JP5820847B2 - 錠剤 - Google Patents
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Description
即ち、本発明は錠剤に関し、所定厚さの胴部(2)とその上下面(4)から凸状に膨出形成したキャップ部(3)とからなる錠剤であって、上記のキャップ部(3)の周縁部(7)の表面が、上記の胴部(2)の上下面(4)に対し35〜50度の立上り角度(α)を備え、上記のキャップ部(3)の中央部(6)での高さ(H)が0.5〜1.0mmであることを特徴とする。さらに、本発明は、前記胴部(2)の上下面(4)の周縁部には前記キャップ部(3)よりも外側に環状のランド部(5)が形成してあるという要件を満たす。
ここで、上記の医薬活性成分としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等のα−グルコシダーゼ阻害剤;ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールまたはそれらの光学活性体等のプロトンポンプインヒビター;塩酸ピオグリタゾン、トログリダゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬;ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、カンデサルタンシレキセチルなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬などが挙げられる。
上記の「水溶性糖アルコール」としては、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記の「水溶性糖アルコール」は、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。水溶性糖アルコールは、全体の製剤100重量部に対して通常、約3〜50重量部、好ましくは約5〜30重量部用いられる。
上記の結晶セルロースは、全体の製剤100重量部に対して約3〜50重量部、好ましくは約5〜40重量部、最も好ましくは、約5〜20重量部程度配合すればよい。
HPC基含量が約7.0〜9.9%であるこの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばLH−22、LH−32およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品(例えば、信越化学株式会社製)として入手できる。HPC基含量が約5.0〜7.0%であるこの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばLH−23、LH−33およびこれらの混合物などが挙げられる。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいL−HPC(例えば平均粒子径が約26〜40μmのL−HPC)を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいL−HPC(例えば平均粒子径が約10〜25μmのL−HPC)を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。従ってL−HPCの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
上記の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤100重量部に対して通常、約1〜50重量部、好ましくは約1〜40重量部、さらに好ましくは1〜20重量部用いられる。
ここで、結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスKG 801、セオラスKG 802、アビセルPH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 301、アビセルPH 302、アビセルRC−A591NF(結晶セルロース・カルメロースナトリウム)、アビセルRC−591(結晶セルロース・カルメロースナトリウム)等が挙げられる。中でも、高成形性結晶セルロースと呼ばれているセオラスKG 801またはセオラスKG 802が好適に用いられる。これら結晶セルロースは、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。またこれら結晶セルロースは、市販品(例えば、旭化成株式会社製)として入手することができる。
上記の結晶セルロースは、細粒を含まない固形製剤の場合は、全体の製剤100重量部に対して、例えば1〜50重量部、好ましくは2〜40重量部、さらに好ましくは2〜20重量部用いられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。この滑沢剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、医薬成分の経日的分解が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。この際、ポリエチレングリコールは、全体の製剤100重量部に対して、例えば0.01〜10重量部、好ましくは0.1〜5重量部用いられる。
着色剤としては、例えば食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素;食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、塩基性医薬成分の場合には塩基性物質が、酸性医薬成分の場合には酸性物質が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール(β−D−マンニトールなど)、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、全体の製剤100重量部に対して、例えば0.1〜20重量部、好ましくは1〜10重量部、さらに好ましくは3〜7重量部用いられる。
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムカリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔2.5MgO・Al2O3・xH2O〕が挙げられ、なかでも重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが好ましい。
カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
これらの塩基性無機塩(好ましくはマグネシウム塩およびカルシウム塩など)は2種類以上、適宜の割合で混合されて用いられていてもよい。
上記の塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬成分に対して、例えば0.3〜200重量%、好ましくは1〜100重量%、さらに好ましくは10〜50重量%、最も好ましくは20〜40重量%である。
細粒は医薬活性成分を含む核または含まない核を含んでいてもよい。このような核としては、例えば結晶セルロースと乳糖による球形造粒品や結晶セルロースの球形造粒品などが挙げられる。この結晶セルロースと乳糖による球形造粒品としては、例えば、結晶セルロース3部と乳糖7部による約100〜200μmの球形造粒物(例えばフロイント産業株式会社製・商品名ノンパレル105)、結晶セルロース3部と乳糖7部による約150〜250μmの球形造粒品(例えばフロイント産業株式会社製・商品名ノンパレルNP−7:3)、結晶セルロース5部と乳糖5部による約150〜250μmの球形造粒品(例えばフロイント産業株式会社製・商品名ノンパレルNP−5:5)などが挙げられる。また、結晶セルロースの球形造粒品としては、例えば結晶セルロースの約150〜250μmの球形造粒品(例えば、旭化成株式会社製・商品名アビセルSP)などが挙げられる。
上記の場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるセルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(以下、HP−55と記載することがある。)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体(例えば、レーム社製・商品名オイドラギット(Eudragit) L30D−55、BASF社製・商品名コリコートMAE30DP、三洋化成工業株式会社製・商品名ポリキッドPA30など)、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤;メタアクリル酸共重合体(例えば、レーム社製・商品名オイドラギットNE30D、同オイドラギットRL30D、同オイドラギットRS30D等)などの徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤100重量%に対して約5〜30重量%、好ましくは約5〜15重量%である。可塑剤の好ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤100重量%に対して5〜30重量%である。
「造粒法」としては、転動造粒法(例、遠心転動造粒法)、流動造粒法(例、転動流動層造粒、流動造粒等)、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
この転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント産業株式会社製の「CF装置」などを用いる方法が挙げられる。この転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、株式会社パウレック製の「マルチプレックス」、不二パウダル株式会社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース4.5部と乳糖5.5部とによる100〜200μmの球形造粒品である。
この「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
上記の「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも1つの層が生理活性物質を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、医薬活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合により異なるが、通常、0.1〜50重量%、好ましくは0.5〜10重量%である。
また、2種以上の配合性の悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
腸溶性被覆層としては、例えば上記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、可塑剤などを組み合わせて、上記の生理活性物質を含む組成物の表面全体を、20〜70μm、好ましくは30〜50μmの厚みで覆う層であることが好ましい。従ってこの組成物の粒径が小さければ小さいほど、細粒全体に占める腸溶性被覆層の重量%が大きくなる。細粒においては、腸溶性被覆層は細粒全体の30〜70重量%、好ましくは50〜70重量%である。
なお腸溶性被覆層は、複数の層、例えば2〜3層で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
例えば口腔内崩壊型錠剤は、「医薬活性成分を含有する細粒」と、各種添加剤とを混合し、打錠することにより製造することができる。
「医薬活性成分を含有する細粒」としては前記した「被覆された核を含む細粒」などが挙げられる。
添加剤にはマンニトールなどの水溶性糖アルコール、結晶セルロースおよび/または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含まれていても良く、さらに必要により結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など前記例示した各種添加剤が含まれていてもよい。
上記の低置換度ヒドロキシプロピルセルース、例えばHPC基含量が5.0〜7.0重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはHPC基含量が7.0〜9.9%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分100重量部に対して通常、約3〜50重量部、好ましくは約5〜40重量部、さらに好ましくは5〜20重量部用いられる。
水溶性糖アルコールなどを含有する添加剤は前記したような各種添加剤を混合した粉体としてそのまま使用してもよいが、慣例の造粒方法により造粒して用いてもよい。
乾式造粒法としては、原料粉末をそのまま、または上記した適当な結合剤などと混合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。
湿式造粒法としては、原料粉末に上記した適当な結合剤の溶液あるいは懸濁液を加え、混合後、造粒・乾燥・整粒などの工程を含む。湿らせた原料粉末に振動または回転運動を与えて、転動により緻密な球形粒子としてもよい。
噴霧法としては、スラリー状の原料をノズルまたは回転円板により微小液滴として噴霧し、これに熱風を吹き付けて乾燥する工程を含む。
流動層造粒とは医薬成分と添加剤の混合物、あるいは医薬成分のみを流動状態に保ち結合剤を含む溶液を噴霧して、粉体どうしをその結合剤により凝集造粒させる方法をいう。
転動造粒とはパン型、ドラム型、振動型などの容器のなかで攪拌羽根の作用により転動させ、結合剤を含む水溶液をスプレーにより噴霧しつつ、粒子と粒子の間の架橋形成により微粒を生成させ、転動・回転の運動を粒子に与えることで粒の成長を促進する方法をいう。
例えば、マンニトール、必要により結晶セルロースおよび/または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤(例えば、前記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など)を固形分として流動層造粒機に仕込み、水性溶媒(例えば、水;メタノール、エタノールなどの低級アルコール;アセトン;あるいはこれらの混合溶媒など。)によるマンニトールなどの溶液(好ましくは水溶液)あるいは懸濁液を噴霧、乾燥することによって乾燥末を得ることができる。
流動層造粒は、マンニトールなどを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に噴霧する工程と乾燥工程を有する。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。この混合は、例えばバーチカルグラニュレーターVG10(株式会社パウレック製)、万能練合機(株式会社畑鉄工所製)、流動層造粒機LAB−1、FD−3S(株式会社パウレック製)、転動流動型コーティング造粒機MP−10、MP−400(株式会社パウレック製)などの装置を用いて行われる。
打錠方法は特に限定されないが、例えば日本国特開2003−081814号公報に記載の方法に準じて打錠することができ、好ましくは打錠温度約25℃〜約60℃で打錠するのが好ましい。
「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状も含む意味に用いる。
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径(メジアン径:累積分布50%相当粒子径)を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置HEROS RODOS(Sympatec社(ドイツ)製)を用いる方法が挙げられる。
この「細粒」を平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に425μm以下、好ましくは実質的に400μm以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に300〜425μm、さらに好ましくは実質的に300〜400μmである。ここで上記の粒径の「実質的」な大きさとは、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量(5重量%以下)含んでいてもよいことを意味する。
口腔内崩壊型錠剤は、錠剤の直径を5〜20mm、好ましくは7〜15mm、さらに好ましくは8〜13mmにすると、服用の取り扱いが有利となる。
口腔内崩壊型錠剤の水中崩壊時間は、通常5秒〜3分、好ましくは5秒〜1分、さらに好ましくは5〜35秒である。
本発明の錠剤、特に口腔内崩壊型錠剤は、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、(1)口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または(2)水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
この口腔内崩壊型錠剤は、(a)水なしで服用する必要が多い場合、(b)錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、(c)通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合、などに有利に用いられる。
即ち、上記のキャップ部は周縁部の表面が大きな立上り角度を備えるので、錠剤の硬度を高めなくとも、外部から応力が加わった際に錠剤が割れたり欠けたりすることを防止できる。
この結果、例えば錠剤の製造装置において従来必要とされた搬送路への緩衝部材の装着等を簡略にでき、簡単で安価に実施することができる。また、搬送速度を遅くするなどの措置が不要となり、しかも自動錠剤分包機で分包する際などに欠損の発生を低減できるので、生産性を容易に向上することができる。さらに、PTPから取出す際、その押圧力で欠損が生じることを防止できる。
2…胴部
3…キャップ部
4…胴部(2)の上下面
5…ランド部
6…キャップ部(3)の中央部
7…キャップ部(3)の周縁部
8…立上り部
9…胴部(2)の周縁から胴部長さ(D)の5%分の長さ(L)だけ入り込んだ位置
D…胴部(2)の水平方向の長さ(直径)
H…キャップ部(3)の中央部(6)での高さ(深度)
L…胴部長さ(D)の5%分の長さ
R…キャップ部(3)の周縁部(7)の表面の曲率半径
α…立上り角度
β…胴部(2)の周縁から胴部長さ(D)の5%分の長さ(L)だけ入り込んだ位置での角度
図1と図2は本発明の実施形態を示し、図1は錠剤の一部破断斜視図、図2は錠剤の立上り部近傍を拡大した縦断面図である。
この錠剤(1)の硬度は、打錠機での打錠圧力等を調節することで、口腔内で速やかに崩壊するように設定してある。
さらにこの実施形態では、周縁部の表面を中央部の表面と接するように滑らかに接続したが、本発明では周縁部の表面が中央部の表面と必ずしも接する必要はない。この場合、周縁部の表面と中央部の表面との接続部分に角部が形成されてもよいが、両表面を接続用曲面で互いに滑らかに接続すると好ましい。
処方は次の通りである。
・HPC-L(結合剤) 0.8重量部
・黄色三二酸化鉄(色素) 0.1重量部
・マンニトール(賦形剤) 76.9重量部
・コーンスターチ(賦形剤) 5.9重量部
・アスパルテーム(甘味料) 0.2重量部
・セオラスKG-801またはKG-802(セルロース結晶)(賦形剤) 10.0重量部
・クロスポビドン(崩壊剤) 5.0重量部
・ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤) 1.0重量部
・ボグリボース(主薬) 0.1重量部
計 100重量部
最初に、ボグリボース、HPC-L溶液に黄色三二酸化鉄分散液を加え、主薬結合液を調製する。次いで、マンニトール、コーンスターチ、アスパルテーム、セオラスKG-801またはKG-802、クロスポビドンを、流動層造粒乾燥機を用いて、主薬結合液を噴霧しながら造粒した後、乾燥を行う。そして、上記の乾燥末をパワーミルにかけ、整粒を行う。
次に、上記の整粒末を、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムとともにタンブラー混合機に仕込み、混合を行う。その後、上記の混合末をロータリー式打錠機で打錠し、口腔内崩壊錠を得る。
なお、上記の錠剤の硬度は富山式硬度計により測定した。
また、摩損率は、搬送中での他の錠剤や壁面などとの接触を想定した摩損率測定装置で処理したのち、割れや欠けを生じた錠剤の比率を測定した。即ち、この測定装置により、錠剤を密閉容器に収容して所定時間回転させ、その後、この容器から錠剤を取り出して、試験前の全錠剤重量に対する試験後の全錠剤重量の比率を測定した。その測定結果を図3の対比表1に示す。
この対比グラフから明らかなように、立上り角度の小さい比較例1、2では、摩損率が大きいうえ、錠剤の硬度低下に伴って摩損率が大きく増加するのに対し、立上り角度を大きくした実施例1〜5では、いずれの場合も、摩損率が小さいだけでなく、錠剤の硬度が低下しても、摩損率の増加を低く抑えることができた。
重量が285mgと570mgの錠剤について、キャップ部の周縁部など錠剤の断面形状を異ならせ、所定範囲の硬度内となるように、前者は17Nで、後者は33Nでそれぞれ打錠した。そして、各錠剤を自動錠剤分包機で分包する際の割れ・欠けの発生率を測定し、さらに、PTPからの取出しの際に錠剤に生じる割れ・欠けの発生率を測定した。その測定結果を図5の対比表2に示す。
例えば、上記の実施形態では平面視が円形の錠剤について説明したが、本発明の錠剤は特定の形状に限定されず、平面視における形状が楕円形や長円形のほか、任意の形状に形成することができる。錠剤に含まれる医薬活性成分が特定の成分に限定されないことは、言うまでもない。
Claims (1)
- 所定厚さの胴部(2)とその上下面(4)から凸状に膨出形成したキャップ部(3)とからなる錠剤であって、
上記のキャップ部(3)の周縁部(7)の表面が、上記の胴部(2)の上下面(4)に対し35〜50度の立上り角度(α)を備え、
上記のキャップ部(3)の中央部(6)での高さ(H)が0.5〜1.0mmであり、
前記胴部(2)の上下面(4)の周縁部には、前記キャップ部(3)よりも外側に環状のランド部(5)が形成してあることを特徴とする、錠剤。
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