JP2000281564A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】口腔内で水なしでも速い崩壊性を有する口腔内
崩壊錠を提供する。 【解決手段】本発明の、酸に不安定な生理活性物質を１
０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆され
た、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を
錠中に含有する口腔内崩壊錠は、優れた崩壊性および
（または）溶解性を有している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、口腔内で水なしで
も速い崩壊性を有する口腔内崩壊性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】錠剤をはじめとする医薬固形製剤は、経
口投与により消化管内で崩壊、溶解して医薬成分を吸収
せしめることを目的とし、口腔内での速い崩壊性や溶解
性を通常示さない。特表平６−５０２１９４号公報（Ｕ
ＳＰ ５,４６４,６３２）には、賦形剤混合物が、口中
で６０秒より短い時間で崩壊する急速崩壊性多粒子状錠
剤で、有効物質が被覆された微結晶または被覆もしくは
非被覆の微粒子の形状で存在することを特徴とする急速
崩壊性多粒子状錠剤が開示されている。しかし、該公報
には、具体的な有効成分として塩基性無機塩を配合した
酸に不安定な医薬成分の開示も、賦形剤混合物における
有効成分の重量分率の開示も、被覆された粒子の大きさ
についての開示もない。一方、特開平５−９２９１８号
公報には、細粒状の核を、水溶性高分子と共に少なくと
も１種の生理活性物質で被覆して得られる、粒子径が実
質的に５００μｍ以下の有核散剤が開示されている。し
かし、該公報には、塩基性無機塩を配合した酸に不安定
な医薬成分の開示も、被覆して得られる粒子における生
理活性物質の重量分率の開示も、被覆された粒子の大き
さについての開示もない。特開昭６３−３０１８１６号
公報（ＵＳＰ ５,０２６,５６０）には、主薬と低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースとを配合した粉状散布
剤で被覆された有核顆粒が開示されている。しかし、該
公報には、口腔内崩壊錠についての開示はない。ヨーロ
ッパ特許公開公報ＥＰ−０４５２８６２Ａには、少なく
とも５０重量％のマイクロクリスタリンセルロースから
なり、平均粒子径が１００〜１０００μｍの不活性な球
状の核を、結合剤の水溶液を用いて、活性成分を含む粉
体でコーティングし、コーティング剤の水溶液または水
分散液を噴霧して得られる球状の顆粒剤が開示されてい
る。しかし、該方法により得られる顆粒剤は、その粒子
径の大部分が５００μｍ以上と大きい。
【０００３】また、特開平１−２６８６２７号公報、特
開平１−２６８６２８号公報および特開平８−２７０３
３号公報には、エリスリトールを用いる医薬組成物が開
示されているが、口腔内で速い崩壊性を有する固形医薬
製剤についての開示はない。特開平９−４８７２６に
は、薬物および加湿により成形可能に湿潤しかつ成形後
の乾燥により該形状を維持する物質を含有する口腔内速
崩壊性製剤が開示され、このような物質として、糖類、
糖アルコール、水溶性高分子物質が例示されている。特
開平５−２７１０５４には、薬効成分と糖類とを含有す
る口腔内速溶解型錠剤の製造法が開示されている。特開
平９−７１５２３には、薬物、結晶セルロース、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースおよび滑沢剤を含有
し、口腔内で崩壊性の速い錠剤が開示されている。しか
し、これらの公報には具体的な有効成分として、塩基性
無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の記載も、組成
分に対しての重量分率の記載も、細粒被覆粒子の大きさ
についての記載もない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】人口の高齢化・生活環
境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを
保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで
手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内
崩壊型固形製剤の開発が要望されている。粒子径が大き
い従来の顆粒は、調剤の際の操作性が劣るだけでなく、
錠剤やカプセル剤に配合する際に顆粒の添加量のバラツ
キが大きい。また、粒子径が大きい顆粒（平均粒径４０
０μｍ以上の粒子サイズ）は口中でザラツキ感を与える
ため、特に、口腔内崩壊錠として用いる場合には、それ
に含有させる細粒の平均粒径を約４００μｍ以下、好ま
しくは約３５０μｍ以下にする必要がある。固形医薬製
剤は、徐放性を賦与するため、苦みをマスキングするた
め、または腸溶性を賦与するため等多くの理由で、顆粒
（または細粒）にすることが望まれている。特に、腸溶
性を賦与するために医薬等の有効成分を腸溶性被覆を行
う顆粒・細粒の場合は、胃酸による溶解を防ぐための
（即ち、耐酸）腸溶性被覆が必要である。腸溶性被覆さ
れる前の粒子（生理活性物質の結晶のみの場合や、造粒
法により製造される顆粒の場合も含む）の表面全体を腸
溶性被覆で覆う必要がある。即ち、ある程度以上の均一
な厚さ（少なくとも２０μｍ以上）の被覆層が必要であ
り、一部でも薄く弱い被覆層部分があることは、耐酸性
が低下するため好ましくない。従って、腸溶性被覆され
る前の粒子は、できる限り凹凸の少ない滑らかな表面
で、かつ、孔が少ない重質な球形状で、均一な大きさで
あることが要求される。
【０００５】従って、少なくとも２０μｍ以上の厚さの
皮膜を粒子全体に覆うように被覆を行い、かつ、その腸
溶性被覆される粒子が、酸に不安定な生理活性物質を安
定化するために塩基性無機塩を配合したものである場
合、また、粒子強度の確保のための結合剤および／また
は崩壊性（溶出性）の確保のための崩壊剤等を含む場合
には、腸溶性被覆細粒を平均粒径４００μｍ程度以下に
することは、非常に困難であった。さらには、酸に不安
定な生理活性物質の含量を増加する場合、塩基性無機塩
や、結合剤または崩壊剤等の賦形剤の配合量も多くする
必要があるために、該生理活性物質を高含量で含有す
る、腸溶性被覆された小さな細粒を製造することは非常
に困難であった。従って、生理活性物質、例えば塩基性
無機塩を配合した酸に不安定な生理活性物質を含有する
組成物に腸溶性被覆層で被覆され、かつ口中でザラツキ
感や違和感を感じさせないレベルの粒子径を有する細
粒、さらには、該生理活性物質の含有量、即ち、医薬等
の有効成分が多量に含まれている細粒の開発、腸溶性
（耐酸性）の機能を保持させながら、かつ、口腔内崩壊
錠としての機能（速崩壊性および硬度）を損なわない細
粒の開発、および、このような細粒を含有する優れた口
腔内崩壊性および溶解性を示すと共に、製剤工程、流通
過程において損傷することのない適度な強度（硬度）を
有する速崩壊型の口腔内崩壊性製剤の開発が望まれてい
る。また、特に、酸に不安定な生理活性物質の場合、そ
の安定化のために、塩基性無機塩等を配合し、さらには
腸溶性などの皮膜層で被覆させることが必要である。従
って、その場合、高濃度で高含量であるにもかかわら
ず、小さな腸溶性細粒にすることは重要な課題であっ
た。
【０００６】
【発明が解決するための手段】即ち、本発明は、 （１）酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有
する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４０
０μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有するこ
とを特徴とする口腔内崩壊錠； （２）細粒の平均粒径が３００〜４００μｍである前記
（１）記載の口腔内崩壊錠； （３）細粒中に塩基性無機塩を含有する前記（１）記載
の口腔内崩壊錠； （４）添加剤が水溶性糖アルコールを含有する前記
（１）記載の口腔内崩壊錠； （５）腸溶性被覆層で被覆された細粒が、さらに水溶性
糖アルコールを含有する被覆層で被覆されている前記
（１）記載の口腔内崩壊錠； （６）添加剤が（i）結晶セルロースおよび／または（i
i）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する
前記（４）記載の口腔内崩壊錠； （７）細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下である前
記（１）記載の口腔内崩壊錠； （８）細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下である前
記（１）記載の口腔内崩壊錠； （９）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール
系化合物またはその塩である前記（１）記載の口腔内崩
壊錠； （１０）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾー
ルである前記（９）記載の口腔内崩壊錠； （１１）塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／または
カルシウムの塩である前記（３）記載の口腔内崩壊錠； （１２）組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾ
ール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖
を含む核を含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠； （１３）核が乳糖を５０重量％以上含有する前記（１
２）記載の口腔内崩壊錠； （１４）核が結晶セルロースを４０〜５０重量％および
乳糖を５０〜６０重量％含有する前記（１２）記載の口
腔内崩壊錠； （１５）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２０重量
％以上含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠； （１６）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２０〜５
０重量％含有する前記（１）記載の口腔内崩壊錠； （１７）細粒が流動造粒法により形成される前記（１）
記載の口腔内崩壊錠； （１８）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有す
る前記（１）記載の口腔内崩壊錠； （１９）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合
体である前記（１８）記載の口腔内崩壊錠； （２０）腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前
記（１８）記載の口腔内崩壊錠； （２１）徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前
記（２０）記載の口腔内崩壊錠； （２２）徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１００重
量％に対して５〜１５重量％である前記（２０）記載の
口腔内崩壊錠； （２３）水溶性糖アルコールがエリスリトールである前
記（４）記載の口腔内崩壊錠； （２４）水溶性糖アルコールがマンニトールである前記
（４）記載の口腔内崩壊錠； （２５）水溶性糖アルコールを、口腔内崩壊錠の細粒以
外の成分１００重量％に対して５〜９７重量％含有して
なる前記（４）記載の口腔内崩壊錠； （２６）結晶セルロースを、口腔内崩壊錠の細粒以外の
成分１００重量％に対して３〜５０重量％含有してなる
前記（４）記載の口腔内崩壊錠； （２７）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒド
ロキシプロポキシル基の含量が７.０〜９.９重量％であ
る前記（６）記載の口腔内崩壊錠； （２８）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒド
ロキシプロポキシル基の含量が５.０〜７.０重量％であ
る前記（６）記載の口腔内崩壊錠； （２９）さらにクロスポピドンを含有する前記（１）記
載の口腔内崩壊錠； （３０）口腔内崩壊時間が１分以内である前記（１）記
載の口腔内崩壊錠； （３１）錠剤の内部に滑沢剤を含まない前記（１）記載
の口腔内崩壊錠； （３２）酸に不安定な生理活性物質を２５重量％以上お
よび塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆層で被
覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒； （３３）平均粒径が３００〜４００μｍである前記（３
２）記載の細粒； （３４）細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下である
前記（３２）記載の細粒； （３５）細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下である
前記（３２）記載の細粒； （３６）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾー
ル系化合物またはその塩である前記（３２）記載の細
粒； （３７）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾー
ルである前記（３６）記載の細粒； （３８）塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／または
カルシウムの塩である前記（３２）記載の細粒； （３９）組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾ
ール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖
を含む核を含有する前記（３２）記載の細粒； （４０）核が乳糖を５０重量％以上含有する前記（３
９）記載の細粒； （４１）組成物が酸に不安定な生理活性物質を２５〜４
０重量％含有する前記（３２）記載の細粒； （４２）流動造粒法により形成される前記（３２）記載
の細粒； （４３）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有す
る前記（３２）記載の細粒； （４４）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合
体である前記（４３）記載の細粒； （４５）腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前
記（４３）記載の細粒； （４６）徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前
記（４５）記載の細粒； （４７）徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１００重
量％に対して５〜１５重量％である前記（４５）記載の
細粒； （４８）腸溶性被覆層が、細粒１００重量％に対して５
０〜７０重量％である前記（３２）記載の細粒；および （４９）前記（３２）記載の細粒を含有することを特徴
とする錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤また
は懸濁化剤等に関する。
【０００７】本明細書において「被覆」とは、被覆され
る対象（例、核）の表面全体を被覆する場合に限らず、
部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されて
いている場合も含む意味に用いる。「球状」とは、真球
状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面
を有する形状も含む意味に用いる。「平均粒径」とは、
特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン
径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法
としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げ
られ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置
ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を
用いる方法が挙げられる。本発明の「口腔内崩壊錠」
は、酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以上含有
する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４０
０μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有す
る。本発明における「酸に不安定な生理活性物質を１０
重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆され
た、平均粒径４００μｍ以下である細粒」は、口中での
ザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒
径は約４００μｍ以下である。好ましい平均粒径は、３
００〜４００μｍである。該「細粒」の平均粒子径では
なく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が
実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μ
ｍ以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に３００
〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４０
０μｍである。「粒径が実質的に４２５μｍ以下であ
る」および「粒径が実質的に４００μｍ以下である」の
「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である
限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量
（約５重量％以下）含んでいても良いことを意味する。
【０００８】「酸に不安定な生理活性物質」としては、
酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる
化合物（特に医薬成分）が挙げられ、具体的には例え
ば、ビタミン系化合物（ビタミンＢ12、フルスルチアミ
ン、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＤなど)、式（Ｉ）で
示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール
系化合物またはその塩などが挙げられる。 式（Ｉ）
【化１】 （式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ1、Ｒ3および
Ｒ4は同一または異なって水素、アルキル基またはアル
コキシ基を、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ基またはＣ1-4
アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよ
いＣ1-4アルキル基を、ｎは０または１をそれぞれ示
す） 上記式（Ｉ）において、Ａ環が置換されている場合の置
換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていて
もよいＣ1-10アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7
シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ2-16アルケ
ニル基、置換されていてもよいＣ1-10アルコキシ基、シ
アノ基、カルボキシ基、Ｃ1-7アルコキシカルボニル
基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル基、カ
ルバモイル基、カルバモイル−Ｃ1-4アルキル基、ヒド
ロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル基、Ｃ1-6アシル
基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、Ｃ2-6アシルオ
キシ基、Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ基、
Ｃ1-6アルキルチオ基またはＣ1-6アルキルスルフィニル
基等が挙げられる。前記「置換されていてもよいＣ1-10
アルキル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロア
ルキル基」および「置換されていてもよいＣ2-16アルケ
ニル基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、
（2）ニトロ、（3）Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アシル基等
を１〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、
（4）アミジノ基、（5）グアニジノ基、（6）カルバモ
イル基等が挙げられる。これら置換基の数は１〜３個程
度である。前記「置換されていてもよいＣ1-10アルコキ
シ基」の置換基としては、例えば（1）ハロゲン、（2）
ニトロ、（3）Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アシル基等を１
〜２個置換基として有していてもよいアミノ基、（4）
アミジノ基、（5）グアニジノ基等が挙げられる。置換
基の数は１〜３個程度である。前記「Ｃ1-6アシル基」
としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニル
などのＣ2-6アルカノイル基等が挙げられる。前記「Ｃ
1-4アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチ
ル、プロピオニルなどのＣ2-4アルカノイル基等が挙げ
られる。前記「Ｃ2-6アシルオキシ基」としては、例え
ばアセチルオキシなどのＣ2-6アルカノイルオキシ基等
が挙げられる。前記「Ｃ6-12アリール基」としては、例
えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。前記「Ｃ
6-12アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、
ナフチルオキシなどが挙げられる。
【０００９】Ｒ1、Ｒ3またはＲ4で示されるアルキル基
としては、例えば直鎖または分枝状Ｃ1-10アルキル基が
挙げられ、具体例としては、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどが挙げられる。この中で直鎖または
分枝状のＣ1-6アルキル基が好ましい。直鎖または分枝
状のＣ1-3アルキル基が特に好ましい。Ｒ1、Ｒ3または
Ｒ4で示されるアルコキシ基としては、例えばＣ1-10ア
ルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキ
シ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキ
シ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中でＣ
1-6アルコキシ基が好ましい。Ｃ1-3アルコキシ基が特に
好ましい。Ｒ2で示される「ハロゲン、ヒドロキシ基ま
たはＣ1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキル基」の「Ｃ1-4アルキル基」
としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルなどが挙げられる。上記「Ｃ1-4アルコキシ基
で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基」の「Ｃ1- 4ア
ルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げら
れる。また、Ｒ2において、Ｃ1-4アルキル基の有する置
換基の数は１〜３個が好ましい。ベンズイミダゾール系
化合物の塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩等の生理学的に許容される塩基との
塩が挙げられる。
【００１０】該「抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾー
ル系化合物またはその塩」は、例えば特開昭５２−６２
２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開
昭５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８１
号公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５９
−１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公
報、特開昭６２−１１６５７６号公報、特開昭６２−２
７７３２２号公報、特開昭６２−２５８３２０号公報、
特開昭６２−２５８３１６号公報、特開昭６４−６２７
０号公報、特開昭６４−７９１７７号公報、特開平５−
５９０４３号公報、特開昭６２−１１１９８０号公報、
特開平５−１１７２６８号公報、ヨーロッパ特許公開第
１６６２８７号公報、ヨーロッパ特許公開第５１９３６
５号公報などに記載の化合物またはその塩が挙げられ
る。該「酸に不安定な生理活性物質」として好ましく
は、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩（例、ラ
ンソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パ
ントプラゾール、ペルプラゾール、レミノプラゾール、
ＴＵ−１９９など）、さらに好ましくはランソプラゾー
ル、オメプラゾール等、特に好ましくはランソプラゾー
ルである。本発明において、組成物中の「酸に不安定な
生理活性物質」の含有量は、例えば約１０重量％以上、
好ましくは約２０重量％以上、さらに好ましくは約２３
重量％以上、特に好ましくは約２５重量％以上である。
なかでも２０〜５０重量％が好ましい。
【００１１】上記「組成物」中、該生理活性物質を製剤
中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが
好ましい。該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナト
リウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシ
ウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシ
ウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。
さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。該カ
リウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウ
ムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシ
ウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マ
グネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マ
グネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタル
サイト〔Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16・ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ〕およ
び水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ2
Ｏ3・ｘＨ2Ｏ〕、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、
炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシ
ウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩と
しては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウ
ムなどが挙げられる。該「塩基性無機塩」としてより好
ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられ
る。これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性
無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性
（ｐＨ７以上）を示すものであればよい。該塩基性無機
塩（好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無
機塩）は、１種または２種以上を組み合わせて配合させ
てもよく、その配合量は塩基性無機塩の種類により適宜
選択すればよい。配合量として例えば、ベンズイミダゾ
ール系化合物またはその塩に対し、約０.３〜２００重
量％、好ましくは約１〜１００重量％、さらに好ましく
は約１０〜５０重量％、最も好ましくは約２０〜４０重
量％配合させるとよい。
【００１２】該「組成物」は、水溶性高分子、後述の一
般製剤の製造に用いられる結合剤、滑沢剤、賦形剤など
を含有していてもよい。添加量は一般製剤の製造に用い
られる量である。「水溶性高分子」としては、エタノー
ル可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などの
セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタ
ノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することが
ある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリ
ウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。水溶性高分
子を使用する場合、エタノール可溶性の水溶性高分子と
エタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度
の異なる水溶性高分子を組み合わせて使用することによ
り、薬物（生理活性物質）の溶出性をコントロールでき
る。
【００１３】本発明において、好ましい水溶性高分子と
しては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロースなどのセ
ルロース誘導体、ポリビニルアルコール、より好ましく
は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体が挙げら
れる。該ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基を、例え
ば、約５３.４〜７７.５重量％、好ましくは約６０〜７
０重量％程度含有する。ＨＰＣの２０℃における２重量
％水溶液の粘度は、通常、約１〜１５００００ｃｐｓ
(センチポアズ)程度である。このようなＨＰＣとして
は、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用され
る（以下、ＨＰＣの粘度はいずれも２０℃における２重
量％水溶液の値である)。該ＨＰＭＣは、メトキシ基と
ヒドロキシプロポキシ基が結合した混合エーテルであ
る。ＨＰＭＣのメトキシ基の含有量は、例えば、約１９
〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、例
えば、約４〜１２重量％程度である。ＨＰＭＣの２０℃
における２重量％水溶液の粘度は、通常、約１〜４００
００センチストークス程度である。このようなＨＰＭＣ
としては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２
２０８、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９
０６および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２
９１０などが使用される。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースは一種又は二種以上混合して使用できる。ＨＰ
Ｃおよび／またはＨＰＭＣなどの水溶性高分子の含量
は、生理活性物質を含有する組成物中のその生理活性物
質の溶出性をコントロールでき、また高い含有量の生理
活性物質を保持させるため、通常、約０.１〜５０重量
％、好ましくは約１〜３０重量％である。
【００１４】上記「酸に不安定な生理活性物質を１０重
量％以上含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」
としては、例えば、セルロースアセテートフタレート
(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（以下、ＨＰ−５５と記載する)、ヒドロキシメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸
共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０
Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３
０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０
（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエ
チルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基
剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット
ＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商
品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕な
どの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、
ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、
トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が用いられる。
これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル
酸共重合体である。徐放性基剤として好ましくは、メタ
アクリル酸共重合体である。徐放性基剤の使用量は、水
系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して約５〜３０重
量％、好ましくは約５〜１５重量％である。可塑剤の好
ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に
対して５〜３０重量％である。
【００１５】本発明の「酸に不安定な生理活性物質を１
０重量％以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆され
た、平均粒径４００μｍ以下である細粒および添加剤を
錠中に含有口腔内崩壊錠」の「添加剤」としては、一般
製剤の製造に用いられるものであればよく、その添加量
は一般製剤の製造に用いられる量である。該「添加剤」
としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用い
られ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、人口甘味料、香
料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども
用いられる。該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコー
ル１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０
秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の
量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。該
「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトー
ル、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キ
シリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが
挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合
して用いてもよい。該「水溶性糖アルコール」は、好ま
しくはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、
さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に
好ましくはマンニトールが挙げられる。エリスリトール
としては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵
により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用い
られる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）
等〕として入手することができる。該「水溶性糖アルコ
ール」は、十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を
得るために、細粒以外の成分１００重量部に対して通
常、約５〜９７重量部、好ましくは約１０〜９０重量部
用いられる。マンニトールまたはエリスリトールの場
合、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対し
て通常、約５〜９０重量部、好ましくは約１０〜８０重
量部、さらに好ましくは約２０〜８０重量部、最も好ま
しくは、約５０〜８０重量部程度含有させるとよい。
【００１６】該「結晶セルロース」としては、α−セル
ロースを部分的に解重合して精製したものであればよ
い。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含ま
れる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオ
ラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ
１０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０
２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロ
ースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形ア
ビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１が挙げられ
る。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、
二種以上併用することもできる。これら結晶セルロース
は市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができ
る。該結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成
分１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは
約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部
程度配合すればよい。
【００１７】該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒド
ロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記
することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０
〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース等を意味する。ＨＰＣ基含量
が約７.０〜９.９％である該低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２
およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品
〔信越化学（株）〕として入手できる。また、自体公知
の方法、例えば以下に述べる特公昭５７−５３１００号
公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造
することもできる。ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０％で
ある該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして
は、例えば後述の参考例に記載のＬＨ−２３、ＬＨ−３
３およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体
公知の方法、例えば以下に述べる特公昭５７−５３１０
０号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により
製造することができる。
【００１８】まず、遊離アルカリを含むアルカリセルロ
ースとプロピレンオキサイドとを反応させることによ
り、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースを得る。具体的には、例えばウッドパルプ、
コットンリーダーなどの原料パルプを約１０〜５０％濃
度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾することに
より、ＮａＯＨ／セルロース比が約０．１〜１．２（重
量比）であるアルカリセルロースとし、次にこのアルカ
リセルロースとプロピレンオキサイドとを、約２０〜９
０℃で、約２〜８時間撹拌反応させることにより、遊離
アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スを得る。ここで、プロピレンオキサイドは、目的物で
ある低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキ
シプロポキシル基含量がそれぞれ５重量％以上７重量％
未満（約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース）、７重量％以上９.９重量％未満
（約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース）となるように使用される。該遊離アル
カリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を、全アルカリ量を中和するのに要する酸の約５〜８０
％を含む水または熱水中に分散させて、遊離アルカリ含
有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部を
溶解させる。さらに、酸を追加してアルカリの残部を中
和する。中和後、常法にしたがって脱液、乾燥、粉砕の
操作を行い、所望の低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースを得ることができる。
【００１９】本発明で用いられる「ヒドロキシプロポキ
シル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径と
して、約５〜６０μｍ、好ましくは約１０〜４０μｍで
ある。このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ
−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−
ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造するこ
とができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ
（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）
を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することがで
きる。 従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製
剤の特性に応じて適宜選択することができる。ＨＰＣ基
含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩
壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠
の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約３〜５
０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、さらに好まし
くは５〜２０重量部用いられる。
【００２０】該「結合剤」としては、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリ
ドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。該結
合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内
崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形
製剤を得ることができる。該「酸味剤」としては、例え
ばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが
挙げられる。該「発泡剤」としては、例えば重曹などが
挙げられる。該「人口甘味料」としては、例えばサッカ
リンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパル
テーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。該
「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよ
く、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ス
トロベリーなどが挙げられる。該「滑沢剤」としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸な
どが挙げられる。該「着色剤」としては、例えば食用黄
色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；
食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。該「安定
化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられ
る。該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００２１】該「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用さ
れる崩壊剤を用いることができ、例えば、（１）クロス
ポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭ
Ｃ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）な
どスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシ
メチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信
越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられ
る。特に好ましい崩壊剤としては、例えばクロスポビド
ンである。該「クロスポピドン」としては、ポリビニル
ポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリ
ジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エ
テニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を
有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具
体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプ
ラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１
０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳ
Ｐ社製）などである。通常分子量は１，０００，０００
を超えている。これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二
種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単
独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙
げられる。このような崩壊剤は、口腔内崩壊錠の細粒以
外の成分１００重量部に対して、通常約１〜１５重量
部、好ましくは約１〜１０重量部程度含有させて、より
好ましくは約３〜７重量部程度となるよう含有させる。
【００２２】本発明における「細粒」は、隠蔽剤とし
て、例えば、酸化チタン等を含有していてもよい。本発
明の「口腔内崩壊錠」は、錠剤の直径を約５〜２０ｍ
ｍ、好ましくは約７〜１５ｍｍ、さらに好ましくは約８
〜１３ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利となる。口
腔内崩壊錠は、錠剤内部に滑沢剤を含まなくてもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、口腔内での速やかな崩壊
性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。本発
明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及
び女子の口腔内の唾液で口腔内崩壊錠が完全に崩壊する
までの時間）は、１分以内、通常約５０秒以下、好まし
くは約４０秒以下、さらに好ましくは約３０秒以下であ
る。また、本発明の口腔内崩壊錠の強度（錠剤硬度計に
よる測定値）は、通常約１〜２０kg、好ましくは約２〜
１５kg、さらに好ましくは約３〜８ｋｇである。
【００２３】上記細粒中、「酸に不安定な生理活性物質
を２５重量％以上および塩基性無機塩を含有する組成物
が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下
である細粒」は新規細粒である。該「細粒」の平均粒径
は約４００μｍ以下、好ましくは３５０μｍ以下であ
る。好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。
該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさ
を規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、
好ましくは実質的に４００μｍ以下である。好ましい範
囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ま
しくは、実質的に３００〜４００μｍである。本発明の
細粒においては、水溶性高分子（例えば、ＨＰＣ、ＨＰ
ＭＣなど）の粘度や含有量の異なる被膜(被覆層)を形成
したり、エタノール可溶性の水溶性高分子（例えばＨＰ
Ｃ）とエタノール不溶性の水溶性高分子（例えばＨＰＭ
Ｃ）との比率を調整して被膜を形成することにより、生
理活性物質の溶出性をコントロールできる。また、溶解
する液性に余り影響されることなく、生理活性物質の溶
出性を適当にコントロールできる。本発明の「細粒」を
含有する医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤など
の液剤等が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点から
は、錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。本
発明における「細粒」を、口腔内崩壊錠以外の錠剤とし
て用いる場合は、該錠剤の直径を約５〜１０ｍｍ、好ま
しくは約５〜８ｍｍ、また、カプセル剤として用いる場
合は、服用の取り扱いが有利となるよう、大きさを２号
カプセル以下にすることが好ましい。
【００２４】本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒
を含有する医薬製剤は、服用時の爽快感を与えるため発
泡成分を含んでいてもよい。また、発泡成分を配合した
発泡剤としても、溶出性は細粒単独の場合と同様に精度
よくコントロールすることができる。発泡成分には、安
全性を損わない限り種々の化合物が使用でき、例えば、
アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）および炭酸ア
ンモニウムなどが含まれる。これらの発泡成分は、単独
で又二種以上使用できる。好ましい発泡成分には、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウムな
どが含まれる。発泡成分の割合は、発泡性を付与できる
範囲で選択でき、例えば、細粒１００重量部に対して約
１０〜２５００重量部、好ましくは約５０〜２０００重
量部（例えば、約７５〜１５００重量部)、さらに好ま
しくは約１００〜１０００重量部程度である。
【００２５】該発泡剤においては、均一な水溶液または
懸濁液を速やかに調製し、その分散状態を維持するため
には、粒子径の小さな細粒粒子は有利である。しかし、
粒子径があまりに小さくなると、製造工程において静電
気により製造機器の壁に細粒が付着するなどの問題が生
じ易くなる。上記の細粒の比容は約３ｍｌ／ｇ以下、好
ましくは約２ｍｌ／ｇ以下である。発泡剤組成物を投入
して得られる懸濁液中での細粒の均一な分散状態を維持
する場合、分散媒の比重(比容)に応じて比容は上記範囲
から適宜選択すればよい。
【００２６】本発明における「組成物」は、公知の造粒
法により製造することができる。「造粒法」としては、
転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、
転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げ
られる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好まし
くは転動流動層造粒法である。該転動造粒法の具体例と
しては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用
いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例と
しては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の
「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマ
ルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方
法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、
トッププレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシ
ャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このう
ち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００２７】本発明における「組成物」は、例えば、結
晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な
生理活性物質を被覆して製造される。例えば特開平５−
０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方
法）などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有す
る核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩
基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子な
ど（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する
方法が挙げられる。例えば、核に、酸に不安定な生理活
性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、
賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられ
る。
【００２８】該「核」の平均粒子径は、約２５０μｍ以
下であればよく、約５０〜２５０μｍ、好ましくは約１
００〜２５０μｍ、より好ましくは約１００〜２００μ
ｍである。このような平均粒子径を有する核としては、
５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)
の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、
かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の
約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。
「核」の比容は約５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは約３ｍｌ
／ｇ以下である。該「核」としては、例えば、（１）結
晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セル
ロースの約１５０〜２５０μｍの球形造粒品（旭化成
（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とαデ
ンプン（１部）による約５０〜２５０μｍの撹拌造粒
品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微
結晶セルロース球形顆粒を分級した約２５０μｍ以下の
微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に
形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分
のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシ
ウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよ
びキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、
結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどの
バルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。
さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造
粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調
製してもよい。
【００２９】該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒
品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）
と乳糖（７部）とによる約１００〜２００μｍの球形造
粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径
１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶
セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる約１５０〜
２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：
３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．
５部）と乳糖（５．５部）とによる約１００〜２００μ
ｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４
０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）
など〕、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）
とによる約１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノン
パレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられ
る。適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造
するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロ
ースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セル
ロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上
含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを４０
〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するも
のが好ましい。本発明に用いられる核としては、結晶セ
ルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好
ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５
部）とによる約１００〜２００μｍの球形造粒品であ
る。該「核」は、上述の医薬成分などの生理活性物質を
含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層によ
り、その生理活性物質の放出性をコントロールできるの
で、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。該
「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小
さくするためには、できる限り均一な球状であることが
好ましい。
【００３０】該「核」に対する「被覆層」の割合は、生
理活性物質の溶出性および組成物の粒度を制御できる範
囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通
常、約５０〜４００重量部程度である。「被覆層」は複
数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なく
とも１つの層が生理活性物質を含有していればよい。複
数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下
掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み
合わせは適宜選択されうる。核を被覆する場合、例え
ば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液と
して使用する。該混合液は、溶液でも分散液であっても
よく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれ
らの混液を用いて調製できる。混合液中の水溶性高分子
の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させ
るとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度
を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合に
より異なるが、通常、約０.１〜５０重量％、好ましく
は約０.５〜１０重量％程度である。
【００３１】被覆層が複数の層で形成される場合、水溶
性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生
理活性物質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用い
て順次被覆し、各層の生理活性物質濃度を連続的にまた
は段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が
水溶性高分子を約０.１〜５０重量％含む限り、約０.１
〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよ
い。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成
し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数か
らなる被覆層としてもよい。また、２種以上の配合性の
悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を
同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。上
記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が
得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているの
で、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、
例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５
０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成
物が得られる。
【００３２】本発明における「細粒」は、上記と同様の
造粒法に従い、酸に不安定な生理活性物質の保護あるい
は腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で
被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖ア
ルコール（好ましくはマンニトール）で被覆されてもよ
い。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有す
る口腔内崩壊錠の強度が向上する。腸溶性被覆層として
は、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、約２０
〜７０μｍ、好ましくは約３０〜５０μｍの厚みで覆う
層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小
さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める
重量％が大きくなる。本発明の細粒においては、腸溶性
被覆層は細粒全体の約３０〜７０重量％、好ましくは約
５０〜７０重量％である。腸溶性被覆層は、複数の層
（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、組
成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆
層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆
層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有す
る腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
【００３３】本発明の「口腔内崩壊錠」は、製剤分野に
おける慣用の方法により製造される。例えば、上記細粒
および添加剤を混合し、成形し、さらに所望により乾燥
する方法が挙げられる。具体的には、例えば細粒および
添加剤、所望により水と混合し、成形し、さらに所望に
より乾燥する方法が挙げられる。「混合」は、一般に用
いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより
行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレ
ーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄
工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ（パウ
レック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装
置を用いて行われる。本発明の「口腔内崩壊錠」の製造
法としては、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有
する核を、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機
塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆し
て組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコー
ルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチ
ルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリ
コールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニ
トールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを
混合し、成形する方法等が挙げられる。
【００３４】本発明の医薬製剤（特に、口腔内崩壊錠）
が滑沢剤を内部に含まない場合の製造方法としては、特
開昭５６−１４０９８号公報や特許公報第２６８１６０
１などに記載の方法を用いることが好ましい。滑沢剤を
内部に含まない場合には、医薬製剤（特に、口腔内崩壊
錠）の硬度を増強させる効果がある。該滑沢剤として
は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリ
ン酸などが挙げられる。本発明の細粒を含有する医薬製
剤（例、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤な
どの固形製剤、懸濁化剤などの液剤）は自体公知の方法
を用いて調製できる。本発明の細粒を含有する固形医薬
製剤および本発明の口腔内崩壊錠は、湿式で打錠して製
造することもできる。その製造方法としては、 特開平
５−２７１０５４号公報などに記載の方法を用いること
が好ましい。加湿湿潤させた後、乾燥させて製造するこ
ともできる。その方法としては、特開平９−４８７２６
や特開平８−２９１０５１などに記載の方法を用いるこ
とが好ましい。即ち、打錠前あるいは打錠後に加湿し、
その後乾燥させることにより硬度を増強させることが有
効である。
【００３５】「成形」は、例えば固形製剤が錠剤（特
に、口腔内崩壊錠）である場合、単発錠剤機（菊水製作
所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用
い、０．５〜３ｔｏｎ／ｃｍ2、好ましくは１〜２ｔｏ
ｎ／ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。「乾
燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾
燥に用いられる何れの方法によってもよい。
【００３６】本発明の「細粒」は、医薬製剤に含有させ
て用いることができる。該医薬製剤としては、例えば錠
剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製
剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易
さ等の点からは、錠剤が好ましい。錠剤の場合、製剤工
程、流通過程において損傷することのない程度の適度な
硬度を有することが好ましい。本発明の細粒を含有する
医薬固形製剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、
水なしで、または水とともに服用される。服用方法とし
ては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、ま
たは水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用
する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで
服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解また
は崩壊させた後、服用してもよい。本発明の「口腔内崩
壊錠」は、（ａ）水なしで服用する必要が多い場合、ま
た（ｂ）錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場
合、または（ｃ）通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう
恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用
いられる。（ａ）の場合の例としては、解熱剤、鎮痛
剤、消炎剤、抗不安剤、鎮咳去痰剤、鎮暈剤または乗物
酔いの予防・治療薬等が好ましく挙げられる。（ｂ）の
場合の例としては、高血圧、高脂血症、糖尿病、気管支
喘息、脳血管障害等の疾病に対する予防・治療薬等が挙
げられる。
【００３７】本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒
を含有する医薬製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト等）
に対して、経口的に安全に投与することができる。本発
明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製
剤の投与量は、例えば医薬成分、投与対象、疾患の種類
等により異なるが、その医薬成分としての投与量が有効
量となる範囲から適宜選択すればよい。酸に不安定な生
理活性物質、特に医薬成分が、例えばランソプラゾール
などのベンズイミダゾール系化合物（Ｉ）またはその塩
である場合、本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒
を含有する医薬製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二
指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zoll
inger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎等の
治療および予防、Ｈ．ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ス
トレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑
制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手
術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓
器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消
化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰
瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、麻酔前
投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋ
ｇ体重）あたり、ランソプラゾールなどのベンズイミダ
ゾール系化合物（Ｉ）またはその塩として約０．５〜１
５００mg／日、好ましくは約５〜１５０mg／日である。
該本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する
医薬製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与して
もよい。
【００３８】
【発明の実施の形態】以下に、実施例および参考例を挙
げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。なお、特記しない限り、以下
の％は重量％を示す。また、ヒドロキシプロポキシル基
含量は、日本薬局方（第十三改正）に記載の方法にした
がって測定した。実施例で得られた錠剤および細粒（散
剤）の物性は、下記試験法によって測定した。 （１）硬度試験 錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試
験は１０回行い、その平均値を示す。 （２）口腔内崩壊時間 錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を
測定した。 （３）残存率 日局溶出試験法第２法により、０．１Ｎ ＨＣｌ ５００
ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、その後、腸
溶性細粒を篩で回収し、ＨＰＬＣ法により回収細粒中の
薬物含量を測定した。ＨＰＬＣ法により別途測定した錠
剤中の薬物含量から残存率を以下の式で算出した。 残存率＝（０．１Ｎ ＨＣｌで１時間溶出試験後の回収
細粒中の薬物含量）／（錠剤中の薬物含量） （４）耐酸率：０．１Ｎ ＨＣｌでの溶出率 日局溶出試験法第２法により０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍ
Ｌ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、溶出液を採取
し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した
後、吸光度を測定し、０．１Ｎ ＨＣｌへの薬物の溶出
率を算出した。 （５）平均粒径：体積基準メジアン径 レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯ
Ｓ（Sympatec社（ドイツ）製）で測定した。
【００３９】
【実施例】実施例１ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２
００μｍ）３００ｇを転動流動型コーティング造粒機
（パウレック社製：ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温
度８５℃、品温約２８℃にコントロールし、タンジャン
シャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で、予め調
製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングする。
規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのま
ま乾燥を７分間い、その後、６０号の丸篩（２５０μ
ｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、７５０
ｇの有核散剤を得る。 ［バルク液］ ランソプラゾール ３００ｇ 炭酸マグネシウム １００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ５０ｇ ＨＰＣ（タイプＳＳＬ） １００ｇ 水 １６５０ｇ
【００４０】（２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤６８０ｇを上記転動流動型コーティング造
粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、
送風温度７０℃、品温約３６℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度１０ｇ／分で噴霧し、下掛フ
ィルム有核散剤６５０ｇを得る。 ［フィルム液］ ＨＰＭＣ（タイプ2910、粘度３センチストークス） ３２ｇ タルク ８ｇ 水 ７６０ｇ
【００４１】（３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤４５０ｇを前記転動流動型コ
ーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２
型）に入れ、送風温度６５℃、品温約３６℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタ
ンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１７ｇ／分で
噴霧する。コーティング品を４０℃で１６時間真空乾燥
し、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７
７μｍ）を用いて篩過し、９５０ｇの腸溶性有核散剤を
得る。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １０７８．３ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ １３８．５ｇ クエン酸トリエチル ４６．０ｇ モノステアリン酸グリセリン ２３．１ｇ タルク １６．０ｇ ポリソルベート８０ ９．０ｇ 黄色ベンガラ ０．５ｇ 水 ２０３８．５ｇ 篩 重量比 １８号（８５０μｍ）残留 ０％ ３０号（５００μｍ）残留 ０％ ２００号（７５μｍ）残留 １００％ ２００号（７５μｍ）通過 ０％
【００４２】（４）造粒末の製造 エリスリトール（日研化学（株））１３２１.２g、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２（ヒドロ
キシプロポキシル基含量８.８％、信越化学（株））３
６０.０g、無水クエン酸 １８．０ｇ、アスパルテーム
１．８ｇを流動層造粒機（パウレック（株）ＬＡＢ−
１）に仕込み、ＰＥＧ−６０００ ３．６ｇを精製水 ８
９６．４ｍＬに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して
造粒末を得る。さらに、クロスポビドン９０．０ｇとス
テアリン酸マグネシウム５．４ｇを加え、袋混合し、混
合末を得る。 （５）口腔内崩壊錠の製造 前記腸溶性有核散剤を今後腸溶性細粒と称す。該腸溶性
細粒２００．０ｇと前記混合末 ３００.０ｇをオートグ
ラフを用いて、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、隅角の杵
で打錠圧１．０ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠する。
【００４３】参考例１ ウッドパルプを４９％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に
浸漬後、圧搾して、ＮａＯＨ ２４．１％、Ｎａ2ＣＯ3
１．７％、セルロース ４２．９％、Ｈ2Ｏ ３１．８％
の組成のアルカリセルロースを得た。このアルカリセル
ロース１００重量部を反応機へ仕込み、窒素ガス置換を
行った。置換後、プロピレンオキサイド５重量部を反応
機へ仕込み、撹拌しながら、４０℃で１時間、５０℃で
１時間および７０℃で１時間反応して、反応品１０３重
量部を得た。一方、ニーダー中に６５℃の熱水 ２．５
重量部と氷酢酸 ０．１３重量部（中和当量の約４０重
量％、初期中和酸）を入れ、これに上記した反応品１重
量部を分散した。ついで、温度を３０℃にして、反応品
の一部分を溶解した後、氷酢酸０．２０重量部（中和当
量の残り、完全中和酸）を入れ、一部溶解、析出した部
分を含む繊維状の処理品を得た。得られた処理品を約８
０℃の熱水で洗浄後、脱水、乾燥して、高速回転衝撃型
粉砕機で粉砕し、１００メッシュふるいで篩過し、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロ
キシプロポキシル基含量５．８重量％、平均粒子径１
７．８μｍ）の粉末を得た。
【００４４】参考例２ 参考例１と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキシル基含量
５．７重量％、平均粒子径３０．８μｍ）の粉末を得
た。
【００４５】実施例２ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μ
ｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７０
℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で、予め調製
した下記組成の散布液を噴霧しコーティングした。つい
で、乾燥を１０分間行った後、４８号の丸篩（３００μ
ｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、１５０
〜３００μｍの有核散剤２１８６ｇを得た。 ［散布液］ ランソプラゾール ９２７ｇ 炭酸マグネシウム ３０９ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １５４．５ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） （平均粒子径：17.57μｍ） ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３０９ｇ 精製水 ３９５５ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤２０４０ｇを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風
温度７５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度１３ｇ／分で噴霧し、下掛フ
ィルム有核散剤２１４５ｇを得た。 ［下掛フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２６４ｇ （タイプ2910、粘度３センチストークス） 精製水 ５０１６ｇ （３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤 １７１０ｇを転動流動型コ
ーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２
型〕に入れ、送風温度７０℃、排気温度約４０℃にコン
トロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１９ｇ／
分で噴霧した。ついで、乾燥を７分間行った後、４２号
の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７７μｍ）を
用いて篩過し、１７７〜３５５μｍの腸溶性有核散剤２
３９３ｇを得た。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ５０１６．４ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ５５９．０ｇ クエン酸トリエチル ３３３．７ｇ モノステアリン酸グリセリン １０６．５ｇ ポリソルベート８０ ３４．８ｇ 赤色ベンガラ １．８ｇ 精製水 ２５４７．１ｇ
【００４６】（４）マンニトールのオーバーコート腸溶
性有核散剤の製造 前記腸溶性有核散剤６００ｇを転動流動型コーティング
造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、
送風温度６５℃、排気温度約３２℃にコントロールし、
予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度１１ｇ／分で噴霧した。つい
で、乾燥を７分間行い、６１７ｇのオーバーコート腸溶
性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性有核
散剤の平均粒径は、３３４．１μｍであった。 ［フィルム液］ マンニトール ３３ｇ 精製水 ２９７ｇ （５）マンニトール造粒末の製造 マンニトール（メルクジャパン製）８００.０gを流動層
造粒機〔パウレック社製、ＬＡＢ−１〕に入れ、精製水
３１５ｇを噴霧して造粒し、乾燥して７２７.３ｇの造
粒末を得た。 （６）混合末の製造 前記オーバーコート腸溶性有核散剤１０５ｇと前記マン
ニトール造粒末９７.３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル基含
量5.8重量％、平均粒子径17.8μｍ）１５.０ｇ、結晶セ
ルロース〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成
（株）製〕２２.５ｇ、クロスポビドン ７.５ｇ、無水
クエン酸 １.５ｇ、アスパルテーム ０.４５ｇ、ステア
リン酸マグネシウム ０.７５ｇを加え、袋混合し、混合
末を得た。 （７）口腔内崩壊錠の製造 前記混合末２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、
１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧１．
５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。得られた錠剤の硬度と口
腔内崩壊時間は、それぞれ５．９ｋｇ、３０秒であっ
た。
【００４７】実施例３ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μ
ｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５
℃、排気温度約２９℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
５６５４．７ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を１０分間行った後、６０号の丸篩
（２５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過
し、有核散剤２４２４ｇを得た。 ［バルク液］ ランソプラゾール １０８０ｇ 炭酸マグネシウム ３６０ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ 精製水 ４６０８ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤２３３７．５ｇを転動流動型コーティング
造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、
送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロールし、
予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度１８ｇ／分で噴霧した。
規定量６０５０ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧を
とめ、そのまま乾燥を１０分間行った後、下掛フィルム
有核散剤２５５１ｇを得た。 ［下掛フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３３２．５ｇ （タイプ2910、粘度３センチストークス） 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １７．５ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） （平均粒子径：17.57μｍ） 精製水 ６６５０ｇ
【００４８】（３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤 ５７０ｇを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕
に入れ、送風温度７５℃、排気温度約４０℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタ
ンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１８ｇ／分で
噴霧した。規定量２６４６ｇの腸溶性フィルム液を噴霧
した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を８分間行った
後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と７０号の丸篩（２１
２μｍ）を用いて篩過し、腸溶性有核散剤１１１６ｇを
得た。得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、３２６．
９μｍであった。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １９１１ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ２１２．９ｇ クエン酸トリエチル １２７．１ｇ モノステアリン酸グリセリン ４０．６ｇ ポリソルベート８０ １３．３ｇ 赤色ベンガラ ０．８ｇ 精製水 ９７０．３ｇ （４）混合末の製造 前記腸溶性有核散剤 ２００ｇ、マンニトール １８９．
７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−２
３（ヒドロキシプロポキシル基含量５．８重量％、平均
粒子径１７．８μｍ）３０．０ｇ、結晶セルロース〔セ
オラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕６
０．０ｇ、クロスポビドン １５．０ｇ、無水クエン酸
２．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム ２５ｇを袋
混合し、混合末を得た。 （５）口腔内崩壊錠の製造 前記混合末２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、
１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧１．
５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。得られた錠剤の硬度と口
腔内崩壊時間は、それぞれ４．２ｋｇ、２４秒であっ
た。
【００４９】実施例４ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μ
ｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５
℃、排気温度約３２℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
５６５４．７ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を１０分間行った後、４８号の丸篩
（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過
し、有核散剤２２８０ｇを得た。 ［バルク液］ ランソプラゾール １０８０ｇ 炭酸マグネシウム ３６０ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ 精製水 ４６０８ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤１０２０ｇを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風
温度８５℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度１５ｇ／分で噴霧した。規定
量１９８０ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を１０分間行った後、下掛フィルム有
核散剤１３３０．５ｇを得た。 ［下掛フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２０ｇ （タイプ2910、粘度３センチストークス） 酸化チタン（ＴｉＯ2） ２４０ｇ 滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 ２４０ｇ 炭酸マグネシウム １２０ｇ 精製水 ２８８０ｇ （３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤４６０ｇを転動流動型コーテ
ィング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に
入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロー
ルし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタン
ジャンシャルスプレー方式で、供給速度１３ｇ／分で噴
霧した。規定量２２０５ｇの腸溶性フィルム液を噴霧し
た時点で噴霧をとめた。 ［腸溶性フィルム液］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ２２９０ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ２５３ｇ クエン酸トリエチル １５３ｇ モノステアリン酸グリセリン ２０ｇ ポリソルベート８０ ８ｇ 酸化チタン（ＴｉＯ2） ５３ｇ 滅菌タルクＨ〔松村産業（株）製〕 ５３ｇ 精製水 ２４２０ｇ
【００５０】（４）マンニトールのオーバーコート腸溶
性有核散剤の製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８０℃、
排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度１６ｇ／分で噴霧した。規定量 ８２４ｇを噴霧
した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った
後、４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５
０μｍ）を用いて篩過し、８０６ｇのオーバーコート腸
溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性有
核散剤の平均粒径は、３２６．６μｍであった。 ［フィルム液］ マンニトール ３２０ｇ 精製水 ２８８０ｇ （５）混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 １２
０ｇとマンニトール ８７．７５ｇ、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースＬＨ−２３（ヒドロキシプロポキ
シル基含量５．８重量％）８．５ｇ、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキ
シル基含量５．８重量％）４．５ｇ、結晶セルロース
〔セオラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕
１９．５ｇ、クロスポビドン ６．５ｇ、無水クエン酸
１．３ｇ、アスパルテーム １．３ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム ０．６５ｇを加え、袋混合し、混合末を得
た。 （６）口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 ２５０ｇを、ロータリー式打錠機を用い
て、１錠５００ｍｇ、１１ｍｍφ、１５Ｒの杵で打錠圧
１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。得られた錠剤の硬
度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３.９kg、２０.５秒
であった。また、得られた錠剤の酸耐性試験後の残存率
は、９７％であった。
【００５１】実施例５ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μ
ｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５
℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
５６６１ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そ
のまま乾燥を８分間行った後、４２号の丸篩（３５０μ
ｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、有核散
剤２０７４ｇを得た。 ［バルク液］ ランソプラゾール １０８０ｇ 炭酸マグネシウム ３６０ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ 精製水 ４６８０ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤２０７４ｇを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風
温度７８℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定
量３３５５ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３
５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、
下掛フィルム有核散剤２５５５ｇを得た。 ［下掛フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５２ｇ （タイプ２９１０、粘度３センチストークス） 酸化チタン（ＴｉＯ2） １０８ｇ 滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １０８ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） マンニトール ２５２ｇ 精製水 ３６００ｇ
【００５２】（３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤１３２０ｇを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕
に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２
２ｇ／分で噴霧した。規定量１６３８ｇの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 ［腸溶性フィルム液（Ａ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １２１９．２ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ １３４．４ｇ ポリエチレングリコール６０００ ４０．８ｇ モノステアリン酸グリセリン ２４．０ｇ ポリソルベート８０ ７．２ｇ 三二酸化鉄 ０．２４ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．２４ｇ 無水クエン酸 ０．４８ｇ 精製水 １６９３ｇ 引き続き、送風温度７６℃、排気温度約４２℃にコント
ロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２
２ｇ／分で噴霧した。規定量６５５２ｇの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 ［腸溶性フィルム液（Ｂ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ ポリソルベート８０ ２５．９ｇ 三二酸化鉄 ０．８６ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ 無水クエン酸 ０．７２ｇ 精製水 ２６２４ｇ 引き続き、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコント
ロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液
（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２
２ｇ／分で噴霧した。規定量８１９ｇの腸溶性フィルム
液を噴霧した。 （４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８５℃、
排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量８８２ｇを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った
後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５
０μｍ）を用いて篩過し、１９６４ｇのオーバーコート
腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性
有核散剤の平均粒径は、３３３．７μｍであった。 ［フィルム液］ マンニトール １８０ｇ 精製水 １０８０ｇ （５）混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７
０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキ
シル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セ
オラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０
ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アス
パルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよ
びフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニ
ッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。 （６）口腔内崩壊錠の製造 前記混合末５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用いて、
１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠圧
１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。得られた錠剤の硬度
と口腔内崩壊時間は、それぞれ ２．６kg、２０秒であ
った。また、得られた錠剤の耐酸率は、３．５％であっ
た。
【００５３】実施例６ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μ
ｍ）７５０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度６５
℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
４７１７．５ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を１０分間行った後、４２号の丸篩
（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過
し、有核散剤１８１１ｇを得た。 ［バルク液］ ランソプラゾール ９００ｇ 炭酸マグネシウム ３００ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １５０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３００ｇ 精製水 ３９００ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤１８１１ｇを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風
温度７８℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定
量５２７４ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３
５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、
下掛フィルム有核散剤２６２８ｇを得た。 ［下掛フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３７８ｇ （タイプ２９１０、粘度３センチストークス） 酸化チタン（ＴｉＯ2） １６２ｇ 滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １６２ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ２７０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） マンニトール ３７８ｇ 精製水 ５４００ｇ
【００５４】（３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤１５６０ｇを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕
に入れ、送風温度７０℃、排気温度約４０℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１
９ｇ／分で噴霧した。規定量６０４８ｇの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 ［腸溶性フィルム液（Ａ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ ポリソルベート８０ ２５．９ｇ 三二酸化鉄 ０．８６ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ 無水クエン酸 ０．７２ｇ 精製水 ２６２４ｇ 引き続き、送風温度７２℃、排気温度約４２℃にコント
ロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１
９ｇ／分で噴霧した。規定量８１９ｇの腸溶性フィルム
液を噴霧した。 ［腸溶性フィルム液（Ｂ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ６０９．６ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ６８．０ｇ ポリエチレングリコール６０００ ２０．４ｇ モノステアリン酸グリセリン １２．０ｇ ポリソルベート８０ ３．６ｇ 三二酸化鉄 ０．１２ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．１２ｇ 無水クエン酸 ０．２４ｇ 精製水 ８４６．７ｇ （４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ６５℃、
排気温度約３８℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定量８８２ｇを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１７分間行った
後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５
０μｍ）を用いて篩過し、２８２５ｇのオーバーコート
腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性
有核散剤の平均粒径は、３３０．５μｍであった。 ［フィルム液］ マンニトール １８０ｇ 精製水 １０８０ｇ （５）混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７
０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキ
シル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セ
オラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０
ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アス
パルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよ
びフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニ
ッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。 （６）口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用い
て、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠
圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。得られた錠剤の硬
度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３．１kg、２２秒で
あった。また、得られた錠剤の耐酸率は、２．５％であ
った。
【００５５】実施例７ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μ
ｍ）７５０ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７５
℃、排気温度約３０℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
４７１７．５ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を１０分間行ない、有核散剤１８４２
ｇを得た。 ［バルク液］ ランソプラゾール ９００ｇ 炭酸マグネシウム ３００ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １５０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３００ｇ 精製水 ３９００ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤１８４２ｇを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風
温度７４℃、排気温度約３８℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度１９ｇ／分で噴霧した。規定
量５３６５ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を９分間行った後、４２号の丸篩（３
５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、
下掛フィルム有核散剤２７７０ｇを得た。 ［下掛フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３７８ｇ （タイプ２９１０、粘度３センチストークス） 酸化チタン（ＴｉＯ2） １６２ｇ 滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １６２ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ２７０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） マンニトール ３７８ｇ 精製水 ５４００ｇ
【００５６】（３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤１３００ｇを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕
に入れ、送風温度７８℃、排気温度約３９℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２
１ｇ／分で噴霧した。規定量５０４０ｇの腸溶性フィル
ム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま１６分間乾
燥を行った後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の
丸篩（２５０μｍ）で篩過し、腸溶性有核散剤２４５３
ｇを得た。 ［腸溶性フィルム液（Ａ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ４０３２ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ４４７．８ｇ クエン酸トリエチル ２６９．３ｇ モノステアリン酸グリセリン ８６．４ｇ ポリソルベート８０ ２５．９ｇ 三二酸化鉄 ０．８６ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．８６ｇ 無水クエン酸 ０．７２ｇ 精製水 ２６２４ｇ 上記の腸溶性有核散剤１０００ｇを転動流動型コーテン
グ造粒機に入れ、送風温度８０℃、排気温度約３８℃に
コントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィル
ム液（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速
度１９ｇ／分で噴霧した。規定量２７３ｇの腸溶性フィ
ルム液を噴霧した。 ［腸溶性フィルム液（Ｂ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ６１０．４ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ６８．０ｇ ポリエチレングリコール６０００ ２０．４ｇ モノステアリン酸グリセリン １２．０ｇ ポリソルベート８０ ３．６ｇ 三二酸化鉄 ０．１２ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．１２ｇ 無水クエン酸 ０．２４ｇ 精製水 ８４５．１２ｇ （４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ７５℃、
排気温度約３５℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度２０ｇ／分で噴霧した。規定量２９４ｇを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った
後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５
０μｍ）を用いて篩過し、１０６１ｇのオーバーコート
腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性
有核散剤の平均粒径は、３０７．１μｍであった。 ［フィルム液］ マンニトール １２０ｇ 精製水 ７２０ｇ （５）混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７
０ｇ、マンニトール ２０７ｇ、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキシル
基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セオラ
スＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０ｇ、
クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アスパル
テーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ３ｇおよびフ
レーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ
（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。 （６）口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用い
て、１錠５７０ｍｇ、１３ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠
圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。得られた錠剤の硬
度と口腔内崩壊時間は、それぞれ ３．２kg、２４秒で
あった。
【００５７】実施例８ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５Ｔ（商品名）（粒子径１００〜２００
μｍ）９００ｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウ
レック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風温度７１
〜７８℃、排気温度約３１℃にコントロールし、タンジ
ャンシャルスプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で予め
調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。
規定量５５５０ｇのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を２１分間行った後、４２号の丸篩
（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過
し、有核散剤１７２３ｇを得た。 ［バルク液］ ランソプラゾール １０８０ｇ 炭酸マグネシウム ３６０ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ １８０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ） ３６０ｇ 精製水 ４６８０ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤１７２３ｇを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕に入れ、送風
温度７７℃、排気温度約４１℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度２１ｇ／分で噴霧した。規定
量２７８７ｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を１３分間行った後、４２号の丸篩
（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過
し、下掛フィルム有核散剤１９５８ｇを得た。 ［下掛フィルム液］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５２ｇ （タイプ２９１０、粘度３センチストークス） 酸化チタン（ＴｉＯ2） １０８ｇ 滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 １０８ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ １８０ｇ （ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％） マンニトール ２５２ｇ 精製水 ３６００ｇ
【００５８】（３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤１１００ｇを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−１０特２型〕
に入れ、送風温度８０℃、排気温度約４１℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２
２ｇ／分で噴霧した。規定量１３６５ｇの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 ［腸溶性フィルム液（Ａ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １０１７．３ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ １１３．３ｇ ポリエチレングリコール６０００ ３４．０ｇ モノステアリン酸グリセリン ２０．０ｇ ポリソルベート８０ ６．０ｇ 三二酸化鉄 ０．２ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．２ｇ 無水クエン酸 ０．４ｇ 精製水 １４１０．８ｇ 引き続き、送風温度７６℃、排気温度約４１℃にコント
ロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
（Ｂ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２
２ｇ／分で噴霧した。規定量５０４０ｇの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 ［腸溶性フィルム液（Ｂ）］ オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ３３６０ｇ オイドラギットＮＥ３０Ｄ ３７３．２ｇ クエン酸トリエチル ２２４．４ｇ モノステアリン酸グリセリン ７２．０ｇ ポリソルベート８０ ２１．６ｇ 三二酸化鉄 ０．７２ｇ 黄色三二酸化鉄 ０．７２ｇ 無水クエン酸 ０．６ｇ 精製水 １７０６．８ｇ 引き続き、送風温度８０℃、排気温度約４２℃にコント
ロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液
（Ａ）をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度２
１ｇ／分で噴霧した。規定量６８２．５ｇの腸溶性フィ
ルム液を噴霧した。 （４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、ＭＰ−１０特２型〕を用いて送風温度 ８０℃、
排気温度約３６℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度２２ｇ／分で噴霧した。規定量７３５ｇを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を１０分間行った
後、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５
０μｍ）を用いて篩過し、２３１９．５ｇのオーバーコ
ート腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸
溶性有核散剤の平均粒径は、３９２．７μｍであった。 ［フィルム液］ マンニトール １００ｇ 精製水 ６００ｇ （５）混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 ２７
０ｇ、マンニトール ２０４．０ｇ、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースＬＨ−３３（ヒドロキシプロポキ
シル基含量５．８重量％）３０ｇ、結晶セルロース〔セ
オラスＫＧ−８０１（商品名）、旭化成（株）製〕３０
ｇ、クロスポビドン １５ｇ、無水クエン酸 ３ｇ、アス
パルテーム ９ｇ、ステアリン酸マグネシウム ６ｇおよ
びフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニ
ッヒ（株））３ｇを袋混合し、混合末を得た。 （６）口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 ５７０ｇを、ロータリー式打錠機を用い
て、１錠５７０ｍｇ、１２ｍｍφ、隅角平面の杵で打錠
圧１．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠した。得られた錠剤の硬
度、口腔内崩壊時間および耐酸率は、それぞれ３．７k
g、３５秒および３．４％であった。
【００５９】実施例９ （１）有核散剤の製造 ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２
００μｍ）３００ｇを転動流動型コーティング造粒機
（パウレック社製：ＭＰ−１０特２型）に入れ、送風温
度８５℃、品温約２８℃にコントロールし、タンジャン
シャルスプレー方式で、供給速度２０ｇ／分で、予め調
製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングした。
規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのま
ま乾燥を７分間行った後、４８号の丸篩（３００μｍ）
と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、７５７ｇの
有核散剤を得た。 ［バルク液］ ランソプラゾール ３００ｇ 炭酸マグネシウム １００ｇ Ｌ−ＨＰＣ ５０ｇ ＨＰＣ（タイプＳＳＬ） １００ｇ 水 １６５０ｇ （２）下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤６８０ｇを上記転動流動型コーティング造
粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２型）に入れ、
送風温度７０℃、品温約３６℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度１０ｇ／分で噴霧し、下掛フ
ィルム有核散剤６７２ｇを得た。 ［フィルム液］ ＨＰＭＣ（タイプ2910、粘度３センチストークス） ３２ｇ タルク ８ｇ 水 ７６０ｇ
【００６０】（３）腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤４５０ｇを前記転動流動型コ
ーティング造粒機（パウレック社製： ＭＰ−１０特２
型）に入れ、送風温度６５℃、品温約３６℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタ
ンジャンシャルスプレー方式で、供給速度１７ｇ／分で
噴霧した。コーティング品を４０℃で１６時間真空乾燥
し、４２号の丸篩（３５５μｍ）と８０号の丸篩（１７
７μｍ）を用いて篩過し、９５０ｇの腸溶性有核散剤を
得た。得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、２８５．
４μｍであった。
【００６１】（４）造粒末の製造 エリスリトール（日研化学（株））１３２１.２g、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２（ヒドロ
キシプロポキシル基含量８.８％、信越化学（株））３
６０.０g、無水クエン酸 １８．０ｇ、アスパルテーム
１．８ｇを流動層造粒機（パウレック（株）ＬＡＢ−
１）に仕込み、ＰＥＧ−６０００ ３．６ｇを精製水 ８
９６．４ｍＬに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して
造粒末を得た。さらに、クロスポビドン９０．０ｇとス
テアリン酸マグネシウム５．４ｇを加え、袋混合し、混
合末を得た。 （５）口腔内崩壊錠の製造 前記腸溶性有核散剤 ２００．０ｇおよび前記混合末 ３
００.０ｇをオートグラフを用いて、１錠５００ｍｇ、
１１ｍｍφ、隅角の杵で打錠圧１．０ｔｏｎ／ｃｍ2で
打錠した。得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間および
耐酸性試験後の残存率は、それぞれ４．２kg、２７秒お
よび９６．３％であった。
【００６２】
【発明の効果】本発明の口腔内崩壊錠は、優れた崩壊性
あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児であっ
ても、水なしで手軽に服用できる口腔内崩壊性製剤とし
て、種々の疾病の治療、予防等に用いることができる。
また、口中でザラツキ感を与えない程度の平均粒径およ
び腸溶性被覆層を有する細粒を含んでいるため服用に際
しての違和感が極めて少なく、容易に服用でき、耐酸性
にも優れている。また、本発明の口腔内崩壊錠は、製剤
工程や流通過程において損傷することが極めて少ない適
度な強度を有しているため、長期間の保存安定性にも優
れ、服用に際しての取り扱いが容易である。また、本発
明の細粒は、酸に不安定な生理活性物質を安定な状態で
保ちつつ、かつ該生理活性物質を高含量で含有し、小さ
く、安定性に優れるため、各種のコンパクトな医薬製
剤、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤等の製剤の製造
に有利に使用することができる。かかる製剤は形態が小
さいため、容易に服用できる。また、本発明の細粒は、
打錠後も優れた耐酸性を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月１２日（２０００．５．１
２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平11−5144 (32)優先日 平成11年１月12日(1999．1．12) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平11−15851 (32)優先日 平成11年１月25日(1999．1．25) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA31 AA39 AA45 AA53 BB22 CC16 CC26 DD09 DD25 DD28 DD29 DD38 DD41 DD43 DD46 DD51 DD67 EE11 EE12 EE16 EE23 EE32 EE48 FF06 FF09 FF25 FF33 GG13

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】酸に不安定な生理活性物質を１０重量％以
    上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒
    径４００μｍ以下である細粒および添加剤を錠中に含有
    することを特徴とする口腔内崩壊錠。
  2. 【請求項２】細粒の平均粒径が３００〜４００μｍであ
    る請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  3. 【請求項３】細粒中に塩基性無機塩を含有する請求項１
    記載の口腔内崩壊錠。
  4. 【請求項４】添加剤が水溶性糖アルコールを含有する請
    求項１記載の口腔内崩壊錠。
  5. 【請求項５】腸溶性被覆層で被覆された組成物が、さら
    に水溶性糖アルコールを含有する被覆層で被覆されてい
    る請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  6. 【請求項６】添加剤が（i）結晶セルロースおよび／ま
    たは（ii）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含
    有する請求項４記載の口腔内崩壊錠。
  7. 【請求項７】細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下で
    ある請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  8. 【請求項８】細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下で
    ある請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  9. 【請求項９】酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダ
    ゾール系化合物またはその塩である請求項１記載の口腔
    内崩壊錠。
  10. 【請求項１０】ベンズイミダゾール系化合物がランソプ
    ラゾールである請求項９記載の口腔内崩壊錠。
  11. 【請求項１１】塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／
    またはカルシウムの塩である請求項３記載の口腔内崩壊
    錠。
  12. 【請求項１２】組成物が、塩基性無機塩およびベンズイ
    ミダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよ
    び乳糖を含む核を含有する請求項１記載の口腔内崩壊
    錠。
  13. 【請求項１３】核が乳糖を５０重量％以上含有する請求
    項１２記載の口腔内崩壊錠。
  14. 【請求項１４】核が結晶セルロースを４０〜５０重量％
    および乳糖を５０〜６０重量％含有する請求項１２記載
    の口腔内崩壊錠。
  15. 【請求項１５】組成物が酸に不安定な生理活性物質を２
    ０重量％以上含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  16. 【請求項１６】組成物が酸に不安定な生理活性物質を２
    ０〜５０重量％含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  17. 【請求項１７】細粒が流動造粒法により形成される請求
    項１記載の口腔内崩壊錠。
  18. 【請求項１８】腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を
    含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
  19. 【請求項１９】水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸
    共重合体である請求項１８記載の口腔内崩壊錠。
  20. 【請求項２０】腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有
    する請求項１８記載の口腔内崩壊錠。
  21. 【請求項２１】徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体で
    ある請求項２０記載の口腔内崩壊錠。
  22. 【請求項２２】徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１
    ００重量％に対して５〜１５重量％である請求項２０記
    載の口腔内崩壊錠。
  23. 【請求項２３】水溶性糖アルコールがエリスリトールで
    ある請求項４記載の口腔内崩壊錠。
  24. 【請求項２４】水溶性糖アルコールがマンニトールであ
    る請求項４記載の口腔内崩壊錠。
  25. 【請求項２５】水溶性糖アルコールを、口腔内崩壊錠の
    細粒以外の成分１００重量％に対して５〜９７重量％含
    有してなる請求項４記載の口腔内崩壊錠。
  26. 【請求項２６】結晶セルロースを、口腔内崩壊錠の細粒
    以外の成分１００重量％に対して３〜５０重量％含有し
    てなる請求項４記載の口腔内崩壊錠。
  27. 【請求項２７】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
    のヒドロキシプロポキシル基の含量が７.０〜９.９重量
    ％である請求項６記載の口腔内崩壊錠。
  28. 【請求項２８】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
    のヒドロキシプロポキシル基の含量が５.０〜７.０重量
    ％である請求項６記載の口腔内崩壊錠。
  29. 【請求項２９】さらにクロスポピドンを含有する請求項
    １記載の口腔内崩壊錠。
  30. 【請求項３０】口腔内崩壊時間が１分以内である請求項
    １記載の口腔内崩壊錠。
  31. 【請求項３１】錠剤の内部に滑沢剤を含まない請求項１
    記載の口腔内崩壊錠。
  32. 【請求項３２】酸に不安定な生理活性物質を２５重量％
    以上および塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆
    層で被覆された、平均粒径４００μｍ以下である細粒。
  33. 【請求項３３】平均粒径が３００〜４００μｍである請
    求項３２記載の細粒。
  34. 【請求項３４】細粒の粒径が、実質的に４２５μｍ以下
    である請求項３２記載の細粒。
  35. 【請求項３５】細粒の粒径が、実質的に４００μｍ以下
    である請求項３２記載の細粒。
  36. 【請求項３６】酸に不安定な生理活性物質がベンズイミ
    ダゾール系化合物またはその塩である請求項３２記載の
    細粒。
  37. 【請求項３７】ベンズイミダゾール系化合物がランソプ
    ラゾールである請求項３６記載の細粒。
  38. 【請求項３８】塩基性無機塩が、マグネシウムおよび／
    またはカルシウムの塩である請求項３２記載の細粒。
  39. 【請求項３９】組成物が、塩基性無機塩およびベンズイ
    ミダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよ
    び乳糖を含む核を含有する請求項３２記載の細粒。
  40. 【請求項４０】核が乳糖を５０重量％以上含有する請求
    項３９記載の細粒。
  41. 【請求項４１】組成物が酸に不安定な生理活性物質を２
    ５〜４０重量％含有する請求項３２記載の細粒。
  42. 【請求項４２】流動造粒法により形成される請求項３２
    記載の細粒。
  43. 【請求項４３】腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を
    含有する請求項３２記載の細粒。
  44. 【請求項４４】水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸
    共重合体である請求項４３記載の細粒。
  45. 【請求項４５】腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有
    する請求項４３記載の細粒。
  46. 【請求項４６】徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体で
    ある請求項４５記載の細粒。
  47. 【請求項４７】徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤１
    ００重量％に対して５〜１５重量％である請求項４５記
    載の細粒。
  48. 【請求項４８】腸溶性被覆層が、細粒１００重量％に対
    して５０〜７０重量％である請求項３２記載の細粒。
  49. 【請求項４９】請求項３２記載の細粒を含有することを
    特徴とする錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤
    または懸濁化剤。
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