间并且优选地在0.2mg和2.0mg之间的单一剂量的活性组分，如褪黑激素。当以如此低的剂量使用时，根据本发明的组合物可以在施用后不久有利地提供持续的和足够高的褪黑激素血浆浓度峰值(C_max)以有效地治疗特别是失眠的人类疾病或者，有效地引起人类的睡意或睡眠。因此，即使当使用较目前可用的产品中施用的较低褪黑激素剂量时，本发明仍允许获得持续有效的褪黑激素血浆浓度。

在本发明的实施方案中，褪黑激素溶解在诸如PEG 400、PEG 200、PEG 300、PEG 600的聚乙二醇(PEG)或其他合适的溶剂中，所述其他合适的溶剂包括其他分子量级的PEG、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、取代聚乙二醇、丙二醇、没药醇、甘油、矿物油、油酸乙酯、油酸、油醇、脂肪酸酯、角鲨烷、动物油、植物油、氢化植物油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、萜类、精油、醇类、多元醇、硅油和/或甘油酯和这样的溶剂的混合物。

为了将液态褪黑激素溶液转换为适用于直接压片的可流动的粉末，需要使用吸附剂/吸收剂载体，例如硅石(ZEOPHARM 5170、AEROPERL 300、SYLOID 244FP、SYLOID 63FP、SYLOID 72FP、SIPERNAT 160PQ、SIPERNAT 50、SIPERNAT 50S、SIPERNAT 500LS、SIPERNAT 2200、SIDENT 8、SIDENT 9、SIDENT 10、SIDENT 22S)。在某些实施方案中，根据本发明所述的载体还可以是微晶纤维素、纤维素粉、硅化微晶纤维素(PROSOLV 50、PROSOLV 90HD)、硅石、粘土、滑石、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钙、硅酸钙、环糊精、磷酸二钙和碳酸镁或其混合物。

为了制造迅速崩解的、可直接压制的舌下片剂，可以使用其他赋形剂。例如，稀释剂可以是水溶性的、直接压片的赋形剂，甘露醇。根据本发明的其它水溶性赋形剂是以下的一种或多种：糖、多元醇、糖类、多糖、葡萄糖结合剂、糊精类、右旋糖类、果糖(ADVANTOSE FS 95)、乳糖醇(FINLAC DC)、乳糖、赤藓醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糊精、聚右旋糖、海藻糖、甘露醇(PEARLITOL 300 DC、PEARLITOL 400 DC、PEARLITOL 500 DC、MANNOGEM 2080、MANNOGEM EZ、PARTEKM200，PARTEK M300)、聚乙二醇、异麦芽酮糖醇类(isomalts)、山梨醇、蔗糖和木糖醇(XYLITOL 200、XYLITOL 300)。也可以包括崩解剂(disintegrent)以配制施用后迅速断裂分离(breaking apart)的片剂。一种示例性的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。一种示例性的片剂润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物可以包括被选择以提高制剂的加工性、形式、功能或美观的其他赋形剂。在这种实施方案中，根据本发明的其他赋形剂是缓冲剂(如磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐和马来酸盐缓冲剂)、着色剂、调味剂、溶剂和共溶剂、涂层剂、粘合剂、稀释剂、载体、崩解剂、助流剂、润滑剂、乳浊剂、保湿剂、成粒剂、胶凝剂、磨光剂、悬浮剂、增甜剂、抗粘剂、防腐剂、乳化剂、抗氧化剂、研和剂、增塑剂、表面活性剂、张度剂、粘性剂、肠内吸收药和包衣、控释剂和包衣、蜡、润湿剂、增稠剂、栓剂基质、硬化剂、稳定剂、加溶剂、掩蔽剂、生物粘附剂、软膏基质、油质媒介物、成膜剂、精油、软化剂、增溶剂、分散剂和/或抗冻剂或其混合物。

实施例1

在一种实施方案中，本发明提供了具有总片剂重约100mg的1mg强度的褪黑激素舌下/颊面片剂以便于压片，其中该片剂包括药物，吸收剂/吸附剂微粒载体，如硅石；稀释剂，如甘露醇；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠；润滑剂，如硬脂酰富马酸钠。在这种实施方案中，褪黑激素溶于PEG

400。然后，该褪黑激素于PEG 400中的溶液被加工成适用于直接压片的可流动的粉末。在下表I中提供了根据本实施方案中描述的制剂的示例性制剂。

表I.1mg褪黑激素舌下/颊面片剂

组分                  量(mg/片)

                                    

褪黑激素              1.00

聚乙二醇400           7.00

硅石                  4.50

甘露醇                84.00

羟基乙酸淀粉钠        3.00

硬脂酰富马酸钠        0.50

                                   

总片剂重量            100.00

实施例2

在一种实施方案中，本发明提供了具有总片剂重约68mg的1mg强度的褪黑激素舌下/颊面片剂。在这第二种示例性实施方案中，褪黑激素溶于PEG 400和油酸的溶剂混合物。为了将褪黑激素PEG 400/油酸溶液转换成适用于直接压片的可流动的粉末，如以上实施例1中可使用的吸收剂/吸附剂微粒载体，如硅石。片剂稀释剂，如甘露醇，可用于配制可直接压制的片剂。羟基乙酸淀粉钠用作崩解剂，并且硬脂酰富马酸钠用作润滑剂。

在下表II中提供了为根据本发明的这一实施方案制备的示例性制剂。

表II.1mg褪黑激素舌下/颊面片剂

组分                        量(mg/片)

                                            

褪黑激素                    1.00

聚乙二醇400                 5.00

油酸                        1.30

硅石                        5.00

甘露醇                      52.30

羟基乙酸淀粉钠              2.04

硬脂酰富马酸钠              1.36

                                             

总片剂重量                  68.00

实施例3

进行体外颊面皮肤通量研究以比较具有根据实施例2的制剂的两个1mg褪黑激素舌下片剂与在最终剂型中不含有溶解的褪黑激素的商业可得的舌下片剂的褪黑激素渗透通过颊面组织培养物。如图1所示，按照百分比标记浓度(percent label concentration)(％LC)测量，题述制剂的片剂30分钟后透过所述组织的褪黑激素的量大于商品的GNC 1mg褪黑激素舌下片剂超过3倍。这表明与当前市售的舌下褪黑激素片剂相比，提高了本发明的颊面组织渗透的速率，这提示了题述片剂体内起效更快并且生物利用度更大。因此，可以得出结论，使用根据本发明的制剂，例如实施例2中提供的制剂，睡意发作会更快。

实施例4

用于舌下/颊面施用的、根据本发明的实施方案的片剂的制备方法可使用本领域中已知的任何合适的方法，包括但不限于：将褪黑激素溶剂合物添加到预制的片剂中；用惰性填料和粘合剂进行冷压；直接压片混合(directtablet compression blend)；直接掺混粉料；湿法或干法制粒；模塑法；冻干法；微胶囊化；冷冻干燥；喷雾冷凝；喷雾干燥；共熔；滚圆；研磨；成锭(troching)；粉末分层；粒化；封装。用于对实施例1中给出的制剂的直接压片的示例性制备方法在以下分步描述并且在图2中图解表示：

实施方案1

步骤1：将褪黑激素与PEG 400混合在一起以形成溶液。

步骤2：将来自步骤1的褪黑激素PEG 400溶液与硅石掺混直至均匀以形成硅石载体混合物。

步骤3：将来自步骤2的硅石载体混合物添加至甘露醇和羟基乙酸淀粉钠并掺混直至均匀以形成进一步的混合物。

步骤4：将硬脂酰富马酸钠添加至来自步骤3的进一步的混合物并掺混直至被很好的润滑以形成润滑的混合物。

步骤5：使用1/4英寸的圆形模具(round tooling)将来自步骤4的润滑的混合物压制成100mg的片剂。

包装方法.舌下/颊面片剂可以以有助于维持稳定性的方式包装。包装方法和材料可以包括，但不限于，泡罩包装于箔/箔、箔/丙烯腈、箔/用于泡罩包装的聚氯三氟乙烯层压材料、或玻璃瓶和塑料瓶。

使用方法：在实施方案中，充分理解，根据本发明具有持续的生物利用度的快速起效的褪黑激素颊面/舌下片剂用于治疗昼夜节律紊乱和睡眠障碍。一些研究已表明，褪黑激素还可对乳腺癌、纤维囊性乳房病及结肠癌有效。褪黑激素已显示可以改善免疫、应激反应及衰老过程的某些方面；一些研究证实了对阿耳茨海默氏病患者的睡眠紊乱及“日落综合征”的改善。褪黑激素的抗氧化作用可能在其中氧化应激与病理生理过程有关的病症中具有潜在用途。由于内源性褪黑激素的产生随年龄下降，指明褪黑激素作为激素取代疗法或营养补剂的用途。因此，本发明可用于所有上述的治疗。典型的治疗方案开始于将褪黑激素舌下片剂放于舌下并保持其不分配直至溶解，通常在5分钟以内。如果需要可以补充额外的片剂。用于本实施方案的剂量范围根据治疗的需要可从0.01mg至3.0mg变化。

在各种特有的和优选的实施方案和技术方面，描述了本发明。但是，应当理解，可做出许多的变化和修改，而仍在本发明的精神和范围内。

Claims (21)

1.一种用于具有低到差水溶性的激素的舌下或颊面施用的固体剂型，所述剂型包括溶解状态的褪黑激素，所述溶解的褪黑激素与药学上可接受的载体联合，其中所述褪黑激素在最终剂型中以溶解状态存在。

2.如权利要求1所述的剂型，其中所述溶解的褪黑激素被涂覆、吸收或吸附于所述载体上。

3.如权利要求1所述的剂型，其中所述褪黑激素溶于药学上可接受的溶剂，所述药学上可接受的溶剂选自聚乙二醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、取代的聚乙二醇、丙二醇、没药醇、甘油、矿物油、油酸乙酯、油酸、油醇、脂肪酸酯、角鲨烷、动物油、植物油、氢化植物油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、萜类、精油、醇类、水、多元醇、硅油、甘油酯或其混合物。

4.如权利要求3所述的剂型，其中所述药学上可接受的溶剂是聚乙二醇。

5.如权利要求3所述的剂型，其中所述药学上可接受的溶剂是聚乙二醇和油酸的混合物。

6.如权利要求1所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体选自硅石、微晶纤维素、纤维素、硅化微晶纤维素、粘土、滑石、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钙、硅酸钙、磷酸二钙、碳酸镁及其混合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是硅石。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述硅石载体是尺寸范围从约3微米至约30微米的微粒。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其中褪黑激素在所述溶剂中的浓度是在约5％至约30％w/w的范围。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其中载体对溶液的重量∶重量比在约1∶0.5至约1∶4的范围。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括稀释剂。

12.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括崩解剂。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括润滑剂。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其包括每单位剂量约0.01mg至约3mg的褪黑激素。

15.如权利要求1所述的药物组合物，其是以片剂的形式存在。

16.一种权利要求1中所述的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：

将褪黑激素溶于所述药学上可接受的溶剂以形成药物溶液，

将所述药物溶液与药学上可接受的载体的微粒混合以将所述溶液涂覆、吸附或吸收到所述载体微粒上。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述药物溶液进一步被处理以提供可流动的粉末。

18.如权利要求16所述的方法，其进一步包括添加附加赋形剂。

19.如权利要求16所述的方法，其中所述方法进一步包括压制所述组合物以形成片剂。

20.一种提供用褪黑激素治疗患者的方法，其包括提供权利要求1所述的剂型；以及将所述剂型通过舌下或颊面途径施用于需要所述治疗的患者。

21.如权利要求1所述的组合物，其中所述激素选自由褪黑激素、雌激素、孕酮、睾酮和二羟基睾酮组成的组。

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