TW201309347A

TW201309347A - 口腔內崩散錠

Info

Publication number: TW201309347A
Application number: TW101101549A
Authority: TW
Inventors: Yutaka Tanoue; Tetsuya Matsuura; Yutaka Yamagata; Naoki Nagahara
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2011-01-17
Filing date: 2012-01-16
Publication date: 2013-03-01
Also published as: MX2013008314A; PE20140255A1; ZA201305567B; US8642648B2; CO6791611A2; EP2665465A1; CR20130380A; CN103429223A; ECSP13012825A; MA34908B1; CA2824430A1; AU2012207818A1; US20170065553A1; US20140235709A1; US20120282191A1; WO2012099260A1; AR084865A1; EA201391053A1; IL227357A0; CL2013002033A1

Abstract

本發明提供一種具有改進的崩壞性之製劑，一種表現出改進之藥劑生物有效性的製劑，其製造方法等。一種由顆粒及崩壞劑所構成的迅速崩壞製劑，該顆粒係由含有糖或糖醇的被覆層所被覆的藥劑所構成。迅速崩壞製劑的製造方法包括製造由藥劑所構成的顆粒的步驟，在所得的顆粒上形成含有糖或糖醇的被覆層的步驟，及將被覆顆粒與崩壞劑混合而將該混合物壓模的步驟。

Description

口腔內崩散錠

本發明是關於具有改善之崩壞性的製劑，具有改進之藥劑生物有效性的製劑，及該製劑的製造方法等。

專利文獻1公開了一種錠劑，係含有平均粒徑30μm或更低的糖醇或醣類，活性成分及崩壞劑，及一種錠劑的製造方法，係由將含有平均粒徑30μm或更低的糖醇或糖，活性成分及崩壞劑的混合物的壓模(compression molding)而成。

專利文獻2公開了阿戈美拉汀(agomelatine)在口腔內可崩散的固體藥學組成物，係含有阿戈美拉汀及一起乾燥的乳糖及澱粉顆粒。

專利文獻3公開了一種在口腔內可崩散的，被覆的阿戈美拉汀的固體藥學組成物，係含有由阿戈美拉汀及賦形劑所構成的中心核或中心層而得在口腔內可崩散的配方，及在口腔內可崩散的被覆。

但是，專利文獻1至3並沒有公開由顆粒中加入防止崩壞的成分例如遮蔽劑，黏結劑等而改進例如崩壞性等的製劑特性。

[參考文獻] [專利文獻]

專利文獻1：WO1997/047287

專利文獻2：JP-A-2005-523253

專利文獻3：JP-A-2007-182440

本發明的目的在於提供一種可以改進崩壞性的新穎的配方技術。此外，本發明的另一個目的是提供一種有用於作為在口腔中迅速崩壞的製劑。再者，本發明的一個目的是提供一種製劑，在舌下給藥後迅速崩壞而能增進藥劑由口腔黏膜的吸收，而改進藥劑的生物有效性。

本發明者等試圖解決上述課題而已進行密集研究，且發現：在顆粒中的顆粒成分包含防止崩壞的成分(遮蔽劑，黏結劑等)，並將顆粒表面以糖或糖醇被覆後調配成製劑，則可以改進藥劑的崩壞性，也可以改進其生物有效性，而完成了本發明。

於是，本發明提供下列：

[1]一種包括顆粒及崩壞劑的迅速崩壞製劑(以下有時簡稱為製劑[1]，以下[2]至[8]均同)，該顆粒係包括含有糖或糖醇的被覆層所被覆的藥劑。

[2]如上述[1]所述的迅速崩壞製劑，其中包括藥物的顆粒再含有黏結劑。

[3]如上述[1]所述的迅速崩壞製劑，其中包括藥物的顆粒再含有遮蔽劑。

[4]如上述[1]所述的迅速崩壞製劑，其中包括藥物的顆粒再含有助溶劑(solubilizer)。

[4-1]如上述[1]至[4]中任一項所述的迅速崩壞製劑，其中崩壞時間不超過30秒。

[4-2]如上述[1]至[4]中任一項所述的迅速崩壞製劑，其中崩壞時間不超過30秒及絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

本發明的“迅速崩壞製劑”也是一種能使藥劑由口腔黏膜吸收的優異的製劑。具體而言，其說明如下。

[5]如上述[1]至[4]中任一項所述的迅速崩壞製劑，是用於口腔黏膜吸收。

[6]如上述[5]項的製劑，該藥劑是(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺(一般名稱為拉米替隆(ramelteon)，以下有時簡稱為化合物A)。

[7]如上述[5]或[6]項的製劑，是為錠劑。

[8]一種製造迅速崩壞製劑的方法，係包括下列步驟：製造包含有藥劑的顆粒的步驟，在所得顆粒上形成含有糖或糖醇的被覆層的步驟，及將被覆顆粒與崩壞劑混合並將該混合物壓模(molding)的步驟。

除在上述[6]項的製劑外，本發明者等已進行密集研究一種優異的由口腔黏膜吸收化合物A的製劑，並表現出具有改進的生物有效性，而完成了下述的發明。

[9]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺做為藥劑；在轉送於血液後的未改變形式的藥劑與藥劑代謝物之比率(即未改變形式的藥劑/藥劑的代謝物)，比經口給藥時更高。

[10]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺做為藥劑；在轉入於血液後的未改變形式的藥劑與藥劑代謝物之比率較由經口給藥時更高，並崩壞時間不超過30秒。

[11]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺做為藥劑；在轉入於血液後的未改變形式的藥劑與藥劑代謝物之比率比由經口給藥時更高，其崩壞時間不超過30秒，並且絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

[12]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及遮蔽劑；其所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時增進不低於10倍。

[13]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及遮蔽劑；其所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時增進不低於10倍，並且崩壞時間不超過30秒。

[14]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及遮蔽劑；其所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并 [5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時增進不低於10倍，崩壞時間不超過30秒，並且絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

[15]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺、糖或糖醇、及崩壞劑；其所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥增進不低於10倍，並且崩壞時間不超過30秒。

[16]一種由口腔黏膜吸收的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺、糖或糖醇、及崩壞劑構成的藥劑；其所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時增進不低於10倍，崩壞時間不超過30秒，並且絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

[17]如上述[9]至[16]項中任一項的製劑，是為錠劑。

[18]如上述[9]或[12]項的製劑，是為膜劑、喉錠劑(troche)、溶液、懸液、冷凍乾燥製劑、口香糖或噴霧劑之形式。

[19]一種預防或治療躁鬱症(bipolar disorder)的方法，是將(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺對人經口腔黏膜給藥。

[20]如上述[19]的預防或治療躁鬱症(bipolar disorder)的方法，其中經口腔黏膜給藥是舌下給藥或頰給藥(buccal administration)(較理想是舌下給藥)。

[21]如上述[19]的方法，是中將(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺每日給藥0.05至1.0 mg。

[22]如上述[19]的方法，其中躁鬱症是躁鬱症I。

[23]如上述[19]的方法，其中躁鬱症的預防及/或治療是治療與躁鬱症相關的憂鬱症狀或維持躁鬱症的緩解期。

[24]一種預防及/或治療燥鬱症的藥物，係包含有(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺做為活性成分，而用於對人經口腔黏膜給藥。

[25]如上述[24]的藥物，其中經口腔黏膜給藥是舌下給藥或頰給藥(較理想是舌下給藥)。

[26]如上述[24]的藥物，其中(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的每日給藥量為0.05至1.0 mg。

[27]如上述[24]的藥物，其中躁鬱症是躁鬱症I。

[28]如上述[24]的方法，其中躁鬱症的預防/或治療是治療與躁鬱症相關的憂鬱症狀或維持躁鬱症的緩解期。

[29]一種(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，係用於對人以經口腔黏膜給藥以預防及/或治療躁鬱症。

[30]如上述[29]的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，其中經口腔黏膜給藥是舌下給藥或頰給藥(較理想是舌下給藥)。

[31]如上述[29]的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，其每日給藥量是0.05至1.0 mg。

[32]如上述[29]的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，其中躁鬱症是躁鬱症I。

[33]如上述[29]的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺]，其躁鬱症的預防/或治療是治療躁鬱症的憂鬱症狀或維持躁鬱症的緩解期。

[34]如上述[19]至[23]的方法，其中(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺是以如上述[5]至[7]，或[9]至[18]的製劑而給藥。

[35]如上述[24]至[28]的藥物，其中(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺是以如上述[5]至[7]，或[9]至[18]的製劑而給藥。

[36]如上述[29]至[33]的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，係以如上述[5]至[7]，或[9]至[18]的製劑而給藥。

依本發明，可提供有優異的崩壞性的一種迅速崩壞製劑，有增進的生物有效性的一種藥劑及其製造方法等。

本發明的迅速崩壞製劑[1]至[7]含有藥劑的顆粒，及顆粒外面成分的崩壞劑。因此，甚至要使用與崩壞劑相容性不良的藥劑(例如，化合物A等)時，可以減少崩壞劑對藥劑的影響，如此可以改進藥劑的安定性。

本發明的迅速崩壞製劑由包裹顆粒中防止崩壞的成分(例如，遮蔽劑，黏結劑等)而可改進崩壞性。再者，由將防止崩壞的成分以糖或糖醇被覆，確保水侵入製劑的路徑而可達成高的崩壞性。再者，在本發明的迅速崩壞製劑中，藥劑是以糖或糖醇被覆。所以，甚至藥劑有高表面疏水性時，也可將表面改變為親水性，而使製劑的藥劑的溶解性可改進。

本發明的迅速崩壞製劑可達成良好的崩壞性及良好的製劑硬度兩方面。

本發明的迅速崩壞製劑[1]至[7]中，本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑[5]至[7]，是可期待由口腔黏膜迅速被吸收而提供即時效果。

本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑可由增加血液中藥劑(例如，化合物A等，經口給藥時容易受首過效應(first pass effect)的藥劑)的濃度，而可改進生物有效性。再者，本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑可抑制這種藥劑吸收的不穩定性，並可抑制藥劑效果的不穩定性。再者，本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑基於其改進的藥劑生物有效性，可提供低劑量藥劑及小巧的製劑。

依本發明的製造方法，可製造具有上述效果的本發明迅速崩壞製劑[1]至[7]。

在下面詳細說明本發明的迅速崩壞製劑。

本發明的迅速崩壞製劑是由顆粒及崩壞劑所構成，該顆粒係由以含有糖或糖醇的被覆層所被覆的藥劑所構成。

雖然用於本發明的藥劑並無特別的限定，舉例而言，可舉解熱鎮痛消炎(antipyretic analgesic antiphlogistic)藥物，抗精神病(antipsychotic)藥物，抗焦慮(antianxiety)藥物，抗抑鬱(antidepressant)藥物，鎮靜催眠(sedative-hypnotic)藥物，胃腸道(gastrointestinal)藥物，制酸(antacid)藥物，鎮咳祛痰(antitussive expectorant)藥物，降壓(antihypertensive)劑，糖尿病藥物，骨質疏鬆症藥物，骨骼肌鬆弛劑(skeleton muscle relaxant)，抗癌劑(anti-cancer agent)等。

在本發明的迅速崩壞製劑中，藥劑含量通常是對製劑總量的0.03至50 wt%，理想是0.03至20 wt%，更理想是0.03至3 wt%。

本發明的迅速崩壞製劑含有崩壞劑為顆粒外成分，所以，即使使用與崩壞劑相容性不好的藥劑時，崩壞劑對藥劑的影響可以減少，而且藥劑的安定性可以改進。如此，本發明在使用具有與崩壞劑的相容性不好的藥劑(例如化合物A，等)為藥劑時，特別有效。

化合物A是已知的睡眠障礙的治療劑，係在美國專利第6034239號等有公開，並可依照如該文獻所述的方法等之已知方法製造。

在本發明的迅速崩壞製劑中，賦形劑是含在由含有糖或糖醇的被覆層所被覆的藥劑所構成的顆粒中。

賦形劑的例包括澱粉類，例如玉米澱粉等；糖或糖醇例如乳糖，果糖，葡萄糖甘露糖(例如D-甘露糖)，山梨糖醇(例如D-山梨糖醇)，蔗糖等；無水磷酸鈣，微晶纖維素，微微晶纖維素(micromicrocrystalline cellulose)甘草粉，碳酸氫鈉，磷酸鈣，硫酸鈣，碳酸鈣，沉澱碳酸鈣，矽酸鈣等，以及玉米澱粉，而D-甘露糖醇及微晶纖維素為理想。

賦形劑的含量通常是相對於製劑的總量的13至94 wt%，較佳是54至94 wt%，更理想是81至93 wt%。

本發明的迅速崩壞製劑如有需要在由藥劑所構成的顆粒中可以再含有添加物。

在由藥劑所構成的顆粒中可以含有的添加物包括黏結劑，遮蔽劑，助溶劑等，如有需要可以組合使用。

黏結劑的例包括澱粉類例如馬鈴薯澱粉，小麥澱粉，米澱粉，部分預凝膠化澱粉，多孔性澱粉等，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，明膠，澱粉，阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠，羥甲基纖維素(carmellose)，海藻酸鈉，普魯藍多醣(pullulan)，甘油等，而部分預凝膠化澱粉，羥丙基纖維素及預凝膠化澱粉為較佳。

黏結劑的含量通常是相對於製劑的總量的0.5至20 wt%，較佳是0.5至15 wt%，更理想是1至10 wt%。

遮蔽劑的例包括各種香味劑(索馬甜(thaumatin)，蔗糖素(suclarose)，糖精，阿斯巴甜(aspartame)，木糖醇 (xylitol)，檸檬酸，L-麩胺酸鈉等)，各種接受器拮抗劑(BENECOAT，氯化鈉等)，各種陽離子通道拮抗劑(cation channel antagonist)(L-精胺酸等)，各種晶籠劑(α-環糊精，β-環糊精等)，各種香味劑(草莓香味，薄荷香味，橘子香味，香蘭素等)等。如有需要可將其兩種或更多種組合使用。

遮蔽劑的含量通常是相對於製劑的總量的0.01至10 wt%，較佳是0.01至5 wt%，更理想是0.01至1 wt%。

助溶劑的例包括各種水溶性溶媒(聚乙二醇，丙二醇，甘油等)，各種晶籠劑(α-環糊精，β-環糊精等)，各種表面活性劑(月桂硫酸鈉，聚山梨醇酯80，聚乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等)等。如有需要可將其兩種或更多組合使用。

助溶劑的含量通常是相對於製劑的總量的20 wt%以下，較佳是15 wt%以下，更理想是10 wt%以下。

本發明的迅速崩壞製劑中，崩壞性可以在顆粒中包含防止崩壞的成分(例如，遮蔽劑，黏結劑，助溶劑等)而改進。再者，如下述，以糖或糖醇被覆防止崩壞的成分而確保水的侵入路徑，而可達成高的崩壞性製劑。

本發明的迅速崩壞製劑在構成顆粒的藥劑上形成含有糖或糖醇的被覆層。

糖或糖醇的例包括乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖醇(例如，D-甘露糖醇)，山梨糖醇(例如，D-山梨糖醇)，赤藻糖醇(例如，D-赤藻糖醇)，蔗糖等，而以D-甘露糖醇為較佳。

本製劑以糖或糖醇被覆由藥劑組成的顆粒，確保水的侵入製劑的路徑而可達成高的崩壞性。再者，來自製劑藥劑的溶解特性可以得到改進。

被覆層含有的糖的含量通常是相對於製劑的總量的5至20 wt%，較佳是5至15 wt%，更理想是5至10 wt%。

被覆層含有的糖醇的含量通常是相對於製劑的總量的5至20 wt%，較佳是5至15 wt%，更理想是5至10 wt%。

被覆層含有的糖及糖醇的含量通常是相對於製劑的總量的5至20 wt%，較佳是5至15 wt%，更理想是5至10 wt%。

本發明的迅速崩壞製劑如有需要可以在被覆層中再含有添加物。

被覆層中可以含有的添加物的實例包括賦形劑，崩壞劑等，如有需要可以組合使用。

賦形劑的例包括澱粉類例如玉米澱粉等；無水磷酸鈣，微晶纖維素，微微晶纖維素，甘草粉，碳酸氫鈉，磷酸鈣，硫酸鈣，碳酸鈣，沉澱碳酸鈣，矽酸鈣等，而玉米澱粉及微晶纖維素為較佳。

崩壞劑的例包括胺基酸，澱粉，玉米澱粉，羥甲基纖維素，羥甲基纖維素鈉，羥甲基纖維素鈣，交聯羥甲基纖維素鈉，交聯聚維酮(crospovidone)，低取代羥丙基纖維素，羥丙基澱粉，羧甲基澱粉鈉等，而交聯聚維酮及羥甲基纖維素為較佳。

在本發明的迅速崩壞製劑中，“由含有糖或糖醇的被覆層被覆的藥劑所構成的顆粒”的平均粒徑通常是50μm 至500μm，較佳是50μm至355μm，更理想是50μm至150μm。

在本說明書中，平均粒徑是以雷射繞射粒徑分析儀SYMPATEC：HELOS & RODOS等測得的值。

在本發明的迅速崩壞製劑，以顆粒外成分而含有的崩壞劑的例包括胺基酸，澱粉，玉米澱粉，羥甲基纖維素，羥甲基纖維素鈉，羥甲基纖維素鈣，交聯羥甲基纖維素鈉，交聯聚維酮，低取代羥丙基纖維素，羥丙基澱粉，羧甲基澱粉鈉等，而以交聯聚維酮及羥甲基纖維素為較佳。

崩壞劑的含量通常是相對於製劑的總量的0.5至15 wt%，理想是1至10 wt%，更理想是2至5 wt%。

在本發明的迅速崩壞製劑中，可以成為顆粒外成分而含有的潤滑劑的例包括硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酸鈣，滑石(精製滑石)，脂肪酸的蔗糖酯，反丁烯二酸硬脂酸鈉(sodium stearyl fumarate)等，而以反丁烯二酸硬脂酸鈉為較佳。

潤滑劑的含量通常是相對於製劑的總量的0.5至2 wt%，較佳是0.5至1.5 wt%，更理想是0.5至1 wt%。

本發明的迅速崩壞製劑如有需要可以再含有添加物為顆粒外成分。

添加物的例包括遮蔽劑，助溶劑等，如上述，如有需要可以組合使用。

本發明的迅速崩壞製劑不只是作為所謂的“口腔可崩壞性製劑”的以經口給藥為目的之藥劑而有用，也是理想的作為口腔黏膜吸收用的製劑(特別是，舌下製劑，頰製劑)。

本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑可期待由口腔黏膜吸收而表現即時效果。

本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑對使用經口給藥時容易產生首過效果的藥劑(例如，化合物A等)特別有效。本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑由增加這種藥劑在血液中的濃度而可改進生物有效性。再者，本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑可抑制這種藥劑的吸收的不穩定性，及，藥劑的效果的不穩定性。此外，本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑是基於改進藥劑的生物有效性，可提供低劑量的藥劑及小巧的製劑。

化合物A特別用為藥劑時，本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞劑表現的效果，顯示藥劑轉送到血液時未變化形式的藥劑與藥劑代謝物之比率，比經口給藥時更高。再者，本發明的口腔黏膜吸收用的迅速崩壞製劑顯示化合物A的生物有效性，比經口給藥時所具者不低於約10倍(10倍以上)的改進。

本發明的迅速崩壞製劑的劑型並無特別的限定，較佳是錠劑。

本發明的迅速崩壞製劑是錠劑時，製劑的重量較佳是約20至200 mg。

本發明的迅速崩壞製劑是錠劑時，絕對硬度通常是不低於1.0 N/mm²，較佳是不低於1.5 N/mm²，更理想是不低於2.0 N/mm²。本發明的迅速崩壞製劑是錠劑時，絕對硬度通常是不大於5.0 N/mm²。

本發明的迅速崩壞製劑是錠劑時，崩壞時間通常是不大於30秒，較佳是不大於15秒，更理想是不大於10秒。本發明的迅速崩壞製劑是錠劑時，崩壞時間通常是不低於1秒。

在本發明的迅速崩壞製劑，崩壞性可由在顆粒中包含防止崩壞的成分而改進，如上述。再者，由以糖或糖醇被覆而確保水的進入製劑的侵入路徑，而達成高的崩壞性。所以，本發明的迅速崩壞製劑即使壓模成為如上述的高的絕對硬度，也表現良好的崩壞性。如此，本發明的迅速崩壞製劑可達成良好的崩壞性及良好的製劑硬度兩方面。

本發明的迅速崩壞製劑較佳是表現崩壞時間不大於30秒，並表現絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

本發明的迅速崩壞製劑可以使用在製藥技術領域傳統使用的方法製造。舉例而言，製劑可以由下列的本發明的迅速崩壞製劑的製造方法製造。

本發明的迅速崩壞製劑的製造方法包括：步驟(1)：製造由藥劑構成的顆粒，步驟(2)：在所得的顆粒上形成含有糖或糖醇的被覆層，以及步驟(3)：將被覆的顆粒與崩壞劑混合並將混合物壓模。

在步驟(1)至(3)中，如有需要可再加添加物。有關在步驟(1)至(3)使用的“藥劑”，“糖”，“糖醇”，“崩壞劑”及“添加物”的種類及量，可舉上述的迅速崩壞製劑為例。關於在步驟(2)所得顆粒的大小，可舉上述的迅速崩壞製劑的“由含有糖或糖醇的被覆層被覆的藥劑所構成的顆粒”的大小範圍。

在步驟(1)的顆粒的製造及在步驟(2)的被覆層的形成也可以同時進行。

舉例而言，製劑可具體製造如下述。

將糖或糖醇(例如，D-甘露糖醇等)溶解於適當的溶媒(例如，水等)而得塗佈溶液。

將藥劑(例如，化合物A等)及任何添加物(例如，賦形劑例如D-甘露糖醇，微晶纖維素等，黏結劑例如部分預凝膠化的澱粉等等)混合而得混合物。將所得混合物在噴灑塗佈溶液時造顆粒，並乾燥而得顆粒的粉末(有被覆的顆粒)。將所得的顆粒化粉末(有被覆的顆粒)如有必要加以篩選。

將有被覆的顆粒，崩壞劑(例如，交聯聚維酮等)和任何添加物(例如，潤滑劑例如硬脂酸反丁烯二酸鈉等等)混合而得混合粉末。將所得混合粉末壓模而得錠劑。

此處，混合(包括造粒，乾燥，篩選等)是使用製造機器實施，舉例而言，V型混合機，轉鼓混合機(TM-30，TM-15S；(SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)昭和化學機械工作所：TM20-0-0；(Suehiro Kakoki Co.Ltd.)末廣化工機製作所)，高速混合造粒機(FM-VG-10；POWREX CORPORATION)，通用捏合機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.，畑鐵工所)，液床乾燥造粒機(LAB-1，FD-3S，FD-3SN，FD-5S；POWREX CORPORATION)，箱形真空乾燥機(Kusuki Kikai Seisakusho)，強力研磨機(power mill grinding machine)(P-3，昭和化學機械工作所)，離心滾動造粒機(centrifugation rolling granulator)(CF-mini，CF-260，CF-360；Freund Corporation)，乾式造粒機(dry type granulator)，噴霧乾燥造粒機，滾動造粒機(MP-10；POWREX CORPORATION)等。

被覆的實施是使用，舉例而言，製造機器，舉例而言，離心滾動造粒機(CF-mini，CF-260，CF-360；Freund Corporation)，滾動造粒機(MP-10；POWREX CORPORATION)，通用液化床塗佈機(general fluidized bed coater)，烏斯特氏型塗佈機(wurster-type coater)等。

壓塑法(compression molding)的實施是使用，舉例而言，單銃壓錠機(single punch tableting machine)(Kikusui Seisakusho Ltd.，菊水製作所)，旋轉式壓錠機(rotary tableting machine)(AQUARIUS 36K，AQUARIUS 2L；菊水製作所)，精密萬能試驗機(AUTOGRAPH，AG-5000B，SHIMADZU Corporation，島津製作所)等，並通常在1至30 kN的壓力壓錠。

除上述的“本發明的迅速崩壞製劑”應用於化合物A之外，本發明者等已密集研究了一種製劑，係化合物A由口腔黏膜有優異的吸收，並化合物A的生物有效性有改進，而完成了下述的發明。

即，本發明也有關於一種含有化合物A為藥劑的口腔黏膜吸收用製劑；係在傳送到血液後未改變形式的藥劑與藥劑代謝物之比率，比經口給藥時表現較高(製劑[9]至[11]，[17]及[18])(以下有時簡稱為本發明的製劑(A))。

當製劑(A)的劑型為錠劑時，崩壞時間理想是不大於30秒。當製劑(A)的劑型是錠劑時，更佳是，崩壞時間不大於30秒，並且其絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

前述製劑[5]至[7]也包含在“製劑(A)”內。

本發明也關於一種口腔黏膜吸收用藥劑，係含有化合物A，並與經口給藥比較時表現增進化合物A的生物有效性不低於約10倍，(製劑[12]至[18])(以下有時簡稱為本發明的製劑(B))。此處，“約”表示5%誤差範圍。生物有效性通常是改進的範圍不大於約30倍，更具體而言不大於約20倍。

當製劑(B)的劑型是錠劑時，較佳是，崩壞時間不大於30秒。當製劑(B)的劑型是錠劑時，更佳是，崩壞時間不大於30秒，而絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

前述製劑[5]至[7]也包含在“製劑(B)”內。

此處，“化合物A的生物有效性的改進與經口給藥比較是否不低於約10倍”是由下述評估。

各製劑分別經由靜脈、經口或經口腔黏膜給藥，經過各不同時間後測定血清中的濃度，而以梯形法計算血清中濃度-時間曲線下的面積(AUC)。再者，生物有效性(BA)是依據下式計算。

BA(%)=(經口或經口腔黏膜給藥的AUC/經靜脈給藥的AUC)×100

計算經口腔黏膜給藥的計算值BA對經口給藥的計算值BA之比率(即，經口腔黏膜的BA/經口給藥的BA)。

在此情況下，當“口腔黏膜給藥的計算值BA對經口給藥的計算值BA之比率”不低於10時，評估該製劑為“化合物A的生物有效性的改進比經口給藥所見者不低於約10倍”。

至於用於測試的具體製劑及測試方法，則可參照下述試驗例3。但是，當可能有實質上類似的評估時，方法並不限定於試驗例3的方法。

本發明也關於一種口腔黏膜吸收用藥劑，係含有化合物A並在傳送於血液後表現未改變形式的藥劑與藥劑代謝物之比率，比經口給藥時為高(製劑[9]至[11])(以下有時簡稱為本發明製劑(C))。

“高於比率”具體而言是不低於約5倍，較佳是不低於約10倍。通常是不大於約30倍，更具體而言不大於約20倍。此處，“約”表示是5%誤差範圍。

當製劑(C)劑型是錠劑時，較佳是，崩壞時間不大於30秒。當製劑(C)的劑型是錠劑時，更理想是，崩壞時間不大於30秒，並且絕對硬度不低於1.0 N/mm²。

前述製劑[5]至[7]也包含在“製劑(C)”內。

此處，是否“藥劑傳送至血液後未改變形式的藥劑與藥劑代謝物之比率高於經口給藥”是以下述方法評估。

各製劑分別經口或經口腔黏膜給藥，在經過各不同時間後測定未改變形式及代謝物雙方的血清中濃度，並以梯形法計算雙方在血清中濃度-時間曲線下的面積(AUC)。計算各製劑的未改變的藥劑與藥劑代謝物之比率(即，未改變形式的AUC/代謝物的AUC)。

在此情況下，當經口腔黏膜給藥高於經口給藥時，即評估為“藥劑傳送至血液後的未改變形式的藥劑與藥劑代謝物之比率，比經口給藥時更高”。

至於用於測試的具體製劑及測試方法，則可參照下述試驗4。但是，當可能有實質上類似的評估時，方法並不限定於試驗例4的方法。

製劑(A)，製劑(B)及製劑(C)的劑型只要能經口腔黏膜給藥則並無特別的限定。舉例而言，可舉錠劑(例如，舌下錠劑，頰錠劑)，膜，喉錠劑，溶液，懸浮液，冷凍乾燥製劑，口香糖，噴霧劑等。其中，以錠劑為佳。

至於用於製劑(A)，製劑(B)或製劑(C)的“化合物A”，“遮蔽劑”，“糖”，“糖醇”及“崩壞劑”的種類及量，則可舉上述的迅速崩壞製劑中的例。

在本說明書中，絕對硬度是單位面積的硬度，並以下式所定義。

絕對硬度(N/mm²)=硬度(N)/(厚度(mm)×直徑(mm))

在本發明中，錠劑的硬度是使用錠劑硬度測試計測定(TH-303MP，富山產業公司)。

在本說明書，崩壞時間是以用於口腔迅速崩壞錠劑的崩壞測試計(ODT-101，富山產業公司)測定的值。

製劑(A)至(C)的製造，舉例而言，可依照在“本發明的迅速崩壞製劑”說明的方法製造。特別是，當製劑(A)至(C)的劑型是錠劑時，這種製造方法是較佳的。也可應用其他用於口腔崩壞製劑的技術。

當製劑(A)至(C)的劑型為膜劑時，製劑可以依照的傳統方法製造如下。舉例而言，製劑可以將含有藥劑的塗佈溶液(溶液或懸浮液，溶媒是，舉例而言，精製水)，膜承載物，如有需要其他膜承載物等，在支持物表面施用或噴灑而將其乾燥(JP-B-3460538)而製造。

當製劑(A)至(C)的劑型是冷凍乾燥製劑時，製劑可以依照傳統的方法製造如下。舉例而言，製劑可將藥劑，聚合物，糖類等混合，溶解並將其冷凍乾燥(Manufacturing Chemist，Feb.36(1990))而製造。

當製劑(A)至(C)的劑型是口香糖時，製劑可以依照傳統的方法製造如下。舉例而言，製劑可將藥劑，添加物例如甜味料，香料，著色劑，軟化劑，風味物質(flavoring substance)等加入於含有做為口香糖基質的主要成分的樹脂，蠟，乳化劑及填充物的口香糖基質，以捏合機捏合均勻，製成板狀，塊狀等(JP-A-2009-136240)而製造。

當製劑(A)至(C)的劑型是喉錠劑時，製劑可依照錠劑的一般製造方法製造。

當製劑(A)至(C)的劑型是溶液或懸浮液時，製劑可依照一般液劑的製造方法製造。

當製劑(A)至(C)的劑型是噴霧劑時，製劑可依照一般噴霧劑的製造方法製造。

本發明的製劑可安全給藥於哺乳動物(例如，人，小鼠，大鼠，兔，狗，貓，牛，馬，豬，猴)，特別是人。

本發明製劑的劑量依給藥對象，給藥路徑，疾病等而改變。舉例而言，當含有化合物A的口腔黏膜吸收用的藥劑的製劑對成人給藥時，化合物A的劑量是約0.0002至約0.02 mg/kg體重，較佳是約0.0002至約0.01 mg/kg體重，更理想是約0.0002至約0.005 mg/kg體重，最佳是約0.0002至約0.004 mg/kg體重，可1日1次或分成若干次給藥。

褪黑激素(melatonin)分泌減少會引起躁鬱症病人的生理節律(circadian rhythm)障礙是已知的事。化合物A是優異的褪黑激素受體激動劑(receptor agonist)，而被認為可能對受褪黑激素影響的疾病的預防或治療有效。事實上，化合物A在經口給藥的臨床評估中被推測對躁鬱症的治療有效(特別是在維持緩解期)。

如上述，本發明提供一種製劑，係表現化合物A由口腔黏膜優異的吸收而改進其生物有效性。所以，對躁鬱症的預防及/或治療提供更有效的方法，及對躁鬱症的預防及/或治療提供更有效的藥物。

精確而言，由經口腔黏膜給藥化合物A於受躁鬱症影響的病人，則可以防止及/或治療躁鬱症。具體而言，將本發明的製劑對人適當給藥則可完成這種預防及/或治療。

此處，化合物A的給藥路徑理想是舌下給藥或頰給藥，而舌下給藥是尤其為佳。

雖然化合物A的劑量是如上述，而作為舌下錠劑或頰錠劑而給藥，舉例而言，每錠劑含有化合物A0.05至1.5 mg(較佳是，0.05至1.0 mg，更理想是，0.1至1.0 mg，而最理想是，0.1 mg，0.4 mg及0.8 mg)的錠劑理想是對病人1日分成1次至3次(較佳是1次)給藥。

至於目標的疾病而言，對躁鬱症I特別有效。具體而言，“對關連於躁鬱症的憂鬱症狀的治療(特別是，急性憂鬱症狀)”及“維持躁鬱症的緩解期”有效。

為“化合物A由經口腔黏膜給藥而預防及/或治療躁鬱症”之目的，可以與其他用於預防及/或治療躁鬱症藥劑組合使用。這種與“化合物A”組合使用的其他用於預防及/或治療躁鬱症的藥劑(以下簡稱為“組合藥劑”)可以包括情緒安定劑(mood stabilizer)(例如鋰，丙基戊酸(valproic acid)，卡馬西平(carbamazepine)，樂命達(lamotrigine)，等)及抗精神病劑(例如喹硫平(quetiapine)，奧氮平(olanzapine)，等)，及由這些藥劑所選的1種或更多的組合。除此之外，1種或更多種的SSRI(選擇性血清素(selotonin)再吸收抑制劑)(例如氟伏沙明(fluvoxamine)，帕羅西汀(paroxetine)，立普能(escitalopram)，百憂解(fluoxetine)，解憂喜(citalopram)，等)也可與“化合物A”及前述“組合藥劑”組合給藥。

“組合藥劑”的給藥形式並無特別的限定，“化合物A”及“組合藥劑”組合而給藥即足夠了。這種給藥形式包括下面：(1)將“化合物A”與“組合藥劑”同時處理而得的單一製劑的給藥，(2)將個別製造的兩種“化合物A”與“組合藥劑”經同一給藥路徑同時給藥，(3)將個別製造的兩種“化合物A”與“組合藥劑”經同一給藥路徑交錯給藥，(4)將個別製造的兩種“化合物A”與“組合藥劑”經不同給藥路徑同時給藥，(5)將個別製造的兩種“化合物A”與“組合藥劑”經不同給藥路徑交錯給藥(例如，以“化合物A”及“組合藥劑”的次序，或以相反的次序)等。

“組合藥劑”的劑量可依據臨床使用的劑量決定，並可依給藥對象，給藥路徑，病狀的嚴重性，組合，等適當選擇。

“組合藥劑”可以與臨床上使用的劑型相同的劑型給藥，或適合於這個組合治療的不同劑型。

當化合物A對人經口腔黏膜給藥時，其血液動力學與內源性褪黑激素相當類似，所以化合物A可將躁鬱症病人被認為受擾亂的生理節律，調節得比已有的藥物甚至褪黑激素/其他褪黑激素激動劑更好。如此，可期待化合物A比現有的藥物對躁鬱症表現優異的效果。再者，這個生理節律調節效果可轉成給躁鬱症病人較好的正常化生理節律及/或睡眠/清醒週期。

實施例

下面舉實施例更詳細說明本發明，但並非在限定本發明。在下面的實施例及比較例中使用的製劑的添加物(例如，D-甘露糖醇，微晶纖維素，等)是符合日本藥典第15版或日本製藥用賦形劑2003的產品。

實施例1

(1)將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(450.0 g)溶解於精製水(2550 g)而得塗佈溶液。將化合物A(150.5 g)，D-甘露糖醇(3068 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，Asahi Kasei，旭化成公司)(112.5 g)，及部分預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(450.0 g)在流化床乾燥造粒機(FD-5S，POWREX CORPORATION)混合均勻，在噴灑塗佈溶液(3000 g)下造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得的顆粒化粉末的一部分在粉碎型造粒機(power mill grinding machine)(P-3，昭和化學機械工作所)使用1.5 mm 沖模篩網而得篩選粉末。

(2)在所得的篩選粉末(1692 g)加交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)(90 g)及硬脂酸反丁烯二酸鈉(PRUV，JRS PHARMA)(18 g)，並將混合物以轉鼓混合機(TM-30，昭和化學機械工作所)混合而得混合粉末。

(3)將該混合粉末以迴轉製錠劑(AQUA 08242L2JI，菊水製作所)使用4 mm 壓模(打錠壓力：4 kN，每錠劑重量：30 mg)而得錠劑。

製劑(30 mg)的組成

比較例1

將聚乙烯二醇400(PEG400)(和光純藥公司)(15 g)溶解於精製水(35 g)而得PEG400溶液。將化合物A(12.5 mg)加入於PEG400溶液(50 ml)，將混合物攪拌並以超音波處理，而使用疏水性過濾膜(0.45μm)過濾。將所得化合物A溶液分成小部分(各1 ml)。

製劑(1 ml)的組成

比較例2

(1)將羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達公司)(40 g)溶解於精製水(627 g)而得黏合溶液。將化合物A(2.5 g)，乳糖 (DMV INTERNATIONAL)(1053.5 g)，及玉米澱粉(日本玉米澱粉公司)(160 g)在流化床乾燥造粒機(MP-01，POWREX CORPORATION)中均勻混合，在噴灑黏合溶液(667 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化的粉末。將所得顆粒通過16孔目(孔徑1.0 mm)篩網而得過篩的粉末。

(2)將玉米澱粉(17 g)及硬脂酸鎂(5 g)加於篩選過的粉末(628 g)並混合而得混合粉末。

(3)將混合粉末以回轉式錠劑機(強壓錠劑機，菊水製作所)使用4 mm 沖模(製錠壓力：7 kN，每錠劑重量：130 mg)製錠而得錠劑(核心錠劑)。

(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5R)(22.44 g)及共聚維酮(共聚維酮)(4.5 g)溶解並分散於精製水(198 g)而得分散液I。將氧化鈦(25 g)及黃色氧化鐵(0.5 g)分散於精製水(450 g)而得分散液II。將分散液II加入於分散液I，並將混合物攪拌而得塗佈溶液。將塗佈溶液使用塗佈機(High Coater HC-LABO，Freund Corporation)噴灑於在(3)所得的核心錠劑，到核心錠劑的重量每錠劑增加5 mg，而得具有下列組成的膜被覆錠劑。

製劑(135 mg)的組成

實施例2

(1)將D-甘露糖醇(PEARITOL 50C，Roquette)(120 g)溶解於精製水(680 g)而得塗佈溶液。將化合物A(10 g)，D-甘露糖醇(848 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(30 g)，及部分預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(120 g)在流化床乾燥造粒機(MP-01，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑塗佈溶液(800 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒通過16孔目篩網(孔徑1.0 mm)而得過篩粉末。

(2)將所得過篩粉末(28.2 g)，交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)(1.5 g)及硬脂酸反丁烯二酸鈉(0.3 g)在玻璃瓶中混合。將所得混合物使用4 mm 沖模(punch)以精密萬能試驗機(AUTOGRAPH，AG-5000B，島津製作所)製錠(製錠壓力：3 KN/沖模，錠劑每錠劑重量：30 mg)而得具有下列組成的核心錠劑。

製劑(30 mg)的組成

比較例3

將PEG400(和光純藥公司)(60 g)溶解於精製水(110 g)而得PEG400溶液。將化合物A(100.0 mg)加入於PEG400溶液(100 ml)，並將混合物攪拌以及超音波處理，以疏水性過濾膜(0.45μm)過濾。將所得化合物A溶液分成小部分(各1ml)。

製劑(1 ml)的組成

比較例4

(1)將羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達公司)(660 g)溶解於精製水(10230 g)而得黏合溶液。將化合物A(165.3 g)，乳糖(DMV INTERNATIONAL)(17260 g)，及玉米澱粉(日本玉米澱粉公司)(2640g)在流化床乾燥造粒機(FD-S2，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑黏合溶液(10890 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將此造粒步驟實施2次。將此所得顆粒化粉末以強力研磨機(P-3，昭和化學機械工作所)使用1.5 mm 沖模網研磨而得過篩粉末。

(2)將玉米澱粉(1013 g)及硬脂酸鎂(298 g)加入於所得過篩粉末(37430 g)，並將混合物在轉鼓混合機(TM20-0-0，末廣化工機製作所)中混合而得混合粉末。

(3)將混合粉末以回轉式錠劑機(AQUARIUS 36K，菊水製作所)使用7 mm 沖模(製錠壓力：7 kN，每錠劑重量：130 mg)製錠而得錠劑(核心錠劑)。

(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5R，Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，信越化學工業公司)(1548 g)及共聚維酮(310.5 g)溶解並分散於精製水(16150 g)而得分散液I。將氧化鈦(207 g)及黃色氧化鐵(4.14 g)分散於精製水(1822 g)而得分散液II。將分散液II加入於分散液I，並將混合物攪拌而得塗佈溶液。使用塗佈機(High Coater HCF-100N，Freund Corporation)，將塗佈溶液噴灑於在(3)所得的核心錠劑直到核心錠劑的重量每錠劑增加5 mg而得具有下列組成的膜被覆錠劑。

製劑(135 mg)的組成

實施例3

(1)將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(120 g)溶解於精製水(680 g)而得塗佈溶液。將化合物A(40 g)，D-甘露糖醇(818 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(30 g)，及部分預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(120 g)在流化床乾燥造粒機(MP-01，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑塗佈溶液(800 g)中造粒，乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒通過16孔目(孔徑1.0 mm)篩網而得過篩粉末。

(2)將所得過篩粉末(28.2 g)，交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)(1.5 g)及硬脂酸反丁烯二酸鈉(0.3 g)在玻璃瓶中混合。將所得混合物以精密萬能試驗機(AUTOGRAPH，AG-5000B，島津製作所)使用4 mm 沖模製錠(製錠壓力：3 KN/沖模，錠劑每錠劑重量：30 mg)而得具有下列組成的核心錠劑。

製劑(30 mg)的組成

實施例4

將化合物A(5 g)及CMEC(20 g)溶解於丙酮：乙醇=3：2混合溶液(500 ml)，並以噴霧乾燥機(Pulvis Mini Spray，YAMATO SCIENTIFIC，大和科學公司)噴霧乾燥。將所得固體分散粉末在40℃真空乾燥16小時。在此固體分散粉末(0.5 g)加D-甘露糖醇(PEARLITOL 100SD，Roquette)(11.5 g)，並在瓶中混合。將所得混合粉末分成小部分(各120 mg)。

製劑(120 mg)的組成

實施例5

將羥丙基-β-環糊精(以下有時簡稱為HP-β-CyD)(KLEPTOSE HPB，Roquette)(75 g)溶解於精製水(422.5 g)。將化合物A(2.5 g)溶解於所得HP-β-CyD水溶液而得塗佈溶液。將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(200 g)及微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(7.5 g)在流化床乾燥造粒機(MP-01，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑塗佈溶液(500 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒通過16孔目(孔徑1.0 mm)篩網而得過篩粉末。將所得過篩粉末分成小部分(各114 mg)。

製劑(114 mg)的組成

實施例6

(1)將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(450 g)溶解於精製水(2550 g)而得塗佈溶液。將化合物A(37.6 g)，D-甘露糖醇(3180 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(112.5 g)，及部分預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(450 g)在流化床乾燥造粒機(FD-5S，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑塗佈溶液(3000 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒化粉末的一部分以強力研磨機(P-3，昭和化學機械工作所)使用1.5 mm 沖模篩網研磨而得過篩粉末。

(2)將交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)(90 g)及硬脂酸反丁烯二酸鈉(18 g)加入於所得過篩粉末(1692 g)，並將混合物在轉鼓混合機(TM-15S，昭和化學機械工作所)中混合而得混合粉末。

(3)將混合粉末以回轉式錠劑機(AQUARIUS 2L，菊水製作所)使用4 mm 沖模(製錠壓力：4 kN，每錠劑重量：30 mg) 製錠而得具有下列組成的核心錠劑。

製劑(30 mg)的組成

實施例7

(1)將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(450 g)溶解於精製水(2550 g)而得塗佈溶液。將化合物A(150.5 g)，D-甘露糖醇(3068 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(112.5 g)，及部分預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(450 g)在流化床乾燥造粒機(FD-5S，POWREX CORPORATION)中混合均勻，噴灑塗佈溶液(3000 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒化粉末的一部分以強力研磨機(P-3，昭和化學機械工作所)使用1.5 mm 沖模篩網研磨而得過篩粉末。

(3)將混合粉末以回轉式錠劑機(AQUARIUS 2L，菊水製作所)使用4 mm 沖模(製錠壓力：4 kN，每錠劑重量：30 mg)製錠而得具有下列組成的核心錠劑。

製劑(30 mg)的組成

比較例5

(1)將羥丙基纖維素(HPC-L，日本曹達公司)(660 g)溶解於精製水(10230 g)而得黏合溶液。將化合物A(1320 g)，乳糖(DMV INTERNATIONAL)(16104 g)，及玉米澱粉(日本玉米澱粉公司)(2640 g)在流化床乾燥造粒機(FD-S2，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑黏合溶液(10890 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將此造粒步驟實施2次。將所得顆粒化粉末以強力研磨機(P-3，昭和化學機械工作所)使用1.5 mm 沖模篩網研磨而得過篩粉末。

(4)將羥丙基甲基纖維素(TC-5R，信越化學工業公司)(1548 g)及共聚維酮(310.5 g)溶解並分散於精製水(16150 g)而得分散液I。將氧化鈦(207 g)及黃色氧化鐵(4.14 g)分散於精製水(1822 g)而得分散液II。將分散液II加入於分散液I，並將混合物攪拌而得塗佈溶液。使用塗佈機(High Coater HCF-100N，Freund Corporation)，將塗佈溶液噴灑(3)所得的核心錠劑直到所得的核心錠劑的重量每錠劑增加5 mg而得具有下列組成的膜被覆錠劑。

製劑(135 mg)的組成

實施例8

(1)將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(510 g)溶解於精製水(2890 g)而得塗佈溶液。將化合物A(17.05 g)，D-甘露糖醇(3114 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(127.5 g)，及部分預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(510 g)在流化床乾燥造粒機(FD-5S，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑塗佈溶液(3400 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒化粉末的一部分通過圓孔篩網(孔目1.0 mm )而得過篩粉末A。

(2)實施與步驟(1)相同的步驟而得過篩粉末B。

(3)將所得過篩粉末A(3146.5 g)及過篩粉末B(3146.5 g)加交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)(375.0 g)，阿斯巴甜(750 g)，香蘭素(7.5 g)及硬脂酸反丁烯二酸鈉(75 g)，並將混合物混合在轉鼓混合機(TM-60S，昭和化學機械工作所)中混合而得混合粉末。

(4)將混合粉末以回轉式錠劑機(AQUARIUS 2L，菊水製作所)使用4 mm 沖模(製錠壓力：4 kN，每錠劑重量：30 mg)製錠而得具有下列組成的核心錠劑。

製劑(30 mg)的組成

實施例9

(1)將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(510 g)溶解於精製水(2890 g)而得塗佈溶液。將化合物A(68.20 g)，D-甘露糖醇(3063 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(127.5 g)，及預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(510 g)在流化床乾燥造粒機(FD-5S，POWREX CORPORATION)內混合均勻，在噴灑塗佈溶液(3400 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒化粉末的一部分通過圓孔篩網(孔目大小1.0 mm )而得過篩粉末A。

(2)由與步驟(1)相同的步驟而得過篩粉末B。

(3)在所得過篩粉末A(3146.5 g)及過篩粉末B(3146.5 g)加入交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)(375.0 g)，阿斯巴甜(750 g)，香蘭素(7.5 g)及硬脂酸反丁烯二酸鈉(75 g)，並將混合物在轉鼓混合機(TM-60S，昭和化學機械工作所)中混合而得混合粉末。

製劑(30 mg)的組成

實施例10

(1)將D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C，Roquette)(510 g)溶解於精製水(2890 g)而得塗佈溶液。將化合物A(136.4 g)，D-甘露糖醇(2995 g)，微晶纖維素(CEOLUS PH-101，旭化成公司)(127.5 g)，及部分預凝膠化的澱粉(PCS，旭化成公司)(510 g)在流化床乾燥造粒機(FD-5S，POWREX CORPORATION)中混合均勻，在噴灑塗佈溶液(3400 g)中造粒，並乾燥而得顆粒化粉末。將所得顆粒化粉末的一部分通過圓孔篩網(孔目大小1.0 mm )而得過篩粉末A。

(2)以與步驟(1)相同的步驟而得過篩粉末B。

(3)在所得過篩粉末A(3146.5 g)及過篩粉末B(3146.5 g)加入交聯聚維酮(Kollidon CL-F，BASF)(375.0 g)，阿斯巴甜(750 g)，香蘭素(7.5 g)及硬脂酸反丁烯二酸鈉(75 g)，並將混合物以轉鼓混合機(TM-60S，昭和化學機械工作所)混合而得混合粉末。

製劑(30 mg)的組成

試驗例1

將實施例1所得的錠劑測定錠劑硬度及崩壞時間。錠劑硬度是以錠劑硬度測試計(TH-303MP，富山產業公司)(n=10)。崩壞時間是以崩壞測試計(ODT-101，富山產業公司)(n=6)。結果示於第1表。

崩壞測試條件

回轉數：50 rpm

鉛錘：15 mm ，(10 g)

試驗例2

將在實施例1所得混合粉末測定其溶解特性。將混合粉末(15 g)(對應於500 mg的化合物A)放在日本藥典第2液體容器(Japanese Pharmacopoeia 2nd fluid)(500 ml)，將溶解特性以攪拌槳法(puddle method)，回轉數25 rpm，37℃評估。加入樣品後，將流出液(eluate)在各不同時間(0.25分鐘、0.5分鐘、0.75分鐘、1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘)採樣，使用疏水性過濾膜(0.45μm)過濾，將濾液以水/乙腈混合溶液(1：1)稀釋10倍，並以高效率液相管柱層析法(HPLC)在下列的條件下定量而計算溶解度。結果示於第2表。

HPLC條件

檢出器：紫外光吸收分光光度計，測定波長：240 nm

管柱：YMC-Pack ODS-AM AM-307，5μm，內徑：4.6 mm，長：75 mm

管柱溫度：25℃

移動相：0.01莫耳/1磷酸緩衝液/乙腈混合溶液(5：3)

流動速度：1.2 ml/分鐘

試驗例3

將在比較例1、3所得的注射液(injections)，在比較例2、4所得的口服錠劑及在實施例2至5所得的口腔黏膜吸收用的製劑，對長尾獼猴(Macaca fascicularis)在禁食條件下靜脈注射，經口，舌下及頰給藥後測定血液動力學性質。測定在給藥前及給藥5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘、240分鐘及360鐘後的血清中濃度，並將血清中濃度-時間曲線(AUC)下的面積以梯形法計算。再者，生物有效性(BA)是由經口給藥、舌下給藥或頰給藥的AUC與靜脈給藥的之比率決定。結果示於第3表。

試驗例4

將經口給藥製劑及口腔黏膜吸收用的製劑對人經口給藥或經舌下給藥後，測定未改變的製劑及代謝產物M-II的血液動力學。測定在給藥前及給藥5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、180分鐘、240分鐘、360分鐘、480分鐘、600分鐘、720分鐘及1440分鐘後的血清中濃度，並將血清中濃度-時間曲線(AUC)下的面積以梯形法計算。結果示於第4表。

實施例10

將甲基纖維素粉末(0.5 g)在冰冷下溶解於水(99.5 g)，並將化合物A(100 mg)加入於所得溶液(10 ml)，攪拌而均勻分散於該溶液。將所得懸液裝填於噴霧器具(噴灑量：100μl/小時)而得口腔噴霧製劑。

實施例11

將羥丙基-β-環糊精(HP-β-CyD)(40 g)溶解於水(60 g)，並將化合物A(100 mg)加入於所得溶液(10 ml)，攪拌而溶解於該溶液。將所得溶液裝填於噴霧器具(噴灑量：100μl/小時)而得口腔噴霧製劑。

實施例12

將化合物A(100 mg)，聚乙烯吡咯酮(1 g)及羥丙基纖維素(18 g)加入於乙醇(100 ml)並攪拌使其溶解。將所得溶液(1 ml)在塑膠片上展開成平面並乾燥而得口腔速溶膜製劑。

實施例13

將化合物A(100 mg)，D-甘露糖醇(5 g)及羥丙基纖維素(100 mg)加入於水與乙醇(4：1)的混合溶液(100 ml)並攪拌使其溶解。將所得溶液(1 ml)分施於罩板(blister pack)的有內舖氯乙烯膜的口袋中，在-30℃下冷凍，並以真空乾燥機乾燥而得口腔內速溶冷凍乾燥製劑。

產業利用性

本發明可提供新穎的改進生物有效性的藥劑以及其製造方法等。

當化合物A對象的人經鼻給藥(經鼻黏膜)時，可期望與上述的經口腔黏膜給藥同樣有預防及/或治療躁鬱症的效果。化合物A可以，舉例而言，在WO 01/15735中發表的配方形態給藥。

本申請案是基於在日本提出的專利申請案第2011-007371號及第2011-227333號案，該案等的內容全部納入在本案中。

Claims

一種迅速崩壞製劑，係包括顆粒及崩壞劑，該顆粒係包括以含有糖或糖醇的被覆層所被覆的藥劑。
如申請專利範圍第1項所述的迅速崩壞製劑，其中，包括有藥劑的該顆粒再含有黏結劑。
如申請專利範圍第1項所述的迅速崩壞製劑，其中，包括有藥劑的該顆粒再含有遮蔽劑。
如申請專利範圍第1項所述的迅速崩壞製劑，其中，包括有藥劑的該顆粒再含有助溶劑。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一種所述的迅速崩壞製劑，係用於口腔黏膜吸收。
如申請專利範圍第5項所述的迅速崩壞製劑，其中，該藥劑為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺。
如申請專利範圍第5項或第6項所述的迅速崩壞製劑，其係為錠劑。
一種迅速崩壞製劑的製造方法，係包括下列步驟：製造包含有藥劑的顆粒的步驟，在所得的顆粒上形成含有糖或糖醇的被覆層的步驟，及將經被覆之顆粒與崩壞劑混合，並將混合物壓模的步驟。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺做為藥劑；該藥劑在傳送於血液後之未改變形式的該藥劑與該藥劑的代謝物之比率，係比經口給藥時更高。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺做為藥劑；該藥劑在傳送於血液後之未改變形式的該藥劑與該藥劑的代謝物之比率，係比經口給藥時更高，並且崩壞時間不大於30秒。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺做為藥劑；該藥劑在傳送於血液後之未改變形式的該藥劑與該藥劑的代謝物之比率，係比經口給藥時為高，崩壞時間不大於30秒，並且絕對硬度不低於1.0 N/mm²。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及遮蔽劑；並且所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時係改進了不低於約10倍。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及遮蔽劑；並且所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時係改進了不低於約10倍，而崩壞時間不大於30秒。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2- (1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及遮蔽劑；並且所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時係改進了不低於約10倍，崩壞時間不大於30秒，而且絕對硬度不低於1.0 N/mm²。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺、糖或糖醇、及崩壞劑；並且所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時係改進了不低於約10倍，而且崩壞時間不大於30秒。
一種口腔黏膜吸收用的製劑，係包括(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺、糖或糖醇、及崩壞劑；並且所表現之(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的生物有效性比經口給藥時係改進了不低於約10倍，崩壞時間不大於30秒，而且絕對硬度不低於1.0 N/mm²。
如申請專利範圍第9項至第16項中任一項所述的製劑，其係為錠劑。
如申請專利範圍第9項或第12項所述的製劑，其劑型為膜劑，喉錠劑，溶液，懸浮液，冷凍乾燥製劑，口香糖或噴霧劑。
一種預防及/或治療躁鬱症的方法，係包括將(S)-N-[2- (1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺對人經口腔黏膜給藥。
如申請專利範圍第19項所述的方法，其中，該經口腔黏膜給藥是舌下給藥或頰給藥。
如申請專利範圍第19項所述的方法，其中，(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺每日給藥量為0.05至1.0 mg。
如申請專利範圍第19項所述的方法，其中，該躁鬱症為躁鬱症I。
如申請專利範圍第19項所述方法，其中，該躁鬱症之預防及/或治療係是治療與躁鬱症相關的憂鬱症狀或維持該躁鬱症的緩解期。
一種用於預防及/或治療躁鬱症的藥物，係包含有(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺為活性成分，而用於對人經口腔黏膜給藥。
如申請專利範圍第24項所述的藥物，其中，該經口腔黏膜之給藥係為舌下給藥或頰給藥。
如申請專利範圍第24項所述的藥物，其中，(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺的劑量為每日0.05至1.0 mg。
如申請專利範圍第24項所述的藥物，其中，該躁鬱症為躁鬱症I。
如申請專利範圍第24項所述的藥物，其中，該躁鬱症之預防及/或治療是治療與該躁鬱症相關的憂鬱症狀或維持該躁鬱症的緩解期。
一種(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，係用於對人以經口腔黏膜給藥以預防及/或治療躁鬱症。
如申請專利範圍第29項的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，其中，該經口腔黏膜之給藥後舌下給藥或頰給藥。
如申請專利範圍第29項的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，其每日給藥量為0.05至1.0 mg。
如申請專利範圍第29項的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，其中，該躁鬱症為躁鬱症I。
如申請專利範圍第29項的(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺，其中，該躁鬱症之預防及/或治療是治療與該躁鬱症相關的憂鬱症狀或維持該躁鬱症的緩解期。