PT1121103E - Comprimidos de desintegração oral compreendendo um benzimidazole - Google Patents

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Toshihiro Shimizu
Shuji Morimoto
Tetsuro Tabata
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Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPRIMIDOS DE DESINTEGRAÇÃO ORAL COMPREENDENDO UM BENZIMIDAZOLE "
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um comprimido de desintegração oral possuindo uma caracteristica de desintegração rápida na cavidade oral, mesmo sem água.
TÉCNICA ANTECEDENTE
As preparações farmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, são geralmente preparadas para que os ingredientes farmaceuticamente activos sejam absorvidos num órgão digestivo por desintegração ou dissolução, através de administração oral, sem que ocorra uma desintegração ou dissolução rápida na cavidade oral. 0 documento JP-A-6-502194 (USP 5464632) divulga um comprimido multiparticulas que se desintegra rapidamente, cuja mistura excipiente é adequada para conferir uma velocidade de desintegração tal, para que o comprimido se desintegre na boca em menos de sessenta segundos, caracterizado por a substância activa estar presente na forma de microcristais revestidos ou microgrânulos revestidos ou não revestidos. No entanto, não é descrita nenhuma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido com um sal inorgânico básico como substância activa, 1 a percentagem em peso da substância activa na mistura excipiente ou o tamanho do microgrânulo revestido.
Por outro lado, o documento JP-A-5-92918 divulga um pó consistindo de um núcleo de partícula fina revestido com um composto de elevado peso molecular solúvel em água e, pelo menos, uma substância fisiologicamente activa, e possuindo um tamanho de grânulo de praticamente até 500 ym. No entanto não é divulgada nenhuma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido com um sal inorgânico básico como a substância fisiologicamente activa, a percentagem em peso da substância activa no grânulo revestido ou o tamanho do grânulo revestido.
Os documentos JP-A-63-301816 e USP 5026560 divulgam grânulos esféricos possuindo um núcleo revestido com um pó pulverizado contendo um fármaco e hidroxipropilcelulose pouco substituída. No entanto não é descrito nenhum comprimido de desintegração oral. O documento EP-A-0452862 divulga um grânulo esférico obtido revestindo um núcleo esférico farmacologicamente inactivo possuindo, pelo menos, 50% em peso de celulose microcristalina e um tamanho de partícula médio de 100-1000 ym, com um pó compreendendo um ingrediente activo, utilizando uma solução aglutinante aguosa, e pulverizando uma solução ou suspensão aquosa de um agente de revestimento sobre aguele. No entanto, a maior parte dos tamanhos de partícula dos grânulos assim obtidos são de 500 ym ou mais.
Os documentos JP-A-1-268627, JP-A-1-268628 e JP-A-8-27033 divulgam composições farmacêuticas utilizando eritritol, respectivamente. No entanto não é descrita nenhuma composição 2 farmacêutica sólida caracterizada pela desintegração rápida na cavidade oral. 0 documento GB-A-2147501 divulga um comprimido de desintegração oral compreendendo acetaminofeno num revestimento compreendendo uma etilcelulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. 0 documento JP-A-9-48726 divulga uma formulação bucal consistindo de um fármaco e uma substância que se humidifica de modo a moldar-se durante o processo de humidificação, e que retém a forma após moldagem e secagem. Como uma substância desse tipo são exemplificados açúcares, açúcar-álcoois e polímeros solúveis em água. 0 documento JP-A-5-271054 divulga a produção de comprimidos de dissolução rápida compreendendo um ingrediente activo e açúcares. 0 documento JP-A-9-71523 divulga um comprimido com desintegração rápida na cavidade oral, compreendendo um medicamento, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída e lubrificante.
No entanto, estas referências da técnica anterior não divulgam em nenhuma delas uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido com um sal inorgânico básico como uma substância activa, a percentagem em peso da substância activa no comprimido ou o tamanho do grânulo fino revestido. 0 documento EP-A-0761212 divulga uma composição efervescente compreendendo um pó central consistindo de um 3 granulado fino revestido por pulverização com uma mistura líquida contendo um polímero solúvel em água, tais como hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose e, pelo menos, uma substância fisiologicamente activa em especial um fármaco sensível a ácido e uma película de revestimento entérico, um agente de efervescência o qual proporciona uma libertação controlada da substância fisiologicamente activa. Isto é útil para preparar uma solução ou suspensão uniforme possuindo uma sensação ou ingestão refrescante. 0 documento WO-A-97 25066 divulga uma forma de dosagem oral, compreendendo um inibidor da bomba de protões susceptível em meio ácido e um ou mais agentes antiácidos ou um alginato numa formulação fixa, em que o inibidor da bomba de protões é protegido por uma camada de revestimento entérico e uma camada de separação opcional entre o inibidor da bomba de protões e o revestimento entérico. A formulação destina-se a preparar uma solução ou suspensão para ser administrada ao doente. O documento WO-A-9624375 divulga uma outra forma de dosagem farmacêutica oral, compreendendo um inibidor da bomba de protões sensível a ácido e um ou mais compostos antibacterianos numa formulação fixa. A formulação é para ser ingerida com água. O documento WO-A-9601264 divulga uma forma de dosagem farmacêutica em comprimidos contendo, como substância activa um inibidor da H+K+-ATPase instável em meio ácido ou um seu sal alcalino. As formulações destinam-se a serem ingeridas com água ou dispersas num liquido aquoso, ou fornecidas através de um tubo naso-gástrico. 4
Nenhuma destas formulações descreve um comprimido de desintegração oral possuindo desintegração rápida na boca sem a necessidade de água.
Para acompanhar uma população em envelhecimento e as suas alterações no estilo de vida, é necessário desenvolver uma preparação sólida de desintegração oral que possa ser administrada sem água, mantendo a conveniência de utilização que é caracteristica de um comprimido, e que possa ser administrada facilmente consoante a necessidade, em qualquer altura e em qualquer lugar, sem água.
Os granulados convencionais têm diâmetros de partículas grandes, o que resulta numa menor processabilidade quando são fornecidos, e também resulta em dificuldades em adicionar, consistentemente uma quantidade regular do granulado quando eles são combinados em comprimidos ou cápsulas. Os granulados com um diâmetro de partícula grande (400 ym ou mais de diâmetro médio de partícula) também produzem uma sensação de aspereza na boca. Assim sendo, especialmente quando utilizado num comprimido de desintegração oral, o diâmetro médio de partícula dos grânulos incluídos têm de ser de 400 ym ou menos, de um modo preferido cerca de 350 ym.
Por muitas razões, tais como, dissimular um paladar amargo, ou proporcionar aptidões entéricas ou aptidões de libertação, é necessário preparar preparações farmacêuticas sólidas como granulados (ou granulados finos) . Em particular, no caso de granulados ou granulados finos, nos quais a substância activa do fármaco esteja entericamente revestida para conferir dissolução entérica, existe uma necessidade para que o revestimento entérico impeça a dissolução pelo ácido do estômago (i. e., para 5 tornar a preparação resistente a ácidos). É necessário revestir toda a superfície da partícula -antes do revestimento entérico-(incluindo, no caso do cristal de substância fisiologicamente activa isolado, e no caso do grânulo produzido por granulação), com o revestimento entérico. Nomeadamente é, pelo menos, necessária uma espessura uniforme (pelo menos, 20 ym ou mais) da camada de revestimento. Até mesmo uma pequena fracção de revestimento fino e fraco é indesejável porque se reduz a resistência ao ácido. Assim sendo, antes do revestimento entérico, é necessário que a partícula seja tão esférica e com uma superfície tão lisa quanto possíveis na forma, e que seja tão uniforme quanto possível no tamanho, e possua menos cavidades. É muito difícil produzir uma grânulo fino entérico revestido, com um diâmetro médio de partícula de 400 ym ou menos, quando o revestimento é efectuado para que toda a partícula esteja coberta com uma camada de revestimento com, pelo menos, 20 ym de espessura, e a partícula revestida entérica possui um sal inorgânico básico para a estabilização de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido, e quando ele contém aglutinantes para manter a resistência da partícula e/ou desintegrantes para manter a desintegrabilidade (dissolução) das partículas. Além disso, nos casos em que o conteúdo da substância fisiologicamente activa instável em meio ácido é aumentado, também é necessário aumentar o conteúdo de excipientes tais como o sal inorgânico básico, aglutinantes e desintegrantes. Além do mais é muito difícil produzir um grânulo fino, pequeno entericamente revestido contendo a substância fisiologicamente activa num teor elevado. 6
Assim sendo é necessário desenvolver um grânulo fino que esteja revestido com a camada de revestimento entérico na composição contendo a substância fisiologicamente activa tal como uma substância fisiologicamente activa contendo um sal inorgânico básico e a qual possua um diâmetro de partícula de modo a não ser sentida aspereza ou desconforto oral, para desenvolver um granulado fino possuindo a substância fisiologicamente activa, i. e., os ingredientes activos de fármacos, etc., em teor elevado, para desenvolver uma granulado fino ao mesmo tempo que se mantêm a dissolução entérica, desintegrabilidade e dissolução e resistência adequadas, e para desenvolver uma preparação de desintegração oral contendo um tal granulado fino, a qual é do tipo de desintegração rápida, e a qual apresenta uma desintegrabilidade e dissolução oral superiores e a qual possui uma resistência adequada (dureza) para que não seja danificada durante os processos de produção e manuseamento.
Em particular, existe uma necessidade para combinar uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido, com sais inorgânicos básicos e outros, por razões de estabilidade, e além disso, de revestir com camadas de revestimento, tal como uma camada entérica. Nestes casos, é um problema complicado produzir um grânulo fino, pequeno entericamente revestido, mesmo que ele possua a substância fisiologicamente activa instável em meio ácido numa concentração elevada e num teor elevado. DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a: 7 [1] um comprimido de desintegração oral, o qual compreende [1] grânulos finos com um diâmetro médio de partícula de 400 ym ou menos, grânulos finos esses que compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, em que a referida composição tem 10% em peso ou mais de um composto de benzimidazole ou um sal deste e (ii) um aditivo compreendendo um açúcar-álcool solúvel em água, em que a camada de revestimento entérico compreende um polímero entérico aquoso e um agente de libertação prolongada; [2] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o diâmetro médio de partícula dos grânulos finos é 300 até 400 ym; [3] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que os grânulos finos compreendem ainda um sal inorgânico básico; [4] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que a composição revestida por uma camada de revestimento entérico é ainda revestida por uma camada de revestimento a qual compreende um açúcar-álcool solúvel em água; [5] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o aditivo compreende (i) celulose cristalina e/ou (ii) hidroxipropilcelulose pouco substituída; [6] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o diâmetro de partícula dos grânulos finos é praticamente 425 ym ou menos; [7] um comprimido de desintegração oral do [1] que o diâmetro de partícula dos grânulos praticamente 400 ym ou menos; acima, em finos é [8] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o composto de benzimidazole é o lansoprazole; [9] um comprimido de desintegração oral do [3] acima, em que o sal inorgânico básico é um sal de magnésio e/ou um sal de cálcio; [10] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que a composição compreende um núcleo que está revestido com um composto de benzimidazole e um sal inorgânico básico, em que o referido núcleo compreende celulose cristalina e lactose; [11] um comprimido de desintegração oral do [10] acima, em que o núcleo compreende 50% em peso ou mais de lactose; [12] um comprimido de desintegração oral do [10] acima, em que o núcleo compreende 40 até 50% em peso de celulose cristalina e 50 até 60% em peso de lactose; [13] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que a composição compreende 20% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido; [14] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que a composição compreende 20 até 50% em peso de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido; 9 [15] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que os grânulos finos são produzidos pelo método de granulação em leito fluidizado; [16] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o agente de polímero entérico aquoso é um copolímero de metacrilato; [17] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o agente de libertação prolongada é um copolímero de metacrilato; [18] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o agente de libertação prolongada está numa quantidade de 5 até 15% em peso, relativamente a 100% em peso do agente de polímero entérico aquoso; [19] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o açúcar-álcool solúvel em água é eritritol; [20] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o açúcar-álcool solúvel em água é manitol; [21] um comprimido de desintegração oral do [4] acima, em que o açúcar-álcool solúvel em água está numa quantidade de 5 até 97% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral fora os grânulos finos; [22] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que a celulose cristalina está numa quantidade de 3 até 50% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido fora o granulado fino; 10 [23] um comprimido de desintegração oral do [5] acima, em que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituida é de 7,0 até 9,9% em peso; [24] um comprimido de desintegração oral do [5] acima, em que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituida é de 5,0 até 7,0% em peso; [25] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, o qual compreende ainda crospovidona; [26] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, em que o tempo de desintegração oral é um minuto ou menos; [27] um comprimido de desintegração oral do [1] acima, o qual não compreende qualquer lubrificante no interior do comprimido.
Na presente descrição, "revestimento" também significa revestimento parcial e adesão ou adsorção, para além do revestimento de toda a superficie de um objecto (e. g., núcleo) que é para ser revestido. "Esférico" também significa formas possuindo uma superficie curva, tais como formas possuindo secções transversais elipticas, e formas com as formas de beringelas e gotas, para além de esferas. "Diâmetro médio de particula" significa distribuição de diâmetro médio em volume (diâmetro médio: diâmetro de 50% das 11 partículas a partir da distribuição cumulativa), a menos que especificado de outro modo. Ele pode ser medido, por exemplo, por um método de medição de distribuição de partículas por difracção de laser. É concretamente exemplificado um método utilizando um Analisador de Difracção Raser, tipo: HEROS RODOS [nome comercial; fabricado por Sympatec (Alemanha)]. "Um comprimido de desintegração oral" da presente invenção compreende (i) grânulos finos com um diâmetro médio de partícula de 400 ym ou menos, grânulos finos esses que compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, em que a referida composição tem 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido e (ii) um aditivo.
Na presente invenção, "grânulos finos com um diâmetro médio de partícula de 400 ym ou menos, grânulos finos esses que compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, em que a referida composição tem 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido" têm um diâmetro médio de partícula de cerca de 400 ym ou menos, para que não seja sentida aspereza na boca. De um modo preferido, o diâmetro médio de partícula dos grânulos finos é de 300 até 400 ym.
Além do diâmetro médio de partícula dos "grânulos finos" acima, relativamente ao tamanho máximo de partícula, o diâmetro de partícula é praticamente de 42 5 ym ou menos, e de um modo preferido praticamente de 400 ym ou menos. De um modo preferido, o diâmetro de partícula é praticamente de 300 até 425 ym, de um modo mais preferido de 300 até 400 ym. 12 "Praticamente" como utilizado em "o diâmetro de partícula é praticamente de 425 pm ou menos" e "o diâmetro de partícula é praticamente de 400 pm ou menos" significa que as partículas podem incluir uma pequena quantidade (cerca de 5% em peso ou menos) de partículas cujo diâmetro de partícula é fora da gama acima descrita para incluir as inevitáveis partículas contaminantes.
Os compostos de benzimidazole com actividade antiulcerosa da fórmula (I) abaixo, ou um seu sal, são conhecidos. Fórmula (I):
em que o anel A pode estar substituído/ R1, R3 e R4 são iguais ou diferentes e cada um é um hidrogénio, um alquilo ou um alcoxilo; R2 é alquilo Ci_4 o qual pode estar substituído com um substituinte(s) seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo Ci-4; e n é 0 ou 1.
Na fórmula (I) acima, "substituinte(s)" do "anel A substituído" incluem, por exemplo, halogéneo, alquilo Ci-χο, o qual pode estar substituído, cicloalquilo C3-7, o qual pode estar substituído, alcenilo C2-ie, o qual pode estar substituído, alcoxilo Ci-10 o qual pode estar substituído, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-7, alcoxicarbonil Ci-4-alquilo C1-4, carbamoílo, 13 carbamoil-alquilo C1-14, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-7, acilo C1-6, carbamoiloxilo, nitro, aciloxilo C2-6, arilo Ce-12, ariloxilo Ce-i2, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo Ci_6, etc. 0 "substituinte" do "alquilo C1-10, o qual pode estar substituído", "cicloalqui 1 o C3-7, o qual pode estar substituído", ou "alcenilo C2-16, o qual pode estar substituído" acima inclui, por exemplo, (1) halogéneo, (2) nitro, (3) amino, o qual pode estar substituído com 1 ou 2 de alquilo C1-4 e acilo C1-4, etc., (4) amidino, (5) guanidino, (6) carbamoilo, etc. 0 número destes substituintes é 1 até 3. 0 "substituinte" do "alcoxilo C1-10, o qual pode estar substituído" acima inclui, por exemplo, (1) halogéneo, (2) nitro, (3) amino, o qual pode estar substituído com 1 ou 2 de alquilo C1-4 e acilo C1-4, etc., (4) amidino, (5) guanidino, etc. 0 número destes substituintes é 1 até 3. O "acilo Ci-β" acima inclui, por exemplo, alcanoílo C2-6 tal como formilo, acetilo, propionilo, etc. 0 "acilo C1-4" acima inclui, por exemplo, formilo e alcanoílo C2-4 tal como acetilo, propionilo, etc. 0 "aciloxilo C2-6" acima inclui, por exemplo, alcanoiloxilo C2-6/ tal como acetiloxilo, etc. 0 "arilo C6-12" acima inclui, por exemplo, fenilo, naftilo, etc. 0 "ariloxilo C6-12" acima inclui, por exemplo, fenoxilo, naftiloxilo, etc. 14 0 "alquilo" para R1, R3 ou R4 inclui, por exemplo, um alquilo Ci-io de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. Entre outros é preferido um alquilo Ci-6 de cadeia linear ou ramificada. É mais preferido um alquilo Ci-3 de cadeia linear ou ramificada. 0 "alcoxilo" para R1, R3 ou R4 inclui, por exemplo, alcoxilo Ci-io, tais como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, ciclobutoxilo, ciclopentoxilo, ciclo-hexiloxilo, etc. Entre outros, é preferido o alcoxilo Ci-6. É mais preferido o alcoxilo C1-3. 0 "alquilo C1-4" do "alquilo C1-4, o qual pode estar substituído com um substituinte(s) seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo e alcoxilo C1-4" para R2 inclui, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc. 0 "alcoxilo Ci-4" do "alquilo C1-4 o qual pode estar substituído com um alcoxilo C1-4" acima inclui, por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, etc. 0 número de substituintes que o "alquilo Ci_4" tem é de um modo preferido 1 até 3.
Os sais do composto de benzimidazole incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de metais 15 alcalinos, e. g., sais de sódio e sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, e. g., sais de cálcio e sais de magnésio, etc.
Tais compostos de benzimidazole possuindo uma actividade antiulcerosa, ou os seus sais, incluem, por exemplo, um composto ou um seu sal descrito nos documentos JP-A-52-62275, JP-A-54-141783 JP-A-57-53406, JP-A-58-135881, JP-A-58-192880, JP-A-59-181277, JP-A-61-50978, JP-A-62-116576, JP-A-62-277322, JP-A-62-258320, JP-A-62-258316, JP-A-64-6270, JP-A-64-79177, JP-A-5-59043, JP-A-62-111980, JP-A-5-117268, EP-A-166287, EP-A-519365, e outros. A "substância fisiologicamente activa" da presente invenção é, de um modo preferido, um composto de benzimidazole ou um seu sal tal como lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, perprazole, leminoprazole, TU-199, etc. É preferido o lansoprazole e omeprazole, etc. É mais preferido o lansoprazole. A quantidade da "substância fisiologicamente activa instável em meio ácido" na "composição" é, por exemplo, de cerca de 10% em peso ou mais, de um modo preferido, cerca de 20% em peso ou mais, de um modo mais preferido, cerca de 23% em peso ou mais, de um modo especialmente preferido, cerca de 25% em peso ou mais. Entre outros é preferido de 20 até 50% em peso.
Na "composição" é de um modo preferido incorporado um sal inorgânico básico com a substância fisiologicamente activa instável em meio ácido. 16 0 "sal inorgânico básico" inclui, por exemplo, um sal inorgânico básico de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio, de um modo preferido um sal inorgânico básico de magnésio e/ou cálcio. Entre outros é preferido um sal inorgânico básico de magnésio. 0 sal inorgânico básico de sódio inclui, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, etc. 0 sal inorgânico básico de potássio inclui, por exemplo, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, etc. 0 sal inorgânico básico de magnésio inclui, por exemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, metassilicato-aluminato de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidrotalcite sintética [Mg6Al2 (OH) i6-C03-4H20] , hidróxido de aluminio e magnésio [2,5MgO. A1203 . xH20] , etc. Entre outros é preferido o carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, etc. 0 sal inorgânico básico de cálcio inclui, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido de cálcio, etc.
Os exemplos preferidos do "sal inorgânico básico" incluem o carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, etc.
Um tal sal inorgânico básico de magnésio ou cálcio, etc. tem um pH básico (não inferior a 7) quando está na forma de uma solução ou suspensão aquosa a 1%. 17
Pode utilizar-se dois ou mais destes sais inorgânicos básicos (de um modo preferido, um sal inorgânico básico de magnésio, um sal inorgânico básico de cálcio, etc.) como uma mistura numa dada proporção. A guantidade do sal inorgânico básico a ser utilizada é, apropriadamente, seleccionada dependendo do tipo do sal inorgânico básico e é, por exemplo, de cerca de 0,3 até 200% em peso, de um modo preferido, cerca de 1 até 100% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 10 até 50% em peso de, de um modo especialmente preferido, cerca de 20 até 40% em peso relativamente ao composto de benzimidazole ou um seu sal. A "composição" pode conter polímeros solúveis em água, os aglutinantes, lubrificantes e excipientes seguintes, etc.
habitualmente utilizados como materiais farmacêuticos. A quantidade de tais polímeros solúveis em água, aglutinantes, lubrificantes e excipientes é seleccionada de quantidades geralmente utilizadas no fabrico de preparações em formas de dosagem gerais. O "polimero solúvel em água" inclui, por exemplo, um polimero solúvel em água que seja solúvel em etanol (i. e., um polimero solúvel em etanol e solúvel em água) tal como um derivado de celulose (e. g., hidroxipropilcelulose, a qual pode ser doravante referida como "HPC") , poli(vinilpirrolidona) , etc.; um polimero solúvel em água que seja insolúvel em etanol (i. e., um polimero insolúvel em etanol e solúvel em água) tal como um derivado de celulose (e. g., hidroxipropilmetilcelulose, a qual pode ser doravante referida como "HPMC", metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etc.), poliacrilato de sódio, poli(álcool vinilico), alginato de sódio, e goma de guar, etc. 18
Quando se utiliza tais polímeros solúveis em água, a dissolução dos fármacos (substâncias fisiologicamente activas) pode ser controlada utilizando-os associados ao polímero solúvel em etanol e solúvel em água e ao polímero insolúvel em etanol e solúvel em água ou utilizando-os em combinação com alguns polímeros solúveis em água possuindo uma viscosidade diferente.
Na presente invenção, o "polímero solúvel em água" é de um modo preferido, um derivado de celulose tal como HPC, HPMC e metilcelulose, e poli(álcool vinílico). É mais preferido um derivado de celulose tal como HPC, HPMC. 0 "HPC" contém, por exemplo, cerca de 53,4 até 77,5% em peso, de um modo mais preferido, cerca de 60 até 70% em peso, de grupos hidroxipropoxilo. A viscosidade de uma solução aquosa a 2% em peso de HPC a 20 °C é geralmente de cerca de 1 até 150.000 mPa-s (centipoise) . Como a HPC anterior, pode utilizar-se a hidroxipropilcelulose definida na Farmacopeia Japonesa. Daqui em diante, toda a viscosidade da HPC é um valor para uma solução aquosa a 2% em peso a 20 °C. A "HPMC" é um éter misto que está ligado por um grupo metoxilo metoxilo e um grupo hidroxipropoxilo. O teor do grupo metoxilo da HPMC é, por exemplo, de cerca de 19 até 30% em peso. O teor do grupo hidroxipropoxilo é, por exemplo, de cerca de 4 até 12% em peso. A viscosidade de uma solução aquosa de HPMC a 2% em peso a 20 °C é geralmente de cerca de 1 até 40.000 centistokes. Como uma tal HPMC pode utilizar-se a hidroxipropilmetilcelulose 2208 definida pela Farmacopeia Japonesa, a hidroxipropilmetilcelulose 2906 pela Farmacopeia Japonesa, a hidroxipropilmetilcelulose 2910 pela Farmacopeia 19
Japonesa, e outras. As hidroxipropilcelulose(s) podem ser utilizadas sozinhas ou numa mistura de duas ou mais daquelas. 0 teor do polímero solúvel em água tal como HPC e/ou HPMC é geralmente de cerca de 0,1 até 50% em peso, de um modo preferido de cerca de 1 até 30% em peso, relativamente à "composição" total contendo a substância fisiologicamente activa, para controlar a dissolução da substância fisiologicamente activa na composição que contém a substância fisiologicamente activa e reter um teor elevado da substância fisiologicamente activa. A "camada de revestimento entérico" acima, a qual reveste a "composição possuindo 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido" inclui, por exemplo, um agente de polímero entérico aquoso tal como acetato e ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (doravante referido como HP-55), acetato e succinato de hidroximetilcelulose, copolímero de metacrilato [e. g., Eudragit L30D-55 etc. (nome comercial/ fabricado por Rohm GmbH (Alemanha)), KollICoat MAE30DP (nome comercial; fabricado por BASF (Alemanha)), Polyquid PA-30 (nome comercial; fabricado por SanyoKasei (Japão)), etc.], carboximetilcelulose, goma-laca, etc.; um agente de libertação prolongada tal como copolímero de metacrilato [e. g., Eudragit NE30D (nome comercial), Eudragit RL30D (nome comercial), Eudragit RS30D (nome comercial), etc.]; um polímero solúvel em água; plastificantes, tais como citrato de trietilo, polietileno glicol, monoglicérido acetilado, triacetina, óleo de rícino, etc. e misturas destes. O "agente de polímero entérico aquoso" é, de um modo preferido, um copolímero de metacrilato. O "agente de libertação 20 prolongada" é, de um modo preferido, um copolímero de metacrilato. 0 "agente de libertação prolongada" é utilizado numa quantidade de 5 até 30% em peso, de um modo preferido, 5 até 15% em peso, relativamente a 100% em peso do "agente de polímero entérico aquoso". O "plastificante" é utilizado numa quantidade de 5 até 30% em peso relativamente a 100% em peso do "agente de polímero entérico aquoso".
Os "aditivos" do "comprimido de desintegração oral, o qual compreende (i) grânulos finos com um diâmetro médio de partícula de 400 ym ou menos, grânulos finos esses que compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, em que a referida composição tem 10% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido e (ii) um aditivo" podem ser os geralmente utilizados como materiais farmacêuticos. A quantidade de tais aditivos a ser utilizada é seleccionada das quantidades geralmente empregues no fabrico de preparações em formas de dosagem geral.
Os "aditivos" incluem, por exemplo, um açúcar-álcool solúvel em água, uma celulose cristalina, uma hidroxipropilcelulose pouco substituída, assim como, aglutinantes, ácidos, tensioactivos, adoçantes artificiais, aromatizantes, lubrificantes, corantes, estabilizantes, excipientes, desintegrantes, e outros. O "açúcar-álcool solúvel em água" significa um açúcar-álcool solúvel em água, o qual necessita de água numa quantidade menor do que 30 mL quando se adiciona 1 g de açúcar-álcool 21 solúvel em água a água e se dissolve em cerca de 30 minutos a 20 °C agitando vigorosamente cada 5 minutos durante 30 segundos. O "açúcar-álcool solúvel em água" inclui, por exemplo, sorbitol, manitol, maltitol, sacárido de amido reduzido, xilitol, paratinose reduzida, eritritol, etc. Pode utilizar-se dois ou mais destes açúcar-álcoois solúveis em água como uma mistura numa dada proporção. O "açúcar-álcool solúvel em água" é de um modo preferido manitol, xilitol e eritritol. São mais preferidos o manitol e eritritol. É especialmente preferido o manitol. Como eritritol utiliza-se um que é produzido por fermentação com leveduras utilizando glucose como material de partida, e que tem um tamanho de partícula no máximo de malha 50. Este eritritol está disponível no mercado, e. g. como fabricado por Nikken Chemical Co., Ltd. (Japão). O "açúcar-álcool solúvel em água" é geralmente utilizado numa quantidade de cerca de 5 até 97% em peso, de um modo preferido de cerca de 10 até 90% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral à parte dos grânulos finos, para se obter uma resistência suficiente para a preparação e uma desintegração ou dissolução suficiente na cavidade oral.
Por exemplo, o manitol ou eritritol é geralmente utilizado numa quantidade de cerca de 5 até 90% ; em peso , de um modo preferido, de cerca de 10 até 80% em peso, de um modo mais preferido, de cerca de 20 até 80 o o em peso, de um modo especificamente preferido de cerca de 50 até 80% em peso 22 relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral fora os grânulos finos. A "celulose cristalina" inclui a refinada possuindo uma despolimerização parcial da α-celulose. Esta celulose cristalina inclui uma designada por celulose microcristalina. Exemplos da "celulose cristalina" incluem CEOLUS KG801, avicel PH101, avicel PH102, avicel PH301, avicel PH302, avicel RC-591 (celulose carmelose de sódio cristalina), etc. Entre estas utiliza-se, de um modo preferido, a CEOLUS KG801 a qual também é designada por celulose cristalina de elevada compressibilidade. Pode utilizar-se duas ou mais das celuloses cristalinas como uma mistura numa dada proporção. Esta celulose cristalina está disponível no mercado, por exemplo, como fabricada por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão). A "celulose cristalina" é utilizada, por exemplo, numa quantidade de cerca de 3 até 50% em peso, de um modo preferido, de cerca de 5 até 40% em peso, de um modo mais preferido, de cerca de 5 até 20% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral fora os grânulos finos. A "hidroxipropilcelulose pouco substituída" significa uma hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose (doravante, pode ser abreviado por "o teor de grupos HPC") é de cerca de 5,0 até 9,9% em peso, de um modo preferido uma hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é de cerca de 5,0 até 7,0% em peso, uma hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é de cerca de 7,0 até 9,9% em peso, e assim por diante. 23 A "hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é de cerca de 7,0 até 9,9% inclui, por exemplo, LH-22, LH-32 e misturas destas, as quais estão comercialmente disponíveis [Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japão)]. Além disso, elas podem ser produzidos segundo métodos conhecidos per se, por exemplo, os métodos descritos no documento JP-B-8253100 ou análogos daqueles. A hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é de cerca de 5,0 até 7,0% inclui, por exemplo, LH-23, LH-33 e misturas destas, descritas nos Exemplos de Referência seguintes. Elas podem ser produzidas segundo métodos conhecidos per se, por exemplo, métodos descritos no documento JP-B-8253100 ou análogos daqueles.
Em primeiro lugar faz-se reagir celulose alcalina contendo alcali livre e óxido de propileno para se obter a hidroxipropilcelulose pouco substituída em bruto contendo alcali livre.
Concretamente, por exemplo, mergulha-se matéria-prima de polpa tal como polpa de madeira e algodão em cerca de 10 até 50% de concentração de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e prensou-se para obter celulose alcalina cuja proporção NaOH/celulose é de cerca de 0,1 até 1,2 (proporção em peso). Em seguida, a hidroxipropilcelulose pouco substituída em bruto contendo alcali livre é obtida fazendo reagir a celulose alcalina resultante e óxido de propileno com agitação a cerca de 20 até 90 °C durante cerca de 2 até 8 horas. O óxido de propileno é utilizado numa quantidade de modo a que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituída desejada possa ser de 5 ou mais% em peso até menos do que 7% em peso de (no caso da hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é de cerca de 5,0 até 7,0% em peso), 7 ou mais% em peso até menos do que 9,9% em peso (no caso da hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é de cerca de 7,0 até 9,9% em peso). A hidroxipropilcelulose pouco substituída contendo alcali livre em bruto é dispersada em água ou água quente contendo cerca de 5 até 80% do ácido necessário para neutralizar todo o alcali, sendo ali dissolvida uma parte da hidroxipropilcelulose pouco substituída contendo alcali livre em bruto. Adiciona-se mais ácido para neutralizar o alcali remanescente.
Após a neutralização, realiza-se alguns processos tais como drenagem, secagem e trituração segundo métodos convencionais para se obter a hidroxipropilcelulose pouco substituída desej ada. O diâmetro de partícula da "hidroxipropilcelulose pouco substituídas em que o teor de grupos hidroxipropoxilo é de 5,0 até 7,0% em peso" a ser utilizada na presente invenção é, por exemplo, de cerca de 5 até 60 pm, de um modo preferido de cerca de 10 até 40 pm, como um diâmetro médio de partícula.
Nas gamas anteriores, no caso de se utilizar uma hidroxipropilcelulose pouco substituídas (L-HPC) possuindo um diâmetro de partícula relativamente grande (por exemplo, L-HPC com cerca de 26 até 40 pm de diâmetro médio de partícula), pode produzir-se uma preparação farmacêutica com melhores características de desintegrabilidade. Por outro lado, no caso de se utilizar um L-HPC com um diâmetro de partícula relativamente pequeno (por exemplo, L-HPC com cerca de 10 até 25 25 μιη de diâmetro médio de partícula) , pode produzir-se uma preparação farmacêutica com uma maior resistência. Conforme as circunstâncias pode seleccionar-se adequadamente o diâmetro de partícula de L-HPC de acordo com as características da preparação farmacêutica desejada. A "hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é 5,0 até 7,0% em peso" ou a "hidroxipropilcelulose pouco substituída em que o teor de grupos HPC é 7,0 até 9, 9%" é geralmente utilizada numa quantidade de cerca de 3 até 50% em peso, de um modo preferido de cerca de 5 até 40% em peso, relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral fora os grânulos finos, para se obter desintegrabilidade oral suficiente e resistência suficiente para a preparação.
Os "aglutinantes" incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, amido cc (amido pré-gelatinizado) , polivinilpirrolidona, goma-arábica em pó, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulose pouco substituída, etc. A utilização de celulose cristalina como aglutinantes proporciona uma preparação sólida que apresenta uma melhor resistência ao mesmo tempo que retém uma desintegração e dissolução excelentes na cavidade oral.
Os "ácidos" incluem, por exemplo, ácido cítrico (e. g., ácido cítrico anidro), ácido tartárico, ácido málico, etc.
Os "tensioactivos" incluem, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, etc. 26
Os "adoçantes artificiais" incluem, por exemplo, sacarina de sódio, glicirrizinato de dipotássio, aspartamo, erva-doce, taumatina, etc.
Os "aromatizantes" incluem aromatizantes sintéticos ou aromatizantes naturais, tais como limão, lima, laranja, mentol, morango, etc.
Os "lubrificantes" incluem, por exemplo, estearato de magnésio, éster de ácido gordo da sacarose, polietilenoglicol, talco, ácido esteárico, etc.
Os "corantes" incluem, por exemplo, vários corantes alimentares, tais como Amarelo alimentar n° 5, Vermelho alimentar n° 2, Azul alimentar n° 2, etc., lacas alimentares, óxido de ferro vermelho, etc.
Os "estabilizantes" incluem, por exemplo, o "sal inorgânico básico" supramencionado.
Os "excipientes" incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidrido silicico leve, óxido de titânio, etc.
Os "desintegrantes" incluem os convencionalmente utilizados na área farmacêutica, tais como (1) crospovidona, (2) super desintegrantes, tais como croscarmelose sódio [FMC-Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], carmelose de cálcio [Gotoku Chemical(Yakuhin), (Japão)], (3) carboximetilamido de sódio [e. g., Matsutani Chemical Co., Ltd. (Japão)], (4) hidroxipropilcelulose pouco substituída e. g., Shin-Etgu 27
Chemical Co., Ltd. (Japão)], (5) amido de milho, etc. Entre outros prefere-se, por exemplo, a crospovidona. A "crospovidona" inclui a polivinilpolipirrolidona (PVPP), o homopolimero de l-vinil-2-pirrolidinona, homopolimero de l-etenil-2-pirrolidinona, etc, tal como Kollidon CL [fabricado por BASF (Alemanha)], Poliplasdone XL [fabricado por ISP Ltd. (Japão)], Poliplasdone XL-10 [fabricado por ISP Ltd. (Japão)], Poliplasdone INF-10 [fabricado por ISP Ltd. (Japão)], etc. Geralmente utiliza-se a crospovidona com um peso molecular de pelo menos 1.000.000.
Dois ou mais destes desintegrantes podem estar como uma mistura numa dada proporção. Por exemplo, utiliza-se, de um modo preferido (i) , crospovidona isolada ou (ii) crospovidona e outro(s) desintegrante(s).
Os "desintegrantes" são utilizados, por exemplo, numa quantidade de cerca de 1 até 15% em peso, de um modo preferido de cerca de 1 até 10% em peso, de um modo mais preferido, de cerca de 3 até 7% em peso, relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral fora os grânulos finos.
Na presente invenção, os "grânulos finos" podem conter, por exemplo, óxido de titânio como um agente de dissimulação. 0 diâmetro do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é de cerca de 5 até 2 0 mm, de um modo preferido de cerca de 7 até 15 mm, de um modo mais preferido de cerca de 8 até 13 mm. 28 0 "comprimido de desintegração oral" pode não conter nenhum lubrificante no interior do comprimido. O "comprimido de desintegração oral" da presente invenção apresenta uma desintegração ou dissolução rápida na cavidade oral e também uma resistência apropriada para a preparação. 0 tempo de desintegração oral do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção (o tempo para os adultos masculinos ou femininos saudáveis completarem a desintegração pela saliva da boca) é de um minuto ou menos, geralmente de cerca de 50 segundos ou menos, de um modo preferido de cerca de 4 0 segundos ou menos, de um modo mais preferido de cerca de 30 segundos ou menos. A resistência do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção (medição com um aparelho de verificação da dureza de comprimidos) é geralmente de cerca de 1 até 2 0 kg, de um modo preferido de cerca de 2 até 15 kg, de um modo mais preferido de 3 até 8 kg.
Nos grânulos finos supramencionados, os "grânulos finos com um diâmetro médio de partícula de 400 ym ou menos, os quais compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, em que a referida composição tem (i) 25% em peso ou mais de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido e (i i) um sal inorgânico básico" são novos.
Os "grânulos finos" têm um diâmetro médio de partícula de cerca de 400 ym ou menos, de um modo preferido de 350 ym ou menos. De um modo preferido, o diâmetro médio de partícula dos 29 grânulos finos é de 300 até 400 μιη. Além do diâmetro médio de partícula dos "grânulos finos", no que se refere ao tamanho de partícula máximo, o diâmetro de partícula é praticamente de 425 ym ou menos, e de um modo preferido praticamente de 400 ym ou menos. De um modo preferido, o diâmetro de partícula é praticamente de 300 até 400 ym ou menos.
No tocante ao grânulo fino da presente invenção, a dissolução da substância fisiologicamente activa pode ser controlada formulando o revestimento (camada de revestimento) para ter uma viscosidade ou teor diferente do polímero solúvel em água (e. g., HPC, HPMC e outros) ou formulando o revestimento para ter uma proporção controlada do polímero solúvel em etanol e solúvel em água (e. g., HPC) e do polímero insolúvel em etanol e solúvel em água (e. g., HPMC). A dissolução da substância fisiologicamente activa não é muito influenciada pela liquidez, a qual pode ser adequadamente controlada.
Como uma preparação farmacêutica que compreende os "grânulos finos" da presente invenção, pode utilizar-se, por exemplo uma preparação sólida tal como um comprimido, granulado, granulado fino, cápsula, efervescente, etc; uma preparação líquida tal como uma preparação em suspensão, etc. Entre outros é preferido um comprimido, é mais preferido um comprimido de desintegração oral.
Quando o "grânulo fino" da presente invenção é utilizado num comprimido, à excepção de um comprimido de desintegração oral, o diâmetro do comprimido é de cerca de 5 até 10 mm, de um modo preferido, de cerca de 5 até 8 mm. Quando o grânulo fino da presente invenção é utilizado para uma cápsula, o tamanho da cápsula é, de um modo preferido, uma cápsula #2 ou menos. 30 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção e a "preparação farmacêutica que compreende os grânulos finos da presente invenção" podem conter um tensioactivo para conferir uma sensação refrescante no acto de administração. De igual modo, com um comprimido efervescente compreendendo o tensioactivo, a dissolução pode ser controlada de modo preciso relativamente ao caso de um granulado fino isolado. Como componente tensioactivo pode utilizar-se vários compostos desde que não se interfira com a segurança. Exemplos do componente tensioactivo incluem carbonato de metal alcalino (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), hidrogenocarbonato de metal alcalino (e. g., hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.) e carbonato de amónio e outros. Os componente (s) tensioactivos podem ser utilizados isolados ou numa mistura de dois ou mais daqueles. 0 componente tensioactivo preferido inclui carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de amónio e outros. A proporção do componente tensioactivo pode ser seleccionada dentro da gama na qual é possivel conferir capacidade de formação de espuma, por exemplo, cerca de 10 até 2500% em peso, de um modo preferido cerca de 50 até 2000% em peso (e. g., cerca de 75 até 1500% em peso), de um modo mais preferido cerca de 100 até 1000% em peso, relativamente a 100% em peso do grânulo fino.
Ao empregar o produto efervescente e o granulado fino com um diâmetro de partícula pequeno é vantajoso preparar rapidamente uma solução ou suspensão aquosa homogénea e manter o estado de dispersão. Mas, no caso do diâmetro de partícula ser demasiado pequeno, tende a ocorrer o problema em que o granulado fino adere às paredes da máquina por electricidade estática durante os processos de produção. 31 0 volume específico do granulado fino anterior é de cerca de 3 mL/g ou menos, de um modo preferido de cerca de 2 mL/g ou menos. Para manter o estado homogéneo do granulado fino na suspensão obtida através da adição da composição do tensioactivo, o volume específico pode ser adequadamente seleccionado na gama acima em conformidade com a gravidade específica (volume específico) do meio de dispersão. A "composição" da presente invenção pode ser produzida por um método de granulação conhecido. 0 "método de granulação" inclui, por exemplo, método de granulação por prensagem (e. g., granulação por prensagem centrífuga, etc.), granulação em leito fluidizado (e. g., granulação em leito fluidizado por prensagem, granulação fluidizada, etc.), granulação por agitação e outros. Entre outros é preferido o método de granulação em leito fluidizado e é mais preferido o método de granulação por prensagem em leito fluidizado.
Um exemplo concreto do "método de granulação por prensagem" inclui um método que utiliza o "equipamento CF" fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão) e outros. Os exemplos concretos do "método de granulação por prensagem em leito fluidizado" incluem métodos que utilizam "SPIR-A-FLOW", "multi plex" fabricado por Powrex Corp. (E.U.A.), "New-Marumerizer" fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd. (Japão), e outros. 0 método para pulverizar a mistura pode ser adequadamente seleccionado de acordo com o tipo de granulador e pode ser, por exemplo, qualquer um de um método de pulverização superior, um método de pulverização no fundo, um método de pulverização tangencial, e 32 outros. Entre outros é preferido um método de pulverização tangencial. A "composição" na presente invenção pode ser produzida segundo, por exemplo, um método o qual compreende revestir um núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose com uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido.
Utiliza-se, por exemplo, um método descrito no documento JP-A-5-92918 (método de revestimento) , o qual compreende revestir um núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose com uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido e se necessário em conjunto com um sal inorgânico básico, aglutinantes, lubrificantes, excipientes, um polímero solúvel em água, etc. (doravante, pode ser abreviada por "camada de revestimento"). Utiliza-se, por exemplo, um método que compreende revestir um núcleo com uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido e um sal inorgânico básico, e depois ainda com aglutinantes, lubrificantes, excipientes, um polímero solúvel em água, etc. 0 diâmetro médio de partícula dos "núcleos" é de cerca de 250 ym ou menos, de um modo preferido, de cerca de 50 até 250 ym, de um modo mais preferido de cerca de 100 até 250 ym, de um modo especialmente preferido de cerca de 100 até 200 ym. Os "núcleos" com o diâmetro médio de partícula acima incluem partículas que passam todas através de um peneiro #50 (300 ym) , partículas em que cerca de 5% p/p ou menos do total são retidas num peneiro #60 (250 ym) e partículas em que de cerca de 10% p/p ou menos do total passam através de um peneiro #282 (53 ym) . O volume específico do "núcleo" é de cerca de 5 mL/g ou menos, de um modo preferido de cerca de 3 mL/g ou menos. 33
Os exemplos do "núcleo" incluem (1) um produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, (2) um produto granulado esférico com cerca de 150 até 250 ym e compreendendo celulose cristalina (avicel SP, fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)), (3) um produto granulado por agitação com cerca de 50 até 250 ym e compreendendo lactose (9 partes) e amido α (1 parte), (4) uma microparticula com cerca de 250 ym ou menos classificada como um grânulo esférico compreendendo celulose microcristalina descrita no documento JP-A-61-213201, (5) um produto processado tal como cera transformado numa esfera por granulação por pulverização ou fusão, (6) um produto processado, tais como esferas de gelatina compreendendo um componente oleoso, (7) silicato de cálcio, (8) amido, (9) uma partícula porosa tal como quitina, celulose, quitosano, etc, e (10) um produto em bruto tal como açúcar granulado, lactose cristalina ou cloreto de sódio, e preparações processadas destes. Além disso, estes núcleos podem ser produzidos segundo um método de trituração ou método de granulação conhecido per se, e peneirados para preparar as partículas com o diâmetro de partícula desejado. O "produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose" acima inclui, por exemplo, (i) um produto granulado esférico com 100 até 200 ym e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) [e. g., Nonpareil 105 (70-140) (diâmetro de partícula de 100 até 200 ym) , 34 fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (ii) um produto granulado esférico com cerca de 150 até 250 ym e compreendendo celulose cristalina (3 partes) e lactose (7 partes) [e. g., Nonpareil NP-7:3, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], (iii) um produto granulado esférico com 100 até 200 ym e compreendendo celulose cristalina (4,5 partes) e lactose (5,5 partes) [e. g., Nonpareil 105T (70-140) (diâmetro de partícula de 100 até 200 ym), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)] , (iv) um produto granulado esférico com cerca de 150 até 250 ym e compreendendo celulose cristalina (5 partes) e lactose (5 partes) [e. g., Nonpareil NP-5:5, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japão)], e outros.
De forma a produzir uma preparação farmacêutica com uma dissolução superior ao mesmo tempo que mantém uma resistência adequada, o "núcleo" inclui, por exemplo, de um modo preferido, o produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, de um modo mais preferido o material granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose e contendo 50% em peso ou mais de lactose. Entre outros é preferido um núcleo compreendendo 40 até 50% em peso de celulose cristalina e 50 até 60% em peso de lactose.
Como "núcleo" utilizado na presente invenção pode utilizar-se, em particular, o produto granulado esférico compreendendo celulose cristalina e lactose, de um modo mais preferido, o produto granulado esférico com um diâmetro de cerca de 100 até 200 ym e compreendendo celulose cristalina (4,5 partes) e lactose (5,5 partes). 35 0 "núcleo" pode conter a substância fisiologicamente activa tal como a substância farmacêutica descrita acima. Além disso, o "núcleo" pode não conter a substância fisiologicamente activa porque a libertação da substância fisiologicamente activa pode ser controlada por uma camada de revestimento contendo a substância fisiologicamente activa. 0 "núcleo" é de um modo preferido tão uniforme e esférico quanto possível, para reduzir a irregularidade do revestimento, para além de ser um núcleo em pó. A proporção da "camada de revestimento" para o "núcleo" pode ser seleccionada dentro da gama na qual é possível controlar a dissolução da substância fisiologicamente activa e o tamanho de partícula da composição, por exemplo, geralmente de cerca de 50 até 400% em peso relativamente a 100% em peso do núcleo. A camada de revestimento pode ser construída por várias camadas. Pelo menos uma camada das várias camadas tem de conter a substância fisiologicamente activa. Pode ser convenientemente seleccionada a combinação de várias camadas tal como uma camada de revestimento sem a substância activa, uma camada de revestimento base e uma camada de revestimento entérico, as quais constituem a camada de revestimento.
No caso do "núcleo" estar revestido, por exemplo, a substância fisiologicamente activa anterior e o polímero solúvel em água podem ser utilizados misturados. A mistura pode ser uma solução ou uma dispersão, e pode ser preparada utilizando um solvente orgânico tal como água ou etanol ou uma mistura destes. 36 A concentração do polímero solúvel em água na mistura varia de acordo com a proporção da substância fisiologicamente activa e os excipientes, e é geralmente de cerca de 0,1 até 50% em peso, de um modo preferido de cerca de 0,5 até 10% em peso, para manter a força de fixação da substância fisiologicamente activa no núcleo e manter a viscosidade da mistura de modo a não reduzir a processabilidade.
Nos casos em que a camada de revestimento compreende várias camadas, a concentração da substância fisiologicamente activa em cada camada pode ser alterada sucessiva ou gradualmente seleccionando a proporção ou viscosidade do polímero solúvel em água ou revestindo sucessivamente com misturas que diferem na proporção da substância fisiologicamente activa e dos outros excipientes. No caso acima, ela pode ser revestida com uma mistura na qual a proporção do polímero solúvel em água está na gama de cerca de 0,1 até 50% em peso, desde que a camada de revestimento como um todo possua cerca de 0,1 até 50% em peso do polímero solúvel em água. Além disso, ao formar o revestimento inactivo segundo métodos conhecidos, a camada de revestimento pode incluir algumas camadas de modo a que a camada inactiva possa bloquear cada uma das camadas contendo a substância fisiologicamente activa.
Também, no caso de duas ou mais substâncias fisiologicamente activas que não são compatíveis, o núcleo pode ser revestido utilizando cada mistura em conjunto ou separadamente. O material revestido anterior é seco e passado através de peneiros para se obter uma "composição" com um tamanho uniforme. Uma vez que a forma do pó está geralmente em conformidade com o 37 núcleo pode obter-se um grânulo fino na forma de uma esfera áspera. Como peneiro pode utilizar-se, por exemplo um peneiro circular #50 (300 ym) . A composição é obtida seleccionando aqueles que passam através do peneiro circular #50. O "grânulo fino" da presente invenção pode ser produzido segundo o mesmo método de granulação acima, por exemplo, um método que compreende revestir a composição com uma camada de revestimento entérico, para proteger a substância fisiologicamente activa instável em meio ácido ou para conferir dissolução entérica. Se necessário, a composição revestida com uma camada de revestimento entérico pode ser ainda revestida com um açúcar-álcool solúvel em água, de um modo preferido, manitol. Neste caso, a resistência do comprimido de desintegração oral compreendendo grânulos finos é melhorada. A "camada de revestimento entérico" é de um modo preferido uma camada possuindo cerca de 20 até 70 ym, de um modo preferido cerca de 30 até 50 ym de espessura e revestindo toda a superfície da composição contendo a substância fisiologicamente activa. Assim sendo, quando menor for o diâmetro de partícula da composição, maior é a % em peso da camada de revestimento entérico na totalidade do granulado fino. No granulado fino da presente invenção, a "camada de revestimento entérico" é de cerca de 30 até 70% em peso, de um modo preferido de cerca de 50 até 70% em peso, do granulado fino como um todo. A "camada de revestimento entérico" pode ser construída por várias (e. g., 2 ou 3) camadas. Utiliza-se, por exemplo, um método que compreende revestir uma composição com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol e depois com uma camada de revestimento entérico possuindo citrato de 38 trietilo, após o que se reveste com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção pode ser produzido segundo um método convencional no campo farmacêutica. Estes métodos incluem, por exemplo, um método que compreende misturar o "grânulo fino" e os "aditivos", e moldá-los, se necessário seguido de secagem. É concretamente mencionado um método que compreende misturar os grânulos finos e os aditivos, se necessário com água, e moldá-los, se necessário seguido por secagem. 0 "processo de mistura" pode ser realizado por qualquer uma das técnicas de combinação, tais como mistura, amassagem, granulação, etc. 0 "processo de mistura" anterior é realizado, por exemplo, utilizando um aparelho tal como um Ganulador Vertical GV10 [fabricado por Powrex Corp. (Japão)], Amassador Universal [fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd. (Japão)], granulador de leito fluidizado LAB-1 e FD-3S [fabricado por Powrex Corp. (Japão)], misturadora em forma de V, misturadora rotativa e outros.
Um exemplo preferido do método para preparar o "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é um método que compreende: (i) revestir um núcleo compreendendo celulose cristalina e lactose com uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido e um sal inorgânico básico, após o que se reveste com uma camada de revestimento compreendendo um polimero solúvel em água para se obter uma composição, 39 (ϋ) revestir a composição resultante com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol, e depois com uma camada de revestimento entérico possuindo citrato de trietilo, e depois com uma camada de revestimento entérico possuindo polietilenoglicol, após o que se reveste com manitol para se obter um grânulo fino, e (iii) misturar o grânulo fino resultante com um aditivo, seguido de moldagem.
Nos casos em que a preparação farmacêutica da presente invenção, em especial um comprimido de desintegração oral, é uma que não compreende nenhum lubrificante dentro da preparação ou do comprimido, essa preparação pode ser de um modo preferido produzida segundo métodos descritos no documento JP-A-56-14098, Patente Japonesa n° 2681601, etc. Uma tal preparação, em especial um comprimido de desintegração oral, tem resistência suficiente. O lubrificante acima inclui, por exemplo, estearato de magnésio, éster de ácido gordo da sacarose, polietilenoglicol, talco, ácido esteárico, etc.
As preparações farmacêuticas, tais como as preparações sólidas (e. g., comprimidos, granulados, granulados finos, cápsulas, produtos efervescentes, etc.) e as preparações liquidas tal como a preparação de suspensão, que compreende os "grânulos finos" da presente invenção podem ser produzidas segundo um método convencional. A preparação farmacêutica sólida contendo os "grânulos finos" da presente invenção e o "comprimido de desintegração oral" da invenção também podem ser produzidos pelo método de preparação de comprimidos por via húmida. Como método anterior, 40 utiliza-se de um modo preferido os métodos descritos no documento JP-A-5-271054 e outros. Eles também podem ser produzidos por secagem após humidificação. Como método anterior, utiliza-se de um modo preferido os métodos descritos nos documentos JP-A-9-48726, JP-A-8-291051 e outros. Nomeadamente é eficaz humidificar antes ou após a conversão em comprimidos e depois secar, para melhorar a dureza. O "processo de moldagem" pode ser realizado, por exemplo, por compressão a uma pressão de 0,5 até 3 ton/cm2, de um modo preferido 1 até 2 ton/cm2 utilizando uma máquina de produção de comprimidos de cunho simples [Kikusui Seisakusho (Japão)] ou uma máquina de compressão de tipo rotativo [Kikusui Seisakusho (Japão)] quando a preparação sólida é um comprimido, especialmente um comprimido de desintegração oral. O "processo de secagem" pode ser realizado por qualquer uma das técnicas geralmente utilizadas na técnica, tais como secagem sob vácuo, secagem em leito fluidizado, etc.
Os "grânulos finos" da invenção podem ser utilizados numa preparação farmacêutica. A preparação farmacêutica inclui, por exemplo, uma preparação sólida, tais como comprimido, granulado, granulado fino, cápsula, produto efervescente, etc.; uma preparação liquida tal como uma preparação de suspensão, etc.. Entre outros é preferido um comprimido. Um tal comprimido tem, de um modo preferido, resistência suficiente para ser estável ao longo dos processos de produção e distribuição.
Uma preparação farmacêutica sólida compreendendo o granulado fino da invenção é utilizada num comprimido de 41 desintegração oral e pode ser administrada sem água ou em conjunto com água.
Como métodos de administração, lista-se (1) um método de administração por dissolução ou desintegração em conjunto com um pouco de água, ou sem água e com saliva na cavidade oral, onde não é para ser deglutido como tal, ou (2) um método de administração com água, onde é deglutido como tal. Além disso, o comprimido pode ser administrado dissolvido ou desintegrado em água. 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção é vantajosamente utilizado em (a) casos onde é necessária a administração sem água, (b) casos de administração a doentes com dificuldades na deglutição de comprimidos, ou (c) casos de administração a idosos ou a crianças onde exista o receio de se bloquear a garganta se aquele estiver na forma habitual de comprimido.
No caso de (a) acima, o comprimido de desintegração oral é de um modo preferido utilizado para agentes antipiréticos, agentes analgésicos, agentes anti-inflamatórios, fármacos ansioliticos, antitússicos-expectorantes, agentes contra o mal-estar provocado por agentes antimotim, fármacos para a prevenção e tratamento do enjoo de carro e outros.
No caso de (b) acima, o comprimido de desintegração oral é de um modo preferido, utilizado para prevenir e/ou tratar hipertensão, hiperlipemia, diabetes, asma brônquica, doenças cerebrovasculares e outras. 42 0 "comprimido de desintegração oral" da presente invenção e a preparação farmacêutica que compreende os "grânulos finos" da presente invenção podem ser administrado de modo seguro por via oral a mamíferos, tais como ratinhos, ratos, coelhos, cães, gatos, bovinos, cavalos, macacos, seres humanos, etc.
No que se refere à dosagem do "comprimido de desintegração oral" da presente invenção e da preparação farmacêutica que compreende os "grânulos finos" da presente invenção, ela varia em função do ingrediente farmaceuticamente activo, do indivíduo, tipos de doenças, etc., podendo a dosagem ser seleccionada de modo a ser administrada uma quantidade eficaz do ingrediente farmaceuticamente activo.
Por exemplo, quando se utiliza um composto de benzimidazole (I) ou um seu sal tal como lansoprazole como um ingrediente fisiologicamente activo instável em meio ácido, especialmente uma substância farmaceuticamente activa, o "comprimido de desintegração oral" da presente invenção e a preparação farmacêutica que compreende os "grânulos finos" da presente invenção é útil para o tratamento e prevenção da úlcera digestiva (e. g., úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera da anastomose, síndrome de Zollinger-Ellison, etc), gastrite, esofagite de refluxo, etc.; erradicação de H. pilori; eliminação do sangramento gastrointestinal provocado pela úlcera digestiva, úlcera de stress agudo e gastrite hemorrágica; eliminação do sangramento gastrointestinal provocado por stress invasivo (e. g., stress provocado por doença cerebrovascular, trauma craniano, insuficiência de muitos órgão, lesões por queimadura de muitos tipos, que necessitam de uma cirurgia de grande dimensão a qual requer tratamentos intensivos subsequentes ou cuidados intensivos); tratamento e prevenção de úlcera provocada 43 por agentes anti-inflamatórios não esteróides; tratamento e prevenção de hiperacidez gástrica e úlcera provocada por stress pós-cirúrgico; administração antes de anestesia, etc. A dosagem da preparação para um adulto (peso corporal: 60 kg) é de cerca de 0,5 até 1.500 mg/dia, de um modo preferido cerca de 5 até 150 mg/dia, para um composto de benzimidazole (I) ou um seu sal tal como lansoprazole. O "comprimido de desintegração oral" da presente invenção e a preparação farmacêutica gue compreende os "grânulos finos" da presente invenção podem ser administrados uma vez por dia, ou separadamente duas ou três vezes ao dia.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os Exemplos e Exemplos de Referência seguintes são adicionalmente ilustrativos, mas de modo algum limitativos, da presente invenção. A menos que indicado especificamente de outro modo, a "%" seguinte significa % em peso.
De igual modo, o teor de grupos hidroxipropoxilo é medido segundo os métodos descritos na Farmacopeia Japonesa (13a edição).
As propriedades fisicas dos comprimidos e granulados preparados nos Exemplos foram determinadas pelos seguintes métodos de ensaio. (1) Teste de dureza 44 A determinação foi realizada com um aparelho de avaliação da dureza de comprimidos [fabricado por Toyama Sangyo, Co. Ltd. (Japão)]. 0 teste foi realizado em 10 ensaios, apresentando-se os valores médios. (2) Tempo de desintegração oral
Determinou-se o tempo necessário para a desintegração total apenas pela saliva na cavidade oral. (3) Proporção remanescente
De acordo com o 2o método do ensaio de dissolução definido na Farmacopeia Japonesa, o ensaio de dissolução foi realizado utilizando 500 mL de HC1 0,1 N (75 rpm) durante 1 hora. Em seguida, recolheu-se o granulado fino entérico por meio de um peneiro. Mediu-se o teor de fármaco no granulado fino recolhido pelo método de HPLC. Calculou-se a proporção remanescente pela seguinte expressão com o teor de fármaco no comprimido que é medido separadamente pelo método de HPLC.
Proporção remanescente = (Teor de fármaco no granulado fino recolhido após o ensaio de dissolução utilizando HC1 0,1 N durante 1 hora)/(Teor de fármaco no comprimido)
(4) Resistência ao ácido: Dissolução utilizando HC1 0,1 N 45
De acordo com o 2o método do ensaio de dissolução definido na Farmacopeia Japonesa, o ensaio de dissolução foi realizado utilizando 500 mL de HC1 0,1 N (75 rpm) durante 1 hora. Em seguida, recolheu-se o meio de ensaio e filtrou-se utilizando um filtro de membrana de 0,45 ym. Mediu-se a absorvância para calcular a dissolução do fármaco em HC1 0,1 N. (5) diâmetro médio de particula: Distribuição do diâmetro Mediano com Base no Volume (diâmetro mediano: diâmetro de 50% das partículas a partir da Distribuição Cumulativa) A determinação foi realizada com um Analisador de Difracção Raser, tipo; HEROS RODOS [nome comercial, fabricado por Sympatec (Alemanha)].
EXEMPLOS
Exemplo 1 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carrega-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 300 g de Nonpareil 105 (70-140) (diâmetro de partícula de 100 até 200 ym). Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 28 °C respectivamente, reveste-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Pára-se a operação de pulverização 46 quando tiver sido pulverizada a quantidade especificada do liquido a granel, e efectua-se então a secagem no granulador durante 7 minutos. Peneira-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #60 (250 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 750 g de grânulos possuindo um núcleo.
Liquido a granel:
Lansoprazole 300 g Carbonato de magnésio 100 g L-HPC 50 g HPC (Tipo SSL) 100 g Água 1650 g (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular
Carrega-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 680 g dos grânulos possuindo um núcleo anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 36 °C, respectivamente, pulveriza-se um liquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 10 g/min. para proporcionar 650 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular.
Liquido de revestimento primário: HPMC 32 g (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 47 8 g 760 g
Talco Água (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carrega-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 450 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 36 °C, respectivamente, pulveriza-se um líquido de revestimento de película entérica previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 17 g/min. Seca-se os pós revestidos em vácuo a 40 °C durante 16 horas, e peneira-se através de um peneiro circular #42 (355 ym) e um peneiro circular #80 (177 ym) para proporcionar 950 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico. Líquido de revestimento de película entérica:
Eudragit L30D-55® 1078,3 g Eudragit NE30D® 138,5 g Citrato de trietilo 46, 0 g Monoestearato de glicerilo 23, 1 g Talco 16, 0 g Polisorbato 80 9,0 g Óxido de ferro amarelo 0,5 g Água 2038,5 g 48
Peneiro proporção em peso #18 (850 ym) retém 0% #30 (500 ym) retém 0% #200 (75 yrn) retém 100% #200 (75 ym) passa 0% (4) Produção de pós granulados
Carrega-se um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-1] com 1321,2 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemical Co., Ltd. (Japão)], 360,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 [teor de grupos hidroxipropoxilo de 8,8 %, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japão)], 18,0 g de ácido cítrico anidro, e 1,8 g de aspartamo, e efectua-se a granulação enguanto se pulveriza com uma solução que é preparada dissolvendo 3,6 g de polietilenoglicol (PEG-6000) em 896,4 mL de água purificada. Seca-se os grânulos para proporcionar pós granulados. Aos pós granulados adiciona-se 90,0 g de crospovidona e 5,4 g de estearato de magnésio, que se mistura num saco para proporcionar misturas em pó. (5) Produção de comprimidos de desintegração oral
Doravante, os "grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico" anteriores são mencionados como "pós revestidos entéricos".
Transforma-se 200,0 g anteriores e 300,0 g das dos pós misturas revestidos entéricos em pó anteriores em 49 comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,0 ton/cm2 para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um.
Exemplo de Referência 1
Obteve-se uma celulose alcalina compreendendo 24,1% de NaOH, 1,7% de Na2C03, 42, 9% de celulose, 31,8% de H20 emergindo uma polpa de madeira em solução aquosa a 49% de hidróxido de sódio e prensando-a em seguida. Carregou-se um reactor com 100 partes em peso da celulose alcalina. Em seguida efectuou-se uma substituição de azoto gasoso. Após a substituição, carregou-se 5 parte em peso de óxido de propileno no reactor e fez-se reagir sob agitação a 40 °C durante 1 hora, a 50 °C durante 1 hora e a 70 °C durante 1 hora para se obter 103 partes em peso de um reagente.
Por outro lado, carregou-se um amassador com 2,5 partes em peso de água quente a 65 °C e 0,13 partes em peso de ácido acético glacial (cerca de 40% em peso relativamente ao equivalente para neutralização, ácido neutralizado inicial) e dispersou-se ali, 1 parte em peso da celulose alcalina resultante anterior. Em seguida, ajustou-se a temperatura a 30 °C para dissolver uma parte do reagente e 0,20 partes em peso de ácido acético glacial (o remanescente de um equivalente para neutralização, ácido completamente neutralizado) para se obter uma fibra processada contendo uma parte dissolvida e uma parte depositada. 50
Lavou-se o produto resultante com água quente a cerca de 80 °C, drenou-se, secou-se, triturou-se com um triturador de impacto de prensagem elevado e peneirou-se através de um peneiro de malha 100 para se obter o pó de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (o teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm) .
Exemplo de Referência 2
Obteve-se pós de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-23 (teores de grupos hidroxipropoxilo: 5,7% em peso, diâmetro médio de partícula: 30,8 pm) do mesmo modo como no Exemplo de Referência 1.
Exemplo 2 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 300 g de Nonpareil 105 [(nome comercial) diâmetro de partícula: 100 até 200 pm] . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 7 0 °C e cerca de 30 °C, respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido de pulverização previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. e realizou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #48 (300 pm) e um 51 peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 2186 g de pós (150 até 300 ym) possuindo um núcleo.
Liquido de pulverização:
Lansoprazole Carbonato de magnésio Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% p/p) (diâmetro médio de partícula: 17,57 ym) Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) Água purificada 927 g 309 g 154,5 g 309 g 3955 g (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2040 g dos grânulos possuindo um núcleo anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 40 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 13 g/min. para proporcionar 2145 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular. Líquido de revestimento primário: 264 g
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) 52 5016 g Água purificada (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1710 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 40 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 17 g/min. e secou-se durante 7 minutos e peneirou-se em seguida através de um peneiro circular #42 (355 ym) e um peneiro circular #80 (177 ym) para proporcionar 2393 g de pós revestidos entéricos (177 to 355 ym) possuindo um núcleo. Líquido de revestimento de película entérica:
Eudragit L30D-55® 5016,4 g Eudragit NE30D® 559, 0 g Citrato de trietilo 333,7 g Monoestearato de glicerilo 106, 5 g Polisorbato 80 34,8 g Óxido de ferro vermelho 1,8 g Água purificada 2547,1 g (4) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol 53
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 600 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico acima. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 32 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 11 g/min. e secou-se então durante 7 minutos para proporcionar 617 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi de 334,1 ym. Líquido de revestimento de película: 33 g 297 g
Manitol Água purificada (5) Produção de pós granulados com manitol
Carregou-se um granulador de leito fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japão), LAB-l] com 800 g de manitol [fabricado por Merck Japão Co., Ltd.] e efectuou-se a granulação enquanto se pulverizava 315 g de água purificada. Secou-se os grânulos para proporcionar 727,3 g de pós granulados. 54 (6) Produção de mistura em pó A 97,3 g dos pós granulados com manitol acima adicionou-se 105 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol acima, 15,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 ym) , 22,5 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 7,5 g de crospovidona, 1,5 g de ácido cítrico anidro, 0,45 g de aspartamo e 0,75 g de estearato de magnésio gue se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (7) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 250,0 g da mistura em pó acima, em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho (15R), com 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 5,9 kg e 30 segundos, respectivamente.
Exemplo 3 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo revestimento fluidizado (Japão), MP-10 (Tipo 2)]
Carregou-se um granulador de centrífugo [fabricado por Powrex Corp. 55 com 900 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de particula de 100 até 200 ym) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 29 °C respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um liquido a granel, previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 5654,7 g do liquido a granel e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #60 (250 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 2424 g de grânulos possuindo um núcleo.
Liquido a granel:
Lansoprazole 1080 g
Carbonato de magnésio 360 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 180 g (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 360 g Água purificada 4608 g (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2337,5 g dos grânulos possuindo um núcleo anterior. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas 56 a 80 °C e cerca de 41 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 18 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 6050 g do líquido de revestimento primário e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos para proporcionar 2551 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular. Líquido de revestimento primário:
Hidroxipropilmetilcelulose 332,5 g (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes)
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 17,5 g (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) (diâmetro médio de partícula: 17,57 ym) Água purificada 6650 g (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 570 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 40 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de 57 pulverização de 18 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 2646 g do líquido de revestimento de película entérica e efectuou-se então a secagem no granulador durante 8 minutos. Peneirou-se os pós revestidos através de um peneiro circular #42 (355 pm) e um peneiro circular #70 (212 pm) para proporcionar 1116 g de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi de 326, 9 pm. Líquido de revestimento de película entérica: 1911 g 212,9 g 127,1 g 4 0,6 g 13,3 g 0, 8 g 970,3 g
Eudragit L30D-55®
Eudragit NE30D®
Citrato de trietilo Monoestearato de glicerilo Polisorbato 80 Óxido de ferro vermelho Água purificada (4) Produção de mistura em pó A 200 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico anteriores adicionou-se 189,7 g de manitol, 30,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-23 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso, diâmetro médio de partícula: 17,8 pm), 60,0 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15,0 g de crospovidona, 2,8 g de ácido cítrico anidro 58 e 25 g de estearato de magnésio que se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (5) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 250,0 g da mistura em pó anterior em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho (15R) , 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 4,2 kg e 24 segundos, respectivamente.
Exemplo 4 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrifugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 900 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 até 200 pm) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 32 °C respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 5654,7 g do líquido a granel e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através 59 de um peneiro circular #48 (300 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 2280 g de grânulos possuindo um núcleo.
Liquido a granel:
Lansoprazole Carbonato de magnésio Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) Água purificada 1080 g 360 g 180 g 360 g 4608 g (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1020 g dos grânulos possuindo um núcleo anterior. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 40 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário, previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 15 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 1980 g do líquido de revestimento primário e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos para proporcionar 1330,5 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular. 60
Liquido de revestimento primário:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Óxido de titânio (TiCç) Talco esterilizado (nome comercial) 12 0 g 240 g 240 g [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)]
Carbonato de magnésio Água purificada 120 g 2880 g (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão)], MP-10 (Tipo 2) com 460 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 41 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 13 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 2205 g do líquido de revestimento de película entérica. 61 Líquido de revestimento de película entérica:
Eudragit L30D-55® Eudragit NE30D® Citrato de trietilo
Monoestearato de glicerilo ; Polisorbato 80 Óxido de titânio (TiCt) Talco esterilizado H (nome comercial) [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 2290 g 253 g 153 g 20 g 8 g 53 g 53 g 2420 g Água purificada (4) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico e revestidos com manitol
Após (3) , com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 35 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 16 g/min. utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 824 g do líquido de revestimento de película e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minuto. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (355 ym) e um peneiro circular #60 (250 ym) para proporcionar 806 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol. 62 0 diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi de 32 6, 6 ym. Líquido de revestimento de película: 320 g 2880 g
Manitol Água purificada (5) Produção de mistura em pó A 120 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol anteriores adicionou-se 87,75 g de manitol, 8,5 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-23 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 4,5 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 19,5 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 6,5 g de crospovidona, 1,3 g de ácido cítrico anidro, 1,3 g de aspartamo e 0,65 g de estearato de magnésio, que se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 250,0 g da mistura em pó anterior em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho (15R) , 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um. 63 A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,9 kg e 20,5 segundos, respectivamente. A proporção remanescente do comprimido obtido após o ensaio de resistência ao ácido foi de 97%.
Exemplo 5 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 900 g de Nonpareil 1,05 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 até 200 pm) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 30 °C respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um liquido a granel previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 5661 g do liquido a granel e efectuou-se então a secagem no granulador durante 8 minutos Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (350 pm) e um peneiro circular #100 (150 pm) para proporcionar 2074 g de grânulos possuindo um núcleo.
Liquido a granel: 1080 g 360 g 180 g
Lansoprazole Carbonato de magnésio Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 64 360 g 4680 g (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) Água purificada (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2074 g dos grânulos possuindo um núcleo anterior. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 78 °C e cerca de 40 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 1980 g do líquido de revestimento primário e efectuou-se então a secagem no granulador durante 9 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (350 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 2555 g de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular. Líquido de revestimento primário:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Óxido de titânio (TÍO2) Talco esterilizado (nome comercial) 252 g 108 g 108 g [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] Hidroxipropilcelulose 65 180 g pouco substituída LH-32 252 g 3600 g (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) Manitol Água purificada ; (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1320 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C, respectivamente, pulverizou-se um líguido de revestimento de película entérica (A) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Foi pulverizada a guantidade especificada 1638 g do líquido de revestimento de película entérica. Líquido de revestimento de película entérica (A):
Eudragit L30D-55® Eudragit NE30D® Polietileno glicol 6000 Monoestearato de glicerilo Polisorbato 80 Óxido férrico Óxido férrico (amarelo) Ácido cítrico anidro Água purificada 1219,2 g 134,4 g 40,8 g 24,0 g 7,2 g 0,24 g 0,24 g 0,48 g 1693 g 66 A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 76 °C e cerca de 42 °C, respectivamente, pulverizou-se um liquido de revestimento de película entérica (B) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 6552 g do líquido de revestimento de película entérica. Líquido de revestimento de película entérica (B):
Eudragit L30D-55® 4032 g Eudragit NE30D® 447,8 g Citrato de trietilo 269,3 g Monoestearato de glicerilo 86, 4 g Polisorbato 80 25, 9 g Óxido férrico 0,86 g Óxido férrico (amarelo) 0,86 g Ácido citrico anidro 0,72 g Água purificada 2624 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica (A) previamente preparado com a composição mencionada acima pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 819 g do líquido de revestimento de película entérica. 67 (4) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol
Após (3) , com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 35 °C, respectivamente pulverizou-se um Liquido de revestimento de película previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 882 g do líquido de revestimento de película e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #35 (420 pm) e um peneiro circular #60 (250 pm) para proporcionar 1964 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi de 333,7 pm. Líquido de revestimento de película:
Manitol 180 g Água purificada 1080 g (5) Produção de mistura em pó A 270 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol anteriores adicionou-se 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose 68 pouco substituída LH-33 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspartamo, 6 g de estearato de magnésio e 3 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon
Filmenich Co., Ltd. (Japão)], que se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 570 g da mistura em pó anterior em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 13 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 570 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 2,6 kg e 20 segundos, respectivamente. A resistência ao ácido do comprimido obtido foi de 3,5%.
Exemplo 6 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 750 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de 69 partícula de 100 até 200 μιτι) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 30 °C respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 4717,5 g do líquido a granel e efectuou-se então a secagem no granulador durante 8 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (350 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 1811 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole 900 g
Carbonato de magnésio 300 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 150 g (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) 300 g Água purificada 3900 g (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1811 g dos grânulos possuindo um núcleo anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 78 °C e cerca de 38 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma 70 velocidade de pulverização de 22 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 5274 g do liquido de revestimento primário e efectuou-se então a secagem no granulador durante 9 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (350 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 2628 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular.
Liquido de revestimento primário:
Hidroxipropilmetilcelulose 378 g (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Óxido de titânio (T1O2) 162 g
Talco esterilizado (nome comercial) 162 g [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 270 g (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso)
Manitol 378 g Água purificada 5400 g (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1560 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 40 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de 71 película entérica (A) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 6048 g do líquido de revestimento de película entérica. Líquido de revestimento de película entérica (A):
Eudragit L30D-55® 4032 g Eudragit NE30D® 447,8 g Citrato de trietilo 269,3 g Monoestearato de glicerilo 86,4 g Polisorbato 80 25,9 g Óxido férrico 0,86 g Óxido férrico (amarelo) 0,86 g Ácido cítrico anidro 0,72 g Água purificada 2624 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 72 °C e cerca de 42 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica (B) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 819 g do líquido de revestimento de película entérica. Líquido de revestimento de película entérica (B): 60 9, 6 g 68,0 g 20,4 g
Eudragit L30D-55®
Eudragit NE30D®
Polietilenoglicol 6000 72
Monoestearato de glicerilo 12,0 g Polisorbato 80 3, 6 g Óxido férrico 0,12 g Óxido férrico (amarelo) 0,12 g Ácido citrico anidro 0,24 g Água purificada 846, 7 g (4) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico e revestidos com manitol
Após (3) , enquanto a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga estavam controladas a 65 °C e cerca de 38 °C, respectivamente, pulverizou-se um liquido de revestimento de pelicula previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrifugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada de 882 g do liquido de revestimento de pelicula e efectuou-se, então, a secagem no granulador durante 17 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #35 (420 ym) e um peneiro circular #60 (250 ym) para proporcionar 2825 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol. O diâmetro médio de particula dos grânulos obtidos foi de 330,5 ym.
Liquido de revestimento de pelicula: Manitol 180 g 73 1080 g Água purificada (5) Produção de mistura em pó A 270 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol anteriores adicionou-se 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KC-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido citrico anidro, 9 g de aspartamo, 6 g de estearato de magnésio e 2 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon
Filmenich Co., Ltd. (Japão)], que se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 570 g da mistura em pó anterior em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 13 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 570 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,1 kg e 22 segundos, respectivamente. A resistência ao ácido do comprimido obtido foi de 2,5%. 74
Exemplo 7 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 750 g de Nonpareil 105 (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 até 200 ym) . Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 75 °C e cerca de 30 °C respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 4717,5 g do líquido a granel e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos para proporcionar 1842 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole Carbonato de magnésio Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso) Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) Água purificada 900 g 300 g 150 g 300 g 3900 g 75 (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1842 g dos grânulos possuindo um núcleo anterior. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 74 °C e cerca de 38 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 5365 g do líquido de revestimento e efectuou-se então a secagem no granulador durante 9 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (350 pm) e um peneiro circular #100 (150 pm) para proporcionar 2770 g de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular.
Liquido de revestimento primário:
Hidroxipropilmetilcelulose (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Óxido de titânio (TÍO2) Talco esterilizado (nome comercial) 378 g 162 g 162 g [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] 270 g
Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso de)
Manitol Água purificada 378 g 5400 g 76 (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1300 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 78 °C e cerca de 39 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica (A) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 5040 g do líquido de revestimento de película entérica e efectuou-se então a secagem no granulador durante 16 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #35 (420 ym) e um peneiro circular #60 (250 ym) para proporcionar 2453 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico. Líquido de revestimento de película entérica (A):
Eudragit L30D-55® Eudragit NE30D® Citrato de trietilo Monoestearato de glicerilo Polisorbato 80 Óxido férrico Óxido férrico (amarelo) Ácido cítrico anidro Água purificada 4032 g 447,8 g 269, 3 g 86,4 g 25,9 g 0,86 g 0,86 g 0,72 g 2624 g 77
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1000 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 38 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica (B) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 19 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 273 g do líquido de revestimento de película entérica. Líquido de revestimento de película entérica (B):
Eudragit L30D-55® 610,4 g Eudragit NE30D® 68,0 g Polietileno glicol 6000 20,4 g Monoestearato de glicerilo 12,0 g Polisorbato 80 3, 6 g Óxido férrico 0,12 g Óxido férrico (amarelo) 0,12 g Ácido cítrico anidro 0,24 g Água purificada 845,12 g (4) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico e revestidos com manitol
Após (3) , enquanto a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga estavam controladas a 75 °C e cerca de 35 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película previamente preparado com a composição abaixo pelo 78 método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 294 g do líquido de revestimento de película e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #35 (420 ym) e um peneiro circular #60 (250 ym) para proporcionar 1061 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi de 307,1 ym. Líquido de revestimento de película: 120 g 720 g
Manitol Água purificada (5) Produção de mistura em pó A 270 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol anteriores adicionou-se 207 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspartamo, 6 g de estearato de magnésio e 3 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon 79
Filmenich Co., Ltd. (Japão)], que se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 570 g da mistura em pó anterior em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 13 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 570 mg de peso cada um. A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,2 kg e 24 segundos, respectivamente.
Exemplo 8 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 900 g de Nonpareil 105T (nome comercial) (diâmetro de partícula de 100 até 200 m). Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 71 até 78 °C e cerca de 31 °C respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um liquido a granel previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 5550 g do liquido a granel e efectuou-se então a secagem no granulador 80 durante 21 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (350 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 1723 g de grânulos possuindo um núcleo.
Liquido a granel: 1080 g 360 g 180 g % em peso) 360 g 4 68 0 g
Lansoprazole Carbonato de magnésio Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 (teor de grupos hidroxipropoxilo Hidroxipropilcelulose (Tipo SSL) Água purificada (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 2074 g dos grânulos possuindo um núcleo anterior. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 77 °C e cerca de 41 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 2787 g do líquido de revestimento primário e efectuou-se então a secagem no granulador durante 13 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #42 (350 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para 81 proporcionar 1958 g de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular.
Liquido de revestimento primário:
Hidroxipropilmetilcelulose 252 g (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Óxido de titânio (T1O2) 108 g
Talco esterilizado (nome comercial) 108 g [produzido por Matsumura Sangyo Co. Ltd. (Japão)] Hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 180 g (teor de grupos hidroxipropoxilo: 8,8% em peso)
Manitol 252 g Água purificada 3600 g (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 1100 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 41 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica (A) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 1365 g do líquido de revestimento de película entérica. 82 Líquido de revestimento de película entérica (A):
Eudragit L30D-55® 1017,3 g Eudragit NE30D® 113,3 g Polietilenoglicol 6000 34,0 g Monoestearato de glicerilo 20,0 g Polisorbato 80 6,0 g Óxido férrico 0,2 g Óxido férrico (amarelo) 0,2 g Ácido cítrico anidro 0,4 g Água purificada 1410,8 g A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 76 °C e cerca de 41 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica (B) previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 5040 g do líquido de revestimento de película entérica. Líquido de revestimento de película entérica (B):
Eudragit L30D-55® 3360 g Eudragit NE30D® 373,2 g Citrato de trietilo 224,4 g Monoestearato de glicerilo 72,0 g Polisorbato 80 21, 6 g Óxido férrico 0,72 g Óxido férrico (amarelo) 0,72 g Ácido cítrico anidro 0, 6 g 83 1706, 8 g Água purificada A seguir a este, com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 42 °C, respectivamente, pulverizou-se um liquido de revestimento de pelicula entérica (A) previamente preparado com a composição mencionada acima pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 21 g/min. Pulverizou-se a quantidade especificada 682,5 g do liquido de revestimento de pelicula entérica. (4) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico e revestidos com manitol
Após (3) , com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 80 °C e cerca de 36 °C, respectivamente, pulverizou-se um liquido de revestimento de pelicula previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 22 g/min. utilizando um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)]. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada 735 g do líquido de revestimento de película e efectuou-se então a secagem no granulador durante 10 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #35 (420 ym) e um peneiro circular #60 (250 ym) para proporcionar 2319,5 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi de 392,7 ym. 84 Líquido de revestimento de película: 100 g 600 g
Manitol Água purificada (5) Produção de mistura em pó A 270 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico e revestidos com manitol anteriores adicionou-se 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-33 (teor de grupos hidroxipropoxilo: 5,8% em peso de), 30 g de celulose cristalina [CEOLUS KG-801 (nome comercial), fabricado por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japão)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anidro, 9 g de aspartamo, 6 g de estearato de magnésio e 3 g de aroma [STRAWBERRY DURAROME (nome comercial), fabricado por Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japão)], que se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (6) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 570 g da mistura em pó anterior em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 12 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,5 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 57 0 mg de peso cada um. 85 A dureza e o tempo de desintegração oral de cada comprimido assim obtido foram de 3,7 kg e 35 segundos, respectivamente. A resistência ao ácido do comprimido obtido foi de 3,4%.
Exemplo 9 (1) Produção de grânulos possuindo um núcleo
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo (fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 300 g de Nonpareil 105 (70-140) (diâmetro de partícula de 100 até 200 ym). Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 85 °C e cerca de 28 °C respectivamente, revestiu-se o Nonpareil pulverizando um líquido a granel previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 20 g/min. Parou-se a operação de pulverização quando tinha sido pulverizada a quantidade especificada do líquido a granel e efectuou-se então a secagem no granulador durante 7 minutos. Peneirou-se os grânulos resultantes através de um peneiro circular #48 (300 ym) e um peneiro circular #100 (150 ym) para proporcionar 757 g de grânulos possuindo um núcleo. Líquido a granel:
Lansoprazole Carbonato de magnésio 300 g 100 g 50 g
L-HPC HPC (Tipo SSL) Água 100 g 1650 g 86 (2) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 680 g dos grânulos possuindo um núcleo anterior. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 70 °C e cerca de 36 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento primário previamente preparado com a composição abaixo pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 10 g/min. para proporcionar 672 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de subcamada pelicular. Líquido de revestimento primário: HPMC 32 g (Tipo 2910, viscosidade: 3 centistokes) Talco 8 g Água 760 g (3) Produção de grânulos possuindo um núcleo dotado de revestimento entérico
Carregou-se um granulador de revestimento fluidizado centrífugo [fabricado por Powrex Corp. (Japão), MP-10 (Tipo 2)] com 450 g dos grânulos possuindo um núcleo dotado de subcamada pelicular anteriores. Com a temperatura do ar à entrada e a temperatura da carga controladas a 65 °C e cerca de 36 °C, respectivamente, pulverizou-se um líquido de revestimento de película entérica previamente preparado com a composição abaixo 87 pelo método de pulverização tangencial a uma velocidade de pulverização de 17 g/min. Secou-se os pós revestidos em vácuo a 40 °C durante 16 horas e peneirou-se através de um peneiro circular #42 (355 ym) e um peneiro circular #80 (177 ym) para proporcionar 950 g de grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico. O diâmetro médio de partícula dos grânulos obtidos foi de 285,4 ym.
Liquido de revestimento de película entérica:
Eudragit L30D-55® 1078,3 g Eudragit NE30D® 138,5 g Citrato de trietilo 46,0 g Monoestearato de glicerilo 16,5 g Talco 16,0 g Polisorbato 80 9,0 g Óxido de ferro 0,5 g Água 2038,5 g
Peneiro proporção em peso #18 (850 ym) retém 0% #30 (500 ym) retém 0% #200 (75 ym) retém 100% #200 (75 ym) passa 0% (4) Produção de pós granulados por
Carregou-se um granulador de leito fluidizado Powrex Corp., (Japão), LAB-1] com 1321,2 g de [fabricado eritritol 88 [fabricado por Nikken Chemical Co., Ltd. (Japão)], 360,0 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída LH-32 [teor de grupos hidroxipropoxilo de 8,8%, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Japão)], 18,0 g de ácido cítrico anidro e 1,8 g de aspartamo, e realizou-se a granulação enquanto se pulveriza uma solução que foi preparada dissolvendo 3,6 g de polietilenoglicol (PEG-6000) em 896,4 mL de água purificada. Secou-se os grânulos para proporcionar pós granulados. Aos pós granulados adicionou-se 90,0 g de crospovidona e 5,4 g de estearato de magnésio, que se misturou num saco para dar uma mistura em pó. (5) Produção de comprimidos de desintegração oral
Transformou-se 200,0 g dos grânulos possuindo um núcleo dotados de revestimento entérico anteriores e 300,0 g da mistura em pó anterior em comprimidos utilizando um Autograph (nome comercial; aparelho de medição da força de compressão) com um cunho com bordo biselado, com 11 mm de diâmetro, a uma pressão de compressão de 1,0 ton/cm2, para proporcionar comprimidos com 500 mg de peso cada um. A dureza, o tempo de desintegração oral e a proporção remanescente após o ensaio de resistência ao ácido de cada comprimido assim obtido foram de 4,2 kg, 27 segundos e 96,3%, respectivamente.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O comprimido de desintegração oral da presente invenção tem uma desintegrabilidade ou dissolução superior pelo que ele pode 89 ser utilizado para o tratamento ou prevenção de várias doenças, como um comprimido de desintegração oral capaz de ser administrado ao idoso ou criança e facilmente administrado sem água. De igual modo, uma vez que o comprimido de desintegração oral da presente invenção contém grânulos finos possuindo um diâmetro médio de partícula e uma camada de revestimento entérico tais que não conferirão aspereza na boca, ele pode ser administrado facilmente sem desconforto na administração e possui uma maior resistência ao ácido.
Além disso, uma vez que o comprimido de desintegração oral da presente invenção tem uma resistência adequada para que não seja substancialmente danificado ao longo dos processos de produção ou circulação , ele tem uma maior estabilidade para armazenagem a longo prazo e é fácil de utilizar na administração • Além do mais, uma vez que o grânulo fino da presente invenção é caracterizado por reter de modo estável a substância fisiologicamente activa instável em meio ácido, conter a substância fisiologicamente activa num teor elevado, ser pequeno e possuir uma melhor estabilidade, ele pode ser utilizado para produzir várias preparações farmacêuticas compactas tais como comprimidos, cápsulas, suspensões e outras. Tais preparações são fáceis de utilizar na administração. Além disso, o grânulo fino da presente invenção tem maior resistência ao ácido após compressão.
Lisboa, 25 de Janeiro de 2007 90

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido de desintegração oral que compreende (i) grânulos finos com um diâmetro médio de partícula de 400 μιη ou menos, grânulos finos esses que compreendem uma composição revestida por uma camada de revestimento entérico, em que a referida composição tem 10% em peso ou mais de um composto de benzimidazole ou um seu sal e (ii) um aditivo compreendendo um açúcar-álcool solúvel em água, em que a camada de revestimento entérico compreende um agente de polímero entérico aquoso e um agente de libertação prolongada.
  2. 2. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o diâmetro médio de partícula dos grânulos finos é 300 até 4 0 0 μιη.
  3. 3. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que os grânulos finos compreendem ainda um sal inorgânico básico.
  4. 4. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que a composição revestida por uma camada de revestimento entérico está ainda revestida por uma camada de revestimento que compreende um açúcar-álcool solúvel em água.
  5. 5. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o aditivo compreende (i) celulose cristalina e/ou (ii) hidroxipropilcelulose pouco substituída. 1
  6. 6. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o diâmetro de partícula dos grânulos finos é praticamente 425 μιη ou menos.
  7. 7. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o diâmetro de partícula dos grânulos finos é praticamente 400 μιη ou menos.
  8. 8. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o composto de benzimidazole é o lansoprazole.
  9. 9. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 3, em que o sal inorgânico básico é um sal de magnésio e/ou um sal de cálcio.
  10. 10. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que a composição compreende um núcleo que está revestido por um composto de benzimidazole e um sal inorgânico básico, em que o referido núcleo compreende celulose cristalina e lactose.
  11. 11. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o núcleo compreende 50% em peso ou mais de lactose.
  12. 12. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o núcleo compreende 40 até 50% em peso de celulose cristalina e 50 até 60% em peso de lactose.
  13. 13. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que a composição compreende 20% em peso ou mais, de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido. 2
  14. 14. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que a composição compreende 20 até 50% em peso de uma substância fisiologicamente activa instável em meio ácido.
  15. 15. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que os grânulos finos são produzidos pelo método de granulação em leito fluidizado.
  16. 16. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o agente de polimero entérico aquoso é um copolimero de metacrilato.
  17. 17. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o agente de libertação prolongada é um copolimero de metacrilato.
  18. 18. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o agente de libertação prolongada está numa quantidade de 5 até 15% em peso relativamente a 100% em peso do agente de polímero entérico aquoso.
  19. 19. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o açúcar-álcool solúvel em água é o eritritol.
  20. 20. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o açúcar-álcool solúvel em água é o manitol.
  21. 21. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 4, em que o açúcar-álcool solúvel em água está numa quantidade de 5 até 97% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido de desintegração oral a parte dos grânulos finos. 3
  22. 22. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que a celulose cristalina está numa quantidade de 3 até 50% em peso relativamente a 100% em peso do comprimido à parte do granulado fino.
  23. 23. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 5, em que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituída é de 7,0 até 9,9% em peso.
  24. 24. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 5, em que o teor de grupos hidroxipropoxilo na hidroxipropilcelulose pouco substituída é de 5,0 até 7,0% em peso.
  25. 25. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, o qual compreende ainda crospovidona.
  26. 26. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, em que o tempo de desintegração oral é um minuto ou menos.
  27. 27. Comprimido de desintegração oral da reivindicação 1, o qual não compreende nenhum lubrificante dentro do comprimido. Lisboa, 25 de Janeiro de 2007 4
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