CN110167552B - 医药组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于，提供以高浓度含有1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐、并且遮盖了苦味的医药组合物及其制造方法。根据本发明，提供一种医药组合物，其含有细颗粒，是具有包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂的芯料、和涂布于上述芯料的表面的聚合物层的细颗粒，上述细颗粒的圆形度为0.8以上，上述细颗粒中的1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的含量为30～90质量％。

Description

医药组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及含有细颗粒的医药组合物、以及上述医药组合物的制造方法，上述细颗粒具有含有给定的药物的芯料和聚合物层。
背景技术
1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇(以下也称作化合物A)或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用及神经突伸展作用，是作为中枢及末梢神经的疾病的治疗用药而言有用的化合物(专利文献1)。
化合物A或其盐被经口施用，作为用于经口施用的医药组合物，已知有含有化合物A或其盐以及选自甘露醇、山梨醇及异麦芽糖中的1种或2种以上的固体医药组合物(专利文献2)。需要化合物A的患者主要为老年人，希望有服用性更高的制剂。
已知有不含有粒子的干式造粒粉末(非专利文献1)。另外，专利文献2中，利用干式造粒法进行造粒，所述干式造粒法使用化合物A不使用核粒子地进行造粒。
另一方面，专利文献3中记载了一种多单元型口腔内崩解片，其包含含有乙酰水杨酸的肠溶性细颗粒、含有质子泵抑制剂的肠溶性细颗粒及添加剂，含有乙酰水杨酸的肠溶性细颗粒中的肠溶性包覆层含有水系肠溶性高分子基剂及缓释性基剂。
专利文献4中，记载有一种缓释性颗粒剂，是实施了水不溶性涂布的颗粒，其特征在于，将具有相互不同的平均粒径、并且粒度分布为250μm以下的范围内的2种以上的颗粒混合。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2003/035647号小册子
专利文献2：国际公开WO2013/125617号小册子
专利文献3：国际公开WO2014/189034号小册子
专利文献4：日本特开平6－116140号公报
非专利文献
非专利文献1：使用了多角辊式压制机的压片用颗粒的制造和压片性、三重县科学技术振兴中心
发明内容
发明所要解决的问题
作为服用性高的制剂已知有口腔内崩解片剂及颗粒剂，然而存在化合物A具有特有的苦味、以及若施用量增多则服用性(咽下性)恶化的问题。
非专利文献1中记载的不含有核粒子的干式造粒末的粒度分布宽，不适于涂布。专利文献3中记载的技术中，由于在核粒子上涂布原药、聚合物，因此添加剂的量变多，若应用于施用量大的药剂，则有服用性(咽下性)恶化的缺点。专利文献4中记载的缓释性颗粒剂中，因使用大量的涂布剂，而有服用性恶化、以及消化道内的溶出延迟的问题。如上所述，希望提供以高浓度含有具有特有的苦味的化合物A、并且遮盖了化合物A的特有的苦味的服用性高的医药组合物。
本发明的课题在于，提供以高浓度含有化合物A或其盐、并且遮盖了化合物A或其盐的特有的苦味的医药组合物及其制造方法。此外，本发明的另一课题在于，提供在遮盖口腔内的苦味的同时、显示消化道内的良好的溶出性的医药组合物及其制造方法。
用于解决问题的方法
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过在形成包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料后，在上述芯料的表面涂布聚合物层而制造细颗粒，可以提供解决了上述问题的医药组合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述内容。
(1)一种医药组合物，其含有细颗粒，所述细颗粒具有包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂的芯料、和涂布于上述芯料的表面的聚合物层，上述细颗粒的圆形度为0.8以上，上述细颗粒中的1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的含量为30～90质量％。
(2)根据(1)中记载的医药组合物，其中，上述细颗粒中的1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的含量为50～90质量％。
(3)根据(1)或(2)中记载的医药组合物，其中，上述粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、Alpha化淀粉、聚乙烯醇、以及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物中的1种以上。
(4)根据(1)或(2)中记载的医药组合物，其中，上述粘合剂为羟丙基纤维素。
(5)根据(1)至(4)中任一项记载的医药组合物，其中，上述聚合物层包含选自甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸类共聚物、乙基纤维素及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少1种。
(6)根据(1)至(5)中任一项记载的医药组合物，其中，还具有涂布于上述聚合物层的表面的外涂层。
(7)根据(1)至(6)中任一项记载的医药组合物，其为细颗粒剂或片剂。
(8)根据(1)至(6)中任一项记载的医药组合物，其为口腔内崩解片剂。
(9)一种(1)至(8)中任一项记载的医药组合物的制造方法，该制造方法包括：使用1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂利用湿式搅拌造粒法制造包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂的芯料的工序、以及在上述芯料的表面形成聚合物层的工序。
发明效果
根据本发明，可以提供一种以高浓度含有化合物A、并且遮盖了化合物A的特有的苦味的服用性高的医药组合物。
附图说明
图1表示以往技术的细颗粒的示意图。
图2表示本发明的细颗粒的一例的示意图。
具体实施方式
本说明书中使用“～”表示的数值范围是指将“～”的前后记载的数值分别作为最小值及最大值包含的范围。
本说明书中，对于组合物中的各成分的量，在组合物中存在多种相当于各成分的物质的情况下，只要没有特别指出，就是指存在于组合物中的多种物质的合计量。
本说明书中所谓“平均粒径”，是指体积平均粒径(Mv)，是使用激光衍射散射式粒度分布测定装置(产品名：LS13 320、贝克曼库尔特公司)测定的值，平均粒径的测定方法没有特别限定。
对于本说明书中称作“层”的词语，在本用语中不仅包含将包覆对象物的整体包覆的构成，还包含将包覆对象物的一部分包覆的构成。
将以往技术的细颗粒的示意图表示于图1中。图1所示的细颗粒中，在核粒子1的表面，涂布有包含原药2的中间层3，此外在上述中间层的表面，涂布有苦味遮盖层4。图1所示的细颗粒中，可以将包含原药2的中间层3均匀地涂布，然而无法提高一个细颗粒中所含的原药的含量，不适于施用大于400mg的原药。
将本发明的细颗粒的一例的示意图表示于图2中。图2所示的细颗粒中，在包含作为化合物A的原药的芯料5的表面涂布有聚合物层6，此外在聚合物层6的表面涂布有外涂层7。聚合物层6是作为苦味遮盖层发挥作用的层。根据图2所示的细颗粒，可以提高一个细颗粒中所含的原药的含量。
本发明中可以明确，通过将细颗粒的球形度设计为0.8以上，化合物A特有的苦味遮盖效果变高。此外，化合物A或其盐的含量越高，不仅服用性(咽下性)越是得到改善，而且还可以观察到溶出性也提高的预料不到的效果。另外可知，为了实现上述细颗粒，需要制造包含原药和粘合剂的核粒子，通过利用湿式搅拌造粒并且作为粘合剂使用羟丙基纤维素(HPC)等高分子，可以不损害化合物A的稳定性地制造球状粒子。
[医药组合物]
＜细颗粒＞
本发明的医药组合物含有如下的细颗粒，是具有包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料、以及涂布于上述芯料的表面的聚合物层的细颗粒，上述细颗粒的圆形度为0.8以上，上述细颗粒中的化合物A或其盐的含量为30～90质量％。
芯料至少包含化合物A或其盐和粘合剂。芯料优选仅由包含化合物A或其盐和粘合剂的核粒子构成，优选不含有不包含化合物A或其盐的核粒子。芯料的制备方法没有特别限定，然而优选湿式搅拌法等。对于芯料的制备方法在后面叙述。
在芯料的表面，涂布有聚合物层。聚合物层的涂布方法没有特别限定，然而优选对芯料喷雾涂布包含聚合物的涂布液的方法等。对于聚合物层的形成方法在后面叙述。
细颗粒的圆形度为0.8以上，优选为0.82以上，更优选为0.83以上，进一步优选为0.84以上，更进一步优选为0.86以上，特别优选为0.87以上。需要说明的是，细颗粒的圆形度的上限没有特别限定，最大为1.0。
圆形度是如下得到的值，即，对5～15个粒子进行显微镜观察，使用软件(ImageJ、美国国立卫生研究所)对芯料计算4π×(面积)/(周长的平方)后求出，以其平均值表示。在正圆的情况下，圆形度为1.0。
＜化合物A＞
本发明中，使用化合物A(即1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇)或其盐作为有效成分。
由于化合物A具有环状的氨基，因此作为其盐可以举出通常所知的碱性基团的盐。
作为碱性基团的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
在上述的盐当中，作为优选的盐，可以举出药理学上容许的盐，作为更优选的盐，可以举出与马来酸的盐。
在化合物A或其盐中，在存在异构体(例如光学异构体、几何异构体及互变异构体等)的情况下，可以是全部这些的异构体的任意种，另外，可以是水合物、溶剂合物及全部的晶型的任意种。
化合物A或其盐可以利用本身公知的方法或通过将它们适当地组合来制造，另外，可以利用专利文献1中记载的方法来制造。
细颗粒中的化合物A或其盐的含量为30～90质量％，优选为40～90质量％，更优选为50～90质量％，进一步优选为55～90质量％，特别优选为55～80质量％。
＜粘合剂＞
本发明中使用的粘合剂只要是可以与化合物A或其盐混合而形成芯料的物质，则其种类没有特别限定。作为粘合剂，例如可以使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、Alpha化淀粉、聚乙烯醇(PVA)、以及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物等。粘合剂可以使用一种，也可以组合使用两种以上。在上述当中，作为粘合剂，优选羟丙基纤维素、阿拉伯胶、Alpha化淀粉、PVA，特别优选羟丙基纤维素。
粘合剂的使用量没有特别限定，然而相对于化合物A或其盐的质量，优选为2～30质量％，更优选为3～30质量％，进一步优选为3～20质量％，更进一步优选为5～20质量％，特别优选为5～15质量％。
＜芯料中的添加物＞
芯料可以仅由化合物A或其盐和粘合剂构成，也可以在化合物A或其盐和粘合剂以外还添加赋形剂等添加物。作为添加物，可以举出：
选自结晶纤维素、乳糖一水合物、白糖及葡萄糖等中的糖类；选自甘露醇、山梨醇、赤藓醇、麦芽糖醇、海藻糖、木糖醇及异麦芽糖(イソマル)等中的糖醇；乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠及低取代度羟丙基纤维素等纤维素衍生物；羧甲基淀粉钠及Alpha化淀粉等淀粉衍生物；交联聚维酮等聚吡咯烷酮衍生物；
α－环糊精、β－环糊精、γ－环糊精、羟丙基β－环糊精及磺丁基醚β－环糊精钠等环糊精类；玉米淀粉、马铃薯淀粉及部分Alpha化淀粉等淀粉类；磷酸氢钙及无水磷酸氢钙等磷酸盐类；以及沉降碳酸钙等碳酸盐类等，然而特别优选乳糖一水合物。
芯料中的赋形剂等添加物的含量没有特别限定，然而相对于化合物A或其盐的质量，一般为10～100质量％。
＜聚合物层＞
本发明中，在芯料的表面涂布有聚合物层。构成聚合物层的聚合物的种类只要是医药组合物中可以使用的聚合物、即药学上可以容许的聚合物，就没有特别限定，例如可以使用甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物(作为pH非依赖型缓释性包衣材料的商品名EUDRAGIT(注册商标)RS100等)、甲基丙烯酸类共聚物、乙基纤维素及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(作为pH非依赖型缓释性包衣材料的商品名EUDRAGIT(注册商标)NE30D)等。作为聚合物，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上的聚合物。作为聚合物，最优选可以兼顾溶出性和苦味遮盖的乙基纤维素。
聚合物的使用量没有特别限定，然而相对于化合物A或其盐的质量，优选为5～100质量％，更优选为10～90质量％，进一步优选为20～80质量％，特别优选为20～50质量％。
聚合物层可以仅由上述聚合物构成，也可以包含上述聚合物以外的添加物。
作为聚合物层中的添加物，可以举出增塑剂(例如三醋精、柠檬酸三乙酯等)、表面活性剂(单硬脂酸甘油酯、Polysolvate 80(ポリソルベート80)等)等，然而没有特别限定。
上述添加物的使用量没有特别限定，然而各个添加物的含量相对于聚合物的质量一般为2～30质量％。
＜外涂层＞
细颗粒可以还具有涂布于聚合物层的表面的外涂层。通过使细颗粒具有外涂层，可以进一步抑制细颗粒之间的附着或凝聚。
构成外涂层的成分的种类只要是医药组合物中可以使用的物质、即药学上可以容许的物质，就没有特别限定，例如可以使用甘露醇、无水硅酸(轻质无水硅酸等)等赋形剂。
外涂层的含量相对于芯料与聚合物层与外涂层的合计的质量一般为0.5质量％～20质量％。
＜细颗粒的平均粒径＞
本发明的细颗粒的平均粒径例如优选为100μm～1000μm，更优选为100μm～750μm，进一步优选为100μm～500μm。通过将细颗粒的平均粒径设为上述的范围内，可以在医药组合物在口腔内崩解时，进一步减少口腔内的粗涩，因此可以避免不舒服的服用感。
[医药组合物的制造方法]
本发明的医药组合物可以利用如下的制造方法制造，该制造方法包括：使用化合物A或其盐和粘合剂利用湿式搅拌造粒法制造包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料的工序、以及在上述芯料的表面形成聚合物层的工序。
＜包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料的制造＞
芯料可以使用化合物A或其盐和粘合剂利用湿式搅拌造粒法制造。所谓湿式搅拌造粒法，是在向微细的粉体中添加适当的液体粘合剂的同时进行搅拌、制造粉体的凝聚粒的方法。
湿式搅拌造粒法可以使用搅拌造粒机进行。作为搅拌造粒机，可以举出Pawrex(パウレック)制立式造粒机FM－VG－01型等，然而没有特别限定。
可以在搅拌造粒机内一边搅拌化合物A或其盐和粘合剂一边喷洒粘合剂的水溶液。其后，进一步进行搅拌，可以得到造粒物。
喷洒粘合剂的水溶液时的搅拌速度没有特别限定，然而叶片转速可以优选设为200rpm～400rpm，更优选设为250rpm～300rpm，交叉螺杆(クロススクリュー)转速可以优选设为1000rpm～4000rpm，更优选设为2000rpm～3000rpm。
喷洒粘合剂的水溶液后的搅拌的搅拌速度没有特别限定，然而叶片转速可以优选设为600rpm～1000rpm，更优选设为700rpm～900rpm，交叉螺杆转速可以优选设为1000rpm～4000rpm，更优选设为2000rpm～3000rpm。
通过将利用上述操作得到的造粒物干燥，可以制造包含化合物A或其盐和粘合剂的芯料。干燥可以使用流化床造粒机(例如Pawrex制、FD－MP－01型等)进行。
＜在芯料的表面形成聚合物层的工序＞
在芯料的表面形成聚合物层的工序可以利用一般的涂布方法来进行。例如，制备将构成聚合物层的成分溶解于溶剂中的聚合物层用涂布液、向芯料喷雾即可。聚合物层用涂布液的喷雾速度、喷雾时间、液温度、干燥条件等没有特别限制，可以根据聚合物层用涂布液的组成、粘度、粒子尺寸等适当地设定。
＜在聚合物层的表面形成外涂层的工序＞
通过在聚合物层的表面形成外涂层，可以制造具有涂布于聚合物层的表面的外涂层的细颗粒。但是，可以设置外涂层，也可以不设置。
形成外涂层的工序可以利用一般的涂布方法及粉末添加法进行。例如，制备将构成外涂层的成分溶解于溶剂中的外涂层用涂布液、向聚合物层的表面喷雾即可。外涂层用涂布液的喷雾速度、喷雾时间、液温度、干燥条件等没有特别限制，可以根据外涂层用涂布液的组成、粘度、粒子尺寸等适当地设定。粉末添加法只要将构成外涂层的成分直接以粉末状态添加并混合即可。
[医药组合物的形态]
本发明的医药组合物的形态没有特别限定，然而优选为细颗粒剂、片剂、颗粒剂等经口用固体制剂，更优选为细颗粒剂或片剂。片剂优选为口腔内崩解片剂。
片剂可以根据需要设为施加了通常的包衣的片剂，例如可以设为糖衣片、明胶包裹片、胃溶性包覆片、肠溶性包覆片及水溶性膜涂布片。
片剂可以优选设为口腔内崩解片剂。
口腔内崩解片剂可以是相对于细颗粒在外侧还包含赋形成分的片剂。此处所说的赋形成分是能够有助于包含细颗粒的片剂的成形性及服用性提高的成分。关于赋形成分，作为药理学上能够容许的制剂用添加物，可以在不妨碍本发明的效果的范围中包含苦味抑制剂、臭味吸附剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、流动化剂、甜味料、香料、着色料等。制剂用添加物也可以是一种成分担负两种以上的功能的物质。作为赋形成分的具体例，可以举日本特开2016－141630号公报的段落编号0085～0095中记载的物质。
作为制剂用添加物，可以单独使用一种，也可以并用两种以上。
相对于细颗粒在外侧所含的赋形成分中的制剂用添加物的含量，可以考虑口腔内崩解片剂中的细颗粒的含有比率、细颗粒的平均粒径等适当地设定。
[医药组合物的性状]
在本发明的医药组合物为片剂的情况下，优选每1片片剂中包含40～1000mg的化合物A或其盐。
本发明的医药组合物的形状只要是医药上容许的形状，就没有特别限制。
在本发明的医药组合物为片剂的情况下，片剂的形状例如可以是圆形片，也可以是异形片，可以考虑服药依从性(服薬コンプライアンス)适当地设定。
在本发明的医药组合物为片剂的情况下，片剂的大小只要是医药上容许的大小，就没有特别限制。鉴于片剂经常由吞咽困难的患者使用，本发明的片剂的大小优选在考虑了药效的基础上尽可能小。
从药物的有效性的观点考虑，本发明的医药组合物优选在预想了药物在胃中的溶出的日本药典溶出试验(桨(paddle)法：桨转速50rpm、溶出试验液：0.1mol/L盐酸)中的60分钟后的溶出率为40％以上，更优选为45％以上，进一步优选为50％以上，更进一步优选为60％以上，更进一步优选为70％以上，特别优选为80％以上。
[片剂的制造方法]
在本发明的医药组合物为片剂的情况下，片剂的制造方法没有特别限定，可以使用公知的方法。本发明的片剂例如可以通过将细颗粒和根据所需使用的赋形成分混合、将所得的混合粉末压片、干燥而得到。
将细颗粒与赋形成分混合的方法没有特别限制。作为将细颗粒与赋形成分混合的方法，例如可以举出使用V型混合器(筒井理化学器械(株))、流化床造粒机(Pawrex(株))等公知的混合器进行混合的方法。
混合中所需的时间等条件可以根据细颗粒及赋形成分的种类来适当地调整。
将细颗粒与赋形成分的混合粉末压片的方法没有特别限制。压片时的温度没有特别限制，可以适当地设定。
作为将细颗粒与赋形成分的混合粉末压片的方法，例如可以举出使用旋转压片机(产品名：HT－AP－SS、畑铁工所(株))、高速旋转式压片机(产品名：AQUARIUS G、菊水制作所(株))等压片机进行压片的方法。
对将混合粉末压片而得的压片物进行干燥的方法没有特别限制。作为对将混合粉末压片而得的压片物进行干燥的方法，可以举出利用真空干燥、流化床干燥等进行干燥的方法。
[医药组合物的施用]
本发明的医药组合物的施用方法、施用量及施用次数可以根据患者的年龄、体重及症状来适当地选择，通常将能够发挥药效的量在1天分割为1次到几次施用即可，通常对于成人而言，作为化合物A或其盐，在1天例如将40～1000mg分割为1次到几次施用即可。
利用以下的实施例对本发明进一步详细说明，然而本发明不受这些实施例限制。
后述的表1～表5及表7中的各成分的数值为质量份。
[实施例]
实施例1(湿式搅拌)
(芯料的形成)
向搅拌造粒机(Pawrex制、立式造粒机FM－VG－01型)中，投入化合物A的马来酸盐268.8g及羟丙基纤维素(HPC－L：商品名、日本曹达(株))25.2g，一边以叶片转速270rpm、交叉螺杆转速2500rpm进行搅拌一边喷洒10质量％羟丙基纤维素(HPC－L：商品名、日本曹达(株))水溶液60.0g。其后，以叶片转速800rpm、交叉螺杆转速2500rpm搅拌9分钟。将所得的造粒物的全部量使用流化床造粒机(Pawrex制、FD－MP－01型)在供气温度60℃干燥，得到芯料。
(聚合物层的形成)
将所得的芯料当中的粒径为100μm～355μm的芯料使用筛子回收，向作为流化床造粒机的微流体装置(日文原文：微少量流動装置)(DALTON制)中投入10g，使供气温度为室温(30～40℃)，将含有甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物分散液(EUDRAGIT RS30D：商品名、Evonik)、柠檬酸三乙酯(CITROFLEX 2：商品名、森村商事)、单硬脂酸甘油酯(理研维生素)、Polysolvate 80(日油)及纯化水的涂布液以0.2～0.3g/分钟的速度向微流体装置(日文原文：微少流動装置)内供给，进行喷雾涂布，形成聚合物层。
(外涂层的形成)
在形成聚合物层后，将含有轻质无水硅酸和纯化水的涂布液(轻质无水硅酸的含量为14％)以0.3g/分钟的速度向微流体装置内供给，得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收，用于各种评价。
实施例2～5(湿式搅拌)及比较例1(湿式搅拌)
(芯料的形成)
除了将羟丙基纤维素的量变更为表1及表2中记载的量、在实施例4及5中以达到表1中记载的量的方式使用乳糖一水合物以外，与实施例1相同地得到芯料。
(聚合物层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表1及表2所示的组成以外，与实施例1相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表1及表2所示的组成以外，与实施例1相同地得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收，用于各种评价。
比较例2(底喷(ワースター))
(芯料的形成)
将作为核粒子的D－甘露醇(粒)(商品名：NONPAREIL－108、粒度范围：150μm～250μm、Freund产业(株))400g加入流化床造粒机(型号：MP－01(SPC)、Pawrex(株))，将流化床造粒机的供气温度调整为60℃，将供气风量调整为0.5m3/小时～1m3/小时，将含有化合物A的马来酸盐、羟丙基纤维素(HPC－SSL：商品名、日本曹达(株))、滑石(CROWNTALC(クラウンタルク)：商品名、松村产业)及纯化水的涂布液以约2g/min的速度向核粒子喷雾涂布，得到芯料。
(聚合物层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表2所示的组成以外，与实施例1相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表2所示的组成以外，与实施例1相同地得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收，用于各种评价。
比较例3(乳钵)
(芯料的形成)
将化合物A的马来酸盐、D－甘露醇(Mannite P：商品名、MITSUBISHI SHOJIFOODTECH(株))、滑石(CROWNTALC：商品名、松村产业(株))、羟丙基纤维素(HPC－L：商品名、日本曹达(株))加入乳钵，一边用乳棒搅拌，一边加入日本药典纯化水(日文原文：日局精製水)。其后用500μm筛子进行粒化，用柜架式干燥机在50℃干燥12小时而得到芯料。
(聚合物层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表2所示的组成以外，与实施例1相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表2所示的组成以外，与实施例1相同地得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收，用于各种评价。
比较例4(碾压机)
(芯料的形成)
向化合物A的马来酸盐中加入D－甘露醇、乙基纤维素、结晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，对经过成形的固体物进行粒化，得到核粒子。
(聚合物层的形成)
与实施例1相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
与实施例1相同地得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子回收，用于各种评价。
比较例5(碾压机)
(芯料的形成)
向化合物A的马来酸盐中加入硬脂酸镁，混合30分钟。将该混合粉末用干式造粒机压缩成形，对经过成形的固体物进行粒化，得到核粒子。
(聚合物层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表2所示的组成以外，与实施例1相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
与实施例1相同地得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收，用于各种评价。
实施例6～14(湿式搅拌)
(芯料的形成)
除了将各成分的量变更为表3～表5中记载的量以外，与实施例1相同地得到芯料。
(聚合物层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表3～表5所示的组成以外，与实施例1相同地形成聚合物层。
(外涂层的形成)
除了将涂布液的组成变更为表3～表5所示的组成以外，与实施例1相同地得到在聚合物层的表面包含外涂层的粒子。将所得的粒子当中的粒径为100μm～425μm的粒子使用筛子回收，用于各种评价。
[评价]
对实施例及比较例中制造的医药组合物，评价了以下的项目。将评价的结果表示于表1～表5中。
＜圆形度＞
对5～15个细颗粒进行显微镜观察，使用软件(ImageJ、美国国立卫生研究所)，对细颗粒计算4π×(面积)/(周长的平方)而求出，以其平均值表示。
＜苦味的评价＞
需要说明的是，化合物A或其盐的苦味不仅具有含于口腔内时感受到的苦味(前苦味)，而且具有咽下后还持续的苦味(后苦味)。即，化合物A或其盐是具有前苦味和后苦味双方的化合物。
使用味识别装置((株)INCENT：SA402B)进行评价。该味识别装置是能够将人工脂质膜的膜电位的变化作为信号提取的装置，得到相当于前味的相对值。需要说明的是，相对值被如下所示地定义。
相对值：Vs－Vr
Vr(mV)：测定对照溶液或样品溶液前的基准液的测定值
Vs(mV)：对照溶液或样品溶液的测定值
进行3次测定，对于对照溶液和各样品溶液的各相对值算出平均值。
味识别装置中，在以基准液(30mMKCl和0.3mM酒石酸)进行稳定化后，测定出对照溶液、各样品溶液的相对值。测定中使用的传感器使用了对于碱性的苦味呈特异性的AC0。
另外进行感官试验，根据感官的苦味评分与相对值的相关性，制成标准曲线。对于相对值根据标准曲线进行内插，算出苦味评分。
感官的苦味评分：
1可以勉强感知的苦味
2感觉到苦味
3可以轻松地感知的苦味
4强烈的苦味
5无法忍受的苦味
试验方法如下所示。
以使化合物A的马来酸盐的浓度为9mg/mL的方式将检测体加入日本药典纯化水中，颠倒混合30秒。立即用聚硅酸盐玻璃纤维过滤，以使滤液中的KCl浓度为10mmol/L的方式加入KCl，将所得的溶液作为样品溶液。另外，使用了10mmol/L的KCl溶液作为对照溶液。
前苦味的评价：
A评分为0以上～小于1.5
B评分为1.5以上～小于2.5
C评分为2.5以上
＜服用感(咽下性)＞
将组合物的质量小于1.0g设为评价A，将1.0g以上且小于1.5g设为评价B，将1.5g以上设为评价C。
＜综合评价＞
综合评价的评价基准如下所示。
A苦味的评价为A且服用感(咽下性)的评价为A的情况、或苦味的评价为B且服用感(咽下性)的评价为A的情况
B苦味的评价为A且服用感(咽下性)的评价为B的情况、或苦味的评价为B且服用感(咽下性)的评价为B的情况
C苦味的评价或服用感(咽下性)的评价的至少一方为C的情况
＜溶出＞
依照日本药典第16版中记载的溶出试验进行。溶出试验使用日本分光(株)的溶出试验机DT－810，利用桨法(桨转速：50rpm)实施。使用0.1mol/L盐酸(容积：900mL)作为溶出试验液，利用日本Varidation Technologies(株)的MediaPrep(メディアプレップ)脱气后，将温度维持为37±0.5℃。
对试验时间60分钟时的从检测体中放出的化合物A的量使用紫外分光光度计测定257nm和500nm的波长，根据其差算出溶出率(％)。
[表1]
表1：球形度、含量
Figure BDA0002110213010000181
[表2]
表2：球形度、含量
Figure BDA0002110213010000191
[表3]
表3
Figure BDA0002110213010000201
[表4]
表4
Figure BDA0002110213010000211
[表5]
表5:粘合剂
Figure BDA0002110213010000221
参考例(保存稳定性)
将表7所示的各成分以达到表7所示的组成的方式混合。
对所得的组合物进行在70℃的恒温槽中保管7天的苛刻试验、以及在40℃保管1个月的试验。然后，利用下述的方法进行由化合物A的分解量观察到的医药组合物的保存稳定性的评价。
将上述的保管后的医药组合物以使化合物A的马来酸盐为333μg/mL的方式用水/乙腈/pH3.0磷酸缓冲液(450：50：1)溶解，用膜滤器过滤而得到料液。利用高效液相色谱(HPLC)，进行化合物A的分解物的定量。作为化合物A的分解物，在下述的测定条件下，对相对于化合物A而言的相对保持时间为0.94时检测到的分解物的量进行定量。将分解物的量(相对于化合物A的量而言的百分率)表示于表7中。
(HPLC测定条件)
检测器：UV检测器(检测波长：230nm)
色谱柱：Waters Sunfire 3.0mm×150mm(3.5μm)
柱温：40℃
展开溶剂：
A；水/乙腈/pH3.0磷酸缓冲液＝38：7：5
B；水/乙腈/pH3.0磷酸缓冲液＝11：7：2
流速：0.45mL/min
样品冷却器温度：5℃
注入量：10μL
[表6]
时间(分钟) 展开溶剂A的浓度(质量％) 展开溶剂B的浓度(质量％)
0 100 0
3 100 0
23 0 100
35 0 100
40 100 0
50 100 0
[表7]
Figure BDA0002110213010000241
实施例15～17
以成为表8所示的组成的方式，将实施例12的细颗粒与赋形成分混合，得到压片粉末(混合粉末)。量取以在3片中含有化合物A的马来酸盐448mg的方式得到的压片粉末(混合粉末)，使用旋转压片机(产品名：HT-AP-SS、畑铁工所(株))，使用12mmφ、单R面的杵，以转速为20rpm、硬度为50N的方式进行压缩成型，得到口腔内崩解片(片剂)。
[表8]
实施15 实施例16 实施例17
实施例12的细颗粒 50.0 49.3 49.3
甘露醇/玉米淀粉造粒物 18.1 17.8 17.8
交联聚维酮 3.0 3.0 3.0
乙基纤维素 4.0 3.9 3.9
偏硅酸铝酸Mg 2.5 2.5 2.5
结晶纤维素 20.0 19.7 19.7
含水二氧化硅 1.0 1.0 1.0
阿斯巴甜 1.0 1.0 1.0
草莓微粒 0.1 0.1 0.1
硬脂酸Ca 0.3 0.3 0.3
十二烷基硫酸Na 1.4
L-天冬氨酸 1.4
[口腔内崩解片的评价]
<苦味遮蔽的评价>
将1片口腔内崩解片投入被测者的口腔内。对于投入60分钟后是否残留有来自于化合物A的苦味，依照下述评价基准进行了评价。
评价基准：
B投入60分钟后轻微地感觉到苦味。
A 投入60分钟后没有感觉到苦味。
对所得的实施例15～17的口腔内崩解片，进行了苦味遮蔽的感官评价。其结果是，对于实施例15的口腔内崩解片轻微地感觉到苦味，而对于实施例16及17的口腔内崩解片没有感觉到苦味，来自于化合物A的苦味得到充分的遮蔽。
＜口腔内崩解时间＞
向1名成人男性的口腔内投入1片口腔内崩解片，测定出直至感觉不到片剂的芯为止的时间。
对于实施例15～17的口腔内崩解片，测定出口腔内崩解时间。其结果是，实施例15为26秒，实施例16为41秒，实施例17为25秒。
符号的说明
1核粒子，2原药，3中间层，4苦味遮盖层，5芯料，6聚合物层，7外涂层。

Claims (6)

1.一种医药组合物，其含有细颗粒，
所述细颗粒具有包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂的芯料、和涂布于所述芯料的表面的聚合物层，
所述芯料仅由包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂的核粒子构成，
所述粘合剂为羟丙基纤维素，
所述细颗粒的圆形度为0.8以上，所述细颗粒的平均粒径为100μm～1000μm，
所述细颗粒中的1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的含量为55质量％～90质量％，
所述聚合物层包含选自甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸类共聚物、乙基纤维素及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的至少1种，
构成所述聚合物层的聚合物的使用量相对于1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的质量为20质量％～50质量％。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，
所述细颗粒中的1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐的含量为55质量％～80质量％。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，
还具有涂布于所述聚合物层的表面的外涂层。
4.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其为细颗粒剂或片剂。
5.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其为口腔内崩解片剂。
6.一种制造方法，是权利要求1或2所述的医药组合物的制造方法，该制造方法包括：
使用1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂利用湿式搅拌造粒法制造包含1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁烷－3－醇或其盐和粘合剂的芯料的工序、以及
在所述芯料的表面形成聚合物层的工序。
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