DE60220694T2

DE60220694T2 - Alkyletherderivate oder deren salze

Info

Publication number: DE60220694T2
Application number: DE60220694T
Authority: DE
Inventors: Akihito Toyama-Shi SAITOH; Noboru Takaoka-Shi IWAKAMI; Tamotsu Toyama-Shi TAKAMATSU
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2022-10-19
Also published as: NZ532328A; BR0213393A; MXPA04003541A; HU230407B1; CN1571786A; NO20041531L; DE60220694D1; AU2002344107B2; USRE43676E1; EP1437353B1; US7087594B2; IL161308A0; US8129535B2; US20050070521A1; CA2464358C; WO2003035647A1; KR20040050919A; DK1437353T3; IL161308A; JP4398247B2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkylether-Derivate oder ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte davon und ein therapeutisches Mittel für das zentrale und periphere Nervensystem.
STAND DER TECHNIK
Demenz wird unter unterteilt in zerebrovaskuläre Demenz und neurodegenerative Demenz, und verschiedene Mittel, wie z.B. zerebrale Durchblutungsverbesserer und Nootropika, werden zur Behandlung dieser Demenzerkrankungen verwendet.
Senile Drusen der Alzheimer-Krankheit, die die typischste neurodegenerative Demenz ist, bestehen hauptsächlich aus Amyloid-β-Protein (Aß), abgeleitet vom β-Amyloid-Vorläuferprotein. Aß wird als eine Substanz angesehen, die an den Neuronen oder Blutgefäßen des Gehirns abgelagert wird, und eine Erkrankung, wie z.B. Demenz, hervorruft. Zusätzlich wurde berichtet, dass Aß selbst Neuronen beschädigt. Inhibitoren von durch Aß induzierter Neurotoxizität werden als therapeutische Mittel für Alzheimer-Krankheit untersucht.
Als Verbindungen, die eine inhibitorische Wirksamkeit gegen durch Aß induzierte Neurotoxizität aufweisen, sind z.B. die in JP-A-3-232830 und JP-A-4-95070 beschriebenen 1,2-Ethandiol-Derivate bekannt, und die in der internationalen Publikation WO 00/76957 beschriebenen N-Alkoxyalkyl-N,N-dialkylamin-Derivate.
Die in JP-A-3-232840 und JP-A-4-95070 beschriebenen 1,2-Ethandiol-Derivate, insbesondere (R)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylaminio)ethoxy]ethanol-hydrochlorid, weisen eine Schutzwirkung gegenüber durch Aß verursachten Nerventod auf (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Bd. 24, Teil 1, S. 228, 1998) und eine Wirksamkeit zur Verstärkung der Aktivität des Nervenwachstumsfaktors (NGF) ( WO 96/12717 ) und sind deshalb als therapeutische Mittel für Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems brauchbar. Es besteht jedoch ein Bedürfnis zur Entwicklung einer Verbindung, die Eigenschaften, wie z.B. eine höhere Wirksamkeit zum Schutz von Neuronen und eine höhere Wirksamkeit zur Beschleunigung der Nervenregeneration besitzt, die für therapeutische Mittel für Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems erforderlich sind.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben gewissenhafte Untersuchungen durchgeführt, um die obigen Probleme zu lösen, und haben gefunden, dass es unter den in WO 99/31056 beschriebenen Alkylether-Derivaten mit Calcium-antagonistischer Wirksamkeit Verbindungen gibt, die nicht nur Calcium- antagonistische Wirksamkeit, sondern auch inhibitorische Wirksamkeit gegen durch Aß induzierte Neurotoxizität aufweisen.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben weiter geforscht und gefunden, dass ein durch die folgende allgemeine Formel [1] repräsentiertes Alkylether-Derivat:
worin R¹, R², R³, Ring A, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder sein Salz eine Wirksamkeit aufweist zum Schutz von Neuronen, eine Wirksamkeit zur Beschleunigung der Nervenregeneration und eine Wirksamkeit der Beschleunigung der Axon-Extension, eine hervorragende Stabilität gegenüber Metabolismus aufweist und als therapeutisches Mittel für Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems geeignet ist, wodurch die vorliegende Erfindung erzielt wurde. Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detailliert erläutert.
Die in der vorliegenden Patentspezifikation verwendeten Ausdrücke weisen, wenn nicht anders spezifiziert, die folgenden Bedeutungen auf. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratorn, ein Choratom, ein Bromatom oder ein Iodatom; der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-12-Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl; der Ausdruck "C_1-6-Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl; der Ausdruck "Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C_1-12-Alkyloxygruppe, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy oder Octyloxy; der Ausdruck "C_1-6-Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkyloxygruppe, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy; der Ausdruck "Alkenylgruppe" bedeutet eine C_2-12-Alkenylgruppe, wie z.B. Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl; der Ausdruck "C_2-6-Alkenylgruppe" bedeutet eine C_2-6-Alkenylgruppe, wie z.B. Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl; der Ausdruck "Alkenyloxygruppe" bedeutet eine C_2-12-Alkenyloxygruppe, wie z.B. Vinyloxy, Propenyloxy, Butenyloxy, Pentenyloxy, Hexenyloxy, Heptenyloxy, Octenyloxy oder dergleichen; der Ausdruck "C_2-6-Alkenyloxygruppe" bedeutet eine C_2-6-Alkenyloxygruppe, wie z.B. Vinyloxy, Propenyloxy, Butenyloxy, Pentenyloxy oder Hexenyloxy; der Ausdruck "Alkinylgruppe" bedeutet eine C_2-6-Alkinylgruppe, wie z.B. Ethinyl, 2-Propinyl oder 2-Butinyl; der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe; der Ausdruck "Alkylthiogruppe" bedeutet eine C_1-12-Alkylthiogruppe, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio oder Octylthio; der Ausdruck" C_1-6-Alkylthiogruppe" bedeutet eine C_1-6-Alkylthiogruppe, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Ethylthio, tert-Butylthio, Pentylthio oder Hexylthio; der Ausdruck "Arylgruppe" bedeutet eine Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl- oder Indenylgruppe; der Ausdruck "Aryloxygruppe" bedeutet eine Phenyloxy-, Naphthyloxy, Indanyloxy- oder Indenyloxygruppe; der Ausdruck "Aralkylgruppe" be deutet eine Ar-C_1-6-alkylgruppe, wie z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder Phenethyl; der Ausdruck "Arylthiogruppe" bedeutet eine Phenylthio-, Naphthylthio-, Indanylthio- oder Indenylthiogruppe; der Ausdruck "Acylgruppe" bedeutet eine Formylgruppe, eine C_2-12-Alkanoylgruppe, wie z.B. Acetyl, Isovaleryl, Propionyl oder Pivaloyl, eine Aralkylcarbonylgruppe, wie z.B. Benzylcarbonyl, oder eine Aroylgruppe, wie z.B. Benzoyl oder Naphthoyl; der Ausdruck "Akylsulfonylgruppe" bedeutet eine C_1-12-Alkylsulfonylgruppe, wie z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Heptylsulfonyl oder Octylsulfonyl; der Ausdruck " C_1-6-Alkylsulfonylgruppe" bedeutet eine C_1-6-Alkylsulfonylgruppe, wie z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl oder Pentylsulfonyl; der Ausdruck "Arylsulfonylgruppe" bedeutet eine Phenylsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl- oder Naphthylsulfonylgruppe; der Ausdruck "C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppe" bedeutet eine C_1-6-Alkylsulfonyloxygruppe, wie z.B. Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy, Propylsulfonyloxy, Isopropylsulfonyloxy, Butylsulfonyloxy, Isobutylsulfonyloxy, sec-Butylsulfonyloxy, tert-Butylsulfonyloxy oder Pentylsulfonyloxy; der Ausdruck "Arylsulfonyloxygruppe" bedeutet eine Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe; der Ausdruck "Alkylaminogruppe" bedeutet eine Mono- oder Di-C_1-6-alkylaminogruppe, wie z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino oder Dibutylamino; der Ausdruck "Monoalkylaminogruppe" bedeutet eine Mono-C_1-6-alkylaminogruppe, wie z.B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino; der Ausdruck "Dialkylaminogruppe" bedeutet eine Di-C_1-6-alkylaminogruppe, wie z.B. Dimethylamino, Dethylamino, Diisopropylamino oder Dibutylamino; der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, oder eine kondensierte oder vernetzte heterocylische Gruppe davon, wie z.B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Homopiperidinyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Chinuclidinyl, Imidazolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Chinolizinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Purinyl, Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinoxalyl, Dihydrochinoxalyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-4H-1-thianaphthyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzo[b]dioxanyl, Imidazo[2,3-a]pyridyl, Benzo[b]piperazinyl, Chromenyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridazinyl, Isoindolyl, Isochinolyl, 1,3-Benzodioxonyl oder 1,4-Benzodioxonyl; und der Ausdruck "cyclische Aminogruppe" bedeutet eine 5-gliedrige, 6-gliedrige oder 7-gliedrige cyclische Aminogruppe, die ein oder mehrere Stickstoffatome als Ring-bildende Heteroatome enthält, und die ferner ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann, oder eine kondensierte oder vernetzte cyclische Aminogruppe davon, wie z.B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Homopiperidinyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl oder Imidazolidinyl.
Als 5-gliedriger oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring als Ring A werden 5-gliedrige oder 6-gliedrige heteroaromatische Ringe beispielhaft genannt, die mindestens ein Heteroatom enthalten, aus gewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen als das den Ring bildende Atom, wie z.B. Triazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol, Pyran und dergleichen. Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe umfasst alle als Carboxyl-Schutzgruppen geeigneten konventionellen Gruppen, wie z.B. C_1-6-Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 1,1-Dimethylpropyl, Butyl oder tert-Butyl; Arylgruppen, wie z.B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen; Ar-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl oder Bis(4-methoxyphenyl)methyl; Acyl-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Acetylmethyl, Benzoylmethyl, 4-Nitrobenzoylmethyl, 4-Brombenzoylmethyl oder 4-Methansulfonylbenzoylmethyl; Sauerstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen, wie z.B. 2-Tetrahydropyranyl oder 2-Tetrahydrofuranyl; Halogen-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. 2,2,2-Trichlorethyl; C_1-6-Alkylsilyl-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. 2-(Trimethylsilyl)ethyl; Acyloxy-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl; Stickstoff-enthaltende heterocyclische C_1-6-Alkylgruppen, wie z.B. Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl; Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclohexyl; C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl oder 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl; Ar-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Benzyloxymethyl; C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Methylthiomethyl oder 2-Methylthioethyl; Arylthio-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Phenylthiomethyl; C_2-6-Alkenylgruppen, wie z.B. 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butenyl oder Allyl; und substituierte Silylgruppen, wie z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl oder tert-Butylmethoxyphenylsilyl.
Die Schutzgruppe der Hydroxyigruppe umfasst alle als Hydroxyl-Schutzgruppen geeigneten konventionellen Gruppen, wie z.B. Alkoxy- und Alkylthiocarbonylgruppen, wie z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl oder S-Benzylthiocarbonyl; Acylgruppen, wie z.B. Acetyl, Formyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Pivaloyl oder Benzoyl; C_1-6-Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, tert-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder 2-Trimethylsilylethyl; C_2-6-Alkenylgruppen, wie z.B. Allyl; C_2-6-Alkinylgruppen, wie z.B. Propargyl; Ar-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder Trityl; Sauerstoff-enthaltende oder Schwefel-enthaltende heterocyclische Gruppen, wie z.B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl; C_1-6-Alkoxy- oder C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl oder 1-Methyl-1-methoxyethyl; C_1-12-Alkyl oder -Arylsulfonylgruppen, wie z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; und substituierte Silylgruppen, wie z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl oder tert-Butylmethoxyphenylsilyl.
Die Schutzgruppe für die Aminogruppe umfasst alle als Amino-Schutzgruppen geeigneten konventionellen Gruppen, wie z.B. Alkoxycarbonylgruppen, wie z.B. Methoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl; Acylgruppen, wie z.B. (Mono-, Di- oder Tri-)chloracetyl, Trifluoracetyl, Phenylacetyl, Formyl, Acetyl, Benzoyl, Phthaloyl, Succinyl, Alanyl oder Leucyl; Ar-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl; Arylthiogruppen, wie z.B. 2-Nitrophenylthio oder 2,4-Dinitrophenylthio; Alkyl- oder Arylsulfonylgruppen, wie z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; Di-C_1-6-alkylamino-C_1-6-alkylidengruppen, wie z.B. N,N-Dimethylaminomethylen; Ar-C_1-6-alkylidengruppen, wie z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen und dergleichen; Stickstoff-enthaltende heterocyclische Alkylidengruppen, wie z.B. 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen; Cycloalkylidengruppen, wie z.B. Cyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden oder 3,3-Dimethyl-5-oxycyclohexyliden; Diaryl- oder Diar-C_1-6-alkylphosphorylgruppen, wie z.B. Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl; Sauerstoff-enthaltende heterocyclische Alkylgruppen, wie z.B. 5-Methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl; und substituierte Silylgruppen, wie z.B. Trimethylsilyl.
Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel [1] umfasst üblicherweise bekannte Salze an basischen Gruppen, wie z.B. Aminogruppen, und Salze an sauren Gruppen, wie z.B. einer Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe.
Die Salze an den basischen Gruppen umfassen z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, Salze mit organischen Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, und Salze mit Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure.
Die Salze an den sauren Gruppen umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium, Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium oder Magnesium; Ammoniumsalze; und Salze mit Stickstoff-enthaltenden organischen Basen, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin.
Von den vorstehend beispielhaft genannten Salzen sind bevorzugte Salze pharmakologisch annehmbare Salze.
Wenn das Alkylether-Derivat der allgemeinen Formel [1] oder sein Salz Isomere aufweist (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere und Tautomere), umfasst die vorliegende Erfindung alle diese Isomere, und das Derivat oder sein Salz kann in Form eines Hydrats oder Solvats oder in irgendeiner Kristallform vorliegen.
Bevorzugte Beispiele des erfindungsgemäßen Alkylether-Derivats der allgemeinen Formel [1] oder seines Salzes sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel [1], in denen der durch
repräsentierte Teil einer der folgenden ist:
Von solchen Verbindungen sind bevorzugte Beispiele des erfindungsgemäßen Derivats oder Salzes davon Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoffatom ist; und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe ist.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel [1] ist m = 2, n = 2 ~ 3 und p = 1 ~ 2.
Die am meisten bevorzugten Beispiele des erfindungsgemäßen Derivats oder seines Salzes sind Verbindungen, in denen jeder der Reste R¹ und R² in der vorstehenden Gruppe (A) ein Wasserstoffatom ist, R³ eine Hydroxylgruppe ist; m = 2, n = 3 und p = 1.
Verfahren zur Herstellung des Alkylether-Derivats der allgemeinen Formel [1] oder seines Salzes sind nachstehend erläutert.
Das Alkylether-Derivat der allgemeinen Formel [1] oder sein Salz kann z.B. nach einem der folgenden Herstellungsverfahren durch Anwenden einer oder einer geeigneten Kombination von an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Herstellungsverfahren 1
Herstellungsverfahren 2
Herstellungsverfahren 3
Herstellungsverfahren 4
Herstellungsverfahren 5
worin R¹, R², R³, A, m, n und p die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; R^3a eine Dialkylaminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist; R^3b eine Dialkylaminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist; R^3c eine geschützte Hydroxylgruppe ist; R^ad eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe ist; und jeder Rest X¹, X² und X³ eine austretende Gruppe bedeutet.
Die austretende Gruppe umfasst z.B. Halogenatome, Niederalkylsulfonyloxygruppen und Arylsulfonyloxygruppen.
Die einzelnen Herstellungsverfahren werden nachstehend erläutert.
Herstellungsverfahren 1

(1-1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [4] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder ihres reaktiven Derivats mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [3].

Diese Reaktion kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. nach der in Japanese Chemical Association, "Jikken Kagaku Koza", Bd. 22, S. 137-173 (1992), Maruzen Co., Ltd., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
Die reaktiven Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel [2] umfassen z.B. Säurehalogenide, Saureanhydride, aktivierte Amide und aktivierte Ester.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel [2] in Form einer freien Säure verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt.
Das Kondensationsmittel umfasst z.B. N,N'-Dialkylcarbodiimide, wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid; Säurehalogenide, wie z.B. Ethoxycarbonylchlorid; Mittel zur Überführung in ein aktiviertes Amid, wie z.B. Carbonyldiimidazol, und Mittel zur Überführung in ein Azid, wie z.B. Diphenylphosphorylazid.
Die Menge des verwendeten Kondensationsmittels beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2].
Bei der Umsetzung kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion ausübt. Das Lösungsmittel umfasst z.B. Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid; Ester, wie z.B. Ethylacetat; Ketone, wie z.B. Aceton oder Methylethylketon; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; und heteroaromatische Verbindungen, wie z.B. Pyridin. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
Die Base umfasst z.B. organische oder anorganische Basen, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
Die Menge der verwendeten Base beträgt 0,5 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2].
Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel [3] beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2].
Die Umsetzung wird normalerweise bei –100°C bis 200°C, vorzugsweise –60°C bis 100°C, 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [4] kann in der nachfolgenden Reaktion ohne Isolierung, so wie sie ist, verwendet werden.

(1-2) Wenn R^3a eine ungeschützte Hydroxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel [4] ist, kann diese Verbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel [4a] überführt werden, indem man sie einer konventionellen Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe unterwirft.

Diese Reaktion kann auf eine an sich bekannte Weise durchgeführt werden, z.B. nach der in Theodors W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", S. 10-118 (1991), John Wiley & Sons, Inc., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
Eine in der Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe verwendete Verbindung umfasst z.B. Säureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrid; Säurehalogenide, wie Benzoylchlorid, Pivaloylchlorid, Methoxycarbonylchlorid oder Ethoxycarbonylchlorid; Halogenide, wie z.B. Methoxymethylchlorid, Benzyloxymethylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Tritylchlorid oder Triethylsilylchlorid; organische Carbonsäureverbindungen, wie z.B. Benzoesäure; Dialkoxyalkylverbindungen, wie z.B. Dimethoxymethan; und acyclische oder cyclische Alkoxyvinylverbindungen, wie z.B. 2-Methoxypropen, 3,4-Dihydro-2H-pyran. Die Menge der in der Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe verwendeten Verbindung beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [4a].
Die Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe unter Verwendung irgendeines der Säureanhydride, der Säurehalogenide und der Halogenide wird in üblicher Weise in Gegenwart einer Base oder eines Dehalogenierungsmittels durchgeführt. Die verwendete Base umfasst z.B. organische oder anorganische Basen, wie z.B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid.
Das Dehalogenierungsmittel umfasst Silberverbindungen, wie z.B. Silberoxid.
Die Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe unter Verwendung der organischen Carbonsäureverbindung wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Das verwendete Dehydratisierungsmittel umfasst z.B. Triphenylphosphindiisopropyl=Azodicarboxylat.
Die Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe unter Verwendung irgendeines der Säureanhydride, der Dialkoxyalkylverbindungen und der acyclischen oder cyclischen Alkoxyvinylverbindungen wird üblicherweise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Die verwendete Säure umfasst organische Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure; anorganische Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure; und Lewis-Säuren, wie z.B. Bortrifluorid, Bortrifluoriddiethylether-Komplex oder Bortrifluoridtetrahydrofuran-Komplex.
Die Menge der in der Reaktion verwendeten Base, des Dehalogenierungsmittels oder des Dehydratisierungsmittels beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der in der Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe verwendeten Verbindung. Die Menge der als Katalysator verwendeten Säure beträgt 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 1 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [4a].
In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion aufweist. Das Lösungsmittel umfasst z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid; Ester, wie z.B. Ethylacetat; Ketone, wie z.B. Aceton, Methylethylketon; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; und heteroaromatische Verbindungen, wie z.B. Pyridin. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die Reaktion wird üblicherweise bei –100°C bis 200°C, vorzugsweise bei –60°C bis 100°C, 10 Minuten bis 30 Stunden lang, durchgeführt.
Die in jedem der vorstehenden Herstellungsverfahren verwendeten Recktanten oder Basen können, abhängig von ihren Eigenschaften, als Lösungsmittel verwendet werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [4a] kann in der nachfolgenden Reaktion, so wie sie ist, ohne Isolierung verwendet werden.

(1-3) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1] kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [4] oder der allgemeinen Formel [4a] einer konventionellen Reduktion unterwirft.

Diese Reduktion kann auf eine an sich bekannte Weise durchgeführt werden, z.B. nach der in Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 15, [II], S. 29-244 (1977), Maruzen Co., Ltd., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion besitzt. Das Lösungsmittel umfasst z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; und Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Als Reduktionsmittel werden beispielhaft genannt Aluminiumhydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid; und Borhydride, wie z.B. Diboran, Borantetrahydrofuran-Komplexe, Borandimethylsulfid-Komplexe oder Natriumborhydrid.
Wenn Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid, Bortrifluoriddiethylether-Komplex oder Bortriflouridtetrahydrofuran-Komplex, durchgeführt.
Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels beträgt 0,2 Mol oder mehr, vorzugsweise 0,5 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [4] oder der allgemeinen Formel [4a].
Die Menge der verwendeten Lewis-Säure beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 4/3 bis 2 Mol, pro Mol des Reduktionsmittels.
Die Reaktion wird üblicherweise bei –50°C bis 200°C, vorzugsweise 0°C bis 110°C, während 10 Minuten bis 20 Stunden lang, durchgeführt.
Herstellungsverfahren 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1a] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [5] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [3] in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.
In dieser Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion besitzt. Das Lösungsmittel umfasst z.B. Wasser, halogenierte Chlorwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; Alkohole, wie z.B. Methanol oder Ethanol; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid; und Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die gegebenenfalls verwendete Base umfasst z.B. organische und anorganische Basen, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
Die Menge der Base beträgt 0,5 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [5].
Zusätzlich kann die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden.
Der Katalysator umfasst z.B. Kaliumiodid und Natriumiodid.
Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt 0,01 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 1 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [5].
Die Menge der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel [3] beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [5].
Die Reaktion wird üblicherweise bei 0°C bis 200°C, vorzugsweise 20°C bis 150°C, während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.
Die im vorstehenden Herstellungsverfahren verwendeten Recktanten oder Base können abhängig von ihren Eigenschaften auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Herstellungsverfahren 3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1b] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [6] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [7] in Gegenwart einer Base.
Diese Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. nach der in Tetrahedron Letters, Bd. 38, S. 3251-3254 (1975), und Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 14, [I], S. 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd., beschriebenen oder einer darauf basierenden Methode.
Die Base umfasst z.B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kalium-tert-butoxid.
In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion nimmt. Das Lösungsmittel umfasst z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid; und Wasser. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Der verwendete Katalysator umfasst bekannte übliche Phasentransferkatalysatoren, die aus einem quaternären Ammoniumsalz zusammengesetzt sind, und bevorzugte Beispiele davon sind Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und Tetra-n-butylammoniumbromid.
Die Menge jeder Verbindung der allgemeinen Formel [7] und der in der Reaktion verwendeten Base beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [6]. Die Menge des Katalysators beträgt 0,001 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [6].
Die Reaktion wird üblicherweise bei –50°C bis 200°C, vorzugsweise bei 0°C bis 150°C, während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.
Herstellungsverfahren 4
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1b] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgerneinen Formel [8] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [9] in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.
Die Reaktion kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der gleichen Methode wie im Herstellungsverfahren 3.
Herstellungsverfahren 5

(5-1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1c] kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung der allgemeinen Formel [1a] und einer Verbindung der allgemeinen Formel [1b] einer konventionellen Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen.

Diese Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", S. 10-118 und 309-405 (1991), John Wiley & Sons, Inc., beschriebenen oder einer darauf basierenden Methode.
Die Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen wird durchgeführt unter Bedingungen für z.B. Hydrolyse und Umesterungsreaktion in Gegenwart einer Säure oder einer Base, Substitutions- und Eliminierungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators. Die Base umfasst z.B. anorganische Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid. Die Säure umfasst organische Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure; organische Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure; anorganische Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure; und Lewis-Säuren, wie z.B. Bortrifluorid, Bortrifluoriddiethylether-Komplex oder Bortrifluoridtetrahydrofuran-Komplex. Der Metallkatalysator umfasst z.B. Übergangsmetalle, wie z.B. Platin, Palladium, Palladium/Kohle oder Palladiumhydroxid.
Die bei der Reaktion verwendet Base kann in einer Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol einer Kombination der Verbindungen der allgemeinen Formeln [1a] und [1b] verwendet werden. Die Menge der verwendeten Säure beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1,1 bis 100 Mol, pro Mol einer Kombination aus den Verbindungen der allgemeinen Formel [1a] und [1b]. Die Menge des verwendeten Metallkatalysators ist eine katalytische Menge, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gew.-%, bezogen auf eine Kombination aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln [1a] und [1b].
In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion besitzt. Das Lösungsmittel umfasst z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid; Ester, wie z.B. Ethylacetat; Ketone, wie z.B. Aceton oder Methylethylketon; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Alkohole, wie z.B. Methanol oder Ethanol; organische Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure; und Wasser. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die Reaktion wird üblicherweise bei –100°C bis 200°C, vorzugsweise bei –60°C bis 120°C, während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.
Die in jedem der vorstehenden Herstellungsverfahren verwendete Säure kann auch, abhängig von ihren Eigenschaften, als Lösungsmittel verwendet werden.

(5-2) Die Verbindung der allgemeinen Formel [1c] kann in die Verbindung der allgemeinen Formel [1b] überführt werden, indem man sie irgendeiner konventionellen Reaktion zum Schutz einer Hydroxylgruppe und einer Aminogruppe und der Alkylierung einer Aminogruppe unterwirft.

Die Reaktion zum Schutz einer Hydroxylgruppe kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", S. 10-118 (1991), John Wiley & Sons Inc., beschriebenen Methode, oder einer darauf basierenden Methode, d.h., die Reaktion kann nach der gleichen Methode wie im vorstehenden Punkt (1-2), durchgeführt werden.
Die Reaktion zum Schutz einer Aminogruppe kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", S. 309-405 (1991), John Wiley & Sons Inc., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
Eine in der Reaktion zum Schutz einer Aminogruppe verwendete Verbindung umfasst z.B. Säureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrid; Säurehalogenide, wie z.B. Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Mesylchlorid oder Tosylchlorid. Die Menge der verwendeten Verbindung beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [1c].
Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, und die Base umfasst z.B. organische oder anorganische Basen, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Die Menge der verwendeten Base beträgt 0,5 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [1c].
In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion aufweist. Das Lösungsmittel umfasst z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid; Ester, wie z.B. Ethylacetat; Ketone, wie z.B. Aceton oder Methylethylketon; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Alkohole, wie z.B. Methanol oder Ethanol; und Wasser. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei –100°C bis 200°C, vorzugsweise bei –60°C bis 100°C, 10 Minuten bis 20 Stunden lang, durchgeführt.
Die Alkylierung einer Aminogruppe kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 14, [III], S. 1332-1399 (1977), Maruzen Co., Ltd., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
Eine bei der Alkylierung einer Aminogruppe verwendete Verbindung umfasst z.B. Carbonylverbindungen, wie z.B. Formaldehyd, Paraformaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton.
Die Menge dieser verwendeten Verbindung beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [1c].
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt, und das Reduktionsmittel umfasst Borhydride, wie z.B. Natriumborhydrid.
Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels beträgt 0,5 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der Carbonylverbindung.
In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es keinen unerwünschten Einfluss auf die Reaktion aufweist. Das Lösungsmittel umfasst z.B. Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Alkohole, wie z.B. Methanol oder Ethanol. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei –100°C bis 200°C, vorzugsweise bei 0°C bis 100°C, 10 Minuten bis 30 Stunden lang, durchgeführt.
Die in jeder der obigen Herstellungsmethoden verwendeten Recktanten können, abhängig von ihren Eigenschaften, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
In den vorstehenden Herstellungsverfahren kann jede der Verbindung der allgemeinen Formeln [2] bis [9] in Form eines Salzes verwendet werden. Als Salz können die gleichen Salze wie im Fall der Verbindung der allgemeinen Formel [1] beispielhaft angegeben werden. Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [1a], [1b] und [1c] können die gleichen Salze wie im Fall der Verbindung der allgemeinen Formel [1] beispielhaft genannt werden.
Wenn irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formeln [1a], [1b], [1c] und [2] bis [9] Isomere aufweist (wie z.B. optische Isomere, geometrische Isomere und Tautomere), kann jedes dieser Isomere verwendet werden. Zusätzlich kann jede der Verbindungen in Form eines Hydrats oder Solvats oder in irgendeiner Kristallform verwendet werden.
Jede der Verbindungen der allgemeinen Formeln [1a], [1b], [1c] und [2] bis [9] kann in der nachfolgenden Reaktion, so wie sie ist, ohne Isolierung verwendet werden.
Wenn irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formeln [1], [1a], [1b], [1c] und [2] bis [9] eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe aufweist, ist es möglich, die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder die Carboxylgruppe vorher mit einer konventionellen Schutzgruppe zu schützen, und, wenn erforderlich, die Schutzgruppe nach einer an sich bekannten Methode nach Vervollständigung der Reaktion zu entfernen.
Zusätzlich kann jedes der Alkylether-Derivate der allgemeinen Formeln [1], [1a], [1b] und [1c] oder sein Salz in ein anderes Alkylether-Derivat der allgerneinen Formel [1] oder sein Salz nach einer geeigneten Kombination von an sich bekannten Methoden, wie z.B. Oxidation, Reduktion, Alkylierung, Halogenierung, Sulfonierung, Substitution, Dehydratation oder Hydrolyse, überführt werden.
Die Alkylether-Derivate der allgemeinen Formel [1], [1a], [1b] und [1c] oder ihre Salze können nach einer oder mehreren konventionellen Verfahrensvorgängen, die ausgewählt sein können aus Extraktion, Kristallisation, Destillation oder Säulenchromatographie, isoliert und getrennt werden.
Verfahren zur Herstellung jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln [2] und [5], die ein Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung sind, werden nachstehend erläutert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [2] kann z.B. hergestellt werden nach dem folgenden Herstellungsverfahren A, indem man eine oder eine geeignete Kombination von an sich bekannten Methoden anwendet. Herstellungsverfahren A
worin R¹, R², A, X³, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; R⁴ eine Cyangruppe, eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Dialkylaminocarbonylgruppe oder eine cyclische Aminocarbonylgruppe ist; und X⁴ eine austretende Gruppe ist.

(A-1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [11] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [6] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [10] in Gegenwart einer Base. Die Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 14, [I], S. 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
(A-2) Eine Verbindung der Formel [11] kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel [8] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [12] in Gegenwart einer Base. Die Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der gleichen Methode wie im Herstellungsverfahren (A-1).
(A-3) Die Verbindung der allgemeinen Formel [2] kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [11] einer konventionellen Hydrolyse von Nitril, Ester oder Amid unterwirft. Diese Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 14, [II], S. 930-950 (1977), Maruzen Co., Ltd., und Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", S. 152-192 (1981), John Wiley & Sons Inc., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
(A-4) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [11a] kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [6] einer Michael-Addition mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [16] in Gegenwart einer Base unterwirft. Diese Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in "Chemical & Pharmaceutical Bulletin", Bd. 41, S. 1659-1663 (1993), Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 14, [I], S. 585-587 (1977), Maruzen Co., Ltd., und JP-A-3-99038 beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
(A-5) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [2a] kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel [11a] einer konventionellen Hydrolyse von Nitril, Ester oder Amid unterwirft. Diese Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der gleichen Methode wie bei (A-3).

Die Verbindung der allgemeinen Formel [5] kann z.B. hergestellt werden nach dem nachstehenden Herstellungsverfahren B, indem man eine oder eine geeignete Kombination von an sich bekannten Methoden anwendet. Herstellungsverfahren B
worin R¹, R², X¹, A, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; R^4a eine Alkoxycarbonylgruppe ist, R⁵ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, die unter basischen Bedingungen stabil ist; und jeder der Reste X⁵ und X⁶ eine austretende Gruppe ist.
Die unter basischen Bedingungen stabile Hydroxyl-Schutzgruppe umfasst z.B. C_1-6-Alkylgruppen, wie z.B. tert-Butyl; C_2-6-Alkenylgruppen, wie z.B. Allyl; Ar-C_1-6-Alkylgruppen, wie z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl oder Trityl; Sauerstoff-enthaltende oder Schwefel-enthaltende heterocyclische Gruppen, wie z.B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl; C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkylgruppen, wie z.B. Methoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxy methyl oder 1-Methly-1-methoxyethyl; und substituierte Silylgruppen, wie z.B. tert-Butyldimethylsilyl oder Diphenylmethylsilyl.

(B-1) Die Verbindung der allgemeinen Formel [5] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [6] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [13]. Diese Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der in Tetrahedron Letters, Bd. 38, S. 3251-3254 (1975), und Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 14, [I], S. 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
(B-2) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [15] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [6] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [14] und nachfolgendes Entfernen der Schutzgruppe. Diese Umsetzung kann nach einer an sich bekannten Methode durchgeführt werden, z.B. der gleichen Methode wie im Herstellungsverfahren 3, und nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe.
(B-3) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [15] kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel [2] oder eine Verbindung der allgemeinen Formel [11b] einer konventionellen Reduktion unterwirft. Diese Reduktion kann auf eine an sich bekannte Methode durchgeführt werden, z.B. der in Japanese Chemical Association, "Shin Jikken Kagaku Koza", Bd. 15, S. 26-244 (1977), Maruzen Co., Ltd., beschriebenen Methode oder einer darauf basierenden Methode.
(B-4) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [5] kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel [15] mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.

Ein in dieser Reaktion verwendetes Lösungsmittel umfasst z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid; Ester, wie z.B. Ethylacetat; und Nitrile, wie z.B. Acetonitril. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung davon verwendet werden.
Die gegebenenfalls verwendete Base umfasst z.B. organische oder anorganische Basen, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, Pyridin, Kaliure-tert-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Das Halogenierungsmittel umfasst z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Kohlenstofftetrabromid-Triphenylphosphin und Thionylchlorid.
Das Sulfonylierungsmittel umfasst z.B. Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid.
Die Menge jedes Halogenierungsmittels oder Sulfonylierungsmittels und der verwendeten Base beträgt 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [15].
Die Reaktion wird üblicherweise bei –50°C bis 200°C, vorzugsweise bei 0°C bis 50°C, während 10 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt.
Wenn irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [2a], [6], [8], [10] bis [16], [11a] und [11b] in den Herstellungsverfahren A und B eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carbo xylgruppe aufweist, ist es möglich, die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder die Carboxylgruppe vorher mit einer konventionellen Schutzgruppe zu schlitzen, und, wenn erforderlich, die Schutzgruppe nach Abschluss der Reaktion nach einer an sich bekannten Methode zu entfernen.
Wenn irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [2a], [6], [8], [10] bis [16], [11a] und [11b] Isomere aufweist (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere und Tautomere) kann jedes dieser Isomere verwendet werden. Zusätzlich kann jede der Verbindungen in Form eines Hydrats oder Solvats oder in irgendeiner Kristallform verwendet werden.
Jede der Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [2a], [6], [8], [10] bis [16], [11a] und [11b] kann in der nachfolgenden Reaktion, so wie sie ist, ohne Isolierung verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden, wie z.B. in orale Zubereitungen (z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, feine Granulate, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen und Sirupe), Injektionen, Suppositorien, externe Präparate (z.B. Salben und Pflaster), oder Aerosole, indem man sie mit verschiedenen pharmazeutischen Additiven, wie z.B. Exzipientien, Bindemitteln, Zerfallsmitteln, Zerfallsinhibitoren, Verfestigungs·Adhäsionsinhibitoren, Schmiermittel, Absorptions·Adsorptionsträger, Lösungsmitteln, Füllstoffen, isotonischen Mitteln, Lösungsvermittlern, Emulgiermitteln, Suspensionsmitteln, Verdickungsmitteln, Beschichtungsmitteln, Absorptionsbeschleunigern, Gelierungs·Koagulationsbeschleunigern, Lichtstabilisatoren, Konservierungsmitteln, Entfeuchtungsmitteln, Emulsions·Suspensions·Dispersionsstabilisatoren, Farbschutzmitteln, Deoxygenierungs·Oxidationsinhibitoren, Süßungs·Geschmacksmitteln, Farbmitteln, Schäumungsmitteln, Entschäumungsmitteln, Linderungsmitteln, antistatischen Mitteln, Puffer- und pH-Einstellmitteln usw. mischt.
Die verschiedenen vorstehend genannten Pharmazeutika werden nach konventionellen Methoden hergestellt.
Die oralen festen Pharmazeutika, wie z.B. Tabletten, Pulver und Granulate, werden nach einer konventionellen Methode hergestellt, indem man pharmazeutische Additive für Feststoffpräparate, z.B. Exzipientien, wie z.B. Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, wasserfreies sekundäres Calciumphosphat, teilweise prägelatinisierte Stärke, Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie z.B. einfachen Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidone, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Ethylcellulose, Natriumalginat, Gummiarabikum, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Wasser oder Ethanol; Zerfallsmittel, wie z.B. getrocknete Stärke, Alginsäure, Agarpulver, Stärke, vernetzte Polyvinylpyrrolidone, vernetzte Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Carboxymethylcellulose-Calciumsalz oder Stärkenatriumglykolat; Zerfallsinhibitoren, wie z.B. Stearylalkohol, Stearinsäure, Kakaobutter oder hydriertes Öl; Festigungs·Adhäsionsinhibitoren, wie z.B. Aluminiumsilikat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumoxid, Talk oder Kieselsäureanhydrid; Schmiermittel, wie z.B. Carnaubawachs, leichtes Kieselsäureanhydrid, Aluminiumsilikat, Magnesiumsilikat, gehärtetes Öl, gehärtete Pflanzenöl-Derivate, Sesamöl, weißes Bienenwachs, Titanoxid, getrocknetes Aluminiumhydroxid-Gel, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk, Calciumhydrogenphosphat, Natriumlaurylphosphat oder Polyethylenglykole; Absorptionsbeschleuniger, wie z.B. quaternäre Ammoniumsalze, Natriumlaurylsulfat, Harnstoff oder Enzyme; und Absorptions·Adsorptionsträger, wie z.B. Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, Kieselsäureanhydrid, hydratisiertes Siliciumdioxid, Magnesiumaluminatmetasilikat oder kolloidales Siliciumdioxid, verwendet.
Wenn erforderlich, können Tabletten zu Tabletten mit einem konventionellen Überzug verarbeitet werden, wie z.B. zu zuckerbeschichteten Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, beschichteten Magentabletten, beschichteten Darmtabletten und wasserlöslichen filmbeschichtete Tabletten.
Die Kapseln werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Verbindung mit den vorstehend beispielhaft genannten verschiedenen pharmazeutischen Additiven mischt und die resultierende Mischung in Hartgelatinekapseln oder Weichkapseln verpackt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in wässerige oder ölige Suspension, Lösung, Sirup oder Elixier nach einer konventionellen Methode formuliert werden, indem man die vorstehend beispielhaft genannten verschiedenen Additive für eine flüssige Zubereitung verwendet, wie z.B. Lösungsmittel, Füllstoffe, isotonische Mittel, Solubilisatoren, Emulgiermittel, Suspendiermittel oder Verdickungsmittel.
Die Suppositorien werden hergestellt, indem man einen geeigneten Absorptionsbeschleuniger zu z.B. Polyethylenglykol, Kakaobutter, Lanolin, einem höheren Alkohol, einem höheren Alkoholester, Gelatine, einem halbsynthetischen Glycerid oder Witepsol zugibt.
Injektionslösungen werden nach einer konventionellen Methode hergestellt, indem man pharmazeutische Additive für flüssige Zubereitungen verwendet, z.B. Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, Ethanol, Macrogol, Propylenglykol, Citronensäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Natriumlactat, Schwefelsäure oder Natriumhydroxid; pH-Einstellmittel und Puffer, wie z.B. Natriumcitrat, Natriumacetat oder Natriumphosphat; Stabilisatoren, wie z.B. Natriumpyrosulfit, Ethylendiamintetraessigsäure, Thioglykol säure oder Thiomilchsäure; Isotonizitätsmittel, wie z.B. Natriumchlorid, Glucose, Mannit oder Glycerin; Solubilisatoren, wie z.B. Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Propylenglykol, Natriumbenzoat, Benzylbenzoat, Urethan, Ethanolamin oder Glycerin; Linderungsmittel, wie z.B. Calciumgluconat, Chlorbutanol, Glucose oder Benzylalkohol; und lokale Anästhetika.
Die Salben in Form einer Paste, Creme oder eines Gels werden durch Mischen und Formulierung nach einer konventionellen Methode hergestellt, indem man pharmazeutische Additive, z.B. Grundbestandteile, wie z.B. weißes weiches Paraffin, Polyethylene, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivate, Polyethylenglykole, Silicon oder Bentonit; Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl-p-oxybenzoat, Ethyl-p-oxybenzoat oder Propyl-p-oxybenzoat; Stabilisatoren; und Netzmittel, verwendet.
Wenn ein Pflaster hergestellt wird, wird die vorstehend genannte Salbe, Creme, das Gel oder die Paste auf einen konventionellen Träger nach einer konventionellen Methode appliziert. Als Träger können gewebte Textilien oder Faservliese aus Baumwolle, Stapelfasern oder chemischen Fasern verwendet werden; und Filme oder geschäumte Folien aus weichem Vinylchlorid, einem Polyethylen oder einem Polyurethan.
Das Verfahren zur Verabreichung der vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht besonders beschränkt und wird auf geeignete Weise abhängig von der pharmazeutischen Form, dem Alter, Geschlecht und Zustand des Patienten und dem Symptom des Patienten bestimmt.
Die Dosis des aktiven Bestandteils der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird abhängig vom Verabreichungsweg, dem Alter, Geschlecht und dem pathologischen Zustand eines Patienten und anderen Bedingungen geeignet ausgewählt. Üblicherweise wird der aktive Bestandteil einem Erwachsenen in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg pro Tag in einem Teil oder in mehreren Teilen verabreicht.
BESTE ART ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Bezugsbeispiele und Testbeispiele veranschaulicht, die nicht als den Rahmen der Erfindung beschränkend anzusehen sind.
In den Beispielen und Bezugsbeispielen beziehen sich die Mischungsverhältnisse in den Eluentien alle auf das Volumen, und als Träger in der Säulenchromatographie wurde B.W. Silikagel, BW-127ZH oder FL-100DX (hergestellt von FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) als Träger verwendet.

Die in den Reaktionsschemata verwendeten Symbole besitzen die folgenden Bedeutungen:

Ac:	Acetyl, Boc: tert-Butoxycarbonyl,
Bz:	Benzoyl,
Piv:	Pivaloyl, Bn: Benzyl, Tr: Trityl,
MOM	Methoxymethyl, BOM: Benzyloxymethyl,
TES:	Triethylsilyl, THP: Tetrahydropyranyl,
Ms:	Mesyl, Me: Methyl, Et: Ethyl, Ph: Phenyl,
t-Bu:	tert-Butyl.

Beispiel 1 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-azetidinol

(1) In 12 ml Methylenchlorid wurden 1,20 g 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]essigsäure gelöst, und 2,3 ml Triethylamin und 0,38 g Imidazol wurden zur Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und 0,41 ml Thionylchlorid tropfenweise dazugegeben und danach bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf –60°C wurden 0,82 ml Triethylamin und 0,72 g 3-Azetidinolhydrochlorid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, der pH-Wert wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1,0 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 2-[1-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-ethanon als gelbes Öl erhalten.
(2) Vorstehend genanntes 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-ethanon wurde in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und dann mit 2,7 ml einer 1 Mol/l-Lösung eines Borantetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 10 ml Aceton gegeben und 30 Minuten lang gerührt und danach 6,0 ml 6 Mol/l-Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde Wasser und Ethylacetat zugegeben und der pH mit einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 13 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 1,13 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-azetidinol als gelbes Öl erhalten. IR(rein) cm^–1: 3378, 2943, 1438, 1198, 1119, 703 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,66 (2H, t, J = 6Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,41 (1H, qn, J = 6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,27 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, d, J = 2Hz), 7,78 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 2 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-azetidinol-hydrochlorid
In 4,2 ml Ethylacetat wurden 1,03 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-azetidinol gelöst, und zur Lösung wurden 0,86 ml einer 4,76 Mol/l-trockener Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, und dann bei 5°C 1 Stunde lang. Die ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet und 0,98 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-azetidinol-hydrochlorid erhalten.
Schmp.: 101-102°C,
IR(KBr)cm^–1: 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 814, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,97 (2H, t, J = 7Hz), 3,2-3,3 (2H, m), 3,69 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,65 (1H, d, J = 1Hz), 7,78 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 3 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol
In 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,00 g 6-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen gelöst und 0,86 g 3-Azetidinol-hydrochlorid und 1,63 g Kaliumcarbonat zur Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 75°C 2,5 Stunden lang gerührt und bei 95°C 1,5 Stunden lang. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, und die wässerige Schicht dann abgetrennt. Zur wässerigen Schicht wurde Ethylacetat zugegeben und der pH mit 2 Mol/l wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eleuns; Chloroform:Methanol = 30:1 bis 5:1) gereinigt und 0,28 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]-propyl}-3-azetidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3398, 2940, 2867, 1197, 1107, 820, 757
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,60 (2H, qn, J = 7Hz), 2,45 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,37 (1H, qn, J = 6Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = SHz), 7,73 (1H, d, J = 1Hz), 7,74 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 4 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-o-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid
In 3,0 ml Ethylacetat wurden 0,28 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst, und zur Lösung wurden 0,35 ml einer 3,25 Mol/l trockener Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung gegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 0,30 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1; 3264, 2866, 2596, 1398, 1109, 1048, 821
NMR (CDCl₃) δ-Werte: 1,81 (2H, qn, J = 6Hz), 2,92 (2H, t, J = 6Hz), 2,98 (2H, t, J = 6Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (2H, t, J = 6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 5Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, d, J = 1Hz), 7,76 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 5 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm¹: 3366, 2942, 2856, 1458, 1436, 1113, 750
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,64 (2H, qn = 7Hz), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7Hz), 3,50 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz) Beispiel 6 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3290, 2868, 1457, 1436, 1113, 75
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,83 (2H, qn, J = 6Hz), 2,91 (2H, t, J = 6Hz), 3,16 (2H, t, J = 6Hz), 3,52 (2H, t, J = 6Hz), 3,74 (2H, t, J = 6Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,27 (1H, dt, J = 1,8Hz), 7,33 (1H, dt, J = 1,8Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,8Hz) Beispiel 7 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2942, 2856, 1458, 1105, 796, 755, 700
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,61 (2H, qn, J = 7Hz), 2,45 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,32 (1H, t, J = 8Hz), 7,36 (1H, d, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J = 5Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,8Hz) Beispiel 8 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten.
Schmp.: 105-106°C,
IR(KBr)cm^–1: 3252, 2806, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,82 (2H, qn, J = 6Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 6Hz), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,83 (2H, t, J = 6Hz), 3,7-4,1 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,36 (1H, t, J = 8Hz), 7,38 (1H, d, J = 5Hz), 7,46 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 9 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol 1
In 30 ml Dimethylsulfoxid wurden 6,50 g 5-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen gelöst und 5,60 g 3-Azetidinol-hydrochlorid und 15,3 ml einer 5 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 65°C 3,5 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Zur wässerigen Schicht wurde Ethylacetat zugegeben und der pH mit 5 Mol/l wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 30:1 bis 10:1) gereinigt und 4,77 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol erhalten. (b) Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol 2

(1) In 300 ml Tetrahydrofuran wurden 100 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionsäure gelöst und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, wonach 41,8 ml Oxalylchlorid während eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt wurde. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 65,7 g 3-Hydroxyazetidin-hydrochlorid und 59,5 g Natriumhydroxid in 600 ml Wasser bei 10°C zugegeben und danach bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 600 ml Wasser, 500 ml Ethylacetat und Natriumchlorid zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Zur wässerigen Schicht wurden 100 ml Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die so erhaltenen organischen Schichten wurden vereinigt, zur vereinigten organischen Schicht wurden 100 ml Wasser zugegeben und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 3,5 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde auf ein Volumen von ca. 200 ml aufkonzentriert, mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zum Rückstand wurden 300 ml Toluol gegeben und die resultierende Mischung wurde bei 50°C zur Auflösung erwärmt, wonach Impfkristalle bei 40°C zugegeben wurden, und die resultierende Mischung langsam abgekühlt wurde, und dann unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 96,6 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon als hellbraune Kristalle erhalten.
(2) In 60 ml Tetrahydrofuran wurden 30,0 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon gelöst und danach tropfenweise 275 ml einer 1 Mol/l-Lösung eines Borantetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurden tropfenweise 81,9 ml 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Lösungsmittels wurde bis zu ca. 290 ml aufkonzentriert, und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Zum Filtrat wurden 120 ml Wasser und 60 ml Toluol gegeben, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und dann mit 60 ml Toluol gewaschen. Zur wässerigen Schicht wurden 90 ml Ethylacetat gegeben und der pH-Wert wurde mit 5 Mol/l wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf 9,5 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 5,35 g Fumarsäure und 54 ml Ethanol zum resultierenden Rückstand zugegeben. Die resultierende Mischung wurde zur Auflösung bei 74°C erwärmt und dann 161 ml Ethylacetat tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde langsam abgekühlt, dann bei 5 bis 10°C 30 Minuten lang gerührt, und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, und 22,7 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-1/2-fumarat als hellbraune Kristalle erhalten.
(3) In 45 ml Wasser wurden 22,7 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-1/2-fumarat suspendiert und 68 ml Ethylacetat wurden zugegeben, wonach der pH mit einer 1 mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 9,5 eingestellt wurde und danach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 20:1 bis 10:1) gereinigt und aus 40 ml Diisopropylether kristallisiert und 16,0 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol als Feststoff erhalten. Schmp.: 60-62°C IR(KBr)cm^–1: 3095, 2944, 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 709 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,61 (2H, qn, J = 7Hz), 2,45 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 10 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten.
Schmp.: 71-73°C
Schmp.: 71-73°C,
IR(KBr)cm^–1: 3301, 2937, 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765, 710
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,8-1,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,69 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-4,4 (4H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 5Hz), 7,44 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 1Hz) 7,81 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 11 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3368, 2946, 2856, 1457, 1107, 759
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,60 (2H, qn, J = 7Hz), 2,44 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7Hz), 7,28 (1H, t, J = 7Hz), 7,44 (1H, d, J = 6Hz), 7,46 (1H, d, J = 6Hz), 7,76 (1H, d, J = 7Hz) Beispiel 12 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm¹: 3302, 2966, 2877, 2594, 1412, 1108, 766
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,78 (2H, qn, J = 6Hz), 2,82 (2H, t, J = 7Hz), 3,21 (2H, t, J = 6Hz), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,73 (2H, t, J = 6Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 7Hz), 7,30 (1H, t, J = 7Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, d, J = 7Hz) Beispiel 13 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol
In 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,00 g 3-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen gelöst, und 1,10 g 3-Azetidinoltrifluoracetat und 1,63 g Kaliumcarbonat wurden der Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 70°C 2 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Zur wässerigen Schicht wurde Ethylacetat zugegeben, und der pH wurde mit 2 Mol/l wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 30:1 bis 10:1) gereinigt, und 0,55 g (1-{3-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm¹: 3368, 2942, 2845, 1427, 1191, 1109, 759
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,62 (2H, qn, J = 7Hz), 2,47 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, d, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,33 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz) Beispiel 14 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-hydrochlorid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,83 (2H, qn, J = 6Hz), 2,96 (2H, t, J = 6Hz), 3,12 (2H, t, J = 6Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,76 (2H, t, J = 6Hz), 3,8-3,9 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, dt,J = 1,7Hz), 7,40 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz) Beispiel 15 Herstellung von N-(1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl)acetamid
In 8 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,80 g 5-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen gelöst, und 1,20 N-(3-Acetidinyl)acetamid wurden zur Lösung dazugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 90°C 12 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 7:1) gereinigt und 0,39 g N-(1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl)acetamid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,59 (2H, qn, J = 7Hz), 1,97 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,45 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 16 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol

(1) In 7,4 ml Methylenchlorid wurden 0,74 g 2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]essigsäure gelöst, und 1,36 ml Triethylamin und 0,22 g Imidazol wurden zur Lösung zugegeben. Dann wurde die resultierende Mischung auf 5°C abgekühlt, wonach 0,24 ml Thionylchlorid tropfenweise dazugegeben wurden, und danach bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf –50°C wurden 0,45 ml Triethylamin und 0,32 g 3-Pyrrolidinol dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde hinter einander mit 1 Mol/l Chlorwasserstoffsäure, einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon als hellgelbes Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 3386, 2942, 1636, 1106, 758
(2) Das vorstehend genannte 2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon wurde in 7,4 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7,4 ml einer 1 Mol/l-Lösung eines Borantetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Eiskühlen dazugegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 10 ml Aceton gegeben und 30 Minuten lang gerührt, wonach 1,5 ml 6 Mol/l-Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben die wässerige Schicht abgetrennt. Zur wässerigen Schicht wurde Ethylacetat zugegeben, und der pH mit einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydrochlorid-Lösung auf 9,5 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 30:1 bis 20:1) gereinigt und 0,53 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]-ethyl}-3-pyrrolidinol als gelbes Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 3386, 2940, 2867, 1110, 820, 756 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,31 (1H, dt, J = 7,9Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,73 (1H, s)

Beispiel 17 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
In 2,0 ml Ethylacetat wurden 0,48 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol gelöst, und zur Lösung wurde eine Lösung von 0,15 g Oxalsäure in 2,8 ml Ethylacetat gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann bei 5°C 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet und 0,42 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3384, 2862, 2687, 1717, 1636, 1400, 1200, 1114, 720
NMR(DMSO-d₈) δ-0Werte: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,1-3,4 (5H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 5Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz), 7,87 (1H, s) Beispiel 18 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-2,2 (2H, m), 2,9-4,0 (8H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,1-7,4 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,69 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)
Dann wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidonol als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2941, 2864, 1438, 1112, 755, 702
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-2,9 (7H, m), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 19 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3347, 2943, 2687, 1719, 1404, 1119, 720
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,8 (6H, m), 2,94 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (4H, t, J = 6Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8Hz), 7,26 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 20 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl)-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon als ein Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3374, 2944, 1637, 1107, 761
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm¹: 3376, 2939, 2867, 1452, 1413, 1111, 760
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,53 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,25 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7Hz), 7,27 (1H, t, J = 7Hz), 7,44 (1H, d, J = 6Hz), 7,46 (1H, d, J = 6Hz), 7,75 (1H, d, J = 7Hz) Beispiel 21 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid
In 5,0 ml Ethylacetat wurden 0,63 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol gelöst, und zur Lösung wurde eine Lösung von 0,80 ml einer 3,25 Mol/l-trockenen Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann bei 5°C 1 Stunde lang gerührt, wonach die ausgefallenen Kristalle mittels Filtration gewonnen wurden. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet und 0,43 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm¹: 3229, 2872, 2625, 1451, 1413, 1119, 771
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-2,2 (2H, m), 2,9-3,6 (6H, m), 3,22 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (4H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (1H, t, J = 8Hz), 7,61 (1H, d, J = 5Hz), 7,77 (1H, d, J = 5Hz), 7,86 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 22 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon als Öl erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,6 (3H, m) 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 7,6-7,8 (1H, m)
Dann wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3385, 2941, 2867, 1459, 1395, 1106, 795, 754, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,30 (1H, dt, J = 7,9Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,19 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,84 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = BHz), 7,32 (1H, t, J = 8Hz), 7,35 (1H, d, J = 5Hz,), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,69 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 23 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm¹: 3283, 2938, 2706, 1395, 1358, 1125, 810, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-2,2 (2H, m), 2,8-3,7 (6H, m), 3,12 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 7Hz), 7,36 (1H, t, J = 7Hz), 7,49 (1H, d, J = 5Hz), 7,76 (1H, d, J = 5Hz), 7,77 (1H, d, J = 7Hz) Beispiel 24 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,8-2,0 (2H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m)
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3396, 2939, 1458, 1438, 1113, 747, 727
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,18 (2H, dt, J = 1,7Hz), 3,62 (2H, t, J = 6Hz), 3,77 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,07 (1H,), 7,26 (1H, dt, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, dt, J = 1,8Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,8Hz) Beispiel 25 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3432, 2871, 1716, 1436, 1127, 827, 760, 706
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 3,0-3,4 (8H, m), 3,73 (4H, t, J = 6Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 7Hz), 7,33 (1H, t, J = 7Hz), 7,74 (1H, d, J = 7Hz), 7,87 (1H, d, J = 7Hz) Beispiel 26 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon als Öl erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,09 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,3-4,5 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8Hz), 7,85 (1H, d, J = 8Hz)
Dann wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als ein hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3388, 2934, 1426, 1112, 761, 733
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,33 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,56 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,87 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,14 (2H, dt, J = 1,7Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,80 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,7Hz) Beispiel 27 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3363, 2922, 2691, 1718, 1636, 1427, 1404, 1119, 767, 721
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-1,8 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,10 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,72 (2H, t, J = 5Hz), 3,78 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 8Hz), 7,42 (1H, t, J = 8Hz), 7,51 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8Hz), 7,98 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 28 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als gelbes Öl erhalten.
IR(rein) cm^–1: 3392, 2946, 1645, 1133, 800, 779
Dann wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als ein hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3395, 2944, 1107, 778
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,37 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,80 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m) Beispiel 29 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(1-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3366, 1400, 1116, 780, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m) Beispiel 38 Herstellung von (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-1-ethanon als hellgelbes Öl erhalten.
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm¹: 3386, 2936, 2867, 1438, 1111, 755, 702
NMR(CDCl₃)₆ δ-Werte: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2,66 (2H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, t = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 31 Herstellung von (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrridinol als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3366, 2941, 2867, 2686, 1718, 1701, 1404, 1114, 720 NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J = 6Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 32 Herstellung von (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-1-ethanon als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3408, 2937, 1637, 1137, 1108, 812, 703
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3373, 2940, 1438, 1111, 755, 702
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,0 (1H, m), 2,0-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J = 6Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (114,0), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 33 Herstellung von (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3318, 2870, 1718, 1114, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,5-2,2 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,70 (4H, t, J = 6Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 34 Herstellung von (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethoyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-1-ethanon als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3385, 2944, 1637, 1133, 820, 699
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,54 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,74 (1H, s) Beispiel 35 Herstellung von (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-o-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde (3S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3364, 2938, 2692, 1718, 1400, 1201, 1114, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7Hz) 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J = 7HZ), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 5Hz), 7,80 (1H, d, J = BHz), 7,87 (1H, s) Beispiel 36 Herstellung von (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-1-ethanon als Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2940, 1637, 1107, 820, 758
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,32 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,54 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,7 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,01 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,74 (1H, s) Beispiel 37 Herstellung von (3R)-1-{2-[2-(1-Beuzothiophen-6-yl)ethoxylethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3364, 2938, 2688, 1718, 1400, 1201, 1114, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte; 1,7-1,8 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,70 (4H, t, J = 7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 5Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz), 7,87 (1H, s) Beispiel 38 Herstellung von (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]-1-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-1-ethanon erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,8-1,9 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,3-3,7 (3H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,27 (1/2H, s), 7,28 (1/2H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 7,8-7,9 (1H, m)
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2942, 1458, 1429, 1113, 759, 733
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,34 (1H, dt, J = 6,9Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,10Hz), 2,6-2,8 (3H, m), 2,85 (1H, dt, J = 5,9Hz), 3,14 (2H, t, J = 7Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,80 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,7Hz) Beispiel 39 Herstellung von (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid
In 5,0 ml Ethylacetat wurden 0,99 g (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol gelöst, und zur Lösung wurde eine Lösung von 1,10 ml einer 3,25 Mol/l-trockenen Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und 1,05 g (3R)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^{– 1}: 3368, 2946, 1560, 1430, 1121, 765, 734
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,9-2,1 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,2 (4H, m), 3,29 (1H, d, J = 12Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 8Hz), 7,40 (1H, t, J = 8Hz), 7,76 (1H, d, J = 8Hz), 7,86 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 40 (Bezug) Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-ethanon als Öl erhalten.
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2939, 1110, 1071, 754, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,3 (6H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,9 (1H, m), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,19 (1H, d, J = 8Hz), 7,27 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 41 (Bezug) Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol-hydrochlorid als hellbraune Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3312, 2946, 2691, 1457, 1124, 1043, 769, 712
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,5 (4H, m), 2,8-3,2 (6H, m), 2,99 (2H, t, J = 6Hz), 3,76 (2H, t, J = 6Hz), 3,8-4,2 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (1H, d, J = 5Hz), 7,44 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 42 (Bezug) Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-piperidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-piperidinyl)-1-ethanon als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3408, 2938, 1637, 1114, 704
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-piperidinol als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3387, 2937, 1438, 1109, 703
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,4-2,0 (4H, m), 2,0-2,7 (6H, m), 2,57 (2H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,56 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,9 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = BHz) Beispiel 43 (Bezug) Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-piperidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-piperidinol-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3260, 2949, 2638, 1433, 1129, 1045, 702, 668
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,0 (4H, m), 2,1-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 6Hz), 3,1-3,6 (4H, m), 3,76 (2H, t, J = 6Hz), 3,8-4,1 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (1H, d, J = 5Hz), 7,44 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 44 (Bezug) Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (1) wurde 2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-1-ethanon erhalten.
IR(rein) cm^–1: 3406, 2931, 1636, 1110, 771, 740
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 (2) 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3359, 2939, 1468, 1111, 1073, 882, 768, 739
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,3 (6H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 6Hz), 2,97 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (2H, t, J = 7Hz), 6,71 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,13 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 8Hz), 7,42 (1H, dd, J = 1,2), 7,55 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 45 (Bezug) Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-4-piperidinol-hydrochlorid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3366, 2938, 2638, 1458, 1126, 776, 742
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-2,4 (4H, m), 2,8-3,2 (8H, m), 3,71 (2H, t, J = 6Hz), 3,7-4,1 (3H, m), 6,72 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,44 (1H, d, J = 8Hz), 7,42 (1H, dd, J = 1,2), 7,60 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 46 (Bezug) Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol

(1) In 13,0 ml Tetrahydrofuran wurden 1,28 g 2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]essigsäure gelöst, und die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt, wonach 1,41 g 1, V-Carbonyldiimidazol dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 1,22 ml Triethylamin und 0,72 ml 3-Pyrrolidinol zugegeben und danach bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 1,39 g 2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon als farbloses Öl erhalten. IR(rein) cm^–1: 3398, 2943, 1637, 1467, 1128, 1030, 771, 741
(2) In 14,0 ml Tetrahydrofuran wurden 1,39 g 2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon gelöst, und 14,4 ml einer 1 Mol/l-Lösung eines Borantetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran tropfenweise unter Eiskühlen dazugegeben, wonach die resultierende Mischung dann bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 8,0 ml 6 Mol/l-Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben, und der pH wurde mit 2 Mol/l einer wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 30:1 bis 10:1) gereinigt, und 0,96 g 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten. IR(rein)cm¹: 3386, 2941, 1468, 1261, 1110, 1030, 882, 769, 738 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,0 (1H, m), 1,9-3,0 (5H, m), 2,68 (2H, t, J = 6Hz), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,14 (1H, d, J = 8Hz), 7,42 (1H, d, J = 8Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2Hz)

Beispiel 47 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3418, 2945, 2698, 1715, 1197, 1111, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-2,3 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,5 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,50 (1H, d, J = 8Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 48 (Bezug) Herstellung von (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrrolidindiol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 46 (1) wurde 2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-[(3R*,4R*)-3,4-dihydroxy-1-pyrrolidinyl]-1-ethanon als gelbes Öl erhalten.
IR(rein) cm^–1: 3370, 2935, 2874, 1636, 1131, 756, 701
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 46 (2) (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrrolidindiol als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2938, 2866, 1438, 1113, 756, 703
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,5-3,0 (5H, m), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,2-3,7 (1H, m), 3,56 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,9-4,4 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 49 (Bezug) Herstellung von (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrrolidindioloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde (3R*,4R*)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrrolidindioloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3309, 2929, 1718, 1617, 1199, 1104, 702
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 2,8-3,2 (6H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 50 Herstellung von 1-{2-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 46 (1) wurde 2-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3394, 2941, 1637, 1465, 1197, 1131, 1015, 841, 759
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 46 (2) 1-{2-[2-(5-Methoxy-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm¹: 3386, 2940, 1466, 1430, 1198, 1131, 1015, 837, 762
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 3,85 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 2Hz), 6,99 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 51 Herstellung von 1-{2-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3396, 2942, 2691, 1718, 1636, 1465, 1198, 1130, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-2,3 (2H, m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,9 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,2-4,5 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 2Hz), 7,17 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 52 Herstellung von 1-{2-[2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 46 (1) wurde 2-[2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-ethanon als farbloses Öl erhalten.
IR(rein) cm^–1: 3381, 2944, 1638, 1475, 1201, 1125, 1011, 758
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 46 (2) 1-{2-[2-(6-Methoxy-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3398, 2938, 1475, 1202, 1094, 757, 730
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,4 (3H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (2H, t, J = 7Hz), 3,86 (3H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 2Hz), 7,00 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 53 Herstellung von 1-{2-[2-(6-Methoxy-1-benzofuran-o-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde 1-{2-[2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3377, 2938, 2694, 1475, 1202, 1124, 1093, 1011
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,7-2,2 (2H, m), 2,8-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-4,2 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,3-4,6 (1H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 1Hz), 7,51 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 54 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinamin

(1) In 10,0 ml Tetrahydrofuran wurden 1,00 g 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]essigsäure gelöst, und die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt, wonach 1,03 g 1,1'-Carbonyldiimidazol dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 5°C abgekühlt, 0,88 ml Triethylamin und 1,18 g tert-Butyl-3-pyrrolidinylcarbamat dazugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionsmischung dazugegeben und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 4 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 2,00 g tert-Butyl=1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetyl}-3-pyrrolidinylcarbamat als hellgelbes Öl erhalten.
(2) In 2,0 ml Tetrahydrofuran wurden 2,00 g tert-Butyl=1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetyl}-3-pyrrolidinylcarbamat gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 5°C abgekühlt, wonach 10,6 ml einer 1 Mol/l-Lösung eines Borantetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran tropfenweise dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 3,5 ml einer 6 Mol/l-Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die resultierende Mischung wurde dann unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und der pH wurde mit einer 5 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, und die organische Schicht dann abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 30:1 bis 15:1) gereinigt, und 1,01 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinamin als hellgelbes Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 3358, 2938, 2861, 1438, 1112, 1052, 755, 703 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,2-1,7 (1H, m), 1,9-3,0 (7H, m), 2,01 (2H, s), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 55 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinamindioxalat
In 3,0 ml Ethylacetat wurden 0,71 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinamin gelöst, und zur Lösung wurde eine Lösung von 0,44 g Oxalsäure in 4,0 ml Ethylacetat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann bei 5°C 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet und 1,03 g 1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)eethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinamindioxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3447, 2938, 1406, 1279, 1115, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-2,5 (2H, m), 2,8-3,5 (8H, m), 3,5-4,0 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 56 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinamin
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 54 (1) wurde tert-Butyl=1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]acetyl}-3-pyrrolidinylcarbamat erhalten.
Dann wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 54 (2) 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinamin als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3356, 2938, 1467, 1261, 1111, 1030, 882, 769, 740
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,2-1,7 (1H, m), 2,02 (2H, s), 2,1-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 6Hz), 3,69 (2H, t, J = 7Hz), 6,71 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,15 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,40 (1H, d, J = 7Hz), 7,4-7,5 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 57 Herstellung von 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinaminoxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinaminoxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3408, 2952, 1615, 1311, 1127, 769
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,5-1,9 (1H, m), 1,8-2,4 (1H, m), 2,1-3,0 (6H, m), 2,89 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,8 (5H, m), 6,89 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,50 (1H, d, J = 8Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 58 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol
In 12 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,20 g 5-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen gelöst, und 0,82 g 3-Pyrrolidinol und 1,30 g Kaliumcarbonat wurden zu der Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 85°C 2,5 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 20:1 bis 10:1) gereinigt, und 0,78 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2943, 1438, 1106, 1052, 755, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,0 (3H, m), 2,0-3,0 (7H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 59 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3368, 2937, 2695, 1438, 1108, 821,764, 708
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,8-2,3 (4H, m), 2,3-3,6 (6H, m), 2,96 (2H, t, J = 6Hz), 3,50 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (1H, d, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 68 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 58 wurde 1-{3-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3386, 2942, 1467, 1261, 1108, 1030, 883, 740
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-2,0 (3H, m), 2,0-3,0 (7H, m), 2,95 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,65 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 1,2Hz), 7,14 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 61 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 39 wurde 1-{3-[2-(1-Benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3339, 2941, 2605, 1468, 1262, 1110, 773, 742
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-2,4 (4H, m), 2,4-4,0 (12H, m), 4,4-4,8 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 2Hz), 7,12 (1H, d, J = 8Hz), 7,3-7,6 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2Hz) Beispiel 62 Herstellung von 1-{3-[2-(6-Fluor-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 58 wurde 1-{3-[2-(6-Fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3422, 2952, 1458, 1257, 1106, 838, 747, 711
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-3,0 (10H, m), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 5Hz), 7,36 (1H, d, J = 5Hz), 7,51 (1H, d, J = 10Hz), 7,66 (1H, d, J = 7Hz) Beispiel 63 Herstellung von 1-{3-[2-(6-Fluor-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 39 wurde 1-{3-[2-(6-Fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydrochlorid als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3377, 2954, 2702, 1458, 1257, 1107, 750, 712
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,8-2,3 (4H, m), 2,8-3,6 (8H, m), 3,53 (2H, t, J = 6Hz), 3,69 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 5Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,52 (1H, d, J = 10Hz), 7,67 (1H, d, J = 7Hz) Beispiel 64 (Bezug) Herstellung von (3R,4S)-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3,4-pyrrolidindiol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 58 wurde (3R,4S)-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3,4-pyrrolidindiol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3387, 2940, 1438, 1159, 1108, 1051, 703
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,9 (2H, m), 2,4-2,8 (6H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,27 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,65 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 65 (Bezug) Herstellung von (3R,4S)-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3,4-pyrrolidindiol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde (3R,4S)-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3,4-pyrrolidindiol-hyddrochlorid als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3381, 2871, 2602, 1120, 808, 768, 718
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,8-2,0 (2H, m), 2,8-3,8 (12H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 2Hz), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 66 (Bezug) Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-4-piperidinol
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 58 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-4-piperidinol als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3385, 2935, 1438, 1364, 1111, 755, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,4-2,2 (8H, m), 2,1-2,5 (2H, m), 2,5-3,0 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 67 (Bezug) Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-4-piperidinoloxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-4-piperidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3420, 2866, 1718, 1616, 1190, 1120, 705
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,5-2,0 (6H, m), 2,8-3,1 (8H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 3,44 (2H, t, J = 6Hz), 3,64 (2H, t, J = 6Hz), 7,24 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 68 Herstellung von 1-{2-[2-(2-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol
In 8 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,80 g 2-[2-(2-Naphthyl)ethoxy]ethyl=Methansulfonat gelöst, und 0,45 ml 3-Pyrrolidinol und 0,75 g Kaliumcarbonat wurden zu der Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 90°C 2 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 8:1 bis 5:1) gereinigt, und 0,51 g 1-{2-[2-(2-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinol als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3422, 2938, 1112, 820, 749
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,9 (1H, m), 2,0-2,5 (3H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (3H, m) Beispiel 69 Herstellung von 1-{2-[2-(2-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{2-[2-(2-Naphthyl)ethoxy]ethyl}-3-pyrrolidinoloxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3366, 2945, 1405, 1113, 820, 720
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-2,3 (2H, m), 2,7-3,5 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m) Beispiel 70 (Bezug) Herstellung von (3R,4S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrrolidindiol
In 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2,50 g 2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl=Methan-sulfonat gelöst, und 1,40 ml (3R,4S)-3,4-Pyrrolidindiol-hydrochlorid und 4,70 ml Triethylamin wurden zu der Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 90°C 1 Stunde lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und der pH-Wert wurde mit einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 8:1 bis 5:1) gereinigt, und 0,84 g (3R,4S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrrolidindiol als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3390, 2940, 1438, 1111, 1050, 703
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,5-3,0 (6H, m), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,55 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 4,0-4,3 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,43 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, d, J = 1Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 71 (Bezug) Herstellung von (3R,4S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrroladandiol-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde (3R,4S)-1-{2-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl}-3,4-pyrrolidindiol-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3194, 2854, 1365, 1348, 1130, 1111, 820, 712
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 2,8-4,0 (12H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,7-8,2 (3H, m) Beispiel 72 Herstellung von tert-Butyl=1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinylcarbamat
In 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,70 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl=Methan-sulfonat gelöst, und 1,03 ml tert-Butyl=3-Pyrrolidinylcarbamatcarbonat und 1,86 ml Triethylamin wurden zu der Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 90°C 2 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und der pH-Wert wurde mit einer 6 Mol/l-Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und 1,12 g tert-Butyl=1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinylcarbamat als gelbes Öl erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,2-1,9 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,9-3,0 (7H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,0-4,3 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8Hz), 7,27 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 73 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinamin
In 7,0 ml Ethylacetat wurden 1,12 g tert-Butyl=1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinylcarbamat gelöst, und 1,86 ml einer 6 Mol/l-Chlorwasserstoffsäure wurden zur Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und der pH-Wert wurde mit einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol 30:1 bis 20:1) gereinigt, und 0,38 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinamin als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3357, 2937, 2861, 2796, 1146, 1108, 755, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,2-1,9 (4H, m), 1,9-2,8 (7H, m), 2,97 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 7,19 (1H, d, J = 8Hz), 7,23 (1H, d, J = 5Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 74 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinaminoxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinaminoxalat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3390, 2871, 1614, 1310, 1122, 766
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,5-1,9 (2H, m), 1,9-2,9 (8H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,3-3,7 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 7,25 (1H, d, J = 8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 75 Herstellung von N-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)acetamid
In 5 ml Methylenchlorid wurden 0,50 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinamin gelöst, und die Lösung wurde auf –60°C abgekühlt, wonach 0,27 ml Triethylamin und 0,14 ml Acetylchlorid zur Lösung zugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 50:1 bis 10:1) gereinigt, und 0,55 g N-(1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)acetamid als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3292, 2946, 1654, 1560, 1110, 757, 702
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,7 (1H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 1,94 (3H, s), 2,13 (1H, q, J = 9Hz), 2,2-2,3 (1H, m), 2,4-2,5 (3H, m), 2,59 (1H, dd, J = 2,10Hz), 2,86 (1H, dt, J = 4,9Hz), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 5,8-5,9 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 76 Herstellung von N-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)acetamid-hydrochlorid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 21 wurde N-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)acetamid-hydrochlorid als hellbraune Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm¹: 3422, 2868, 2475, 1664, 1542, 1343, 1117, 711
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,9-2,1 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,3-2,4 (1H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 6Hz), 3,4-3,4 (1H, m), 3,51 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,7 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 6Hz), 4,6-4,8 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,31 (1H, d, J = 5Hz), 7,46 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 77 sHerstellung von N-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)methansulfonamid
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 75 wurde N-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)methansulfonamid als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3270, 2927, 2856, 1320, 1148, 1110, 756
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (3H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7Hz), 2,50 (1H, dd, J = 6,10Hz), 2,60 (1H, dd, J = 3,10Hz), 2,77 (1H, dt, J = 4,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,68 (2H, t, J = 7Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 78 Herstellung von N-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)methansulfonamidoxalat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 17 wurde N-1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinyl)methansulfonamidoxalat als farblose Kristalle erhalten. IR(KBr)
cm¹: 3250, 2868, 1718, 1314, 1165, 1119, 707
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,8-2,0 (3H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 2,97 (3H, s), 3,0-3,1 (3H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,45 (2H, t, J = 6Hz), 3,63 (2H, t, J = 7Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,4-7,6 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, d, J = 1Hz), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 79 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl)-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin
In 8,6 ml Methanol wurden 0,43 g 1-{3-{2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-pyrrolidinamin gelöst, und die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt, wonach 0,35 ml 37% Formalin und 0,09 g Natriumborhydrid zur Lösung zugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt wurde. Unter Eiskühlen wurden 2,6 ml einer 2 Mol/l-Chlorwasserstoffsäure zur Reaktionsmischung zugegeben und danach bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, wonach Wasser und Ethylacetat dazugegeben wurden und die wässerige Schicht abgetrennt wurde. Zur wässerigen Schicht wurde Ethylacetat zugegeben und der pH wurde mit einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 9,5 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 50:1 bis 10:1) gereinigt und 0,39 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-N,N-dimetbyl-3-pyrrolidinamin als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2945, 2862, 2786, 1458, 1111, 700
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (3H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,2-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,50 (1H, dt, J = 8,12Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,49 (2H, t, J = 7Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 8Hz), 7,67 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 80 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin-dihydrochlorid
In 4,0 ml Ethylacetat wurden 0,39 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin gelöst, und zur Lösung wurden 0,80 ml einer 3,24 Mol/l-trockener Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und dann bei 5°C 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet und 0,32 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-N,N-dimethyl-3-pyrrolidinamin-dihydrochlorid als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2936, 1437, 1101, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,9-2,1 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m), 2,84 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,4-3,9 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 8Hz), 3,72 (2H, dt, J = 3,7Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8Hz), 7,35 (1H, d, J = 8Hz), 7,43 (1H, d, J = 8Hz), 7,71 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 81 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-1/2-fumarat
In 10,0 ml Ethanol wurden 5,00 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst, und die Lösung wurde bei 70°C erhitzt, wonach 0,99 g Fumarsäure zur Lösung zugegeben wurden, und 30 Minuten lang gerührt wurde. Zur resultierenden Lösung wurden. tropfenweise 30,0 ml Ethylacetat gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 60°C 15 Minuten lang gerührt, auf 5°C während eines Zeitraums von 1 Stunde abgekühlt und idann bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Ethylacetat gewaschen und dann ge trocknet, und 5,83 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-1/2-fumarat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3258, 2936, 2862, 1578, 1360, 1114, 1109, 707, 665
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,5-1,6 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7Hz), 2,91 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 7Hz), 3,60 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 6,50 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 1Hz), 7,89 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 82 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol

(1) In 12,5 ml Toluol wurden 5,00 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl]propionsäure suspendiert und dazu 0,1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, wonach 1,68 ml Thionylchlorid tropfenweise bei 15°C dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4,44 g 3-Hydroxyazetidin-1/2-tartrat und 3,76 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser bei 10°C zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Aceton = 3:1 bis 1:1) gereinigt und aus Diisopropylether kristallisiert und 5,48 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon als farblose Kristalle erhalten. IR(KBr)cm^–1: 3316, 2875, 1610, 1481, 1112, 992, 706 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,4 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,41 (1H, d, J5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)
(2) In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 5,00 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon gelöst und 1,09 g Natriumborhydrid wurden dazugegeben, wonach 4,25 ml eines Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplexes tropfenweise bei 10°C dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang und dann bei 40°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 10°C wurden 30 ml 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure tropfenweise dazugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aufkonzentriert und Ethylacetat zugegeben. Der pH wurde mit einer 20%igen wässerigen Natriumhyroxid-Lösung auf 9,4 eingestellt und die organische Schicht dann abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 20:1 bis 10:1) gereinigt und aus Toluol-Diisopropylether (1:3, 14 ml) kristallisiert und 2,31 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol erhalten.

Beispiel 83 Herstellung von 1-(3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolmaleat
In 56 ml Aceton wurden 8,00 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 3,19 g Maleinsäure, und die resultierende Mischung wurde bei 60°C zur Auflösung erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde langsam abgekühlt und dann bei 5°C 30 Minuten lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 9,89 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolmaleat als farblose Kristalle erhalten.
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 3,13 (2H, t, J = 7Hz), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,63 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,74 (1H, d, J5Hz), 7,92 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 84 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolnitrat
In 20 ml Ethylacetat wurden 10,0 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst und 20 ml Isopropanol wurden dazugegeben, wonach 2,60 ml konzentrierte Salpetersäure (61 %) bei Raumtemperatur tropfenweise dazugegeben wurden. Zur Reaktionsmischung wurden tropfenweise 60 ml Ethylacetat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang und dann bei 5°C 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 11,3 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolnitrat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3354, 2880, 1385, 1107, 712
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,2 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 6Hz), 3,64 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 8Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, d, J = 5Hz), 7,74 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 85 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-L-tartrat
In 40 ml Ethylacetat wurden 10,0 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst und 5,15 g L-Weinsäure und 40 ml Ethanol wurden dazugegeben, wonach die resultierende Mischung zur Auflösung bei 65°C erwärmt wurde. Nach Rühren der resultierenden Lösung bei 50°C für 20 Minuten wurden 40 ml Ethylacetat tropfenweise bei der gleichen Temperatur dazugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 20 bis 30°C 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 13,9 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-L-tartrat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3318, 2807, 1305, 1126, 679, 483
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,5-1,7 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7Hz), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 6Hz), 3,61 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,2-4,4 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 86 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-1/2-succinat
In 30 ml Ethylacetat wurden 10,0 g 1-{3-[2-(1Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst und 2,03 g Bernsteinsäure und 35 ml Isopropanol wurden zugegeben, wonach die resultierende Mischung zur Auflösung am Rückfluss erhitzt wurde. Nach tropfenweiser Zugabe von 40 ml Ethylacetat zur Reaktionsmischung wurde die resultierende Mischung langsam abgekühlt und dann bei 5°C 30 Minuten lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 11,1 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl)-3-azetidinol-1/2-succinat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3250, 2936, 1576, 1361, 1109, 707, 652
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,4-1,6 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,46 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,9 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7Hz), 3,38 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 7,25 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 87 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolcitrat
In 14,4 ml Ethanol wurden 10,0 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst und danach 7,21 g Citronensäuremonohydrat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde zur Auflösung bei 50°C erwärmt. Zur resultierenden Lösung wurden 35 ml Ethylacetat und 5,6 ml Ethanol bei 50°C zugegeben und bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 40°C erwärmt, wonach Ethylacetat (45 ml) tropfenweise dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung wurde bei 40°C 10 Minuten und dann bei 10 bis 20°C 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 14,9 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolcitrat als farblose Kristalle erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3374, 2943, 1720, 1224, 1104, 706
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 15Hz), 2,58 (2H, d, J = 15Hz), 93 (2H, t, J = 7Hz), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,42 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,6 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 7Hz), 4,0-4,1 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,73 (1H, C, J = 5Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 88 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=benzoat

(1) In 7 ml Methylenchlorid wurden 0,70 g 3-[2-1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon gelöst und 0,57 ml Triethylamin zur Lösung zugegeben. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 5°C wurden 0,42 ml Benzylchlorid zugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde. Wasser wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und der pH mit 2 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 5:1 bis 2:1) gereinigt und 0,45 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl}-3-azetidinyl=benzoat als farbloses Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2873, 1719, 1654, 1451, 1274, 1117, 714 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,72 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,46 (2H, t, J = 8Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m)
(2) In 1 ml Tetrahydrofuran wurden 0,51 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl}-3-azetidinyl=benzoat gelöst, und 6,8 ml einer 1 Mol/l-Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Eiskühlen hinzugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 22 Stunden lang gerührt wurde. 6,2 ml Ethanol wurden zur Reaktionsmischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 5:1 – Chloroform) gereinigt und 0,33 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=benzoat als farbloses Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2941, 1718, 1274, 1115, 755, 713 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,7 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,45 (2H, t, J = 8Hz), 7,5-7,6 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m)

Beispiel 89 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=benzoat-malest
In 3 ml Ethylacetat wurden 0,25 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=benzoat gelöst und 0,07 g Maleinsäure wurden dazugegeben, wonach die resultierende Mischung zur Auflösung erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 0,15 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=benzoat-maleat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2872, 1732, 1454, 1358, 1270, 1119
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,65 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 6,04 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,39 (1H, d, J = 5Hz), 7,58 (2H, t, J = 8Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz), 8,0-8,1 (2H, m) Beispiel 90 Herstellung von 1-(3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=pivalat

(1) In 8 ml Methylenchlorid wurden 1,00 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon gelöst und 0,40 ml Pyridin wurden zur Lösung zugegeben, wonach 0,48 ml Pivaloylchlorid unter Eiskühlung dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung und einer gesättigten wässerigen natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 3:1 bis 2:1) gereinigt und 1,20 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl}-3-azetidinyl=pivalat als farbloses Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2972, 1730, 1655, 1458, 1282, 1151, 1112, 703 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,21 (9H, s), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 (2) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=pivalat erhalten. IR(rein)cm^–1: 2938, 1727, 1283, 1156, 1110, 756, 702 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,20 (9H, s), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 91 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=pivalat-maleat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 89 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=pivalat-maleat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2866, 1740, 1578, 1452, 1356, 1165, 1120, 870
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,18 (9H, s), 1,6-1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 6,05 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = BHz) Beispiel 92 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=methyl=carbonat

(1) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 90 (1) wurde 1-{3-{2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-propanoyl}-3-azetidinyl=methyl=carbonat erhalten. IR(rein)cm^–1: 2943, 1751, 1272, 1110, 791, 705 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,82 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 (2) wurde 1-{3-{2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=methyl=carbonat erhalten. IR(rein)cm^–1: 2952, 2858, 1749, 1442, 1271, 1109, 792, 704 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 93 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=methyl=carbonat-oxalat
In 7 ml Ethylacetat wurden 0,31 g 1-{3-{2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy}propyl}-3-azetidinyl=methyl=carbonat gelöst und zur Lösung wurde eine Lösung von 0,10 g Oxalsäure in 1 ml Ethylacetat zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 0,34 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=methyl=carbonat-oxalat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2863, 2594, 1753, 1444, 1278, 1112, 719
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 94 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=ethyl=carbonat

(1) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 90 (1) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl}-3-azetidinyl=ethyl=carbonat erhalten. IR(rein)cm^–1: 2942, 2873, 1747, 1654, 1450, 1260, 1111, 791, 704 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,32 (3H, t, J = 7Hz), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,3-4,4 (1H, m), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 (2) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=ethyl=carbonat erhalten. IR(rein)cm^–1: 2941, 1750, 1262, 1110, 1049, 792, 704 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,31 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,6-3,7 (4H, m), 4,19 (2H, q, J = 7Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 95 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=ethyl=carbonat-oxalat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 93 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=ethyl=carbonat-oxalat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2932, 2864, 2583, 1748, 789, 719
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7Hz), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 6Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 96 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(methoxymethoxy)azetidin

(1) In 8,5 ml Methylenchlorid wurden 1,52 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon gelöst und 2,6 ml N,N-Diisopropylethylamin wurden zur Lösung zugegeben. Nach Abkühlen der resultierenden Mischung auf 5°C wurden 1,0 ml Chlormethylmethylether dazugegeben und danach bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 3:1 bis 1:1) gereinigt und 1,40 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[3-(methoxymethoxy)-1-azetidinyl]-1-propanon als Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2941, 2867, 1654, 1112, 1055, 919, 704 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,37 (3H, ☐), 3,7-3,8 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 4,1-4,4 (3H, m), 4,60 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = SHz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 (2) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(methoxymethoxy)azetidin erhalten. IR(rein)cm^–1: 2943, 1113, 1059, 1012, 919, 703 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,36 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 4,59 (2H, s), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 97 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(methoxymethoxy)azetidin-oxalat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 93 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(methoxymethoxy)azetidin-oxalat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2866, 1719, 1624, 1112, 989, 920, 707
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,63 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 98 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-[(benzyloxy)methoxy]azetidin

(1) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 96 (1) wurde 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-{3-[(benzyloxy)methoxy]-1-azetidinyl}-1-propanon erhalten. IR(rein)cm^–1, 2872, 1654, 1112, 700 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,3-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,3 (4H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,73 (214, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,40 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 (2) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-[(benzyloxy)methoxy]azetidin erhalten. IR(rein)cm^–1: 2942, 1196, 1115, 1060, 700 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,7 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,47 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,72 (2H, s), 7,2-7,4 (6H, m), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 99 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin

(1) In 6,8 ml Toluol wurden 0,85 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon gelöst, und zur Lösung wurden 0,34 ml Pyridin, 0,02 g 4-(Dimethylamino)pyridin und 0,93 g Tritylchlorid zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 50°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Zu der Mischung wurden 0,85 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und danach bei 50°C weitere 24 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 5:1 bis 3:1) gereinigt und 1,15 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[3-(trityloxy)-1-azetidinyl]-1-propanon als Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2940, 2870, 1654, 1116, 762, 707 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,18 (2H, t, J = 6Hz), 2,94 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,8 (8H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 (2) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin erhalten. IR(rein)cm^–1: 2943, 1492, 1449, 1104, 706 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,4-1,6 (2H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7Hz), 3,0-3,1 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 7Hz), 3,61 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 7,1-7,3 (11H, m), 7,3-7,5 (7H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 100 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin-oxalat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 93 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin-oxalat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2866, 1491, 1451, 1155, 1110, 704
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,4-1,6 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 6Hz), 3,4-3,6 (6H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,3-7,5 (16H, m), 7,6-7,8 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 101 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-[(triethylsilyl)oxy]azetidin

(1) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 99 (1) wurde 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-{3-[(triethylsilyl)oxy]-1-azetidinyl}-1-propanon erhalten. IR(rein)cm^–1: 2954, 2875, 1654, 1458, 1113, 1004, 750 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 0,57 (6H, q, J = 8Hz), 0,94 (9H, t, J = 81{z), 2,2-2,4 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,9 (5H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 88 (2) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-[(triethylsilyl)oxy]azetidinazetidin erhalten. IR(rein)cm^–1: 2951, 1380, 1201, 1114, 865, 747, 701 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 0,57 (6H, q, J = 8Hz), 0,94 (9H, t, J = 8Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7Hz), 2,7-2,8 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,8), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 102 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(benzyloxy)azetidin

(1) In 8 ml N,N-Dimethylformamid in 1,00 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-1-propanon gelöst, und 1,90 g Silber(I)-oxid und 0,97 ml Benzylbromid wurden zur Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 31 Stunden lang gerührt wurde. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert und zum Rückstand Wasser und Ethylacetat zugegeben, wo nach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 3:1 bis 1:4) gereinigt und 1,00 g 3-{2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[3-(benzyloxy)-1-azetidinyl]-1-propanon als ein Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2869, 1654, 1112, 754, 700 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,2-2,4 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 12Hz), 4,44 (1H, d, J = 12Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,2-7,5 (7H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz)
(2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (2) wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(benzyloxy)azetidin erhalten. IR(rein)cm^–1: 2939, 1355, 1194, 1110, 754, 700 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,7 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 7Hz), 4,1-4,3 (1H, m), 4,42 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = BHz)

Beispiel 103 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl)-3-(benzyloxy)azetidin-oxalat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 93 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(benzyloxy)azetidin-oxalat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2859, 1111, 700
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,06 (2H, t, J = 7Hz), 3,42 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,46 (2H, s), 7,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,3-7,5 (6H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 104 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin
In einer Mischung von 0,4 ml Toluol und 7 ml einer 50%igen (Gew./Vol.) wässerigen Natriumhydroxid-Lösung wurden 0,54 g 2-(1-Benzothiophen-5-yl)-1-ethanol suspendiert, gefolgt von einer Zugabe von 1,45 g 1-(3-Chlorpropyl)-3-(trityloxy)azetidin-oxalat und 0,03 g tetra-n-Butylammoniumbromid, und die resultierende Mischung wurde 7 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde Wasser und Toluol dazugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform:Methanol = 75:1) gereinigt und 0,59 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin als hellgelbes Öl erhalten. Beispiel 105 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin-malest
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 89 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin-maleat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 3059, 1346, 1119, 871, 706
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 6Hz), 3,63 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,4-4,6 (1B, m), 6,23 (2H, ☐), 7,18 (1H, d, J = 8Hz), 7,2-7,5 (17H, m), 7,64 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 106 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl-oxazetidin
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 104 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)azetidin aus 2-(1-Benzothiophen-5-yl)-1-ethanol und 1-(3-Chlorpropyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)azetidin erhalten.
IR(rein)cm¹: 2943, 2853, 1201, 1115, 1037, 975, 703
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,4-1,9 (8H, m), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,6Hz), 7,41 (1H, d, J = 6Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 107 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=pivalat
In 3,75 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,75 g 5-[2-(3-Brompropoxy)ethyl]-1-benzothiophen gelöst, und 0,63 g Natriumhydrogencarbonat und 0,73 g 3-Azetidinyl=pivalat-hydrochlorid wurden zur Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 70°C 4 Stunden lang gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 1:1 bis 1:5) gereinigt und 0,78 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetindyl=pivalat als hellgelbes Öl erhalten. Beispiel 108 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin
In 15 ml Wasser wurden 2,69 g 3-(Trityloxy)azetidin-hydrochlorid suspendiert, und 20 ml Ethylacetat wurden dazugegeben, wonach der pH mit einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 9 eingestellt wurde, und die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und zur resultierenden Lösung wurden 0,80 g Natriumhydrogencarbonat und 2,00 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl=methansulfonat gegeben, wonach 3 Stunden lang bei 50°C gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 3:1 bis 1:3) gereinigt und 2,89 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin als hellgelbes Öl erhalten. Beispiel 109 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=acetat
In 15 ml Tetrahydrofuran wurden 1,50 g 1-{3-[2-(1Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol gelöst, und 0,73 ml Essigsäureanhydrid und 0,06 ml Bortrifluorid-Diethylether-Komplex wurden unter Eiskühlen dazugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Ethylacetat und eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatograhie (Eluens; Chloroform:Methanol = 100:1 bis 50:1) gereinigt und 1,63 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=acetat als hellgelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2941, 2859, 1741, 1375, 1239, 1109, 756, 703
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,7 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 7Hz), 2,9-3,1 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 4,9-5,1 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 110 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=acetat-oxalat
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 93 wurde 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=acetat-oxalat erhalten.
IR(KBr)cm^–1: 2862, 1745, 1253, 1108, 711
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,6-1,8 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 7Hz), 3,05 (2H, t, J = 7Hz), 3,43 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 6Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8Hz) Beispiel 111 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-malest
In 2,6 ml Isopropanol wurden 1,30 g 1-{3-{2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxyjpropyl}-3-azetidinyl=pivalat-maleat suspendiert, und 2,1 ml einer 5 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung wurden bei 20°C dazugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und dann hinter einander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Zur organischen Schicht wurden 0,29 g Maleinsäure gegeben, und die resultierende Mischung wurde zur Auflösung erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum resultierenden Rückstand wurden 5,2 ml Ethylacetat und 1,3 ml Isopropanol zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang und dann unter Eiskühlen 1 Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 0,76 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-maleat als farblose Kristalle erhalten. Beispiel 112 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-maleat
In 10 ml Isopropanol wurden 2,00 g 1-{3-[2-(1Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinyl=benzoat-maleat suspendiert, und 7,82 ml einer 2 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung dazugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurden 0,43 g Maleinsäure gegeben und eine Kristallisation aus Ethylacetat-Isopropanol (4:1, 10 ml) durchgeführt und 1,29 g 1-{3-[2-(1Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolmaleat als farblose Kristalle erhalten. Beispiel 113 Herstellung von 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinolmaleat
In 4 ml Chloroform wurden 0,83 g 1-{3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-(trityloxy)azetidin gelöst, und 1,66 ml einer 4,75 Mol/l-trockenen Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung wurden zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Chloroform zugegeben und die wässerige Schicht wurde abgetrennt. Zur wässerigen Schicht wurde Ethylacetat zugegeben und der pH wurde mit einer 5 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurden 0,11 g Maleinsäure gegeben und die Kristallisation aus Ethylacetat-Isopropanol (4:1, 5 ml) durchgeführt und 0,33 g 1-(3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}-3-azetidinol-maleat als farblose Kristalle erhalten.
Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 3-[2-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]-1-propanol
In einer Mischung aus 2,2 ml Toluol und 8,8 ml einer 50%igen (Gew./Vol.) wässerigen Natriumhydroxid-Lösung wurden 2,2 g 2-(1-Benzothiophen-4-yl)-1-ethanol suspendiert und dann 4,41 g 2-(3-Chlorpropoxy)tetrahydro-2H-pyran und 0,42 g tetra-n-Butylammoniumhydrogensulfat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Toluol zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 6,50 g einer Mischung aus 2-{3-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]propoxy}tetrahydro-2H-pyran und 2-(3-Chlorpropoxy)tetrahydro-2H-pyran als helibraunes Öl erhalten. In 8,0 ml Methanol wurden 6,50 g dieser Mischling gelöst, und dann 8,0 ml Wasser und 0,70 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Ethylacetat und eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol: Ethylacetat = 4:1 bis 3:1) gereinigt und 1,42 g 3-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]-1-propanol als ein Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3394, 2943, 2867, 1413, 1110, 761
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,81 (2H, qn, J = 6Hz), 2,1 (1H, brs), 3,26 (2H, t, J = 7Hz), 3,63 (2H, t, J = 6Hz), 3,69 (2H, t, J = 7Hz), 3,76 (2H, t, J = 6Hz), 7,0-7,4 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,77 (1H, dd, J = 2, 7Hz)
Bezugsbeispiel 2
Auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

• 3-[2-(1-Benzothiophen-2-yl)ethoxy]-1-propanol NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,68 (1H, brs), 1,86 (2H, qn, J = 6Hz), 3,17 (2H, t, J = 6Hz), 3,67 (2H, t, J = 6Hz), 3,76 (4H, t, J = 6Hz), 7,07 (1H, ☐), 7,2-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8Hz), 7,77 (1H, d, J = 8Hz)
• 3-[2-(1-Benzothiophen-3-yl)ethoxy]-1-propanol IR(rein)cm^–1: 3395, 2942, 2867, 1427, 1113, 762, 732 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,83 (2H, qn, J = 6Hz), 2,27 (1H, t, J = 6Hz), 3,13 (2H, t, J = 7Hz), 3,65 (2H, t, J = 6Hz), 3,74 (2H, t, J = 6Hz), 3,78 (2H, t, J = 7Hz), 7,18 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz)
• 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-propanol IR(rein)cm^–1: 3398, 2939, 2866, 1438, 1110, 704 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,82 (2H, qn, J = 6Hz), 2,29 (1H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,64 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,73 (2H, q, J = 6Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,66 (1H, d, J = 1Hz), 7,80 (1H, d, J = 8Hz)
• 3-[2-(1-Benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-propanol IR(rein)cm^–1: 3389, 2942, 2865, 1397, 1111, 819, 693 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,82 (2H, qn, J = 6Hz), 2,24 (1H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,64 (2H, t, J = 6Hz), 3,71 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (2H, q, J = 6Hz), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,38 (1H, d, J = 5Hz), 7,70 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8Hz)
• 3-[2-(1-Benzothiophen-7-yl)ethoxy]-1-propanol

In 7,0 ml Methylenchlorid wurden 1,40 g 3-[2-(1-Benzothiophen-4-yl)ethoxy]-1-propanol gelöst, und danach 1,10 ml Thionylchlorid und 0,05 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Hexan:Ethylacetat = 20:1) gereinigt und 1,43 g 4-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen als gelbes Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2867, 1413, 1113, 760
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,99 (2H, qn, J = 6Hz), 3,23 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,7Hz), 7,29 (1H, t, J = 7Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2,8Hz)
Bezugsbeispiel 4
Auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

• 2-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,04 (2H, qn, J = 6Hz), 3,16 (2H, t, J = 7Hz), 3,62 (2H, t, J = 6Hz), 3,66 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,30 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz)
• 3-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen IR(rein)cm^–1: 2865, 1427, 1115, 762, 732 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,02 (2H, qn, J = 6Hz), 3,13 (2H, t, J = 7Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,62 (2H, t, J = 6Hz), 3,79 (2H, t, J = 7Hz), 7,19 (1H, ☐), 7,34 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,7Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7Hz), 7,86 (1H, dd, J = 1,7Hz)
• 5-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen IR(rein)cm^–1: 2864, 1438, 1113, 755, 701 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,01 (2H, qn, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, t, J = 6Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)
• 6-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen IR(rein)cm^–1: 2864, 1113, 820, 761, 695, 652 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,00 (2H, qn, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,61 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,21 (1H, d, J = 8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,72 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8Hz)
• 7-[2-(3-Chlorpropoxy)ethyl]-1-benzothiophen IR(rein)cm^–1: 2866, 1460, 1395, 1115, 795, 701 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,00 (2H, qn, J = 6Hz), 3,17 (2H, t, J = 7Hz), 3,60 (4H, t, J = 6Hz), 3,82 (2H, t, J = 7Hz), 7,20 (1H, d, J = 8Hz), 7,33 (1H, t, J = 8Hz), 7,35 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,70 (1H, d, J = 8Hz)

In 16,8 ml Methylenchlorid wurden 2,03 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-propanol gelöst und zur Lösung wurden 2,43 ml Methansulfonylchlorid, 4,37 ml Triethylamin und 0,10 g 4-(Dimethylamino)pyridin unter Eiskühlen zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Methylenchlorid und Wasser zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Eluens; Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt und 1,40 g 3-{2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy}-propyl=methansulfonat erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2937, 2866, 1352, 1174, 1114, 943, 705, 529
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,97 (2H, qn, J = 6Hz), 2,81 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 7Hz), 3,54 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 6Hz), 4,26 (2H, t, J = 7Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,65 (1H, d, J = 1Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Bezugsbeispiel 6 Herstellung von 2-[2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]essigsäure und 2-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]essigsäure (1) Herstellung von 2,4-Dimethoxyphenethyl=acetat
In 150 ml Methylenchlorid wurden 15,0 g 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-ethanol gelöst, und zur Lösung wurden 9,32 ml Essigsäureanhydrid, 13,8 ml Triethylamin und 0,10 g 4-(Dimethylamino)pyridin unter Eiskühlen zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt und 17,2 g 2,4-Dimethoxyphenethyl=Acetat als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm¹: 2958, 1736, 1509, 1243, 1035, 834
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,03 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 7Hz), 3,80 (6H, s), 4,22 (2H, t, J = 7Hz), 6,41 (1H, d, J = 9Hz), 6,46 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 9Hz)
Auf gleiche Weise wie vorstehend wurde 2,5-Dimethoxyphenethyl=acetat erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2952, 1736, 1502, 1226, 1048, 802, 710
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,01 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 7Hz), 6,74 (3H, s) (2) Herstellung von 5-Acetyl-2,4-dimethoxyphenethyl=acetat
In 170 ml Methylenchlorid wurden 17,0 g 2,4-Dimethoxyphenethyl=acetat gelöst und 5,93 ml Acetylchlorid und 12,1 g Aluminiumchlorid wurden zur Lösung unter Eiskühlen zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurde Diisopropylether zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet und 13,9 g 5-Acetyl-2,4-dimethoxyphenethyl=acetat als gelbe Kristalle erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,01 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7Hz), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 7Hz), 6,42 (1H, s), 7,68 (1H, s)
Auf gleiche Weise wie vorstehend wurde 4-Acetyl-2,5-dimethoxyphenethyl=acetat erhalten. (3) Herstellung von 5-Acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenethyl=acetat
In 70 ml Acetonitril wurden 13,9 g 5-Acetyl-2,4-dimethoxyphenethyl=acetat gelöst und 13,9 g Aluminiumchlorid und 7,82 g Natriumiodid wurden zur Lösung unter Eiskühlen zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei 50°C 3 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und zur resultierenden Mischung wurde Ethylacetat zugegeben, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 13,3 g 5-Acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenethyl=acetat als gelbes Öl erhalten.
Auf gleiche Weise wie vorstehend wurde 4-Acetyl-5-hydroxy-2-methoxyphenethyl=acetat erhalten. (4) Herstellung von 1-[2-Hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-1-ethanon
In 30 ml Ethanol wurden 13,3 g des vorstehend genannten 5-Acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenethyl=acetat gelöst und zur Lösung wurden 21 ml einer 5 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, und der pH wurde dann mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurde Diisopropylether zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet und 8,30 g 1-[2-Hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-1-ethanon als gelbe Kristalle erhalten.
Auf gleiche Weise wie vorstehend wurde 1-[2-Hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methoxyphenyl]-1-ethanon erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,6-1,8 (1H, m), 2,61 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,06 (1H, s), 11,98 (1H, s) (5) Herstellung von 2-Brom-1-[2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-1-ethanon
In 100 ml Methylenchlorid wurden 10,0 g 1-[2-Hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-1-ethanon gelöst und zur Lösung wurden tropfenweise 2,94 ml Brom zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 16„4 g 2-Brom-1-[2-Hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-1-ethanon als gelbes Öl erhalten. Auf gleiche Weise wie vorstehend wurde 2-Brom-1-[2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methoxyphenyl]-1-ethanon erhalten.
IR(rein)cm^–1: 3376, 2941, 1644, 1496, 1243, 1034, 757, 690
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,8 (1H, m), 2,91 (2H, t, J = 7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,85 (3H, s) 4,40 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,07 (1H, s) 11,51 (1H, s) (6) Herstellung von 2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)-1-ethanol
In 70 ml Methanol wurden 16,4 g des vorstehend genannten 2-Brom-1-[2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-1-ethanon gelöst und zur Lösung wurden 17,3 g Natriumacetat zugegeben, wonach die resultierende Mischung unter Rückfluss 5 Minuten lang erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml Methanol gelöst und zur resultierenden Lösung wurden 6,30 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Dann wurde die resultierende Lösung mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dazu Wasser und Ethylacetat gegeben, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt und 1,48 g 2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)-1-ethanol als hellgelbe Kristalle erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,79 (1H, brs), 2,97 (2H, t, J = 7Hz), 3,84 (2H, t, J = 7Hz), 3,86 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 3Hz), 7,03 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 3Hz)
Auf gleiche Weise wie vorstehend wurde 2-(5-Methoxy-1-benzofuran-6-yl)-1-ethanol erhalten.
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,04 (1H, brs), 2,98 (2H, t, J = 6Hz), 3,86 (2H, t, J = 6Hz), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2Hz), 7,02 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2Hz) (7) Herstellung von 2-[2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]essigsäure
In einer Mischung von 7,0 ml tert-Butanol und 1,75 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,75 g 2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)-1-ethanol gelöst, und 2,2 g 1-Chloracetylpiperidin und 1,54 g Kaliumtertbutoxid wurden zur Lösung unter Eiskühlen zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 10,5 ml einer 90%igen wässerigen Ethanol-Lösung gelöst und danach 0,91 g Natriumhydroxid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurde Diisopropylether zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet und 1,42 g 2-[2-(6-Methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]essigsäure als gelbe Kristalle erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2939, 1734, 1426, 1252, 1200, 1148, 1094, 1022, 771
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 2,88 (2H, t, J = 7Hz), 3,64 (2H, t, J = 7Hz), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 2Hz), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 2Hz)
Auf gleiche Weise wie vorstehend wurde 2-[2-(5-Methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]essigsäure erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2942, 1731, 1466, 1431, 1249, 1132, 1013, 955, 832, 760
NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 2,90 (2H, t, J = 7Hz), 3,66 (2H, t, J = 7Hz), 3,82 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 2Hz), 7,15 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 2Hz) Bezugsbeispiel 7 Herstellung von 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionsäure

(1) Zu 4,60 g 2-(1-Benzothiophen-5-yl)-1-ethanol wurden 29 mg Kaliumhydroxid, 83 mg tetra-n-Butylammoniumbromid und 5,67 ml tert-Butylacrylat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 45 bis 50°C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Toluol zugegeben und der pH wurde mit 6 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt und 7,70 g tert-Butyl-3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionat als farbloses Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2978, 2867, 1729, 1368, 1159, 1112, 702 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,43 (9H, s), 2,49 (2H, t, J = 6Hz), 2,99 (2H, t, J = 7Hz), 3,70 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7,27 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8Hz)
(2) In 22,8 ml Toluol wurden 7,60 g tert-Butyl-3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionat gelöst und 94 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat dazugegeben, wonach die resultierende Mischung 6 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus einer Toluol-Cyclohexan-Mischung (1:4, 23 ml) kristallisiert und 5,30 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionsäure als hellrote Kristalle erhalten. IR(KBr)cm^–1: 2860, 1719, 1273, 1128, 706 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,63 (2H, t, J = 6Hz), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,73 (2H, t, J = 7Hz), 3,74 (2H, t, J = 6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz)

Bezugsbeispiel 8 Herstellung von 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionsäure

(1) Zu 2,00 g 2-(1-Benzothiophen-5-yl)-1-ethanol wurden 13 mg Kaliumhydroxid, 36 mg tetra-n-Butylammoniumbromid und 1,11 ml Acrylnitril zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 45°C 3 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und der pH wurde mit 2 Mol/l Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die unlöslicheri Materialien wurden entfernt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt und 2,46 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionnitril als farbloses Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2870, 2251, 1114, 757, 704 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,02 (2H, t, J = 7Hz), 3,66 (2H, t, J = 6Hz), 3,75 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (1H, d, J = 5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,68 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8Hz)
(2) In 0,6 ml Essigsäure wurden 200 mg 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionitril gelöst und dann 0,4 ml Wasser und 0,184 ml Schwefelsäure dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 90 bis 100°C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Wasser und Ethylacetat dazugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Toluol:Ethylacetat = 3:1) gereinigt und 140 mg 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]propionsäure als farblose Kristalle erhalten.

Bezugsbeispiel 9 Herstelung von 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-propanol
In 8 ml Tetrahydrofuran wurden 2,00 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-propionsäure gelöst, und 1,31 ml Triethylamin wurden dazugegeben. Dann wurde die resultierende Lösung auf –25°C abgekühlt, wonach eine Lösung von 0,88 ml Ethylchlorformiat in 2 ml Tetrahydrofuran tropfenweise dazugegeben wurden, und die resultierende Mischung bei 5°C 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 15 ml Ethylacetat und 10 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Nach Abkühlen der organischen Schicht auf 5°C wurden 0,36 g Natriumborhydrid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde hinter einander mit 1 Mol/l wässeriger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 1,89 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-propanol als gelbes Öl erhalten. Bezugsbeispiel 18 Herstellung von 5-[2-(3-Brompropoxy)ethyl]-1-benzothiophen
In 40 ml Methylenchlorid wurden 2,00 g 3-[2-(1-Benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-propanol gelöst und 5,55 g Triphenylphosphin zur Lösung zugegeben, wonach eine Lösung von 8,42 g Kohlenstofftetrabromid in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Eiskühlen zugegeben wurde, und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurde Diethylether zugegeben und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Hexan:Ethylacetat = 20:1 bis 10:1) gereinigt und 1,93 g 5-[2-(3-Brompropoxy)ethyl]-1-benzothiophen als farbloses Öl erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2863, 1437, 1112, 1051, 701
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 2,0-2,2 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7Hz), 3,48 (2H, t, J = 6Hz), 3,58 (2H, t, J = 6Hz), 3,70 (2H, t, J = 7Hz), 7,22 (1H, dd, J = 1,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 8Hz) Bezugsbeispiel 11 Herstellung von 3-Azetidinyl=pivalat-hydrochlorid

(1) In einer Mischung von 200 ml Toluol und 100 ml tert-Butanol wurden 50,0 g 1-[(1R)-1-Phenylethyl]azetidin-3-ol gelöst, und 41,2 g Kaliumtertbutoxid wurden dazu in kleinen Mengen unter Eiskühlen zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt wurde. Unter Eiskühlen wurden 41,7 ml Pivaloylchlorid tropfenweise zur Reaktionsmischung zugegeben und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Wasser gegossen und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Das so erhaltene Öl wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst und 258 ml einer 1,15 Mol/l-trockenen Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung bei 10°C dazugegeben und bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 70,8 g 1-[(1R)-1-Phenylethyl]-3-azetidinyl=pivalat-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten. IR(KBr)cm^–1: 2963, 2509, 2436, 1731, 1284, 1161, 699 NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,16 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 7Hz), 3,6-4,3 (3H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 4,9-5,2 (1H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,6-7,7 (2H, m)
(2) Zu einer Lösung von 50,0 g 1-[(1R)-1-Phenylethyl]-3-azetidinyl=pivalat-hydrochlorid in 250 ml Ethanol wurden 5 g 10%-Palladium/Aktivkohle zugegeben und die resultierende Mischung wurde 9 Stunden lang bei 50°C bei Atmosphärendruck unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Materialien abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde eine Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1:2) zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 23,1 g 3-Azetidinyl=pivalat-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten. IR(KBr)cm^–1: 2988, 1718, 1156, 877, 789 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,23 (9H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 5,2-5,4 (1H, m)

Bezugsbeispiel 12 Herstellung von 3-(Trityloxy)azetidin-hydrochlorid

(1) In 50 ml Methylenchlorid wurden 10,0 g 1-(3-Hydroxy-1-azetidinyl)-1-ethanon gelöst und 31,2 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en und 29,1 g Tritylchlorid wurden unter Eiskühlen dazugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zum Rückstand wurde Diisopropylether gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 21,7 g 1-[3-(Trityloxy)-1-azetidinyl]-1-ethanon als hellgelbe Kristalle erhalten. IR(KBr)cm^–1: 1646, 1450, 1124, 750, 711 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,74 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m)
(2) In 88 ml Methanol wurden 22,0 g 1-[3-(Trityloxy)-1-azetidinyl]-1-ethanon gelöst, und danach 66 ml einer 5 Mol/l-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 9 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und 110 ml Wasser und 220 ml Ethylacetat wurden dazugegeben, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Das so erhaltene Öl wurde in 154 ml Ethylacetat gelöst und zur resultierenden Lösung wurden 25 ml einer 2,95 Mol/l-trockenen Chlorwasserstoff-Ethylacetat-Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen und 13,7 g 3-(Trityloxy)azetidin-hydrochlorid als farblose Kristalle erhalten. IR(KBr)cm^–1: 2900, 2620, 1447, 751, 700 NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 3,4-3,6 (4H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (15H, m)

Bezugsbeispiel 13 Herstellung von 3-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)azetidin-hydrochlorid

(1) In 10 ml Methylenchlorid wurden 1,00 g 1-(3-Hydroxy-1-azetidinyl)-1-ethanon gelöst und 1,19 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 0,08 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden zur Lösung zugegeben, wonach die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 10 ml Wasser gegeben und der pH wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencar bonat-Lösung auf 8 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Eluens; Chloroform-Chloroform:Methanol = 25:1) gereinigt und 1,79 g 1-[3-(Tetrahydro-2H-pyyran-2-yloxy)-1-azetidinyl]-1-ethanon als gelbes Öl erhalten. IR(rein)cm^–1: 2945, 2875, 1654, 1458, 1138, 1036, 971 NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,5-1,9 (6H, m), 1,87 (3H, s) 3,4-3,6 (1H, m), 3,8-4,4 (5H, m), 4,5-4,7 (2H, m)
(2) Auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 12 (2) wurde 3-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)azetidin-hydrochlorid aus 1-[3-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-1-azetidinyl]-1-ethanon erhalten. IR(KBr)cm^–1: 2956, 2627, 1036, 976, 915 NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,4-1,8 (6H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,7-4,2 (5H, m), 4,4-4,7 (2H, m)

Bezugsbeispiel 14 Herstellung von 1-(3-Chlorpropyl)-3-(trityloxy)azetidin-oxalat

(1) In 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,50 g 3-(Trityloxy)azetidin-hydrochlorid gelöst, und zu der Lösung wurden 0,49 g Kaliumcarbonat, 0,35 g Kaliumiodid und 0,22 ml 1-Brom-3-chlorpropan gegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionsmischung wurden 15 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und 1-(3-Chlorpropyl)-3-(trityloxy)azetidin erhalten.
(2) In 10 ml Ethylacetat wurde 1-(3-Chlorpropyl)-3-(trityloxy)azetidin gelöst und zu der resultierenden Lösung wurden 0,15 g Oxalsäure gegeben, wonach die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und 0,39 g 1-(3-Chlorpropyl)-3-(trityloxy)azetidin-oxalat erhalten. IR(KBr)cm^–1: 3033, 1491, 1449, 1139, 706 NMR(DMSO-d₆) δ-Werte: 1,7-1,9 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,7 (6H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 7,2-7,4 (15H, m)

Bezugsbeispiel 15 Herstellung von 1-(3-Chlorpropyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)azetidin
Auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 14 (1) wurde 1-(3-Chlorpropyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)azetidin aus 3-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)azetidin-hydrochlorid erhalten.
IR(rein)cm^–1: 2943, 2834, 1203, 1038, 975, 914, 871
NMR(CDCl₃) δ-Werte: 1,4-1,8 (6H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 7Hz), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 4,3-4,4 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m)
Testbeispiel 1
[Aktivität zur Beschleunigung des Neuriten-Wachstums]
BC12-Zellen [Ratten-Nebennierenrinden-Chromaffinoma (NGF-Responder)] wurden in einem Inkubator (5% CO₂, 37°C) unter Verwendung von RPMI1640-Medium (erhältlich von Nissui Pharmaceuticals Co., Ltd.), enthaltend 5% wärme-inaktiviertes (56°C, 30 Minuten) Pferdeserum (erhältlich von Bio-Whittaker Inc.), 5% wärme-inaktiviertes (56°C, 30 Minuten) fetales Kälberserum (erhältlich von Sigma Chemical Co.) und 25 μg/ml Gentamicin (erhältlich von GIBCO BRL), kultiviert.
Die kultivierten PC12-Zellen wurden bei 37°C 30 Minuten in einer Phosphat-gepufferten physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend 1 mM EDTA, zum Abtrennen von einer Kulturflasche inkubiert. Die Konzentration der kultivierten PC12-Zellen wurde auf 5 × 10⁴ Zellen/ml mit RPMI1640-Medium, enthaltend 1,5% wärme-inaktiviertes Pferdeserum, 1,5% wärme-inaktiviertes fetales Kälberserum und 25 μg/ml Gentamicin, eingestellt und die resultierende Zellsuspension wurde in 2 ml-Anteilen in 35 mm-Gewebskulturschalen (hergestellt von Falcon Inc.), die mit 0,01% Polyornithin [gelöst und 150 mM Borat-Puffer (pH 8,4)] beschichtet waren, gegeben. Dann wurden 2,5s-NGF (erhältlich von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) [gelöst in Phosphat-gepufferter physiologischer Kochsalzlösung, enthaltend 0,1% Rinderserumalbumin] zugegeben, und jede Testverbindung wurde zum Medium zur gleichen Zeit so zugegeben, um ihre Endkonzentration auf 40 ng/ml bzw. 10 μMol einzustellen, gefolgt von einem Kultivieren unter den Bedingungen von 5% CO₂ und 37°C. Nach 48 Stunden Kultivieren wurden die Zellen in einer 10% neutralen Formalin-Lösung 30 Minuten fixiert, mit Phosphat-gepufferter physiologischer Kochsalzlösung und destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet. Unter einem Phasen-kontrastmikroskop wurden vier Betrachtungsfelder ausgewählt und 50 oder mehr Zellen wurden in jedem Betrachtungsfeld beobachtet. Der Prozentsatz der Zahl der Zellen, die einen Neutriten bis zu einer Länge, die länger als der Durchmesser des Zellkörpers war, aufwiesen, wurde relativ zur Gesamtzahl der beobachteten Zellen berechnet (Neutriten-Wachstumsrate).
Die Aktivität zur Beschleunigung des Neuriten-Wachstums wurde gemäß der folgenden Gleichung als durch die Zugabe jeder Testverbindung erzielten Neutriten-Wachstums-Beschleunigungsrate berechnet, indem man eine Neutriten-Wachstumsrate aufgrund von NGF als 100% annahm: (Durch die Zugabe jeder Testverbindung erzielte Neutriten-Wachstumsrate)/(Neutrit-Wachstumsrate aufgrund von NGF) × 100 (%)
Als Ergebnis wurde die Neutriten-Wachstums-Beschleunigungsrate wie folgt gefunden: Verbindung des Beispiels 2: 265%, Verbindung des Beispiels 6: 300%, Verbindung des Beispiels 12: 299%, Verbindung des Beispiels 14: 207%, Verbindung des Beispiels 29: 212%, Verbindung des Beispiels 51: 216%, Verbindung des Beispiels 59: 241%, Verbindung des Beispiels 69: 233%, Verbindung des Beispiels 71: 183%, Verbindung des Beispiels 74: 246%, Verbindung des Beispiels 80: 190% und Verbindung des Beispiels 81: 190%.
Testbeispiel 2
(Aktivität zur Beschleunigung der Nervenregenerierung)
Der Test wurde gemäß der in J. Pharmaco. Exp. Ther., Bd. 290, S. 348 (1999), und Neuroscience, Bd. 88, S. 257 (1999), beschriebenen Methode durchgeführt.
Ratten vom SD-Stamm (männlich, 6 bis 7 Wochen alt, mit einem Gewicht von 170 bis 280 g) wurden mit Pentobarbital anästhesiert, und der linke Ischiasnerv jeder Ratte in der im femoralen Bereich freigelegt, vom umgebenden Bindegewebe getrennt und dann an einer distalen Position ca. 1 cm vom Gluteus entfernt geschnitten. Die Nervenenden wurden in ein sterilisiertes Siliconröhrchen mit einer Länge von 8 mm (Innendurchmesser 1,3 mm und Außendurchmesser 1,8 mm) bis zu einer Tiefe von 3,5 mm so eingeführt, dass ein Abstand von 1 mm in der Mitte des Röhrchens ausgebildet werden kann. Die Nervenenden wurden fixiert und der Nerv wurde zusammen mit dem Röhrchen zum Muskelgewebe zurückgegeben, wonach der eingeschnittene Teil genäht wurde. Am siebten Tag wurde jede Testverbindung, in destilliertem Wasser gelöst, in einer Dosis von 1 mg/kg oral verabreicht, und danach die Testverbindung einmal am Tag 13 Tage lang auf die gleiche Weise wie oben verabreicht.
Einundzwanzig Tage nach dem Schneiden des Nervens wurde der Ischiasnerv wieder unter Pentobarbital-Anästhesie freigelegt, und der Nerv im femoralen Bereich und im kruralen Bereich wurde von den umgebenden Geweben abgetrennt, wonach das Siliconröhrchen am geschnittenen Teil entfernt wurde. An der proximalen Seite in Bezug auf die Schnittposition wurde eine Stimulationselektrode angebracht, und eine Aufzeichnungselektrode wurde an der äußersten distalen Position im kruralen Bereich angebracht. Ein elektrischer Reiz (Spannung 2 V. Verzögerung: 1 ms und Dauer: 100 us) wurde gegeben, und das durch den Reiz induzierte Wirkungspotential wurde aufgezeichnet. Die Aufzeichnungselektrode wurde allmählich gegen die proximale Position bewegt, und die Distanz zwischen der Schnittposition und der am meisten distalen Position, bei der ein Wirkungspotential erhalten wurde, wurde als Regenerationsdistanz gemessen. Einer Kontrollgruppe wurde nur destilliertes Wasser verabreicht.
Die Ischiasnerven-Regenerationsrate der Testverbindung wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet: (Regenerationsdistanz der mit Substanz behandelten Gruppe)/(Regenerationsdistanz der Kontrollgruppe) × 100 (%)
Als Ergebnis wurde die Ischiasnerven-Regenerationsrate wie folgt gefunden: Verbindung des Beispiels 4: 167%, Verbindung des Beispiels 10: 186%, Verbindung des Beispiels 12: 142%, Verbindung des Beispiels 14: 150%, Verbindung des Beispiels 31: 155% und Verbindung des Beispiels 33: 161 %.
Testbeispiel 3
[Aktivität zur Inhibierung des durch Aß induzierten Neuronentods]
Die inhibierende Wirkung auf das durch Aß induzierte Absterben kultivierter Neuronen wurde durch Modifizieren der in Brain Res., Bd. 639, S. 240 (1994), beschriebenen Methode untersucht.
Aus den Hirnen von Embryos (17 bis 19 Tage alt) von Wistar-Ratten wurden isolierte Hirnrinwurden geschnitten und die Neuronen dann durch Trypsin-Behandlung abgetrennt. Die Zellen wurden in eine Gewebskulturplatte mit 48 Vertiefungen in einer Dichte von 1 × 10⁵ Zellen pro Vertiefung gegeben und unter den Bedingungen von 5% CO₂ und 37°C an Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium, mit B27-Ergänzung (erhältlich von GIBCO BRL) und 3,6 mg/ml Glucose kultiviert.
Am 12. bis 13. Tag der Kultur wurde zum Medium eine Kaliumchlorid-Lösung zugegeben, um die Endkonzentration an Kaliumchlorid auf 25 mMol/l einzustellen. Sofort nach dieser Zugabe wurde jede Testverbindung dem Medium zugegeben. Nach 24 Stunden wurde Aß (ein Peptid mit 25 bis 35 Resten), gelöst in destilliertem Wasser, zum Medium mit einer Endkonzentration von 20 μMol/l zugegeben. Nach weiteren 24 Stunden wurde das Medium durch Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium mit B27-Ergänzung und 3,6 mg/ml Glucose und Testverbindung ersetzt.
Die inhibitorische Aktivität der Testverbindung gegen das Absterben von kultivierten Neuronen wurde durch Inhibierung gegenüber der Abnahme der Reduzierfähigkeit von MMT bestimmt. Das heißt, MTT-Assay [J. Immuno. Methods, Bd. 65, S. 55 (1983)], entwickelt von Mosmann, wurde 48 Stunden nach dem Mediumersatz durchgeführt, und die Inhibierungsrate (%) der Testverbindung gegenüber der durch Aß induzierten Abnahme des MTT-Assay-Werts wurde berechnet. Inhibierungsrate = [(MTT-Assaywert einer mit Aß und der Substanz behandelten Gruppe) – (MTT-Assaywert einer mit Aß behandelten Gruppe)]/[MTT-Assaywert einer unbehandelten Gruppe – MTT-Assaywert einer mit Aß behandelten Gruppe] × 100 ((%)
Als Ergebnis wurde eine Inhibierungsrate bei einer Konzentration von 1 μM wie folgt festgestellt: Verbindung des Beispiels 4: 63%, Verbindung des Beispiels 6: 48%, Verbindung des Beispiels 10: 42%, Verbindung des Beispiels 14: 48%, Verbindung des Beispiels 31: 50%, Verbindung des Beispiels 33: 54%, Verbindung des Beispiels 61: 52%, Verbindung des Beispiels 69: 70%, Verbindung des Beispiels 74: 50% und Verbindung des Beispiels 80: 75%.
Testbeispiel 4
[Metabolismus in menschlichen Lebermikrosomen]
In ein Teströhrchen wurden 50 μl von 100 mMol/l Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,4) und 25 μl 3 mg Protein/ml gepoolter menschlicher Lebermikrosomen (erhältlich von Gentest Inc.) gegeben und eine durch Mischen von 10 μl 66 mMol/l Natriumglucose-6-phosphat, 10 μl 10 Einheiten/ml Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 10 μl 26 mMol/l Nicotinamidadenindinucleotidphosphat in oxidierter Form, 10 μl 66 mMol/l Magnesiumchlorid und 135 μl 100 mMol/l Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,4) hergestellte Lösung dazugeben, gefolgt von einer Präinkubation für 5 Minuten. Dazu wurden 50 μl jeder Testverbindung auf eine Konzentration von 6 μMol/l zur Initiierung der Reaktion zugegeben, und die Inkubation wurde bei 37°C 60 Minuten lang durchgeführt (Endvolumen: 300 μl). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 600 μl Acetonitril beendet, und danach bei 12000 × g und 4°C während 15 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wurde abgetrennt, durch Zentrifugieren unter reduziertem Druck aufkonzentriert und dann einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unterzogen, und die Menge der restlichen Testverbindung nach der Stoffwechselreaktion wurde bestimmt.
Die Restrate wurde durch die folgende Gleichung berechnet: Restrate (%) = [(Peak-Fläche aufgrund der Testverbindung nach 60 Minuten Reaktion)/(Peak-Fläche aufgrund der Testverbindung im Falle des Beendens der Reaktion durch Zugabe von Acetonitril gleichzeitig mit der Zugabe der Testverbindung nach Preinkubieren)] × 100
Als Ergebnis wurde die Restrate wie folgt festgestellt: Verbindung des Beispiels 4: 80%, Verbindung des Beispiels 10: 70%, Verbindung des Beispiels 12: 83%, Verbindung des Beispiels 14: 75%, Verbindung des Beispiels 61: 74%, Verbindung des Beispiels 69: 74%, Verbindung des Beispiels 71: 80% und Verbindung des Beispiels 74: 71%.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Das erfindungsgemäße Alkylether-Derivat der allgemeinen Formel [1] oder dessen Salz weist eine hervorragende Wirkung zur Beschleunigung des Neuriten-Wachstums, Wirkung zur Beschleunigung der Nervenregeneration und Wirkung zum Schutz von Neuronen auf und weist auch eine hervorragende Stabilität gegenüber Metabolismus auf und ist als therapeutisches Mittel für Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems geeignet.

Claims

Alkylether-Derivat, repräsentiert durch die allgemeine Formel, oder dessen Salze:
worin jeder der Reste R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt ist aus Wasserstoffatom, Halogenatom, C_1-12-Alkyl, Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Indanyl und Indenyl, Aralkyl, ausgewählt aus Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl und Phenethyl, C_1-12-alkoxy, Phenyloxy, Naphthyloxy, Indanyloxy, Indenyloxy, C_1-12-Alkylthio, Phenylthio, Naphthylthio, Indanylthio, Indenylthio, C_2-12-Alkenyl, C_2-12-Alkenyloxy, C_1-12-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Carbamoyl, einer heterocyclischen Gruppe, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Homopiperidinyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Chinuclidinyl, Imidazolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Chinolizinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Purinyl, Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinoxalyl, Dihydrochinoxalyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-4H-1-Thianaphthyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzo[b]dioxanyl, Imidazo[2,3-a]pyridyl, Benzo[b]piperazinyl, Chromenyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridazinyl, Isoindolyl, Isochinolyl, 1,3-Benzodioxonyl und 1,4-Benzodioxanyl, Amino, Hydroxyl, Nitro und einer Oxogruppe; R³ eine Mono- oder Di-C_1-6-alkylaminogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Amino- oder Hydroxylgruppe ist; Ring A ein Benzolring oder ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, ausgewählt aus Triazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyrazol und eine Pyrangruppe; m 2 ist; n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist; und p 1 bis 2 ist.
Alkylether-Derivat oder dessen Salze nach Anspruch 1, worin der durch
repräsentierte Teil in der allgemeinen Formel im Anspruch 1 einer der folgenden (A), (B) und (C) ist:
Alkylether-Derivat oder seine Salze nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist; und R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C_1-12-Alkoxygruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines Alkylether-Derivats der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², R³, Ring A, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen Salz, das umfasst reagieren lassen eines Carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², Ring A, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R^3a eine Di-C_1-6-alkylaminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist; und p 1 oder 2 ist, oder deren Salz, unter Erhalt eines Alkylamid-Derivats der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², R^3a, der Ring A, m, n und p die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen Salz, gegebenenfalls Unterwerfen des Alkylamid-Derivats oder dessen Salz einer Hydroxylgruppen-Schutzreaktion für den Fall, dass R^3a eine Hydroxylgruppe ist, unter Erhalt eines Alkylamid-Derivats, worin R^3a eine geschützte Hydroxylgruppe ist, oder dessen Salz, und nachfolgendes Unterwerfen des erhaltenen Alkylamid-Derivats einer Reduktionsreaktion.
Alkylamid-Derivat der allgemeinen Formel oder dessen Salz:
worin R¹, R², Ring A, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; und R^3a eine Di-C_1-6-alkylaminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung eines Alkylether-Derivats der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², R^3a, Ring A, m, n und p die unten angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen Salz, umfassend Umsetzen eines Ether-Derivats der allgemeinen Formel:
worin jeder der Reste R¹, R², Ring A, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; X¹ eine austretende Gruppe ist; oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R^3a eine Di-C_1-6-Alkylaminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist; und p 1 oder 2 ist, oder deren Salz.
Verfahren zur Herstellung eines Alkylether-Derivats der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², R^3b, der Ring A, m, n und p die unten angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen Salz, das umfasst das reagieren lassen eines Alkohol-Derivats der allgemeinen Formel:
worin R¹, R², Ring A und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen Salz, mit einem cyclischen N-Alkylamino-Derivat der allgemeinen Formel:
worin R^3b eine Di-C_1-6-alkylaminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe ist; X² eine austretende Gruppe ist; n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist; und p 1 oder 2 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Alkylether-Derivat der allgemeinen Formel oder dessen Salze:
worin R¹, R², Ring A, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; und R³ eine Mono- oder Di-C_1-6-alkylaminogruppe, eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe ist.
Alkylether-Derivat oder dessen Salze nach Anspruch 1 bis 3, worin der durch
repräsentierte Teil in der allgemeinen Formel in Anspruch 1
ist, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ eine Hydroxylgruppe ist, n 3 und p 1 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der durch
repräsentierte Teil in der allgemeinen Formel in Anspruch 1
ist, R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Wasserstoffatom, R³ eine Hydroxylgruppe, n 3 und p 1 ist.
Alkylether-Derivat oder dessen Salze nach Anspruch 1 bis 3, worin der durch
repräsentierte Teil in der allgemeinen Formel in Anspruch 1
ist, R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ eine Hydroxylgruppe ist, n 3 und p 1 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der durch
repräsentierte Teil in der allgemeinen Formel in Anspruch 1
ist, R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R³ eine Hydroxylgruppe ist, n 3 und p 1 ist.