WO2015119289A1 - 口腔内崩壊錠 - Google Patents

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WO2015119289A1
WO2015119289A1 PCT/JP2015/053647 JP2015053647W WO2015119289A1 WO 2015119289 A1 WO2015119289 A1 WO 2015119289A1 JP 2015053647 W JP2015053647 W JP 2015053647W WO 2015119289 A1 WO2015119289 A1 WO 2015119289A1
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orally disintegrating
disintegrating tablet
mass
tablet
active ingredient
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PCT/JP2015/053647
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佳紀 阪田
康太郎 岡田
森　久容
翔 豊永
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富士フイルム株式会社
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet.
  • Orally disintegrating tablets are oral preparations that disintegrate in the oral cavity immediately after taking.
  • the original orally disintegrating tablet developed was manufactured by pouring a drug solution into a mold and freeze-drying it.
  • the orally disintegrating tablet produced by such a method has difficulty in handling because of its low hardness and easy moisture absorption.
  • the orally disintegrating tablet may be broken or chipped, the active ingredient may be decomposed due to moisture absorption, etc.
  • the oral disintegrating tablet and other drugs to be taken could not be packaged.
  • Japanese Patent No. 5209676 discloses an active ingredient, a specific amount of aminoalkyl methacrylate copolymer E or aminoalkyl methacrylate copolymer RS as an excipient, and at least one pharmacologically acceptable additive.
  • 2010-70466 contains ⁇ -type D-mannitol crystals transferred from ⁇ -type D-mannitol crystals as an excipient, and tablets granules with a specific surface area in a specific range.
  • a method for producing an orally disintegrating tablet having both strength and quick disintegration has been disclosed.
  • Orally disintegrating tablets require fast disintegrating properties that disintegrate in the oral cavity as soon as possible after taking, but do not crack or chip during repackaging into the same bag as other drugs to be taken A sufficient degree of hardness is also required.
  • the hardness and disintegration of the tablet are in a trade-off relationship that the disintegration is reduced when the hardness is increased, and the hardness is decreased when the disintegration is increased.
  • Japanese Patent No. 5209676 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-70466 there is also a method of making the hardness and disintegration of the orally disintegrating tablet compatible by making the composition of the excipient specific.
  • composition of the excipient affects the stability of the drug substance, it cannot be used depending on the drug substance, and it cannot be said that the method is highly versatile. At present, the number of orally disintegrating tablets that can be packaged is limited, and development of orally disintegrating tablets having both sufficient hardness and rapid disintegration is desired.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and it is an object of the present invention to provide an orally disintegrating tablet compatible with sufficient hardness and rapid disintegration regardless of the type of excipient. To do.
  • Fine granules containing an active ingredient having an average particle size of 50 ⁇ m to 500 ⁇ m, and a content ratio in the orally disintegrating tablet of 1% by mass to 40% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet And an orally disintegrating tablet containing an extra fine granule.
  • ⁇ 3> The orally disintegrating tablet according to ⁇ 1>, wherein the content ratio of fine particles in the orally disintegrating tablet is 25% by mass to 35% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet.
  • ⁇ 4> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the fine particles have an average particle diameter of 200 ⁇ m to 400 ⁇ m.
  • ⁇ 5> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the oral disintegration time is 30 seconds or less and the tablet hardness is 30 N or more.
  • ⁇ 6> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the content of the active ingredient is 15% by mass or more based on the mass of all fine granules.
  • ⁇ 7> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the tablet diameter of the orally disintegrating tablet is 5.0 mm to 12 mm.
  • ⁇ 8> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the active ingredient is a drug exhibiting a bitter taste.
  • the fine granules have a drug substance layer and an elution control layer.
  • the fine particles have a sphericity of more than 0.7 and 1.0 or less.
  • the extra fine granule contains crospovidone.
  • ⁇ 12> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, wherein the active ingredient is telmisartan or olmesartan medoxomil.
  • ⁇ 13> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12>, wherein the fine particles further contain a basic substance.
  • ⁇ 14> The orally disintegrating tablet according to ⁇ 13>, wherein the active ingredient is telmisartan and the basic substance is meglumine.
  • ⁇ 15> The orally disintegrating tablet according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12>, wherein the active ingredient is olmesartan medoxomil.
  • a numerical range indicated by using “to” means a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition is the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific indication when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. Means.
  • the “average particle diameter” means a volume average particle diameter (Mv), and is a value measured using a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device (product name: LS 13 320, manufactured by Beckman Coulter, Inc.). It is.
  • (meth) acrylic acid copolymer means a copolymer containing at least one of acrylic acid and methacrylic acid as a copolymerization component.
  • process is not limited to an independent process, and is included in this term if the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes. It is.
  • an orally disintegrating tablet having both sufficient hardness and quick disintegration regardless of the type of excipient.
  • 3 is a graph showing the relationship between hardness and disintegration time in the orally disintegrating tablets of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1.
  • 6 is a graph showing the measurement results of the content ratio of fine granules and disintegration time in the orally disintegrating tablets of Examples 3 to 6 and Comparative Example 2.
  • 4 is a graph showing the measurement results of the content ratio and hardness of fine granules in the orally disintegrating tablets of Examples 3 to 6 and Comparative Example 2.
  • 7 is a graph showing the measurement results of the content ratio of fine granules and disintegration time in the orally disintegrating tablets of Examples 9 to 14 and Comparative Example 3.
  • 6 is a graph showing the measurement results of the content ratio and hardness of fine granules in the orally disintegrating tablets of Examples 9 to 14 and Comparative Example 3.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention contains an active ingredient, has an average particle diameter of 50 ⁇ m to 500 ⁇ m, and the content ratio in the orally disintegrating tablet is 1% by mass to 40% with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet. It is an orally disintegrating tablet containing a fine granule that is mass% and a component outside the fine granule.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may contain other components other than the above-mentioned fine grains and the extra-fine-grained ingredients as needed, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the orally disintegrating tablet in the present invention may contain one active ingredient or two or more active ingredients.
  • the fine granules in the present invention contain an active ingredient, have an average particle size of 50 ⁇ m to 500 ⁇ m, and the content ratio in the orally disintegrating tablet is 1% by mass to 40% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet. It is a fine grain.
  • the fine particles in the present invention may contain components other than the active ingredients as necessary within a range not impairing the effects of the present invention.
  • the active ingredient is not particularly limited, for example, antiplatelet drug, antiulcer drug, antipsychotic drug, bronchial asthma drug, allergic rhinitis drug, antihypertensive drug, hypercholesterolemia drug, antidepressant drug, antihistamine drug, Antibacterial agents, osteoporosis drugs, diabetic drugs, diuretics, antirheumatic drugs and the like can be mentioned.
  • antiplatelet drug examples include clopidogrel sulfate, ticlopidine, prasugrel hydrochloride, cilostazol and the like.
  • anti-ulcer agent examples include proton pump inhibitors such as benzimidazole compounds such as rabeprazole sodium, omeprazole, lansoprazole, pantoprazole or salts thereof, and histamine H 2 receptor antagonists such as famotidine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, and the like.
  • antipsychotic drug examples include olanzapine, duloxetine, risperidone, quetiapine and the like.
  • bronchial asthma therapeutic agents or allergic rhinitis therapeutic agents include montelukast sodium and pranlukast.
  • antihypertensive agent examples include angiotensin II receptor antagonists such as telmisartan, olmesartan medoxomil, and valsartan, Ca antagonists such as amlodipine besylate and azelnidipine, and diuretics such as furosemide, torasemide, and hydrochlorothiazide.
  • angiotensin II receptor antagonists such as telmisartan, olmesartan medoxomil, and valsartan
  • Ca antagonists such as amlodipine besylate and azelnidipine
  • diuretics such as furosemide, torasemide, and hydrochlorothiazide.
  • hypercholesterolemia drug examples include fluvastatin sodium, colestimide and the like.
  • antidepressant examples include imipramine, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
  • antihistamine examples include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, and the like.
  • Examples of the antibacterial agent include ampicillin, erythromycin, clarithromycin, vancomycin, amoxicillin, azithromycin and the like.
  • Examples of osteoporosis drugs include ipriflavone and the like.
  • diabetes drug examples include tolbutamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, glibenclamide, troglitazone, rosiglitazone maleate, acarbose, miglitol, emiglitate, and the like.
  • anti-rheumatic drug examples include methotrexate and bucillamine.
  • telmisartan As an active ingredient, simultaneous administration with other agents is desired, and from the viewpoint that it is a drug with a demand for encapsulation, telmisartan, olmesartan medoxomil, valsartan, amlodipine besylate, Alternatively, azelnidipine is preferable, and telmisartan or olmesartan medoxomil is more preferable.
  • the fine particles in the present invention may contain one active ingredient or two or more active ingredients.
  • the content of the active ingredient is not particularly limited, and can be appropriately set in consideration of the type of the active ingredient, the daily dose of the active ingredient, the average particle size of the orally disintegrating tablet, and the like.
  • the content of the active ingredient is preferably 15% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, and more preferably 25% by mass or more with respect to the mass of all fine granules contained in the orally disintegrating tablet. More preferably.
  • the upper limit value of the content of the active ingredient is not particularly limited, and can be appropriately set in consideration of the average particle diameter of fine particles.
  • orally disintegrating tablets are often administered to patients who have difficulty swallowing, and therefore it is desirable to make the tablet size as small as possible from the viewpoint of compliance.
  • the proportion of fine granules containing the active ingredient is increased, and the proportion of the formation outside the fine granules is reduced to reduce the size of the tablet.
  • the content of the active ingredient is 15% by mass or more based on the mass of all fine granules contained in the orally disintegrating tablet, so that the content ratio of the fine granules in the orally disintegrating tablet is the oral cavity. Even if it is in the range of 1% to 40% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet, it should be an orally disintegrating tablet in which the effect of the drug can be sufficiently obtained and from the viewpoint of drug compliance Can do.
  • the fine particles in the present invention preferably further contain a basic substance depending on the type of active ingredient.
  • the basic substance contributes to the solubility and amorphization of the active ingredient.
  • the basic substance is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable basic substance.
  • a known basic substance can be used as the basic substance.
  • examples of the basic substance include inorganic or organic basic substances.
  • the inorganic basic substance examples include metal oxides such as magnesium oxide, calcium oxide and aluminum oxide, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide and aluminum hydroxide, Metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, tricalcium phosphate, trimagnesium phosphate Metal phosphates such as sodium pyrophosphate, potassium pyrophosphate, sodium polyphosphate, potassium polyphosphate, metal hydrogen phosphates such as sodium monohydrogen phosphate, potassium monohydrogen phosphate, sodium silicate, magnesium silicate, Calcium silicate, synthetic aluminum silicate Synthetic magnesium silicate, metal silicates such as talc, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, magnesium silicate and other composite silicate-aluminum compounds, composite hydrotalcite and other composite aluminum-magnesium Examples thereof include compounds, inorganic ammoni
  • organic basic substances include metal salts of organic acids, organic amines, basic amino acids and the like.
  • metal salts of organic acids include sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, and the like of organic acids such as citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, malic acid and the like.
  • organic amines examples include meglumine, monoethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, monoisopropanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino- Examples include 2-methyl-1,3-propanediol, POE (polyoxyethylene) alkylamine, and the like.
  • Examples of basic amino acids include lysine, arginine, phenylalanine, tyrosine, histidine, proline, oxyproline, ornithine, hydroxylysine, and derivatives thereof.
  • the fine particles in the present invention contain a basic substance
  • they may contain one kind of basic substance or two or more kinds.
  • Content of a basic substance is not specifically limited, According to the kind and content of an active ingredient, it can set suitably.
  • the basic substance is at least one selected from the group consisting of meglumine, arginine, sodium hydroxide, potassium hydroxide and lysine from the viewpoint of solubility of telmisartan. preferable.
  • meglumine is preferable as the basic substance from the viewpoint of being superior in terms of amorphization of telmisartan.
  • the content of meglumine in the fine granules is preferably 10% by mass to 200% by mass and preferably 20% by mass to 150% by mass with respect to the total mass of telmisartan from the viewpoint of solubility of telmisartan. More preferred.
  • the fine granules in the present invention preferably contain hydroxypropyl cellulose depending on the type of active ingredient.
  • hydroxypropylcellulose contributes to the dissolution and binding properties of the active ingredient.
  • a commercially available product can also be used as hydroxypropylcellulose.
  • examples of commercially available products include Nisso HPC (hydroxypropylcellulose) (trade name, type: SSL, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.).
  • the content thereof is preferably 1% by mass to 50% by mass, and preferably 10% by mass to 20% by mass with respect to the total mass of the active ingredient. It is more preferable.
  • the active ingredient contained in the fine granules is telmisartan
  • the content of hydroxypropylcellulose in the fine granules is preferably 1% by mass to 50% by mass, and preferably 10% by mass to 20% by mass with respect to the total mass of telmisartan. It is more preferable.
  • the fine granules in the present invention can contain other components as necessary within the range not impairing the effects of the present invention, in addition to the active ingredients and the basic substances and hydroxypropyl cellulose which are optional ingredients.
  • examples of other components include excipients, disintegrants, binders, lubricants, and fluidizing agents. These other components can be appropriately selected according to the purpose.
  • the excipient contributes to the improvement of the fine grain moldability.
  • the excipient is not particularly limited as long as it is a component that can function as an excipient and is pharmacologically acceptable, and a known excipient can be used.
  • the excipient includes sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, anhydrous calcium phosphate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • sugar examples include lactose, sucrose, maltose, trehalose, dextrin and the like.
  • sugar alcohol examples include D-mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like.
  • the disintegrant can contribute to the promotion of the fine grain disintegration.
  • the disintegrant is not particularly limited as long as it is a component that can function as a disintegrant and is pharmacologically acceptable, and a known disintegrant can be used.
  • a disintegrating agent starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, Examples include hydroxypropyl starch.
  • the lubricant can contribute to the improvement of the fine granules.
  • the lubricant is not particularly limited as long as it is a component that can function as a lubricant and is pharmacologically acceptable, and a known lubricant can be used.
  • examples of the lubricant include sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate and the like.
  • the binder can contribute to the improvement of the fine particle moldability.
  • the binder is not particularly limited as long as it is a component that can function as a binder and is a pharmacologically acceptable component, and a known binder can be used.
  • examples of the binder include hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like.
  • the fluidizing agent can contribute to the improvement of the fine granules.
  • the fluidizing agent is not particularly limited as long as it is a component that can function as a fluidizing agent and is pharmacologically acceptable, and a known fluidizing agent can be used.
  • examples of the fluidizing agent include talc and light anhydrous silicic acid.
  • the fine particles in the present invention may contain one or more other components.
  • Content of another component is not specifically limited, According to the kind and content of an active ingredient, it can set suitably.
  • the total content thereof is, for example, 10% by mass to 90% by mass, and preferably 20% by mass to 80% by mass with respect to the total mass of the fine particles. %.
  • the fine particles in the present invention have an average particle size of 50 ⁇ m to 500 ⁇ m, preferably 100 ⁇ m to 400 ⁇ m, and more preferably 200 ⁇ m to 400 ⁇ m.
  • the average particle diameter of the fine particles is less than 50 ⁇ m, the production efficiency is remarkably lowered.
  • the average particle diameter of the fine particles exceeds 500 ⁇ m, the fine particles are rough in the oral cavity, and a good dosing feeling cannot be obtained.
  • the content ratio of fine granules in the orally disintegrating tablet of the present invention is 1% by mass to 40% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet.
  • the content ratio of the fine granules in the orally disintegrating tablet is less than 1% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet, the hardness of the tablet increases, but the disintegrability deteriorates. Orally disintegrating tablets cannot be realized.
  • the content ratio of fine granules in the orally disintegrating tablet exceeds 40% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet, the disintegration of the tablet is remarkably improved, but the hardness is lowered.
  • Orally disintegrating tablets that are compatible with sex cannot be realized.
  • the orally disintegrating tablet it is desirable for the orally disintegrating tablet to be as small as possible from the viewpoint of medication compliance.
  • the content ratio of the fine granules in the orally disintegrating tablet is preferably 20% by mass or more, more preferably 25% by mass or more with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet.
  • the content ratio of the fine particles in the orally disintegrating tablet of the present invention is 1% by mass to 40% by mass and 20% by mass to 40% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet.
  • the content is preferably 25% by mass to 35% by mass.
  • the fine granules in the present invention preferably have a drug substance-containing nucleus containing an active ingredient.
  • the drug substance-containing nucleus may be a granulated product containing an active ingredient, for example, at least one component selected from the group consisting of an active ingredient, a basic substance and other components (hereinafter referred to as “other ingredients, etc.”).
  • the surface of the core particles containing other components and the like are coated with a layer containing an active ingredient (hereinafter referred to as “drug substance layer”).
  • a granulated product in which the surface of the core particle containing the active ingredient is coated with a layer containing other components may be used.
  • the drug substance-containing core is a granulated product in which the surface of the core particle is coated with the drug substance layer.
  • the drug substance-containing core may have an undercoat layer containing other components and the like between the core particle and the drug substance layer.
  • the drug substance layer may contain only active ingredients, or may contain active ingredients and other ingredients.
  • the sphericity of the drug substance-containing nucleus is preferably more than 0.7 and 1.0 or less, and more preferably 0.75 or more and 1.0 or less.
  • the sphericity is obtained by observing 10 particles under a microscope and using software (Image J, National Institutes of Health, USA) for a two-dimensional image of each particle ⁇ 4 ⁇ ⁇ (particle outline shape). ) / (The square of the perimeter of the contour shape of the particle) ⁇ is calculated and expressed as an average value of ten. In the case of a true sphere, the sphericity is 1.0.
  • the core particles serve as a base material for the drug substance-containing core.
  • the core particles only need to contain at least one component selected from the group consisting of an active component and other components.
  • the core particle may contain only the active ingredient, may contain the active ingredient and other components, or may contain only other components.
  • the active ingredient or other raw materials such as other components may be used, or a granulated product such as the active component or other components may be used.
  • a commercially available base may be used as the core particle.
  • Examples of commercially available core particles include florite (trade name, manufactured by Eisai Food Chemical Co., Ltd.), non-parrel (trade name, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), Selfia (trade name, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), etc. Is mentioned.
  • the commercially available core particles are preferably at least one selected from the group consisting of nonparrel (trade name, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and SELPHYA (trade name, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.).
  • the fine particles in the present invention may have an intermediate layer that covers the drug substance-containing nucleus and prevents the elution control layer described later from contacting the drug substance-containing nucleus.
  • the fine particles in the present invention may have one intermediate layer or two or more intermediate layers.
  • the intermediate layer may be in a state where it exists on at least a part of the surface of the drug substance-containing nucleus.
  • the intermediate layer covers 1/4 or more of the surface of the drug substance-containing nucleus, More preferably, the surface of the drug-containing nucleus is half or more coated, and most preferably, the entire surface of the drug-containing nucleus is coated.
  • the component forming the intermediate layer is not particularly limited, and known components can be used in the orally disintegrating tablet.
  • middle layer a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an alkaline polymer etc. are mentioned, for example.
  • other components that form the intermediate layer include the above-mentioned excipients, binders, disintegrants, lubricants, fluidizing agents, and the like.
  • the intermediate layer it is 0.01 to 50 times, preferably 0.1 to 5 times, more preferably 0.5 times, based on the mass, with respect to the total mass of the drug substance-containing nucleus.
  • the component forming the intermediate layer in an amount of 1 to 1 time may be dissolved or suspended in a pharmacologically acceptable solvent, and the obtained intermediate layer coating solution may be applied to the drug substance-containing nucleus.
  • When coating drug substance-containing nuclei with two or more intermediate layers prepare multiple intermediate layer coating solutions with different compositions, etc., and divide each intermediate layer coating solution multiple times to contain the drug substance What is necessary is just to give to a nucleus by spraying.
  • the fine granules in the present invention may have an elution control layer that coats the drug substance-containing nucleus and imparts timed release or sustained release to the preparation.
  • the fine particles in the present invention preferably have the above-described drug substance layer and elution control layer.
  • the elution control layer is formed of a film that imparts timed release or sustained release to the preparation.
  • a film forming the elution control layer a gastric film and an enteric film that release a drug at a target site by changing the solubility according to the pH of the liquid to be contacted, a certain period of time Water-soluble membrane that dissolves in water but prevents drug release during that time, water-insoluble membrane that releases drug only slowly from between membranes due to low water solubility or water insolubility, membrane that combines these functions Etc.
  • the elution control layer may be formed of one or more layers, and may be formed of two or more layers.
  • the gastric film is not particularly limited as long as it is formed of a component that dissolves in an acidic aqueous solution but does not dissolve in a basic aqueous solution.
  • the gastric film include a film formed of components such as a gastric soluble polyvinyl derivative and a gastric soluble acrylic acid copolymer.
  • the gastric soluble polyvinyl derivative include polyvinyl acetal diethylaminoacetate.
  • gastric soluble acrylic acid copolymer examples include methyl (meth) acrylate / butyl (meth) acrylate / dimethylaminoethyl (meth) acrylate, methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer, etc. Is mentioned.
  • gastric soluble polyvinyl derivative examples include polyvinyl acetal diethylaminoacetate (trade name: AEA, manufactured by Mitsubishi Chemical Food Co., Ltd.).
  • gastric acrylic copolymers include, for example, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (trade names: Eudragit E100, Eudragit EPO, Evonik), methyl methacrylate / methacrylic acid.
  • diethylaminoethyl acid copolymer trade name: Kollicoat Smartseal 30D, manufactured by BASF).
  • the gastric soluble membrane may be formed by using any one component alone, or by combining two or more components having similar properties or two or more components having different properties. May be formed.
  • a combination of two or more components to form a gastric film for example, forming the gastric film so that the two or more components are in the form of a multilayer structure in which layers are formed.
  • the content of the gastric soluble membrane is, for example, 1% by mass to 100% by mass, preferably 3% by mass to 50% by mass, more preferably 5% by mass to 25% by mass with respect to the total mass of the fine granules. Can do.
  • the enteric membrane is not particularly limited as long as it is formed of a component that dissolves in a basic aqueous solution but does not dissolve in an acidic aqueous solution.
  • the enteric membrane is preferably an enteric membrane containing an aqueous enteric polymer.
  • Examples of the component that dissolves in the basic aqueous solution and does not dissolve in the acidic aqueous solution include enteric polymers such as enteric cellulose derivatives and enteric acrylic acid copolymers.
  • Examples of the enteric cellulose derivative include hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, and the like.
  • Examples of the enteric acrylic copolymer include a methacrylic acid copolymer. Specifically, a methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, a methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, a methyl acrylate / Examples include methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
  • a methacrylic acid copolymer is preferable from the viewpoint of easy coating of fine particles with a low viscosity even at a high concentration.
  • enteric cellulose derivatives include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name: HPMCAS, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name: HPMCP, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose (trade name: CMEC, manufactured by Freund Corporation).
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMCP hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose (trade name: CMEC, manufactured by Freund Corporation).
  • enteric acrylic copolymers include methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers (trade names: Eudragit L100, Eudragit EPO, Eudragit S, Evonik), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers (commodities) Name: Eudragit L100-55, Eudragit L30D55, Evonik), methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (trade name: Eudragit FS30D, Evonik) and the like.
  • An aqueous enteric polymer refers to an enteric polymer that can be sprayed as an aqueous solution or dispersion.
  • examples of the water-based enteric polymer include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, and methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
  • An enteric membrane may be formed by using any one component alone depending on the purpose, and two or more components having similar properties or two or more components having different properties may be used in combination. May be formed.
  • two or more kinds of components in combination to form an enteric film for example, forming the enteric film so that two or more kinds of components are in the form of a multilayer structure in which layers are formed respectively.
  • the content of the enteric film is, for example, 1% by mass to 100% by mass, preferably 3% by mass to 50% by mass, and more preferably 5% by mass to 25% by mass with respect to the total mass of the fine granules. Can do.
  • the water-soluble film is not particularly limited as long as it is a film formed of a water-soluble polymer that dissolves in water after lapse of a certain time after the film is immersed in water at 20 ° C.
  • the certain time can be appropriately set according to the dissolution time required for the water-soluble film.
  • Examples of the fixed time include 0 hours to 48 hours, 0 hours to 24 hours, 0 hours to 12 hours, and the like.
  • Specific examples of the water-soluble polymer include water-soluble cellulose derivatives, water-soluble vinyl polymer derivatives, water-soluble acrylic acid copolymers, polyhydric alcohol polymers, and copolymers thereof (hereinafter referred to as “copolymer polymers”). ”)").
  • the water-soluble polymer preferably includes at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of a water-soluble cellulose derivative and a water-soluble vinyl polymer derivative, more preferably a water-soluble vinyl polymer derivative. It is done.
  • examples of the water-soluble cellulose derivative include methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like.
  • examples of the water-soluble vinyl polymer derivative include polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
  • examples of the water-soluble acrylic acid copolymer include acrylic acid polymer, acrylic ester polymer, and methacrylic ester polymer.
  • examples of the polyhydric alcohol polymer include macrogol and polyglycerin.
  • examples of the copolymer include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer, and the like.
  • a polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer is preferable from the viewpoint of viscosity and binding property suitable for fine particle coating.
  • a commercially available product may be used as the water-soluble polymer.
  • water-soluble cellulose derivatives include Nisso HPC (hydroxypropylcellulose) (trade name, type: SSL, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.).
  • copolymer polymers include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (trade name: POVACOAT, manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.), polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft copolymer ( Trade name: Kollicoat IR, manufactured by BASF), vinylpyrrolidone / vinyl alcohol copolymer (trade name: Kollicoat VA64, manufactured by BASF), and the like.
  • Examples of the water-insoluble film include a film formed of components such as a water-insoluble cellulose ether and a water-insoluble acrylic acid copolymer.
  • Examples of the water-insoluble cellulose ether include ethyl cellulose.
  • Examples of the water-insoluble acrylic acid copolymer include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, and the like.
  • Commercially available products can also be used as the water-insoluble cellulose ether and the water-insoluble acrylic acid copolymer.
  • water-insoluble cellulose ethers examples include ethylcellulose aqueous dispersions (trade name: Aquacoat ECD, manufactured by FMC).
  • Commercially available water-insoluble acrylic copolymers include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer (trade name: Eudragit RS, Evonik), ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer Examples thereof include a combined dispersion (trade name: Eudragit NE30D, Evonik), ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer dispersion (trade name: Eudragit RL30D, Evonik).
  • the water-insoluble film may be formed by using any one component alone, or a combination of two or more components having different properties or two or more components having different properties. May be formed.
  • a combination of two or more components to form a water-insoluble film for example, forming the water-insoluble film so that two or more components are in the form of a multilayer structure in which layers are formed. You can also.
  • the content of the water-insoluble film is, for example, 5% by mass to 70% by mass, preferably 10% by mass to 60% by mass, and more preferably 15% by mass to 50% by mass with respect to the total mass of the fine granules. Can do.
  • a copolymer of methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate from the viewpoint of achieving both elution at a desired pH and bitterness masking according to the type of active ingredient.
  • a copolymer of methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate from the viewpoint of achieving both elution at a desired pH and bitterness masking according to the type of active ingredient.
  • Eudragit EPO Evonik
  • ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer dispersion trade name: Eudragit RL30D, Evonik
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate etc. May be.
  • the elution control layer may be formed using a combination of two or more components having different properties from the above membrane components.
  • two or more components in combination to form an elution control layer for example, forming the elution control layer so that two or more components are in the form of a multilayer structure in which each layer is formed. You can also.
  • two or more elution control layers are provided, a plurality of elution control layer coating liquids having different compositions and the like are divided into multiple times for each elution control film coating liquid, and the drug substance-containing core or intermediate layer is used. What is necessary is just to give to the coated active ingredient containing nucleus by spraying etc.
  • the elution control layer may contain other components in addition to the above polymer as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • other components include excipients, binders, lubricants, fluidizers, plasticizers, and the like. Specific examples of the excipient, binder, lubricant, and fluidizing agent include the same components as those described above.
  • the plasticizer include triethyl citrate, triacetin, polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan monooleate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, and tributyl acetyl citrate.
  • the elution control layer may be in a state where it exists on at least a part of the surface of the drug substance-containing nucleus, and preferably, the elution control layer covers 1/4 or more of the surface of the drug substance-containing nucleus. More preferably, the surface of the drug substance-containing nucleus is more than 1/2 of the surface, and most preferably, the entire surface of the drug substance-containing nucleus is covered.
  • the amount is 0.01 times to 10 times, preferably 0.05 times to 5 times, more preferably 0.1 times, based on the total mass of the drug substance-containing nucleus.
  • ⁇ Fine sphericity> In order to mask the bitter taste caused by the dissolution of the active ingredient in the oral cavity and to precisely control the dissolution of the active ingredient in the digestive tract, a highly uniform coating layer is formed on the drug substance-containing core. It is desirable. From such a viewpoint, the sphericity of the fine particles is preferably more than 0.7 and 1.0 or less, and more preferably 0.75 or more and 1.0 or less.
  • the fine granules in the present invention can be prepared by at least one method selected from the group consisting of granulation and molding. “Molding” here means dry granulation.
  • Molding here means dry granulation.
  • the drug substance-containing nucleus containing the active ingredient is granulated or molded, and the resulting drug substance-containing nucleus is covered with the intermediate layer, which is then covered with the intermediate layer.
  • the drug substance-containing nuclei can be further prepared by a known method such as coating with an elution control layer.
  • Methods for granulating (or molding) drug substance-containing nuclei methods for coating granulated drug substance-containing nuclei with an intermediate layer, methods for coating drug substance-containing nuclei coated with an intermediate layer with an elution control layer, etc. It does not specifically limit, A well-known method can be used, For example, methods, such as a fluidized-bed granulation method, stirring granulation method, and spray drying, are mentioned. Examples of the granulator that can be used in the fluidized bed granulation method include a fluidized bed granulator (product name: FD-MP-01, manufactured by POWREC), a flow coater (product name: FL-1, Freund). Sangyo Co., Ltd.).
  • the orally disintegrating tablet of the present invention contains an ingredient (that is, an ingredient outside the fine granules) outside the fine granules in addition to the fine granules.
  • the extra fine granule is present outside the fine granule and contributes to the improvement of moldability and dosing of the tablet containing the fine granule.
  • the extra-fine-grained ingredients can include other pharmacologically acceptable additives such as disintegrants, lubricants, binders, fluidizers, bitterness inhibitors, etc.
  • the excipient is not particularly limited as long as it is a component that can function as an excipient and is pharmacologically acceptable, and a known excipient can be used.
  • the excipient includes sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, anhydrous calcium phosphate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • the sugar include lactose, sucrose, maltose, trehalose, dextrin and the like.
  • the sugar alcohol examples include D-mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like.
  • the excipient is preferably at least one component selected from the group consisting of D-mannitol and erythritol, and more preferably D-mannitol, from the viewpoint of solubility of the orally disintegrating tablet.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may contain one kind of excipient or two or more kinds.
  • the content of the excipient in the orally disintegrating tablet of the present invention can be appropriately set in consideration of the type and content of the active ingredient, the daily dose, the average particle diameter of the fine granules, and the like.
  • the disintegrant is not particularly limited as long as it is a component that can function as a disintegrant, and a known disintegrant can be used.
  • a disintegrating agent starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, Examples include hydroxypropyl starch.
  • the disintegrating agent at least one component selected from the group consisting of corn starch, crospovidone, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose is used from the viewpoint of disintegration property of the orally disintegrating tablet.
  • at least one component selected from the group consisting of corn starch and crospovidone is more preferable, and crospovidone is more preferable.
  • the lubricant is not particularly limited as long as it is a component that can function as a lubricant, and a known lubricant can be used.
  • examples of the lubricant include sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate and the like.
  • sodium stearyl fumarate having high water solubility is preferable from the viewpoint of disintegration property of the orally disintegrating tablet.
  • the binder is not particularly limited as long as it is a component that can function as a binder, and a known binder can be used.
  • examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like.
  • the fluidizing agent is not particularly limited as long as it is a component that can function as a fluidizing agent, and a known fluidizing agent can be used.
  • examples of the fluidizing agent include talc and light anhydrous silicic acid.
  • bitterness inhibitor examples include at least one calcium salt selected from the group consisting of calcium silicate and calcium carbonate (hereinafter also referred to as “calcium silicate etc.”), preferably calcium silicate.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention contains an active ingredient exhibiting a bitter taste (for example, telmisartan) and calcium silicate, etc., an active ingredient that can be produced after a certain period of time has elapsed from the dissolution or disintegration of the orally disintegrating tablet Bitterness is reduced.
  • calcium silicate and the like may be contained in fine granules, but are preferably contained outside the fine granules.
  • the calcium silicate etc. acts on the oral cavity before the active ingredient exhibiting bitterness is released from the fine granules, so the utilization efficiency of calcium silicate etc. is high and low Bitterness can be suppressed by the addition amount.
  • a commercial item can be used as calcium silicate.
  • Examples of commercially available products of calcium silicate include Florite RE (trade name, manufactured by Eisai Food Chemical Co., Ltd.), calcium silicate (trade name, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the like.
  • a commercial item can be used as calcium carbonate.
  • Examples of commercially available calcium carbonate include calcium carbonate (trade name, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), calcium carbonate (precipitation) (trade name, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the like.
  • the additive for formulation may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the type and content of the formulation additive can be appropriately set in consideration of the content ratio of fine granules in the orally disintegrating tablet, the average particle diameter of fine granules, and the like.
  • the type and content of the bitterness inhibitor may be appropriately set in consideration of the type and content of the active ingredient.
  • the shape of the orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the shape of the orally disintegrating tablet of the present invention may be, for example, a circular tablet or a deformed tablet, and may be appropriately set in consideration of medication compliance.
  • the size of the orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. In general, in view of the fact that orally disintegrating tablets are often used for patients who have difficulty swallowing, it is preferable that the size of the orally disintegrating tablet of the present invention is as small as possible in consideration of medicinal effects.
  • the tablet diameter of the orally disintegrating tablet of the present invention is preferably 5.0 mm to 12 mm, and more preferably 5.0 mm to 11 mm.
  • the “tablet diameter” here means a diameter when the shape of the orally disintegrating tablet of the present invention is a circular tablet, and means the longest diameter when it is a deformed tablet.
  • the tablet thickness of the orally disintegrating tablet of the present invention is preferably 1.5 mm to 7.0 mm, and more preferably 2.0 mm to 6.5 mm.
  • the “tablet thickness” here means the maximum thickness when the orally disintegrating tablet of the present invention is a deformed tablet.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention preferably has an oral disintegration time of 50 seconds or less, more preferably 45 seconds or less, and even more preferably 30 seconds or less, from the viewpoint of drug compliance.
  • oral disintegration time refers to an orally disintegrating tablet measuring device (product name: Tricorp Tester, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.), and purified water at 37 ° C. with respect to the orally disintegrating tablet. The tablet disintegration time measured when dropped at 6 ml / min.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention preferably has a tablet hardness of 30 N or more, more preferably 50 N or more, from the viewpoint of packaging suitability, transportation safety, availability of an automatic packaging machine, and the like. It is still more preferable that it is above.
  • the upper limit of tablet hardness is not particularly limited as long as it has sufficient disintegrability as an orally disintegrating tablet.
  • the “tablet hardness” in the present specification is a value measured using a load cell type tablet hardness tester (product name: portable checker PC-30, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.).
  • the orally disintegrating tablet of the present invention preferably has an oral disintegration time of 50 seconds or less and a tablet hardness of 30 N or more from the viewpoint of achieving both hardness and disintegration, and has an oral disintegration time of 30. More preferably, the tablet hardness is 30 N or more, the disintegration time in the oral cavity is 30 seconds or less, and the tablet hardness is 70 N or more.
  • the manufacturing method of the orally disintegrating tablet of this invention is not specifically limited, A well-known method can be used.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is obtained, for example, by mixing fine granules and extra fine granules (additives for preparations such as disintegrants, lubricants, binders, excipients, etc.).
  • the obtained mixture can be produced by tableting with a tableting machine. There is no particular limitation on the method of mixing the fine particles and the extra fine particles.
  • the fine and non-fine particles are formed using a known mixer such as a V-type mixer (manufactured by Tsutsui Riken Kikai Co., Ltd.) or a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek Co., Ltd.). Can be mixed.
  • a method for tableting the obtained mixture is not particularly limited.
  • the resulting mixture can be tableted using, for example, a known tableting machine such as a rotary tableting machine (product name HT-P18A, manufactured by Hata Seiko Co., Ltd.).
  • the sphericity of drug substance-containing nuclei and elution control fine particles prepared in this example was measured as follows. Ten particles produced (the drug substance-containing nucleus or elution control fine particles) were observed with a microscope, and using software (Image J, National Institutes of Health, USA), for the two-dimensional image of each particle, ⁇ 4 ⁇ ⁇ (particle ) (Area surrounded by the contour shape) / (the square of the circumference of the particle contour shape) ⁇ , and the average value of 10 was calculated.
  • the average particle size of the orally disintegrating tablets produced in this example was measured using a laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer (product name: LS 13, 320, manufactured by Beckman Coulter, Inc.).
  • Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 Preparation of orally disintegrating tablets
  • Non-parel (registered trademark) -108 (200) (trade name, D-mannitol, sphericity: 0.86, spherical granules of 150 ⁇ m to 250 ⁇ m, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) 500 g of spouted fluidized bed granule as core particles Machine (trade name: FD-MP-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.) (hereinafter referred to as “fluidized bed granulator”), the supply air temperature is 95 ° C., and the exhaust temperature is about 50 ° C. to 65 ° C.
  • the spray solution for drug substance layer 1 having the following composition prepared in advance was sprayed into a fluidized bed granulator. Spraying of the drug substance layer 1 spray solution was performed until spherical mannitol granules were coated with an equal amount of telmisartan. After spraying a prescribed amount of the drug substance layer 1 spray, drying was performed for 15 minutes while maintaining the supply air temperature. The resulting granulated product is sieved with a No. 40 round sieve (425 ⁇ m) and a No. 60 round sieve (250 ⁇ m), whereby the drug substance-containing core (spherical shape) whose core particle surface is coated with the drug substance layer 1 Degree: 0.85) was obtained.
  • intermediate layer coated particles particles having the surface of the drug substance-containing core coated with an intermediate layer
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Product name: Eudragit RL30D, 30% by weight aqueous dispersion, Evonik) 187.5 parts by mass, sodium carboxymethyl cellulose 12.5 parts by mass, light anhydrous silicic acid 12.5 parts by mass, polysorbate 80 12.5 parts by mass, purified water 775 parts by mass
  • the obtained dissolution controlled fine particles 1 and the formed component were mixed in the composition shown in Table 1 to obtain a tableting powder (mixed powder).
  • 402 mg of the obtained tableting powder (mixed powder) was weighed out, and using a tabletop simple tablet molding machine (manufactured by Ichihashi Seiki Co., Ltd .; HANDTAB-Jr), using a standard R face punch of 10 mm ⁇ , a tableting pressure of 5 kN , 8 kN, 11 kN, or 14 kN for 2 seconds to obtain an orally disintegrating tablet (tablet) with varying hardness. All the obtained tablets had a tablet thickness in the range of 5.0 mm to 5.6 mm.
  • the above “elution control fine grain 1” is expressed as “fine grain”.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a portable checker PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.). Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. Moreover, in order to objectively measure the disintegration time in the oral cavity of the obtained orally disintegrating tablet, 37 ° C. purified water was added dropwise at 6 ml / min using a tricope tester (Okada Seiko Co., Ltd.). The tablet disintegration time was measured. Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. The obtained results are shown in FIG.
  • Example 1 in which the content ratio of fine granules in the tablet was 50% by mass, the tablet disintegration time tended to increase rapidly as the tablet hardness increased.
  • Example 2 in which the content was 10% by mass, there was a tendency that the disintegration time gradually and substantially increased as the hardness increased.
  • the air supply temperature was adjusted to 60 ° C. to 80 ° C.
  • the exhaust temperature was adjusted to about 30 ° C. to 50 ° C.
  • the spray solution for drug substance layer 2 having the following composition prepared in advance was sprayed into the fluidized bed granulator.
  • Spraying of the drug substance layer 2 spray solution was carried out until spherical mannitol granules were coated with an equal amount of telmisartan. After spraying a prescribed amount of the drug substance layer 2 spray solution, drying was performed for 15 minutes while maintaining the supply air temperature. The resulting granulated product is sieved with a No. 40 round sieve (425 ⁇ m) and a No. 60 round sieve (250 ⁇ m), whereby the surface of the core particle is coated with the drug substance layer 2 (spherical shape) Degree: 0.86) was obtained.
  • Elution control layer 1 the particles containing the drug substance-containing nuclei coated with the elution control layer 1 (hereinafter referred to as “elution control layer 1”) "Elution control fine granule 2”) was obtained.
  • the sphericity of the obtained elution control fine granules 2 was 0.86.
  • the obtained dissolution controlled fine particles 2 and the formed component were mixed in the composition shown in Table 2 to obtain a tableting powder (mixed powder).
  • 402 mg of the obtained tableting powder (mixed powder) was weighed out, and using a tabletop simple tablet molding machine (manufactured by Ichihashi Seiki Co., Ltd .; HANDTAB-Jr), using a standard R face punch of 10 mm ⁇ , a tableting pressure of 5 kN And compression-molded for 2 seconds to obtain an orally disintegrating tablet (tablet).
  • the tablet thickness of the obtained tablets was 5.4 mm in Comparative Example 2 and 5.3 mm in Examples 3 to 6.
  • the above “elution control fine grain 2” is expressed as “fine grain”.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a portable checker PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.). Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. Moreover, in order to objectively measure the disintegration time in the oral cavity of the obtained orally disintegrating tablet, 37 ° C. purified water was added dropwise at 6 ml / min using a tricope tester (Okada Seiko Co., Ltd.). The tablet disintegration time was measured. Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. The obtained results are shown in FIGS.
  • Example 7 (Preparation of orally disintegrating tablets) Fluidized bed granulator 500 g of Nonparel (registered trademark) -108 (200) (trade name, D-mannitol, sphericity: 0.86, spherical granules of 150 ⁇ m to 250 ⁇ m, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) as core particles Then, the supply temperature was adjusted to 70 ° C. to 85 ° C., the exhaust temperature was adjusted to about 40 ° C. to 50 ° C., and the spray solution for drug substance layer 3 having the following composition prepared in advance was sprayed into the fluidized bed granulator.
  • Nonparel registered trademark
  • -108 200
  • the supply temperature was adjusted to 70 ° C. to 85 ° C.
  • the exhaust temperature was adjusted to about 40 ° C. to 50 ° C.
  • the spray solution for drug substance layer 3 having the following composition prepared in advance was sprayed into the fluidized bed granulator.
  • Spraying of the spray solution for the drug substance layer 3 was carried out until 2.6 parts by mass of telmisartan was coated on 1 part by mass of spherical granules of mannitol. After spraying a prescribed amount of the drug substance layer 3 spray solution, drying was performed for 15 minutes while maintaining the supply air temperature. The resulting granulated material is sieved with a No. 40 round sieve (425 ⁇ m) and a No. 60 round sieve (250 ⁇ m), whereby the drug substance-containing core (spherical shape) whose core particle surface is coated with the drug substance layer 3 Degree: 0.84).
  • Elution control layer 1 the particles containing the drug substance-containing nuclei coated with the elution control layer 1 (hereinafter referred to as “elution control layer 1”) "Elution control fine granule 3”) was obtained.
  • the average particle diameter of the obtained elution control fine particles 3 was 352 ⁇ m, and the sphericity was 0.84.
  • the obtained dissolution controlled fine particles 3 and the formed component were mixed in the composition shown in Table 4 to obtain a tableting powder (mixed powder).
  • 400 mg of the obtained tableting powder (mixed powder) was weighed out, and using a tabletop simple tablet molding machine (manufactured by Ichihashi Seiki Co., Ltd .; HANDTAB-Jr), using a standard R face punch of 10 mm ⁇ , a tableting pressure of 11 kN Was compressed and molded for 2 seconds to obtain an orally disintegrating tablet (tablet) of Example 7.
  • Table 4 the above “elution control fine particles 3” is expressed as “fine particles”.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a portable checker PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.). Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. Moreover, in order to objectively measure the disintegration time in the oral cavity of the obtained orally disintegrating tablet, 37 ° C. purified water was added dropwise at 6 ml / min using a tricope tester (Okada Seiko Co., Ltd.). The tablet disintegration time was measured. Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. The results obtained are shown in Table 5.
  • Example 7 in which the content ratio of fine granules in the tablet is 25% by mass, the disintegration time is as short as 30 seconds or less even when the hardness is about 100 N, and the high hardness and quick disintegration property. It was confirmed that it is an orally disintegrating tablet.
  • the orally disintegrating tablet of Example 7 has a tablet diameter of 10 mm, good dosing feeling, and the content of telmisartan is 39.6% by mass (mass of all fine granules: 101 mg) with respect to the mass of all fine granules. Telmisartan: 40 mg), and since it contains an active ingredient in an amount sufficient to obtain the effect of medication, it has good performance from the viewpoint of medication compliance.
  • Example 8 (Preparation of orally disintegrating tablets)
  • the drug substance-containing nucleus (sphericity: 0.86) was obtained by the same production method as in Example 7. 600 g of the obtained drug substance-containing core was charged into a fluidized bed granulator, the supply temperature was adjusted to 30 ° C., the exhaust temperature was adjusted to about 30 ° C. to 50 ° C., and the elution control layer 1 spray solution prepared in advance was prepared. After spraying 490.4 g, 956.5 g of the elution control layer 2 spray liquid having the following composition, and 167.2 g of mannitol liquid sequentially into the fluidized bed granulator, the supply temperature was adjusted to 80 ° C., and 30 minutes Drying was performed.
  • the resulting granulated material is sieved with a No. 40 round sieve (425 ⁇ m) and a No. 60 round sieve (250 ⁇ m), so that the surface of the drug substance-containing core is covered with the elution control layer 1 and the elution control layer 2.
  • Particles (hereinafter referred to as “elution control fine particles 4”) were obtained.
  • the average particle diameter of the obtained elution control fine particles 4 was 348 ⁇ m, and the sphericity was 0.84.
  • the obtained dissolution controlled fine particles 4 and the formed component were mixed in the composition shown in Table 6 to obtain a tableting powder (mixed powder).
  • 400 mg of the obtained tableting powder (mixed powder) was weighed out, and using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works Co., Ltd., HT-AP11SS-U), using a 10 mm ⁇ standard R surface punch, tableting pressure
  • Orally disintegrating tablet A was obtained by compression molding at 16 kN for 2 seconds.
  • an orally disintegrating tablet B was obtained in the same manner as the orally disintegrating tablet A, except that compression molding was performed at a tableting pressure of 18 kN for 2 seconds.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet A and orally disintegrating tablet B was measured using a portable checker PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.). Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. Moreover, in order to objectively measure the disintegration time in the oral cavity of the orally disintegrating tablet A and the orally disintegrating tablet B obtained, a tricope tester (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.) was used to purify at 37 ° C. The tablet disintegration time when water was dripped at 6 ml / min was measured. Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. The results obtained are shown in Table 7.
  • tablet B is an orally disintegrating tablet with a tablet diameter of 10 mm, which is well taken, but the disintegration time exceeded 30 seconds with a hardness of 87N. From the viewpoint of realizing better medication compliance, it was confirmed that the hardness of the tablet B needs to be lowered to about 75 N as in the tablet A in order to make the disintegration time of the tablet B within 30 seconds.
  • the content of telmisartan is about 33% by mass with respect to the mass of all fine granules (mass of all fine granules: 120 mg, telmisartan: 40 mg).
  • the content ratio of fine granules in the orally disintegrating tablet can be reduced, or the tablet diameter It is possible to enlarge it.
  • Examples 9 to 14 and Comparative Example 3 Preparation of orally disintegrating tablets
  • a core particle 480 g of Nonparel (registered trademark) -108 (200) (trade name, D-mannitol, sphericity: 0.86, 150 ⁇ m to 250 ⁇ m spherical granules, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) is used as a fluidized bed granulator.
  • the supply air temperature was adjusted to 60 ° C. to 80 ° C.
  • the exhaust temperature was adjusted to about 30 ° C. to 40 ° C.
  • 741.8 g of the spray liquid for undercoat layer prepared in advance was sprayed into the fluidized bed granulator.
  • the obtained undercoat fine granules (450 g) are charged into a fluidized bed granulator, the supply temperature is adjusted to 50 ° C. to 60 ° C., the exhaust temperature is adjusted to about 30 ° C. to 45 ° C., and the drug substance layer 4 having the following composition prepared in advance is prepared.
  • the spray solution was sprayed into the fluidized bed granulator. Spraying of the drug substance layer 4 spray solution was carried out until an equal amount of olmesartan medoxomil was coated on the undercoat fine granules. After spraying 2425.3 g of the drug substance layer 4 spray solution, the air supply temperature was adjusted to 80 ° C. and dried for 15 minutes.
  • the resulting granulated product is sieved with a No. 40 round sieve (425 ⁇ m) and a No. 100 round sieve (150 ⁇ m), whereby the surface of the undercoat fine granules is coated with the drug substance layer 4. (Sphericity: 0.84) was
  • elution control layer 3 100 round sieve (150 ⁇ m), the particles containing the drug substance-containing core are coated with the elution control layer 3 (hereinafter referred to as “elution control layer 3”). "Elution control fine granule 5”) was obtained. The average particle diameter of the obtained elution control fine granules 5 was 325.4 ⁇ m, and the sphericity was 0.86.
  • the obtained elution control fine granules 5 and the formed component were mixed with the composition shown in Table 8 to obtain a tableting powder (mixed powder).
  • a tableting powder (mixed powder) was weighed out, and using a tabletop simple tablet molding machine (manufactured by Ichihashi Seiki Co., Ltd., HANDTAB-Jr), using a standard R face punch of 10 mm ⁇ , tableting pressure 5 kN And compression-molded for 2 seconds to obtain an orally disintegrating tablet (tablet).
  • the tablet thicknesses of the obtained tablets were all 5.4 mm.
  • the above “elution control fine particles 5” is expressed as “fine particles”.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a portable checker PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.). Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. Moreover, in order to objectively measure the disintegration time in the oral cavity of the obtained orally disintegrating tablet, 37 ° C. purified water was added dropwise at 6 ml / min using a tricope tester (Okada Seiko Co., Ltd.). The tablet disintegration time was measured. Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. The obtained results are shown in FIGS.
  • Example 15 (Preparation of orally disintegrating tablets) Example except that Nonparel (registered trademark) -108 (100) (trade name, D-mannitol, sphericity: 0.86, spherical granules of 75 ⁇ m to 150 ⁇ m, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) was used as the core particle.
  • the granulated product produced in the same manner as in No. 10 was passed through a No. 42 round sieve (355 ⁇ m) and No. 149 round sieve (100 ⁇ m) to obtain elution control fine granules 6.
  • the average particle diameter of the obtained elution control fine granules 6 was 142.6 ⁇ m, and the sphericity was 0.77.
  • the obtained elution control fine granules 6 and the formed component were mixed in the composition shown in Table 10 to obtain a tableting powder (mixed powder).
  • a tableting powder (mixed powder) was weighed out, and using a tabletop simple tablet molding machine (manufactured by Ichihashi Seiki Co., Ltd., HANDTAB-Jr), using a standard R face punch of 10 mm ⁇ , tableting pressure 5 kN And compression-molded for 2 seconds to obtain an orally disintegrating tablet (tablet).
  • the tablet thicknesses of the obtained tablets were all 5.4 mm.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a portable checker PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.). Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. Moreover, in order to objectively measure the disintegration time in the oral cavity of the obtained orally disintegrating tablet, 37 ° C. purified water was added dropwise at 6 ml / min using a tricope tester (Okada Seiko Co., Ltd.). The tablet disintegration time was measured. Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. The obtained results are shown in Table 11.
  • Example 16 (Preparation of orally disintegrating tablets) Rotating fluidized bed granulator (trade name: FD-MP-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.), D-mannitol (trade name: Mannit P, Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) 500 g, Olmesartan Medoxomil 178 g
  • talc a powdery granulator
  • the air supply temperature was adjusted to 40 ° C. to 50 ° C.
  • the exhaust temperature was adjusted to about 25 ° C. to 35 ° C.
  • the supply air temperature was adjusted to 80 ° C. and drying was performed for 30 minutes.
  • the resulting granulated product is passed through a No.
  • Elution control layer 3 the particles containing the drug substance-containing core are coated with the elution control layer 3 (hereinafter referred to as “elution control layer 3”). "Elution control fine granule 7”) was obtained. The average particle diameter of the obtained elution control fine granules 7 was 228.4 ⁇ m, and the sphericity was 0.56.
  • the obtained dissolution control fine granules 7 and the formed component were mixed in the composition shown in Table 12 to obtain a tableting powder (mixed powder).
  • a tableting powder (mixed powder) was weighed out, and using a tabletop simple tablet molding machine (manufactured by Ichihashi Seiki Co., Ltd., HANDTAB-Jr), using a standard R face punch of 10 mm ⁇ , tableting pressure 5 kN And compression-molded for 2 seconds to obtain an orally disintegrating tablet (tablet).
  • the tablet thicknesses of the obtained tablets were all 5.4 mm.
  • the hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a portable checker PC-30 (Okada Seiko Co., Ltd.). Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. Moreover, in order to objectively measure the disintegration time in the oral cavity of the obtained orally disintegrating tablet, 37 ° C. purified water was added dropwise at 6 ml / min using a tricope tester (Okada Seiko Co., Ltd.). The tablet disintegration time was measured. Measurement was performed on three orally disintegrating tablets, and the average value of the obtained measured values was calculated. The obtained results are shown in Table 13.

Abstract

　有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ～５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％以上４０質量％以下である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する、口腔内崩壊錠。

Description

口腔内崩壊錠
　本発明は、口腔内崩壊錠に関する。
　口腔内崩壊錠は、服用後速やかに、口腔内で崩壊する経口製剤である。
　開発された当初の口腔内崩壊錠は、鋳型に薬液を流し込み、凍結乾燥させることで製造されていた。このような方法で製造された口腔内崩壊錠は、硬度が低く、吸湿し易いことから、ハンドリングに難があった。例えば、口腔内崩壊錠を、服用する他の薬剤と同じ袋に詰め直す、いわゆる一包化の際には、口腔内崩壊錠において、割れ又は欠け、吸湿等による有効成分の分解等が生じるため、口腔内崩壊錠と服用する他の薬剤とを一包化することができなかった。
　近年では、有効成分と賦形剤とを混合し打錠することで、硬度と崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠を得る技術が提供されている。
　例えば、特許第５２０９８７６号公報には、有効成分と、賦形剤として特定量のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳと、少なくとも１種の薬理学的に許容される添加剤と、を混合し、得られた混合物を圧縮成型し、得られた圧縮成形物を特定の温度条件下で一定時間保温することで、強度と速崩壊性とが両立した速崩壊性錠剤を製造する方法が開示されている。
　特開２０１０－７０４６６号公報には、賦形剤としてσ型Ｄ－マンニトール結晶より転移したβ型Ｄ－マンニトール結晶を含有させて、比表面積が特定範囲の造粒物を打錠することで、強度と速崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を製造する方法が開示されている。
　口腔内崩壊錠には、服用後できるだけ速やかに口腔内で崩壊する速崩壊性が求められる一方で、服用する他の薬剤と同じ袋に詰め直す一包化の際に、割れ又は欠けが生じない程度の十分な硬度も求められる。しかしながら、一般に、錠剤の硬度と崩壊性とは、硬度を高めようとすると崩壊性が低下し、崩壊性を高めようとすると硬度が低下するというトレードオフの関係にあり、両立させることは難しい。特許第５２０９８７６号公報及び特開２０１０－７０４６６号公報に開示されているように、賦形剤の組成を特定のものとすることで、口腔内崩壊錠の硬度と崩壊性とを両立させる方法もあるが、賦形剤の組成は原薬の安定性に影響を与えるため、原薬によっては使用することができない場合があり、汎用性が高い方法とはいえない。
　現在も一包化に対応可能である口腔内崩壊錠の数は限られており、十分な硬度と速やかな崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠の開発が望まれている。
　本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、賦形剤の種類によらず、十分な硬度と速やかな崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための具体的な手段は、以下の通りである。
　＜１＞　有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ～５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％～４０質量％である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する、口腔内崩壊錠。
　＜２＞　口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２０質量％～４０質量％である、＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
　＜３＞　口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２５質量％～３５質量％である、＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
　＜４＞　細粒の平均粒子径が２００μｍ～４００μｍである、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜５＞　口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上である、＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜６＞　有効成分の含有量が、全細粒の質量に対して１５質量％以上である、＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜７＞　口腔内崩壊錠の錠径が５．０ｍｍ～１２ｍｍである、＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜８＞　有効成分が苦味を呈する薬剤である、＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜９＞　細粒が原薬層及び溶出制御層を有する、＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜１０＞　細粒の球形度が０．７を超えて１．０以下である、＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜１１＞　細粒外の賦形成分がクロスポビドンを含む、＜１＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜１２＞　有効成分がテルミサルタン又はオルメサルタンメドキソミルである、＜１＞～＜１１＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜１３＞　細粒が、更に、塩基性物質を含む、＜１＞～＜１２＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　＜１４＞　有効成分がテルミサルタンであり、かつ、塩基性物質がメグルミンである、＜１３＞に記載の口腔内崩壊錠。
　＜１５＞　有効成分がオルメサルタンメドキソミルである、＜１＞～＜１２＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
　本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ　１３　３２０、ベックマンコールター社製）を用いて測定される値である。
　本明細書において「（メタ）アクリル酸共重合体」とは、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも一方を共重合成分として含む共重合体を意味する。
　本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　本発明によれば、賦形剤の種類によらず、十分な硬度と速やかな崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を提供することができる。
実施例１～２及び比較例１の口腔内崩壊錠における硬度と崩壊時間との関係を示すグラフである。 実施例３～６及び比較例２の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び崩壊時間の測定結果を示すグラフである。 実施例３～６及び比較例２の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び硬度の測定結果を示すグラフである。 実施例９～１４及び比較例３の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び崩壊時間の測定結果を示すグラフである。 実施例９～１４及び比較例３の口腔内崩壊錠における細粒の含有比率及び硬度の測定結果を示すグラフである。
［口腔内崩壊錠］
　本発明の口腔内崩壊錠は、有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ～５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％～４０質量％である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する口腔内崩壊錠である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、上記の細粒及び細粒外の賦形成分以外の他の成分を含有していてもよい。本発明における口腔内崩壊錠は、有効成分を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
　以下、本発明の口腔内崩壊錠の各成分について、詳細に説明する。
≪細粒≫
　本発明における細粒は、有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ～５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％～４０質量％の細粒である。
　本発明における細粒は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、有効成分以外の他の成分を含んでいてもよい。
＜有効成分＞
　有効成分としては、特に限定されず、例えば、抗血小板薬、抗潰瘍剤、抗精神病薬、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、降圧薬、高コレステロール血症薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、骨粗しょう症薬、糖尿病薬、利尿薬、抗リウマチ薬等が挙げられる。
　抗血小板薬としては、例えば、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン、プラスグレル塩酸塩、シロスタゾール等が挙げられる。
　抗潰瘍剤としては、例えば、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩などのプロトンポンプインヒビター、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などが挙げられる。
　抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、デュロキセチン、リスペリドン、クエチアピン等が挙げられる。
　気管支喘息治療薬又はアレルギー性鼻炎治療薬としては、例えば、モンテルカストナトリウム、プランルカスト等が挙げられる。
　降圧薬としては、例えば、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン等のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アムロジピンベジル酸塩、アゼルニジピン等のＣａ拮抗薬、フロセミド、トラセミド、ヒドロクロロチアジド等の利尿薬などが挙げられる。
　高コレステロール血症薬としては、例えば、フルバスタチンナトリウム、コレスチミド等が挙げられる。
　抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
　抗菌剤としては、例えば、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、バンコマイシン、アモキシシリン、アジスロマイシン等が挙げられる。
　骨粗しょう症薬としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
　糖尿病薬としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリタゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
　抗リウマチ薬としては、例えば、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。
　これらの中でも、有効成分としては、他剤との同時服用が望まれ、一包化に対する需要のある薬剤であるという観点から、降圧薬であるテルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、アムロジピンベジル酸塩、又はアゼルニジピンが好ましく、テルミサルタン又はオルメサルタンメドキソミルがより好ましい。
　本発明における細粒は、有効成分を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
　有効成分の含有量は、特に限定されず、有効成分の種類、有効成分の一日当たりの投与量、口腔内崩壊錠の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。有効成分の含有量は、口腔内崩壊錠に含有される全細粒の質量に対して１５質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上であることがより好ましく、２５質量％以上であることが更に好ましい。有効成分の含有量の上限値は、特に限定されず、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
　一般に、口腔内崩壊錠は、嚥下困難な患者に投薬されることが多いことから、服薬コンプライアンスの観点から、錠剤の大きさを極力小さくすることが望ましい。通常は、服薬の効果を考慮し、有効成分を含む細粒の割合を多くし、細粒外の賦形成分の割合を少なくすることで、錠剤の大きさを小さくする。
　本発明においては、有効成分の含有量を、口腔内崩壊錠に含有される全細粒の質量に対して１５質量％以上とすることで、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％～４０質量％の範囲であっても、服薬の効果が十分に得られ、かつ、服薬コンプライアンスの観点からみて適度に小さい口腔内崩壊錠とすることができる。
＜塩基性物質＞
　本発明における細粒は、有効成分の種類に応じて、更に塩基性物質を含むことが好ましい。
　細粒において塩基性物質は、有効成分の溶解性、非晶質化等に寄与する。
　塩基性物質としては、薬理学的に許容し得る塩基性物質であれば、特に限定されない。塩基性物質としては、公知の塩基性物質を用いることができる。例えば、塩基性物質としては、無機又は有機の塩基性物質が挙げられる。
　無機の塩基性物質としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム等の金属酸化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸三マグネシウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム等の金属リン酸塩、リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム等の金属リン酸水素塩、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、タルク等の金属ケイ酸塩、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の複合ケイ酸－アルミニウム化合物、合成ヒドロタルサイト等の複合アルミニウム－マグネシウム化合物、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸一水素アンモニウム等の無機アンモニウム塩などが挙げられる。
　有機の塩基性物質としては、有機酸の金属塩、有機アミン類、塩基性アミノ酸等が挙げられる。
　有機酸の金属塩としては、例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸等の有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。
　有機アミン類としては、例えば、メグルミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）アルキルアミン等が挙げられる。
　塩基性アミノ酸としては、例えば、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、オルニチン、ヒドロキシリジン、これらの誘導体等が挙げられる。
　本発明における細粒は、塩基性物質を含有する場合、塩基性物質を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
　塩基性物質の含有量は、特に限定されず、有効成分の種類及び含有量に応じて、適宜、設定することができる。
　有効成分がテルミサルタンである場合には、塩基性物質としては、テルミサルタンの溶解性の観点から、メグルミン、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びリジンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。特に、テルミサルタンの非晶質化の点で優れるという観点から、塩基性物質としては、メグルミンが好ましい。
　細粒中におけるメグルミンの含有量は、テルミサルタンの溶解性の観点から、テルミサルタンの全質量に対して、１０質量％～２００質量％であることが好ましく、２０質量％～１５０質量％であることがより好ましい。
＜ヒドロキシプロピルセルロース＞
　本発明における細粒は、有効成分の種類に応じて、ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。
　細粒において、ヒドロキシプロピルセルロースは、有効成分の溶出性、結着性等に寄与する。
　ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販品を用いることもできる。市販品の例としては、日曹ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（商品名、タイプ：ＳＳＬ、日本曹達（株）製）等が挙げられる。
　本発明における細粒がヒドロキシプロピルセルロースを含有する場合、その含有量は、有効成分の全質量に対して、１質量％～５０質量％であることが好ましく、１０質量％～２０質量％であることがより好ましい。
　細粒に含まれる有効成分がテルミサルタンである場合、ヒドロキシプロピルセルロースを更に含んでいると、テルミサルタンの溶出性がより向上するため、好ましい。
　テルミサルタンの溶出性の観点から、細粒中におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、テルミサルタンの全質量に対して、１質量％～５０質量％であることが好ましく、１０質量％～２０質量％であることがより好ましい。
＜他の成分＞
　本発明における細粒は、有効成分、並びに任意成分である塩基性物質及びヒドロキシプロピルセルロース以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、他の成分を含むことができる。
　他の成分としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。これらの他の成分は、目的に応じて、適宜、選択することができる。
　細粒において賦形剤は、細粒の成形性の向上に寄与する。
　賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の賦形剤を用いることができる。例えば、賦形剤としては、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　糖としては、例えば、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
　細粒において崩壊剤は、細粒の崩壊性の促進に寄与し得る。
　崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。例えば、崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
　細粒において滑沢剤は、細粒の製造性の向上に寄与し得る。
　滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の滑沢剤を用いることができる。例えば、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
　細粒において結合剤は、細粒の成形性の向上に寄与し得る。
　結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の結合剤を用いることができる。例えば、結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
　細粒において流動化剤は、細粒の製造性の向上に寄与し得る。
　流動化剤としては、流動化剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に制限されず、公知の流動化剤を用いることができる。例えば、流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　本発明における細粒は、他の成分を含有する場合、他の成分を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
　他の成分の含有量は、特に限定されず、有効成分の種類及び含有量に応じて、適宜、設定することができる。本発明における細粒が他の成分を含有する場合、その合計含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、１０質量％～９０質量％であり、好ましくは、２０質量％～８０質量％である。
＜細粒の平均粒子径＞
　本発明における細粒は、平均粒子径が５０μｍ～５００μｍであり、１００μｍ～４００μｍであることが好ましく、２００μｍ～４００μｍであることがより好ましい。
　細粒の平均粒子径が５０μｍ未満であると、製造効率が著しく低下する。細粒の平均粒子径が５００μｍを超えると、細粒が口腔内でざらつき、良好な服用感を得ることができない。
＜細粒の含有比率＞
　本発明の口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、１質量％～４０質量％である。
　口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、１質量％未満であると、錠剤の硬度は高くなるものの崩壊性が悪くなるため、硬度と崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を実現することができない。口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、４０質量％を超えると、錠剤の崩壊性は顕著に向上するものの硬度が低くなるため、硬度と崩壊性とが両立した口腔内崩壊錠を実現することができない。
　また、口腔内崩壊錠は、服薬コンプライアンスの観点から、錠剤の大きさを極力小さくすることが望ましい。しかしながら、例えば、有効成分の投与量が多い場合、細粒の質量が大きくなり、錠剤の大きさが大きくなることから、口腔内崩壊錠中における有効成分を含む細粒の割合を多くし、細粒外の賦形成分の割合を少なくすることで、錠剤の大きさを小さくすることが望ましい。このような観点から、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、好ましくは２０質量％以上であり、より好ましくは２５質量％以上である。
　したがって、本発明の口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、１質量％～４０質量％であり、２０質量％～４０質量％であることが好ましく、２５質量％～３５質量％であることがより好ましい。
＜細粒の形態＞
（原薬含有核）
　本発明における細粒は、有効成分を含む原薬含有核を有することが好ましい。原薬含有核は、有効成分を含む造粒物であればよく、例えば、有効成分と、塩基性物質及び他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種の成分（以下、「他の成分等」ともいう。）と、が混合された造粒物であってもよく、他の成分等を含む核粒子の表面が有効成分を含む層（以下、「原薬層」という。）で被覆された造粒物であってもよく、有効成分を含む核粒子の表面が他の成分等を含む層で被覆された造粒物であってもよい。好ましくは、原薬含有核は、核粒子の表面が原薬層で被覆された造粒物である。
　原薬含有核は、核粒子と原薬層との間に他の成分等を含むアンダーコート層を有してもよい。
　原薬層は、有効成分のみを含んでもよく、有効成分と他の成分等とを含んでもよい。
　有効成分の口腔内での溶出により生じる苦味を遮蔽したり、有効成分の消化管での溶出を精密に制御するためには、原薬含有核の上に均一性の高い被覆層を形成できることが望ましい。このような観点から、原薬含有核の球形度は、０．７を超えて１．０以下であることが好ましく、０．７５以上１．０以下であることがより好ましい。
　なお、本明細書における球形度は、１０個の粒子を顕微鏡観察し、ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ　Ｊ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、各粒子の２次元画像について、｛４π×（粒子の輪郭形状で囲まれる面積）／（粒子の輪郭形状の周長の２乗）｝を計算し、１０個の平均値で示したものである。真球の場合、球形度は１．０となる。
（核粒子）
　核粒子は、原薬含有核の基材となる。核粒子は、有効成分及び他の成分等からなる群より選ばれる少なくとも１種の成分を含んでいればよい。例えば、核粒子は、有効成分のみを含んでもよく、有効成分と他の成分等とを含んでもよく、他の成分等のみ含んでもよい。核粒子には、有効成分又は他の成分等の原末そのものを用いてもよく、有効成分又は他の成分等の造粒物を用いてもよい。市販の基剤を核粒子として用いてもよい。
　市販の核粒子としては、例えば、フローライト（商品名、エーザイフード　ケミカル（株）製）、ノンパレル（商品名、フロイント産業（株）製）、セルフィア（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。これらの中でも、市販の核粒子としては、ノンパレル（商品名、フロイント産業（株）製）、及びセルフィア（商品名、旭化成ケミカルズ（株）製）からなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
（中間層）
　本発明における細粒は、原薬含有核を被覆し、後述の溶出制御層と原薬含有核との接触を防止する中間層を有してもよい。
　本発明における細粒は、中間層を有する場合、中間層を１層有してもよく、２層以上有してもよい。
　中間層は、原薬含有核の表面の少なくとも一部に存在している状態であればよく、好ましくは、中間層が、原薬含有核の表面の１／４以上を被覆しており、原薬含有核の表面の１／２以上を被覆していることがより好ましく、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
　中間層を形成する成分としては、特に限定されず、口腔内崩壊錠において公知の成分を使用することができる。中間層を形成する成分としては、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等が挙げられる。中間層を形成する他の成分としては、例えば、上述の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
　中間層の形成に際しては、原薬含有核の全質量に対して、質量基準で０．０１倍量～５０倍量、好ましくは０．１倍量～５倍量、より好ましくは０．５倍量～１倍量の中間層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁し、得られた中間層用コーティング液を、原薬含有核に付与すればよい。
　原薬含有核を２層以上の中間層で被覆する場合には、組成等を変えた複数の中間層用コーティング液を調製し、中間層用コーティング液ごとに複数回に分けて、原薬含有核に噴霧等により付与すればよい。
（溶出制御層）
　本発明における細粒は、原薬含有核を被覆し、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する溶出制御層を有していてもよい。本発明における細粒は、好ましくは、上述の原薬層及び溶出制御層を有する。
　溶出制御層は、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する膜により形成される。
　溶出制御層を形成する膜としては、具体的には、接触する液体のｐＨに応じて溶解性が変化することにより目的とする部位で薬物を放出する胃溶性膜及び腸溶性膜、ある一定時間で水に溶解するがその間薬物の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水不溶性であるために薬物を膜間から徐々にしか放出しない水不溶性膜、これらの機能を組み合わせた膜等が挙げられる。溶出制御層は、１つ以上の層から形成されていればよく、２層以上の多層で形成されてもよい。
　溶出制御層を形成する成分としては、特に限定されず、口腔内崩壊錠において公知の成分を使用することができる。
　例えば、胃溶性膜としては、酸性水溶液中では溶解し、塩基性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に限定されない。胃溶性膜としては、例えば、胃溶性ポリビニル誘導体、胃溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。
　胃溶性ポリビニル誘導体としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル／（メタ）アクリル酸ブチル／（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
　胃溶性ポリビニル誘導体及び胃溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。胃溶性ポリビニル誘導体の市販品としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ、エボニック社）、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　Ｓｍａｒｔｓｅａｌ　３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
　胃溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、胃溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、胃溶性膜を形成することもできる。
　胃溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、１質量％～１００質量％、好ましくは３質量％～５０質量％、より好ましくは５質量％～２５質量％にすることができる。
　腸溶性膜としては、塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に限定されない。腸溶性膜としては、水系腸溶性高分子を含む腸溶性膜が好ましい。塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸共重合体等の腸溶性高分子が挙げられる。
　腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
　腸溶性アクリル酸共重合体としては、例えば、メタクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
　これらの中でも、腸溶性膜としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点から、メタクリル酸共重合体が好ましい。
　腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることができる。腸溶性セルロース誘導体の市販品としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。腸溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＳ、エボニック社）、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００－５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社）、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社）等が挙げられる。
　水系腸溶性高分子とは、水溶液又は水分散液として噴霧可能な腸溶性高分子を指す。上記の腸溶性高分子のうち、水系腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、及びアクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマーが挙げられる。
　腸溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、腸溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、腸溶性膜を形成することもできる。
　腸溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、１質量％～１００質量％、好ましくは３質量％～５０質量％、より好ましくは５質量％～２５質量％にすることができる。
　水溶性膜としては、膜を２０℃の水に浸漬した後、一定時間経過後に水に溶解する水溶性高分子で形成された膜であれば、特に限定されない。一定時間とは、水溶性膜に求められる溶解時間に応じて適宜設定することができる。一定時間としては、例えば、０時間～４８時間、０時間～２４時間、０時間～１２時間等が挙げられる。
　水溶性高分子としては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー、及びこれらの共重合体（以下、「共重合体ポリマー」ともいう。）が挙げられる。中でも、水溶性高分子としては、好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子が挙げられ、より好ましくは水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられる。
　より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルポリマー、メタクリル酸エステルポリマー等が挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール、ポリグリセリン等が挙げられる。共重合体ポリマーとしては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
　中でも、水溶性高分子としては、微粒子コーティングに適した粘度及び結着性の観点から、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。
　水溶性高分子としては、市販品を用いてもよい。水溶性セルロース誘導体の市販品の例としては、日曹ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（商品名、タイプ：ＳＳＬ、日本曹達（株）製）等が挙げられる。
　共重合体ポリマーの市販品の例としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成製工業（株）製）、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
　水不溶性膜としては、例えば、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
　水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ　ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ、エボニック社）等が挙げられる。
　水不溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、水不溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、水不溶性膜を形成することもできる。
　水不溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、例えば、５質量％～７０質量％、好ましくは１０質量％～６０質量％、より好ましくは１５質量％～５０質量％にすることができる。
　溶出制御層を形成する成分としては、有効成分の種類に応じて、所望のｐＨにおける溶出性と苦味マスキングとを両立させる観点から、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥＰＯ、エボニック社）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＲＬ３０Ｄ、エボニック社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等を用いてもよい。
　溶出制御層は、その目的に応じて、上記の膜成分から性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、溶出制御層を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、溶出制御層を形成することもできる。
　２層以上の溶出制御層を設ける場合には、組成等を変えた複数の溶出制御層用コーティング液を、溶出制御膜用コーティング液ごとに複数回に分けて、原薬含有核又は中間層で被覆された原薬含有核に噴霧等により付与すればよい。
　溶出制御層は、上記の高分子の他に、本発明の効果を損なわない範囲において、他の成分を含んでもよい。他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、可塑剤等が挙げられる。
　賦形剤、結合剤、滑沢剤、及び流動化剤の具体例としては、上述の各成分と同様の成分が挙げられる。
　可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
　溶出制御層は、原薬含有核の表面の少なくとも一部に存在している状態であればよく、好ましくは、溶出制御層が、原薬含有核の表面の１／４以上を被覆しており、原薬含有核の表面の１／２以上を被覆していることがより好ましく、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
　溶出制御層の形成に際しては、原薬含有核の全質量に対して、質量基準で０．０１倍量～１０倍量、好ましくは０．０５倍量～５倍量、より好ましくは０．１倍量～２倍量の溶出制御層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁し、得られた溶出制御層用コーティング液を、原薬含有核又は中間層で被覆された原薬含有核に噴霧等により付与すればよい。
＜細粒の球形度＞
　有効成分の口腔内での溶出により生じる苦味を遮蔽したり、有効成分の消化管での溶出を精密に制御するためには、原薬含有核の上に均一性の高い被覆層が形成されていることが望ましい。このような観点から、細粒の球形度は、０．７を超えて１．０以下であることが好ましく、０．７５以上１．０以下であることがより好ましい。
＜細粒の調製方法＞
　本発明における細粒は、造粒及び成型からなる群より選ばれる少なくとも１種の方法により調製することができる。ここでいう「成型」とは、乾式造粒を意味する。
　例えば、中間層と溶出制御層とを有する細粒の場合、有効成分を含む原薬含有核を造粒又は成型し、得られた原薬含有核を中間層で被覆し、中間層で被覆された原薬含有核を更に溶出制御層で被覆する等、公知の方法に従い調製することができる。
　原薬含有核を造粒（又は成型）する方法、造粒した原薬含有核を中間層で被覆する方法、中間層で被覆された原薬含有核を溶出制御層で被覆する方法等は、特に限定されず、公知の方法を用いることができ、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等の方法が挙げられる。
　流動層造粒方法に使用しうる造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ－１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
≪賦形成分≫
　本発明の口腔内崩壊錠は、細粒の他に、細粒に対して外側に、賦形成分（即ち、細粒外の賦形成分）を含有する。本発明の口腔内崩壊錠において、細粒外の賦形成分は、細粒に対して外側に存在し、細粒を含む錠剤の成形性及び服用性の向上に寄与する。
　細粒外の賦形成分は、いわゆる賦形剤の他、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、苦味抑制剤等の薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物（以下、「他の製剤用添加剤」という。）や他の有効成分を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。
　賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の賦形剤を用いることができる。例えば、賦形剤としては、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　糖としては、例えば、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
　これらの中でも、賦形剤としては、口腔内崩壊錠の溶解性の観点から、Ｄ－マンニトール及びエリスリトールからなる群より選ばれる少なくとも１種の成分が好ましく、Ｄ－マンニトールがより好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠は、賦形剤を１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
　本発明の口腔内崩壊錠における賦形剤の含有量は、有効成分の種類及び含有量、一日当たりの投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。
　崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、特に制限されず、公知の崩壊剤を用いることができる。例えば、崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。これらの中でも、崩壊剤としては、口腔内崩壊錠の崩壊性の観点から、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の成分が好ましく、トウモロコシデンプン及びクロスポビドンからなる群より選ばれる少なくとも１種の成分がより好ましく、クロスポビドンが更に好ましい。
　滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、特に限定されず、公知の滑沢剤を用いることができる。例えば、滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。これらの中でも、滑沢剤としては、口腔内崩壊錠の崩壊性の観点から、水溶性が高いフマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
　結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であれば、特に限定されず、公知の結合剤を用いることができる。例えば、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
　流動化剤としては、流動化剤として機能し得る成分であれば、特に限定されず、公知の流動化剤を用いることができる。例えば、流動化剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　苦味抑制剤としては、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩（以下、「ケイ酸カルシウム等」ともいう。）が挙げられ、好ましくは、ケイ酸カルシウムである。
　本発明の口腔内崩壊錠が、苦味を呈する有効成分（例えば、テルミサルタン等）とケイ酸カルシウム等とを含んでいると、口腔内崩壊錠の溶解又は崩壊から一定時間経過後に生じ得る有効成分の苦味が軽減される。
　本発明の口腔内崩壊錠においては、ケイ酸カルシウム等は、細粒内に含まれてもよいが、細粒外に含まれることが好ましい。ケイ酸カルシウム等が細粒外に含まれると、苦味を呈する有効成分が細粒から放出される前に、ケイ酸カルシウム等が口腔に作用するため、ケイ酸カルシウム等の利用効率が高く、少ない添加量で苦味を抑制することができる。
　ケイ酸カルシウムとしては、市販品を用いることができる。ケイ酸カルシウムの市販品としては、フローライトＲＥ（商品名、エーザイフード　ケミカル（株）製）、けい酸カルシウム（商品名、和光純薬工業（株）製）等が挙げられる。
　炭酸カルシウムとしては、市販品を用いることができる。炭酸カルシウムの市販品としては、炭酸カルシウム（商品名、和光純薬工業（株）製）、炭酸カルシウム（沈降性）（商品名、和光純薬工業（株）製）等が挙げられる。
　製剤用添加剤は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　製剤用添加剤の種類及び含有量は、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜設定することができる。製剤用添加剤として苦味抑制剤を含有する場合には、苦味抑制剤の種類及び含有量は、有効成分の種類及び含有量を考慮して、適宜設定するとよい。
［口腔内崩壊錠の形状及び大きさ］
　本発明の口腔内崩壊錠の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。本発明の口腔内崩壊錠の形状は、例えば、円形錠であってもよいし、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定するとよい。
　本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に制限されない。一般に、口腔内崩壊錠が嚥下困難な患者に用いられることが多いことを鑑みると、本発明の口腔内崩壊錠の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
　このような観点から、本発明の口腔内崩壊錠の錠径は、５．０ｍｍ～１２ｍｍであることが好ましく、５．０ｍｍ～１１ｍｍであることがより好ましい。ここでいう「錠径」とは、本発明の口腔内崩壊錠の形状が円形錠である場合には、直径を意味し、変形錠である場合には、最長径を意味する。
　本発明の口腔内崩壊錠の錠厚は、１．５ｍｍ～７．０ｍｍであることが好ましく、２．０ｍｍ～６．５ｍｍであることがより好ましい。ここでいう「錠厚」とは、本発明の口腔内崩壊錠の形状が変形錠である場合には、最大厚を意味する。
［口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間］
　本発明の口腔内崩壊錠は、服薬コンプライアンスの観点から、口腔内崩壊時間が５０秒以下であることが好ましく、４５秒以下であることがより好ましく、３０秒以下であることが更に好ましい。
　本明細書における「口腔内崩壊時間」は、口腔内崩壊錠測定装置（製品名：トリコープテスタ、岡田精工（株）製）を用い、口腔内崩壊錠に対して、３７℃の精製水を６ｍｌ／分にて滴下したときに測定される錠剤崩壊時間をいう。
［口腔内崩壊錠の錠剤硬度］
　本発明の口腔内崩壊錠は、一包化適性、輸送安全性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることが好ましく、５０Ｎ以上であることがより好ましく、７０Ｎ以上であることが更に好ましい。錠剤硬度の上限値は、口腔内崩壊錠として十分な崩壊性を有していれば、特に限定されない。
　本明細書における「錠剤硬度」は、ロードセル式錠剤硬度計（製品名：ポータブルチェッカーＰＣ－３０、岡田精工（株）製）を用いて測定される値である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、硬度と崩壊性との両立という観点から、口腔内崩壊時間が５０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることが好ましく、口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上であることがより好ましく、口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が７０Ｎ以上であることが更に好ましい。
［口腔内崩壊錠の製造方法］
　本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、細粒と、細粒外の賦形成分（崩壊剤、滑沢剤、結合剤等の製剤用添加剤、賦形剤など）とを混合し、得られた混合物を打錠機で打錠することにより製造することができる。
　細粒と細粒外の賦形成分とを混合する方法は、特に限定されない。細粒と細粒外の賦形成分とは、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて混合することができる。
　得られた混合物を打錠する方法も、特に限定されるものではない。得られた混合物は、例えば、ロータリー打錠機（製品名ＨＴ－Ｐ１８Ａ、（株）畑鐵工所製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
　本実施例において作製した原薬含有核及び溶出制御細粒の球形度は、以下のようにして測定した。
　作製した１０個の粒子（原薬含有核又は溶出制御細粒）を顕微鏡観察し、ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ　Ｊ、アメリカ国立衛生研究所）を用いて、各粒子の２次元画像について、｛４π×（粒子の輪郭形状で囲まれる面積）／（粒子の輪郭形状の周長の２乗）｝を計算し、１０個の平均値を算出した。
　本実施例において作製した口腔内崩壊錠の平均粒子径は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ　１３　３２０、ベックマンコールター社製）を用いて測定した。
［実施例１～２、及び比較例１］
（口腔内崩壊錠の作製）
　核粒子として、ノンパレル（登録商標）－１０８（２００）（商品名、Ｄ－マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ～２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを噴流流動層造粒機（商品名：ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）（以下、「流動層造粒機」と称する。）に仕込み、給気温度を９５℃、排気温度を約５０℃～６５℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層１用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層１用スプレー液の噴霧は、マンニトールの球状顆粒に対して等量のテルミサルタンがコーティングされるまで実施した。原薬層１用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層１で被覆された原薬含有核（球形度：０．８５）を得た。
〔原薬層１用スプレー液〕
・テルミサルタン　　　　　　　　　　　　　　　　　２００質量部
・メグルミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　２０質量部
・ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　５０質量部
・ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　２０質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５１０質量部
　得られた原薬含有核４００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を６０℃～８０℃、排気温度を約４０℃～５０℃に調整し、予め調製した下記組成の中間層用スプレー液３８８ｇを流動層造粒機内に噴霧することで、原薬含有核の表面が中間層で被覆された粒子（以下、「中間層コーティング粒子」という。）を得た。
〔中間層用スプレー液〕
・軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９５０質量部
　得られた中間層コーティング粒子３６０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を３０℃～４０℃、排気温度を約３０℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層１用スプレー液３４１．７ｇと、マンニトール液１０７．９ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、中間層コーティング粒子の表面が溶出制御層１で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒１」という。）を得た。得られた溶出制御細粒１の平均粒子径は、３５６μｍであり、球形度は、０．８５であった。
〔溶出制御層１用スプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ
　（商品名：オイドラギット　ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８７．５質量部
・カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　１２．５質量部
・軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５質量部
・ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　１２．５質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７７５質量部
〔マンニトール液〕
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８６０質量部
　得られた溶出制御細粒１と、賦形成分とを表１に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
　得られた打錠末（混合末）４０２ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製；ＨＡＮＤＴＡＢ－Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮ、８ｋＮ、１１ｋＮ、又は１４ｋＮで２秒間圧縮成型して、硬度を変化させた口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られたいずれの錠剤も、錠厚が５．０ｍｍ～５．６ｍｍの範囲内であった。
　表１では、上記「溶出制御細粒１」を「細粒」と表記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（硬度及び崩壊時間の測定）
　得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　得られた結果を図１に示す。
　図１に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が５０質量％の比較例１では、錠剤の硬度が増すことで、錠剤の崩壊時間が急激に伸びる傾向が認められた。一方、錠剤中の細粒の含有比率が２５質量％の実施例１及び１０質量％の実施例２では、硬度の上昇に伴い、崩壊時間が緩やかにほぼ一定に伸びる傾向が認められた。
［実施例３～６、及び比較例２］
（口腔内崩壊錠の作製）
　核粒子として、ノンパレル（登録商標）－１０８（２００）（商品名、Ｄ－マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ～２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を６０℃～８０℃、排気温度を約３０℃～５０℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層２用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層２用スプレー液の噴霧は、マンニトールの球状顆粒に対して等量のテルミサルタンがコーティングされるまで実施した。原薬層２用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層２で被覆された原薬含有核（球形度：０．８６）を得た。
〔原薬層２用スプレー液〕
・テルミサルタン　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０質量部
・メグルミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　１４質量部
・フマル酸ステアリルナトリウム　　　　　　　　　　１４０質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５６６質量部
　得られた原薬含有核８００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を４０℃～５０℃、排気温度を約３０℃～４０℃に調整し、予め調製した上記組成の溶出制御層１用スプレー液６７１．８ｇと、マンニトール液２３０ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層１で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒２」という。）を得た。得られた溶出制御細粒２の球形度は、０．８６であった。
　得られた溶出制御細粒２と、賦形成分とを表２に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
　得られた打錠末（混合末）４０２ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製；ＨＡＮＤＴＡＢ－Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、比較例２が５．４ｍｍであり、実施例３～６がいずれも５．３ｍｍであった。
　表２では、上記の「溶出制御細粒２」を「細粒」と表記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（硬度及び崩壊時間の測定）
　得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　得られた結果を図２、図３、及び表３に示す。
　図２及び表３に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が４０質量％を超えることで、錠剤の崩壊時間が急激に伸びる傾向が認められた。
　また、図３及び表３に示すように、錠剤の硬度は、錠剤中の細粒の含有比率が増加することで、ほぼ一定の比率で低下する傾向が認められた。
　これらの結果から、十分な硬度と速やかな崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠とするためには、錠剤中の細粒の含有比率を４０質量％以下に制御することが適切であることがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［実施例７］
（口腔内崩壊錠の作製）
　核粒子として、ノンパレル（登録商標）－１０８（２００）（商品名、Ｄ－マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ～２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を７０℃～８５℃、排気温度を約４０℃～５０℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層３用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層３用スプレー液の噴霧は、マンニトールの球状顆粒１質量部に対してテルミサルタン２．６質量部がコーティングされるまで実施した。原薬層３用スプレー液を規定量噴霧した後、給気温度を維持したまま１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層３で被覆された原薬含有核（球形度：０．８４）を得た。
〔原薬層３用スプレー液〕
・テルミサルタン　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０質量部
・メグルミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２質量部
・水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　１２質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　１４質量部
・フマル酸ステアリルナトリウム　　　　　　　　　　１４０質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５２質量部
　得られた原薬含有核６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を３０℃～４０℃、排気温度を約３０℃に調整し、予め調製した上記組成の溶出制御層１用スプレー液４６６ｇと、マンニトール液１５９ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層１で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒３」という。）を得た。得られた溶出制御細粒３の平均粒子径は、３５２μｍであり、球形度は、０．８４であった。
　得られた溶出制御細粒３と、賦形成分とを表４に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
　得られた打錠末（混合末）４００ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製；ＨＡＮＤＴＡＢ－Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧１１ｋＮで２秒間圧縮成型して、実施例７の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
　表４では、上記の「溶出制御細粒３」を「細粒」と表記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（硬度及び崩壊時間の測定）
　得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　得られた結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が２５質量％の実施例７は、硬度を１００Ｎ程度有していても崩壊時間が３０秒以内と短く、高い硬度と速やかな崩壊性とを併せ持つ口腔内崩壊錠であることが確認された。
　実施例７の口腔内崩壊錠は、錠径が１０ｍｍであり、服用感が良く、かつ、テルミサルタンの含有量が全細粒の質量に対して３９．６質量％（全細粒の質量：１０１ｍｇ、テルミサルタン：４０ｍｇ）であり、服薬の効果が十分に得られる量の有効成分を含んでいるので、服薬コンプライアンスの観点からみても、良好な性能を有している。
［実施例８］
（口腔内崩壊錠の作製）
　実施例７と同様の作製方法により原薬含有核（球形度：０．８６）を得た。
　得られた原薬含有核６００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を３０℃、排気温度を約３０℃～５０℃に調整し、予め調製した上記組成の溶出制御層１用スプレー液４９０．４ｇと、下記組成の溶出制御層２用スプレー液９５６．５ｇと、マンニトール液１６７．２ｇとを順に流動層造粒機内に噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層１及び溶出制御層２で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒４」という。）を得た。得られた溶出制御細粒４の平均粒子径は、３４８μｍであり、球形度は、０．８４であった。
〔溶出制御層２用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０質量部
・クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　　　１４質量部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１質量部
・ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　２質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８９３質量部
　得られた溶出制御細粒４と、賦形成分とを表６に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
　得られた打錠末（混合末）４００ｍｇを量り取り、打錠機（畑鉄工所（株）製、ＨＴ－ＡＰ１１ＳＳ－Ｕ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧１６ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠Ａを得た。また、打錠圧１８ｋＮで２秒間圧縮成型したこと以外は、口腔内崩壊錠Ａと同様にして、の口腔内崩壊錠Ｂを得た。
　表６では、上記の「溶出制御細粒４」を「細粒」、「口腔内崩壊錠Ａ」を「錠剤Ａ」、及び「口腔内崩壊錠Ｂ」を「錠剤Ｂ」と表記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（硬度及び崩壊時間の測定）
　得られた口腔内崩壊錠Ａ及び口腔内崩壊錠Ｂの硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　また、得られた口腔内崩壊錠Ａ及び口腔内崩壊錠Ｂの口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　得られた結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７に示すように、錠剤Ｂは、服用感の良い錠径１０ｍｍの口腔内崩壊錠であるが、その崩壊時間は、硬度８７Ｎで３０秒を超えた。より良好な服薬コンプライアンスを実現する観点から、錠剤Ｂの崩壊時間を３０秒以内とするためには、錠剤Ａのように硬度を７５Ｎ程度まで低くする必要があることが確認された。
　なお、錠剤Ｂは、テルミサルタンの含有量が全細粒の質量に対して約３３質量％（全細粒の質量：１２０ｍｇ、テルミサルタン：４０ｍｇ）である。例えば、錠剤Ｂの硬度及び崩壊性を、上記実施例７と同等にするためには、薬効及び服薬コンプライアンスを考慮しつつ、口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率を下げたり、錠径を大きくしたりすることが考えられる。
［実施例９～１４、及び比較例３］
（口腔内崩壊錠の作製）
　核粒子として、ノンパレル（登録商標）－１０８（２００）（商品名、Ｄ－マンニトール、球形度：０．８６、１５０μｍ～２５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）４８０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を６０℃～８０℃、排気温度を約３０℃～４０℃に調整し、予め調製した下記組成のアンダーコート層用スプレー液７４１．８gを流動層造粒機内に噴霧した。噴霧終了後、給気温度を８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を５０号の丸篩（３００μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面がアンダーコート層で被覆された細粒（以下、「アンダーコート細粒」という。）を得た。
〔アンダーコート層用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０質量％水溶液
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７０．９質量部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．４質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６３．５質量部
　得られたアンダーコート細粒４５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を５０℃～６０℃、排気温度を約３０℃～４５℃に調整し、予め調製した下記組成の原薬層４用スプレー液を流動層造粒機内に噴霧した。原薬層４用スプレー液の噴霧は、アンダーコート細粒に対して等量のオルメサルタンメドキソミルがコーティングされるまで実施した。原薬層４用スプレー液を２４２５．３ｇ噴霧した後、給気温度を８０℃に調製し、１５分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、アンダーコート細粒の表面が原薬層４で被覆された原薬含有核（球形度：０．８４）を得た。
〔原薬層４用スプレー液〕
・オルメサルタンメドキソミル　　　　　　　　　３７７．３質量部
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７２７．６質量部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４８．５質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２７１．９質量部
　得られた原薬含有核２００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を４０℃～５０℃、排気温度を約２５℃～３５℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層３用スプレー液５６８．９ｇを流動層造粒機に噴霧した後、給気温度８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４０号の丸篩（４２５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層３で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒５」という。）を得た。得られた溶出制御細粒５の平均粒子径は、３２５．４μｍであり、球形度は、０．８６であった。
〔溶出制御層３用スプレー液〕
・ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体１０質量％水溶液
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２７．６質量部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．８質量部
・クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　　９．１質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０９．５質量部
　得られた溶出制御細粒５と、賦形成分とを表８に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
　得られた打錠末（混合末）４５０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製、ＨＡＮＤＴＡＢ－Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、いずれも５．４ｍｍであった。
　表８では、上記の「溶出制御細粒５」を「細粒」と表記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　（硬度及び崩壊時間の測定）
　得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　得られた結果を、図４、図５及び表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　図４及び表９に示すように、錠剤中の細粒の含有比率が４０質量％を超えることで、錠剤の崩壊時間が急激に伸びる傾向が認められた。
　また、図５及び表９に示すように、錠剤の硬度は、錠剤中の細粒の含有比率が増加することで、ほぼ一定の比率で低下する傾向が認められた。
　これらの結果から、十分な硬度と速やかな速崩性とを併せ持つ口腔内崩壊錠とするためには、錠剤中の細粒の含有比率を４０質量％以下に制御することが適切であることがわかった。
［実施例１５］
（口腔内崩壊錠の作製）
　核粒子として、ノンパレル（登録商標）－１０８（１００）（商品名、Ｄ－マンニトール、球形度：０．８６、７５μｍ～１５０μｍの球状顆粒、フロイント産業（株）製）を用いた以外、実施例１０と同様に製造し、出来上がった造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１４９号の丸篩（１００μｍ）とで篩過することで、溶出制御細粒６を得た。得られた溶出制御細粒６の平均粒子径は、１４２．６μｍであり、球形度は、０．７７であった。
　得られた溶出制御細粒６と、賦形成分とを表１０に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
　得られた打錠末（混合末）４５０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製、ＨＡＮＤＴＡＢ－Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、いずれも５．４ｍｍであった。
　表１０において、「－」は、該当成分を配合していないことを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（硬度及び崩壊時間の測定）
　得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　得られた結果を、表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表１１に示すように、溶出制御細粒の平均粒子径が小さいほど、同じ打錠圧においても、硬度が低下する傾向が認められた。
［実施例１６］
（口腔内崩壊錠の作製）
　転動流動層造粒機（商品名：ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）にＤ－マンニトール（商品名：マンニットＰ、三菱商事フードテック（株））５００ｇと、オルメサルタンメドキソミル１７８ｇと、タルク１１．１３ｇとを仕込み、給気温度を４０℃～５０℃、排気温度を約２５℃～３５℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出原薬層５用スプレー液１１１２．９ｇを転動流動層造粒機内に噴霧し後、給気温度８０℃に調整し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、核粒子の表面が原薬層５で被覆された粒子（以下、「原薬含有核」という。）を得た（球形度：０．５６）。
〔原薬層５用スプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％水溶液
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３３．９質量部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１．１質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７６７．９質量部
　得られた原薬含有核２００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を４０℃～５０℃、排気温度を約２５℃～３５℃に調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層３用スプレー液５６８．９ｇを流動層造粒機に噴霧した後、給気温度８０℃に調製し、３０分間乾燥を行った。出来上がった造粒物を４２号の丸篩（３５５μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）とで篩過することで、原薬含有核の表面が溶出制御層３で被覆された粒子（以下、「溶出制御細粒７」という。）を得た。得られた溶出制御細粒７の平均粒子径は、２２８．４μｍであり、球形度は、０．５６であった。
〔溶出制御層３用スプレー液〕
・ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体１０質量％水溶液
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２７．６質量部
・タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．８質量部
・クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　　９．１質量部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０９．５質量部
　得られた溶出制御細粒７と、賦形成分とを表１２に示す組成で混合し、打錠末（混合末）を得た。
　得られた打錠末（混合末）４５０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製、ＨＡＮＤＴＡＢ－Ｊｒ）を用いて、１０ｍｍφの標準Ｒ面の杵を用い、打錠圧５ｋＮで２秒間圧縮成型して、口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。得られた錠剤の錠厚は、いずれも５．４ｍｍであった。
　表１２において、「－」は、該当成分を配合していないことを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　（硬度及び崩壊時間の測定）
　得られた口腔内崩壊錠の硬度を、ポータブルチェッカーＰＣ－３０（岡田精工（株）製）を用いて測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　また、得られた口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を客観的に測定するために、トリコープテスタ（岡田精工（株）製）を用い、３７℃の精製水を６ｍｌ／分で滴下したときの錠剤崩壊時間を測定した。３錠の口腔内崩壊錠について測定を行い、得られた測定値の平均値を算出した。
　得られた結果を、表１３に示す。
　（苦味マスキングの評価）
　さらに、得られた口腔内崩壊錠を３０秒間口に含んだ後に吐き出し、味を０～５の６段階のレベルで評価した。評価は５名のパネラーにより行い、評価結果を平均し、小数点第１位を四捨五入した値を不快味スコアとした。なお、レベル０、１、２、及び３が、実用上許容できるレベルである。
　評価基準は以下の通りである。
　得られた結果を、表１３に示す。
＜評価基準＞
　０：無味
　１：やっと感知できる程度の味
　２：かすかな不快味
　３：容易に感知できる程度の不快味
　４：強い不快味
　５：強烈な不快味
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表１３に示すように、溶出制御細粒の球形度が低いほど、オルメサルタンメドキソミルに由来する苦味が遮蔽できなくなる傾向が認められた。
　２０１４年２月１０日に出願された日本国特許出願２０１４－０２３８０２号、及び２０１４年１２月２５日に出願された日本国特許出願２０１４－２６２９８７号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (15)

  1. 　有効成分を含み、平均粒子径が５０μｍ～５００μｍであり、かつ、口腔内崩壊錠中の含有比率が口腔内崩壊錠の全質量に対して１質量％～４０質量％である細粒と、細粒外の賦形成分とを含有する、口腔内崩壊錠。
  2. 　口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２０質量％～４０質量％である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 　口腔内崩壊錠中の細粒の含有比率が、口腔内崩壊錠の全質量に対して２５質量％～３５質量％である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 　細粒の平均粒子径が２００μｍ～４００μｍである、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  5. 　口腔内崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、錠剤硬度が３０Ｎ以上である、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  6. 　有効成分の含有量が、全細粒の質量に対して１５質量％以上である、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  7. 　口腔内崩壊錠の錠径が５．０ｍｍ～１２．０ｍｍである、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  8. 　有効成分が苦味を呈する薬剤である、請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  9. 　細粒が原薬層及び溶出制御層を有する、請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  10. 　細粒の球形度が０．７を超えて１．０以下である、請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  11. 　細粒外の賦形成分がクロスポビドンを含む、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  12. 　有効成分がテルミサルタン又はオルメサルタンメドキソミルである、請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  13. 　細粒が、更に、塩基性物質を含む、請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  14. 　有効成分がテルミサルタンであり、かつ、塩基性物質がメグルミンである、請求項１３に記載の口腔内崩壊錠。
  15. 　有効成分がオルメサルタンメドキソミルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
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