JP2009519334A

JP2009519334A - ランソプラゾール経口崩壊錠剤

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Publication number: JP2009519334A
Application number: JP2008545558A
Authority: JP
Inventors: イサックシルバー，デイビッド; アリ−パルド，リモー; アントラー，シバン; シターマン，ナバ; カプア，シモナディ
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2009-05-14
Also published as: CN101340897A; WO2007078271A3; CA2630235A1; IL191523A0; WO2007078271A2

Abstract

本発明は、口内で容易に崩壊して腸溶被覆剤のサブ錠剤を放出する、経口崩壊錠剤に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ランソプラゾール（Lansoprazole）等の腸溶被覆剤に関する。特に本発明は嚥下し易く、口内で容易に崩壊して腸溶被覆剤のサブ錠剤を放出する錠剤に関する。

ランソプラゾール（置換ベンズイミダゾール）は、胃の（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−ＡＴＰアーゼの阻害剤である。ランソプラゾールは酸性条件下で不安定であることが知られている。このため、薬剤が消化器系での吸収前に酸性条件に暴露されるのを防ぐために、腸溶被覆を有することが好ましい。

腸溶被覆製品は公知である。例えば米国特許第６，７０６，２８５号は、ランソプラゾール及びイオン交換樹脂の複合体を含有するコアと、その表面の腸溶被覆物質膜とを有する腸溶性ランソプラゾールを開示する。腸溶被覆製品の多くは、例えば米国特許第６，７０６，２８５号に開示されるように、単一の不可分単位として製剤されるが、複数の単位を含んでなる製品も存在する。かかる複数単位製剤は、消化管内遊走を改善し、種々の吸収に関する問題を最小化するように製剤される。米国特許第６，３２８，９９４号は、平均粒子径が４００μｍ以下の微細な腸溶被覆「顆粒」を含んでなる口内崩壊性ランソプラゾール錠を開示する。ヨーロッパ特許第０７２３４３７Ｂ１号は、個別に腸溶被覆が積層された単位を含んでなる、複数単位型の経口医薬錠剤型を開示する。この単位は、特定厚の腸溶被覆層を有するとともに、腸溶被覆層重合体に対して１５〜５０重量％の可塑剤を含んでなることを特徴とする。その結果、錠剤賦形剤と混合された個別単位の複数単位型を錠剤型へと圧縮しても、個別に腸溶被覆が積層された単位の耐酸性には、大きな影響を与えることはないと報告されている。

どの種類の錠剤も、水の存在又は不在下で、嚥下が困難であると感じる患者は多い。従って、ランソプラゾール等の薬剤を含んでなる錠剤であって、消化管での吸収前に薬剤を酸性条件に暴露することなく、容易に嚥下することが可能な錠剤が求められている。本発明はかかる錠剤を提供するものである。

本発明は、腸溶被覆サブ錠剤（これは薬剤を含んでなる）を含んでなる経口崩壊錠剤、並びに、かかる錠剤及びサブ錠剤を調製する方法に関する。このサブ錠剤は、平均粒子径が４００μｍより大きいことがことが好ましく、また、腸溶被覆層重合体は、１５重量％未満の可塑剤を含んでなることが好ましい。薬剤は、酸性条件下で不安定なものであることが好ましく、更に好ましくはベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾールである。最も好ましい薬剤はランソプラゾールである。本発明の経口崩壊錠剤は、患者の口内で容易に溶解して腸溶被覆サブ錠剤を放出し、水無しで嚥下し得ることが好ましい。サブ錠剤は腸溶被覆されているので、薬剤を酸性条件に暴露することなく胃の中を通過し、患者の消化管で吸収される前に薬剤が分解されるのを防止できる。また、腸溶被覆サブ錠剤を本発明の経口崩壊錠剤へと圧縮することにより、個々の腸溶被覆サブ錠剤の耐酸性に大きな影響が及ぶことはない。

本発明の経口崩壊錠剤は、１又は２以上の錠剤賦形剤と混合された２以上の腸溶被覆サブ錠剤を含んでなる。サブ錠剤は、アルカリ性安定剤を実質的に含有しない内部コア（各コアは、１又は２以上の不活性コア賦形剤と、内部コア内、コア上、又はコア外部の酸感受性薬剤とを含んでなる）；酸感受性薬剤の外部に配置された、不活性第１被覆層；内部コア及び酸感受性薬剤の外部に配置された、アルカリ性安定剤を含んでなるアルカリ性安定化層；及び、アルカリ性安定化層の外部に配置された、耐酸性腸溶被覆層（耐酸性腸溶被覆層は、１５％未満の可塑剤で可塑化された重合体であることが好ましい）を含んでなり、不活性第１被覆層は、酸感受性薬剤及びアルカリ性安定化層の双方を実質的に含有せず、且つこれらに対して不活性である。不活性第１被覆層は、酸感受性薬剤の安定性を実質的に改善する。

本発明の経口崩壊錠剤は、少なくとも２つのサブ集団からなる内部コアを含んでなり、各サブ集団が異なるサイズ分布を有することが好ましい。但し、内部コアは、単一のサイズ分布を有する単一の集団からなるものでもよい。本発明の経口崩壊錠剤は口内で崩壊するので、患者は経口崩壊錠剤を容易に嚥下できる。また、内部コアは、酸感受性薬剤と１又は２以上の賦形剤とを含んでなる押出品でもよい。酸感受性薬剤は、ベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾールを含んでなることが好ましい。更に好ましくは、薬剤はランソプラゾールを含んでなる。本発明の経口崩壊錠剤は、約５０重量％以下のサブ錠剤を含んでなることが好ましい。

上述したように、酸感受性薬剤は、内部コア内、コア上、又はコアの外部の何れにあってもよく、経口崩壊錠剤のサブ錠剤が、内部コア上に配置された薬剤層（薬剤層は、酸感受性薬剤を含んでなる）、薬剤層の外部に配置された不活性第１被覆層、及び、不活性第１被覆層の外部に配置されたアルカリ性安定化層を含んでいればよい。薬剤層、不活性第１被覆層、及びアルカリ性安定化層のうち少なくとも１層が、少なくとも１の膜形成剤と、少なくとも１の賦形剤とを含んでいてもよい。

一実施態様によれば、本発明において有用なサブ錠剤は、酸不安定性薬剤（好ましくはベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾール、更に好ましくはランソプラゾール）で被覆された（糖球等の）内部不活性コアと、アルカリ性安定剤及び酸不安定性薬剤を実質的に含有しない不活性第１被覆層と、アルカリ性安定剤を含んでなる第２被覆層と、腸溶被覆を含んでなる外部被覆とを含んでなる。但し、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、内部コア及び酸不安定性薬剤の材料を組み合わせて、例えば酸不安定性薬剤及び賦形剤からなる製剤粒子を押出成形することにより、サブ錠剤コアを形成してもよい。かかる共押出コアを含んでなる本発明の経口崩壊錠剤は、不活性第１被覆層と外部腸溶被覆を更に含んでなる。

有用な膜形成剤としては、ヒプロメロース（hypromellose）、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、有用な賦形剤としては、タルク、更に好ましくは超微細タルクが挙げられる。膜形成剤及び賦形剤の総重量に対する薬剤の重量の比率は、約１：２〜約２：１が好ましく、更に好ましくは約１：１である。膜形成剤と賦形剤とは任意の有用な相対量で使用することができるが、ほぼ等しい重量で使用するのが好ましい。

不活性第１被覆層は、膜形成剤と賦形剤とを含んでなることが好ましい。膜形成剤がヒプロメロースであり、及び／又は、賦形剤がタルク（好ましくは超微細タルク）であることがより好ましい。賦形剤に対する膜形成剤の重量比は、約１：１〜約１：２であることが好ましく、更に好ましくは約２：３である。アルカリ性安定化層のアルカリ性安定剤は、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム又はマグネシウム、又はこれらの混合物）を含んでなることが好ましく、更にアルカリ性安定化層は、膜形成剤（例えばヒプロメロース）を含んでなることがより好ましい。アルカリ性安定剤と膜形成剤との重量比は、約１：１〜約２：１が好ましく、更に好ましくは約１：１〜約３：２である。

腸溶被覆は重合体であり、フタル酸ヒプロメロース、メタクリル酸及びメタクリレート共重合体のうち少なくとも１つを含んでなることが好ましい。メタクリル酸共重合体とメタクリレート共重合体は、メタクリル酸共重合体Ｂ型、メタクリル酸共重合体Ｃ型、メタクリル酸、メチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート共重合体、メタクリレート共重合体、及びこれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。かかる重合体材料は、商品名EUDRAGIT（登録商標）として入手可能である。更に、腸溶被覆は、可塑剤及び／又は賦形剤を含んでいてもよい。可塑剤が存在する場合は、腸溶被覆重合体の１５パーセント未満である。有用な可塑剤材料としては、特に限定されるものではないが、クエン酸トリエチルが挙げられ、有用な賦形剤としては、特に限定されるものではないが、タルク（好ましくは超微細タルク）及び二酸化チタンが挙げられる。

内部コアは、単一のサイズ分布を有する単一の集団からなってもよい。しかし、経口崩壊錠剤は、少なくとも第１及び第２の内部コアのサブ集団を含んでなることが好ましい（ここで第１サブ集団の内部コアは、第２集団の内部コアより小さい粒径を有する）。内部コアの第１及び第２サブ集団の重量比は、約１：１〜約４：１であることが好ましい（この比は、第１サブ集団の重量の、第２サブ集団の重量に対する比である）。この重量比は、約２：１〜約３：１であることが更に好ましい。酸感受性薬剤がランソプラゾールである場合、第１サブ集団の粒径分布は約２５０〜約３５０μｍであり、第２サブ集団の粒径分布は約４００〜約５００μｍであることが好ましい。経口崩壊錠剤が、単一のサイズ分布を有するサブ錠剤の単一の集団を含んでなる場合、サイズ分布は約２５０〜約５００μｍの範囲内であることが好ましい。被覆後のサブ錠剤の粒径は、その材料となる内部コアの粒径よりも遥かに大きくなる。即ち、平均粒径３００μｍの内部コアのサブ集団は通常、被覆後には平均粒径４００μｍ超のサブ錠剤となり、平均粒径４５０μｍの内部コアのサブ集団は通常、被覆後には平均粒径６００μｍ超のサブ錠剤となる。

経口崩壊錠剤は、サブ錠剤と錠剤賦形剤とを含んでなる圧縮錠剤であることが好ましく、この場合、賦形剤のうち少なくとも１つは崩壊剤として機能することが好ましい。錠剤賦形剤は、デンプン又はセルロース、含水糖、及びシリカのうち、少なくとも１つを含んでなることが好ましい。ここで、デンプン又はセルロースはトウモロコシデンプンセルロース粉末であり、含水糖は乳糖一水和物であり、シリカはコロイドシリカであることが更に好ましい。経口崩壊錠剤は、更に甘味剤及び香味剤を含んでいてもよい。有用な甘味剤としては、これらに限定されるものではないが、糖、アスパルテーム、及び他の市販の人工甘味剤が挙げられる。更に、経口崩壊錠剤は、滑剤又は可塑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。

サブ錠剤をｐＨ約３．５の溶液に約２０分間暴露した場合、溶液に溶解される酸感受性薬剤が約１０重量％以下であることが好ましく、溶液に溶解される酸感受性薬剤が約６重量％以下であることが更に好ましく、溶液に溶解される酸感受性薬剤が約１重量％以下であることが最も好ましい。特に好適な実施態様によれば、サブ錠剤上の腸溶被覆に含まれる可塑剤が、腸溶被覆層重合体に対して１５重量％未満、好ましくは１０重量％未満であるにもかかわらず、サブ錠剤をｐＨ約３．５の溶液に約２０分間暴露した場合に、溶液に溶解される酸感受性薬剤が実質的に存在しない。

好適な一実施態様によれば、本発明の経口崩壊錠剤は、１又は２以上の賦形剤と混合され、錠剤型に成形された複数のサブ錠剤を含んでなる。サブ錠剤は、薬剤を含んでなる被覆で被覆された内部コア；内部コアの外部に配置された、アルカリ性安定剤や薬剤を実質的に含有しない不活性第１被覆層；不活性第１被覆層の外部に配置された、アルカリ性安定剤を含んでなるアルカリ性安定化層；及び、アルカリ性安定化層の外部に配置された、外部腸溶被覆を含んでなる。内部コアは、消化器系内で容易に薬剤を放出し、患者が消費可能であり、且つ薬剤を分解しない、任意の有用な材料で形成することが好ましい。更に好ましくは、内部コアはショ糖等の糖の粒子又は顆粒から形成される。これは球形でもよく、他の任意の有用な形状でもよい。薬剤は酸感受性薬剤であることが好ましく、更に好ましくはベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾールである。最も好ましい薬剤はランソプラゾールである。

更に好適な実施態様によれば、経口崩壊錠剤は、１又は２以上の賦形剤と混合され、錠剤型に成形された複数のサブ錠剤を含んでなる。サブ錠剤は、酸感受性薬剤及び不活性な賦形剤を含んでなり、アルカリ性安定剤を含有しない内部コア；薬剤及びアルカリ性安定剤を実質的に含有しない不活性第１被覆層；アルカリ性安定剤を含んでなるアルカリ性安定化層；及び、腸溶被覆を含んでなる外部被覆層を含んでなる。内部コアは、消化器系内で容易に薬剤を放出し、患者が消費可能であり、且つ薬剤を分解しない、任意の有用な材料で形成されることが好ましい。更に好ましくは、内部コアはショ糖等の糖から形成される。薬剤はベンズイミダゾール誘導体（例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾール）であることが最も好ましい。最も好ましい薬剤はランソプラゾールである。

更に、本発明は、経口崩壊錠剤を調製する方法に関する。この方法は、複数の内部コア（賦形剤及び酸感受性薬剤、好ましくはベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾールを、コア内又はコアの外部の層に含んでなる）を取得し、酸感受性薬剤及び内部コアの外部に、酸感受性薬剤及びアルカリ性安定剤を実質的に含有しない不活性第１被覆層を設け、不活性第１被覆層の外部に、アルカリ性安定剤を含んでなるアルカリ性安定化層を設け、アルカリ性安定化層の外部に、好ましくは重合体である腸溶被覆層を設けることにより、腸溶被覆サブ錠剤を形成し、次に腸溶被覆サブ錠剤を１又は２以上の賦形剤と混合し、錠剤混合物を生成し、得られた錠剤混合物の一部を圧縮して経口崩壊錠剤にすることを含んでなる。経口崩壊錠剤に含まれる内部コアは、サイズ分布の異なる少なくとも２つのサブ集団からなることが好ましいが、単一のサイズ分布を有する単一の集団からなっていてもよい。

本発明の経口崩壊錠剤を調製する方法は、アルカリ性安定化層を設ける前に、内部コアの外部に酸感受性薬剤の層を設け、薬剤層の外部に不活性第１被覆層を設けることを、更に含んでいてもよい。

錠剤の圧縮時における腸溶被覆の亀裂発生を最小にするために、錠剤混合物中の賦形剤の量は、腸溶被覆サブ錠剤の量と比較して充分に大きく、腸溶被覆層が充分な柔軟性を有することが好ましい。また、ｐＨ約３．５の溶液に約２０分間暴露した場合に、溶液に溶解される酸感受性薬剤が約１０重量％以下であることが好ましい。前記の層のうち少なくとも１層は、噴霧により設けることが好ましい。

好適な実施態様によれば、本発明に係る経口崩壊錠剤は、内部コアを提供するとともに、薬剤層、不活性第１被覆層、アルカリ性安定化層、及び腸溶被覆の分散物を個別に調製する（各分散物は溶媒中で作製する）ことにより、調製することができる。薬剤層及び不活性第１被覆層及びアルカリ性安定化層の分散物については、溶媒としては精製水が好ましい。腸溶被覆層の分散物については、溶媒は有機溶媒を含んでなることが好ましく、更に好ましくはアセトンとイソプロピルアルコールとの混合物である。イソプロピルアルコールとアセトンは約２：３の比で使用するのが最も好ましい。薬剤層分散物は、内部コアの外部に適用され、好ましくは乾燥される。不活性第１被覆層の分散物は薬剤層の外部に適用され、好ましくは乾燥される。アルカリ性安定化層の分散物は不活性第１被覆層の外部に適用され、好ましくは乾燥され、腸溶被覆の分散物はアルカリ性安定化層の外部に適用され、好ましくは乾燥される。各層は噴霧により適用されることが好ましく、更に好ましくは流動床ドライヤーを用いて適用される。各分散物に使用される溶媒の量は、分散物の容易な適用を可能にするのに充分であり、且つ、乾燥時間を最小限にする良とすることが好ましい。

特に好適な実施態様によれば、薬剤層を内部コア上に沈着されて乾燥させ、不活性第１被覆層を薬剤層上に沈着させて乾燥させ、アルカリ性安定化層を不活性第１被覆層上に沈着させて乾燥させ、腸溶被覆をアルカリ性安定化層上に沈着させて乾燥させる。各層の沈着は、層の形成に使用される物質の分散物を噴霧することにより行なうことが更に好ましい。

最終的な経口崩壊錠剤は、腸溶被覆サブ錠剤を他の錠剤成分と混合し、好ましくは混合物を圧縮して、（所望の用量の薬剤を含んでなる）錠剤にすることにより形成するのが好ましい。

本発明は更に、酸感受性薬剤、好ましくはベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾールを投与する方法を対象とする。この方法は、少なくとも１の本発明の経口崩壊錠剤を患者に経口投与することを含んでなり、経口崩壊錠剤は、患者の口内で少なくとも部分的に崩壊して、腸溶被覆サブ錠剤を放出し、このサブ錠剤は、水や他の流体の使用又は不使用の下、患者によって嚥下される。

本明細書において、「上に」、「上に配置される」、及び「上に沈着される」という語は、第２の材料が第１の材料の上に直接、物理的に接触して配置又は沈着されることを意味する。本明細書において、「外部に」、「外部に配置される」、及び「外部に沈着される」という語は、第２の材料が本発明の経口崩壊錠剤及びサブ錠剤の第１の材料の外側にあり、第１の材料と接触していてもよいが、必ずしも接触していなくてもよいことを意味する。その代わりに、第２の材料を配置又は沈着する前に、少なくとも１の中間層の材料を、第１の材料の外部に配置又は沈着してもよいが、必須ではない。中間層の材料は第１の材料の上に配置されてもよく、第１の材料の外部に沈着されてもよい。

本明細書において「不活性賦形剤」という語は、薬剤の有効性を低下させない賦形剤を意味する。本明細書において「腸溶性」という語は、腸溶性材料で被覆されたサブ錠剤が酸性条件下での溶解に対して抵抗性を示すように、耐酸性である材料を意味する。

本明細書において「サブ錠剤」という語は、本明細書に記載のサブ錠剤構造を有する任意のペレット、顆粒、粉末、ミニ錠剤等を意味する。

本明細書においてサブ錠剤の「不活性第１被覆層」という語は、サブ錠剤内又はサブ錠剤上の任意の薬剤、コア材料、及びアルカリ性安定化層又は材料について不活性であり、薬剤又はアルカリ性安定剤を実質的に含有しない被覆層を意味する。

本発明は、患者の口内で容易に崩壊するように製剤され、それによって患者が（好ましくは水無しでも）容易に嚥下し得るようにされた経口崩壊錠剤を対象とする。本発明の経口崩壊錠剤は、少なくとも１のベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾールを含んでなることが好ましいが、経口投与可能な任意の薬剤について製剤可能である。従って、本明細書ではランソプラゾール経口崩壊錠剤（ランソプラゾールＯＤＴ）に関して本発明を説明するが、他の薬剤を含んでなる経口崩壊錠剤も本発明の範囲内に存する。

本発明の経口崩壊錠剤は、賦形剤の不活性ブレンドと混合された少なくとも１の薬剤（例えばランソプラゾール）を含んでなり、好ましくは圧縮により単一の錠剤に成型された、複数の腸溶被覆サブ錠剤を含んでなる。図１に本発明の経口崩壊錠剤１の断面を示す。図１に示されるように、本発明の経口崩壊錠剤１は複数の腸溶被覆サブ錠剤２を含んでなり、これが賦形剤、香味剤、及び甘味剤を含んでなる混合物３に分散され、錠剤１に成形されてなる。

本発明の経口崩壊錠剤中の腸溶被覆サブ錠剤は、以下を含んでなることが好ましい。

ａ）内部コア、例えば、これらに限定されるものではないが、糖粒子又は顆粒（球形でも他の任意の有用な形状でもよい）が、酸感受性薬剤（好ましくはランソプラゾール等）で被覆されてなるもの。薬剤層は、薬剤以外に、膜形成剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース））及び賦形剤（例えばタルク、好ましくは超微細タルク）を含んでなることが好ましい。

ｂ）アルカリ性安定剤も前記薬剤も全く含有しない「第１被覆層」サブコートＩ。不活性第１被覆層は、膜形成剤（例えばヒプロメロース）及び賦形剤（例えばタルク、好ましくは超微細タルク）を含んでなることが好ましい。

ｃ）アルカリ性安定剤（例えば炭酸マグネシウム）を含んでなる「アルカリ性安定化層」サブコートII。更に膜形成剤（例えばヒプロメロース）を含んでいてもよい。

ｄ）腸溶被覆を含んでなる「外部被覆」。腸溶被覆は重合体（例えばメタクリル酸共重合体及びメタクリレート共重合体、例えば商品名EUDRAGIT（登録商標）で販売されているもの）であることが好ましい。

図２に、本発明のこの実施態様に係るサブ錠剤５を示す。図２に示されるように、サブ錠剤５は、内部コア６、薬剤層７、不活性第１被覆層８、アルカリ性安定化層９、及び腸溶被覆層１０を含んでなる。

更なる実施態様によれば、本発明の教示を逸脱しない限りにおいて、内部コア及び薬剤を組み合わせて単一の単位とし、好ましくは押出成形によって、例えばランソプラゾール等の酸感受性薬剤及び賦形剤を含んでなる製剤粒子を製造する。この実施態様において、経口崩壊錠剤のサブ錠剤は、内部コア（酸感受性薬剤と賦形剤を含んでなる）、不活性第１被覆層（実質的に薬剤とアルカリ性安定剤を含有しない）、アルカリ性安定化層（アルカリ性安定剤を含んでなる）、及び外部被覆剤（腸溶被覆を含んでなる）を含んでなる。

図３に本発明のこの実施態様に係るサブ錠剤１５を示す。図３に示されるように、サブ錠剤１５は、コア１６（少なくとも１の不活性な賦形剤及び酸感受性薬剤を含んでなる）、不活性第１被覆層１７、アルカリ性安定化層１８、及び腸溶被覆層１９を含んでなる。

内部コアは糖球であることが好ましいが、任意の有用な形状とすることができ、また、消化器系内で容易に薬剤を放出し、患者が消費可能であり、且つ薬剤を分解しない任意の有用な材料を含み得る。内部コアは、ショ糖等の糖から作製するのが更に好ましい。最も好ましい薬剤は、ベンズイミダゾール誘導体、例えばランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、及びエソメプラゾールである。好適な実施態様によれば、薬剤はランソプラゾールである。

本発明の経口崩壊錠剤（例えばランソプラゾールＯＤＴ）の製剤時に考慮するのが好ましいパラメータとしては、これらに限定されるものではないが、内部コアの組成及びサイズ分布、腸溶被覆に使用される材料（好ましくは重合体）、及び、内部コアを包囲する賦形剤が挙げられる。本発明の経口崩壊錠剤は、異なるサイズ分布を有する２つまたはそれ以上の集団を含んでなることが好ましい。各集団のサイズ分布及び集団の相対量についても、経口崩壊錠剤の製剤時に考慮することが好ましい。

経口崩壊錠剤は、内部コアの２つのサブ集団の混合物を含んでなることが好ましい。コア集団の重量比は、約１：１〜約４：１、更に好ましくは約２：１〜約３：１であることが好ましい。この重量比は、小さなコアの総重量の、大きなコアの総重量に対する比である。ランソプラゾールＯＤＴの場合、一方のサブ集団は約２５０〜約３５０μｍの範囲の粒径を有することが好ましく、第２のサブ集団は約４００〜約５００μｍの範囲の粒径を有することが好ましい。異なるサイズ分布を有する２つのサブ集団を使用することによって、被覆球が外部賦形剤内により均一に混合された最終錠剤が提供される。表１は、様々な出発粒子集団の種々の比率と、調製された最終錠剤当たりのコアの種々の重量の例を示す。

以下の非限定的な実施例は、単に本発明の好適な実施態様を示すものであって、決して本発明を限定するものと解してはならない。本発明の範囲は、特許請求の範囲により規定される。

表１に示す例では、錠剤当たりの内部コアの総重量を、５０ｍｇから１２０ｍｇまで変化させた。但し、他の成分を変化させることにより、最終錠剤の重量をほぼ同程度にしている。表１における２つのコア集団の重量比は約２：１〜約３：１の範囲とした。当業者には理解されるように、錠剤当たりの内部コアの総重量及び／又はサブ錠剤当たりの薬剤の量を調整することにより、サブ錠剤を含有する錠剤の投与量を決定することができる。

表１に例示した錠剤は以下のように調製した。ランソプラゾール、ヒプロメロース、超微細タルク、及び精製水からなる活性化合物分散物を混合して調製した。不活性第１被覆層及びアルカリ性安定化層を作製するために、第１及び第２のサブコート分散物を調製した。第１サブコート分散物はヒプロメロース、超微細タルク、及び精製水を含んでなり、第２サブコート分散物はヒプロメロース、炭酸マグネシウム、及び精製水を含んでなる。EUDRAGIT（登録商標）L-100 55、二酸化チタン、超微細タルク、及びクエン酸トリエチルの分散物を含んでなる外部腸溶被覆を、約３：２の比率のアセトン及びイソプロピルアルコールとともに攪拌して調製した。Wuersterカラム（底噴霧）を装着した流動床ドライヤーを用いて、活性分散サブコート（Ｉ＋II）及び腸溶被覆層の連続噴霧により、糖球を被覆した。

腸溶被覆に使用する重合体についても試験を行なった。上記したように、ランソプラゾールは酸性環境下では不安定である。薬剤が胃内で分解されるのを防止する経口投与用医薬組成物を提供するために、薬剤に腸溶被覆を施す。剤形は、賦形剤と混合された（好ましくは球状の）被覆粒子又は顆粒を含んでなる錠剤である。製剤の利点を十分に発揮させるには、最終錠剤は従来の錠剤プレスを用いて、圧縮時に被覆粒子の腸溶被覆層を損傷しないように成形することが好ましい。好ましくは、腸溶層の亀裂発生や破砕を低減又は排除するために、軟性及び／又は展性の腸溶被覆層を使用した。かかる軟性腸溶被覆層を得るために、錠剤は１又は２以上の種類の重合体を、単独又は組み合わせで含有することが好ましい。

被覆された球の酸性条件での溶解放出プロフィールを圧縮錠剤の溶解プロフィールと比較することにより、腸溶層の柔軟性及び更に重要な頑強性と完全性を試験した。異なる量の異なる組合せの異なる腸溶被覆重合体を使用する製剤を表２に示す。腸溶被覆は無傷のままであり、プロフィールは典型的にはほぼ同じである。

実施例１０は、溶媒中のEUDRAGIT（登録商標）L-100 55（メタクリレート共重合体）を腸溶被覆として使用した例であり、実施例２０は２つの重合体、EUDRAGIT（登録商標）L-30 D-55（メタクリル酸共重合体Ｃ型）とEUDRAGIT（登録商標）FS（メタクリル酸、メチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート共重合体）との併用を示す例である。実施例３０及び４０では、腸溶被覆はフタル酸ヒプロメロース（HPMCP HP-55）を含んでなり、実施例５０は２つの重合体、EUDRAGIT（登録商標）L-100 55とEUDRAGIT（登録商標）S-100（メタクリル酸共重合体Ｂ型）との併用を示す例である。各実施例における可塑剤の量は１０重量％以下とした。

ＵＳＰ装置IIを使用して溶解試験をｐＨ３．５で２０分間行い、ここで溶解媒体のｐＨを５．５にして更に４０分間行った。溶解試験の結果を表３に示す。

酸の段階で２０分後に溶解した平均薬剤パーセントは、各実施例において、１０重量％よりも有意に低かった。上述したように、最終錠剤の形成時における圧縮によって、腸溶層に分裂及び破壊が生じる場合がある。腸溶被覆の軟性と酸性環境におけるサブ錠剤の溶解性の間には関連性が見られる。即ち、層の軟性が充分でないと、圧縮力による損傷を受ける。その結果、球内に酸が浸透し、活性化合物が酸性条件に暴露され、薬剤が分解されてしまう。

表３に示したように、ｐＨ５．５における溶解性は、ｐＨ３．５の場合よりも有意に大きかった。これらの条件への２０分間の暴露後に、ｐＨ３．５で溶解した薬剤は観察されなかったことから、実施例１０の結果からは、EUDRAGIT（登録商標）L-100 55によって得られる腸溶層が、最も軟性に優れ、及び／又は、最も損傷を受け難いように思われる。

経口崩壊錠剤は、口内で容易に崩壊することを目的とするものである。即ち、賦形剤の種類及び量の選択は、患者の口内でのランソプラゾールＯＤＴの崩壊にとって極めて重要である。錠剤を容易に崩壊させるためには、賦形剤の少なくとも一部が崩壊剤として機能しなければならない。崩壊剤によって、賦形剤及びサブ錠剤の圧縮混合物を含んでなる単一の錠剤型が、崩壊してサブ錠剤を放出することが可能となる。

好適な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、８５重量％のアルファ乳酸一水和物（Ph.Eur./USP-NF）と１５重量％のトウモロコシデンプン（Ph.Eur./USP）乾燥材料（例えばROQUETTEのSTARLAC（登録商標））とからなる噴霧乾燥化合物、７５重量％のアルファ乳酸一水和物（Ph.Eur./USP-NF/JP）と２５重量％のセルロース粉末（Ph.Eur.）乾燥材料（例えばMEGGLEのCELLACTOSE（登録商標）80）とからなる噴霧乾燥化合物等が挙げられる。有用な製剤の例を表４に示す。

圧縮時に、腸溶被覆層に検出し得る損傷を与えることなく打錠を行なうためには、錠剤中の被覆球の重量と賦形剤の重量との比率が非常に重要である。腸溶被覆ペレットの重量と錠剤全体の重量との最適比率に影響を与え得るパラメータとしては、これらに限定されるものではないが、内容物の均一性、硬度、破砕性、及び崩壊性が挙げられる。これらのパラメータの評価結果を表５に示す。ここで、ランソプラゾールＯＤＴは、以下の仕様に従って、平均含量均一性約８５〜約１１５重量％、相対的標準偏差（ＲＳＤ）６％以下（not more than：ＮＭＴ）、破砕性２％以下、崩壊量、及び硬度で調製した。

表４及び表５に示した結果によれば、最も好ましい物理的パラメータを与えた製剤は、製剤１００（４２重量％の腸溶被覆ペレット及びSTARLAC（登録商標）を含有）と、製剤４００（５０重量％の腸溶被覆ペレット及びCELLACTOSE（登録商標）を含有）である。

本発明の製剤は充分に安定であり、３０℃、相対湿度７５％で３ヶ月保存しても、通常は酸感受性薬剤の酸性反応によって生成する分解産物の量が０．１５以下である。

本発明は、本明細書に開示した範囲でも、上述の目的を満たすことは明らかであるが、当業者であれば数多くの変形例や実施態様を案出可能であることは言うまでもない。従って、添付の特許請求の範囲は、かかる変形例や実施態様を、本発明の真の趣旨や範囲内に存するものとして包含することを企図するものである。

本発明の経口崩壊錠剤の断面図である。経口崩壊錠剤のサブ錠剤の好適な一実施態様の断面図である。サブ錠剤の更に好適な実施形態の断面図である。

Claims

１又は２以上の錠剤賦形剤と混合された２以上の腸溶被覆サブ錠剤を含んでなる経口崩壊錠剤であって、
前記サブ錠剤が：
アルカリ性安定剤を実質的に含有せず、１又は２以上の不活性コア賦形剤を含んでなる内部コア；
前記内部コア内、前記内部コア上、又は前記内部コア外部の酸感受性薬剤；
前記薬剤及びアルカリ性安定剤を実質的に含有せず、前記内部コア及び前記薬剤の外部に配置された、不活性第１被覆層；
前記内部コア及び前記酸感受性薬剤の外部に配置された、アルカリ性安定剤を含んでなるアルカリ性安定化層；及び
前記アルカリ性安定化層の外部に配置された、耐酸性腸溶被覆層を含んでなり、
前記錠剤が口内導入時に崩壊するように製剤される、経口崩壊錠剤。
前記内部コアの少なくとも２のサブ集団を更に含んでなり、各サブ集団は異なるサイズ分布を有する、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記酸感受性薬剤がベンズイミダゾール誘導体を含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記酸感受性薬剤がランソプラゾールを含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記内部コアの外部に配置された薬剤層を更に含んでなり、前記薬剤層が前記酸感受性薬剤を含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記内部コアの外部に配置された、前記酸感受性薬剤を含んでなる薬剤層を更に含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記薬剤層、前記不活性第１被覆層、及び前記アルカリ性安定化層のうち少なくとも１層が、膜形成剤及び賦形剤のうち少なくとも１つを含んでなる、請求項６記載の経口崩壊錠剤。
前記アルカリ性安定剤が炭酸塩を含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記炭酸塩が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、又はこれらの混合物である、請求項８記載の経口崩壊錠剤。
前記腸溶被覆が、フタル酸ヒプロメロース、並びに、メタクリル酸及びメタクリレート共重合体のうち少なくとも１つを含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記のメタクリル酸共重合体及びメタクリレート共重合体が、メタクリル酸共重合体Ｂ型、メタクリル酸共重合体Ｃ型、メタクリル酸／メチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体、メタクリレート共重合体、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０記載の経口崩壊錠剤。
前記内部コアの第１及び第２のサブ集団を更に含んでなり、前記第１サブ集団の内部コアは前記第２集団の内部コアより粒径が小さく、前記第１サブ集団と前記第２サブ集団との重量比は、好ましくは約１：１〜約４：１である、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記重量比が約２：１〜約３：１である、請求項１２記載の経口崩壊錠剤。
前記酸感受性薬剤がランソプラゾールであり、前記第１サブ集団の粒径分布が約２５０〜約３５０μｍであり、前記第２サブ集団の粒径分布が約４００〜約５００μｍである、請求項１２記載の経口崩壊錠剤。
前記内部コアが、前記酸感受性薬剤と１又は２以上の賦形剤とを含んでなる押出品である、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記経口崩壊錠剤が、前記サブ錠剤と賦形剤とを含んでなる圧縮錠剤である、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記錠剤賦形剤が、デンプン、セルロース、含水糖、及びシリカのうち少なくとも１つを含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
デンプンがトウモロコシデンプンであり、セルロースが粉末セルロースであり、含水糖が乳糖一水和物であり、シリカがコロイドシリカである、請求項１７記載の経口崩壊錠剤。
前記腸溶被覆層が、可塑剤及び１又は２以上の賦形剤のうち少なくとも１つを更に含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
前記賦形剤が、二酸化チタン及びタルクのうち少なくとも１つを含んでなる、請求項１９記載の経口崩壊錠剤。
ｐＨ約３．５の溶液に前記サブ錠剤を約２０分間暴露した場合に、前記溶液に溶解される前記酸感受性薬剤が約１０重量％以下である、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
ｐＨ約３．５の溶液に前記サブ錠剤を約２０分間暴露した場合に、前記溶液に溶解される前記酸感受性薬剤が約６重量％以下である、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
ｐＨ約３．５の溶液に前記サブ錠剤を約２０分間暴露した場合に、前記溶液に溶解される前記酸感受性薬剤が約１重量％以下である、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
ｐＨ約３．５の溶液に前記サブ錠剤を約２０分間暴露した場合に、前記溶液に溶解される前記酸感受性薬剤が実質的に存在しない、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
約５０重量％以下のサブ錠剤を含んでなる、請求項１記載の経口崩壊錠剤。
腸溶被覆サブ錠剤を調製する方法であって：
賦形剤及び酸感受性薬剤を含んでなる複数の内部コアを取得し、ここで前記賦形剤及び酸感受性薬剤は前記コア内に、又は前記コア外部の層内に存在し；
前記コア及び薬剤の外部に、不活性第１被覆層を設け；
前記不活性第１被覆層の外部に、アルカリ性安定剤を含んでなるアルカリ性安定化層を設け；
前記アルカリ性安定化層の外部に腸溶被覆層を設けて、腸溶被覆サブ錠剤を形成する；
ことを含んでなる方法。
経口崩壊錠剤を調製する方法であって：
請求項２６記載の腸溶被覆サブ錠剤を、１又は２以上の賦形剤と混合して、錠剤混合物を形成し；
得られた錠剤混合物の一部を圧縮して経口崩壊錠剤とすることを含んでなる方法。
前記経口崩壊錠剤が、異なるサイズ分布を有する、内部コアの少なくとも２つのサブ集団を含んでなる、請求項２７記載の経口崩壊錠剤の調製方法。
圧縮時に腸溶被覆に生じる亀裂が最小となるよう、前記錠剤混合物中の賦形剤の量が、腸溶被覆サブ錠剤の量に比べて充分に大きく、前記腸溶被覆層が充分な柔軟性を有し、且つ、ｐＨ約３．５の溶液に約２０分間暴露した場合に、前記溶液に溶解される前記酸感受性薬剤が約１０重量％以下である、請求項２７記載の経口崩壊錠剤の調製方法。
前記層のうち少なくとも１層が噴霧により設けられる、請求項２６記載の腸溶被覆サブ錠剤の調製方法。
前記内部コアの外部に酸感受性薬剤の層を設けることを含んでなる、請求項２６記載の腸溶被覆サブ錠剤の調製方法。
前記サブ錠剤が前記賦形剤より少ない量で存在する、請求項２７記載の経口崩壊錠剤の調製方法。
前記酸感受性薬剤がベンズイミダゾール誘導体である、請求項２６記載の腸溶被覆サブ錠剤の調製方法。
前記酸感受性薬剤がランソプラゾールである、請求項２６記載の腸溶被覆サブ錠剤の調製方法。
アルカリ性安定剤を実質的に含有せず、１又は２以上の内部コア賦形剤を含んでなる内部コア；
前記内部コア内、前記内部コア上、又は前記内部コア外部の酸感受性薬剤；
前記内部コア及び前記酸感受性薬剤の外部に配置される、前記薬剤及びアルカリ性安定剤を実質的に含有しない、不活性第１被覆層；
前記内部コア及び前記酸感受性薬剤の外部に配置される、アルカリ性安定剤を含んでなるアルカリ性安定化層；及び
前記アルカリ性安定化層の外部に配置される、耐酸性腸溶被覆層
を含んでなる腸溶被覆サブ錠剤。
（ｉ）腸溶被覆層により被覆された少なくとも１のベンズイミダゾール誘導体組成物を含んでなる、平均粒子径が４００μｍ以上のサブ錠剤であって、前記腸溶被覆層が、腸溶被覆剤である第１の成分と可塑剤である第２の成分とを含んでなる、サブ錠剤；及び
（ii）添加剤を含んでなり、
前記錠剤の硬度が６ＳＣＵより大きく、経口的に崩壊可能である、経口崩壊錠剤。
前記可塑剤が前記腸溶被覆層の１５重量％未満の量で存在するとともに、前記サブ錠剤をｐＨ約３．５の溶液に約２０分間暴露した場合に、前記溶液に溶解される前記酸感受性薬剤が約１０重量％以下である、請求項３６記載の経口崩壊錠剤。
前記可塑剤が前記腸溶被覆層の１０重量％以下の量で存在するとともに、前記サブ錠剤をｐＨ約３．５の溶液に約２０分間暴露した場合に、前記溶液に溶解される前記酸感受性薬剤が約１０重量％以下である、請求項３６記載の経口崩壊錠剤。
前記少なくとも１のベンズイミダゾール誘導体がランソプラゾールを含んでなる、請求項３６記載の経口崩壊錠剤。
１又は２以上の錠剤賦形剤と混合された２以上の腸溶被覆サブ錠剤を含んでなる経口崩壊錠剤であって、前記サブ錠剤が少なくとも１のベンズイミダゾール誘導体を含んでなり、前記経口崩壊錠剤が前記内部コアの第１及び第２のサブ集団を含んでなり、前記第１のサブ集団の内部コアの粒径が前記第２の集団の内部コアの粒径より小さく、前記錠剤の平均含量均一性が約８５〜約１１５重量％、相対的標準偏差（ＲＳＤ）が６％以下である、経口崩壊錠剤。