JPWO2003035647A1 - アルキルエーテル誘導体またはその塩 - Google Patents
アルキルエーテル誘導体またはその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003035647A1 JPWO2003035647A1 JP2003538163A JP2003538163A JPWO2003035647A1 JP WO2003035647 A1 JPWO2003035647 A1 JP WO2003035647A1 JP 2003538163 A JP2003538163 A JP 2003538163A JP 2003538163 A JP2003538163 A JP 2003538163A JP WO2003035647 A1 JPWO2003035647 A1 JP WO2003035647A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ethoxy
- benzothiophen
- added
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 39
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 219
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 150
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 52
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 27
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 336
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 226
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 113
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 106
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 80
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YGPYHUABBWWIMS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-(phenylmethoxymethoxy)azetidine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OCOCC1=CC=CC=C1 YGPYHUABBWWIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- LDBJRAPVWMOXRF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-trityloxyazetidine Chemical compound C1N(CCCCl)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LDBJRAPVWMOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 13
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- QIEKEKLCCHNJCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 QIEKEKLCCHNJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- GMXJNAGRJCZMDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxy-2,3-dihydroazet-4-yl)propan-1-one Chemical compound S1C=CC2=C1C=CC(=C2)CCOCCC(=O)C2=NCC2O GMXJNAGRJCZMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDAINZKOPSNUIN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 CDAINZKOPSNUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WTWKLIODKHMITQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-trityloxyazetidine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WTWKLIODKHMITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HAQZMAOKHXGOHX-UHFFFAOYSA-N 3-trityloxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HAQZMAOKHXGOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC1(*)NC1* Chemical compound CC1(*)NC1* 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYPRMWDUNDAVMV-CQSZACIVSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 QYPRMWDUNDAVMV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- ZYKKBJOMQVPZGZ-IYBDPMFKSA-N (3s,4r)-1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ZYKKBJOMQVPZGZ-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 3
- XBKQDFOOTPNHCH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 XBKQDFOOTPNHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZUXXHTURKDKPD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 PZUXXHTURKDKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRIREWTYEQTRRI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(CCO)C(OC)=CC2=C1C=CO2 DRIREWTYEQTRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 3
- ZTKZXSFUMCANPF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(CCOCC(O)=O)C(OC)=CC2=C1C=CO2 ZTKZXSFUMCANPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEZDICNOLPTCMD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GEZDICNOLPTCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWWFRCCPUURAQP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WWWFRCCPUURAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMNCRMBTWKWXMT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-bromopropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound BrCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 UMNCRMBTWKWXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URWCHOGCIJKVJP-BTJKTKAUSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] benzoate;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1N(CCCOCCC=2C=C3C=CSC3=CC=2)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 URWCHOGCIJKVJP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- PQTKGNVGEQJOOM-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C1C(NC(=O)O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 PQTKGNVGEQJOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNYZJWSNOQDFMX-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GNYZJWSNOQDFMX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- OGAQQXZPMBQOLF-XFULWGLBSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OGAQQXZPMBQOLF-XFULWGLBSA-N 0.000 description 2
- SBQMYJKRXOPRID-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 SBQMYJKRXOPRID-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- XQGLQBFYFLTTPC-XFULWGLBSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 XQGLQBFYFLTTPC-XFULWGLBSA-N 0.000 description 2
- GNYZJWSNOQDFMX-HNNXBMFYSA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GNYZJWSNOQDFMX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- OGAQQXZPMBQOLF-RSAXXLAASA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OGAQQXZPMBQOLF-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- SBQMYJKRXOPRID-HNNXBMFYSA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 SBQMYJKRXOPRID-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- XQGLQBFYFLTTPC-RSAXXLAASA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 XQGLQBFYFLTTPC-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- ILBIDQGLTPTCIM-GASCZTMLSA-N (3s,4r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ILBIDQGLTPTCIM-GASCZTMLSA-N 0.000 description 2
- YQDYPGSNUWGDIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-(oxan-2-yloxy)azetidine Chemical compound C1N(CCCCl)CC1OC1OCCCC1 YQDYPGSNUWGDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFREPIGSKDXKI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-trityloxyazetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(CCCCl)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXFREPIGSKDXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJAIVZAJZXEAW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC(O)C1 CSJAIVZAJZXEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWHNGBBOOOHJSV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-trityloxyazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWHNGBBOOOHJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCCWKCPNCSRKEA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 NCCWKCPNCSRKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTXIWFWKMDEKZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-2-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SYTXIWFWKMDEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBDOXZOZXXBVKO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-2-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PBDOXZOZXXBVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUQZIWINBFHEJD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 CUQZIWINBFHEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAXORBYLWJWMLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 IAXORBYLWJWMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJFFAIOMOIKKJN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 MJFFAIOMOIKKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFJYADJXBXMGL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 BLFJYADJXBXMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWAYALALGPFMMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 AWAYALALGPFMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOMGQJKADYMMCM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 BOMGQJKADYMMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYPRMWDUNDAVMV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 QYPRMWDUNDAVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEJOLHIHTGKNAW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 LEJOLHIHTGKNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFJRAPPGRZIBSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 HFJRAPPGRZIBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTHCGDIQWHPYDN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 OTHCGDIQWHPYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIRRENOJVYZNR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OAIRRENOJVYZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVYHARXOOQFSRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 DVYHARXOOQFSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHRMBZHURRARLD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 MHRMBZHURRARLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PORNSWCAJQDVLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 PORNSWCAJQDVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLFVXVLSHHWOEU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GLFVXVLSHHWOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGAQQXZPMBQOLF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OGAQQXZPMBQOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBQMYJKRXOPRID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 SBQMYJKRXOPRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQGLQBFYFLTTPC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 XQGLQBFYFLTTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTAXJZFPHXGGOX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 QTAXJZFPHXGGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRECHUZMOKPPQY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=2C=COC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 SRECHUZMOKPPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGRAWCUJZGATHU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=CC=2C=COC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 WGRAWCUJZGATHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYNHPZIXMJKDGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=2OC=CC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 DYNHPZIXMJKDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQFSABHXJVNQT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=2OC=CC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 WRQFSABHXJVNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DARLTJMNGXPAIF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(C)=O)C=C1CCO DARLTJMNGXPAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKPSOVXOWPNAOB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 WKPSOVXOWPNAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVZUHYYXZAZLTA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 YVZUHYYXZAZLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBKMMMVWWURJKG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 UBKMMMVWWURJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULPQZLMBPBWOOK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 ULPQZLMBPBWOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIWETQEZTVIJN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 JLIWETQEZTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTBUXSSAIIQBGU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 KTBUXSSAIIQBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQTARASAWLVMKW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 OQTARASAWLVMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWPHEQXEKCBKQS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-(methoxymethoxy)azetidine Chemical compound C1C(OCOC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 TWPHEQXEKCBKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQXCNPKIOQXKCF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-(methoxymethoxy)azetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(OCOC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JQXCNPKIOQXKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPECLYGRUNONQA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-phenylmethoxyazetidine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OCC1=CC=CC=C1 GPECLYGRUNONQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAPAQBJPSHXASK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-phenylmethoxyazetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OCC1=CC=CC=C1 NAPAQBJPSHXASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHUMKNPZKLHJDP-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-trityloxyazetidine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NHUMKNPZKLHJDP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- LRJFRYUIKCOXTO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-trityloxyazetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRJFRYUIKCOXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWVOKLBEVXUKMU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 CWVOKLBEVXUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVIFXHGHGASTNC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 MVIFXHGHGASTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEKWJYWAWPHZFW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 SEKWJYWAWPHZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZOCLTOWJWHQOW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]piperidin-4-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 IZOCLTOWJWHQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMSPWVGIOSSPPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RMSPWVGIOSSPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVPMOABDBVFFFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(N)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 TVPMOABDBVFFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFQVDQWTBLKCMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 UFQVDQWTBLKCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLJIAZXUBYPNN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 JFLJIAZXUBYPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSAAAZFPTOKJOP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 CSAAAZFPTOKJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELRVBYCWLGEQX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 LELRVBYCWLGEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUVTTVAHQWFIH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 CMUVTTVAHQWFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDSXYYIQFUJXPM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCCOCCC(C(=C1)F)=CC2=C1SC=C2 NDSXYYIQFUJXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZYGWGKFTZLCDX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCCOCCC(C(=C1)F)=CC2=C1SC=C2 MZYGWGKFTZLCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical compound ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYANOXLUWFQNQE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(C)=O)C=C1CCOC(C)=O NYANOXLUWFQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNLSAQDTRBIIGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 RNLSAQDTRBIIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIMMCLSZBHQBAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 NIMMCLSZBHQBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNVQTAUDHIASB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 QMNVQTAUDHIASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUDUVFYYTYCFJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(CCOCC(O)=O)C(OC)=CC2=C1OC=C2 DUDUVFYYTYCFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXPNFLYUICRUGW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(=O)CBr)C=C1CCO VXPNFLYUICRUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QSXAVLOGJWVQSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-2-yloxy)azetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC1OC1OCCCC1 QSXAVLOGJWVQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWGWUAWYWQDKGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 CWGWUAWYWQDKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBQGQAMCAULQO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanenitrile Chemical compound N#CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 SEBQGQAMCAULQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGUMKGMSJYKDSR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCCCl)=CSC2=C1 YGUMKGMSJYKDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGVJUCKJZJIZSF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 AGVJUCKJZJIZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQCCPBWZSCAMSZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 KQCCPBWZSCAMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVAPLDIZHCBBB-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetyl]pyrrolidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C1C(NC(=O)O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 SRVAPLDIZHCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCCGUVKCHNYJIE-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl]azetidin-3-yl] benzoate Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCC(=O)N(C1)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 MCCGUVKCHNYJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSDZHSBIUVOSCM-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] benzoate Chemical compound C1N(CCCOCCC=2C=C3C=CSC3=CC=2)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 RSDZHSBIUVOSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGSZZKADMARFRY-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] nitrate Chemical compound C1C(O[N+](=O)[O-])CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 WGSZZKADMARFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEKGJJUMEKNSMU-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl]oxy-triethylsilane Chemical compound C1C(O[Si](CC)(CC)CC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JEKGJJUMEKNSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)=O KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- LSSOSRIBYSVQAF-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;oxalic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(=O)C(O)=O LSSOSRIBYSVQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- ZVTFRVNXEZGALC-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate oxalic acid Chemical compound COC(O)=O.C(C(=O)O)(=O)O ZVTFRVNXEZGALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- VLCOKBVIVCSUNG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 VLCOKBVIVCSUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJBCKODJYIUDFE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1C(NS(=O)(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 VJBCKODJYIUDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQVFRVDIXJEFU-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]methanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(NS(=O)(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 FPQVFRVDIXJEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- KFTZCNLLRKFMQH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCNC1 KFTZCNLLRKFMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMCUGFGPQNYHG-RSAXXLAASA-N (1r)-1-(1-benzothiophen-5-yl)-2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC[C@H](O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 BKMCUGFGPQNYHG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KQFXPPGIKIFTKN-PFEQFJNWSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 KQFXPPGIKIFTKN-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- CKUBFPSTQQJZJP-KBGJBQQCSA-N (3r,4s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidine-3,4-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 CKUBFPSTQQJZJP-KBGJBQQCSA-N 0.000 description 1
- WRFLELSVGYLPDM-FAESNJTISA-N (3r,4s)-1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidine-3,4-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 WRFLELSVGYLPDM-FAESNJTISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFUAVEYMDKPVJA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 BFUAVEYMDKPVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEKYQBMJWKPDW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethanone Chemical compound COC1=CC=2C=COC=2C=C1CCOCC(=O)N1CCC(O)C1 LWEKYQBMJWKPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHHESYJKMDICD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethanone Chemical compound COC1=CC=2OC=CC=2C=C1CCOCC(=O)N1CCC(O)C1 JAHHESYJKMDICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILWWMFEHWWBCX-SECBINFHSA-N 1-[(1r)-1-phenylethyl]azetidin-3-ol Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(O)C1 DILWWMFEHWWBCX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FQEOJGHEPAUCJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 FQEOJGHEPAUCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRIRYSWDZUPTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 UBRIRYSWDZUPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWEQRYOEQHRZLS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 UWEQRYOEQHRZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGFCEAJDDTUAS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 SRGFCEAJDDTUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNYZJWSNOQDFMX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GNYZJWSNOQDFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOZBKLDQYPJCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(O)C=C1CCO DHOZBKLDQYPJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYIHCVTFIIHIS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(oxan-2-yloxy)azetidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1OC1OCCCC1 UYYIHCVTFIIHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXAMHJMOLZTMAS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 KXAMHJMOLZTMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFFOZIOKHQMFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 VEFFOZIOKHQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHZKBGSRZDDCJ-LREBCSMRSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 NPHZKBGSRZDDCJ-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- RLUCYBFCLXANSO-WLHGVMLRSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- QCJAWVGLGSMDJU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 QCJAWVGLGSMDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFMCNMHXIUIFEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC=C(CCOC(C)=O)C(OC)=C1 KFMCNMHXIUIFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUBTCARYVUNGR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CCOC(C)=O)=C1 ZHUBTCARYVUNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFXCSAQHKLVBM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyl-2,4-dimethoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C=C1CCOC(C)=O AJFXCSAQHKLVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZABBQPXUSIUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethanol Chemical compound C1=C(CCO)C(OC)=CC2=C1OC=C2 DZABBQPXUSIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFMPCDBFGRWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 VJFMPCDBFGRWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWXQPGMFCXLK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 CUNWXQPGMFCXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPBWUROCUAWFO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 DZPBWUROCUAWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBPTZGSKOOHAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CSC2=CC=CC=C12 OEBPTZGSKOOHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVAVAAURAKDSTE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 QVAVAAURAKDSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYSSROGCPHOPL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ISYSSROGCPHOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZGJEQJOOBHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JWZGJEQJOOBHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEXGUZNGHXWNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 FOEXGUZNGHXWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNMBQTDSBURPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 RNMBQTDSBURPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNABGYUJJOHIHU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 JNABGYUJJOHIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWPMDXWNAPHIE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 FAWPMDXWNAPHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHGNXAZHKOVDI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC(CCOCCCCl)=CC2=C1 WJHGNXAZHKOVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHWPGOQUQWVDT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)CBr)=C(O)C=C1CCO LIHWPGOQUQWVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;toluene Chemical compound CC(C)OC(C)C.CC1=CC=CC=C1 HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZLJLYDVGGHOU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(CCOCCCO)=CC2=C1 SWZLJLYDVGGHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFDUGWRMDWMSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCCO)=CSC2=C1 PPFDUGWRMDWMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSDMXXIMUSRMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-phenylmethoxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCC(=O)N(C1)CC1OCC1=CC=CC=C1 BFSDMXXIMUSRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSKPTYGRBKSHO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-triethylsilyloxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1C(O[Si](CC)(CC)CC)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 CVSKPTYGRBKSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNFLIABAIMBGL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[3-(methoxymethoxy)azetidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1C(OCOC)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 PSNFLIABAIMBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBKBXCSJZDRED-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[3-(phenylmethoxymethoxy)azetidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCC(=O)N(C1)CC1OCOCC1=CC=CC=C1 POBKBXCSJZDRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPNODUVLCCCDT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 LUPNODUVLCCCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPDBKSKBLGWPD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 BZPDBKSKBLGWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- JWQUPPLJVIFGHK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 JWQUPPLJVIFGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTMVXOGENQKOE-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC1CNC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC1CNC1 QHTMVXOGENQKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 101500021084 Locusta migratoria 5 kDa peptide Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005830 Polyurethane Foam Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- BDZOPQUPRAIVFB-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]acetyl]pyrrolidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C1CN(CC1NC(=O)O)C(=O)COCCC2=CC3=C(C=C2)OC=C3 BDZOPQUPRAIVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 201000003352 adrenal gland pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXMBOAVHLBDKI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC1CNC1.OC(=O)C(F)(F)F BVXMBOAVHLBDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;toluene Chemical compound C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940045189 glucose-6-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- SXGRRNXWWIQUOO-UHFFFAOYSA-N n-(azetidin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CNC1 SXGRRNXWWIQUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQULPTUWAFWNC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ZQQULPTUWAFWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEFVDGGEKHZLC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(NC(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 PJEFVDGGEKHZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MXAQYXXHPDEVDM-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN1CCCC1 MXAQYXXHPDEVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- IXEWTTUEECTQDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 IXEWTTUEECTQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、新規なアルキルエーテル誘導体またはその塩、それら製造法、中間体並びに中枢・末梢神経の治療剤に関する。
技術背景
痴呆は、脳血管性痴呆と神経変性性痴呆に分けられ、それらの治療には、脳循環改善剤および脳機能改善剤などの各種薬剤が使用されている。
神経変性性痴呆の中で最も多いアルツハイマー病に特徴的な老人斑は、βアミロイド前駆蛋白質(β amyloid precursor protein)に由来する、アミロイドβ蛋白(Aβ)を主成分とする。Aβは、脳の神経細胞あるいは血管に沈着し痴呆などの症状を引き起こす原因物質とされている。さらに、Aβそのものが神経細胞を障害することも報告されており、Aβにより誘起される神経細胞毒性抑制剤がアルツハイマー病の治療薬として研究されている。
Aβにより誘起される神経細胞毒性抑制作用を有する化合物としては、例えば、特開平3−232830、同4−95070に記載の1,2−エタンジオール誘導体;国際公開WO00/76957に記載のN−アルコキシアルキル−N,N−ジアルキルアミン誘導体などが知られている。
特開平3−232830、同4−95070号に記載の1,2−エタンジオール誘導体の中で、特に、(R)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ]エタノール塩酸塩は、Aβによる神経細胞死に対し保護作用(SOCIETY FOR NEUROSCIENCE,Abstracts,Vol.24,Part1,p228,1998)および神経成長因子(NGF)の作用増強作用(WO96/12717)を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用である。しかし、さらに強い神経細胞保護作用や神経再生促進作用など中枢および末梢神経の疾病の治療薬に求められる性質を有する化合物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として鋭意研究を行った結果、国際公開WO99/31056に記載されたカルシウム拮抗作用を有するアルキルエーテル誘導体の中に、カルシウム拮抗作用に加え、Aβにより誘起される神経細胞毒性抑制作用を有する化合物があることを見出した。
さらに研究を進め、次の一般式[1]
「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいアルキルアミノ、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を;A環は、5員もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を;mおよびnは、1〜6の整数を;pは、1〜3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、神経保護作用、神経再生促進作用、神経突起伸展増強作用を有し、さらに代謝に対する安定性にも優れ、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を;アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−12アルキル基を;低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキル基を;アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−12アルキルオキシ基を;低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキルオキシ基を;アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのC2−12アルケニル基を;低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのC2−6アルケニル基を;アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのC2−12アルケニルオキシ基を;低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのC2−6アルケニルオキシ基を;アルキニル基とは、エチニル、2−プロピニル、2−ブチニルなどのC2−6アルキニル基を;シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を;アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC1−12アルキルチオ基を;低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのC1− 6アルキルチオ基を;アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を;アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を;アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルC1−6アルキル基を;アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオおよびインデニルチオ基を;アシル基とは、ホルミル基、アセチル、イソバレイル、プロピオニルおよびピバロイルなどのC2−12アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイル、ナフトイルなどのアロイル基を;アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどのC1−12アルキルスルホニル基を;低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのC1−6アルキルスルホニル基を;アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p−トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを;低級アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec−ブチルスルホニルオキシ、tert−ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を;アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを;アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基を;モノアルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノなどのモノ−C1−6アルキルアミノ基を;ジアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどジ−C1−6アルキルアミノ基を;複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、2,3−ジヒドロベンゾピロリル、2,3−4H−1−チアナフチル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,3−a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、1,3−ベンゾジオキソニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含む5員もしくは6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を;環状アミノ基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリルおよびイミダゾリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい5員、6員もしくは7員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を;それぞれ意味する。
A環の5員または6員環の芳香族複素環としては、該環を形成する異項原子、として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる1つ以上の異項原子を含む複素環、例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピランなどの5員または6員の芳香族複素環が挙げられる。
R1およびR2におけるアルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素環式基並びにR3におけるアルキルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1,1−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基;フェニルおよびナフチルなどのアリール基;ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、4−ニトロベンジル、4−メトキシベンジルおよびビス(4−メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基;アセチルメチル、ベンゾイルメチル、4−ニトロベンゾイルメチル、4−ブロモベンゾイルメチルおよび4−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基;2−テトラヒドロピラニルおよび2−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基;2,2,2−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基;2−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基;フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基;シクロヘキシルなどのシクロアルキル基;メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび2−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基;ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基;メチルチオメチルおよび2−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基;フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基;1,1−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基;並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル,イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、4−エトキシ−1−ナフチルオキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニルおよびS−ベンジルチオカルボニルなどのアルコキシおよびアルキルチオ−カルボニル基;アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基;メチル、tert−ブチル、2,2,2−トリクロロエチルおよび2−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基;アリルなどの低級アルケニル基;プロパギルなどの低級アルキニル基;ベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基;テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基;メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、1−エトキシエチルおよび1−メチル−1−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基;メタンスルホニルおよびp−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基;並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、4−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、2−フルフリルオキシカルボニルおよび8−キノリルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基;(モノ−、ジ−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、スクシニル、アラニルおよびロイシルなどのアシル基;ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基;2−ニトロフェニルチオおよび2,4−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基;メタンスルホニルおよびp−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基;N,N−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基;ベンジリデン、2−ヒドロキシベンジリデン、2−ヒドロキシ−5−クロロベンジリデンおよび2−ヒドロキシ−1−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基;3−ヒドロキシ−4−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基;シクロヘキシリデン、2−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、2−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、2−アセチルシクロヘキシリデンおよび3,3−ジメチル−5−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基;ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基;5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基;並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式[1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミンおよびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式[1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明の一般式[1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩として、好ましいものは、一般式[1]における
で表される部分が以下のものが挙げられる。
上記の中で、R1が、水素原子;R2が水素原子、ハロゲン原子およびアルコキシ基であるものが好ましいものとして挙げられる。
さらに、一般式[1]において、m=2およびn=2〜3のものが好ましく、p=1〜2のものがさらに好ましい化合物として挙げられる。
最も好ましいのものとして、上記(A)におけるR1およびR2が水素原子;R3がヒドロキシル基;m=2;n=3;p=1であるものが挙げられる。
次に、一般式[1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法について説明する。
一般式[1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
製造法1
製造法2
製造法3
製造法4
製造法5
「式中、R1、R2、R3、A、m、nおよびpは、前記したと同様の意味を有し;R3aは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;R3bは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されたヒドロキシル基を;R3cは、保護されたヒドロキシル基を;R3dは、モノアルキルアミノ基、アミノ基またはヒドロキシル基を;X1、X2およびX3は脱離基を、それぞれ示す。」
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
次いで、各製造法について説明する。
製造法1
(1−1)一般式[2]の化合物またはその反応性誘導体に、一般式[3]の化合物を反応させることにより、一般式[4]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第137−173頁、1992年(丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
一般式[2]の化合物の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミドおよび活性エステルなどが挙げられる。
一般式[2]の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。
縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのN,N’−ジアルキルカルボジイミド類;塩化チオニルおよびオキサリルクロリドなどのハロゲン化剤;エトキシカルボニルクロライドなどの酸ハロゲン化物;カルボニルジイミダゾールなどの活性アミド化剤;並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水;塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、塩基の存在下に行うことができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、0.5倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
一般式[3]の化合物の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は通常、−100〜200℃、好ましくは、−60〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
得られた一般式[4]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
(1−2)一般式[4]の化合物の内、R3aが保護されていていないヒドロキシル基の化合物は、通常のヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式[4a]の化合物に誘導することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第10−118頁、1991年[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons.Inc.)]に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
このヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物;ベンゾイルクロリド、ピバロイルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリドなどの酸ハロゲン化物;メトキシメチルクロリド、ベンジルオキシメチルクロリド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、トリチルクロリド、トリエチルシリルクロリドなどのハロゲン化物、安息香酸などの有機カルボン酸化合物、ジメトキシメタンなどのジアルコキシアルキル化合物、2−メトキシプロペン、3,4−ジヒドロ−2H−ピランなどの非環状および環状アルコキシビニル化合物などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物の使用量は、一般式[4a]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
酸無水物、酸ハロゲン化物およびハロゲン化物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、通常、塩基または脱ハロゲン化剤の存在下に行われ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、tert−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が、また、脱ハロゲン化剤としては、酸化銀などの銀化合物が上げられる。
有機カルボン酸化合物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、脱水剤の存在下に行われ、使用される脱水剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン−ジイソプロピル=アゾジカルボキシレートなどが挙げられる。
また、酸無水物、ジアルコキシアルキル化合物、非環状および環状アルコキシビニル化合物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、通常、酸触媒の存在下に行われ、使用される酸としては、p−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体などのルイス酸が挙げられる。
この反応に使用される塩基、脱ハロゲン化剤、脱水剤の使用量は、ヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物に対して、1モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。また、触媒の酸の使用量は、一般式[4a]の化合物に対して、0.001〜10倍モル用いればよく、好ましくは、0.01〜1倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常−100〜200℃、好ましくは、−60〜100℃で、10分〜30時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
得られた一般式[4a]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
(1−3)一般式[4]または一般式[4a]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[1]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29−244頁、1977年(丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類;並びにジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体および水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、などのルイス酸の存在下に反応を行うのが好ましい。
還元剤の使用量は、一般式[4]または一般式[4a]の化合物に対して、0.2倍モル以上用いればよく、好ましくは、0.5〜10倍モルである。
ルイス酸の使用量は、還元剤に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、4/3〜2倍モルである。
この反応は、通常−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、10分〜20時間実施すればよい。
製造法2
塩基の存在下または非存在下、一般式[5]の化合物に、一般式[3]の化合物を反応させることにより、一般式[1a]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;メタノールおよびエタノールなどのアルコール類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[5]の化合物に対して、0.5倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。
また、この反応は、触媒の存在下に行うこともできる。
触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。
触媒の使用量は、一般式[5]の化合物に対して、0.01〜10倍モル用いればよく、好ましくは、0.1〜1倍モルである。
一般式[3]の化合物の使用量は、一般式[5]の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
製造法3
塩基の存在下、一般式[6]の化合物に、一般式[7]の化合物を反応させることにより、一般式[1b]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)、第38巻、第3251−3254頁、1975年および新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567−611頁、1977年(丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびtert−ブトキシカリウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、触媒の存在下または非存在下で行うことができる。
使用される触媒としては、通常知られている4級アンモニウム塩の相間移動触媒が挙げられ、好ましくは、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムおよび臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムなどが挙げられる。
この反応において、一般式[7]の化合物および塩基の使用量は、一般式[6]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜20倍モルである。触媒の量は、0.001〜1倍モルである。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
製造法4
塩基の存在下または非存在下、一般式[8]の化合物に、一般式[9]の化合物を反応させることにより、一般式[1b]の化合物を製造することができる。この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法3と同様の方法で実施すればよい。
製造法5
(5−1)一般式[1a]の化合物および一般式[1b]を通常の脱保護反応に付すことにより、一般式[1c]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第10−118頁および第309−405頁、1991年[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons.Inc.)]に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この脱保護反応は、例えば、酸あるいは塩基存在下の加水分解およびエステル交換反応、酸触媒下の置換および脱離反応、金属触媒下の加水素分解などの条件下で実施され、使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機塩基が、酸としては、p−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体などのルイス酸が、金属触媒としては、例えば、白金、パラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどの遷移金属類が挙げられる。
この反応に使用される塩基は、一般式[1a]および[1b]の化合物に対して、1モル以上用いればよく、好ましくは、1〜5倍モルである。酸の使用量は、一般式[1a]および[1b]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1.1〜100倍モルである。また、金属触媒の酸の使用量は、一般式[1a]および[1b]の化合物に対して、触媒量用いればよく、好ましくは、0.01〜30重量%である。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;メタノールおよびエタノールなどのアルコール類;ギ酸および酢酸などの有機カルボン酸類;水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常−100〜200℃、好ましくは、−60〜120℃で、10分〜20時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる酸は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
(5−2)一般式[1c]の化合物を、通常のヒドロキシル基およびアミノ基の保護反応、アミノ基のアルキル化反応に付すことにより、一般式[1b]の化合物に誘導することができる。
このヒドロキシル基の保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第10−118頁、1991年[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons.Inc.)]に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよく、実施例(1−2)と同様の方法で実施すればよい。
このアミノ基の保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第309−405頁、1991年[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons.Inc.)]に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
アミノ基の保護反応に用いられる化合物としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物;アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、メシルクロリド、トシルクロリドなどの酸ハロゲン化物などが挙げられ、その使用量は、一般式[1c]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、塩基の存在下に行われ、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[1c]の化合物に対して、0.5倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;メタノールおよびエタノールなどのアルコール類;水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は通常、−100〜200℃、好ましくは、−60〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
さらに、このアミノ基のアルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[III]、日本化学会編、第1332〜1399頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
アミノ基のアルキル化反応に用いられる化合物としては、例えば、ホルマリン、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンなどのカルボニル化合物が挙げられる。
その使用量は、一般式[1c]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応は、通常、還元剤の存在下に行われ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤の使用量は、カルボニル化合物に対して、0.5倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;メタノールおよびエタノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は通常、−100〜200℃、好ましくは、0〜100℃で、10分〜30時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
上記の製造法において、一般式[2]〜[9]の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式[1]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式[1a]、[1b]および[1c]の化合物の塩としては、一般式[1]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
一般式[1a]、[1b]、[1c]および[2]〜[9]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式[1a]、[1b]、[1c]および[2]〜[9]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
一般式[1]、[1a]、[1b]、[1c]および[2]〜[9]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、一般式[1]、[1a]、[1b]および[1c]のアルキルエーテル誘導体またはその塩を、例えば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、ハロゲン化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式[1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩に誘導することができる。
このようにして得られた一般式[1]、[1a]、[1b]および[1c]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
次ぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式[2]および[5]の化合物の製造法について説明する。
一般式[2]の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Aによって製造できる。
製造法A
「式中、R1、R2、A、X3、mおよびnは、前記したと同様の意味を有し;R4は、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基もしくは環状アミノカルボニル基を;X4は脱離基を、それぞれ示す。」
(A−1)塩基の存在下、一般式[6]の化合物に、一般式[10]の化合物を反応させることにより、一般式[11]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567−611頁、1977年(丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A−2)塩基の存在下、一般式[8]の化合物に、一般式[12]の化合物を反応させることにより、一般式[11]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法(A−1)と同様の方法で実施すればよい。
(A−3)一般式[11]の化合物を、通常のニトリル、エステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式[2]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[II]、日本化学会編、第930−950頁、1977年(丸善)およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第152−192頁、1981年[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons.Inc.)]に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A−4)塩基の存在下、一般式[6]の化合物に、一般式[16]の化合物をマイケル付加反応(michael addition)させることにより、一般式[11a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルチン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、第41巻、第1659−1663頁、1993年、新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第585−587頁、1977年(丸善)および特開平3−99038に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A−5)一般式[11a]の化合物を、通常のニトリル、エステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式[2a]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、(A−3)と同様の方法で実施すればよい。
一般式[5]の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Bによって製造できる。
製造法B
「式中、R1、R2、X1、A、mおよびnは、前記したと同様の意味を有し;R4aは、アルコキシカルボニル基を;R5は、塩基性で安定なヒドロキシル保護基を;X5およびX6は、脱離基を、それぞれ示す。」
塩基性で安定なヒドロキシル保護基としては、例えば、tert−ブチルなどの低級アルキル基;アリルなどの低級アルケニル基;ベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基;テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基;メトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、および1−メチル−1−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基;並びにtert−ブチルジメチルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
(B−1)一般式[6]の化合物に、一般式[13]の化合物を反応させることにより、一般式[5]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)、第38巻、第3251−3254頁、1975年および新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567−611頁、1977年(丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(B−2)一般式[6]の化合物に、一般式[14]の化合物を反応させ、次いで保護基を脱離することにより、一般式[15]の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法3と同様の方法で実施し、保護基を脱離すればよい。
(B−3)一般式[2]の化合物または一般式[11b]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式[15]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、第26−244頁、1977年(丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(B−4)塩基の存在下または非存在下、一般式[15]の化合物に、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を反応させることにより、一般式[5]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類;酢酸エチルなどのエステル類;並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびp−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、一般式[15]の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜30時間実施すればよい。
製造法AおよびBにおける一般式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]〜[16]、[11a]および[11b]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]〜[16]、[11a]および[11b]の化合物に異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式[2]、[2a]、[6]、[8]、[10]〜[16]、[11a]および[11b]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤(錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など)、注射剤、坐剤、外用剤(軟膏剤、貼付剤など)、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤;単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤;乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤;ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤;ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤;カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤;第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤;デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤;クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤;ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤;食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤;グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤;および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤;パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤;安定剤;湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布;軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
発明を実施するための最良の方法
次に本発明を実施例、参考例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、B.W.シリカゲル、BW−127ZH及びFL−100DX(富士シリシア化学社製)を用いた。
また、反応図中の略号は次の意味を有する。
Ac:アセチル、Boc:tert−ブトキシカルボニル、Bz:ベンゾイル、Piv:ピバロイル、Bn:ベンジル、Tr:トリチル、MOM:メトキシメチル、BOM:ベンジルオキシメチル、TES:トリエチルシリル、THP:テトラヒドロピラニル、Ms:メシル、Me:メチル、Et:エチル、Ph:フェニル、t−Bu:tert−ブチル
実施例1
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−アゼチジノールの製造
(1)2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]酢酸1.20gを塩化メチレン12mLに溶解し、この溶液にトリエチルアミン2.3mLおよびイミダゾール0.38gを加え、5℃に冷却後、塩化チオニル0.41mLを滴下し、同温で1時間攪拌した。−60℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン0.82mLおよび3−アゼチジノール・塩酸塩0.72gを加え、同温で1時間、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−エタノンを得た。
(2)上記の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−エタノンをテトラヒドロフラン12mLに溶解し、5℃に冷却後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液12.7mLを滴下し、室温で17時間攪拌した。反応混合物にアセトン10mLを加え、30分間攪拌後、6mol/L塩酸6.0mLを加え、2時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−アゼチジノール1.13gを得た。
IR(neat)cm−1:3378,2943,1438,1198,1119,703
NMR(CDCl3)δ値:2.66(2H,t,J=6Hz),2.9−3.1(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.46(2H,t,J=6Hz),3.6−3.7(2H,m),3.67(2H,t,J=7Hz),4.41(1H,qn,J=6Hz),7.20(1H,dd,J=2,8Hz),7.27(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,d,J=2Hz),7.78(1H,d,J=8Hz)
実施例2
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−アゼチジノール・塩酸塩の製造
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−アゼチジノール1.03gを酢酸エチル4.2mLに溶解し、この溶液に4.76mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.86mLを加え、室温で1時間、さらに5℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−アゼチジノール・塩酸塩0.98gを得た。
融点:101−102℃
IR(KBr)cm−1:3132,2952,1423,1340,1158,814,701
NMR(CDCl3)δ値:2.97(2H,t,J=7Hz),3.2−3.3(2H,m),3.69(2H,t,J=7Hz),3.6−3.8(2H,m),3.9−4.1(2H,m),4.2−4.4(2H,m),4.6−4.8(1H,m),7.18(1H,dd,J=1,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.65(1H,d,J=1Hz),7.78(1H,d,J=8Hz)
実施例3
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造
6−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン1.00gをジメチルスルホキシド5mLに溶解し、この溶液に3−アゼチジノール・塩酸塩0.86gおよび炭酸カリウム1.63gを加え、75℃で2.5時間、95℃で1.5時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1−5:1)で精製し、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール0.28gを得た。
IR(neat)cm−1:3398,2940,2867,1197,1107,820,757
NMR(CDCl3)δ値:1.60(2H,qn,J=7Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),2.7−2.8(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.5−3.6(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.37(1H,qn,J=6Hz),7.23(1H,dd,J=1,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=1Hz),7.74(1H,d,J=8Hz)
実施例4
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール0.28gを酢酸エチル3.0mLに溶解し、この溶液に3.25mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.35mLを加え、室温で1時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩0.30gを得た。
IR(neat)cm−1:3264,2866,2596,1398,1109,1048,821
NMR(CDCl3)δ値:1.81(2H,qn,J=6Hz),2.92(2H,t,J=6Hz),2.98(2H,t,J=6Hz),3.46(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=6Hz),3.8−3.9(2H,m),3.8−4.0(2H,m),4.4−4.6(1H,m),7.23(1H,dd,J=1,8Hz),7.31(1H,d,J=5Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.74(1H,d,J=1Hz),7.76(1H,d,J=8Hz)
実施例5
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造
実施例3と同様にして、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3366,2942,2856,1458,1436,1113,750
NMR(CDCl3)δ値:1.64(2H,qn=7Hz),2.49(2H,t,J=7Hz),2.7−2.8(2H,m),3.15(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,t,J=7Hz),3.5−3.7(2H,m),3.71(2H,t,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),7.06(1H,s),7.2−7.4(2H,m),7.67(1H,dd,J=1,7Hz),7.77(1H,dd,J=1,7Hz)
実施例6
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩の製造
実施例4と同様にして、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
IR(neat)cm−1:3290,2868,1457,1436,1113,751
NMR(CDCl3)δ値:1.83(2H,qn,J=6Hz),2.91(2H,t,J=6Hz),3.16(2H,t,J=6Hz),3.52(2H,t,J=6Hz),3.74(2H,t,J=6Hz),3.7−3.8(2H,m),3.7−3.9(2H,m),4.3−4.5(1H,m),7.09(1H,s),7.27(1H,dt,J=1,8Hz),7.33(1H,dt,J=1,8Hz),7.69(1H,dd,J=1,8Hz),7.78(1H,dd,J=1,8Hz)
実施例7
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造
実施例3と同様にして、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2942,2856,1458,1105,796,755,700
NMR(CDCl3)δ値:1.61(2H,qn,J=7Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),2.7−2.8(2H,m),3.17(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=7Hz),3.5−3.7(2H,m),3.79(2H,t,J=7Hz),4.3−4.5(1H,m),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),7.32(1H,t,J=8Hz),7.36(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.70(1H,dd,J=1,8Hz)
実施例8
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩の製造
実施例2と同様にして、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
融点:105−106℃
IR(KBr)cm−1:3252,2806,2620,1398,1130,1106,811,708
NMR(CDCl3)δ値:1.82(2H,qn,J=6Hz),2.8−3.0(2H,m),3.16(2H,t,J=6Hz),3.47(2H,t,J=6Hz),3.83(2H,t,J=6Hz),3.7−4.1(4H,m),4.5−4.7(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),7.36(1H,t,J=8Hz),7.38(1H,d,J=5Hz),7.46(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=8Hz)
実施例9
(a)1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造1
5−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン6.50gをジメチルスルホキシド30mLに溶解し、この溶液に3−アゼチジノール・塩酸塩5.60gおよび5mol/L水酸化ナトリウム水溶液15.3mLを加え、65℃で3.5時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1−10:1)で精製し、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール4.77gを得た。
(b)1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造2
(1)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸100gをテトラヒドロフラン300mLに溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド0.1mLを添加後、オキサリルクロリド41.8mLを10分かけて滴下し、室温で1.5時間攪拌した。この溶液を、3−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩65.7gおよび水酸化ナトリウム59.5gの水600mL溶液に10℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に水600mL、酢酸エチル500mLおよび食塩を加え、有機層を分取した。水層に酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取し、得られた有機層を合わせた。有機層に水100mLを加え、6mol/L塩酸でpH3.5に調整し、有機層を分取した。有機層を約200mLになるまで濃縮し、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にトルエン300mLを加え、50℃に加熱溶解後、40℃で種晶を加え徐冷し、氷冷下で30分間攪拌した。析出晶を濾取し、淡褐色結晶の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−プロパノン96.6gを得た。
(2)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−プロパノン30.0gをテトラヒドロフラン60mLに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液275mLを滴下後、室温で5時間攪拌した。反応液に6mol/L塩酸81.9mLを滴下し、1.5時間還流した。冷却後、減圧下に溶媒を約290mL濃縮し、不溶物を濾去した。濾液に水120mLおよびトルエン60mLを加え、水層を分取し、トルエン60mLで洗浄した。水層に酢酸エチル90mLを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5に調整後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にフマル酸5.35g及びエタノール54mLを加え74℃に加熱し溶解した後、酢酸エチル161mLを滴下した。徐冷後、5〜10℃で30分間攪拌し、析出晶を濾取し、淡褐色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・1/2フマル酸塩22.7gを得た。
(3)1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・1/2フマル酸塩22.7gを水45mLに懸濁し、酢酸エチル68mLを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5に調整後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1−10:1)で精製し、ジイソプロピルエーテル40mLより結晶化させ、固体の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール16.0gを得た。
融点:60−62℃
IR(KBr)cm−1:3095,2944,2769,1361,1191,1098,810,709
NMR(CDCl3)δ値:1.61(2H,qn,J=7Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),2.7−2.9(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.5−3.6(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例10
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩の製造
実施例2と同様にして、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
融点:71−73℃
IR(KBr)cm−1:3301,2937,2809,2631,1125,1099,818,765,710
NMR(CDCl3)δ値:1.8−1.9(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),2.9−3.1(2H,m),3.48(2H,t,J=6Hz),3.69(2H,t,J=7Hz),3.6−4.4(4H,m),4.5−4.7(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.31(1H,d,J=5Hz),7.44(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=1Hz),7.81(1H,d,J=8Hz)
実施例11
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造
実施例3と同様にして、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール得た。
IR(neat)cm−1:3368,2946,2856,1457,1107,759
NMR(CDCl3)δ値:1.60(2H,qn,J=7Hz),2.44(2H,t,J=7Hz),2.7−2.9(2H,m),3.22(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.5−3.6(2H,m),3.70(2H,t,J=7Hz),4.3−4.5(1H,m),7.19(1H,d,J=7Hz),7.28(1H,t,J=7Hz),7.44(1H,d,J=6Hz),7.46(1H,d,J=6Hz),7.76(1H,d,J=7Hz)
実施例12
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩の製造
実施例4と同様にして、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
IR(neat)cm−1:3302,2966,2877,2594,1412,1108,766
NMR(CDCl3)δ値:1.78(2H,qn,J=6Hz),2.82(2H,t,J=7Hz),3.21(2H,t,J=6Hz),3.43(2H,t,J=6Hz),3.73(2H,t,J=6Hz),3.7−3.9(2H,m),3.8−4.0(2H,m),4.5−4.7(1H,m),7.21(1H,d,J=7Hz),7.30(1H,t,J=7Hz),7.49(2H,s),7.78(1H,d,J=7Hz)
実施例13
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造
3−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン1.00gをジメチルスルホキシド5mLに溶解し、この溶液に3−アゼチジノール・トリフルオロ酢酸塩1.10gおよび炭酸カリウム1.63gを加え、70℃で2時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1〜10:1)で精製し、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール0.55gを得た。
IR(neat)cm−1:3368,2942,2845,1427,1191,1109,759
NMR(CDCl3)δ値:1.62(2H,qn,J=7Hz),2.47(2H,t,J=7Hz),2.7−2.9(2H,m),3.11(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.5−3.7(2H,m),3.74(2H,t,J=7Hz),4.3−4.5(1H,m),7.18(1H,s),7.33(1H,dt,J=1,7Hz),7.39(1H,dt,J=1,7Hz),7.77(1H,dd,J=1,7Hz),7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
実施例14
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩の製造
実施例4と同様にして、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
IR(neat)cm−1:3284,2966,2596,1428,1112,1049,765,734
NMR(CDCl3)δ値:1.83(2H,qn,J=6Hz),2.96(2H,t,J=6Hz),3.12(2H,t,J=6Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.76(2H,t,J=6Hz),3.8−3.9(2H,m),3.9−4.1(2H,m),4.5−4.7(1H,m),7.21(1H,s),7.35(1H,dt,J=1,7Hz),7.40(1H,dt,J=1,7Hz),7.78(1H,dd,J=1.7Hz),7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
実施例15
N−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル)アセトアミドの製造
5−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン0.80gをN,N−ジメチルホルムアミド8mLに溶解し、この溶液にN−(3−アゼチジニル)アセトアミド1.20gを加え、90℃で12時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=7:1)で精製し、淡黄色油状のN−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル)アセトアミド0.39gを得た。
IR(neat)cm−1:3276,2941,2860,1654,1559,1111,756,703
NMR(CDCl3)δ値:1.59(2H,qn,J=7Hz),1.97(3H,s),2.42(2H,t,J=7Hz),2.7−2.9(2H,m),2,98(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),3.4−3.6(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.4−4.5(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz)
実施例16
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
(1)2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]酢酸0.74gを塩化メチレン7.4mLに溶解し、この溶液にトリエチルアミン1.36mLおよびイミダゾール0.22gを加え、次いで、5℃に冷却後、塩化チオニル0.24mLを滴下し、同温で1時間攪拌した。−50℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン0.45mLおよび3−ピロリジノール0.32mLを加え、同温で1時間、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を1mol/L塩酸、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2942,1636,1106,758
(2)上記の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンをテトラヒドロフラン7.4mLに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液7.4mLを滴下し、室温で17時間攪拌した。反応混合物にアセトン10mLを加え、30分間攪拌後、6mol/L塩酸1.5mLを加え、2時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5に調整後、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1−20:1)で精製し、黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール0.53gを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2940,2867,1110,820,756
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.0−2.2(1H,m),2.31(1H,dt,J=7,9Hz),2.53(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),3.01(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2−4.3(1H,m),7.23(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.73(1H,s)
実施例17
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール0.48gを酢酸エチル2.0mLに溶解し、この溶液に、シュウ酸0.15gを含む酢酸エチル2.8mL溶液を加え、室温で1時間、さらに5℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩0.42gを得た。
IR(KBr)cm−1:3384,2862,2687,1717,1636,1400,1200,1114,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−1.8(1H,m),1.9−2.1(1H,m),2.96(2H,t,J=7Hz),3.0−3.2(1H,m),3.1−3.4(5H,m),3.6−3.8(4H,m),4.3−4.4(1H,m),7.29(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=5Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),7.87(1H,s)
実施例18
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.6−2.2(2H,m),2.9−4.0(8H,m),4.0−4.2(2H,m),4.2−4.5(1H,m),7.1−7.4(2H,m),7.42(1H,d,J=5Hz),7.69(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
次いで、実施例16(2)と同様にして、淡黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2941,2864,1438,1112,755,702
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.0(1H,m),2.0−2.9(7H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例19
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3347,2943,2687,1719,1404,1119,720
NMR(CDCl3)δ値:1.7−2.2(2H,m),2.9−3.8(6H,m),2.94(2H,t,J=6Hz),3.68(4H,t,J=6Hz),4.2−4.5(1H,m),7.17(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.62(1H,s),7.78(1H,d,J=8Hz)
実施例20
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3374,2944,1637,1107,761
次いで、実施例16(2)と同様にして、淡黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3376,2939,2867,1452,1413,1111,760
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.30(1H,dt,J=6,9Hz),2.53(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),3.25(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.20(1H,d,J=7Hz),7.27(1H,t,J=7Hz),7.44(1H,d,J=6Hz),7.46(1H,d,J=6Hz),7.75(1H,d,J=7Hz)
実施例21
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩の製造
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール0.63gを酢酸エチル5.0mLに溶解し、この溶液に3.25mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.80mLを加え、室温で1時間、さらに5℃で1時間攪拌した後、析出晶を濾取した。析出晶を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩0.43gを得た。
IR(KBr)cm−1:3229,2872,2625,1451,1413,1119,771
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−2.2(2H,m),2.9−3.6(6H,m),3.22(2H,t,J=7Hz),3.74(4H,t,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),7.27(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,t,J=8Hz),7.61(1H,d,J=5Hz),7.77(1H,d,J=5Hz),7.86(1H,d,J=8Hz)
実施例22
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.8−2.0(2H,m),3.1−3.3(3H,m),3.3−3.6(3H,m),3.8−4.0(2H,m),4.0−4.2(2H,m),4.3−4.5(1H,m),7.23(1H,d,J=7Hz),7.3−7.4(2H,m),7.4−7.5(1H,m),7.6−7.8(1H,m)
次いで、実施例16(2)と同様にして、無色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3385,2941,2867,1459,1395,1106,795,754,701
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.30(1H,dt,J=7,9Hz),2.52(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),3.19(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.84(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),7.32(1H,t,J=8Hz),7.35(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.69(1H,d,J=8Hz)
実施例23
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3283,2938,2706,1395,1358,1125,810,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−2.2(2H,m),2.8−3.7(6H,m),3.12(2H,t,J=7Hz),3.7−3.8(2H,m),3.82(2H,t,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),7.29(1H,d,J=7Hz),7.36(1H,t,J=7Hz),7.49(1H,d,J=5Hz),7.76(1H,d,J=5Hz),7.77(1H,d,J=7Hz)
実施例24
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、2−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.8−2.0(2H,m),3.1−3.3(3H,m),3.3−3.7(3H,m),3.8−4.0(2H,m),4.1−4.2(2H,m),4.2−4.5(1H,m),7.10(1H,s),7.2−7.4(2H,m),7.6−7.7(1H,m),7.7−7.8(1H,m)
次いで、実施例16(2)と同様にして、淡黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3396,2939,1458,1438,1113,747,727
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.34(1H,dt,J=6,9Hz),2.55(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.8(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),3.18(2H,dt,J=1,7Hz),3.62(2H,t,J=6Hz),3.77(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.07(1H,s),7.26(1H,dt,J=1,8Hz),7.31(1H,dt,J=1,8Hz),7.67(1H,dd,J=1,8Hz),7.76(1H,dd,J=1,8Hz)
実施例25
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3432,2871,1716,1436,1127,827,760,706
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−1.8(1H,m),1.9−2.2(1H,m),3.0−3.4(8H,m),3.73(4H,t,J=6Hz),4.2−4.4(1H,m),7.23(1H,s),7.28(1H,t,J=7Hz),7.33(1H,t,J=7Hz),7.74(1H,d,J=7Hz),7.87(1H,d,J=7Hz)
実施例26
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.8−1.9(1H,m),1.9−2.0(1H,m),3.1−3.6(6H,m),3.8−4.0(2H,m),4.09(1H,s),4.13(1H,s),4.3−4.5(1H,m),7.26(1H,s),7.3−7.4(2H,m),7.77(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,d,J=8Hz)
次いで、実施例16(2)と同様にして、淡黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3388,2934,1426,1112,761,733
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.33(1H,dt,J=6,9Hz),2.56(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.8(3H,m),2.87(1H,dt,J=5,9Hz),3.14(2H,dt,J=1,7Hz),3.61(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),7.20(1H,s),7.34(1H,dt,J=1,7Hz),7.38(1H,dt,J=1,7Hz),7.77(1H,dd,J=1,7Hz),7.85(1H,dd,J=1,7Hz)
実施例27
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3363,2922,2691,1718,1636,1427,1404,1119,767,721
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−1.8(1H,m),2.0−2.2(1H,m),3.10(2H,t,J=7Hz),3.1−3.4(6H,m),3.72(2H,t,J=5Hz),3.78(2H,t,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),7.37(1H,t,J=8Hz),7.42(1H,t,J=8Hz),7.51(1H,s),7.85(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,d,J=8Hz)
実施例28
1−{2−[2−(1−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、黄色油状の2−[2−(1−ナフチル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3392,2946,1645,1133,800,779
次いで、実施例16(2)と同様にして、淡黄色油状の1−{2−[2−(1−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3395,2944,1107,778
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.9(1H,m),2.0−2.5(3H,m),2.5−3.0(4H,m),3.37(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.4−7.6(4H,m),7.6−8.0(2H,m),8.0−8.2(1H,m)
実施例29
1−{2−[2−(1−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3366,1400,1116,780,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−2.3(2H,m),2.7−3.5(8H,m),3.5−3.9(4H,m),4.2−4.5(1H,m),7.4−7.6(4H,m),7.7−8.0(2H,m),8.0−8.2(1H,m)
実施例30
(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、淡黄色油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)]−1−エタノンを得た。
次いで、実施例16(2)と同様にして、淡黄色油状の(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2936,2867,1438,1111,755,702
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.0(1H,m),2.0−3.0(5H,m),2.66(2H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例31
(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3366,2941,2867,2686,1718,1701,1404,1114,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.5−2.2(2H,m),2.8−3.5(8H,m),3.70(4H,t,J=6Hz),4.2−4.5(1H,m),7.28(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz),7.76(1H,s),7.91(1H,d,J=8Hz)
実施例32
(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、無色結晶の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)]−1−エタノンを得た。
IR(KBr)cm−1:3408,2937,1637,1137,1108,812,703
次いで、実施例16(2)と同様にして、淡黄色油状の(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3373,2940,1438,1111,755,702
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.0(1H,m),2.0−3.0(5H,m),2.68(2H,t,J=6Hz),3.01(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例33
(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3318,2870,1718,1114,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.5−2.2(2H,m),2.8−3.5(8H,m),3.70(4H,t,J=6Hz),4.2−4.5(1H,m),7.28(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz),7.76(1H,s),7.91(1H,d,J=8Hz)
実施例34
(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、無色油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]−1−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)]−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3385,2944,1637,1133,820,699
次いで、実施例16(2)と同様にして、無色油状の(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3385,2940,2867,1110,820,757
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.32(1H,dt,J=6,9Hz),2.54(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),3.01(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2−4.3(1H,m),7.23(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.74(1H,s)
実施例35
(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の(3S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3364,2938,2692,1718,1400,1201,1114,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−1.8(1H,m),1.9−2.1(1H,m),2.96(2H,t,J=7Hz),3.0−3.1(1H,m),3.1−3.3(5H,m),3.70(4H,t,J=7Hz),4.2−4.3(1H,m),7.29(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=5Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),7.87(1H,s)
実施例36
(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)]−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2940,1637,1107,820,758
次いで、実施例16(2)と同様にして、無色油状の(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3385,2940,2867,1110,820,757
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.32(1H,dt,J=6,9Hz),2.54(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.7(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),3.01(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),4.2−4.3(1H,m),7.23(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.74(1H,s)
実施例37
(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3364,2938,2688,1718,1400,1201,1114,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−1.8(1H,m),1.9−2.1(1H,m),2.96(2H,t,J=7Hz),3.0−3.1(1H,m),3.1−3.3(5H,m),3.70(4H,t,J=7Hz),4.2−4.3(1H,m),7.29(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=5Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),7.87(1H,s)
実施例38
(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]−1−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)]−1−エタノンを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.8−1.9(1H,m),1.9−2.0(1H,m),3.1−3.4(3H,m),3.3−3.7(3H,m),3.8−4.0(2H,m),4.0−4.2(2H,m),4.3−4.5(1H,m),7.27(1/2H,s),7.28(1/2H,s),7.3−7.5(2H,m),7.7−7.8(1H,m),7.8−7.9(1H,m)
次いで、実施例16(2)と同様にして、黄色油状の(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2942,1458,1429,1113,759,733
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.1−2.2(1H,m),2.34(1H,dt,J=6,9Hz),2.55(1H,dd,J=5,10Hz),2.6−2.8(3H,m),2.85(1H,dt,J=5,9Hz),3.14(2H,t,J=7Hz),3.61(2H,t,J=6Hz),3.80(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.21(1H,s),7.34(1H,dt,J=1,7Hz),7.38(1H,dt,J=1,7Hz),7.76(1H,dd,J=1,7Hz),7.85(1H,dd,J=1,7Hz)
実施例39
(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩の製造
(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール0.99gを酢酸エチル5.0mLに溶解し、この溶液に3.25mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液1.10mLを加え、室温で1時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の(3R)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩1.05gを得た。
IR(neat)cm−1:3368,2946,1560,1430,1121,765,734
NMR(CDCl3)δ値:1.9−2.1(1H,m),2.1−2.3(1H,m),2.8−3.0(2H,m),3.1−3.2(4H,m),3.29(1H,d,J=12Hz),3.3−3.5(1H,m),3.8−3.9(4H,m),4.3−4.4(1H,m),7.24(1H,s),7.35(1H,t,J=8Hz),7.40(1H,t,J=8Hz),7.76(1H,d,J=8Hz),7.86(1H,d,J=8Hz)
実施例40
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−エタノンを得た。
次いで、実施例16(2)と同様にして、黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2939,1110,1071,754,701
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.3(6H,m),2.5−3.0(2H,m),2.56(2H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.5−3.9(1H,m),3.58(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),7.19(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.65(1H,s),7.78(1H,d,J=8Hz)
実施例41
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、淡褐色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3312,2946,2691,1457,1124,1043,769,712
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.5(4H,m),2.8−3.2(6H,m),2.99(2H,t,J=6Hz),3.76(2H,t,J=6Hz),3.8−4.2(3H,m),7.19(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,d,J=5Hz),7.44(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
実施例42
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピペリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、黄色油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3408,2938,1637,1114,704
次いで、実施例16(2)と同様にして、黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピペリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3387,2937,1438,1109,703
NMR(CDCl3)δ値:1.4−2.0(4H,m),2.0−2.7(6H,m),2.57(2H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.56(2H,t,J=6Hz),3.6−3.9(1H,m),3.70(2H,t,J=7Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例43
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピペリジノール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3260,2949,2638,1433,1129,1045,702,668
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.0(4H,m),2.1−2.8(2H,m),2.99(2H,t,J=6Hz),3.1−3.6(4H,m),3.76(2H,t,J=6Hz),3.8−4.1(3H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,d,J=5Hz),7.44(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
実施例44
1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノールの製造
実施例16(1)と同様にして、2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]−1−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3406,2931,1636,1110,771,740
次いで、実施例16(2)と同様にして、無色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3359,2939,1468,1111,1073,882,768,739
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.3(6H,m),2.5−3.0(2H,m),2.57(2H,t,J=6Hz),2.97(2H,t,J=7Hz),3.5−3.8(1H,m),3.58(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),6.71(1H,dd,J=1,2Hz),7.13(1H,dd,J=2,8Hz),7.40(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=1,2),7.55(1H,d,J=2Hz)
実施例45
1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、淡黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−4−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
IR(neat)cm−1:3366,2938,2638,1458,1126,776,742
NMR(CDCl3)δ値:1.6−2.4(4H,m),2.8−3.2(8H,m),3.71(2H,t,J=6Hz),3.7−4.1(3H,m),6.72(1H,dd,J=1,2Hz),7.12(1H,dd,J=2,8Hz),7.44(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=1,2),7.60(1H,d,J=2Hz)
実施例46
1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
(1)2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]酢酸1.28gをテトラヒドロフラン13.0mLに溶解し、5℃に冷却後、1,1’−カルボニルジイミダゾール1.41gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン1.22mLおよび3−ピロリジノール0.72mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去し、無色油状の2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノン1.39gを得た。
IR(neat)cm−1:3398,2943,1637,1467,1128,1030,771,741
(2)2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノン1.39gをテトラヒドロフラン14.0mLに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液14.4mLを滴下し、室温で17時間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸8.0mLを加え、1時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1−10:1)で精製し、無色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール0.96gを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2941,1468,1261,1110,1030,882,769,738
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.0(1H,m),1.9−3.0(5H,m),2.68(2H,t,J=6Hz),2.98(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),6.71(1H,dd,J=1,2Hz),7.14(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,d,J=8Hz),7.4−7.5(1H,m),7.59(1H,d,J=2Hz)
実施例47
1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3418,2945,2698,1715,1197,1111,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−2.3(2H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),3.0−3.5(6H,m),3.5−3.8(4H,m),4.2−4.5(1H,m),6.89(1H,dd,J=1,2Hz),7.19(1H,dd,J=1,8Hz),7.50(1H,d,J=8Hz),7.5−7.6(1H,m),7.94(1H,d,J=2Hz)
実施例48
(3R*,4R*)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオールの製造
実施例46(1)と同様にして、黄色油状の2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−[(3R*,4R*)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジニル]−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3370,2935,2874,1636,1131,756,701
次いで、実施例46(2)と同様にして、黄色油状の(3R*,4R*)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2938,2866,1438,1113,756,703
NMR(CDCl3)δ値:2.5−3.0(5H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.2−3.7(1H,m),3.56(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),3.9−4.4(2H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
実施例49
(3R*,4R*)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の(3R*,4R*)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3309,2929,1718,1617,1199,1104,702
NMR(DMSO−d6)δ値:2.8−3.2(6H,m),3.2−3.8(6H,m),4.1−4.4(2H,m),7.26(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.75(1H,s),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例50
1−{2−[2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例46(1)と同様にして、無色油状の2−[2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3394,2941,1637,1465,1197,1131,1015,841,759
次いで、実施例46(2)と同様にして、無色油状の1−{2−[2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2940,1466,1430,1198,1131,1015,837,762
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.4(3H,m),2.5−3.0(5H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),3.85(3H,s),4.2−4.4(1H,m),6.68(1H,d,J=2Hz),6.99(1H,s),7.34(1H,s),7.54(1H,d,J=2Hz)
実施例51
1−{2−[2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3396,2942,2691,1718,1636,1465,1198,1130,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−2.3(2H,m),2.8−3.6(6H,m),2.91(2H,t,J=6Hz),3.5−3.9(4H,m),3.83(3H,s),4.2−4.5(1H,m),6.86(1H,d,J=2Hz),7.17(1H,s),7.43(1H,s),7.88(1H,d,J=2Hz)
実施例52
1−{2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
実施例46(1)と同様にして、無色油状の2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3381,2944,1638,1475,1201,1125,1011,758
次いで、実施例46(2)と同様にして、無色油状の1−{2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3398,2938,1475,1202,1094,757,730
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.4(3H,m),2.5−3.0(5H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),3.86(3H,s),4.2−4.4(1H,m),6.65(1H,d,J=2Hz),7.00(1H,s),7.35(1H,s),7.50(1H,d,J=2Hz)
実施例53
1−{2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、無色油状の1−{2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
IR(neat)cm−1:3377,2938,2694,1475,1202,1124,1093,1011
NMR(CDCl3)δ値:1.7−2.2(2H,m),2.8−3.6(6H,m),2.96(2H,t,J=6Hz),3.5−4.2(4H,m),3.86(3H,s),4.3−4.6(1H,m),6.6−6.7(1H,m),7.01(1H,s),7.34(1H,d,J=1Hz),7.51(1H,d,J=2Hz)
実施例54
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミンの製造
(1)2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]酢酸1.00gをテトラヒドロフラン10.0mLに溶解し、5℃に冷却後、1,1’−カルボニルジイミダゾール1.03gを加え、室温で1時間攪拌した。5℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン0.88mLおよびtert−ブチル=3−ピロリジニルカルバメート1.18gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH4に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状のtert−ブチル=1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]アセチル}−3−ピロリジニルカルバメート2.00gを得た。
(2)上記のtert−ブチル=1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]アセチル}−3−ピロリジニルカルバメート2.00gをテトラヒドロフラン2.0mLに溶解し、5℃に冷却後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液10.6mLを滴下し、室温で17時間攪拌した。反応混合物に6mol/L塩酸3.5mLを加え、3時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1〜15:1)で精製し、淡黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミン1.01gを得た。
IR(neat)cm−1:3358,2938,2861,1438,1112,1052,755,703
NMR(CDCl3)δ値:1.2−1.7(1H,m),1.9−3.0(7H,m),2.01(2H,s),3.00(2H,t,J=7Hz),3.3−3.7(1H,m),3.57(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),7.78(1H,d,J=8Hz)
実施例55
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミン・二シュウ酸塩
1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミン0.71gを酢酸エチル3.0mLに溶解し、この溶液に、シュウ酸0.44gを含む酢酸エチル4.0mL溶液を加え、室温で1時間、さらに5℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミン・二シュウ酸塩1.03gを得た。
IR(KBr)cm−1:3447,2938,1406,1279,1115,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−2.5(2H,m),2.8−3.5(8H,m),3.5−4.0(5H,m),7.27(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.75(1H,s),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例56
1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミンの製造
実施例54(1)と同様にして、tert−ブチル=1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]アセチル}−3−ピロリジニルカルバメートを得た。
次いで、実施例54(2)と同様にして、黄色油状の1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミンを得た。
IR(neat)cm−1:3356,2938,1467,1261,1111,1030,882,769,740
NMR(CDCl3)δ値:1.2−1.7(1H,m),2.02(2H,s),2.1−3.0(7H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.3−3.7(1H,m),3.57(2H,t,J=6Hz),3.69(2H,t,J=7Hz),6.71(1H,dd,J=1,2Hz),7.15(1H,dd,J=1,7Hz),7.40(1H,d,J=7Hz),7.4−7.5(1H,m),7.59(1H,d,J=2Hz)
実施例57
1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミン・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジンアミン・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3408,2952,1615,1311,1127,769
NMR(DMSO−d6)δ値:1.5−1.9(1H,m),1.8−2.4(1H,m),2.1−3.0(6H,m),2.89(2H,t,J=7Hz),3.4−3.8(5H,m),6.89(1H,dd,J=1,2Hz),7.18(1H,d,J=8Hz),7.50(1H,d,J=8Hz),7.4−7.6(1H,m),7.94(1H,d,J=2Hz)
実施例58
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノールの製造
5−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン1.20gをN,N−ジメチルホルムアミド12mLに溶解し、この溶液に3−ピロリジノール0.82gおよび炭酸カリウム1.30gを加え、85℃で2.5時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1−10:1)で精製し、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノール0.78gを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2943,1438,1106,1052,755,701
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.0(3H,m),2.0−3.0(7H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.1−7.3(2H,m),7.41(1H,d,J=6Hz),7.66(1H,s),7.78(1H,d,J=8Hz)
実施例59
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3368,2937,2695,1438,1108,821,764,708
NMR(CDCl3)δ値:1.8−2.3(4H,m),2.3−3.6(6H,m),2.96(2H,t,J=6Hz),3.50(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),4.3−4.7(1H,m),7.21(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
実施例60
1−{3−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノールの製造
実施例58と同様にして、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3386,2942,1467,1261,1108,1030,883,740
NMR(CDCl3)δ値:1.5−2.0(3H,m),2.0−3.0(7H,m),2.95(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=6Hz),3.65(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),6.71(1H,dd,J=1,2Hz),7.14(1H,dd,J=1,8Hz),7.3−7.5(2H,m),7.58(1H,d,J=2Hz)
実施例61
1−{3−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノール・塩酸塩の製造
実施例39と同様にして、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
IR(neat)cm−1:3339,2941,2605,1468,1262,1110,773,742
NMR(CDCl3)δ値:1.6−2.4(4H,m),2.4−4.0(12H,m),4.4−4.8(1H,m),6.72(1H,d,J=2Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.3−7.6(2H,m),7.59(1H,d,J=2Hz)
実施例62
1−{3−[2−(6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノールの製造
実施例58と同様にして、黄色油状の1−{3−[2−(6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3422,2952,1458,1257,1106,838,747,711
NMR(CDCl3)δ値:1.5−3.0(10H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.4−3.6(2H,m),3.68(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.23(1H,d,J=5Hz),7.36(1H,d,J=5Hz),7.51(1H,d,J=10Hz),7.66(1H,d,J=7Hz)
実施例63
1−{3−[2−(6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノール・塩酸塩の製造
実施例39と同様にして、黄色油状の1−{3−[2−(6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
IR(neat)cm−1:3377,2954,2702,1458,1257,1107,750,712
NMR(CDCl3)δ値:1.8−2.3(4H,m),2.8−3.6(8H,m),3.53(2H,t,J=6Hz),3.69(2H,t,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),7.27(1H,d,J=5Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.52(1H,d,J=10Hz),7.67(1H,d,J=7Hz)
実施例64
(3R,4S)−1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3,4−ピロリジンジオールの製造
実施例58と同様にして、無色油状の(3R,4S)−1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3,4−ピロリジンジオールを得た。
IR(neat)cm−1:3387,2940,1438,1159,1108,1051,703
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.9(2H,m),2.4−2.8(6H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.47(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),4.1−4.3(2H,m),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),7.27(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.65(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例65
(3R,4S)−1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3,4−ピロリジンジオール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、無色結晶の(3R,4S)−1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3,4−ピロリジンジオール・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3381,2871,2602,1120,808,768,718
NMR(DMSO−d6)δ値:1.8−2.0(2H,m),2.8−3.8(12H,m),3.9−4.3(2H,m),7.25(1H,dd,J=2,8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=2Hz),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例66
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−4−ピペリジノールの製造
実施例58と同様にして、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−4−ピペリジノールを得た。
IR(neat)cm−1:3385,2935,1438,1364,1111,755,701
NMR(CDCl3)δ値:1.4−2.2(8H,m),2.1−2.5(2H,m),2.5−3.0(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.5−3.8(1H,m),3.67(2H,t,J=7Hz),7.1−7.3(2H,m),7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例67
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−4−ピペリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−4−ピペリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3420,2866,1718,1616,1190,1120,705
NMR(DMSO−d6)δ値:1.5−2.0(6H,m),2.8−3.1(8H,m),3.4−3.8(1H,m),3.44(2H,t,J=6Hz),3.64(2H,t,J=6Hz),7.24(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.6−7.8(2H,m),7.91(1H,d,J=8Hz)
実施例68
1−{2−[2−(2−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノールの製造
2−[2−(2−ナフチル)エトキシ]エチル=メタンスルホネート0.80gをN,N−ジメチルホルムアミド8mLに溶解し、この溶液に3−ピロリジノール0.45mLおよび炭酸カリウム0.75gを加え、90℃で2時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=8:1−5:1)で精製し、無色油状の1−{2−[2−(2−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール0.51gを得た。
IR(neat)cm−1:3422,2938,1112,820,749
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.9(1H,m),2.0−2.5(3H,m),2.5−3.0(4H,m),3.05(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),7.2−7.6(4H,m),7.6−8.0(3H,m)
実施例69
1−{2−[2−(2−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{2−[2−(2−ナフチル)エトキシ]エチル}−3−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3366,2945,1405,1113,820,720
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−2.3(2H,m),2.7−3.5(8H,m),3.5−3.9(4H,m),4.2−4.5(1H,m),7.4−7.6(3H,m),7.7−8.0(4H,m)
実施例70
(3R,4S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオールの製造
2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル=メタンスルホネート2.50gをN,N−ジメチルホルムアミド25mLに溶解し、この溶液に(3R,4S)−3,4−ピロリジンジオール・塩酸塩1.40gおよびトリエチルアミン4.70mLを加え、90℃で1時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=8:1−5:1)で精製し、黄色油状の(3R,4S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオール0.84gを得た。
IR(neat)cm−1:3390,2940,1438,1111,1050,703
NMR(CDCl3)δ値:2.5−3.0(6H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.55(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),4.0−4.3(2H,m),7.21(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz)
実施例71
(3R,4S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオール・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、無色結晶の(3R,4S)−1−{2−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]エチル}−3,4−ピロリジンジオール・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3194,2854,1365,1348,1130,1111,820,712
NMR(DMSO−d6)δ値:2.8−4.0(12H,m),3.9−4.3(2H,m),7.2−7.5(2H,m),7.7−8.2(3H,m)
実施例72
tert−ブチル=1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニルカルバメートの製造
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル=メタンスルホネート0.70gをN,N−ジメチルホルムアミド7mLに溶解し、この溶液にtert−ブチル=3−ピロリジニルカルバメート・炭酸塩1.03gおよびトリエチルアミン1.86mLを加え、90℃で2時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH10に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状のtert−ブチル=1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニルカルバメート1.12gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.2−1.9(3H,m),1.44(9H,s),1.9−3.0(7H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),4.0−4.3(1H,m),7.19(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例73
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジンアミンの製造
tert−ブチル=1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニルカルバメート1.12gを酢酸エチル7.0mLに溶解し、この溶液に6mol/L塩酸1.86mLを加え、1時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1−20:1)で精製し、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジンアミン0.38gを得た。
IR(neat)cm−1:3357,2937,2861,2796,1146,1108,755,701
NMR(CDCl3)δ値:1.2−1.9(4H,m),1.9−2.8(7H,m),2.97(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.66(2H,t,J=7Hz),7.19(1H,d,J=8Hz),7.23(1H,d,J=5Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.64(1H,s),7.77(1H,d,J=8Hz)
実施例74
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジンアミン・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジンアミン・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3390,2871,1614,1310,1122,766
NMR(DMSO−d6)δ値:1.5−1.9(2H,m),1.9−2.9(8H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),3.3−3.7(1H,m),3.43(2H,t,J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz),7.25(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,s),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例75
N−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)アセトアミドの製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジンアミン0.50gを塩化メチレン5mLに溶解し、−60℃に冷却後、この溶液にトリエチルアミン0.27mLおよびアセチルクロリド0.14mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1−10:1)で精製し、黄色油状のN−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)アセトアミド0.55gを得た。
IR(neat)cm−1:3292,2946,1654,1560,1110,757,702
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.7(1H,m),1.7−1.8(2H,m),1.94(3H,s),2.13(1H,q,J=9Hz),2.2−2.3(1H,m),2.4−2.5(3H,m),2.59(1H,dd,J=2,10Hz),2.86(1H,dt,J=4,9Hz),2.99(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),4.3−4.5(1H,m),5.8−5.9(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例76
N−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)アセトアミド・塩酸塩の製造
実施例21と同様にして、淡褐色結晶のN−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)アセトアミド・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3422,2868,2475,1664,1542,1343,1117,711
NMR(CDCl3)δ値:1.9−2.1(3H,m),2.05(3H,s),2.3−2.4(1H,m),2.4−2.5(1H,m),2.6−2.7(1H,m),2.8−2.9(2H,m),2.97(2H,t,J=6Hz),3.4−3.5(1H,m),3.51(2H,t,J=6Hz),3.6−3.7(1H,m),3.70(2H,t,J=6Hz),4.6−4.8(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.31(1H,d,J=5Hz),7.46(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,s),7.81(1H,d,J=8Hz)
実施例77
N−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)メタンスルホンアミド製造
実施例75と同様にして、黄色油状のN−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)メタンスルホンアミドを得た。
IR(neat)cm−1:3270,2927,2856,1320,1148,1110,756
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(3H,m),2.1−2.3(2H,m),2.44(2H,t,J=7Hz),2.50(1H,dd,J=6,10Hz),2.60(1H,dd,J=3,10Hz),2.77(1H,dt,J=4,9Hz),2.94(3H,s),2.99(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.68(2H,t,J=7Hz),3.9−4.0(1H,m),4.6−4.8(1H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例78
N−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)メタンスルホンアミド・シュウ酸塩の製造
実施例17と同様にして、無色結晶のN−(1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジニル)メタンスルホンアミド・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3250,2868,1718,1314,1165,1119,707
NMR(DMSO−d6)δ値:1.8−2.0(3H,m),2.2−2.3(1H,m),2.93(2H,t,J=7Hz),2.97(3H,s),3.0−3.1(3H,m),3.1−3.2(1H,m),3.2−3.3(1H,m),3.4−3.5(1H,m),3.45(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),4.0−4.1(1H,m),7.26(1H,dd,J=1,8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.4−7.6(1H,m),7.72(1H,d,J=5Hz),7.74(1H,d,J=1Hz),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例79
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミンの製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−ピロリジンアミン0.43gをメタノール8.6mLに溶解し、5℃に冷却後、この溶液に37%ホルマリン0.35mLおよび水素化ホウ素ナトリウム0.09gを加え、室温で17時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に2mol/L塩酸2.6mLを加え、室温で30分間攪拌した後、水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9.5に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1−10:1)で精製し、黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン0.39gを得た。
IR(neat)cm−1:2945,2862,2786,1458,1111,700
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(3H,m),1.9−2.0(1H,m),2.20(6H,s),2.2−2.3(1H,m),2.3−2.5(2H,m),2.50(1H,dt,J=8,12Hz),2.7−2.8(2H,m),2.8−2.9(1H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.49(2H,t,J=7Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.67(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例80
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン・二塩酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン0.39gを酢酸エチル4.0mLに溶解し、この溶液に3.25mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.80mLを加え、室温で1時間、さらに5℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−N,N−ジメチル−3−ピロリジンアミン・二塩酸塩0.32gを得た。
IR(KBr)cm−1:2936,1437,1101,701
NMR(CDCl3)δ値:1.9−2.1(2H,m),2.4−2.6(2H,m),2.84(6H,s),2.98(2H,t,J=7Hz),3.1−3.2(2H,m),3.4−3.9(4H,m),3.54(2H,t,J=5Hz),3.72(2H,dt,J=3,7Hz),4.2−4.3(1H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),7.35(1H,d,J=5Hz),7.43(1H,d,J=5Hz),7.71(1H,s),7.84(1H,d,J=8Hz)
実施例81
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・1/2フマル酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール5.00gをエタノール10.0mLに溶解し、70℃に加熱後、この溶液に、フマル酸0.99gを加え、30分間攪拌した。この溶液に酢酸エチル30.0mLを滴下し、60℃で15分間攪拌し、1時間かけて5℃に冷却後同温で1時間攪拌した。析出晶を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・1/2フマル酸塩5.83gを得た。
IR(KBr)cm−1:3258,2936,2862,1578,1360,1114,1109,707,665
NMR(DMSO−d6)δ値:1.5−1.6(2H,m),2.60(2H,t,J=7Hz),2.91(2H,t,J=7Hz),2.9−3.1(2H,m),3.39(2H,t,J=7Hz),3.60(2H,t,J=7Hz),3.6−3.8(2H,m),4.1−4.3(1H,m),6.50(1H,s),7.25(1H,dd,J=1,8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=1Hz),7.89(1H,d,J=8Hz)
実施例82
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノールの製造
(1)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸5.00gをトルエン12.5mLに懸濁し、N,N−ジメチルホルムアミド0.1mLを添加後、15℃で塩化チオニル1.68mLを滴下した後、室温で1時間攪拌した。この反応混合物を、3−ヒドロキシアゼチジン・1/2酒石酸塩4.44gおよび水酸化ナトリウム3.76gの水25mL溶液に10℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:アセトン=3:1−1:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、無色結晶の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−プロパノン5.48gを得た。
IR(KBr)cm−1:3316,2875,1610,1481,1112,992,706
NMR(CDCl3)δ値:2.2−2.4(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.6−3.8(5H,m),3.8−4.0(1H,m),4.1−4.3(2H,m),4.4−4.4(1H,m),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
(2)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−プロパノン5.00gをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1.09gを添加後、10℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体4.25mLを滴下し、同温で1時間、40℃で3時間攪拌した。10℃に冷却後、反応混合物に6mol/L塩酸30mLを滴下し、1時間還流した。冷却後、減圧下に溶媒を濃縮し、酢酸エチルを加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH9.4に調整後、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=20:1−10:1)で精製し、トルエン−ジイソプロピルエーテル(1:3,14mL)から結晶化し、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール2.31gを得た。
実施例83
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール8.00gをアセトン56mLに溶解し、マレイン酸3.19gを加え、60℃に加熱し溶解した。反応混合物を徐冷した後、5℃で30分間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩9.89gを得た。
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.93(2H,t,J=7Hz),3.13(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),3.7−3.9(2H,m),4.1−4.3(2H,m),4.4−4.5(1H,m),6.04(2H,s),7.26(1H,dd,J=1,8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.7−7.8(1H,m),7.74(1H,d,J=5Hz),7.92(1H,d,J=8Hz)
実施例84
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・硝酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール10.0gを酢酸エチル20mLに溶解し、イソプロパノール20mLを添加後、室温で濃硝酸(61%)2.60mLを滴下した。この反応混合物に酢酸エチル60mLを滴下し、同温で1時間、5℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・硝酸塩11.3gを得た。
IR(KBr)cm−1:3354,2880,1385,1107,712
NMR(DM2SO−d6)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.93(2H,t,J=7Hz),3.1−3.2(2H,m),3.44(2H,t,J=6Hz),3.64(2H,t,J=7Hz),3.7−3.9(2H,m),4.0−4.4(2H,m),4.4−4.5(1H,m),7.27(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.74(1H,d,J=5Hz),7.74(1H,s),7.92(1H,d,J=8Hz)
実施例85
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・L−酒石酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール10.0gを酢酸エチル40mLに溶解し、L−酒石酸5.15gおよびエタノール40mLを加え、65℃に加熱し溶解した。50℃で20分攪拌後、同温で酢酸エチル40mLを滴下し、さらに20〜30℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・L−酒石酸塩13.9gを得た。
IR(KBr)cm−1:3318,2807,1305,1126,679,483
NMR(DMSO−d6)δ値:1.5−1.7(2H,m),2.82(2H,t,J=7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz),3.2−3.4(2H,m),3.41(2H,t,J=6Hz),3.61(2H,t,J=7Hz),3.8−4.0(2H,m),4.02(2H,s),4.2−4.4(1H,m),7.26(1H,dd,J=2,8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz),7.7−7.8(1H,m),7.91(1H,d,J=8Hz)
実施例86
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・1/2コハク酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール10.0gを酢酸エチル30mLに溶解し、コハク酸2.03gおよびイソプロパノール35mLを加え、還流して溶解した。反応混合物に酢酸エチル40mLを滴下後、除冷し5℃で30分間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・1/2コハク酸塩11.1gを得た。
IR(KBr)cm−1:3250,2936,1576,1361,1109,707,652
NMR(DMSO−d6)δ値:1.4−1.6(2H,m),2.35(2H,s),2.46(2H,t,J=7Hz),2.7−2.9(2H,m),2.91(2H,t,J=7Hz),3.38(2H,t,J=6Hz),3.5−3.6(2H,m),3.59(2H,t,J=7Hz),4.1−4.2(1H,m),7.25(1H,dd,J=2,8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,d,J=5Hz),7.7−7.8(1H,m),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例87
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・クエン酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール10.0gをエタノール14.4mLに溶解し、クエン酸・1水和物7.21gを加え、50℃に加熱し溶解した。50℃で酢酸エチル35mLおよびエタノール5.6mLを加え、25℃で攪拌した。反応混合物を40℃に加熱後、酢酸エチル(45mL)を滴下し、40℃で10分、10〜20℃で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・クエン酸塩14.9gを得た。
IR(KBr)cm−1:3374,2943,1720,1224,1104,706
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−1.7(2H,m),2.50(2H,d,J=15Hz),2.58(2H,d,J=15Hz),.93(2H,t,J=7Hz),2.99(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,t,J=6Hz),3.5−3.6(2H,m),3.63(2H,t,J=7Hz),4.0−4.1(2H,m),4.3−4.4(1H,m),7.26(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.73(1H,d,J=5Hz),7.7−7.8(1H,m),7.91(1H,d,J=8Hz)
実施例88
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ベンゾエートの製造
(1)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチニル)−1−プロパノン0.70gを塩化メチレン7mLに溶解し、この溶液にトリエチルアミン0.57mLを加え、5℃に冷却後、塩化ベンゾイル0.42mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、2mol/L塩酸でpH1に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=5:1−2:1)で精製し、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロパノイル}−3−アゼチジニル=ベンゾエート0.45gを得た。
IR(neat)cm−1:2873,1719,1654,1451,1274,1117,714
NMR(CDCl3)δ値:2.3−2.4(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.72(2H,t,J=7Hz),3.7−3.8(2H,m),4.0−4.3(2H,m),4.3−4.4(1H,m),4.4−4.6(1H,m),5.2−5.4(1H,m),7.1−7.3(2H,m),7.41(1H,d,J=5Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.5−7.7(2H,m),7.78(1H,d,J=8Hz),8.0−8.1(2H,m)
(2)1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロパノイル}−3−アゼチジニル=ベンゾエート0.51gをテトラヒドロフラン1mLに溶解し、氷冷下に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1mol/Lテトラヒドロフラン溶液6.8mLを滴下し、室温で22時間攪拌した。反応混合物にエタノール6.2mLを加え、4時間還流した。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=5:1−クロロホルム)で精製し、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ベンゾエート0.33gを得た。
IR(neat)cm−1:2941,1718,1274,1115,755,713
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.7(2H,m),2.54(2H,t,J=7Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.0−3.2(2H,m),3.49(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=7Hz),3.7−3.8(2H,m),5.2−5.3(1H,m),7.22(1H,dd,J=2,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.45(2H,t,J=8Hz),7.5−7.6(1H,m),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz),8.0−8.1(2H,m)
実施例89
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ベンゾエート・マレイン酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ベンゾエート0.25gを酢酸エチル3mLに溶解し、マレイン酸0.07gを加え、加温し溶解した。反応混合物を冷却し、析出晶を濾取して、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ベンゾエート・マレイン酸塩0.15gを得た。
IR(KBr)cm−1:2872,1732,1454,1358,1270,1119
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.94(2H,t,J=7Hz),3.1−3.3(2H,m),3.46(2H,t,J=6Hz),3.65(2H,t,J=7Hz),4.1−4.3(2H,m),4.4−4.6(2H,m),5.3−5.5(1H,m),6.04(2H,s),7.26(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,d,J=5Hz),7.58(2H,t,J=8Hz),7.7−7.8(3H,m),7.91(1H,d,J=8Hz),8.0−8.1(2H,m)
実施例90
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ピバレートの製造
(1)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチニル)−1−プロパノン1.00gを塩化メチレン8mLに溶解し、この溶液にピリジン0.40mLを加え、氷冷下でピバロイルクロリド0.48mLを加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸で酸性にし、有機層を分取した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=3:1−2:1)で精製し、無色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロパノイル}−3−アゼチジニル=ピバレート1.20gを得た。
IR(neat)cm−1:2972,1730,1655,1458,1282,1151,1112,703
NMR(CDCl3)δ値:1.21(9H,s),2.2−2.4(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.6−3.8(4H,m),3.8−4.1(2H,m),4.2−4.3(1H,m),4.3−4.5(1H,m),4.9−5.1(1H,m),7.1−7.3(2H,m),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例88(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ピバレートを得た。
IR(neat)cm−1:2938,1727,1283,1156,1110,756,702
NMR(CDCl3)δ値:1.20(9H,s),1.5−1.7(2H,m),2.50(2H,t,J=7Hz),2.8−3.0(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.47(2H,t,J=6Hz),3.6−3.8(4H,m),4.9−5.1(1H,m),7.22(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.3(1H,m),7.42(1H,d,J=6Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例91
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ピバレート・マレイン酸塩の製造
実施例89と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ピバレート・マレイン酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:2866,1740,1578,1452,1356,1165,1120,870
NMR(DMSO−d6)δ値:1.18(9H,s),1.6−1.8(2H,m),2.8−3.0(2H,m),3.0−3.3(2H,m),3.3−3.6(2H,m),3.5−3.7(2H,m),3.9−4.1(2H,m),4.3−4.5(2H,m),5.0−5.2(1H,m),6.05(2H,s),7.26(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.7−7.8(2H,m),7.91(1H,d,J=8Hz)
実施例92
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=メチル=カーボネートの製造
(1)実施例90(1)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロパノイル}−3−アゼチジニル=メチル=カーボネートを得た。
IR(neat)cm−1:2943,1751,1272,1110,791,705
NMR(CDCl3)δ値:2.2−2.4(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.7−3.8(2H,m),3.71(2H,t,J=7Hz),3.82(3H,s),3.9−4.0(1H,m),4.0−4.3(2H,m),4.3−4.4(1H,m),4.9−5.1(1H,m),7.21(1H,dd,J=1,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例88(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=メチル=カーボネートを得た。
IR(neat)cm−1:2952,2858,1749,1442,1271,1109,792,704
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.7(2H,m),2.49(2H,t,J=7Hz),2.9−3.1(4H,m),3.46(2H,t,J=6Hz),3.6−3.7(4H,m),3.78(3H.s),4.9−5.1(1H,m),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例93
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=メチル=カーボネート・シュウ酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=メチル=カーボネート0.31gを酢酸エチル7mLに溶解し、この溶液に、シュウ酸0.10gを含む酢酸エチル1mL溶液を加え、室温で攪拌した。析出晶を濾取し、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=メチル=カーボネート・シュウ酸塩0.34gを得た。
IR(KBr)cm−1:2863,2594,1753,1444,1278,1112,719
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),3.0−3.1(2H,m),3.42(2H,t,J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz),3.74(3H,s),3.9−4.0(2H,m),4.2−4.3(2H,m),5.0−5.2(1H,m),7.26(1H,dd,J=1,8Hz),7.40(1H,dd,J=1,5Hz),7.7−7.8(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例94
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=エチル=カーボネートの製造
(1)実施例90(1)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロパノイル}−3−アゼチジニル=エチル=カーボネートを得た。
IR(neat)cm−1:2942,2873,1747,1654,1450,1260,1111,791,704
NMR(CDCl3)δ値:1.32(3H,t,J=7Hz),2.2−2.4(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.7−3.8(2H,m),3.71(2H,t,J=7Hz),3.9−4.0(1H,m),4.0−4.2(1H,m),4.2−4.3(1H,m),4.22(2H,q,J=7Hz),4.3−4.4(1H,m),4.9−5.1(1H,m),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例88(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=エチル=カーボネートを得た。
IR(neat)cm−1:2941,1750,1262,1110,1049,792,704
NMR(CDCl3)δ値:1.31(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),2.50(2H,t,J=7Hz),2.9−3.1(4H,m),3.46(2H,t,J=6Hz),3.6−3.7(4H,m),4.19(2H,q,J=7Hz),4.9−5.1(1H,m),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例95
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=エチル=カーボネート・シュウ酸塩の製造
実施例93と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=エチル=カーボネート・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:2932,2864,2583,1748,789,719
NMR(DMSO−d6)δ値:1.23(3H,t,J=7Hz),1.6−1.8(2H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),3.0−3.1(2H,m),3.43(2H,t,J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz),3.9−4.0(2H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),4.2−4.3(2H,m),5.0−5.2(1H,m),7.26(1H,dd,J=2,8Hz),7.40(1H,d,J=6Hz),7.7−7.8(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例96
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(メトキシメトキシ)アゼチジンの製造
(1)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチニル)−1−プロパノン1.52gを塩化メチレン8.5mLに溶解し、この溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン2.6mLを加え、5℃に冷却後、クロロメチルメチルエーテル1.0mLを加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=3:1−1:1)で精製し、油状の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−[3−(メトキシメトキシ)−1−アゼチジニル]−1−プロパノン1.40gを得た。
IR(neat)cm−1:2941,2867,1654,1112,1055,919,704
NMR(CDCl3)δ値:2.3−2.4(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.37(3H,s),3.7−3.8(2H,m),3.72(2H,t,J=7Hz),3.8−4.1(2H,m),4.1−4.4(3H,m),4.60(2H,s),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例88(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(メトキシメトキシ)アゼチジンを得た。
IR(neat)cm−1:2943,1113,1059,1012,919,703
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.7(2H,m),2.49(2H,t,J=7Hz),2.8−2.9(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.36(3H,s),3.47(2H,t,J=6Hz),3.5−3.7(4H,m),4.2−4.3(1H,m),4.59(2H,s),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例97
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(メトキシメトキシ)アゼチジン・シュウ酸塩の製造
実施例93と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(メトキシメトキシ)アゼチジン・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:2866,1719,1624,1112,989,920,707
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.93(2H,t,J=7Hz),3.0−3.1(2H,m),3.29(3H,s),3.43(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),3.7−3.9(2H,m),4.1−4.3(2H,m),4.3−4.5(1H,m),4.60(2H,s),7.26(1H,dd,J=2,8Hz),7.40(1H,d,J=5Hz),7.7−7.8(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例98
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−[(ベンジルオキシ)メトキシ]アゼチジンの製造
(1)実施例96(1)と同様にして、3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−{3−[(ベンジルオキシ)メトキシ]−1−アゼチジニル}−1−プロパノンを得た。
IR(neat)cm−1:2872,1654,1112,700
NMR(CDCl3)δ値:2.3−2.4(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.7−3.8(2H,m),3.71(2H,t,J=7Hz),3.8−4.3(4H,m),4.3−4.4(1H,m),4.60(2H,s),4.73(2H,s),7.21(1H,dd,J=1,8Hz),7.2−7.4(6H,m),7.40(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例88(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−[(ベンジルオキシ)メトキシ]アゼチジンを得た。
IR(neat)cm−1:2942,1196,1115,1060,700
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.7(2H,m),2.49(2H,t,J=7Hz),2.8−3.0(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.47(2H,t,J=6Hz),3.5−3.7(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.2−4.4(1H,m),4.60(2H,s),4.72(2H,s),7.2−7.4(6H,m),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.41(1H,d,J=6Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例99
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジンの製造
(1)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチニル)−1−プロパノン0.85gをトルエン6.8mLに溶解し、この溶液にピリジン0.34mL、4−(ジメチルアミノ)ピリジン0.02gおよび塩化トリチル0.93gを加え、50℃で3時間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド0.85mLを加え、さらに50℃で24時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=5:1−3:1)で精製し、油状の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−[3−(トリチルオキシ)−1−アゼチジニル]−1−プロパノン1.15gを得た。
IR(neat)cm−1:2940,2870,1654,1116,762,707
NMR(CDCl3)δ値:2.18(2H,t,J=6Hz),2.94(2H,t,J=7Hz),3.5−3.8(8H,m),4.2−4.4(1H,m),7.1−7.5(18H,m),7.6−7.7(1H,m),7.73(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例88(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジンを得た。
IR(neat)cm−1:2943,1492,1449,1104,706
NMR(CDCl3)δ値:1.4−1.6(2H,m),2.3−2.4(2H,m),2.5−2.7(2H,m),2.95(2H,t,J=7Hz),3.0−3.1(2H,m),3.37(2H,t,J=7Hz),3.61(2H,t,J=7Hz),4.1−4.3(1H,m),7.1−7.3(11H,m),7.3−7.5(7H,m),7.6−7.7(1H,m),7.77(1H,d,J=8Hz)
実施例100
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジン・シュウ酸塩の製造
実施例93と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジン・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:2866,1491,1451,1155,1110,704
NMR(DMSO−d6)δ値:1.4−1.6(2H,m),2.8−3.0(4H,m),3.34(2H,t,J=6Hz),3.4−3.6(6H,m),4.2−4.4(1H,m),7.23(1H,d,J=8Hz),7.3−7.5(16H,m),7.6−7.8(2H,m),7.88(1H,d,J=8Hz)
実施例101
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−[(トリエチルシリル)オキシ]アゼチジンの製造
(1)実施例99(1)と同様にして、3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−{3−[(トリエチルシリル)オキシ]−1−アゼチジニル}−1−プロパノンを得た。
IR(neat)cm−1:2954,2875,1654,1458,1113,1004,750
NMR(CDCl3)δ値:0.57(6H,q,J=8Hz),0.94(9H,t,J=8Hz),2.2−2.4(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.6−3.9(5H,m),3.9−4.0(1H,m),4.1−4.3(2H,m),4.4−4.6(1H,m),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例88(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−[(トリエチルシリル)オキシ]アゼチジンを得た。
IR(neat)cm−1:2951,1380,1201,1114,865,747,701
NMR(CDCl3)δ値:0.57(6H,q,J=8Hz),0.94(9H,t,J=8Hz),1.5−1.7(2H,m),2.48(2H,t,J=7Hz),2.7−2.8(2H,m),2.99(2H,t,J=7Hz),3.46(2H,t,J=6Hz),3.5−3.7(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.3−4.5(1H,m),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,8),7.41(1H,d,J=6Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例102
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(ベンジルオキシ)アゼチジンの製造
(1)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチニル)−1−プロパノン1.00gをN,N−ジメチルホルムアミド8mLに溶解し、この溶液に酸化銀(I)1.90gおよびベンジルブロミド0.97mLを加え、室温で31時間攪拌した。不溶物を濾去し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=3:1−1:4)で精製し、油状の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−[3−(ベンジルオキシ)−1−アゼチジニル]−1−プロパノン1.00gを得た。
IR(neat)cm−1:2869,1654,1112,754,700
NMR(CDCl3)δ値:2.2−2.4(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.6−3.8(4H,m),3.8−3.9(1H,m),3.9−4.0(1H,m),4.0−4.1(1H,m),4.1−4.3(2H,m),4.40(1H,d,J=12Hz),4.44(1H,d,J=12Hz),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),7.2−7.5(7H,m),7.6−7.7(1H,m),7.78(1H,d,J=8Hz)
(2)実施例1(2)と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(ベンジルオキシ)アゼチジンを得た。
IR(neat)cm−1:2939,1355,1194,1110,754,700
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.7(2H,m),2.48(2H,t,J=7Hz),2.8−2.9(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.46(2H,t,J=6Hz),3.5−3.7(2H,m),3.65(2H,t,J=7Hz),4.1−4.3(1H,m),4.42(2H,s),7.21(1H,dd,J=1,8Hz),7.2−7.4(6H,m),7.41(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例103
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(ベンジルオキシ)アゼチジン・シュウ酸塩の製造
実施例93と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(ベンジルオキシ)アゼチジン・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:2859,1111,700
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),3.06(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,t,J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz),3.7−3.9(2H,m),4.1−4.2(2H,m),4.3−4.4(1H,m),4.46(2H,s),7.26(1H,d,J=8Hz),7.3−7.5(6H,m),7.7−7.8(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz)
実施例104
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジンの製造
2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−1−エタノール0.54gをトルエン0.4mLおよび50%(W/V)水酸化ナトリウム水溶液7mLに懸濁し、1−(3−クロロプロピル)−3−(トリチルオキシ)アゼチジン・シュウ酸塩1.45gおよび臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム0.03gを加え、7時間還流した。冷却した後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=75:1)で精製し、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジン0.59gを得た。
実施例105
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジン・マレイン酸塩の製造
実施例89と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジン・マレイン酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:3059,1346,1119,871,706
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.8−3.0(4H,m),3.1−3.3(2H,m),3.40(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,t,J=7Hz),3.8−4.0(2H,m),4.4−4.6(1H,m),6.23(2H,s),7.18(1H,d,J=8Hz),7.2−7.5(17H,m),7.64(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例106
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジンの製造
実施例104と同様にして、2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−1−エタノールと1−(3−クロロプロピル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジンから、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル]−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジンを得た。
IR(neat)cm−1:2943,2853,1201,1115,1037,975,703
NMR(CDCl3)δ値:1.4−1.9(8H,m),2.49(2H,t,J=7Hz),2.8−3.0(2H,m),2.98(2H,t,J=7Hz),3.4−3.6(1H,m),3.46(2H,t,J=6Hz),3.5−3.7(4H,m),3.8−3.9(1H,m),4.2−4.4(1H,m),4.5−4.6(1H,m),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,6Hz),7.41(1H,d,J=6Hz),7.6−7.7(1H,m),7.78(1H,d,J=8Hz)
実施例107
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ピバレートの製造
5−[2−(3−ブロモプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン0.75gをジメチルスルホキシド3.75mLに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム0.63gおよび3−アゼチジニル=ピバレート・塩酸塩0.73gを加え、70℃で4時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水20mLおよび酢酸エチル15mLを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=1:1−1:5)で精製し、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ピバレート0.78gを得た。
実施例108
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジンの製造
3−(トリチルオキシ)アゼチジン・塩酸塩2.69gを水15mLに懸濁させ、酢酸エチル20mLを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をジメチルスルホキシド10mLに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム0.80gおよび3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5イル)エトキシ]プロピル=メタンスルホネート2.00gを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物に水20mLおよび酢酸エチル20mLを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=3:1−1:3)で精製し、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジン2.89gを得た。
実施例109
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル]−3−アゼチジニル=アセテートの製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール1.50gをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、氷冷下、無水酢酸0.73mLおよび三ふっ化ほう素・ジエチルエーエル錯体0.06mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1−50:1)で精製し、淡黄色油状の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル]−3−アゼチジニル=アセテート1.63gを得た。
IR(neat)cm−1:2941,2859,1741,1375,1239,1109,756,703
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.7(2H,m),2.06(3H,s),2.49(2H,t,J=7Hz),2.9−3.1(4H,m),3.46(2H,t,J=6Hz),3.5−3.7(2H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.9−5.1(1H,m),7.21(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
実施例110
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル]−3−アゼチジニル=アセテート・シュウ酸塩の製造
実施例93と同様にして、1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ)プロピル]−3−アゼチジニル=アセテート・シュウ酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:2862,1745,1253,1108,711
NMR(DMSO−d6)δ値:1.6−1.8(2H,m),2.06(3H,s),2.92(2H,t,J=7Hz),3.05(2H,t,J=7Hz),3.43(2H,t,J=6Hz),3.62(2H,t,J=7Hz),3.8−4.0(2H,m),4.2−4.3(2H,m),5.0−5.2(1H,m),7.26(1H,dd,J=1,8Hz),7.40(1H,d,J=6Hz),7.7−7.8(2H,m),7.91(1H,d,J=8Hz)
実施例111
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ピバレート・マレイン酸塩1.30gをイソプロパノール2.6mLに懸濁し、20℃で5mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.1mLを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層にマレイン酸0.29gを加え、加熱溶解後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル5.2mLおよびイソプロパノール1.3mLを加え、室温で30分間、氷冷下で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩0.76gを得た。
実施例112
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジニル=ベンゾエート・マレイン酸塩2.00gをイソプロパノール10mLに懸濁し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液7.82mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にマレイン酸0.43gを加え、酢酸エチル−イソプロパノール(4:1,10mL)から結晶化させ、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩1.29gを得た。
実施例113
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−(トリチルオキシ)アゼチジン0.83gをクロロホルム4mLに溶解し、4.75mol/L乾燥塩化水素−エタノール溶液1.66mLを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にマレイン酸0.11gを加え、酢酸エチル−イソプロパノール(4:1,5mL)から結晶化させ、無色結晶の1−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル}−3−アゼチジノール・マレイン酸塩0.33gを得た。
参考例1
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]−1−プロパノールの製造
2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−1−エタノール2.2gをトルエン2.2mLおよび50%(W/V)水酸化ナトリウム水溶液8.8mLに懸濁し、2−(3−クロロプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン4.41gおよび硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム0.42gを加え、2時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡褐色油状の2−{3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]プロポキシ}テトラヒドロ−2H−ピランおよび2−(3−クロロプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの混合物6.50gを得た。
この混合物6.50gをメタノール8.0mLに溶解し、水8.0mLおよびp−トルエンスルホン酸・一水和物0.70gを加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=4:1−3:1)で精製し、油状の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]−1−プロパノール1.42gを得た。
IR(neat)cm−1:3394,2943,2867,1413,1110,761
NMR(CDCl3)δ値:1.81(2H,qn,J=6Hz),2.1(1H,brs),3.26(2H,t,J=7Hz),3.63(2H,t,J=6Hz),3.69(2H,t,J=7Hz),3.76(2H,t,J=6Hz),7.0−7.4(2H,m),7.45(2H,s),7.77(1H,dd,J=2,7Hz)
参考例2
参考例1と同様にして以下の化合物を得た。
・3−[2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)エトキシ]−1−プロパノール
NMR(CDCl3)δ値:1.68(1H,brs),1.86(2H,qn,J=6Hz),3.17(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=6Hz),3.76(4H,t,J=6Hz),7.07(1H,s),7.2−7.4(2H,m),7.67(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,d,J=8Hz)
・3−[2−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)エトキシ]−1−プロパノール
IR(neat)cm−1:3395,2942,2867,1427,1113,762,732
NMR(CDCl3)δ値:1.83(2H,qn,J=6Hz),2.27(1H,t,J=6Hz),3.13(2H,t,J=7Hz),3.65(2H,t,J=6Hz),3.74(2H,t,J=6Hz),3.78(2H,t,J=7Hz),7.18(1H,s),7.34(1H,dt,J=1,7Hz),7.39(1H,dt,J=1,7Hz),7.76(1H,dd,J=1,7Hz),7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
・3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−プロパノール
IR(neat)cm−1:3398,2939,2866,1438,1110,704
NMR(CDCl3)δ値:1.82(2H,qn,J=6Hz),2.29(1H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.64(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),3.73(2H,q,J=6Hz),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.66(1H,d,J=1Hz),7.80(1H,d,J=8Hz)
・3−[2−(1−ベンゾチオフェン−6−イル)エトキシ]−1−プロパノール
IR(neat)cm−1:3389,2942,2865,1397,1111,819,693
NMR(CDCl3)δ値:1.82(2H,qn,J=6Hz),2.24(1H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.64(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,q,J=6Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.38(1H,d,J=5Hz),7.70(1H,s),7.75(1H,d,J=8Hz)
・3−[2−(1−ベンゾチオフェン−7−イル)エトキシ]−1−プロパノール
参考例3
4−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェンの製造
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)エトキシ]−1−プロパノール1.40gを塩化メチレン7.0mLに溶解し、塩化チオニル1.10mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド0.05mLを加え、5時間加熱還流した。次いで、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、黄色油状の4−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン1.43gを得た。
IR(neat)cm−1:2867,1413,1113,760
NMR(CDCl3)δ値:1.99(2H,qn,J=6Hz),3.23(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=7Hz),7.18(1H,dd,J=2,7Hz),7.29(1H,t,J=7Hz),7.1−7.3(2H,m),7.45(2H,s),7.76(1H,dd,J=2,8Hz)
参考例4
参考例3と同様にして以下の化合物を得た。
・2−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン
NMR(CDCl3)δ値:2.04(2H,qn,J=6Hz),3.16(2H,t,J=7Hz),3.62(2H,t,J=6Hz),3.66(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=7Hz),7.06(1H,s),7.25(1H,dt,J=1,7Hz),7.30(1H,dt,J=1,7Hz),7.67(1H,dd,J=1,7Hz),7.77(1H,dd,J=1,7Hz)
・3−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン
IR(neat)cm−1:2865,1427,1115,762,732
NMR(CDCl3)δ値:2.02(2H,qn,J=6Hz),3.13(2H,t,J=7Hz),3.61(2H,t,J=6Hz),3.62(2H,t,J=6Hz),3.79(2H,t,J=7Hz),7.19(1H,s),7.34(1H,dt,J=1,7Hz),7.39(1H,dt,J=1,7Hz),7.77(1H,dd,J=1,7Hz),7.86(1H,dd,J=1,7Hz)
・5−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン
IR(neat)cm−1:2864,1438,1113,755,701
NMR(CDCl3)δ値:2.01(2H,qn,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=6Hz),3.61(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
・6−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン
IR(neat)cm−1:2864,1113,820,761,695,652
NMR(CDCl3)δ値:2.00(2H,qn,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.61(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.37(1H,d,J=5Hz),7.72(1H,s),7.73(1H,d,J=8Hz)
・7−[2−(3−クロロプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン
IR(neat)cm−1:2866,1460,1395,1115,795,701
NMR(CDCl3)δ値:2.00(2H,qn,J=6Hz),3.17(2H,t,J=7Hz),3.60(4H,t,J=6Hz),3.82(2H,t,J=7Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.33(1H,t,J=8Hz),7.35(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.70(1H,d,J=8Hz)
参考例5
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル=メタンスルホネートの製造
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−プロパノール2.03gを塩化メチレン16.8mLに溶解し、氷冷下、この溶液にメタンスルホニルクロリド2.43mL、トリエチルアミン4.37mLおよび4−(ジメチルアミノ)ピリジン0.10gを加え、同温度で30分間、さらに室温で12時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピル=メタンスルホネート1.40gを得た。
IR(neat)cm−1:2937,2866,1352,1174,1114,943,705,529
NMR(CDCl3)δ値:1.97(2H,qn,J=6Hz),2.81(3H,s),2.98(2H,t,J=7Hz),3.54(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=6Hz),4.26(2H,t,J=7Hz),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.65(1H,d,J=1Hz),7.79(1H,d,J=8Hz)
参考例6
2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]酢酸および2−[2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)エトキシ]酢酸の製造
(1)2,4−ジメトキシフェネチル=アセテートの製造
2−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−エタノール15.0gを塩化メチレン150mLに溶解し、氷冷下、この溶液に無水酢酸9.32mL、トリエチルアミン13.8mLおよび4−(ジメチルアミノ)ピリジン0.10gを加え、同温度で30分間、さらに室温で12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、無色油状の2,4−ジメトキシフェネチル=アセテート17.2gを得た。
IR(neat)cm−1:2958,1736,1509,1243,1035,834
NMR(CDCl3)δ値:2.03(3H,s),2.87(2H,t,J=7Hz),3.80(6H,s),4.22(2H,t,J=7Hz),6.41(1H,d,J=9Hz),6.46(1H,s),7.05(1H,d,J=9Hz)
同様にして2,5−ジメトキシフェネチル=アセテートを得た。
IR(neat)cm−1:2952,1736,1502,1226,1048,802,710
NMR(CDCl3)δ値:2.01(3H,s),2.90(2H,t,J=7Hz),3.74(3H,s),3.76(3H,s),4.25(2H,t,J=7Hz),6.74(3H,s)
(2)5−アセチル−2,4−ジメトキシフェネチル=アセテートの製造
2,4−ジメトキシフェネチル=アセテート17.0gを塩化メチレン170mLに溶解し、氷冷下、この溶液にアセチルクロリド5.93mLおよび塩化アルミニウム12.1gを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の5−アセチル−2,4−ジメトキシフェネチル=アセテート13.9gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.01(3H,s),2.57(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),3.90(3H,s),3.93(3H,s),4.21(2H,t,J=7Hz),6.42(1H,s),7.68(1H,s)
同様にして4−アセチル−2,5−ジメトキシフェネチル=アセテートを得た。(3)5−アセチル−4−ヒドロキシ−2−メトキシフェネチル=アセテートの製造
5−アセチル−2,4−ジメトキシフェネチル=アセテート13.9gをアセトニトリル70mLに溶解し、氷冷下、この溶液に塩化アルミニウム13.9gおよび沃化ナトリウム7.82gを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の5−アセチル−4−ヒドロキシ−2−メトキシフェネチル=アセテート13.3gを得た。
同様にして4−アセチル−5−ヒドロキシ−2−メトキシフェネチル=アセテートを得た。
(4)1−[2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシフェニル]−1−エタノンの製造
上記の5−アセチル−4−ヒドロキシ−2−メトキシフェネチル=アセテート13.3gをエタノール30mLに溶解し、この溶液に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液21mLを加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の1−[2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシフェニル]−1−エタノン8.30gを得た。
同様にして1−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]−1−エタノンを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.6−1.8(1H,m),2.61(3H,s),2.90(2H,t,J=7Hz),3.8−4.1(2H,m),3.84(3H,s),6.84(1H,s),7.06(1H,s),11.98(1H,s)
(5)2−ブロモ−1−[2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシフェニル]−1−エタノンの製造
1−[2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシフェニル]−1−エタノン10.0gを塩化メチレン100mLに溶解し、この溶液に臭素2.94mLを滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水中に導入し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の2−ブロモ−1−[2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシフェニル]−1−エタノン16.4gを得た。
同様にして2−ブロモ−1−[2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]−1−エタノンを得た。
IR(neat)cm−1:3376,2941,1644,1496,1243,1034,757,690
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.8(1H,m),2.91(2H,t,J=7Hz),3.8−4.1(2H,m),3.85(3H,s),4.40(2H,s),6.89(1H,s),7.07(1H,s),11.51(1H,s)
(6)2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−エタノール
上記の2−ブロモ−1−[2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシフェニル]−1−エタノン16.4gをメタノール70mLに溶解し、この溶液に酢酸ナトリウム17.3gを加え、5分間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をメタノール150mLに溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム6.30gを分割添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、この溶液に6mol/L塩酸を加えpH1に調整し、更に室温で1時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、淡黄色結晶の2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−エタノール1.48gを得た。
NMR(CDCl3)δ値:1.79(1H,brs),2.97(2H,t,J=7Hz),3.84(2H,t,J=7Hz),3.86(3H,s),6.66(1H,d,J=3Hz),7.03(1H,s),7.35(1H,s),7.51(1H,d,J=3Hz)
同様にして2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)−1−エタノールを得た。
NMR(CDCl3)δ値:2.04(1H,brs),2.98(2H,t,J=6Hz),3.86(2H,t,J=6Hz),3.86(3H,s),6.68(1H,d,J=2Hz),7.02(1H,s),7.31(1H,s),7.55(1H,d,J=2Hz)
(7)2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]酢酸の製造
2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−エタノール1.75gをtert−ブタノール7.0mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド1.75mLの混合液に溶解し、氷冷下、この溶液に1−クロロアセチルピペリジン2.2gおよびtert−ブトキシカリウム1.54gを加え、同温度で30分間、さらに室温で2時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を90%エタノール水溶液10.5mLに溶解し、水酸化ナトリウム0.91gを加え、3時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の2−[2−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−5−イル)エトキシ]酢酸1.42gを得た。
IR(neat)cm−1:2939,1734,1426,1252,1200,1148,1094,1022,771
NMR(DMSO−d6)δ値:2.88(2H,t,J=7Hz),3.64(2H,t,J=7Hz),3.82(3H,s),4.01(2H,s),6.81(1H,d,J=2Hz),7.22(1H,s),7.44(1H,s),7.82(1H,d,J=2Hz)
同様にして2−[2−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−6−イル)エトキシ]酢酸を得た。
IR(neat)cm−1:2942,1731,1466,1431,1249,1132,1013,955,832,760
NMR(DMSO−d6)δ値:2.90(2H,t,J=7Hz),3.66(2H,t,J=7Hz),3.82(3H,s),4.02(2H,s),6.86(1H,d,J=2Hz),7.15(1H,s),7.46(1H,s),7.88(1H,d,J=2Hz)
参考例7
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸の製造
(1)2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−1−エタノール4.60gに水酸化カリウム29mg、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム83mgおよびアクリル酸 tert−ブチル5.67mLを加え、45〜50℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整し、有機層を分取した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、無色油状の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸 tert−ブチル7.70gを得た。
IR(neat)cm−1:2978,2867,1729,1368,1159,1112,702
NMR(CDCl3)δ値:1.43(9H,s),2.49(2H,t,J=6Hz),2.99(2H,t,J=7Hz),3.70(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),7.21(1H,dd,J=2,8Hz),7.27(1H,dd,J=1,5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.78(1H,d,J=8Hz)(2)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸 tert−ブチル7.60gをトルエン22.8mLに溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和物94mgを加え、6時間還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をトルエン−シクロヘキサン混液(1:4、23mL)から結晶化し、淡赤色結晶の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸5.30gを得た。
IR(KBr)cm−1:2860,1719,1273,1128,706
NMR(CDCl3)δ値:2.63(2H,t,J=6Hz),3.00(2H,t,J=7Hz),3.73(2H,t,J=7Hz),3.74(2H,t,J=6Hz),7.20(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
参考例8
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸の製造
(1)2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−1−エタノール2.00gに水酸化カリウム13mg、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム36mgおよびアクリロニトリル1.11mLを加え、45℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH1に調整し、不溶物を濾去後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、無色油状の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオノニトリル2.46gを得た。
IR(neat)cm−1:2870,2251,1114,757,704
NMR(CDCl3)δ値:2.58(2H,t,J=6Hz),3.02(2H,t,J=7Hz),3.66(2H,t,J=6Hz),3.75(2H,t,J=7Hz),7.22(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.68(1H,s),7.80(1H,d,J=8Hz)
(2)3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオノニトリル200mgを酢酸0.6mLに溶解し、水0.4mL及び硫酸0.184mLを加え、90〜100℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=3:1)で精製し、無色結晶の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]プロピオン酸140mgを得た。
参考例9
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−プロパノールの製造
(3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−プロピオン酸2.00gをテトラヒドロフラン8mLに溶解し、トリエチルアミン1.31mLを加えた。次いで、この溶液を−25℃に冷却後、クロロぎ酸エチル0.88mLのテトラヒドロフラン2mL溶液を滴下し、5℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル15mLおよび飽和食塩水10mLを加え、有機層を分取した。有機層を5℃に冷却後、水素化ほう素ナトリウム0.36gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水20mLおよび酢酸エチル10mLを加え、有機層を分取した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−プロパノール1.89gを得た。
参考例10
5−[2−(3−ブロモプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェンの製造
3−[2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エトキシ]−1−プロパノール2.00gを塩化メチレン40mLに溶解し、この溶液にトリフェニルホスフィン5.55gを加え、次いで、氷冷下、四臭化炭素8.42gの塩化メチレン10mL溶液を滴下し、室温で20分間攪拌した。反応混合物に水20mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1−10:1)で精製し、無色油状の5−[2−(3−ブロモプロポキシ)エチル]−1−ベンゾチオフェン1.93gを得た。
IR(neat)cm−1:2863,1437,1112,1051,701
NMR(CDCl3)δ値:2.0−2.2(2H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),3.58(2H,t,J=6Hz),3.70(2H,t,J=7Hz),7.22(1H,dd,J=1,8Hz),7.28(1H,dd,J=1,5Hz),7.42(1H,d,J=5Hz),7.6−7.7(1H,m),7.79(1H,d,J=8Hz)
参考例11
3−アゼチジニル=ピバレート・塩酸塩の製造
(1)1−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−3−オール50.0gをトルエン200mLおよびtert−ブタノール100mLの混合液に溶解し、氷冷下、tert−ブトキシカリウム41.2gを分割添加し、同温で1.5時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にピバロイルクロリド41.7mLを滴下し、同温で30分間攪拌した。反応混合物を水300mLに注ぎ、不溶物を濾去後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物を酢酸エチル200mLに溶解し、10℃で、1.15mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液258mLを加え、同温で20分間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アゼチジニル=ピバレート・塩酸塩70.8gを得た。
IR(KBr)cm−1:2963,2509,2436,1731,1284,1161,699
NMR(DMSO−d6)δ値:1.16(9H,s),1.49(3H,d,J=7Hz),3.6−4.3(3H,m),4.4−4.7(2H,m),4.9−5.2(1H,m),7.3−7.5(3H,m),7.6−7.7(2H,m)
(2)1−[(1R)−1−フェニルエチル]−3−アゼチジニル=ピバレート・塩酸塩50.0gのエタノール250mL溶液に、10%パラジウム−活性炭素5gを加え、水素雰囲気下、1気圧、50℃で9時間攪拌した。冷却後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルおよびヘキサン(1:2)の混合液を加え、析出晶を濾取し、無色結晶の3−アゼチジニル=ピバレート・塩酸塩23.1gを得た。
IR(KBr)cm−1:2988,1718,1156,877,789
NMR(CDCl3)δ値:1.23(9H,s),4.0−4.2(2H,m),4.3−4.5(2H,m),5.2−5.4(1H,m)
参考例12
3−(トリチルオキシ)アゼチジン・塩酸塩の製造
(1)1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−エタノン10.0gを塩化メチレン50mLに溶解し、氷冷下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン31.2mLおよび塩化トリチル29.1gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水100mLに注ぎ、有機層を分取した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、淡黄色結晶の1−[3−(トリチルオキシ)−1−アゼチジニル]−1−エタノン21.7gを得た。
IR(KBr)cm−1:1646,1450,1124,750,711
NMR(CDCl3)δ値:1.74(3H,s),3.6−3.8(4H,m),4.4−4.5(1H,m),7.2−7.5(15H,m)
(2)1−[3−(トリチルオキシ)−1−アゼチジニル]−1−エタノン22.0gをメタノール88mLに懸濁し、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液66mLを加え、9時間還流した。反応混合物を、減圧下に溶媒留去し、水110mLおよび酢酸エチル220mLを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物を酢酸エチル154mLに溶解し、この溶液に2.95mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液25mLを加え、室温で攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の3−(トリチルオキシ)アゼチジン・塩酸塩13.7gを得た。
IR(KBr)cm−1:2900,2620,1447,751,700
NMR(DMSO−d6)δ値:3.4−3.6(4H,m),4.3−4.5(1H,m),7.2−7.5(15H,m)
参考例13
3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジン・塩酸塩の製造
(1)1−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−1−エタノン1.00gを塩化メチレン10mLに溶解し、この溶液に、3.4−ジヒドロ−2H−ピラン1.19mLおよびp−トルエンスルホン酸・一水和物0.08gを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水10mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム〜クロロホルム:メタノール=25:1)で精製し、黄色油状の1−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−1−アゼチジニル]−1−エタノン1.79gを得た。
IR(neat)cm−1:2945,2875,1654,1458,1138,1036,971
NMR(CDCl3)δ値:1.5−1.9(6H,m),1.87(3H,s),3.4−3.6(1H,m),3.8−4.4(5H,m),4.5−4.7(2H,m)
(2)参考例12(2)と同様にして、1−[3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−1−アゼチジニル]−1−エタノンから3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジン・塩酸塩を得た。
IR(KBr)cm−1:2956,2627,1036,976,915
NMR(DMSO−d6)δ値:1.4−1.8(6H,m),3.3−3.5(1H,m),3.7−4.2(5H,m),4.4−4.7(2H,m)
参考例14
1−(3−クロロプロピル)−3−(トリチルオキシ)アゼチジン・シュウ酸塩の製造
(1)3−(トリチルオキシ)アゼチジン・塩酸塩0.50gをジメチルスルホキシド5mLに溶解し、この溶液に炭酸カリウム0.49g、よう化カリウム0.35gおよび1−ブロモ−3−クロロプロパン0.22mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、水15mLおよび酢酸エチル10mLを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、1−(3−クロロプロピル)−3−(トリチルオキシ)アゼチジンを得た。
(2)1−(3−クロロプロピル)−3−(トリチルオキシ)アゼチジンを酢酸エチル10mLに溶解し、この溶液にシュウ酸0.15gを加え、室温で攪拌した。析出晶を濾取し、1−(3−クロロプロピル)−3−(トリチルオキシ)アゼチジン・シュウ酸塩0.39gを得た。
IR(KBr)cm−1:3033,1491,1449,1139,706
NMR(DMSO−d6)δ値:1.7−1.9(2H,m),3.0−3.1(2H,m),3.5−3.7(6H,m),4.3−4.5(1H,m),7.2−7.4(15H,m)
参考例15
1−(3−クロロプロピル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジンの製造
参考例14(1)と同様にして、3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジン・塩酸塩から、1−(3−クロロプロピル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アゼチジンを得た。
IR(neat)cm−1:2943,2834,1203,1038,975,914,871
NMR(CDCl3)δ値:1.4−1.8(6H,m),1.8−1.9(2H,m),2.59(2H,t,J=7Hz),2.8−3.0(2H,m),3.4−3.5(1H,m),3.57(2H,t,J=7Hz),3.6−3.7(2H,m),3.8−3.9(1H,m),4.3−4.4(1H,m),4.5−4.6(1H,m)
試験例1
[神経突起伸展増強作用]
PC12細胞[ラット副腎髄質褐色細胞腫(NGF応答細胞)]を5%熱非動化(56℃、30分)馬血清(バイオウイッタカー社製)、5%熱非動化(56℃、30分)牛胎児血清(シグマ社製)、25μg/mLゲンタマイシン(ギブコBRL社製)を含有するRPMI1640培地(日水製薬社製)を用い、5%CO2、37℃インキュベーター中で培養した。
培養したPC12細胞を1mMのEDTAを含有するリン酸緩衝生理食塩液で37℃、30分間保温して培養ボトルより剥離し、1.5%熱非動化馬血清、1.5%熱非動化牛胎児血清、25μg/mLゲンタマイシンを含有する RPMI1640培地で5×104cells/mLに調製し、0.01%ポリオルニチン[150mMホウ酸緩衝液(pH8.4)に溶解]でコートした35mm組織培養ディッシュ(ファルコン社製)へ2mlずつ播き、次いで培地に40ng/mLとなるように2.5s−NGF(和光純薬社製)[0.1%牛血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩液に溶解]および最終濃度10μMになるように試験化合物を同時に添加し、5%CO2、37℃で培養した。培養48時間後、10%中性ホルマリン液で30分間固定後、リン酸緩衝生理食塩液及び蒸留水で洗浄後乾燥した。位相差顕微鏡下任意の4視野を選び、それぞれの視野で50個以上の細胞を観察し、総観察細胞数に対する細胞体の直径以上に神経突起を伸展した細胞数の割合(神経突起伸展率)を算出した。
神経突起伸展増強作用は、NGFによる神経突起伸展率を100%としたときの、各試験化合物添加による神経突起伸展増強率で、次式より算出した。
(試験化合物添加による神経突起伸展率)÷(NGFによる神経突起伸展率)×100(%)
その結果、神経突起伸展増強率は、実施例2の化合物:265%、実施例6の化合物:300%、実施例12の化合物:299%、実施例14の化合物:207%、実施例29の化合物:212%、実施例51の化合物:216%、実施例59の化合物:241%、実施例69の化合物:233%、実施例71の化合物:183%、実施例74の化合物:246%、実施例80の化合物:190%、実施例81の化合物:190%であった。
試験例2
[神経再生促進作用]
試験は,ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(J.Pharmaco.Exp.Ther.)、第290巻、第348頁、1999年およびニューロサイエンス(Neuroscience)、第88巻、第257頁、1999年に記載の方法に準じて行った。
SD系ラット(雄6−7週齢、体重170−280g)をペントバルビタール麻酔し、左側の坐骨神経を大腿部で露出し、神経を周囲の結合組織より分離し、臀部筋肉より約1cm末梢側を切断した。切断した神経の両端部は長さ8mm(内径1.3mm、外径1.8mm)の滅菌シリコンチューブに中央に1mmの隙間ができるように3.5mm挿入し、固定し、神経はチューブと共に再度、筋肉組織内に戻し、切開部を縫合した。7日後より蒸留水で溶解した試験化合物を1mg/kgの容量で経口投与し、以後13日間1日1回同様に投与した。
神経切断21日後、ペントバルビタール麻酔下で再度坐骨神経を露出し、大腿部、下腿部の神経を周囲の結合組織より分離し、切断部のシリコンチューブを取り外した。刺激電極を切断部位より中枢側に、記録電極を下腿部の最も末梢側に設置し、電気刺激を与え(voltage:2V,delay:1msec,duration:100μsec)刺激による活動電位を記録した。記録電極を徐々に中枢側に移動させ、活動電位が得られた最も末梢側の地点より切断部位までの距離を測定し再生距離とした。対照群には蒸留水のみを投与した。
試験化合物の坐骨神経再生率は、次式より算出した。
(投与群の再生距離)÷(対照群の再生距離)×100(%)
その結果、坐骨神経再生率は、実施例4の化合物:167%、実施例10の化合物:186%、実施例12の化合物:142%、実施例14の化合物:150%、実施例31の化合物:155%、実施例33の化合物:161%であった。
試験例3
[Aβによって誘起される神経細胞死を抑制する作用]
Aβによる培養神経細胞死に対する抑制効果は、ブレイン・リサーチ(Brain Res.)、第639巻、第240頁、1994年に記載の方法に改変を加えて行なった。
Wistar系ラットの胎仔の脳(胎齢17−19日)より摘出した大脳皮質を細切後、トリプシン処理により神経細胞を解離した。細胞を48穴組織培養プレートの1ウエル当たり1×105個づつ播種し、B27添加物(ギブコBRL社製)および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地下において、5%CO2、37℃の条件下で培養を行った。
培養12−13日目に終濃度25mmol/Lとなるように塩化カリウム溶液を添加後、直ちに試験化合物を添加した。24時間後に蒸留水に溶解したAβ(25〜35残基ペプチド)を終濃度20μmol/Lとなるように添加した。さらに24時間後に、B27添加物および3.6mg/mLグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地に試験化合物を添加した培地で培地交換した。
培養神経細胞死に対する試験化合物の抑制作用は、MTT還元能の低下抑制作用を指標とした。すなわち、培地交換の48時間後にモスマンにより開発されたMTT assay[ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(J.Immuno.Methods)、第65巻、第55頁、1983年]を行い、Aβによって誘起されたMTT assay値の減少に対する試験化合物の抑制率(%)を計算した。
抑制率=[(Aβ+薬剤添加群のMTT assay値)−(Aβ添加群のMTT assay値)]÷[無添加群のMTT assay値−Aβ添加群のMTT assay値]×100(%)
その結果、1μMの濃度において、抑制率は、実施例4の化合物:63%、実施例6の化合物:48%、実施例10の化合物:42%、実施例14の化合物:48%、実施例31の化合物:50%、実施例33の化合物:54%、実施例61の化合物:52%、実施例69の化合物:70%、実施例74の化合物:50%、実施例80の化合物:75%であった。
試験例4
[ヒト肝ミクロゾーム代謝]
試験管に100mmol/Lのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)50μLと3mgprotein/mLプールドヒト肝ミクロゾーム(ジェンテスト社製)25μLを入れ、更に10μLの66mmol/Lグルコース6リン酸ナトリウム、10μLの10units/mLグルコース6リン酸脱水素酵素、10μLの26mmol/Lニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型、10μLの66mmol/L塩化マグネシウムおよび135μLの100mmol/Lリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)を混和した溶液を添加し5分間プレインキュベーションした。6μmol/Lとした試験化合物50μLを添加して反応を開始させ、37℃、60分間インキュベーションした(終容量300μL)。アセトニトリルを600μL添加して反応を停止させ、12000×gで15分間、4℃で遠心分離後、上清を分取して減圧下、遠心濃縮し液体高速クロマトグラフィーに付し、試験化合物の代謝反応後の残存量を求めた。
残存率は以下の式から算出した。
残存率(%)=[(60分反応後の試験化合物によるピーク面積)÷(プレインキュベーション後試験化合物を添加と同時にアセトニトリルを添加し反応を止めた時の試験化合物によるピーク面積)]×100
その結果、60分後の残存率は、実施例4の化合物:80%、実施例10の化合物:70%、実施例12:83%、実施例14の化合物:75%、実施例61の化合物:74%、実施例69の化合物:74%、実施例71の化合物:80%、実施例74の化合物:71%であった。
産業上の利用可能性
本発明の一般式[1]で表されるアルキルエーテル誘導またはその塩は、優れた神経突起伸展増強作用、神経再生促進作用および神経保護作用を有し、さらに代謝安定性にも優れ、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用である。
Claims (9)
- 一般式
「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を;A環は、5員もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を;mおよびnは、1〜6の整数を;pは、1〜3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩。 - R1が、水素原子;R2が水素原子、ハロゲン原子およびアルコキシ基である請求項1または2のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
- mが2、nが2〜3およびpが1〜2の整数である請求項1〜3のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
- 一般式
「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;A環は、5員もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を;mおよびnは、1〜6の整数を、それぞれ示す。」
で表されるカルボン酸誘導体またはその塩に
一般式
「式中、R3aは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;pは、1〜3の整数を、それぞれ示す。」
で表される化合物またはその塩を反応させ
一般式
「式中、R1、R2、R3a、A環、m、nおよびpは、上記同様の意味を示す。」
で表されるアルキルアミド誘導体またはその塩とするか、または、R3aがヒドロキシル基の場合は、引き続き、ヒドロキシル基を保護反応に付し、R3aが保護されているヒドロキシル基であるアルキルアミド誘導体またはその塩としてもよく、ついで得られたアルキルアミド誘導体を還元反応に付すことを特徴とする一般式
「式中、R3は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を;R1、R2、A環、m、nおよびpは、上記と同様の意味を示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法。 - 一般式
「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;R3aは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;A環は、5員もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を;mおよびnは、1〜6の整数を;pは、1〜3の整数を、それぞれ示す。」で表されるアルキルアミド誘導体またはその塩。 - 一般式
「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;A環は、5員もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を;X1は、脱離基を;mおよびnは、1〜6の整数を、それぞれ示す。」
で表されるエーテル誘導体またはその塩に
一般式
「式中、R3aは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を;pは、1〜3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるカルボン酸誘導体またはその塩を反応させることを特徴とする一般式
「式中、R1、R2、R3a、A環、m、nおよびpは、上記と同様の意味を示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法。 - 一般式
「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;A環は、5員もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を;mおは、1〜6の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルコール誘導体またはその塩に
一般式
「式中、R3bは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されたヒドロキシル基を;X2は、脱離基を;nは、1〜6の整数を;pは、1〜3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるN−アルキル環状アミノ誘導体を反応させることを特徴とする一般式
「式中、R1、R2、R3b、A環、m、nおよびpは、上記と同様の意味を示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法。 - 一般式
「式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を;R3は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を;A環は、5員もしくは6員の芳香族複素環またはベンゼン環を;mおよびnは、1〜6の整数を;pは、1〜3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体または薬理学的に許容される塩を含有する中枢および/または末梢神経の治療薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001321381 | 2001-10-19 | ||
JP2001321381 | 2001-10-19 | ||
PCT/JP2002/010827 WO2003035647A1 (fr) | 2001-10-19 | 2002-10-18 | Derives ou sels d'ether d'alkyle |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2003035647A1 true JPWO2003035647A1 (ja) | 2005-07-28 |
JP4398247B2 JP4398247B2 (ja) | 2010-01-13 |
Family
ID=19138603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003538163A Expired - Lifetime JP4398247B2 (ja) | 2001-10-19 | 2002-10-18 | アルキルエーテル誘導体またはその塩 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | USRE43676E1 (ja) |
EP (1) | EP1437353B1 (ja) |
JP (1) | JP4398247B2 (ja) |
KR (1) | KR100956990B1 (ja) |
CN (2) | CN100500662C (ja) |
AT (1) | ATE364604T1 (ja) |
AU (1) | AU2002344107B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0213393B8 (ja) |
CA (1) | CA2464358C (ja) |
CY (1) | CY1106714T1 (ja) |
DE (1) | DE60220694T2 (ja) |
DK (1) | DK1437353T3 (ja) |
ES (1) | ES2287324T3 (ja) |
HU (1) | HU230407B1 (ja) |
IL (2) | IL161308A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04003541A (ja) |
NO (1) | NO325780B1 (ja) |
NZ (1) | NZ532328A (ja) |
PL (2) | PL215264B1 (ja) |
PT (1) | PT1437353E (ja) |
RO (1) | RO122203B1 (ja) |
WO (1) | WO2003035647A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200402806B (ja) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1437353E (pt) * | 2001-10-19 | 2007-08-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados de éter de alquilo ou os seus sais. |
ES2685923T3 (es) * | 2002-06-14 | 2018-10-15 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Composición medicinal para mejorar la función cerebral |
US20060205709A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-09-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
AU2011204959B2 (en) * | 2005-03-28 | 2012-04-12 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-YL)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof |
ZA200708262B (en) * | 2005-03-28 | 2009-01-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof |
JP4902247B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2012-03-21 | 富山化学工業株式会社 | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
JP2006328058A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-12-07 | Toyama Chem Co Ltd | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
PL2011796T3 (pl) * | 2006-04-26 | 2015-03-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Induktor neurogenezy lub środek terapeutyczny do stosowania w neuropatii zawierający pochodną eteru alkilowego lub jej sól |
US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
CA2659835A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
DK2287160T3 (da) * | 2008-05-28 | 2014-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Benzothiophenoxidderivat og salt deraf |
IN2014DN06995A (ja) | 2012-02-22 | 2015-04-10 | Toyama Chemical Co Ltd | |
JP5837726B1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-12-24 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経損傷後のリハビリテーション効果促進剤 |
JP6761413B2 (ja) * | 2015-06-11 | 2020-09-23 | 富士フイルム富山化学株式会社 | シグマ受容体結合剤 |
RU2733404C2 (ru) | 2015-12-25 | 2020-10-01 | ФУДЖИФИЛМ Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли |
WO2018124281A1 (ja) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | 富山化学工業株式会社 | 外用組成物 |
CN110167551B (zh) | 2016-12-28 | 2022-06-14 | 富士胶片富山化学株式会社 | 医药组合物 |
JP7079209B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-06-01 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 医薬組成物およびその製造方法 |
JP7057287B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-04-19 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 医薬組成物 |
CN110691594A (zh) | 2017-06-02 | 2020-01-14 | 富士胶片富山化学株式会社 | Tau蛋白病预防或治疗剂 |
CN110691593B (zh) | 2017-06-02 | 2023-05-02 | 富士胶片富山化学株式会社 | 脊髓小脑变性症预防或治疗剂 |
US11666551B2 (en) * | 2017-06-02 | 2023-06-06 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for reducing amount of amyloid β protein |
EP3636262A4 (en) | 2017-06-02 | 2020-06-10 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA |
JP7282028B2 (ja) | 2017-06-02 | 2023-05-26 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 脳萎縮予防または治療剤 |
WO2019088083A1 (ja) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | 富士フイルム富山化学株式会社 | エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 |
CN114853619B (zh) * | 2022-05-19 | 2024-05-10 | 神隆医药(常熟)有限公司 | 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01156973A (ja) | 1987-09-04 | 1989-06-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾフラン誘導体 |
JP2887492B2 (ja) | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
JP3044055B2 (ja) | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
DK74693D0 (da) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic chemistry |
JP3232830B2 (ja) | 1993-11-30 | 2001-11-26 | 三菱電機株式会社 | フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構 |
JPH08268883A (ja) | 1994-10-25 | 1996-10-15 | Toyama Chem Co Ltd | 1−フェニル−1,2−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 |
PL187004B1 (pl) * | 1994-10-25 | 2004-04-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające |
DK0843661T3 (da) | 1995-08-11 | 2002-07-22 | Pfizer | (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat |
EP0873990A1 (en) | 1995-09-22 | 1998-10-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof |
DE19605610A1 (de) | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
AU1672597A (en) | 1996-02-20 | 1997-09-10 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
WO1999031056A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
JP4549452B2 (ja) | 1997-12-12 | 2010-09-22 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤 |
CZ302083B6 (cs) | 1999-06-11 | 2010-09-29 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob |
PT1437353E (pt) | 2001-10-19 | 2007-08-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados de éter de alquilo ou os seus sais. |
ES2685923T3 (es) | 2002-06-14 | 2018-10-15 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Composición medicinal para mejorar la función cerebral |
US20060205709A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-09-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
ZA200708262B (en) | 2005-03-28 | 2009-01-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof |
US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
PL2011796T3 (pl) | 2006-04-26 | 2015-03-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Induktor neurogenezy lub środek terapeutyczny do stosowania w neuropatii zawierający pochodną eteru alkilowego lub jej sól |
CA2659835A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
DK2287160T3 (da) | 2008-05-28 | 2014-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Benzothiophenoxidderivat og salt deraf |
-
2002
- 2002-10-18 PT PT02777882T patent/PT1437353E/pt unknown
- 2002-10-18 CA CA2464358A patent/CA2464358C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 US US13/327,152 patent/USRE43676E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 HU HU0500017A patent/HU230407B1/hu unknown
- 2002-10-18 EP EP02777882A patent/EP1437353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 CN CNB028206452A patent/CN100500662C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 AT AT02777882T patent/ATE364604T1/de active
- 2002-10-18 DK DK02777882T patent/DK1437353T3/da active
- 2002-10-18 NZ NZ532328A patent/NZ532328A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 CN CN2009102038534A patent/CN101643470B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 IL IL16130802A patent/IL161308A0/xx unknown
- 2002-10-18 PL PL369601A patent/PL215264B1/pl unknown
- 2002-10-18 ES ES02777882T patent/ES2287324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 DE DE60220694T patent/DE60220694T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 BR BRPI0213393A patent/BRPI0213393B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 PL PL402986A patent/PL217872B1/pl unknown
- 2002-10-18 KR KR1020047005687A patent/KR100956990B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-18 AU AU2002344107A patent/AU2002344107B2/en not_active Expired
- 2002-10-18 MX MXPA04003541A patent/MXPA04003541A/es active IP Right Grant
- 2002-10-18 US US10/492,774 patent/US7087594B2/en not_active Ceased
- 2002-10-18 JP JP2003538163A patent/JP4398247B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 WO PCT/JP2002/010827 patent/WO2003035647A1/ja active IP Right Grant
- 2002-10-18 RO ROA200400354A patent/RO122203B1/ro unknown
-
2004
- 2004-04-07 IL IL161308A patent/IL161308A/en active IP Right Grant
- 2004-04-13 ZA ZA2004/02806A patent/ZA200402806B/en unknown
- 2004-04-15 NO NO20041531A patent/NO325780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-03 US US11/416,321 patent/US7468443B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-09 CY CY20071100909T patent/CY1106714T1/el unknown
-
2008
- 2008-10-17 US US12/253,379 patent/US8129535B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4398247B2 (ja) | アルキルエーテル誘導体またはその塩 | |
US7897594B2 (en) | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof | |
JP3218247B2 (ja) | 1,2−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 | |
JP5552424B2 (ja) | 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩 | |
JP4549452B2 (ja) | アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤 | |
JP4061059B2 (ja) | N−アルコキシアルキル−n−アルキルアミン誘導体またはその塩 | |
JP2002037730A (ja) | 1,2−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050914 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090625 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090915 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091013 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091022 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4398247 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |