NO325780B1 - Alkyleter-derivater eller deres salter, fremgangsmater for fremstilling av slike samt farmasoytiske preparater inneholdende slike - Google Patents
Alkyleter-derivater eller deres salter, fremgangsmater for fremstilling av slike samt farmasoytiske preparater inneholdende slike Download PDFInfo
- Publication number
- NO325780B1 NO325780B1 NO20041531A NO20041531A NO325780B1 NO 325780 B1 NO325780 B1 NO 325780B1 NO 20041531 A NO20041531 A NO 20041531A NO 20041531 A NO20041531 A NO 20041531A NO 325780 B1 NO325780 B1 NO 325780B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- ethoxy
- benzothiophen
- general formula
- ring
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 37
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 159
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 77
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 8
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 186
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 178
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy Chemical group 0.000 description 152
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 128
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 117
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 105
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 102
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 94
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 82
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 71
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 63
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 63
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 38
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- LDBJRAPVWMOXRF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-trityloxyazetidine Chemical compound C1N(CCCCl)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LDBJRAPVWMOXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GEZDICNOLPTCMD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GEZDICNOLPTCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical class [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- WTWKLIODKHMITQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-trityloxyazetidine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WTWKLIODKHMITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIEKEKLCCHNJCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 QIEKEKLCCHNJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- CDAINZKOPSNUIN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 CDAINZKOPSNUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RMSPWVGIOSSPPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RMSPWVGIOSSPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWWFRCCPUURAQP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WWWFRCCPUURAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAQZMAOKHXGOHX-UHFFFAOYSA-N 3-trityloxyazetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HAQZMAOKHXGOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYPRMWDUNDAVMV-CQSZACIVSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 QYPRMWDUNDAVMV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- YQDYPGSNUWGDIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-(oxan-2-yloxy)azetidine Chemical compound C1N(CCCCl)CC1OC1OCCCC1 YQDYPGSNUWGDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXFREPIGSKDXKI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-trityloxyazetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(CCCCl)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXFREPIGSKDXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFJRAPPGRZIBSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 HFJRAPPGRZIBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBQMYJKRXOPRID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 SBQMYJKRXOPRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEFFOZIOKHQMFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 VEFFOZIOKHQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFLJIAZXUBYPNN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 JFLJIAZXUBYPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFMCNMHXIUIFEX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC=C(CCOC(C)=O)C(OC)=C1 KFMCNMHXIUIFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJFXCSAQHKLVBM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyl-2,4-dimethoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C=C1CCOC(C)=O AJFXCSAQHKLVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRIREWTYEQTRRI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(CCO)C(OC)=CC2=C1C=CO2 DRIREWTYEQTRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 3
- ZTKZXSFUMCANPF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(CCOCC(O)=O)C(OC)=CC2=C1C=CO2 ZTKZXSFUMCANPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXPNFLYUICRUGW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(=O)CBr)C=C1CCO VXPNFLYUICRUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSXAVLOGJWVQSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-2-yloxy)azetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC1OC1OCCCC1 QSXAVLOGJWVQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWGWUAWYWQDKGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 CWGWUAWYWQDKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UMNCRMBTWKWXMT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-bromopropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound BrCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 UMNCRMBTWKWXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- LZKVCACTTSZQTI-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 LZKVCACTTSZQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URWCHOGCIJKVJP-BTJKTKAUSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] benzoate;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1N(CCCOCCC=2C=C3C=CSC3=CC=2)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 URWCHOGCIJKVJP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- SGDNVDXYRHEGTN-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] methyl carbonate Chemical compound C1C(OC(=O)OC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 SGDNVDXYRHEGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- YTFQIMHYZTVXNW-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-yl 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(=O)OC1CNC1 YTFQIMHYZTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQFXPPGIKIFTKN-PFEQFJNWSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 KQFXPPGIKIFTKN-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 2
- GNYZJWSNOQDFMX-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GNYZJWSNOQDFMX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- SBQMYJKRXOPRID-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 SBQMYJKRXOPRID-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- XQGLQBFYFLTTPC-XFULWGLBSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 XQGLQBFYFLTTPC-XFULWGLBSA-N 0.000 description 2
- CKUBFPSTQQJZJP-KBGJBQQCSA-N (3r,4s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidine-3,4-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 CKUBFPSTQQJZJP-KBGJBQQCSA-N 0.000 description 2
- WRFLELSVGYLPDM-FAESNJTISA-N (3r,4s)-1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidine-3,4-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 WRFLELSVGYLPDM-FAESNJTISA-N 0.000 description 2
- GNYZJWSNOQDFMX-HNNXBMFYSA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GNYZJWSNOQDFMX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- OGAQQXZPMBQOLF-RSAXXLAASA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OGAQQXZPMBQOLF-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- SBQMYJKRXOPRID-HNNXBMFYSA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 SBQMYJKRXOPRID-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- XQGLQBFYFLTTPC-RSAXXLAASA-N (3s)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 XQGLQBFYFLTTPC-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- ILBIDQGLTPTCIM-GASCZTMLSA-N (3s,4r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ILBIDQGLTPTCIM-GASCZTMLSA-N 0.000 description 2
- ZYKKBJOMQVPZGZ-IYBDPMFKSA-N (3s,4r)-1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ZYKKBJOMQVPZGZ-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- CSJAIVZAJZXEAW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC(O)C1 CSJAIVZAJZXEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWHNGBBOOOHJSV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-trityloxyazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWHNGBBOOOHJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQEOJGHEPAUCJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 FQEOJGHEPAUCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTXIWFWKMDEKZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-2-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SYTXIWFWKMDEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBDOXZOZXXBVKO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-2-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PBDOXZOZXXBVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUQZIWINBFHEJD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 CUQZIWINBFHEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAXORBYLWJWMLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 IAXORBYLWJWMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJFFAIOMOIKKJN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 MJFFAIOMOIKKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFJYADJXBXMGL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 BLFJYADJXBXMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBRIRYSWDZUPTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 UBRIRYSWDZUPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWEQRYOEQHRZLS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 UWEQRYOEQHRZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOMGQJKADYMMCM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 BOMGQJKADYMMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYPRMWDUNDAVMV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 QYPRMWDUNDAVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEJOLHIHTGKNAW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 LEJOLHIHTGKNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTHCGDIQWHPYDN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 OTHCGDIQWHPYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIRRENOJVYZNR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OAIRRENOJVYZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVYHARXOOQFSRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 DVYHARXOOQFSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHRMBZHURRARLD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 MHRMBZHURRARLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PORNSWCAJQDVLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 PORNSWCAJQDVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLFVXVLSHHWOEU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GLFVXVLSHHWOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBKQDFOOTPNHCH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 XBKQDFOOTPNHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRGFCEAJDDTUAS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1C(N)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 SRGFCEAJDDTUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNYZJWSNOQDFMX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 GNYZJWSNOQDFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQGLQBFYFLTTPC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 XQGLQBFYFLTTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZUXXHTURKDKPD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 PZUXXHTURKDKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTAXJZFPHXGGOX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 QTAXJZFPHXGGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRECHUZMOKPPQY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=2C=COC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 SRECHUZMOKPPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYNHPZIXMJKDGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=2OC=CC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 DYNHPZIXMJKDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQFSABHXJVNQT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=2OC=CC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 WRQFSABHXJVNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYYIHCVTFIIHIS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(oxan-2-yloxy)azetidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1OC1OCCCC1 UYYIHCVTFIIHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKPSOVXOWPNAOB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 WKPSOVXOWPNAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBKMMMVWWURJKG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 UBKMMMVWWURJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULPQZLMBPBWOOK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 ULPQZLMBPBWOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXAMHJMOLZTMAS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 KXAMHJMOLZTMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIWETQEZTVIJN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CSC2=CC=CC=C12 JLIWETQEZTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTBUXSSAIIQBGU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 KTBUXSSAIIQBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQTARASAWLVMKW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 OQTARASAWLVMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQXCNPKIOQXKCF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-(methoxymethoxy)azetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(OCOC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JQXCNPKIOQXKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVPVPLOXVBWZMN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-(oxan-2-yloxy)azetidine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OC1CCCCO1 UVPVPLOXVBWZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPECLYGRUNONQA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-phenylmethoxyazetidine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OCC1=CC=CC=C1 GPECLYGRUNONQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAPAQBJPSHXASK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-phenylmethoxyazetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OCC1=CC=CC=C1 NAPAQBJPSHXASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHUMKNPZKLHJDP-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-trityloxyazetidine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NHUMKNPZKLHJDP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- LRJFRYUIKCOXTO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-trityloxyazetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LRJFRYUIKCOXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFYVVXDLZHGRPR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(N(C)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 FFYVVXDLZHGRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPHZKBGSRZDDCJ-LREBCSMRSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 NPHZKBGSRZDDCJ-LREBCSMRSA-N 0.000 description 2
- CWVOKLBEVXUKMU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 CWVOKLBEVXUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVIFXHGHGASTNC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 MVIFXHGHGASTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEKWJYWAWPHZFW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 SEKWJYWAWPHZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZOCLTOWJWHQOW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]piperidin-4-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 IZOCLTOWJWHQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVPMOABDBVFFFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(N)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 TVPMOABDBVFFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCJAWVGLGSMDJU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 QCJAWVGLGSMDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFQVDQWTBLKCMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 UFQVDQWTBLKCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSAAAZFPTOKJOP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 CSAAAZFPTOKJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELRVBYCWLGEQX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 LELRVBYCWLGEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUVTTVAHQWFIH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 CMUVTTVAHQWFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDSXYYIQFUJXPM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CCCOCCC(C(=C1)F)=CC2=C1SC=C2 NDSXYYIQFUJXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZYGWGKFTZLCDX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCCOCCC(C(=C1)F)=CC2=C1SC=C2 MZYGWGKFTZLCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- QFXXARKSLAKVRL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropoxy)oxane Chemical compound ClCCCOC1CCCCO1 QFXXARKSLAKVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYANOXLUWFQNQE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(C)=O)C=C1CCOC(C)=O NYANOXLUWFQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNLSAQDTRBIIGH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 RNLSAQDTRBIIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIMMCLSZBHQBAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 NIMMCLSZBHQBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNVQTAUDHIASB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 QMNVQTAUDHIASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUDUVFYYTYCFJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(CCOCC(O)=O)C(OC)=CC2=C1OC=C2 DUDUVFYYTYCFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SEBQGQAMCAULQO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanenitrile Chemical compound N#CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 SEBQGQAMCAULQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGUMKGMSJYKDSR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCCCl)=CSC2=C1 YGUMKGMSJYKDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGVJUCKJZJIZSF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 AGVJUCKJZJIZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQCCPBWZSCAMSZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 KQCCPBWZSCAMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCCGUVKCHNYJIE-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl]azetidin-3-yl] benzoate Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCC(=O)N(C1)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 MCCGUVKCHNYJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQVGXXIUIRVKGU-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1C(OC(=O)C)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 MQVGXXIUIRVKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMQWSNPVVJEQY-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] acetate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(OC(=O)C)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 KLMQWSNPVVJEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSDZHSBIUVOSCM-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] benzoate Chemical compound C1N(CCCOCCC=2C=C3C=CSC3=CC=2)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 RSDZHSBIUVOSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWGFAYKRAJBZER-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] ethyl carbonate Chemical compound C1C(OC(=O)OCC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 AWGFAYKRAJBZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGSZZKADMARFRY-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl] nitrate Chemical compound C1C(O[N+](=O)[O-])CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 WGSZZKADMARFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEKGJJUMEKNSMU-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl]oxy-triethylsilane Chemical compound C1C(O[Si](CC)(CC)CC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JEKGJJUMEKNSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLCOKBVIVCSUNG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 VLCOKBVIVCSUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQQULPTUWAFWNC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ZQQULPTUWAFWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJEFVDGGEKHZLC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(NC(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 PJEFVDGGEKHZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJBCKODJYIUDFE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1C(NS(=O)(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 VJBCKODJYIUDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQVFRVDIXJEFU-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-yl]methanesulfonamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(NS(=O)(=O)C)CCN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 FPQVFRVDIXJEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- IXEWTTUEECTQDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 IXEWTTUEECTQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMCUGFGPQNYHG-RSAXXLAASA-N (1r)-1-(1-benzothiophen-5-yl)-2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC[C@H](O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 BKMCUGFGPQNYHG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OGAQQXZPMBQOLF-XFULWGLBSA-N (3r)-1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1[C@H](O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OGAQQXZPMBQOLF-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- VADWFRGDDJHKNB-HKTIBRIUSA-N (3s,4r)-pyrrolidine-3,4-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CNC[C@H]1O VADWFRGDDJHKNB-HKTIBRIUSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFUAVEYMDKPVJA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 BFUAVEYMDKPVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEKYQBMJWKPDW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethanone Chemical compound COC1=CC=2C=COC=2C=C1CCOCC(=O)N1CCC(O)C1 LWEKYQBMJWKPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHHESYJKMDICD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-[2-(6-methoxy-1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethanone Chemical compound COC1=CC=2OC=CC=2C=C1CCOCC(=O)N1CCC(O)C1 JAHHESYJKMDICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILWWMFEHWWBCX-SECBINFHSA-N 1-[(1r)-1-phenylethyl]azetidin-3-ol Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(O)C1 DILWWMFEHWWBCX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NCCWKCPNCSRKEA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 NCCWKCPNCSRKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAYALALGPFMMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 AWAYALALGPFMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGAQQXZPMBQOLF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C(O)CCN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 OGAQQXZPMBQOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRAWCUJZGATHU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl]pyrrolidin-3-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COC1=CC=2C=COC=2C=C1CCOCCN1CCC(O)C1 WGRAWCUJZGATHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOZBKLDQYPJCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(O)C=C1CCO DHOZBKLDQYPJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARLTJMNGXPAIF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(C)=O)C=C1CCO DARLTJMNGXPAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVZUHYYXZAZLTA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]propyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCN1CCCOCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 YVZUHYYXZAZLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWPHEQXEKCBKQS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-(methoxymethoxy)azetidine Chemical compound C1C(OCOC)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 TWPHEQXEKCBKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPYHUABBWWIMS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]-3-(phenylmethoxymethoxy)azetidine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCCN(C1)CC1OCOCC1=CC=CC=C1 YGPYHUABBWWIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSXVCOZAMRSNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C(OC)=C1 JTSXVCOZAMRSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUBTCARYVUNGR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CCOC(C)=O)=C1 ZHUBTCARYVUNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRUWKYCLILQOE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-naphthalen-2-ylethoxy)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCOCCOS(=O)(=O)C)=CC=C21 PLRUWKYCLILQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AABMLHRALZUHOP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(OC)C=C1CCOC(C)=O AABMLHRALZUHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNVNGBXOSYHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetyl-5-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(O)C=C1CCOC(C)=O CMNVNGBXOSYHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZABBQPXUSIUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethanol Chemical compound C1=C(CCO)C(OC)=CC2=C1OC=C2 DZABBQPXUSIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFMPCDBFGRWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 VJFMPCDBFGRWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWXQPGMFCXLK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 CUNWXQPGMFCXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPBWUROCUAWFO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC2=CC=CC=C2S1 DZPBWUROCUAWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBPTZGSKOOHAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CSC2=CC=CC=C12 OEBPTZGSKOOHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBPTZGSKOOHAW-CYBMUJFWSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]-1-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C(=O)COCCC1=CSC2=CC=CC=C12 OEBPTZGSKOOHAW-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- QVAVAAURAKDSTE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 QVAVAAURAKDSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYSSROGCPHOPL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ISYSSROGCPHOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZGJEQJOOBHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JWZGJEQJOOBHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEXGUZNGHXWNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 FOEXGUZNGHXWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZGJEQJOOBHCR-CQSZACIVSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JWZGJEQJOOBHCR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JWZGJEQJOOBHCR-AWEZNQCLSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JWZGJEQJOOBHCR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RNMBQTDSBURPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 RNMBQTDSBURPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNVQTAUDHIASB-CQSZACIVSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 QMNVQTAUDHIASB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QMNVQTAUDHIASB-AWEZNQCLSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-1-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 QMNVQTAUDHIASB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JNABGYUJJOHIHU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 JNABGYUJJOHIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWPMDXWNAPHIE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)COCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 FAWPMDXWNAPHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHGNXAZHKOVDI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC(CCOCCCCl)=CC2=C1 WJHGNXAZHKOVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKTYSNBTXQGKTG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]propoxy]oxane Chemical compound C=1C=CC=2SC=CC=2C=1CCOCCCOC1CCCCO1 MKTYSNBTXQGKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHWPGOQUQWVDT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-5-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)CBr)=C(O)C=C1CCO LIHWPGOQUQWVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;toluene Chemical compound CC(C)OC(C)C.CC1=CC=CC=C1 HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZLJLYDVGGHOU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-2-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(CCOCCCO)=CC2=C1 SWZLJLYDVGGHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFDUGWRMDWMSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCCO)=CSC2=C1 PPFDUGWRMDWMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSDMXXIMUSRMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-phenylmethoxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCC(=O)N(C1)CC1OCC1=CC=CC=C1 BFSDMXXIMUSRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSKPTYGRBKSHO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-triethylsilyloxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1C(O[Si](CC)(CC)CC)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 CVSKPTYGRBKSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICPQZPNPWKNKO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-(3-trityloxyazetidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCC(=O)N(C1)CC1OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LICPQZPNPWKNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNFLIABAIMBGL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[3-(methoxymethoxy)azetidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1C(OCOC)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 PSNFLIABAIMBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBKBXCSJZDRED-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-1-[3-(phenylmethoxymethoxy)azetidin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCC(=O)N(C1)CC1OCOCC1=CC=CC=C1 POBKBXCSJZDRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPNODUVLCCCDT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 LUPNODUVLCCCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPDBKSKBLGWPD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]propan-1-ol Chemical compound OCCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 BZPDBKSKBLGWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- JWQUPPLJVIFGHK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 JWQUPPLJVIFGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYBWOWVUKNRTA-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCCC1)O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCCC1)O VHYBWOWVUKNRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- HMMDTINWCTVQRP-UTONKHPSSA-N [1-[(1r)-1-phenylethyl]azetidin-3-yl] 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(OC(=O)C(C)(C)C)C1 HMMDTINWCTVQRP-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- BPBLKXFBYLHHAJ-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl]azetidin-3-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1C(OC(=O)C(C)(C)C)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 BPBLKXFBYLHHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSSXXZPBFTUUCS-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl]azetidin-3-yl] ethyl carbonate Chemical compound C1C(OC(=O)OCC)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 ZSSXXZPBFTUUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYFTVNRXBFPFH-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propanoyl]azetidin-3-yl] methyl carbonate Chemical compound C1C(OC(=O)OC)CN1C(=O)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 AEYFTVNRXBFPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- BVXMBOAVHLBDKI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC1CNC1.OC(=O)C(F)(F)F BVXMBOAVHLBDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical class [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;toluene Chemical compound C1CCCCC1.CC1=CC=CC=C1 VGHOWOWLIXPTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005474 detonation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SXGRRNXWWIQUOO-UHFFFAOYSA-N n-(azetidin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CNC1 SXGRRNXWWIQUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000012190 sympathetic paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- SBMXWWCVGOPADT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetyl]pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)COCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 SBMXWWCVGOPADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Alkyleter-derivat representert ved den generelle formel:. hvor hver av Rog Rrepresenterer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en alkoksygruppe, en aryloksygruppe, en alkyltiogruppe, en aryltiogruppe, en alkenylgruppe, en alkenyloksygruppe, en aminogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en karbamoylgruppe, en heterocyklisk gruppe, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en oksogruppe og lignende; R3 er en alkylaminogruppe, en aminogruppe,. en hydroksylgruppe eller lignende; ring A er en 5-leddet eller 6-leddet.heteroaromatisk ring eller en benzenring; hver av m og n er et helt tall på 1 til 6; og p er et helt tall på 1 til 3 eller det salt har aktivitet for å beskytte neuroner, aktivitet for å akselerere nerveregenerering og aktivitet for å akselerere neuritutvidelse og er således anvendelig som et terapeutisk middel for sykdommer i sentrale og perifere nerver.
Description
TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår nye alkyleterderivater eller deres salter, en fremgangsmåte for fremstilling derav, mellomprodukter for dem og et terapeutisk middel for sentrale og perifere nerver.
KJENT TEKNIKK
Demens er delt opp i cerebrovaskulær demens og neurodegenerativ demens, og forskjellige midler så som cerebrale blodstrømsforbedrere og nootropika blir anvendt for behandling av disse demenser.
Senile plaques som er karakteristisk for Alzheimer's sykdom, som er mest typisk som neurodegenerativ demens, er hovedsakelig sammensatt av amyloid p-protein (A(3) avledet fra P-amyloid forløperprotein. AP er betraktet som en substans som avsettes på neuronene eller blodkarene i hjernen og forårsaker en sykdom så som demens. I tillegg har det vært hevdet at Ap selv skader neuroner. Inhibitorer av neurotoksisitet fremkalt med Ap blir undersøkt som terapeutiske midler for Alzheimers sykdom.
Som forbindelser med hemmende aktivitet mot neurotoksisitet fremkalt av AP er det kjent for eksempel 1,2-etandiol-derivatene beskrevet i JP-A-3-232830 og JP-A-4-95070 og N-alkoksyalkyl-N,N-dialkylaminderivatene beskrevet i Internasjonal Publikasjon WO 00/76957.
1,2-etandiol-derivatene beskrevet i JP-A-3-232830 og JP-A-4-95070, spesielt, (R)-1 -(benzo[b]tiofen-5-yl)-2-[2-(N,N-dietylamino)etoksy]etanol- hydroklorid, har beskyttende aktivitet mot neuronal død forårsaket av Ap (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, bd. 24, del 1, s. 228,1998) og aktivitet for å forbedre aktiviteten til nervevekstfaktor (NGF) (WO 96/12717) og er således anvendelige som et terapeutisk middel for sykdommer i sentrale og perifere nerver. Imidlertid ønskes utvikling av en forbindelse som har egenskaper så som en høyere aktivitet for å beskytte neuroner og en høyere aktivitet for å akselerere nerveregenerering, hvilket er nødvendig som et terapeutisk middel for sykdommer i sentrale og perifere nerver.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnere har inngående søkt å løse problemet ovenfor og følgelig funnet at det er forbindelser som har ikke bare kalsium-antagonistisk aktivitet, men også hemmer aktivitet mot neurotoksisitet fremkalt av Ap, blant alkyleter-derivatene med
kalsium-antagonistisk aktivitet beskrevet i WO 99/31056.
Foreliggende oppfinnere undersøkte videre og fant følgelig at et alkyleter-derivat representert ved den følgende generelle formel [1]:
hvor hver av R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, representerer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom eller en C|.]2alkoksy gruppe; R<3> er en di-Ci-6alkylaminogruppe eller en amino- eller hydroksylgruppe som eventuelt er beskyttet med en C|. i2alkylsulfonylgruppe; ring A er en furanring, en tiofenring eller en benzenring; hver av m og n er et helt tall på 2 til 3; og p er et helt tall på 1 til 3, eller dens salter, har aktivitet til å beskytte neuroner, aktivitet til å akselerere nerveregenerering og aktivitet til å akselerere
axon-utvidelse, har utmerket stabilitet mot metabolisme og er anvendelige som et terapeutisk middel for sykdommer i sentrale og perifere nerver, hvorved foreliggende oppfinnelse er blitt oppnådd.
Foreliggende oppfinnelse er forklart nedenfor i detalj.
Betegnelsene anvendt i foreliggende beskrivelse har de følgende betydninger, hvis det ikke er spesifisert på annen måte. Betegnelsen "halogenatom" betyr et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom; betegnelsen "alkylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci-i2alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, eller oktyl; betegnelsen " Ci.6alkylgruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci^alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl eller heksy; betegnelsen "alkoksygruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci.^alkyl-oksygruppe så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy eller oktyloksy; betegnelsen " Ci-6alkoksygruppe" betyr en lineær eller forgrenet Ci-6alkyloksygruppe så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy eller heksyloksy; betegnelsen "alkenylgruppe" betyr en C2-i2alkenylgruppe så som vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl eller lignende; betegnelsen "lavere alkenylgruppe" betyr en C2-6alkenylgruppe så som vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl eller heksenyl; betegnelsen "alkenyloksygruppe" betyr en C2-i2alkenyloksygruppe så som vinyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy, heksenyloksy heptenyloksy, oktenyloksy eller lignende; betegnelsen " Ci_6alkenyloksygruppe" betyr en C2-6alkenyloksygruppe så som vinyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy eller heksenyloksy; betegnelsen "alkynylgruppe" betyr en C2-6alkynylgruppe så som etynyl, 2-propynyl eller 2-bytynyl; betegnelsen "cykloalkylgruppe" betyr en cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylgruppe; betegnelsen "alkyltiogruppe" betyr en Ci.^alkyltiogruppe så som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, pentyltio, heksyltio, heptyltio eller oktyltio; betegnelsen " Ci_6alkyltiogruppe" betyr en Ci_6alkyltiogruppe så som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, pentyltio eller heksyltio; betegnelsen "arylgruppe" betyr en fenyl-, naftyl-, indanyl- eller indenylgruppe; betegnelsen "aryloksygruppe" betyr en fenyloksy-, naftyloksy-, indanyloksy- eller indenyloksygruppe; betegnelsen "aralkylgruppe" betyr en ar-Ci. éalkylgruppe så som benzyl, difenylmetyl, trityl eller fenetyl; betegnelsen "aryltiogruppe" betyr en fenyltio-, naftyltio-, indanyltio- eller indenyltiogruppe; betegnelsen "acylgruppe" betyr en formylgruppe, en C2-i2alkanoylgruppe så som acetyl, isovaleryl, propionyl eller pivaloyl, en aralkylkarbonylgruppe så som benzylkarbony, eller en aroylgruppe så som benzoyl eller naftoy; betegnelsen "alkylsulfonylgruppe" betyr en Ci.^alkylsulfonylgruppe så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, heksylsulfonyl, heptylsulfonyl eller oktylsulfonyl; betegnelsen " Ci_6alkylsulfonylgruppe" betyr en Ci. 6alkylsulfonylgruppe så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl eller pentylsulfonyl; betegnelsen "arylsulfonylgruppe" betyr en fenylsulfonyl, p-toluensulfonyl eller naftylsulfonylgruppe; betegnelsen " Ci-6alkylsulfonyloksygruppe" betyr en Ci. 6alkylsulfonyloksygruppe så som metylsulfonyloksy, etylsulfonyloksy, propylsulfonyl-oksy, isopropylsulfonyloksy, butylsulfonyloksy, isobutylsulfonyloksy, sek-butylsulfonyloksy, tert-butylsulfonyloksy eller pentylsulfonyloksy; betegnelsen "arylsulfonyloksy-gruppe" betyr en fenylsulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller naftylsulfonyloksygruppe; betegnelsen "alkylaminogruppe" betyr en mono- eller di-Ci.6alkylaminogruppe så som en metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino eller dibutylamino; betegnelsen "monoalkylaminogruppe" betyr en mono-Ci-6alkylaminogruppe så som metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino eller butylamino; betegnelsen "dialkylaminogruppe" betyr en di-Ci. 6alkylaminogruppe så som dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino eller dibutylamino; betegnelsen "heterocyklisk gruppe" betyr en 5-leddet eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett heteroatom valgt fra nitrogen-, oksygen- og svovelatomer eller en kondensert eller kryssbundet heterocyklisk gruppe derav, så som pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morfolyl, tiomorfolyl, tetrahydrokinolyl, tetrahydroisokinolyl, kinuclidinyl, imidazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, kinolizinyl, tiazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, furyl, tienyl, benzotienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oksazolyl, isoksazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, kinoksalyl, dihydrokinoksalyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-4H-l-tianaftyl, 2,3-dihydrobenzo-furanyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pyridyl, benzo[b]piperazinyl, chromenyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl, isokinolyl, 1,3-benzodioksonyl eller 1,4-benzodioksanyl; og betegnelsen "cyklisk aminogruppe" betyr en 5-leddet, 6-leddet eller 7-leddet cyklisk aminogruppe som inneholder ett eller flere nitrogenatomer som heteroatomer som danner ringen og kan videre inneholde ett eller flere oksygenatomer eller svovelatomer eller en kondensert eller kryssbundet cyklisk aminogruppe deri, så som pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morfolyl, tiomorfolyl, tetrahydrokinolyl, tetrahydroisokinolyl eller imidazolidiny.
Som den 5-leddete eller 6-leddete heteroaromatiske ring som ring A er det eksemplifisert 5-leddete eller 6-leddete heteroaromatiske ringer som den heteroatom-dannende ringen, så som triazin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyridin, furan, tiofen, pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol, isoksazol, isotiazol, pyrazol eller pyran.
Beskyttelsesgruppen for karboksylgruppen omfatter alle konvensjonelle grupper som er anvendelige som karboksyl-beskyttelsesgrupper, for eksempel Ci_6alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, butyl eller tert-butyl; arylgrupper så som fenyl, naftyl og lignende; ar-lavere alkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl, trityl, 4-nitrobenzyl, 4-metoksybenzyl eller bis(4-metoksyfenyl)metyl; acyl- Ci.6alkylgrupper så som acetylmetyl, benzoylmetyl, 4-nitrobenzoylmetyl, 4-brombenzoylmetyl eller 4-metansulfonylbenzoylmetyl; oksygen-holdige heterocykliske grupper så som 2-tetrahydropyranyl eller 2-tetrahydrofuranyl; halogen- Ci.6alkylgrupper så som 2,2,2-trikloretyl; lavere alkylsilyl- Ci-6alkylgrupper så som 2-(trimetylsilyl)ety; acyloksy- Ci. 6alkylgrupper så som acetoksymetyl, propionyloksymetyl eller pivaloyloksymetyl; nitrogen-holdige heterocykliske Ci.6alkylgrupper så som ftalimidometyl eller succinimidomety; cykloalkylgrupper så som cykloheksy; Ci-6alkoksy- Ci-6alkylgrupper så som metoksymetyl, metoksyetoksymetyl eller 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl; ar- Ci. 6alkoksy-Ci-6alkylgrupper så som benzyloksymetyl; Ci.6alkyltio- Ci.6alkylgrupper så som metyltiometyl eller 2-metyltioetyl; aryltio- Ci.6alkylgrupper så som fenyltiometyl; C2-6alkenylgrupper så som l,l-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-butenyl eller ally; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl eller tert-butylmetoksyfenylsilyl.
Beskyttelsesgruppen for hydroksylgruppen omfatter alle konvensjonelle grupper anvendelige som hydroksyl-beskyttelsesgrupper, for eksempel alkoksy- og alkyltio-karbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, 2-(fenylsulfonyl)-etoksykarbonyl, 2-(trifenylfosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 4-etoksy-l-naftyl-oksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl eller S-benzyltiokarbony; acylgrupper så som acetyl, formyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, pivaloyl eller benzoyl; Ci-6alkylgrupper så som metyl, tert-butyl, 2,2,2-trikloretyl eller 2-trimetylsilyletyl; C2-6alkenylgrupper så som allyl; C2-6alkynylgrupper så som propargy; ar-Ci.6alkylgrupper så som benzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl eller trityl; oksygen-holdige eller svovel-holdige heterocykliske grupper så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl eller tetrahydrotiopyranyl; Ci^alkoksy- Ci^lavere alkyltio- Ci-6alkylgrupper så som metoksymetyl, metyltiometyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, 1-etoksyetyl eller 1-metyl-1-metoksyety; Ci-6alkyl- eller aryl-sulfonylgrupper så som metansulfonyl eller p-toluensulfonyl; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl eller tert-butylmetoksyfenylsilyl.
Beskyttelsesgrupper for aminogruppen omfatter alle konvensjonelle grupper anvendelige som amino-beskyttelsesgrupper, for eksempel alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, 1,1 -dimetylpropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 2-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-diklorbenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl; acylgrupper så som (mono-, di- eller tri-)kloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, ftaloyl, succinyl, alanyl eller leucyl; ar- Ci^alkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trityl; aryltiogrupper så som 2-nitrofenyltio eller 2,4-dinitrofenyltio; alkyl- eller aryl-sulfonylgrupper så som metansulfonyl eller p-toluensulfonyl; di- Ci_6alkylamino- Ci.6alkylidengrupper så som N,N-dimetylaminometylen; ar- Ci-6alkylidengrupper så som benzyliden, 2-hydroksy-benzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden eller 2-hydroksy-l-naftylmetylen; nitrogen-holdige heterocykliske alkylidengrupper så som 3-hydroksy-4-pyridylmetylen; cykloalkylidengrupper så som cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcykloheksyliden eller 3,3-dimetyl-5-oksycyklo-heksyliden; diaryl- eller diar- Ci_6alkylfosforylgrupper så som difenylfosforyl eller dibenzylfosforyl; oksygen-holdige heterocyklusalkylgrupper så som 5-metyl-2-okso-2H-l,3-dioksol-4-yl-metyl; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl.
Salter av forbindelsen med den generelle formel [1] omfatter vanlige kjente salter av basiske grupper så som aminogrupper og salter av sure grupper så som hydroksylgruppe eller karboksylgruppe.
Saltene av de basiske grupper omfatter for eksempel salter med mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre eller svovelsyre; salter med organiske karboksylsyrer så som maursyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, asparaginsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre; og salter med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylen-sulfonsyre eller naftalensulfonsyre.
Saltene av de sure grupper omfatter for eksempel salter med alkalimetaller så som natrium eller kalium; salter med jordalkalimetaller så som kalsium eller magnesium; ammoniumsalter; og salter med nitrogen-holdige organiske baser så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-P-fenetylamin, 1-efenamin eller N,N'-dibenzyletylendiamin.
Blant de ovenfor eksemplifiserte salter er foretrukne salter farmakologisk akseptable salter.
Når alkyleter-derivatet med den generelle formel [1] eller dets salter har isomerer
(for eksempel optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer), omfatter foreliggende oppfinnelse alle disse isomerer, og derivatet eller dets salter kan foreligge i form av et hydrat eller solvat eller i hvilken som helst krystallform.
Foretrukne eksempler på alkyleter-derivatet med den generelle formel [1] eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel [1] hvor delen representert ved
er hvilken som helst av de følgende:
Blant slike forbindelser er foretrukne eksempler på derivatet eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser hvor R er et hydrogenatom; og R er et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkoksygruppe.
I forbindelser med den generelle formel [1] er m = 2 , n = 2 ~ 3 og p = 1 ~ 2.
De mest foretrukne eksempler på derivatet eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser hvor hver av R<1> og R<2> i gruppen (A) ovenfor er et hydrogenatom; R3 er en hydroksylgruppe; m = 2; n = 3; og p = 1.
Fremgangsmåter for å fremstille alkyleter-derivatet med den generelle formel [1] eller dets salter er forklart nedenfor.
Alkyleter-derivatet med den generelle formel [1] eller dets salter kan fremstilles, for eksempel ved hvilken som helst av de følgende fremstillingsmåter ved tilpassing av én eller en riktig kombinasjon av per se velkjente metoder. hvor R1, R<2>, R<3>, A, m, n og p er som definert ovenfor; R<3a> er en dialkylaminogruppe, en beskyttet aminogruppe eller en beskyttet eller ubeskyttet hydroksylgruppe; R er en dialkylaminogruppe, en beskyttet aminogruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe; R<3c> er en beskyttet hydroksylgruppe; R er en aminogruppe eller en hydroksylgruppe; og hver av X<1>, X<2> og X<3> er en utgående gruppe.
Den utgående gruppe omfatter for eksempel halogenatomer, lavere alkylsulfonyl-oksygrupper og arylsulfonyloksygrupper.
De individuelle fremstillingsmåter er forklart nedenfor.
Fremstillingsmåte 1.
(1-1) En forbindelse med den generelle formel [4] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [2] eller dets reaktive derivat med en forbindelse med den generelle formel [3].
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Japanese Chemical Assosiation, "Jikken Kagaku Koza" bd. 22, sider 137-173
(1992), Maruzen Co., Ltd. eller en metode basert på dette.
Det reaktive derivat av forbindelsen med den generelle formel [2] omfatter for eksempel syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte amider og aktiverte estere.
Når forbindelsen med den generelle formel [2] blir anvendt i form av en fri syre, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av et kondenseringsmiddel.
Kondenseringensmiddelet er for eksempel N,N'-dialkylkarbodiimider så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; halogeneringsmidler så som tionylklorid eller oksalylklorid; syrehalogenider så som etoksykarbonylklorid; midler for omdannelse til en aktivert amid, så som karbonyldiimidazol; og midler for omdannelse til et azid, så som difenylfosforyl-azid.
Mengden av kondenseringensmiddel som blir anvendt er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [2].
I reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet omfatter for eksempel vann; halogenene hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere sa som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; og heteroaromatiske forbindelser så som pyridin. Disse løsningsmidler kan anvendes enkeltvis eller som en blanding derav.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base.
Basen omfatter for eksempel organiske eller uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd.
Mengden av basen som blir anvendt er 0,5 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 10 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [2].
Mengden av forbindelsen med den generelle formel [3] er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 20 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [2].
Reaksjonen blir vanligvis utført ved-100°C til 200°C, fortrinnsvis -60°C til 100°C, i 10 minutter til 20 timer.
Forbindelsen med den generelle formel [4] som blir oppnådd, kan anvendes som den er i den påfølgende reaksjon uten isolering.
(1-2) Når R<3a> er en ubeskyttet hydroksylgruppe i forbindelsen med den generelle formel
[4], kan denne forbindelsen omdannes til en forbindelse med den generelle formel [4a] ved å underkaste den en konvensjonell reaksjon for beskyttelse av hydroksylgruppen.
Denne reaksjonen kan utføres ved en per se velkjent metode, for eksempel metoden beskrevet i Theodora W. Green, "Protective groups in organic synthesis" sider 10-118
(1991), John Wiley & Sons. Inc. eller en metode basert på dette.
En forbindelse anvendt i reaksjonen for beskyttelse av hydroksylgruppen omfatter for eksempel syreanhydrider så som eddiksyreanhydrid; syrehalogenider så som benzoylklorid, pivaloylklorid, metoksykarbonylklorid eller etoksykarbonylklorid; halogenider så som metoksymetylklorid, benzyloksymetylklorid, benzylklorid, benzylbromid, tritylklorid eller trietylsilylklorid; organiske karboksylsyre- forbindelser så som benzosyre; dialkoksy-alkylforbindelser så som dimetoksymetan; og acykliske eller cykliske alkoksyvinylforbindelser så som 2-metoksypropen eller 3,4-dihydro-2H-pyran.
Mengden av forbindelsen som blir anvendt i reaksjonen for beskyttelse av hydroksylgruppen er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [4a].
Reaksjonen for beskyttelse av hydroksylgruppen ved anvendelse av hvilket som helst av syreanhydridene, syrehalogenidene og halogenidene blir vanligvis utført i nærvær av en base eller et dehalogeneringsmiddel. Basen som blir anvendt omfatter for eksempel organiske eller uorganiske baser så som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, 4-dimetylaminopyridin, kalium-tert-butoksyd, natriurnhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydrid. Dehalogeneringsmiddelet omfatter sølvforbindelser så som sølvoksyd.
Reaksjonen for beskyttelse av hydroksylgruppen ved anvendelse av den organiske karboksylsyreforbindelse blir utført i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. Dehydratiseringsmidlet som blir anvendt omfatter for eksempel trifenylfosfin-diisopropyl-azodikarboksylat.
Reaksjonen for beskyttelse av hydroksylgruppen ved anvendelse av hvilket som helst av syreanhydridene, dialkoksyalkylforbindelsene og de acykliske eller cykliske alkoksyvinylforbindelser blir vanligvis utført i nærvær av en syrekatalysator. Syren som blir anvendt omfatter organiske sulfonsyrer så som p-toluensulfonsyre; uorganiske syrer så som saltsyre eller svovelsyre; og Lewis-syrer så som bortrifluorid, bortrifluorid-dietyleter-kompleks eller bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks.
Mengden av basen, dehalogeneringsmiddelet eller dehydratiseringsmiddelet som blir anvendt i reaksjonen er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 mol, pr. mol av forbindelsen anvendt i reaksjonen for beskyttelse av hydroksylgruppen. Mengden av syren som blir anvendt som katalysator er 0,001 til 10 mol, fortrinnsvis 0,01 til 1 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [4a].
I reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; og heteroaromatiske forbindelser så som pyridin. Disse løsningsmidler kan anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Reaksjonen blir vanligvis utført ved-100°C til 200°C, fortrinnsvis -60°C til 100°C, i 10 minutter til 30 timer.
Reaktantene eller basen som blir anvendt i hver av produksjons- metodene ovenfor kan anvendes også som et løsningsmiddel, avhengig av deres egenskaper.
Forbindelsen med den generelle formel [4a] som blir oppnådd kan anvendes som den er i den påfølgende reaksjon uten isolering.
(1-3) En forbindelse med den generelle formel [1] kan fremstilles ved å underkaste
forbindelsen med den generelle formel [4] eller den generelle formel [4a] en konvensjonell reduksjon.
Denne reduksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Japanese Chemical Assosiation, "Shin Jikken Kagaku Koza"bd. 15, [II], sider 29-244 (1977), Maruzen Co., Ltd. eller en metode basert på dette.
I reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; og alkoholer så som metanol, etanol eller isopropanol. Disse løsningsmidler kan anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Som reduksjonsmiddel er det eksemplifisert aluminiumhydrider så som litium-aluminiumhydrid; og borhydrider så som diboran, boran-tetrahydrofuran-komplekser, boran-dimetylsulfid-komplekser eller natriumborhydrid.
Når natriumborhydrid blir anvendt som reduksjonsmidldel, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av en Lewis-syre så som bortrifluorid, bortrifluorid-dietyleter-kompleks eller bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks.
Mengden av reduksjonsmidlet anvendt er 0,2 mol eller mer, fortrinnsvis 0,5 til 10 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [4] eller den generelle formel [4a].
Mengden av Lewis-syre som blir anvendt er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 4/3 til 2 mol, pr. mol av reduksjonsmidlet.
Reaksjonen blir vanligvis utført ved-50°C til 200°C, fortrinnsvis 0°C til 110°C, i 10 minutter til 20 timer.
Fremstillingsmåte 2.
En forbindelse med den generelle formel [la] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [5] med en forbindelse med den generelle formel [3] i nærvær eller fravær av en base.
I denne reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet omfatter for eksempel vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; alkoholer så som metanol eller etanol; nitriler så som acetonitril; amider så som N.N-dimetylformamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan
anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Basen som eventuelt blir anvendt omfatter for eksempel organiske eller uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd.
Mengden av basen som blir anvendt er 0,5 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 20 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [5].
I tillegg kan reaksjonen utføres i nærvær av en katalysator.
Katalysatoren omfatter for eksempel kaliumjodid og natriumjodid.
Mengden av katalysatoren som blir anvendt er 0,01 til 10 mol, fortrinnsvis 0,1 til 1 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [5].
Mengden av forbindelsen med den generelle formel [3] anvendt er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 20 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [5].
Reaksjonen blir vanligvis utført ved 0°C til 200°C, fortrinnsvis 20°C til 150°C, i 10 minutter til 20 timer.
Reaktantene eller basen anvendt i fremstillingsmåten ovenfor kan også anvendes som løsningsmiddel, avhengig av deres egenskaper.
Fremstillingsmåte 3.
En forbindelse med den generelle formel [lb] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [6] med en forbindelse med den generelle formel [7] i nærvær av en base.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Tetrahedron Letters, bd. 38, sider 3251-3254 (1975) og Japanese Chemical Assosiation, "Shin Jikken Kagaku Koza" bd. 14, [I], sider 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. eller en metode basert på denne.
Basen omfatter for eksempel natriumhydrid, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og kalium-tert-butoksyd.
I reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av en katalysator.
Katalysatoren som blir anvendt er vanligvis kjente faseoverførings- katalysatorer bestående av et kvaternært ammoniumsalt, og foretrukne eksempler derav er tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat og tetra-n-butylammoniumbromid.
Mengden av hver av forbindelsen med den generelle formel [7] og basen som blir anvendt i reaksjonen er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 20 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [6]. Mengden av katalysatoren er 0,001 til 1 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [6].
Reaksjonen blir vanligvis utført ved-50°C til 200°C, fortrinnsvis 0°C til 150°C, i 10 minutter til 20 timer.
Fremstillingsmåte 4.
En forbindelse med den generelle formel [lb] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [8] med en forbindelse med den generelle formel [9] i nærvær eller fravær av en base.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel samme metode som i Fremstillingsmåte 3.
Fremstillingsmåte 5.
(5-1) En forbindelse med den generelle formel [lc] kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel [la] og en forbindelse med den generelle formel [lb] en konvensjonell avbeskyttelsesreaksjon.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Theodora W. Green, "Protective groups in organic synthesis" sider 10-118 og 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc. eller en metode basert på dette.
Avbeskyttelsesreaksjonen blir utført under betingelser for, for eksempel hydrolyse-og omestringsreaksjon i nærvær av en syre eller en base, substitusjons- og eliminasjons-reaksjon i nærvær av en syrekatalysator eller hydrogenolyse i nærvær av en metall-katalysator. Basen som blir anvendt omfatter for eksempel uorganiske baser så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydrid. Syren omfatter organiske sulfonsyrer så som p-toluensulfonsyre; organiske karboksylsyrer så som maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre; uorganiske syrer så som saltsyre ellersvovelsyre; og Lewis-syrer så som bortrifluorid, bortrifluorid-dietyleter-kompleks eller bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks. Metall- katalysatoren omfatter for eksempel overgangsmetaller
så som platina, palladium, palladium-karbon eller palladiumhydroksyd.
Basen som blir anvendt i reaksjonen kan anvendes i en mengde på 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av en kombinasjon av forbindelsene med de generelle formler [la] og [lb]. Mengden av syren som blir anvendt er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1,1 til 100 mol, pr. mol av en kombinasjon av forbindelsene med den generelle formler [la] og [lb]. Mengden av metall- katalysatoren som blir anvendt er en katalytisk mengde, fortrinnsvis 0,01 til 30 vekt%, i forhold til en kombinasjon av forbindelsene med den generelle formler [la] og [lb].
I reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; alkoholer så som metanol eller etanol; organiske karboksylsyrer så som maursyre eller eddiksyre; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Reaksjonen blir vanligvis utført ved -100°C til 200°C, fortrinnsvis -60°C til 120°C, i 10 minutter til 20 timer.
Syren som anvendes i hver av fremstillingsmetodene ovenfor kan også anvendes som et løsningsmiddel, avhengig av dens egenskaper.
(5-2) Forbindelsen med den generelle formel [lc] kan omdannes til forbindelsen med den generelle formel [lb] ved å underkaste den hvilke som helst av konvensjonelle reaksjoner for beskyttelse av en hydroksylgruppe og en aminogruppe og alkylering av en aminogruppe.
Reaksjonen for beskyttelse av en hydroksylgruppe kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Theodora W. Green, "Protective groups in organic synthesis" sider 10-118 (1991), John Wiley & Sons. Inc. eller en metode basert på dette, faktisk kan reaksjonen utføres ved samme metode som i punkt (1-2) ovenfor.
Reaksjonen for beskyttelse av en aminogruppe kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Theodora W. Green, "Protective groups in organic synthesis" sider 309-405 (1991), John Wiley & Sons. Inc. eller en metode basert på dette.
En forbindelse anvendt i reaksjonen for beskyttelse av en aminogruppe omfatter for eksempel syreanhydrider så som eddiksyreanhydrid; og syrehalogenider så som acetylklorid, benzoylklorid, mesylklorid eller tosylklorid. Mengden av forbindelsen som anvendes er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [lc].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av en base, og basen er for eksempel organiske eller uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydrid.
Mengden av basen som blir anvendt er 0,5 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 10 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [lc].
I reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; ketoner så som aceton eller metyletylketon; nitriler så som acetonitril; alkoholer så som metanol eller etano; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Reaksjonen blir utført ved vanligvis -100°C til 200°C, fortrinnsvis -60°C til 100°C, i 10 minutter til 20 timer.
Alkyleringen av en aminogruppe kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Japanese Chemical Assosiation, "Shin Jikken Kagaku Koza" bd. 14, [III], sider 1332-1399 (1977), Maruzen Co., Ltd. eller en metode basert på dette.
En forbindelse som blir anvendt i alkyleringen av en aminogruppe omfatter for eksempel karbonylforbindelser så som formaldehyd, paraformaldehyd, acetaldehyd eller aceton.
Mengden av denne forbindelsen som anvendes er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [lc].
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av et reduksjonsmiddel, og reduksjonsmidlet omfatter borhydrider så som natriumborhydrid.
Mengden av reduksjonsmidlet som blir anvendt er 0,5 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 10 mol, pr. mol av karbonylforbindelsen.
I reaksjonen kan hvilket som helst løsningsmiddel anvendes så lenge som det ikke har noen uønsket innvirkning på reaksjonen. Løsningsmidlet er for eksempel vann; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; og alkoholer så som metanol eller etanol. Disse løsningsmidler kan anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Reaksjonen blir vanligvis utført ved-100°C til 200°C, fortrinnsvis 0°C til 100°C, i 10 minutter til 30 timer.
Reaktantene som blir anvendt i hver av fremstillingsmetodene ovenfor kan også anvendes som løsningsmiddel, avhengig av deres egenskaper.
I fremstillingsmåtene ovenfor kan hver av forbindelsene med den generelle formler
[2] til [9] anvendes i form av et salt. Som salt er det eksemplifisert samme salter som i tilfellet av forbindelsen med den generelle formel [1]. Som salter av forbindelsene med de generelle formler [la], [lb] og [lc], er det eksemplifisert samme salter som i tilfellet av forbindelsen med den generelle formel [1].
Når noen av forbindelsene med den generelle formler [la], [lb], [lc] og [2] til [9] har isomerer (for eksempel optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer), kan hver av disse isomerer anvendes. I tillegg kan hvilken som helst av forbindelsene anvendes i form et hydrat eller solvat eller i hvilken som helst krystallform.
Hver av forbindelsene med de generelle formler [la], [lb], [lc] og [2] til [9] kan anvendes som de er i den påfølgende reaksjon uten isolering.
Når noen av forbindelsene med de generelle formler [1], [la], [lb], [lc] og [2] til
[9] har en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe, er det mulig å beskytte hydroksylgruppen, aminogruppen eller karboksylgruppen tidligere med en konvensjonell beskyttelsesgruppe og, hvis nødvendig, fjerne beskyttelsesgruppen på en per se velkjent måte etter fullføring av reaksjonen.
I tillegg kan alle alkyleter-derivateter med den generelle formler [1], [la], [lb] og [lc] eller deres salter omdannes til et annet alkyleter-derivat med den generelle formel [1] eller dets salt ved en riktig kombinasjon av per se velkjente metoder så som oksydasjon, reduksjon, alkylering, halogenering, sulfonylering, substitusjon, dehydratisering eller hydrolyse.
Alkyleter-derivateter med den generelle formler [1], [la], [lb] og [lc] eller deres salter kan isoleres og separeres i henhold til én eller flere konvensjonell operasjoner som kan velges fra ekstraksjon, krystallisering, destillasjon eller kolonnekromatografi.
Fremgangsmåter for å fremstille hver av forbindelsene med de generelle formler [2] og [5], som er et utgangsmateriale for å fremstille forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, er forklart nedenfor.
Forbindelsen med den generelle formel [2] kan fremstilles, for eksempel ved den følgende Fremstillingsmåte A ved tilpassing av én eller en riktig kombinasjon av per se velkjente metoder.
hvor R<1>, R<2>, A, X<3>, m og n er som definert ovenfor; R<4> er en cyanogruppe, en C\. 6alkoksykarbonylgruppe, en dialkylaminokarbonylgruppe eller en cyklisk aminokarbonylgruppe; og X<4> er en utgående gruppe.
(A-I) En forbindelse med den generelle formel [11] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [6] med en forbindelse med den generelle formel
[10] i nærvær av en base.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Japanese Chemical Assosiation, "Shin Jikken Kagaku Koza" bd. 14, [I], sider 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. eller en metode basert på dette.
(A-2) En forbindelse med den generelle formel [11] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [8] med en forbindelse med den generelle formel
[12] i nærvær av en base.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel samme metode som i fremgangsmåte (A-I).
(A-3) Forbindelsen med den generelle formel [2] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel [11] en konvensjonell hydrolyse av nitril, ester eller amid.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Japanese Chemical Assosiation, "Shin Jikken Kagaku Koza" bd. 14, [II], sider 930-950 (1977), Maruzen Co., Ltd. og Theodora W. Green, "Protective groups in organic på dette.
(A-4) En forbindelse med den generelle formel [lia] kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel [6] en Michael addisjon med en forbindelse med den generelle formel [16] i nærvær av en base.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i hvilken som helst av "Chemical & Pharmaceutical Bulletin" bd. 41, sider 1659-1663 (1993), Japanese Chemical Assosiation, "Shin Jikken Kagaku Koza" bd. 14, [I], sider 585-587 (1977), Maruzen Co., Ltd. og JP-A-3-99038 eller en metode basert på dette.
(A-5) En forbindelse med den generelle formel [2a] kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel [lia] en konvensjonell hydrolyse av nitril, ester eller amid.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel samme metode som i (A-3).
Forbindelsen med den generelle formel [5] kan fremstilles for eksempel ved den følgende Fremstillingsmåte B ved tilpassing av én eller en riktig kombinasjon av per se velkjente metoder.
Hydroksyl-beskyttelsesgruppen som er stabil under basiske betingelser omfatter for eksempel Ci^alkylgrupper så som tert-butyl; C2-6alkenylgrupper så som allyl; ar- Ci. éalkylgrupper så som benzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl eller trityl; oksygen-holdige eller svovel-holdige heterocykliske grupper så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl eller tetrahydrotiopyranyl; Ci^alkoksy- Ci^alkylgrupper så som metoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl eller 1-metyl-1-metoksyety; og substituerte silylgrupper så som tert-butyldimetylsilyl eller difenylmetylsilyl.
(B-l) Forbindelsen med den generelle formel [5] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [6] med en forbindelse med den generelle formel
[13]. Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i Tetrahedron Letters, bd. 38, sider 3251-3254 (1975) og Japanese Chemical Assosiation, "Shin Jikken Kagaku Koza" bd. 14, [I], sider 567-611 (1977), Maruzen Co., Ltd. eller en metode basert på dette.
(B-2) En forbindelse med den generelle formel [15] kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel [6] med en forbindelse med den generelle formel
[14] og deretter fjerning av beskyttelsesgruppen.
Denne reaksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel samme metode som i Fremstillingsmåte 3 og deretter kan beskyttelsesgruppen fjernes.
(B-3) En forbindelse med den generelle formel [15] kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel [2] eller en forbindelse med den generelle formel [11b] en konvensjonell reduksjon.
Denne reduksjonen kan utføres på en per se velkjent måte, for eksempel metoden beskrevet i "Shin Jikken Kagaku Koza" bd. 15, sider 26-244 (1977), Maruzen Co., Ltd. eller en metode basert på denne.
(B-4) Forbindelsen med den generelle formel [5] kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel [15] med et halogeneringsmiddel eller et sulfonyleringsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Et løsningsmiddel som blir anvendt i denne reaksjonen, omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid eller kloroform; etere så som tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; amider så som N,N-dimetylformamid; estere så som etylacetat; og nitriler så som acetonitril. Disse løsningsmidler kan anvendes hver for seg eller som en blanding derav.
Basen som eventuelt blir anvendt omfatter for eksempel organiske eller uorganiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, pyridin, kalium-tert-butoksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydrid.
Halogeneringsmiddelet omfatter for eksempel fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, karbontetrabromid-trifenylfosfin og tionylklorid.
Sulfonyleringsmiddelet omfatter for eksempel metansulfonylklorid og p-toluensulfonylklorid.
Mengden av hvert av halogeneringsmiddelet eller sulfonyleringsmiddelet og basen som blir anvendt er 1 mol eller mer, fortrinnsvis 1 til 2 mol, pr. mol av forbindelsen med den generelle formel [15].
Reaksjonen blir vanligvis utført ved-50°C til 200°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C, i 10 minutter til 30 timer.
Når noen av forbindelsene med den generelle formler [2], [2a], [6], [8], [10] til
[16], [lia] og [1 lb] i Fremstillingsmåter A og B har en hydroksylgruppe, en aminogruppe eller en karboksylgruppe, er det mulig å beskytte hydroksylgruppen, aminogruppen eller karboksylgruppen tidligere med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, og, hvis nødvendig, fjerne beskyttelsesgruppen ved en per se velkjent metode etter fullføring av reaksjonen.
Når hvilken som helst av forbindelsene med den generelle formler [2], [2a], [6], [8],
[10] til [16], [lia] og [11b] har isomerer (for eksempel optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer), kan hver av disse isomerer anvendes. I tillegg kan hvilken som helst av forbindelsene anvendes i form av et hydrat eller solvat eller i hvilken som helst krystallform.
Hver av forbindelsene med de generelle formler [2], [2a], [6], [8], [10] til [16],
[Ila] og [11b] kan anvendes som den er i den påfølgende reaksjon uten isolering.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som farmasøytiske preparater så som orale preparater (f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, granuler, fin granuler, piller, suspensjoner, emulsjoner, løsninger og siruper), injeksjoner, suppositorier, utvendige preparater (f.eks. salver og plastere) eller aerosol-preparater ved å tilblande disse forskjellige farmasøytiske additiver så som tilsetningsmidler, bindemidler, sprengningsmidler, sprengningsinhibitorer, konsoliderings/adhesjonsinhibitorer, smøremidler, absorpsjons/adsorpsjonsbærere, løsningsmidler, fyllmidler, isotonisitetsmidler, solubiliseringsmidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler, belegningsmidler, absorpsjonsakseleratorer, gelings/koaguleringsakseleratorer, lys-stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, avfuktningsmidler, emulsjons/suspensjons/- dispersjonsstabiliseringsmidler, fargebeskyttelsesmidler, deoksygenerings/oksydasjons-inhibitorer, søtnings/smaksmidler, fargemidler, skummingsmidler, anti-skummingsmidler, utjevningsmidler, antistatiske midler, buffer- og pH-justeringsmidler, etc.
De forskjellige farmasøytiske midler ovenfor blir fremstilt ved konvensjonelle metoder.
De orale faste farmasøytiske midler så som tabletter, pulvere og granuler blir fremstilt ved en konvensjonell metode ved anvendelse av farmasøytiske additiver for faste formuleringer, for eksempel tilsetningsmidler så som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, vannfritt kalsium-sekundært-fosfat, delvis forgelatinert stivelse, maisstivelse eller alginsyre; bindemidler så som enkel sirup, en glukoseløsning, en stivelsesløsning, en gelatinløsning, polyvinyl-alkoholer, polyvinyletere, polyvinylpyrrolidoner, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, etylcellulose, natriumalginat, gummi arabicum, hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksypropylcellulose, vann eller etanol; sprengningsmidler så som tørket stivelse, alginsyre, agarpulver, stivelse, kryssbundete polyvinylpyrrolidoner, kryssbundet karboksymetylcellulose- natriumsalt, karboksymetylcellulose-kalsiumsalt eller stivelse-natriumglykolat; sprengningsinhibitorer så som stearylalkohol, stearinsyre, kakaosmør eller hydrogenert olje; konsoliderings/adhesjonsinhibitorer så som aluminiumsilikat, kalsiumhydrogenfosfat, magnesiumoksyd, talkum eller kiselsyreanhydrid; smøremidler så som carnaubavoks, lett kiselsyreanhydrid, aluminiumsilikat, magnesiumsilikat, hydrogenert olje, hydrogenerte vegetabilske oljederivater, sesamolje, hvit bivoks, titanoksyd, tørket aluminiumhydroksydgel, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesiumstearat, talkum, kalsiumhydrogenfosfat, natriumlaurylsulfat eller polyetylenglykoler; absorpsjonsakseleratorer så som kvaternære ammoniumsalter, natriumlaurylsulfat, urea eller enzymer; og absorpsjons/adsorpsjonsbærere så som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kiselsyreanhydrid, hydratisert silisiumdioksyd, magnesiumaluminat-metasilicat eller kolloidal silika.
Hvis nødvendig kan tabletter fremstilles som tabletter med et konvensjonelt belegg, så som sukkerbelagte tabletter, gelatinbelagte tabletter, gastrisk belagte tabletter, enterisk belagte tabletter og vannoppløselig-film-belagte tabletter.
Kapslene blir fremstilt ved blanding av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med de ovenfor eksemplifiserte forskjellige farmasøytiske additiver og pakking av den resulterende blanding i harde gelatinkapsler eller myke kapsler.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som en vandig eller oljeaktig suspensjon, løsning, sirup eller eliksir ved en konvensjonell metode ved anvendelse av de ovenfor eksemplifiserte forskjellige additiver for flytende formuleringer, så som løsningsmidler, fyllmidler, isotonisitetsmidler, solubiliseringsmidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler eller fortykningsmidle.
Suppositoriene blir fremstilt ved tilsetning av en egnet absorpsjons- akselerator til for eksempel en polyetylenglykol, kakaosmør, lanolin, en høyere alkohol, en høyere alkoholester, gelatin, et semi-syntetisk glycerid eller Witepsol.
Injeksjonene blir fremstilt ved en konvensjonell metode ved anvendelse av farmasøytiske additiver for flytende formuleringer, for eksempel fortynningsmidler så som vann, etanol, Macrogol, propylenglykol, sitronsyre, eddiksyre, fosforsyre, melkesyre, natriumlaktat, svovelsyre eller natriumhydroksyd; pH-justeringsmidler og buffere, så som natriumcitrat, natriumacetat eller natriumfosfat; stabiliseringsmidler så som natriumpyro-sulfitt, etylendiamintetraeddiksyre, tioglykolsyre eller tiomelkesyre; isotonisitets- midler så som natriumklorid, glukose, mannitol eller glycerol; solubiliseringsmidler så som karboksymetylcellulose-natriumsalt, propylenglykol, natriumbenzoat, benzylbenzoat, uretan, etanolamin eller glycerol; jevnings- midler så som kalsiumglukonat, klorbutanol, glukose eller benzylalkoho; og lokalanestetika.
Salvene i form av pasta, krem eller gel blir fremstilt ved blanding av og formulering i henhold til en konvensjonell metode ved anvendelse av farmasøytiske additiver, for eksempel grunnbestanddeler så som hvit myk paraffin, polyetylener, paraffin, glycerol, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikon eller bentonitt; konserveringsmidler så som metyl-p-oksybenzoat, etyl-p-oksybenzoat eller propyl-p-oksybenzoat; stabiliseringsmidler; og fuktemidler.
Når plaster blir fremstilt, blir ovennevnte salve, krem, gel eller pasta påført et konvensjonelt underlag ved en konvensjonell metode. Som underlag kan det anvendes vevete eller ikke-vevete duker fremstilt av bomull, stappelfibere eller kjemiske fibere; og filmer eller skummete duker av myk vinylklorid, polyetylen eller polyuretan.
En metode for administrering av ovennevnte farmasøytiske formulering er ikke spesielt begrenset og blir korrekt bestemt avhengig av den farmasøytiske form, alder, kjønn og andre tilstander hos en pasient og pasientens symptomer.
Dosen av aktiv bestanddel i det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir riktig valgt avhengig av administreringsveien, alderen, kjønnet og patosen til en pasient og andre tilstander. Vanligvis kan den aktive bestanddel administreres til en voksen person i en dose på 0,1 til 500 mg pr. dag i én porsjon eller mange porsjoner.
BESTE UTFØRELSESFORM AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er illustrert med referanse til de følgende eksempler, mellomprodukteksempler og testeksempler, som ikke bør anses som begrensende for omfanget av foreliggende oppfinnelse.
I eksemplene og mellomprodukteksemplene er blandingsforholdet i elueringsmidlene alle i volum og B.W. Silikagel, BW-127ZH eller FL-100DX (fremst, av FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) ble anvendt som bærer ved kolonnenkromatografi.
Symbolene anvendt i reaksjonsskjemaene har de følgende betydninger:
Ac: acetyl, Boe: tert-butoksykarbonyl,
Bz: benzoyl,
Piv: pivaloyl, Bn: benzyl, Tr: trityl,
MOM: metoksymetyl, BOM: benzyloksymetyl,
TES: trietylsilyl, THP: tetrahydropyranyl,
Ms: mesyl, Me: metyl, Et: etyl, Ph: fenyl,
t-Bu: tert-butyl.
Eksempel 1
Fremstilling av l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-azetidinol
(1) 112 ml metylenklorid ble det oppløst 1,20 g 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-eddiksyre og 2,3 ml trietylamin, og 0,38 g imidazol ble satt til løsningen. Den resulterende blanding ble avkjølt til 5°C, og 0,41 ml tionylklorid ble satt dråpevis dertil, fulgt av røring ved samme temperatur i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -60°C, ble 0,82 ml trietylamin og 0,72 g 3-azetidinol-hydroklorid tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1,5 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og pH ble regulert til 1,0 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-etanon som en gul olje. (2) Det foran nevnte 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-etanon ble oppløst i 12 ml tetrahydrofuran, og den resulterende løsning ble avkjølt til 5°C, hvoretter 12,7 ml av en 1 mol/l løsning av en boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran ble satt dråpevis dertil, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 10 ml aceton og det ble rørt i 30 minutter, fulgt av tilsetning av 6,0 ml 6 mol/l saltsyre, og den resulterende blanding ble
oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 13 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet
ble avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 1,13 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-azetidinol som en gul olje.
IR(ublandet)cm-': 3378,2943,1438,1198,1119,703
NMR(CDCl3)5-verdier: 2,66(2H,t,J=6Hz),
2,9-3,l(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,6-3,7(2H,m), 3,67(2H,t,J=7Hz), 4,41(lH,qn,J=6Hz), 7,20(lH,dd,J=2,8Hz), 7,27(lH,d,J=5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,66(1H, d, J=2Hz), 7,78(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 2
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-azetidinol-hydroklorid
14,2 ml etylacetat oppløstes 1,03 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-azetidinol, og til løsningen sattes 0,86 ml av en 4,76 mol/l tørket hydrogenklorid-etylacetat-løsning. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 5°C i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter tørket, hvilket ga 0,98 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-etyl} -3 -azetidinol-hydroklorid.
Smeltepunkt: 101-102°C.
rR(KBr)cm"': 3132,2952,1423,1340,1158,814,701
NMR(CDCl3)5-verdier: 2,97(2H,t,J=7Hz), 3,2-3,3(2H,m), 3,69(2H,t,J=7Hz), 3,6-3,8(2H,m), 3,9-4,l(2H,m), 4,2-4,4(2H,m), 4,6-4,8(lH,m), 7,18(lH,dd,J=l,8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,65(lH,d,J=lHz), 7,78(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 3
Fremstilling avl-{3-[2-(l -benzotiofen-6-yl)etoksy]propyl} -3 -azetidinol
15 ml dimetylsulfoksyd oppløstes 1,00 g 6-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-l-benzotiofen og 0,86 g 3-azetidinol-hydroklorid, og 1,63 g kaliumkarbonat ble satt til løsningen. Den resulterende blanding ble rørt ved 75°C i 2,5 timer og deretter ved 95°C i 1,5 timer. Etter reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, og det vandige sjiktet ble skilt fra. Etylacetat ble satt til det vandige sjiktet, og pH ble regulert til 10 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 5 : 1), hvilket ga 0,28 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol som en fargeløs olje.
IRCublandeOcm"<1>: 3398,2940,2867,1197,1107,820,757
NMR(CDCl3)8-verdier: l,60(2H,qn,J=7Hz), 2,45(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,8(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,45(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,6(2H,m), 3,66(2H,t,J=7Hz), 4,37(lH,qn,J=6Hz), 7,23(lH,dd,J=l,8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,37(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=lHz), 7,74(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 4
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid
13,0 ml etylacetat ble det oppløst 0,28 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, og til løsningen sattes 0,35 ml av en 3,25 mol/l tørket hydrogenklorid-etylacetat-løsning, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 0,30 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid som en lysegul olje.
IR(ublandet)cm ': 3264,2866,2596,1398,1109,1048,821
NMR(CDCl3)8-verdier: l,81(2H,qn,J=6Hz), 2,92(2H,t,J=6Hz), 2,98(2H,t,J=6Hz), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,68(2H,t,J=6Hz), 3,8-3,9(2H,m), 3,8-4,0(2H,m), 4,4-4,6(lH,m), 7,23(lH,dd,J=l,8Hz), 7,31(lH,d,J=5Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,74(lH,d,J=lHz), 7,76(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 5
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-2-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol
På samme måte som i Eksempel 3 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-2-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol oppnådd som en fargeløs olje.
IRCublandeOcm"1: 3366,2942,2856,1458,1436,1113,750 NMR(CDCl3)5-verdier: l,64(2H,qn=7Hz), 2,49(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,8(2H,m), 3,15(2H,t,J=7Hz), 3,50(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,7(2H,m), 3,71(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 7,06(lH,s), 7,2-7,4(2H,m), 7,67(lH,dd,J=l,7Hz), 7,77(lH,dd,J=l,7Hz)
Eksempel 6
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-2-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 4 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-2-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid oppnådd som en lysegul olje.
m(ublandet)cm-': 3290,2868,1457,1436,1113,751 NMR(CDCl3)5-verdier: l,83(2H,qn,J=6Hz), 2,91(2H,t,J=6Hz), 3,16(2H,t,J=6Hz), 3,52(2H,t,J=6Hz),3,74(2H,t,J=6Hz),
3,7-3,8(2H,m), 3,7-3,9(2H,m), 4,3-4,5(lH,m), 7,09(lH,s), 7,27(lH,dt,J=l,8Hz), 7,33(lH,dt,J=l,8Hz), 7,69(lH,dd,J=l,8Hz), 7,78(lH,dd,J=l,8Hz)
Eksempel 7
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-7-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol
På samme måte som i Eksempel 3 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-7-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol oppnådd som en fargeløs olje.
mtublandeOcm"<1>: 3386,2942,2856,1458,1105,796,755,700 NMR(CDCl3)8-verdier: l,61(2H,qn,J=7Hz), 2,45(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,8(2H,m), 3,17(2H,t,J=7Hz), 3,48(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,7(2H,m), 3,79(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,5(lH,m), 7,20(lH,dd,J=l,8Hz), 7,32(lH,t,J=8Hz), 7,36(lH,d,J=5Hz), 7,43(lH,d,J=5Hz), 7,70(lH,dd,J=l,8Hz)
Eksempel 8
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-7-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 2 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-7-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid oppnådd som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 105-106°C.
IRCKBOcm"<1>: 3252,2806,2620,1398,1130,1106,811,708 NMR(CDCl3)8-verdier: l,82(2H,qn,J=6Hz), 2,8-3,0(2H,m), 3,16(2H,t,J=6Hz), 3,47(2H,t,J=6Hz), 3,83(2H,t,J=6Hz), 3,7-4,l(4H,m), 4,5-4,7(lH,m), 7,21(lH,d,J=8Hz), 7,36(lH,t,J=8Hz), 7,38(lH,d,J=5Hz), 7,46(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 9
(a) Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol 1
benzotiofen, og til løsningen sattes 5,60 g 3-azetidinol-hydroklorid og 15,3 ml av en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 65°C i 3,5 timer. Etter reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og
pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, og det vandige sjiktet ble skilt fra. Etylacetat ble satt til det vandige sjiktet, og pH ble regulert til 10 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 10 : 1), hvilket ga 4,77 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol.
(b) Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol 2
(1) 1300 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 100 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionsyre, og 0,1 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt, hvoretter 41,8 ml oksalylklorid ble tilsatt over et tidsrom på 10 minutter, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Den resulterende løsning ble satt dråpevis til en løsning av 65,7 g 3-hydroksyazetidin-hydroklorid og 59,5 g natriumhydroksyd i 600 ml vann ved 10°C, fulgt av røring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsløsningen sattes 600 ml vann, 500 ml etylacetat og natriumklorid, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Til det vandige sjiktet sattes 100 ml etylacetat, og det organiske sjiktet ble skilt fra. De organiske sjikt oppnådd således ble samlet. Til de samlede organiske sjikt sattes 100 ml vann, og pH ble regulert til 3,5 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble inndampet til et volum på ca. 200 ml, vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Til residuet sattes 300 ml toluen, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 50°C for å bevirke oppløsning, hvoretter podingskrystaller ble tilsatt ved 40°C, og den resulterende blanding ble langsomt avkjølt og deretter rørt under iskjøling i 30 minutter. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 96,6 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon som lysebrune
krystaller.
(2) 160 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 30,0 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon, fulgt av dråpevis tilsetning dertil 275 ml av en 1 mol/l løsning av et boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsløsningen sattes dråpevis 81,9 ml 6 mol/l saltsyre, og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet inndampet til ca. 290 ml, og de uoppløselige materialene ble filtrert fra. Til filtratet sattes 120 ml vann og 60 ml toluen, og det vandige sjiktet ble skilt fra og deretter vasket med 60 ml toluen. Til det vandige sjiktet sattes 90 ml etylacetat, og pH ble regulert til 9,5 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og 5,35 g fumarsyre og 54 ml etanol ble satt til det resulterende residuet. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 74°C for å bevirke oppløsning, og deretter ble 161 ml etylacetat satt dråpevis dertil. Blandingen oppnådd således ble langsomt avkjølt og deretter rørt ved 5 til 10°C i 30 minutter, og krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 22,7 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-l/2-fumarat som lysebrune krystaller. (3) 145 ml vann ble det oppslemmet 22,7 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-l/2-fumarat, og 68 ml etylacetat ble tilsatt, hvoretter pH ble regulert til 9,5 med en 1 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1 til 10 : 1) og krystallisert fra 40 ml diisopropyleter, hvilket ga 16,0 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol som et fast stoff.
Smeltepunkt: 60-62°C.
rR(KBr)cm ': 3095,2944,2769,1361,1191,1098,810,709
NMR(CDCl3)8-verdier: l,61(2H,qn,J=7Hz), 2,45(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,9(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,45(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,6(2H,m), 3,66(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz),
7,67(lH,dJ=lHz), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 10
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 2 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid oppnådd som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 71-73°C.
IR(KBr)cm"': 3301,2937,2809,2631,1125,1099,818,
765,710
NMR(CDCl3)8-verdier: l,8-l,9(2H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 2,9-3,l(2H,m), 3,48(2H,t,J=6Hz), 3,69(2H,t,J=7Hz), 3,6-4,4(4H,m), 4,5-4,7(lH,m), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,31(lH,d,J=5Hz), 7,44(lH,d,J=5Hz), 7,68(lH,d,J=lHz), 7,81(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 11
Fremstilling avl-{3-[2-(l -benzotiofen-4-yl)etoksy] propyl} -3 -azetidinol
På samme måte som i Eksempel 3 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol oppnådd som en fargeløs olje.
IR(ublandet)cm'': 3368,2946,2856,1457,1107,759 NMR(CDCl3)S-verdier: l,60(2H,qn,J=7Hz), 2,44(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,9(2H,m), 3,22(2H,t,J=7Hz), 3,45(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,6(2H,m), 3,70(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,5(lH,m), 7,19(lH,d,J=7Hz), 7,28(lH,t,J=7Hz), 7,44(lH,d,J=6Hz),
7,46(lH,d,J=6Hz), 7,76(lH,d,J=7Hz)
Eksempel 12
Fremstilling av 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-4-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 4 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid oppnådd som en lysegul olje.
IR^blandeOcm'1: 3302,2966,2877,2594,1412,1108,766
NMR(CDCl3)5-verdier: l,78(2H,qn,J=6Hz), 2,82(2H,t,J=7Hz), 3,21(2H,t,J=6Hz), 3,43(2H,t,J=6Hz), 3,73(2H,t,J=6Hz), 3,7-3,9(2H,m), 3,8-4,0(2H,m), 4,5-4,7(lH,m), 7,21(lH,d,J=7Hz), 7,30(lH,t,J=7Hz), 7,49(2H,s), 7,78(lH,d,J=7Hz)
Eksempel 13
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol
I 5 ml dimetylsulfoksyd ble det oppløst 1,00 g 3-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-l-benzotiofen og 1,10 g 3-azetidinol-trifluoracetat, og 1,63 g kaliumkarbonat ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 70°C i 2 timer. Etter reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, og det vandige sjiktet ble skilt fra. Etylacetat ble satt til det vandige sjiktet, og pH ble regulert til 10 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 10 : 1), hvilket ga 0,55 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol som en fargeløs olje.
IR(ublandet)cm"': 3368,2942,2845,1427,1191,1109,759
NMR(CDCl3)5-verdier: l,62(2H,qn,J=7Hz), 2,47(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,9(2H,m), 3,ll(2H,t,J=7Hz), 3,48(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,7(2H,m), 3,74(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,5(lH,m), 7,18(lH,s), 7,33(lH,dt,J=l,7Hz), 7,39(lH,dt,J=l,7Hz), 7,77(lH,dd,J=l,7Hz), 7,86(lH,dd,J=l,7Hz)
Eksempel 14
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 4 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-hydroklorid oppnådd som en lysegul olje.
IRCublandeOcm"1: 3284,2966,2596,1428,1112,1049,765,734 NMR(CDCl3)8-verdier: l,83(2H,qn,J=6Hz), 2,96(2H,t,J=6Hz), 3,12(2H,t,J=6Hz), 3,48(2H,t,J=6Hz), 3,76(2H,t,J=6Hz), 3,8-3,9(2H,m), 3,9-4,l(2H,m), 4,5-4,7(lH,m), 7,21(lH,s), 7,35(lH,dt,J=l,7Hz), 7,40(lH,dt,J=l,7Hz), 7,78(lH,dd,J=l,7Hz), 7,86(1H, dd,J=l,7Hz)
Eksempel 15
Fremstilling av N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl)acetamid
18 ml N.N-dimetylformamid ble det oppløst 0,80 g 5-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-l-benzotiofen, og 1,20 g N-(3-azetidinyl)acetamid ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 90°C i 12 timer. Etter reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 7:1), hvilket ga 0,39 g N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl)acetamid som en lysegul olje.
IR(ublandet)cm"': 3276,2941,2860,1654,1559,1111,756,703 NMR(CDCl3)8-verdier: l,59(2H,qn,J=7Hz), l,97(3H,s), 2,42(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,9(2H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,45(2H,t,J=7Hz), 3,4-3,6(2H,m), 3,66(2H,t,J=7Hz), 4,4-4,5(lH,m), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,d,J=lHz), 7,80(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 16
Fremstilling av 1 -{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
(1) 17,4 ml metylenklorid ble det oppløst 0,74 g 2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]eddiksyre, og 1,36 ml trietylamin og 0,22 g imidazol ble satt til løsningen. Deretter ble den resulterende blanding avkjølt til 5°C, hvoretter 0,24 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis, fulgt av røring ved samme temperatur i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -50°C, ble 0,45 ml trietylamin og 0,32 ml 3-pyrrolidinol tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med 1 mol/l saltsyre, 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning og en mettet vandig natriumkloridløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon som en lysegul olje.
IRtublandeOcnV1: 3386,2942,1636,1106,758 (2) Det foran nevnte 2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon ble oppløst i 7,4 ml tetrahydrofuran, og 7,4 ml av en 1 mol/l løsning av en boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under iskjøling, fulgt av røring ved romtemperatur i 17 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 10 ml aceton, og det ble rørt i 30 minutter, hvoretter 1,5 ml 6 mol/l saltsyre ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og det vandige sjiktet ble skilt fra. Etylacetat ble satt til det vandige sjiktet, og pH ble regulert til 9,5 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksyd-løsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 20 : 1), hvilket ga 0,53 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol som en gul olje.
m(ublandet)cm"': 3386,2940,2867,1110,820,756
NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,0-2,2(1 H,m), 2,31(lH,dt,J=7,9Hz), 2,53(lH,dd,J=5,10Hz), 2,6-2,7(3H,m), 2,85(lH,dt,J=5,9Hz), 3,01(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,3(lH,m), 7,23(lH,d,J=8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,37(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=8Hz), 7,73(lH,s)
Eksempel 17
Fremstilling avl-{2-[2-(l -benzotiofen-6-yl)etoksy] etyl} -3 -pyrrolidinol-oksalat
12,0 ml etylacetat ble det oppløst 0,48 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol, og til løsningen sattes en løsning av 0,15 g oksalsyre i 2,8 ml etylacetat. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 5°C i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter tørket, hvilket ga 0,42 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm': 3384,2862,2687,1717,1636,1400,1200,
1114,720
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-l,8(lH,m), l,9-2,l(lH,m), 2,96(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,2(lH,m), 3,l-3,4(5H,m), 3,6-3,8(4H,m), 4,3-4,4(lH,m), 7,29(lH,d,J=8Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,68(lH,d,J=5Hz), 7,80(lH,d,J=8Hz), 7,87(lH,s)
Eksempel 18
Fremstilling avl-{2-[2-(l -benzotiofen-5-yl)etoksy] etyl} -3 -pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-1 -pyrrolidinyl)-1 -etanon oppnådd.
NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-2,2(2H,m), 2,9-4,0(8H,m), 4,0-4,2(2H,m), 4,2-4,5(lH,m), 7,l-7,4(2H,m), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,69(lH,s), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeOcm"<1>: 3386,2941,2864,1438,1112,755,702 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,0(lH,m), 2,0-2,9(7H,m), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,21(lH,d,J=8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,s), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 19
Fremstilling av l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-
pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
n^KBOcm1: 3347,2943,2687,1719,1404,1119,720 NMR(CDCl3)8-verdier: l,7-2,2(2H,m), 2,9-3,8(6H,m), 2,94(2H,t,J=6Hz), 3,68(4H,t,J=6Hz), 4,2-4,5(lH,m), 7,17(lH,d,J=8Hz), 7,26(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,62(lH,s), 7,78(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 20
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-4-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-1-pyrrolidinyl)-1-etanon oppnådd som en olje.
IRCublandeOcm"<1>: 3374,2944,1637,1107,761
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IR(ublandet)cm-<1>: 3376,2939,2867,1452,1413,1111,760 NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,l-2,2(lH,m), 2,30(lH,dt,J=6,9Hz), 2,53(lH,dd,J=5,10Hz), 2,6-2,7(3H,m), 2,85(lH,dt,J=5,9Hz), 3,25(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,75(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,20(lH,d,J=7Hz), 7,27(lH,t,J=7Hz), 7,44(lH,d,J=6Hz), 7,46(lH,d,J=6Hz), 7,75(lH,d,J=7Hz)
Eksempel 21
Fremstilling av l-{2-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid
15,0 ml etylacetat ble det oppløst 0,63 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol, og til løsningen sattes 0,80 ml av en 3,25 mol/l tørket hydrogenklorid-etylacetat-løsning. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 5°C i 1 time, hvoretter krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene som utfeltes ble vasket med etylacetat og deretter tørket, hvilket ga 0,43 g 1-{2-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid som fargeløse krystaller.
m(KBr)cm"': 3229,2872,2625,1451,1413,1119,771
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-2,2(2H,m), 2,9-3,6(6H,m), 3,22(2H,t,J=7Hz), 3,74(4H,t,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 7,27(lH,d,J=8Hz), 7,30(lH,t,J=8Hz), 7,61(lH,d,J=5Hz), 7,77(lH,d,J=5Hz), 7,86(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 22
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-7-yl)etoksy]etyl} -3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-7-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-1-pyrrolidinyl)-1-etanon oppnådd som en olje.
NMR(CDCl3)5-verdier: l,8-2,0(2H,m), 3,l-3,3(3H,m), 3,3-3,6(3H,m) 3,8-4,0(2H,m), 4,0-4,2(2H,m),
4,3-4,5(lH,m), 7,23(lH,d,J=7Hz),7,3-7,4(2H,m), 7,4-7,5(lH,m), 7,6-7,8(lH,m)
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-7-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeQcm"1: 3385,2941,2867,1459,1395,1106,795,
754,701
NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,l-2,2(lH,m), 2,30(lH,dt,J=7,9Hz), 2,52(lH,dd,J=5,10Hz), 2,6-2,7(3H,m), 2,85(lH,dt,J=5,9Hz), 3,19(2H,t,J=7Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,84(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,20(lH,d,J=8Hz), 7,32(lH,t,J=8Hz), 7,35(lH,d,J=5Hz,), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,69(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 23
Fremstilling av 1 - {2-[2-( 1 -benzotiofen-7-yl)etoksy]etyl} -3-pyrrolidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-7-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid oppnådd som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm"': 3283,2938,2706,1395,1358,1125,810,720 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-2,2(2H,m), 2,8-3,7(6H,m), 3,12(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,8(2H,m), 3,82(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 7,29(lH,d,J=7Hz), 7,36(lH,t,J=7Hz), 7,49(lH,d,J=5Hz), 7,76(lH,d,J=5Hz), 7,77(lH,d,J=7Hz)
Eksempel 24
Fremstilling av 1 - {2- [2-( 1 -benzotiofen-2-yl)etoksy]etyl} -3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-2-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-1 -pyrrolidinyl)-1 -etanon oppnådd.
NMR(CDCl3)8-verdier: l,8-2,0(2H,m), 3,l-3,3(3H,m), 3,3-3,7(3H,m), 3,8-4,0(2H,m), 4,l-4,2(2H,m),
4,2-4,5(lH,m), 7,10(lH,s), 7,2-7,4(2H,m), 7,6-7,7(lH,m), 7,7-7,8(lH,m)
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-2-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeOcm-1: 3396,2939,1458,1438,1113,747,727 NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,l-2,2(lH,m), 2,34(lH,dt,J=6,9Hz), 2,55(lH,dd,J=5,10Hz),
2,6-2,8(3H,m), 2,85(lH,dt,J=5,9Hz), 3,18(2H,dt,J=l,7Hz), 3,62(2H,t,J=6Hz), 3,77(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,07(lH,s), 7,26(lH,dt,J=l,8Hz), 7,31(lH,dt,J=l,8Hz), 7,67(lH,dd,J=l,8Hz), 7,76(lH,dd,J=l,8Hz)
Eksempel 25
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-2-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-2-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKB^cm"1: 3432,2871,1716,1436,1127,827,760,706 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-l,8(lH,m), l,9-2,2(lH,m), 3,0-3,4(8H,m), 3,73(4H,t,J=6Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,23(lH,s), 7,28(lH,t,J=7Hz), 7,33(lH,t,J=7Hz), 7,74(lH,d,J=7Hz), 7,87(lH,d,J=7Hz)
Eksempel 26
Fremstilling av l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon oppnådd som en olje.
NMR(CDCl3)8-verdier: l,8-l,9(lH,m), l,9-2,0(lH,m), 3,l-3,6(6H,m), 3,8-4,0(2H,m), 4,09(lH,s), 4,13(lH,s), 4,3-4,5(lH,m), 7,26(lH,s), 7,3-7,4(2H,m), 7,77(lH,d,J=8Hz), 7,85(lH,d,J=8Hz)
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
rR(ublandet)cm ': 3388,2934,1426,1112,761,733
NMR(CDCl3)5-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,1-2,2 (lH,m), 2,33(lH,dt,J=6,9Hz), 2,56(lH,dd,J=5,10Hz), 2,6-2,8(3H,m), 2,87(lH,dt,J=5,9Hz), 3,14(2H,dt,J=l,7Hz), 3,61(2H,t,J=6Hz), 3,80(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 7,20(lH,s), 7,34(lH,dt,J=l,7Hz), 7,38(lH,dt,J=l,7Hz), 7,77(lH,dd,J=l,7Hz), 7,85(lH,dd,J=l,7Hz)
Eksempel 27
Fremstilling av 1 - {2-[2-( 1 -benzotiofen-3-yl)etoksy] etyl} -3-pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm"': 3363,2922,2691,1718,1636,1427,1404,
1119,767,721
NMR(DMSO-d6)5-verdier: l,7-l,8(lH,m), 2,0-2,2(lH,m), 3,10(2H,t,J=7Hz), 3,1-3,4(6H,m), 3,72(2H,t,J=5Hz), 3,78(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 7,37(lH,t,J=8Hz), 7,42(lH,t,J=8Hz), 7,51(lH,s), 7,85(lH,d,J=8Hz), 7,98(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 28
Fremstilling av l-{2-[2-(l-naftyl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-naftyl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon oppnådd som en gul olje.
IRCublandeOcm"1: 3392,2946,1645,1133,800,779
Deretter ble l-{2-[2-(l-naftyl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeOcm"1: 3395,2944,1107,778
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,9(lH,m), 2,0-2,5(3H,m), 2,5-3,0(4H,m), 3,37(2H,t,J=7Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,80(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(1 H,m), 7,4-7,6(4H,m), 7,6-8,0(2H,m), 8,0-8,2(lH,m)
Eksempel 29
Fremstilling av l-{2-[2-(l-naftyl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
i^å samme måte som i fcicsempei 17 ble i-|Z-LZ-(i-nattyi)etoksyjetyi}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm ': 3366,1400,1116,780,720
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-2,3(2H,m), 2,7-3,5(8H,m), 3,5-3,9(4H,m), 4,2-4,5(lH,m), 7,4-7,6(4H,m), 7,7-8,0(2H,m), 8,0-8,2(lH,m)
Eksempel 30
Fremstilling av (3S)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-[(3S)-3-hydroksy-l-pyrrolidinyl]-l-etanon oppnådd som en lysegul olje.
Deretter ble (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeOcm"1: 3386,2936,2867,1438,1111,755,702 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,0(lH,m), 2,0-3,0(5H,m), 2,66(2H,t,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,21(lH,d,J=8Hz), 7,28(lH,d,t=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,s), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 31
Fremstilling av (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm ': 3366,2941,2867,2686,1718,1701,1404,
1114,720
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,5-2,2(2H,m), 2,8-3,5(8H,m), 3,70(4H,t,J=6Hz), 4,2-4,5(lH,m), 7,28(lH,d,J=8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=5Hz), 7,76(lH,s), 7,91(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 32
Fremstilling av (3R)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl} -3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-[(3R)-3-hydroksy-l-pyrrolidinyl]-l-etanon oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKBOcm"<1>: 3408,2937,1637,1137,1108,812,703
Deretter ble (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
rR(ublandet)cm"': 3373,2940,1438,1111,755,702
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,0(lH,m), 2,0-3,0(5H,m), 2,68(2H,t,J=6Hz), 3,01(2H,t,J=7Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(1 H,m), 7,21(lH,d,J=8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,s), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 33
Fremstilling av (3R)-1-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
IRCKB^cm-1: 3318,2870,1718,1114,720
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,5-2,2(2H,m), 2,8-3,5(8H,m), 3,70(4H,t,J=6Hz), 4,2-4,5(lH,m), 7,28(lH,d,J=8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=5Hz), 7,76(lH,s), 7,91(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 34
Fremstilling av (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]-l-[(3S)-3-hydroksy-l-pyrrolidinyl]-l-etanon oppnådd som en fargeløs olje.
IRCublandeOcm'<1>: 3385,2944,1637,1133,820,699
Deretter ble (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeOcm'1: 3385,2940,2867,1110,820,757 NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,l-2,2(lH,m), 2,32(lH,dt,J=6,9Hz), 2,54(lH,dd,J=5,10Hz), 2,6-2,7(3H,m), 2,85(lH,dt,J=5,9Hz), 3,01(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,3(lH,m), 7,23(lH,d,J=8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,37(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=8Hz), 7,74(lH,s)
Eksempel 35
Fremstilling av(3S)-l-{2-[2-(l -benzotiofen-6-yl)etoksy] etyl} -3 -pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble (3S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKBOcm1: 3364,2938,2692,1718,1400,1201,1114,720 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-l,8(lH,m), l,9-2,l(lH,m), 2,96(2H,t,J=7Hz) 3,0-3,l(lH,m), 3,l-3,3(5H,m), 3,70(4H,t,J=7HZ),4,2-4,3(lH,m), 7,29(lH,d,J=8Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,68(lH,d,J=5Hz), 7,80(lH,d,J=8Hz), 7,87(lH,s)
Eksempel 36
Fremstilling av (3R)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]-l-[(3R)-3-hydroksy-l-pyrrolidinyl]-l-etanon oppnådd som en olje.
rR(ublandet)cm-': 3386,2940,1637,1107,820,758
Deretter ble (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IR(ublandet)cm"': 3385,2940,2867,1110,820,757
NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,l-2,2(lH,m), 2,32(lH,dt,J=6,9Hz), 2,54(lH,dd,J=5,10Hz), 2,6-2,7(3H,m), 2,85(lH,dt,J=5,9Hz), 3,01(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,3(lH,m), 7,23(lH,d,J=8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,37(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=8Hz), 7,74(lH,s)
Eksempel 37
Fremstilling av (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKB^cm1: 3364,2938,2688,1718,1400,1201,1114,720 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-l,8(lH,m), l,9-2,l(lH,m), 2,96(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,l(lH,m), 3,l-3,3(5H,m), 3,70(4H,t,J=7Hz),4,2-4,3(lH,m), 7,29(lH,d,J=8Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,68(lH,d,J=5Hz), 7,80(lH,d,J=8Hz), 7,87(lH,s)
Eksempel 38
Fremstilling av (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]-l-[(3R)-3-hydroksy-1 -pyrrolidinyl]- 1-etanon oppnådd.
NMR(CDCl3)S-verdier: l,8-l,9(lH,m), l,9-2,0(lH,m), 3,l-3,4(3H,m), 3,3-3,7(3H,m), 3,8-4,0(2H,m),
4,0-4,2(2H,m), 4,3-4,5(lH,m), 7,27(l/2H,s), 7,28(l/2H,s), 7,3-7,5(2H,m), 7,7-7,8(lH,m), 7,8-7,9(lH,m)
Deretter ble (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en gul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
rR(ublandet)cm"': 3386,2942,1458,1429,1113,759,733
NMR(CDCl3)8-verdier: 1.6-l,8(lH,m), 2,l-2,2(lH,m), 2,34(lH,dt,J=6,9Hz), 2,55(lH,dd,J=5,10Hz), 2,6-2,8(3H,m), 2,85(lH,dt,J=5,9Hz), 3,14(2H,t,J=7Hz), 3,61(2H,t,J=6Hz), 3,80(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,21(lH,s), 7,34(lH,dt,J=l,7Hz), 7,38(lH,dt,J=l,7Hz), 7,76(lH,dd,J=l,7Hz), 7,85(lH,dd,J=l,7Hz)
Eksempel 39
Fremstilling av (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid
I 5,0 ml etylacetat ble det oppløst 0,99 g (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol, og til løsningen sattes 1,10 ml av en 3,25 mol/l tørket hydrogenklorid-etylacetat-løsning, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 1,05 g (3R)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-3-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid som en lysegul olje.
IR(ublandet)cm"<1>: 3368,2946,1560,1430,1121,765,734
NMR(CDCl3)5-verdier: l,9-2,l(lH,m), 2,l-2,3(lH,m),
2,8-3,0(2H,m), 3,l-3,2(4H,m), 3,29(lH,d,J=12Hz),
3,3-3,5(lH,m), 3,8-3,9(4H,m), 4,3-4,4(lH,m), 7,24(lH,s), 7,35(lH,t,J=8Hz), 7,40(lH,t,J=8Hz), 7,76(lH,d,J=8Hz), 7,86(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 40
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-4-piperidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(4-hydroksy-1-piperidinyl)-1-etanon oppnådd som en olje.
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-4-piperidinol oppnådd som en gul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IR(ublandet)cm"': 3386,2939,1110,1071,754,701
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,3(6H,m), 2,5-3,0(2H,m), 2,56(2H,t,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,9(lH,m), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=7Hz), 7,19(lH,d,J=8Hz), 7,27(lH,d,J=5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,65(lH,s), 7,78(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 41
Fremstilling av 1 -{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-4-piperidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-4-piperidinol-hydroklorid oppnådd som lysebrune krystaller.
IRCKB^cm"1: 3312,2946,2691,1457,1124,1043,769,712 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,5(4H,m), 2,8-3,2(6H,m), 2,99(2H,t,J=6Hz), 3,76(2H,t,J=6Hz), 3,8-4,2(3H,m), 7,19(lH,d,J=8Hz), 7,30(lH,d,J=5Hz), 7,44(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,s), 7,80(1 H,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 42
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl} -3-piperidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-piperidinyl)-l-etanon oppnådd som en gul olje.
IROiblandeQcm1: 3408,2938,1637,1114,704
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-piperidinol oppnådd som en gul olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeOcm"1: 3387,2937,1438,1109,703
NMR(CDCl3)8-verdier: l,4-2,0(4H,m), 2,0-2,7(6H,m), 2,57(2H,t,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,56(2H,t,J=6Hz), 3,6-3,9(lH,m), 3,70(2H,t,J=7Hz), 7,20(lH,d,J=8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,66(lH,s), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 43
Fremstilling av 1-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-piperidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-piperidinol-hydroklorid oppnådd som fargeløse krystaller.
mCKBrJcm1: 3260,2949,2638,1433,1129,1045,702,668 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,0(4H,m), 2,l-2,8(2H,m), 2,99(2H,t,J=6Hz), 3,1-3,6(4H,m), 3,76(2H,t,J=6Hz),
3,8-4,l(3H,m), 7,20(lH,d,J=8Hz), 7,30(lH,d,J=5Hz), 7,44(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,s),7,80(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 44
Fremstilling av l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-4-piperidinol
På samme måte som i Eksempel 16 (1) ble 2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]-l-(4-hydroksy-1 -piperidinyl)-1 -etanon oppnådd.
IR(ublandet)cm-<1>: 3406,2931,1636,1110,771,740
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-4-piperidinol oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i Eksempel 16 (2).
IRCublandeOcm"<1>: 3359,2939,1468,1111,1073,882,768,739 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,3(6H,m), 2,5-3,0(2H,m), 2,57(2H,t,J=6Hz), 2,97(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,8(lH,m), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,68(2H,t,J=7Hz), 6,71(lH,dd,J=l,2Hz), 7,13(lH,dd,J=2,8Hz), 7,40(lH,d,J=8Hz), 7,42(lH,dd,J=l,2), 7,55(lH,d,J=2Hz)
Referanse Eksempel 45
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzofuran-5-yl)etoksy]etyl} -4-piperidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-4-piperidinol-hydroklorid oppnådd som en lysegul olje.
rR(ublandet)cm"': 3366,2938,2638,1458,1126,776,742 NMR(CDCl3)5-verdier: l,6-2,4(4H,m), 2,8-3,2(8H,m), 3,71(2H,t,J=6Hz), 3,7-4,l(3H,m), 6,72(lH,dd,J=l,2Hz), 7,12(lH,dd,J=2,8Hz), 7,44(lH,d,J=8Hz), 7,42(lH,dd,J=l,2), 7,60(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 46
Fremstilling av 1 -{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
(1) 113,0 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,28 g 2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]eddiksyre, og løsningen ble avkjølt til 5°C, hvoretter 1,41 g 1,1'-karbonyldiimidazol ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 1,22 ml trietylamin og 0,72 ml 3-pyrrolidinol fulgt av røring ved romtemperatur i 2 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 1,39 g 2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon som en fargeløs olje.
rR(ublandet)cm"': 3398,2943,1637,1467,1128,1030,771,741
(2) 114,0 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,39 g 2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon, og 14,4 ml av en 1 mol/l løsning av en boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under iskjøling, hvoretter
den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 8,0 ml 6 mol/l saltsyre, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 10 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 10 : 1), hvilket ga 0,96 g l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol som en fargeløs olje.
IRCublandeOcm"1: 3386,2941,1468,1261,1110,1030,882,769,738
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,0(lH,m), l,9-3,0(5H,m), 2,68(2H,t,J=6Hz), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 6,71(lH,dd,J=l,2Hz), 7,14(lH,d,J=8Hz), 7,42(lH,d,J=8Hz), 7,4-7,5(lH,m), 7,59(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 47
Fremstilling av 1 -{2-f2-( 1 -benzofuran-5-yl)etoksy"|etyl} -3-pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm"': 3418,2945,2698,1715,1197,1111,720 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-2,3(2H,m), 2,92(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,5(6H,m), 3,5-3,8(4H,m), 4,2-4,5(lH,m), 6,89(lH,dd,J=l,2Hz), 7,19(lH,dd,J=l,8Hz), 7,50(lH,d,J=8Hz), 7,5-7,6(lH,m), 7,94(lH,d,J=2Hz)
Referanse Eksempel 48
Fremstilling av (3R<*>,4R<*>)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol
På samme måte som i Eksempel 46 (1) ble 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-[(3R<*>,4R<*>)-3,4-dihydroksy-l-pyrrolidinyl]-l-etanon oppnådd som en gul olje.
IR(ublandet)cm"': 3370,2935,2874,1636,1131,756,701
Deretter ble (3R*,4R*)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol oppnådd som en gul olje på samme måte som i Eksempel 46 (2). IRCublandeOcm"1: 3386,2938,2866,1438,1113,756,703 NMR(CDCl3)5-verdier: 2,5-3,0(5H,m), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,2-3,7(lH,m), 3,56(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 3,9-4,4(2H,m), 7,20(lH,d,J=8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,43(lH,d,J=5Hz), 7,66(lH,s), 7,80(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 49
Fremstilling av (3R<*>,4R<*>)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble (3R<*>,4R<*>)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKB^cm<1>: 3309,2929,1718,1617,1199,1104,702 NMR(DMSO-d6)8-verdier: 2,8-3,2(6H,m), 3,2-3,8(6H,m), 4,l-4,4(2H,m), 7,26(lH,d,J=8Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,72(lH,d,J=5Hz), 7,75(lH,s), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 50
Fremstilling av l-{2-[2-(5-metoksy-l-benzofuran-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 46 (1) ble 2-[2-(5-metoksy-l-benzofuran-6-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon oppnådd som en fargeløs olje.
mtublandeOcm-1: 3394,2941,1637,1465,1197,1131,1015,
841,759
Deretter ble 1-{2-[2-(5-metoksy-1 -benzofuran-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i Eksempel 46 (2).
IR(ublandet)cm_<1>: 3386,2940,1466,1430,1198,1131,1015,
837,762
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,4(3H,m), 2,5-3,0(5H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,67(2H,t,J=7Hz), 3,85(3H,s),4,2-4,4(lH,m), 6,68(lH,d,J=2Hz), 6,99(lH,s), 7,34(lH,s), 7,54(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 51
Fremstilling av l-{2-[2-(5-metoksy-l-benzofuran-6-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat ble oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKBOcm'<1>: 3396,2942,2691,1718,1636,1465,1198,1130,720 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-2,3(2H,m), 2,8-3,6(6H,m), 2,91(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,9(4H,m), 3,83(3H,s), 4,2-4,5(lH,m), 6,86(lH,d,J=2Hz), 7,17(lH,s), 7,43(lH,s), 7,88(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 52
Fremstilling av l-{2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 46 (1) ble 2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-etanon oppnådd som en fargeløs olje.
IR(ublandet)cm ': 3381,2944,1638,1475,1201,1125,1011,758
Deretter ble l-{2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i Eksempel 46 (2).
IROiblandeOcm1: 3398,2938,1475,1202,1094,757,730
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,4(3H,m), 2,5-3,0(5H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,68(2H,t,J=7Hz), 3,86(3H,s),4,2-4,4(lH,m), 6,65(lH,d,J=2Hz), 7,00(lH,s), 7,35(lH,s), 7,50(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 53
Fremstilling av l-{2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble l-{2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid oppnådd som en fargeløs olje.
IR(ublandet)cm-': 3377,2938,2694,1475,1202,1124,
1093,1011
NMR(CDCl3)5-verdier: l,7-2,2(2H,m), 2,8-3,6(6H,m), 2,96(2H,t,J=6Hz), 3,5-4,2(4H,m), 3,86(3H,s),
4,3-4,6(lH,m), 6,6-6,7(1 H,m), 7,01(lH,s), 7,34(lH,d,J=lHz), 7,51(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 54
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinamin
(1) 110,0 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,00 g 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]eddiksyre, og løsningen ble avkjølt til 5°C, hvoretter 1,03 g 1,1'-karbonyldiimidazol ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til 5°C, ble 0,88 ml trietylamin og 1,18 g tert-butyl=3-pyrrolidinylkarbamat tilsatt, fulgt av røring ved romtemperatur i 1 time. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og pH ble regulert til 4 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og deretter mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Så ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 2,00 g tert-butyl-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]acetyl}-3-pyrrolidinylkarbamat som en lysegul olje. (2) 12,0 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 2,00 g av det foran nevnte tert-butyl-1-{ 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]acetyl}-3-pyrrolidinylkarbamat, og den resulterende løsning ble avkjølt til 5°C, hvoretter 10,6 ml av en 1 mol/l løsning av et boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 3,5 ml 6 mol/l saltsyre, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 10 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 15 :1), hvilket ga 1,01 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinamin som en lysegul olje.
IR(ublandet)cm ': 3358,2938,2861,1438,1112,1052,755,703 NMR(CDCl3)5-verdier: l,2-l,7(lH,m), l,9-3,0(7H,m), 2,01(2H,s), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,3-3,7(lH,m), 3,57(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 7,20(lH,d, J=8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,66(lH,s), 7,78(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 55
Fremstilling av 1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl} -3-pyrrolidinamin-dioksalat
13,0 ml etylacetat ble det oppløst 0,71 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-
3-pyrrolidinamin, og til løsningen sattes en løsning av 0,44 g oksalsyre i 4,0 ml etylacetat. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 5°C i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter tørket, hvilket ga 1,03 g l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinamin-dioksalat som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm ': 3447,2938,1406,1279,1115,720
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,7-2,5(2H,m), 2,8-3,5(8H,m), 3,5-4,0(5H,m), 7,27(lH,d,J=8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,72(lH,d,J=5Hz), 7,75(lH,s), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 56
Fremstilling av l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinamin
På samme måte som i Eksempel 54 (1) ble tert-butyl-l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]acetyl} -3-pyrrolidinylkarbamat oppnådd.
Deretter ble l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinamin oppnådd som en gul olje på samme måte som i Eksempel 54 (2).
IRCublandeOcm"1: 3356,2938,1467,1261,1111,1030,882,769,740 NMR(CDCl3)5-verdier: l,2-l,7(lH,m), 2,02(2H,s), 2,l-3,0(7H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,3-3,7(lH,m), 3,57(2H,t,J=6Hz), 3,69(2H,t,J=7Hz), 6,71(lH,dd,J=l,2Hz), 7,15(lH,dd,J=l,7Hz), 7,40(lH,d,J=7Hz), 7,4-7,5(lH,m), 7,59(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 57
Fremstilling av l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinamin-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{2-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinamin-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
R(KBr)cm"': 3408,2952,1615,1311,1127,769
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,5-l,9(lH,m), l,8-2,4(lH,m),
2,l-3,0(6H,m), 2,89(2H,t,J=7Hz), 3,4-3,8(5H,m), 6,89(lH,dd,J=l,2Hz), 7,18(lH,d,J=8Hz), 7,50(lH,d,J=8Hz), 7,4-7,6(lH,m), 7,94(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 58
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol
112 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,20 g 5-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-l-benzotiofen og 0,82 g 3-pyrrolidinol, og 1,30 g kaliumkarbonat ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 85°C i 2,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1 til 10 : 1), hvilket ga 0,78 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol som en fargeløs olje.
IRCublandeOcm-1: 3386,2943,1438,1106,1052,755,701
NMR(CDCl3)5-verdier: l,5-2,0(3H,m), 2,0-3,0(7H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,49(2H,t,J=6Hz), 3,67(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,l-7,3(2H,m), 7,41(lH,d,J=6Hz), 7,66(lH,s), 7,78(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 59
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid oppnådd som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm ': 3368,2937,2695,1438,1108,821,764,708 NMR(CDCl3)8-verdier: l,8-2,3(4H,m), 2,3-3,6(6H,m), 2,96(2H,t,J=6Hz), 3,50(2H,t,J=6Hz), 3,68(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,7(lH,m), 7,21(lH,d,J=8Hz), 7,30(lH,d,J=5Hz), 7,43(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,s), 7,80(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 60
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 58 ble l-{3-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en lysegul olje.
rR(ublandet)cm ': 3386,2942,1467,1261,1108,1030,883,740 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-2,0(3H,m), 2,0-3,0(7H,m), 2,95(2H,t,J=7Hz), 3,49(2H,t,J=6Hz),3,65(2H,t,J=7Hz),4,2-4,4(lH,m), 6,71(lH,dd,J=l,2Hz), 7,14(lH,dd,J=l,8Hz), 7,3-7,5(2H,m), 7,58(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 61
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 39 ble l-{3-[2-(l-benzofuran-5-yl)etoksy]propyl}-
3-pyrrolidinol-hydroklorid oppnådd som en lysegul olje.
IR(ublandet)cm-': 3339,2941,2605,1468,1262,1110,773,742 NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-2,4(4H,m), 2,4-4,0(12H,m), 4,4-4,8(lH,m), 6,72(lH,d,J=2Hz), 7,12(lH,d,J=8Hz), 7,3-7,6(2H,m), 7,59(lH,d,J=2Hz)
Eksempel 62
Fremstilling av l-{3-[2-(6-fluor-l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol
På samme måte som i Eksempel 58 ble l-{3-[2-(6-fluor-l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol oppnådd som en gul olje.
rR(ublandet)cm-': 3422,2952,1458,1257,1106,838,747,711 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-3,0(10H,m), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,4-3,6(2H,m), 3,68(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(1 H,m), 7,23(lH,d,J=5Hz), 7,36(lH,d,J=5Hz), 7,51(lH,d,J=10Hz), 7,66(lH,d,J=7Hz)
Eksempel 63
Fremstilling av l-{3-[2-(6-fluor-l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 39 ble l-{3-[2-(6-fluor-l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinol-hydroklorid oppnådd som en gul olje.
IR(ublandet)cm-': 3377,2954,2702,1458,1257,1107,750,712 NMR(CDCl3)8-verdier: l,8-2,3(4H,m), 2,8-3,6(8H,m), 3,53(2H,t,J=6Hz), 3,69(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 7,27(lH,d,J=5Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz),
7,52(lH,d,J=10Hz), 7,67(lH,d,J=7Hz)
Referanse Eksempel 64
Fremstilling av (3R,4S)-l-{ 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl }-3,4-pyrrolidindiol
På samme måte som i Eksempel 58 ble (3R,4S)-l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3,4-pyrrolidindiol oppnådd som en fargeløs olje.
IR(ublandet)cm-<1>: 3387,2940,1438,1159,1108,1051,703 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,9(2H,m), 2,4-2,8(6H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,47(2H,t,J=6Hz), 3,67(2H,t,J=7Hz), 4,l-4,3(2H,m), 7,20(lH,dd,J=l,8Hz), 7,27(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,65(lH,d,J=lHz), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 65
Fremstilling av (3R,4S)-l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3,4-pyrrolidindiol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble (3R,4S)-l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3,4-pyrrolidindiol-hydroklorid oppnådd som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm 1: 3381,2871,2602,1120,808,768,718
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,8-2,0(2H,m), 2,8-3,8(12H,m), 3,9-4,3(2H,m), 7,25(lH,dd,J=2,8Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,72(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=2Hz), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 66
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-4-piperidinol
På samme måte som i Eksempel 58 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-4-piperidinol oppnådd som en lysegul olje.
IRCublandeOcm-1: 3385,2935,1438,1364,1111,755,701 NMR(CDCl3)8-verdier: l,4-2,2(8H,m), 2,l-2,5(2H,m), 2,5-3,0(2H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,48(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,8(lH,m), 3,67(2H,t,J=7Hz), 7,1-7,3(2H,m), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,66(lH,s), 7,79(1 H,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 67
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-4-piperidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-4-piperidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm ': 3420,2866,1718,1616,1190,1120,705 NMR(DMSO-d6)5-verdier: l,5-2,0(6H,m), 2,8-3,l(8H,m), 3,4-3,8(lH,m), 3,44(2H,t,J=6Hz), 3,64(2H,t,J=6Hz), 7,24(lH,d,J=8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,8(2H,m), 7,91(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 68
Fremstilling av l-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol
18 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 0,80 g 2-[2-(2-naftyl)etoksy]etyl-metansulfonat og 0,45 ml 3-pyrrolidinol, og 0,75 g kaliumkarbonat ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 90°C i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 8 : 1 til 5 : 1), hvilket ga 0,51 g l-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol som en fargeløs olje.
IRCublandeDcm1: 3422,2938,1112,820,749
NMR(CDCl3)5-verdier: l,5-l,9(lH,m), 2,0-2,5(3H,m), 2,5-3,0(4H,m), 3,05(2H,t,J=7Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,75(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 7,2-7,6(4H,m), 7,6-8,0(3H,m)
Eksempel 69
Fremstilling av l-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]etyl}-3-pyrrolidinol-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm ': 3366,2945,1405,1113,820,720
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-2,3(2H,m), 2,7-3,5(8H,m), 3,5-3,9(4H,m), 4,2-4,5(lH,m), 7,4-7,6(3H,m), 7,7-8,0(4H,m)
Referanse Eksempel 70
Fremstilling av (3R,4S)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol
125 ml N.N-dimetylformamid ble det oppløst 2,50 g 2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl-metansulfonat og 1,40 g (3R,4S)-3,4-pyrrolidindiol-hydroklorid, og 4,70 ml trietylamin ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 90°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 10 med 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 8 : 1 til 5 : 1), hvilket ga 0,84 g (3R,4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol som en gul olje.
rR(ublandet)cm-': 3390,2940,1438,1111,1050,703
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,5-3,0(6H,m), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,55(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=7Hz), 4,0-4,3(2H,m), 7,21(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,43(lH,d,J=5Hz), 7,66(lH,d,J=lHz), 7,80(lH,d,J=8Hz)
Referanse Eksempel 71
Fremstilling av (3R,4S)-1 -{2-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble (3R,4S)-l-{2-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]etyl}-3,4-pyrrolidindiol-hydroklorid oppnådd som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm3194,2854,1365,1348,1130,1111,820,712
NMR(DMSO-d6)8-verdier: 2,8-4,0(12H,m),
3,9-4,3(2H,m), 7,2-7,5(2H,m), 7,7-8,2(3H,m)
Eksempel 72
Fremstilling av tert-butyl-1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinylkarbamat
17 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 0,70 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl-metansulfonat og 1,03 g tert-butyl=3-pyrrolidinylkarbamat-karbonat, og 1,86 ml trietylamin ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 90°C i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 10 med 6 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 1,12 g tert-butyl=l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinylkarbamat som en gul olje.
NMR(CDCl3)8-verdier: l,2-l,9(3H,m), l,44(9H,s), l,9-3,0(7H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,49(2H,t,J=6Hz), 3,67(2H,t,J=7Hz), 4,0-4,3(lH,m), 7,19(lH,d,J=8Hz), 7,27(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,66(lH,s), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 73
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinamin
17,0 ml etylacetat ble det oppløst 1,12 g tert-butyl-l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinylkarbamat, og 1,86 ml 6 mol/l saltsyre ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 10 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og det organiske sjiktet ble skilt fra.
Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 30 : 1 til 20 : 1), hvilket ga 0,38 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinamin som en lysegul olje.
rR(ublandet)cm-': 3357,2937,2861,2796,1146,1108,755,701 NMR(CDCl3)5-verdier: l,2-l,9(4H,m), l,9-2,8(7H,m), 2,97(2H,t,J=7Hz), 3,48(2H,t,J=6Hz), 3,66(2H,t,J=7Hz), 7,19(lH,d,J=8Hz), 7,23(lH,d,J=5Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,64(lH,s), 7,77(1 H,d,J=8Hz)
Eksempel 74
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinamin-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinamin-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKBtfcm"<1>: 3390,2871,1614,1310,1122,766
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,5-l,9(2H,m), l,9-2,9(8H,m), 2,92(2H,t,J=7Hz), 3,3-3,7(lH,m), 3,43(2H,t,J=6Hz), 3,62(2H,t,J=7Hz), 7,25(lH,d,J=8Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,72(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,s), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 75
Fremstilling av N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinyl)acetamid
15 ml metylenklorid ble det oppløst 0,50 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinamin, og løsningen ble avkjølt til -60°C, hvoretter 0,27 ml trietylamin og 0,14 ml acetylklorid ble satt til løsningen, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 50 : 1 til 10 : 1), hvilket ga 0,55 g N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinyl)acetamid som en gul olje.
IR(ublandet)cm-': 3292,2946,1654,1560,1110,757,702
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,7(lH,m), l,7-l,8(2H,m), l,94(3H,s), 2,13(lH,q,J=9Hz), 2,2-2,3(lH,m),
2,4-2,5(3H,m), 2,59(lH,dd,J=2,10Hz), 2,86(1 H,dt,J=4,9Hz), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,49(2H,t,J=6Hz), 3,67(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,5(lH,m), 5,8-5,9(lH,m), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,d,J=lHz), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 76
Fremstilling av N-(l-{ 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl }-3-pyrrolidinyl)acetamid-hydroklorid
På samme måte som i Eksempel 21 ble N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinyl)acetamid-hydroklorid oppnådd som lysebrune krystaller.
IR(KBr)cm_<1>: 3422,2868,2475,1664,1542,1343,1117,711
NMR(CDCl3)8-verdier: l,9-2,l(3H,m), 2,05(3H,s),
2,3-2,4(lH,m), 2,4-2,5(lH,m), 2,6-2,7(lH,m),
2,8-2,9(2H,m), 2,97(2H,t,J=6Hz), 3,4-3,4(lH,m), 3,51(2H,t,J=6Hz), 3,6-3,7(lH,m), 3,70(2H,t,J=6Hz), 4,6-4,8(lH,m), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,31(lH,d,J=5Hz), 7,46(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,s), 7,81(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 77
Fremstilling av N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinyl)metansulfonamid
På samme måte som i Eksempel 75 ble N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinyl)metansulfonamid oppnådd som en gul olje.
IR(ublandet)cm-': 3270,2927,2856,1320,1148,1110,756 NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(3H,m), 2,l-2,3(2H,m), 2,44(2H,t,J=7Hz), 2,50(lH,dd,J=6,10Hz), 2,60(lH,dd,J=3,10Hz), 2,77(lH,dt,J=4,9Hz), 2,94(3H,s), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,48(2H,t,J=6Hz), 3,68(2H,t,J=7Hz), 3,9-4,0(lH,m), 4,6-4,8(lH,m), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,d,J=lHz), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 78
Fremstilling av N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinyl)metansulfonamid-oksalat
På samme måte som i Eksempel 17 ble N-(l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinyl)metansulfonamid-oksalat oppnådd som fargeløse krystaller.
IRCKB^cm<1>: 3250,2868,1718,1314,1165,1119,707 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,8-2,0(3H,m), 2,2-2,3(lH,m), 2,93(2H,t,J=7Hz), 2,97(3H,s), 3,0-3,l(3H,m),
3,l-3,2(lH,m), 3,2-3,3(lH,m), 3,4-3,5(lH,m), 3,45(2H,t,J=6Hz), 3,63(2H,t,J=7Hz), 4,0-4,l(lH,m), 7,26(lH,dd,J=l,8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz),
7,4-7,6(lH,m), 7,72(lH,d,J=5Hz), 7,74(lH,d,J=lHz), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 79
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-N,N-dimetyl-3-pyrrolidinamin
I 8,6 ml metanol ble det oppløst 0,43 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-pyrrolidinamin, og løsningen ble avkjølt til 5°C, hvoretter 0,35 ml 37% formalin og 0,09 g natriumborhydrid ble satt til løsningen, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Under iskjøling ble 2,6 ml 2 mol/l saltsyre satt til reaksjonsblandingen, fulgt av røring ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter vann og etylacetat ble tilsatt, og det vandige sjiktet ble skilt fra. Etylacetat ble satt til det vandige sjiktet, og pH ble regulert til 9,5 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 50 : 1 til 10 : 1), hvilket ga 0,39 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-N,N-dimetyl-3-pyrrolidinamin som en gul olje.
rR(ublandet)cm ': 2945,2862,2786,1458,1111,700
NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(3H,m), l,9-2,0(lH,m), 2,20(6H,s), 2,2-2,3(lH,m), 2,3-2,5(2H,m), 2,50(lH,dt,J=8,12Hz), 2,7-2,8(2H,m),
2,8-2,9(lH,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,49(2H,t,J=7Hz), 3,67(2H,t,J=7Hz), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,67(lH,d,J=lHz), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 80
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-N,N-dimetyl-3-pyrrolidinamin-dihydroklorid
14,0 ml etylacetat ble det oppløst 0,39 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-N,N-dimetyl-3-pyrrolidinamin, og til løsningen sattes 0,80 ml av en 3,25 mol/l tørket hydrogenklorid-etylacetat-løsning. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 5°C i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter tørket, hvilket ga 0,32 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-N,N-dimetyl-3-pyrrolidinamin-dihydroklorid som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm_<l>: 2936,1437,1101,701
NMR(CDCl3)8-verdier: l,9-2,l(2H,m), 2,4-2,6(2H,m), 2,84(6H,s), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,l-3,2(2H,m), 3,4-3,9(4H,m), 3,54(2H,t,J=5Hz), 3,72(2H,dt,J=3,7Hz), 4,2-4,3(lH,m), 7,24(lH,d,J=8Hz), 7,35(lH,d,J=5Hz), 7,43(lH,d,J=5Hz), 7,71(lH,s), 7,84(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 81
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-l/2-fumarat
110,0 ml etanol ble det oppløst 5,00 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, og løsningen ble oppvarmet ved 70°C, hvoretter 0,99 g fumarsyre ble satt til løsningen og omrørt i 30 minutter. Til den resulterende løsning sattes dråpevis 30,0 ml etylacetat, og den resulterende blanding ble rørt ved 60°C i 15 minutter, avkjølt til 5°C over et tidsrom på 1 time og deretter rørt ved samme temperatur i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og deretter tørket, hvilket ga 5,83 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-l/2-fumarat som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm ': 3258,2936,2862,1578,1360,1114,1109,707,665 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,5-l,6(2H,m), 2,60(2H,t,J=7Hz), 2,91(2H,t,J=7Hz), 2,9-3,l(2H,m), 3,39(2H,t,J=7Hz), 3,60(2H,t,J=7Hz), 3,6-3,8(2H,m), 4,1-4,3(lH,m), 6,50(lH,s), 7,25(lH,dd,J=l,8Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,72(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=lHz), 7,89(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 82
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol
(1) 112,5 ml toluen ble det oppslemmet 5,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionsyre, og 0,1 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt, hvoretter 1,68 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis ved 15°C, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble satt dråpevis til en løsning av 4,44 g 3-hydroksyazetidin-l/2-tartrat og 3,76 g natriumhydroksyd i 25 ml vann ved 10°C og rørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med fortynnet saltsyre og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : aceton = 3 : 1 til 1: 1) og krystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga 5,48 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon som fargeløse krystaller.
IRCKBOcm<1>: 3316,2875,1610,1481,1112,992,706
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,2-2,4(2H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,6-3,8(5H,m), 3,8-4,0(lH,m), 4,l-4,3(2H,m), 4,4-4,4(1 H,m), 7,20(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz),
7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
(2) 120 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 5,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon, og 1,09 g natriumborhydrid ble tilsatt, hvoretter 4,25 ml av et bortrifluorid-tetrahydrofuran-kompleks ble tilsatt dråpevis ved 10°C, og den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1 time og så ved 40°C i 3 timer.
Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til 10°C, ble 30 ml 6 mol/l saltsyre tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og etylacetat ble tilsatt. pH ble regulert til 9,4 med en 20% vandig natriumhydroksydløsning, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 20 : 1 til 10 : 1) og krystallisert fra toluen-diisopropyleter (1: 3,14 ml), hvilket ga 2,31 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinol.
Eksempel 83
Fremstilling av 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinol-maleat
156 ml aceton ble det oppløst 8,00 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, fulgt av tilsetning av 3,19 g maleinsyre, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C for å bevirke oppløsning. Reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt og deretter rørt ved 5°C i 30 minutter. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 9,89 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-maleat som fargeløse krystaller.
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,93(2H,t,J=7Hz), 3,13(2H,t,J=7Hz), 3,43(2H,t,J=6Hz), 3,63(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,9(2H,m), 4,l-4,3(2H,m), 4,4-4,5(lH,m), 6,04(2H,s), 7,26(lH,dd,J=l,8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,7-7,8(lH,m), 7,74(lH,d,J=5Hz), 7,92(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 84
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-nitrat
120 ml etylacetat ble det oppløst 10,0 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, og 20 ml isopropanol ble tilsatt, hvoretter 2,60 ml konsentrert salpetersyre (61%) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Til
reaksjonsblandingen sattes dråpevis 60 ml etylacetat, og den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1 time og deretter ved 5°C i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 11,3 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-nitrat som fargeløse krystaller.
m(KBr)cm-': 3354,2880,1385,1107,712
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,93(2H,t,J=7Hz), 3,l-3,2(2H,m), 3,44(2H,t,J=6Hz), 3,64(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,9(2H,m), 4,0-4,4(2H,m), 4,4-4,5(lH,m), 7,27(lH,d,J=8Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,74(lH,d,J=5Hz), 7,74(lH,s), 7,92(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 85
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-L-tartrat
140 ml etylacetat ble det oppløst 10,0 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, og 5,15 g L-vinsyre og 40 ml etanol ble tilsatt, hvoretter den resulterende blanding ble oppvarmet ved 65°C for å bevirke oppløsning. Etter at den resulterende løsning var rørt ved 50°C i 20 minutter, ble 40 ml etylacetat tilsatt dråpevis ved samme temperatur, og den resulterende blanding ble rørt ved 20 til 30°C i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 13,9 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-L-tartrat som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm ': 3318,2807,1305,1126,679,483
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,5-l,7(2H,m), 2,82(2H,t,J=7Hz), 2,92(2H,t,J=7Hz), 3,2-3,4(2H,m), 3,41(2H,t,J=6Hz), 3,61(2H,t,J=7Hz), 3,8-4,0(2H,m), 4,02(2H,s), 4,2-4,4(lH,m), 7,26(lH,dd,J=2,8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=5Hz), 7,7-
7,8(lH,m), 7,91(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 86
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-1/2-succinat
130 ml etylacetat ble det oppløst 10,0 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, og 2,03 g ravsyre og 35 ml isopropanol ble tilsatt, hvoretter den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt for å bevirke oppløsning. Etter at 40 ml etylacetat var satt dråpevis til reaksjonsblandingen, ble den resulterende blanding langsomt avkjølt og deretter rørt ved 5°C i 30 minutter. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 11,1 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-l/2-succinat som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm 1: 3250,2936,1576,1361,1109,707,652
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,4-l,6(2H,m), 2,35(2H,s), 2,46(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,9(2H,m), 2,91(2H,t,J=7Hz), 3,38(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,6(2H,m), 3,59(2H,t,J=7Hz), 4,l-4,2(lH,m), 7,25(lH,dd,J=2,8Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,72(lH,d,J=5Hz), 7,7-7,8(lH,m), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 87
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-citrat
114,4 ml etanol ble det oppløst 10,0 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, fulgt av tilsetning av 7,21 g sitronsyre-monohydrat, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 50°C for å bevirke oppløsning. Til den resulterende løsning sattes 35 ml etylacetat og 5,6 ml etanol ved 50°C, og det ble rørt ved 25°C.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 40°C, hvoretter etylacetat (45 ml) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble rørt ved 40°C i 10 minutter og deretter ved 10 til 20°C i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 14,9 g 1-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-citrat som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm ': 3374,2943,1720,1224,1104,706
NMR(DMSO-d6)8-verdier: 1,6-1,7(2H,m), 2,50(2H,d,J=15Hz), 2,58(2H,d,J=15Hz), 93(2H,t,J=7Hz), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,42(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,6(2H,m), 3,63(2H,t,J=7Hz), 4,0-4,l(2H,m), 4,3-4,4(lH,m), 7,26(lH,d,J=8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,73(lH,d,J=5Hz), 7,7-7,8(lH,m), 7,91(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 88
Fremstilling av 1 -{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-benzoat
(1) 17 ml metylenklorid ble det oppløst 0,70 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon, og 0,57 ml trietylamin ble satt til løsningen. Etter at den resulterende blanding var avkjølt til 5°C, ble 0,42 ml benzoylklorid tilsatt, fulgt av røring ved samme temperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og pH ble regulert til 1 med 2 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 5 : 1 til 2 : 1), hvilket ga 0,45 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propanoyl}-3-azetidinyl-benzoat som en fargeløs olje.
rR(ublandet)cm"': 2873,1719,1654,1451,1274,1117,714
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,3-2,4(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,72(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,8(2H,m), 4,0-4,3(2H,m), 4,3-4,4(lH,m), 4,4-4,6(lH,m), 5,2-5,4(lH,m), 7,l-7,3(2H,m), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,46(2H,t,J=8Hz), 7,5-7,7(2H,m), 7,78(lH,d,J=8Hz), 8,0-8,l(2H,m) (2) 11 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 0,51 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propanoyl}-3-azetidinyl-benzoat, og 6,8 ml av en 1 mol/l løsning av en boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 6,2 ml etanol, og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og vann og etylacetat ble satt til residuet, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 5:1- kloroform), hvilket ga 0,33 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-benzoat som en fargeløs olje.
rR(ublandet)cm-': 2941,1718,1274,1115,755,713
NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,7(2H,m), 2,54(2H,t,J=7Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,2(2H,m), 3,49(2H,t,J=6Hz), 3,67(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,8(2H,m), 5,2-5,3(lH,m), 7,22(lH,dd,J=2,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,45(2H,t,J=8Hz), 7,5-7,6(lH,m), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz), 8,0-8,l(2H,m)
Eksempel 89
Fremstilling av 1 - {3 - [2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3 -azetidinyl-benzoat-maleat
13 ml etylacetat ble det oppløst 0,25 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-benzoat, og 0,07 g maleinsyre ble tilsatt, hvoretter den resulterende blanding ble oppvarmet for å bevirke oppløsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,15 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinyl-benzoat-maleat.
rR(KBr)cm ': 2872,1732,1454,1358,1270,1119
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,94(2H,t,J=7Hz), 3,l-3,3(2H,m), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,65(2H,t,J=7Hz), 4,l-4,3(2H,m), 4,4-4,6(2H,m), 5,3-5,5(lH,m), 6,04(2H,s), 7,26(lH,d,J=8Hz), 7,39(lH,d,J=5Hz), 7,58(2H,t,J=8Hz), 7,7-7,8(3H,m), 7,91(lH,d,J=8Hz), 8,0-8,l(2H,m)
Eksempel 90
Fremstilling av 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-pivalat
(1) I 8 ml metylenklorid ble det oppløst 1,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon, og 0,40 ml pyridin ble satt til løsningen, hvoretter 0,48 ml pivaloylklorid ble tilsatt under iskjøling, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble surgjort med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning og en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 3 : 1 til 2 : 1), hvilket ga 1,20 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-propanoyl}-3-azetidinyl-pivalat som en fargeløs olje.
rR(ublandet)cm ': 2972,1730,1655,1458,1282,1151, 1112,703 NMR(CDCl3)8-verdier: l,21(9H,s), 2,2-2,4(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,6-3,8(4H,m), 3,8-4,1 (2H,m), 4,2-4,3(lH,m), 4,3-4,5(lH,m), 4,9-5,l(lH,m), 7,1-7,3(2H,m), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,80(lH,d,J=8Hz) (2) På samme måte som i Eksempel 88 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinyl-pivalat oppnådd.
IR(ublandet)cm2938,1727,1283,1156,1110,756,702 NMR(CDCl3)8-verdier: l,20(9H,s), l,5-l,7(2H,m), 2,50(2H,t,J=7Hz), 2,8-3,0(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,47(2H,t,J=6Hz), 3,6-3,8(4H,m), 4,9-5,l(lH,m), 7,22(lH,dd,J=2,8Hz), 7,2-7,3(lH,m), 7,42(lH,d,J=6Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 91
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-pivalat-maleat
På samme måte som i Eksempel 89 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinyl-pivalat-maleat oppnådd.
IRCKBrJcm"<1>: 2866,1740,1578,1452,1356,1165,1120,870 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,18(9H,s), l,6-l,8(2H,m), 2,8-3,0(2H,m), 3,0-3,3(2H,m), 3,3-3,6(2H,m), 3,5-3,7(2H,m), 3,9-4,l(2H,m), 4,3-4,5(2H,m), 5,0-5,2(lH,m), 6,05(2H,s), 7,26(lH,d,J=8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,7-7,8(2H,m), 7,91(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 92
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-metylkarbonat
(1) På samme måte som i Eksempel 90 (1) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propanoyl }-3-azetidinyl-metylkarbonat oppnådd.
IR(ublandet)cm-<1>: 2943,1751,1272,1110,791,705
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,2-2,4(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,8(2H,m), 3,71(2H,t,J=7Hz), 3,82(3H,s), 3,9-4,0(lH,m), 4,0-4,3(2H,m), 4,3-4,4(lH,m), 4,9-5,l(lH,m), 7,21(lH,dd,J=l,8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz),
7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,80(lH,d,J=8Hz)
(2) På samme måte som i Eksempel 88 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3 -azetidinyl-metylkarbonat oppnådd.
IR(ublandet)cm-': 2952,2858,1749,1442,1271,1109,792,704 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,7(2H,m), 2,49(2H,t,J=7Hz), 2,9-3,l(4H,m), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,6-3,7(4H,m), 3,78(3H,s), 4,9-5,l(lH,m), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 93
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-metylkarbonat-oksalat
17 ml etylacetat ble det oppløst 0,31 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-metylkarbonat, og til løsningen sattes en løsning av 0,10 g oksalsyre i 1 ml etylacetat, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,34 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinyl-metyl-karbonat-oksalat.
IR(KBr)cm ': 2863,2594,1753,1444,1278,1112,719
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,92(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,l(2H,m), 3,42(2H,t,J=6Hz), 3,62(2H,t,J=7Hz), 3,74(3H,s), 3,9-4,0(2H,m), 4,2-4,3(2H,m), 5,0-5,2(lH,m), 7,26(lH,dd,J=l,8Hz), 7,40(lH,dd,J=l,5Hz), 7,7-7,8(2H,m), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 94
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-etylkarbonat
(1) På samme måte som i Eksempel 90 (1) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propanoyl} -3-azetidinyl-etylkarbonat oppnådd.
IR(ublandet)cm_<I>: 2942,2873,1747,1654,1450,1260,1111,
791,704
NMR(CDCl3)8-verdier: l,32(3H,t,J=7Hz),
2,2-2,4(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,8(2H,m), 3,71(2H,t,J=7Hz), 3,9-4,0(lH,m), 4,0-4,2(lH,m), 4,2-4,3(lH,m), 4,22(2H,q,J=7Hz), 4,3-4,4(lH,m), 4,9-5,l(lH,m), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,80(lH,d,J=8Hz) (2) På samme måte som i Eksempel 88 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinyl-etylkarbonat oppnådd.
IR(ublandet)cm-<1>: 2941,1750,1262,1110,1049,792,704 NMR(CDCl3)5-verdier: 1,3 l(3H,t,J=7Hz),
1.5- l,7(2H,m), 2,50(2H,t,J=7Hz), 2,9-3,l(4H,m), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,6-3,7(4H,m), 4,19(2H,q,J=7Hz), 4,9-5,l(lH,m), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz),
7.6- 7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 95
Fremstilling av 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-etylkarbonat-oks alat
På samme måte som i Eksempel 93 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-propyl} -3-azetidinyl-etylkarbonat-oksalat oppnådd.
IR(KBr)cm': 2932,2864,2583,1748,789,719
NMR(DMSO-d6)8-verdier: 1,23(3H,t,J=7Hz),
1.6- l,8(2H,m), 2,92(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,l(2H,m), 3,43(2H,t,J=6Hz), 3,62(2H,t,J=7Hz), 3,9-4,0(2H,m), 4,16(2H,q,J=7Hz), 4,2-4,3(2H,m), 5,0-5,2(lH,m), 7,26(lH,dd,J=2,8Hz), 7,40(lH,d,J=6Hz),
7.7- 7,8(2H,m), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 96
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(metoksymetoksy)-azetidin
(1) I 8,5 ml metylenklorid ble det oppløst 1,52 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon, og 2,6 ml N,N-diisopropyletyl-amin ble satt til løsningen. Etter at den resulterende blanding var avkjølt til 5°C, ble 1,0 ml klormetyl metyleter tilsatt, fulgt av røring ved romtemperatur i 17 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 3 : 1 til 1 : 1), hvilket ga 1,40 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-[3-(metoksymetoksy)-l-azetidinyl]-l-propanon som en olje.
rR(ublandet)cm_<1>: 2941,2867,1654,1112,1055,919,704
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,3-2,4(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,37(3H,s), 3,7-3,8(2H,m), 3,72(2H,t,J=7Hz), 3,8-4,l(2H,m), 4,l-4,4(3H,m), 4,60(2H,s), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz) (2) På samme måte som i Eksempel 88 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-(metoksymetoksy)azetidin oppnådd.
rR(ublandet)cm ': 2943,1113,1059,1012,919,703 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,7(2H,m), 2,49(2H,t,J=7Hz), 2,8-2,9(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,36(3H,s), 3,47(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,7(4H,m), 4,2-4,3(lH,m), 4,59(2H,s), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 97
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(metoksymetoksy)azetidin-oksalat
På samme måte som i Eksempel 93 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl }-3-(metoksymetoksy)azetidin-oksalat oppnådd.
IR(KBr)cm <1>: 2866,1719,1624,1112,989,920,707 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,93(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,l(2H,m), 3,29(3H,s), 3,43(2H,t,J=6Hz), 3,63(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,9(2H,m), 4,l-4,3(2H,m), 4,3-4,5(lH,m), 4,60(2H,s), 7,26(lH,dd,J=2,8Hz), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,7-7,8(2H,m), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 98
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-[(benzyloksy)metoksy]azetidin
(1) På samme måte som i Eksempel 96 (1) ble 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-{3-[(benzyloksy)metoksy]-l-azetidinyl }-l-propanon oppnådd.
rR(ublandet)cm ': 2872,1654,1112,700 NMR(CDCl3)8-verdier: 2,3-2,4(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,8(2H,m), 3,71(2H,t,J=7Hz), 3,8-4,3(4H,m), 4,3-4,4(lH,m), 4,60(2H,s), 4,73(2H,s), 7,21(lH,dd,J=l,8Hz), 7,2-7,4(6H,m), 7,40(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz) (2) På samme måte som i Eksempel 88 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-[(benzyloksy)metoksy]azetidin oppnådd.
IR(ublandet)cm ': 2942,1196,1115,1060,700
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,7(2H,m), 2,49(2H,t,J=7Hz), 2,8-3,0(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,47(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,7(2H,m), 3,66(2H,t,J=7Hz), 4,2-4,4(lH,m), 4,60(2H,s), 4,72(2H,s),
7,2-7,4(6H,m), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,41(lH,d,J=6Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 99
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin
(1) 16,8 ml toluen ble det oppløst 0,85 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon, og til løsningen sattes 0,34 ml pyridin, 0,02 g 4-(dimetylamino)pyridin og 0,93 g tritylklorid, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 50°C i 3 timer. Til blandingen sattes 0,85 ml N,N-dimetylformamid fulgt av røring ved 50°C i ytterligere 24 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 5 : 1 til 3 : 1), hvilket ga 1,15 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-[3-(trityloksy)-l-azetidinyl]-l-propanon som en olje.
rR(ublandet)cm ': 2940,2870,1654,1116,762,707 NMR(CDCl3)8-verdier: 2,18(2H,t,J=6Hz), 2,94(2H,t,J=7Hz), 3,5-3,8(8H,m), 4,2-4,4(lH,m), 7,l-7,5(18H,m), 7,6-7,7(lH,m), 7,73(lH,d,J=8Hz) (2) På samme måte som i Eksempel 88 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-(trityloksy)azetidin oppnådd.
IRCublandeOcm1: 2943,1492,1449,1104,706
NMR(CDCl3)8-verdier: l,4-l,6(2H,m), 2,3-2,4(2H,m), 2,5-2,7(2H,m), 2,95(2H,t,J=7Hz), 3,0-3,l(2H,m), 3,37(2H,t,J=7Hz), 3,61(2H,t,J=7Hz), 4,1-4,3(lH,m), 7,1-7,3(1 lH,m), 7,3-7,5(7H,m), 7,6-7,7(lH,m), 7,77(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 100
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin-oksalat
På samme måte som i Eksempel 93 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl }-3-(trityloksy)azetidin-oksalat oppnådd.
IR(KBr)cm_<1>: 2866,1491,1451,1155,1110,704
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,4-l,6(2H,m), 2,8-3,0(4H,m), 3,34(2H,t,J=6Hz), 3,4-3,6(6H,m), 4,2-4,4(lH,m), 7,23(lH,d,J=8Hz), 7,3-7,5(16H,m), 7,6-7,8(2H,m), 7,88(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 101
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-[(trietylsilyl)oksy] azetidin
(1) På samme måte som i Eksempel 99 (1) ble 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-{ 3-[(trietylsilyl)oksy]-l-azetidinyl }-l-propanon oppnådd. IR(ublandet)cm-': 2954,2875,1654,1458,1113,1004,750 NMR(CDCl3)8-verdier: 0,57(6H,q,J=8Hz), 0,94(9H,t,J=8Hz), 2,2-2,4(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,6-3,9(5H,m), 3,9-4,0(lH,m), 4,l-4,3(2H,m), 4,4-4,6(1 H,m), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz) (2) På samme måte som i Eksempel 88 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl }-3-[(trietylsilyl)oksy]azetidin oppnådd.
IR(ublandet)cm-': 2951,1380,1201,1114,865,747,701
NMR(CDCl3)6-verdier: 0,57(6H,q,J=8Hz), 0,94(9H,t,J=8Hz), l,5-l,7(2H,m), 2,48(2H,t,J=7Hz), 2,7-2,8(2H,m), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,7(2H,m), 3,66(2H,t,J=7Hz), 4,3-4,5(lH,m), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,8), 7,41(lH,d,J=6Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 102
Fremstilling av 1 - {3- [2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-(benzyloksy)azetidin
(1) 18 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-propanon, og 1,90 g sølv(I)oksid og 0,97 ml benzylbromid ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 31 time. De uoppløselige materialene ble filtrert fra, og vann og etylacetat ble satt til residuet, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 3 : 1 til 1:4), hvilket ga 1,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-[3-(benzyloksy)-l-azetidinyl]-l-propanon som en olje. IR(ublandet)cm"': 2869,1654,1112,754,700 NMR(CDCl3)8-verdier: 2,2-2,4(2H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,6-3,8(4H,m), 3,8-3,9(lH,m), 3,9-4,0(lH,m), 4,0-4,l(lH,m), 4,l-4,3(2H,m), 4,40(lH,d,J=12Hz), 4,44(lH,d,J=12Hz), 7,20(lH,dd,J=l,8Hz), 7,2-7,5(7H,m), 7,6-7,7(lH,m), 7,78(lH,d,J=8Hz) (2) På samme måte som i Eksempel 1 (2) ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl }-3-(benzyloksy)azetidin oppnådd.
IR(ublandet)cm-<1>: 2939,1355,1194,1110,754,700
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,7(2H,m), 2,48(2H,t,J=7Hz), 2,8-2,9(2H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,7(2H,m), 3,65(2H,t,J=7Hz), 4,1-4,3(lH,m), 4,42(2H,s), 7,21(lH,dd,J=l,8Hz), 7,2-7,4(6H,m), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 103
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(benzyloksy)azetidin-oksalat
På samme måte som i Eksempel 93 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-(benzyloksy)azetidin-oksalat oppnådd.
rR(KBr)cm ': 2859,1111,700
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,92(2H,t,J=7Hz), 3,06(2H,t,J=7Hz), 3,42(2H,t,J=6Hz), 3,62(2H,t,J=7Hz), 3,7-3,9(2H,m), 4,l-4,2(2H,m), 4,3-4,4(lH,m), 4,46(2H,s), 7,26(lH,d,J=8Hz), 7,3-7,5(6H,m), 7,7-7,8(2H,m), 7,90(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 104
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin
I en blanding av 0,4 ml toluen og 7 ml av en 50% (VEKT/VOLUM) vandig natriumhydroksydløsning ble det oppslemmet 0,54 g 2-(l-benzotiofen-5-yl)-l-etanol, fulgt av tilsetning av 1,45 g l-(3-klorpropyl)-3-(trityloksy)azetidin-oksalat og 0,03 g tetra-n-butylammoniumbromid, og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 7 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og toluen tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 75 : 1), hvilket ga 0,59 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin som en lysegul olje.
Eksempel 105
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin-maleat
På samme måte som i Eksempel 89 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl }-3-(trityloksy)azetidin-maleat oppnådd.
IRCKB^cm-1: 3059,1346,1119,871,706
NMR(CDCl3)5-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,8-3,0(4H,m), 3,l-3,3(2H,m), 3,40(2H,t,J=6Hz), 3,63(2H,t,J=7Hz), 3,8-4,0(2H,m), 4,4-4,6(lH,m), 6,23(2H,s), 7,18(lH,d,J=8Hz), 7,2-7,5(17H,m), 7,64(lH,s), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 106
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin
På samme måte som i Eksempel 104 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin oppnådd fra 2-(l-benzotiofen-5-yl)-l-etanol og l-(3-klorpropyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin.
IR(ublandet)cm-': 2943,2853,1201,1115,1037,975,703
NMR(CDCl3)6-verdier: l,4-l,9(8H,m), 2,49(2H,t,J=7Hz), 2,8-3,0(2H,m), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,4-3,6(lH,m), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,7(4H,m), 3,8-3,9(lH,m), 4,2-4,4(lH,m), 4,5-4,6(1 H,m), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,6Hz), 7,41(lH,d,J=6Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,78(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 107
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-pivalat
13,75 ml dimetylsulfoksyd oppløstes 0,75 g 5-[2-(3-brompropoksy)etyl]-l-benzotiofen, og 0,63 g natriumhydrogenkarbonat og 0,73 g 3-azetidinyl-pivalat-hydroklorid ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 70°C i 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble 20 ml vann og 15 ml etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 1 : 1 til 1: 5), hvilket ga 0,78
g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-pivalat som en lysegul olje.
Eksempel 108
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin
115 ml vann ble det oppslemmet 2,69 g 3-(trityloksy)azetidin- hydroklorid og 20 ml etylacetat ble tilsatt, hvoretter pH ble regulert til 9 med en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det resulterende residuet ble oppløst i 10 ml dimetylsulfoksyd, og til den resulterende løsning sattes 0,80 g natriumhydrogenkarbonat og 2,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl-metansulfonat fulgt av røring ved 50°C i 3 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 20 ml vann og 20 ml etylacetat, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 3 : 1 til 1 : 3), hvilket ga 2,89 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin som en lysegul olje.
Eksempel 109
Fremstilling av 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-acetat
115 ml tetrahydrofuran oppløstes 1,50 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol, og 0,73 ml eddiksyreanhydrid og 0,06 ml av et bortrifluorid-dietyleter-kompleks ble tilsatt under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet
ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform : metanol = 100 : 1 til 50 : 1), hvilket ga 1,63 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-acetat som en lysegul olje.
rR(ublandet)cm ': 2941,2859,1741,1375,1239,1109,756,703 NMR(CDCl3)5-verdier: l,5-l,7(2H,m), 2,06(3H,s), 2,49(2H,t,J=7Hz), 2,9-3,l(4H,m), 3,46(2H,t,J=6Hz), 3,5-3,7(2H,m), 3,66(2H,t,J=7Hz), 4,9-5,l(lH,m), 7,21(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 110
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-acetat-oksalat
På samme måte som i Eksempel 93 ble l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl} -3-azetidinyl-acetat-oksalat oppnådd.
rR(KBr)cm'': 2862,1745,1253,1108,711
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,6-l,8(2H,m), 2,06(3H,s), 2,92(2H,t,J=7Hz), 3,05(2H,t,J=7Hz), 3,43(2H,t,J=6Hz), 3,62(2H,t,J=7Hz), 3,8-4,0(2FJ,m), 4,2-4,3(2H,m), 5,0-5,2(lH,m), 7,26(lH,dd,J=l,8Hz), 7,40(lH,d,J=6Hz), 7,7-7,8(2H,m), 7,91(lH,d,J=8Hz)
Eksempel 111
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-maleat
12,6 ml isopropanol ble det oppslemmet 1,30 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-pivalat-maleat, og 2,1 ml av en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt ved 20°C, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra og deretter vasket suksessivt med vann og en mettet vandig natriumkloridløsning. Til det organiske sjiktet sattes 0,29 g maleinsyre, og den resulterende blanding ble oppvarmet for å bevirke oppløsning, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Til det resulterende residuet sattes 5,2 ml etylacetat og 1,3 ml isopropanol, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter under iskjøling i 1 time. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,76 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-maleat som fargeløse krystaller.
Eksempel 112
Fremstilling av l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-maleat
110 ml isopropanol ble det oppslemmet 2,00 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinyl-benzoat-maleat, og 7,82 ml av en 2 mol/l vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Til residuet sattes 0,43 g maleinsyre og krystallisering fra etylacetat-isopropanol (4 : 1,10 ml) ble utført, hvilket ga 1,29 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-maleat som fargeløse krystaller.
Eksempel 113
Fremstilling av 1 -{3-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-maleat
14 ml kloroform oppløstes 0,83 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-(trityloksy)azetidin, og 1,66 ml av en 4,75 mol/l tørket hydrogenklorid-etanol løsning ble tilsatt, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Vann og kloroform ble satt til reaksjonsblandingen, og det vandige sjiktet ble skilt fra. Etylacetat ble satt til det vandige sjiktet, og pH ble regulert til 10 med en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Til residuet sattes 0,11 g maleinsyre, og krystallisering fra etylacetat-isopropanol (4 : 1, 5 ml) ble utført, hvilket ga 0,33 g l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol-maleat som fargeløse krystaller.
Mellomprodukteksempel 1
Fremstilling av 3-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]-l-propanol
I en blanding av 2,2 ml toluen og 8,8 ml av en 50% (VEKT/VOLUM) vandig natriumhydroksydløsning ble det oppslemmet 2,2 g 2-(l-benzotiofen-4-yl)-l-etanol fulgt av tilsetning av 4,41 g 2-(3-klorpropoksy)tetrahydro-2H-pyran og 0,42 g tetra-n-butylammonium- hydrogensulfat, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og toluen tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 6,50 g en blanding av 2-{3-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]propoksy}tetrahydro-2H-pyran og 2-(3-klorpropoksy)-tetrahydro-2H-pyran som en lysebrun olje.
18,0 ml metanol oppløstes 6,50 g av denne blandingen, fulgt av tilsetning av 8,0 ml vann og 0,70 g p-toluensulfonsyre-monohydrat, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen : etylacetat = 4 : 1 til 3 : 1), hvilket ga 1,42 g 3-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]-l-propanol som en olje.
IRCublandeOcm"1: 3394,2943,2867,1413,1110,761
NMR(CDCl3)5-verdier: l,81(2H,qn,J=6Hz), 2,l(lH,brs), 3,26(2H,t,J=7Hz), 3,63(2H,t,J=6Hz), 3,69(2H,t,J=7Hz), 3,76(2H,t,J=6Hz), 7,0-7,4(2H,m), 7,45(2H,s), 7,77(lH,dd,J=2,7Hz)
Mellomprodukteksempel 2
De følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i Mellomprodukteksempel 1.
• 3 - [2-( 1 -benzotiofen-2-yl)etoksy] -1 -propanol
NMR(CDCl3)8-verdier: l,68(lH,brs), l,86(2H,qn,J=6Hz), 3,17(2H,t,J=6Hz), 3,67(2H,t,J=6Hz), 3,76(4H,t,J=6Hz), 7,07(lH,s), 7,2-7,4(2H,m),
7,67(lH,d,J=8Hz), 7,77(1 H,d,J=8Hz)
• 3 - [2-( 1 -benzotiofen-3 -yl)etoksy] -1 -propanol
IRCublandeOcm"1: 3395,2942,2867,1427,1113,762,732
NMR(CDCl3)5-verdier: l,83(2H,qn,J=6Hz), 2,27(lH,t,J=6Hz), 3,13(2H,t,J=7Hz), 3,65(2H,t,J=6Hz), 3,74(2H,t,J=6Hz), 3,78(2H,t,J=7Hz), 7,18(lH,s), 7,34(lH,dt,J=l,7Hz), 7,39(lH,dt,J=l,7Hz), 7,76(lH,dd,J=l,7Hz),
7,86(lH,dd,J=l,7Hz)
• 3-[2-( 1 -benzotiofen-5-yl)etoksy] -1 -propanol
IR(ublandet)cm"': 3398,2939,2866,1438,1110,704
NMR(CDCl3)5-verdier: l,82(2H,qn,J=6Hz), 2,29(lH,t,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,64(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 3,73(2H,q,J=6Hz), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz),
7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,66(lH,d,J=lHz), 7,80(lH,d,J=8Hz)
• 3 - [2-( 1 -benzotiofen-6-yl)etoksy] -1 -propanol
IRCublandeOcm"1: 3389,2942,2865,1397,1111,819,693
NMR(CDCl3)8-verdier: l,82(2H,qn,J=6Hz), 2,24(lH,t,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,64(2H,t,J=6Hz), 3,71(2H,t,J=7Hz), 3,74(2H,q,J=6Hz), 7,21(lH,d,J=8Hz),
7,28(lH,d,J=5Hz), 7,38(lH,d,J=5Hz), 7,70(lH,s), 7,75(lH,d,J=8Hz)
• 3 - [2-( 1 -benzotiofen-7-yl)etoksy] -1 -propanol
Mellomprodukteksempel 3
Fremstilling av 4-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-l-benzotiofen
17,0 ml metylenklorid oppløstes 1,40 g 3-[2-(l-benzotiofen-4-yl)etoksy]-l-propanol, fulgt av tilsetning av 1,10 ml tionylklorid og 0,05 ml N,N-dimetylformamid, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Deretter ble løsnings-midlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 20 : 1), hvilket ga 1,43 g 4-[2-(3-klorpropoksy)-etyl]-l-benzotiofen som en gul olje.
IRCublandeOcm"1: 2867,1413,1113,760
NMR(CDCl3)8-verdier: l,99(2H,qn,J=6Hz), 3,23(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,75(2H,t,J=7Hz), 7,18(lH,dd,J=2,7Hz), 7,29(lH,t,J=7Hz), 7,l-7,3(2H,m), 7,45(2H,s), 7,76(lH,dd,J=2,8Hz)
Mellomprodukteksempel 4
De følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte som i Mellomprodukteksempel 3.
• 2-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-1 -benzotiofen
NMR(CDCl3)5-verdier: 2,04(2H,qn,J=6Hz), 3,16(2H,t,J=7Hz), 3,62(2H,t,J=6Hz), 3,66(2H,t,J=6Hz), 3,75(2H,t,J=7Hz), 7,06(lH,s), 7,25(lH,dt,J=l,7Hz),
7,30(lH,dt,J=l,7Hz), 7,67(lH,dd,J=l,7Hz), 7,77(lH,dd,J=l,7Hz)
• 3-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-1 -benzotiofen
rRtublandeOcm-1: 2865,1427,1115,762,732
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,02(2H,qn,J=6Hz), 3,13(2H,t,J=7Hz), 3,61(2H,t,J=6Hz), 3,62(2H,t,J=6Hz), 3,79(2H,t,J=7Hz), 7,19(lH,s), 7,34(lH,dt,J=l,7Hz),
7,39(lH,dt,J=l,7Hz), 7,77(lH,dd,J=l,7Hz), 7,86(lH,dd,J=l,7Hz)
• 5-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-l-benzotiofen
IRCublandeOcm<1>: 2864,1438,1113,755,701
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,01(2H,qn,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,59(2H,t,J=6Hz), 3,61(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=7Hz), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz),
7,42(lH,d,J=5Hz), 7,68(lH,d,J=lHz), 7,79(lH,d,J=8Hz)
• 6-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-1 -benzotiofen
IRCublandeOcm"1: 2864,1113,820,761,695,652
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,00(2H,qn,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,61(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=7Hz), 7,21(lH,d,J=8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz),
7,37(lH,d,J=5Hz), 7,72(lH,s), 7,73(lH,d,J=8Hz)
• 7-[2-(3-klorpropoksy)etyl]-1 -benzotiofen
rR(ublandet)cm'': 2866,1460,1395,1115,795,701
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,00(2H,qn,J=6Hz), 3,17(2H,t,J=7Hz), 3,60(4H,t,J=6Hz), 3,82(2H,t,J=7Hz), 7,20(lH,d,J=8Hz), 7,33(lH,t,J=8Hz), 7,35(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,70(1 H,d,J=8Hz)
Mellomprodukteksempel 5
Fremstilling av 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl-metansulfonat
116,8 ml metylenklorid oppløstes 2,03 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-propanol, og til løsningen sattes 2,43 ml metansulfonylklorid, 4,37 ml trietylamin og 0,10 g 4-(dimetylamino)pyridin under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 12 timer. Metylenklorid og vann ble satt til reaksjonsblandingen, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 5:1), hvilket ga 1,40 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl-metansulfonat.
IRCublandeOcm"<1>: 2937,2866,1352,1174,1114,943,705,529 NMR(CDCl3)5-verdier: l,97(2H,qn,J=6Hz), 2,81(3H,s), 2,98(2H,t,J=7Hz), 3,54(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=6Hz), 4,26(2H,t,J=7Hz), 7,20(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,65(lH,d,J=lHz), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Mellomprodukteksempel 6
Fremstilling av 2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]eddiksyre og 2-[2-(5-metoksy-l-benzofuran-6-yl)etoksy]eddiksyre
(1) Fremstilling av 2,4-dimetoksyfenetyl-acetat
1150 ml metylenklorid oppløstes 15,0 g 2-(2,4-dimetoksyfenyl)-l-etanol, og til løsningen sattes 9,32 ml eddiksyreanhydrid, 13,8 ml trietylamin og 0,10 g 4-(dimetylamino)pyridin under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og pH ble regulert til 1,5 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 5:1), hvilket ga 17,2 g 2,4-dimetoksyfenetyl-acetat som en fargeløs olje.
ERCublandeOcm"<1>: 2958,1736,1509,1243,1035,834
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,03(3H,s), 2,87(2H,t,J=7Hz), 3,80(6H,s), 4,22(2H,t,J=7Hz), 6,41(lH,d,J=9Hz), 6,46(lH,s), 7,05(lH,d,J=9Hz)
På samme måte som ovenfor ble 2,5-dimetoksy-fenetyl-acetat oppnådd.
IR(ublandet)cm"<1>: 2952,1736,1502,1226,1048,802,710
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,01(3H,s), 2,90(2H,t,J=7Hz), 3,74(3H,s), 3,76(3H,s), 4,25(2H,t,J=7Hz), 6,74(3H,s)
(2) Fremstilling av 5-acetyl-2,4-dimetoksyfenetyl-acetat
1170 ml metylenklorid oppløstes 17,0 g 2,4-dimetoksyfenetyl-acetat, og 5,93 ml acetylklorid og 12,1 g aluminiumklorid ble satt til løsningen under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Diisopropyleter ble satt til residuet, og krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og deretter tørket, hvilket ga 13,9 g 5-acetyl-2,4-dimetoksy-fenetyl-acetat som gule krystaller.
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,01(3H,s), 2,57(3H,s), 2,88(2H,t,J=7Hz), 3,90(3H,s), 3,93(3H,s), 4,21(2H,t,J=7Hz), 6,42(lH,s), 7,68(lH,s)
På samme måte som ovenfor ble 4-acetyl-2,5-dimetoksyfenetyl-acetat oppnådd.
(3) Fremstilling av 5-acetyl-4-hydroksy-2-metoksy-fenetyl-acetat
170 ml acetonitril oppløstes 13,9 g 5-acetyl-2,4-dimetoksyfenetyl-acetat, og 13,9 g aluminiumklorid og 7,82 g natriumjodid ble satt til løsningen under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, og til den resulterende blanding sattes etylacetat, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 13,3 g 5-acetyl-4-hydroksy-2-metoksyfenetyl-
acetat som en gul olje.
På samme måte som ovenfor ble 4-acetyl-5-hydroksy-2-metoksyfenetyl-acetat oppnådd.
(4) Fremstilling av l-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl]-l-etanon
130 ml etanol oppløstes 13,3 g av det forut nevnte 5-acetyl-4-hydroksy-2-metoksyfenetyl-acetat, og til løsningen sattes 21 ml av en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 17 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Diisopropyleter ble satt til residuet, og krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og deretter tørket, hvilket ga 8,30 g l-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl]-l-etanon som gule krystaller.
På samme måte som ovenfor ble l-[2-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)-5-metoksyfenyl]-l-etanon oppnådd.
NMR(CDCl3)8-verdier: l,6-l,8(lH,m), 2,61(3H,s), 2,90(2H,t,J=7Hz), 3,8-4,l(2H,m), 3,84(3H,s), 6,84(lH,s), 7,06(lH,s), ll,98(lH,s)
(5) Fremstilling av 2-brom-l-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl]-l-etanon
1100 ml metylenklorid oppløstes 10,0 g l-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl]-l-etanon, og 2,94 ml brom ble satt dråpevis til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og
deretter mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 16,4 g 2-brom-l-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl]-l-etanon som en gul olje.
På samme måte som ovenfor ble 2-brom-l-[2-hydroksy-4-(2-hydroksyetyl)-5-metoksyfenyl]-l-etanon oppnådd.
IR(ublandet)cm-': 3376,2941,1644,1496,1243,1034,757,690 NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,8(lH,m), 2,91(2H,t,J=7Hz), 3,8-4,l(2H,m), 3,85(3H,s) 4,40(2H,s), 6,89(lH,s), 7,07(lH,s) ll,51(lH,s)
(6) Fremstilling av 2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)-l-etanol
170 ml metanol oppløstes 16,4 g av det forut nevnte 2-brom-l-[2-hydroksy-5-(2-hydroksyetyl)-4-metoksyfenyl]-l-etanon, og 17,3 g natriumacetat ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble oppløst i 150 ml metanol, og til den resulterende løsning sattes 6,30 g natriumborhydrid i små porsjoner, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble den resulterende løsning regulert til pH 1 med 6 mol/l saltsyre og rørt ved romtemperatur i en 1 time til. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og vann og etylacetat ble tilsatt, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 4:1), hvilket ga 1,48 g 2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)-l-etanol som lysegule krystaller.
NMR(CDCl3)8-verdier: l,79(lH,brs), 2,97(2H,t,J=7Hz), 3,84(2H,t,J=7Hz), 3,86(3H,s), 6,66(lH,d,J=3Hz), 7,03(lH,s), 7,35(lH,s), 7,51(lH,d,J=3Hz)
På samme måte som ovenfor ble 2-(5-metoksy-l-benzofuran-6-yl)-l-etanol oppnådd.
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,04(lH,brs), 2,98(2H,t,J=6Hz), 3,86(2H,t,J=6Hz), 3,86(3H,s), 6,68(lH,d,J=2Hz), 7,02(lH,s), 7,31(lH,s), 7,55(lH,d,J=2Hz)
(7) Fremstilling av 2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]eddiksyre
I en blanding av 7,0 ml tert-butanol og 1,75 ml N.N-dimetylformamid oppløstes 1,75 g 2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)-l-etanol og 2,2 g 1-kloracetylpiperidin, og 1,54 g kalium-tert-butoksyd ble satt til løsningen under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen, og pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble oppløst i 10,5 ml av en 90% vandig etanol-løsning, fulgt av tilsetning av 0,91 g natriumhydroksyd, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Diisopropyleter ble satt til residuet, og krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og deretter tørket, hvilket ga 1,42 g 2-[2-(6-metoksy-l-benzofuran-5-yl)etoksy]eddiksyre som gule krystaller.
IR(ublandet)cm"<1>: 2939,1734,1426,1252,1200,1148,1094,1022,771 NMR(DMSO-d6)S-verdier: 2,88(2H,t,J=7Hz), 3,64(2H,t,J=7Hz), 3,82(3H,s), 4,01(2H,s), 6,81(lH,d,J=2Hz), 7,22(lH,s), 7,44(lH,s), 7,82(lH,d,J=2Hz)
På samme måte som ovenfor ble 2-[2-(5-metoksy-l-benzofuran-6-yl)etoksy]eddiksyre oppnådd.
rR(ublandet)cm ': 2942,1731,1466,1431,1249,1132,1013,955,832,760 NMR(DMSO-d6)8-verdier: 2,90(2H,t,J=7Hz), 3,66(2H,t,J=7Hz), 3,82(3H,s), 4,02(2H,s), 6,86(lH,d,J=2Hz), 7,15(lH,s), 7,46(lH,s), 7,88(lH,d,J=2Hz)
Mellomprodukteksempel 7
Fremstilling av 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionsyre
(1) Til 4,60 g 2-(l-benzotiofen-5-yl)-l-etanol sattes 29 mg kaliumhydroksyd, 83 mg tetra-n-butylammoniumbromid og 5,67 ml tert-butyl- akrylat, og den resulterende blanding ble rørt ved 45 til 50°C i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og toluen tilsatt, og pH ble regulert til 1 med 6 mol/l saltsyre, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 5:1), hvilket ga 7,70 g tert-butyl-3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionat som en fargeløs olje.
rR(ublandet)cm"': 2978,2867,1729,1368,1159,1112,702
NMR(CDCl3)8-verdier: l,43(9H,s), 2,49(2H,t,J=6Hz), 2,99(2H,t,J=7Hz), 3,70(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=7Hz), 7,21(lH,dd,J=2,8Hz), 7,27(lH,dd,J=l,5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz),
7,6-7,7(lH,m), 7,78(lH,d,J=8Hz)
(2) 122,8 ml toluen oppløstes 7,60 g tert-butyl 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionat, og 94 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt, hvoretter den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble krystallisert fra en toluen-cykloheksan blanding (1:4, 23 ml), hvilket ga 5,30 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionsyre som svakt røde krystaller.
IR(KBr)cm ': 2860,1719,1273,1128,706
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,63(2H,t,J=6Hz), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,73(2H,t,J=7Hz), 3,74(2H,t,J=6Hz), 7,20(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,5Hz), 7,41(lH,d,J=5Hz), 7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Mellomprodukteksempel 8
Fremstilling av 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionsyre
(1) Til 2,00 g 2-(l-benzotiofen-5-yl)-l-etanol sattes 13 mg kaliumhydroksyd, 36 mg tetra-n-butylammoniumbromid og 1,11 ml akrylonitril, og den resulterende blanding ble rørt ved 45°C i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og pH ble regulert til 1 med 2 mol/l saltsyre. De uoppløselige materialene ble fjernet, og deretter ble det organiske sjiktet skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 3:1), hvilket ga 2,46 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propiono-nitril som en fargeløs olje. IR(ublandet)cm"': 2870,2251,1114,757,704 NMR(CDCl3)8-verdier: 2,58(2H,t,J=6Hz), 3,02(2H,t,J=7Hz), 3,66(2H,t,J=6Hz), 3,75(2H,t,J=7Hz), 7,22(lH,d,J=8Hz), 7,29(lH,d,J=5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz), 7,68(lH,s), 7,80(lH,d,J=8Hz) (2) 10,6 ml eddiksyre oppløstes 200 mg 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propiononitril, fulgt av tilsetning av dertil 0,4 ml vann og 0,184 ml svovelsyre, og den resulterende blanding ble rørt ved 90 til 100°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt, ble vann og etylacetat tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; toluen: etylacetat = 3:1), hvilket ga 140 mg 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propionsyre som fargeløse krystaller.
Mellomprodukteksempel 9
Fremstilling av 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-propanol
I 8 ml tetrahydrofuran oppløstes 2,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-propionsyre, og 1,31 ml trietylamin ble tilsatt. Deretter ble den resulterende løsning avkjølt til -25°C, hvoretter en løsning av 0,88 ml etylklorformiat i 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble rørt ved 5°C i 1 time. Til reaksjonsblandingen sattes 15 ml etylacetat og 10 ml av en mettet vandig natriumkloridløsning, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Etter at det organiske sjiktet var avkjølt til 5°C, ble 0,36 g natriumborhydrid tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen sattes 20 ml vann og 10 ml etylacetat, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en 1 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, vann og en mettet vandig natriumkloridløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvilket ga 1,89 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-propanol som en gul olje.
Mellomprodukteksempel 10
Fremstilling av 5-[2-(3-brompropoksy)etyl]-l-benzotiofen
140 ml metylenklorid oppløstes 2,00 g 3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]-l-propanol, og 5,55 g trifenylfosfin ble satt til løsningen, hvoretter en løsning av 8,42 g karbontetrabromid i 10 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis under iskjøling, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen sattes 20 ml vann, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Dietyleter ble satt til residuet, og de uoppløselige materialene ble filtrert fra, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan : etylacetat = 20 : 1 til 10 : 1), hvilket ga 1,93 g 5-[2-(3-brompropoksy)etyl]-l-benzotiofen som en fargeløs olje.
IRtublandeOcm"1: 2863,1437,1112,1051,701
NMR(CDCl3)8-verdier: 2,0-2,2(2H,m), 3,00(2H,t,J=7Hz), 3,48(2H,t,J=6Hz), 3,58(2H,t,J=6Hz), 3,70(2H,t,J=7Hz), 7,22(lH,dd,J=l,8Hz), 7,28(lH,dd,J=l,5Hz), 7,42(lH,d,J=5Hz),
7,6-7,7(lH,m), 7,79(lH,d,J=8Hz)
Mellomprodukteksempel 11
Fremstilling av 3-azetidinyl-pivalat-hydroklorid
(1) I en blanding av 200 ml toluen og 100 ml tert-butanol oppløstes 50,0 g 1-[(1R)-1-fenyletyl]azetidin-3-ol, og 41,2 g kalium-tert-butoksyd ble tilsatt i små porsjoner under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved samme temperatur i 1,5 timer. Under iskjøling ble 41,7 ml pivaloylklorid satt dråpevis til reaksjonsblandingen og rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i 300 ml vann, og de uoppløselige materialene ble filtrert fra, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Oljen således oppnådd ble oppløst i 200 ml etylacetat, og 258 ml av en 1,15 mol/l tørket hydrogenklorid-etylacetat-løsning ble tilsatt ved 10°C og rørt ved samme temperatur i 20 minutter. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 70,8 g l-[(lR)-l-fenyletyl]-3-azetidinyl-pivalat- hydroklorid som fargeløse krystaller. IR(KBr)cm"<1>: 2963,2509,2436,1731,1284,1161,699 NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,16(9H,s), l,49(3H,d,J=7Hz), 3,6-4,3(3H,m), 4,4-4,7(2H,m), 4,9-5,2(lH,m),
7,3-7,5(3H,m), 7,6-7,7(2H,m) (2) Til en løsning av 50,0 g l-[(lR)-l-fenyletyl]-3-azetidinyl-pivalat hydroklorid i 250 ml etanol sattes 5 g 10% palladium-aktivert karbon.og den resulterende blanding ble rørt i 9 timer ved 50°C og atmosfærisk trykk under en hydrogenatmosfære. Etter avkjøling ble de uoppløselige materialene filtrert fra.og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En blanding av etylacetat og heksan (1:2) ble satt til residuet.og krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 23,1 g 3-azetidinyl-pivalat-ydroklorid som fargeløse krystaller.
rR(KBr)cm ': 2988,1718,1156,877,789
NMR(CDCl3)8-verdier: l,23(9H,s), 4,0-4,2(2H,m),
4,3-4,5(2H,m), 5,2-5,4(lH,m)
Mellomprodukteksempel 12
Fremstilling av 3-(trityloksy)azetidin-hydroklorid
(1) 150 ml metylenklorid oppløstes 10,0 g l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-etanon og 31,2 ml l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, og 29,1 g tritylklorid ble tilsatt under iskjøling, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml isvann, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Diisopropyleter ble satt til residuet, og krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 21,7 g l-[3-(trityloksy)-l-azetidinyl]-l-etanon som lysegule krystaller.
rR(KBr)cm': 1646,1450,1124,750,711
NMR(CDCl3)8-verdier: l,74(3H,s), 3,6-3,8(4H,m),
4,4-4,5(lH.m), 7,2-7,5(15H,m) (2) 188 ml metanol ble det oppslemmet 22,0 g l-[3-(trityloksy)-l-azetidinyl]-l-etanon, fulgt av tilsetning av 66 ml av en 5 mol/l vandig natriumhydroksydløsning, og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, og 110 ml vann og 220 ml etylacetat ble satt til residuet, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Oljen således oppnådd ble oppløst i 154 ml etylacetat, og til den resulterende løsning sattes 25 ml av en 2,95 mol/l tørket hydrogenklorid-etylacetat-løsning, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 13,7 g 3-(trityloksy)azetidin- hydroklorid som fargeløse krystaller.
IR(KBr)cm"<1>: 2900,2620,1447,751,700
NMR(DMSO-d6)8-verdier: 3,4-3,6(4H,m), 4,3-4,5(lH,m), 7,2-7,5(15H,m)
Mellomprodukteksempel 13
Fremstilling av 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin- hydroklorid
(1) 110 ml metylenklorid oppløstes 1,00 g l-(3-hydroksy-l-azetidinyl)-l-etanon og 1,19 ml 3,4-dihydro-2H-pyran, og 0,08 g p-toluensulfonsyre monohydrat ble satt til løsningen, hvoretter den resulterende blanding ble rørt natten over ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen sattes 10 ml vann, og pH ble regulert til 8 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, hvoretter det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel; kloroform-kloroform : metanol = 25 : 1), hvilket ga 1,79 g l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-l-azetidinyl]-l-etanon som en gul olje.
IR(ublandet)an<_1>: 2945,2875,1654,1458,1138,1036,971
NMR(CDCl3)8-verdier: l,5-l,9(6H,m), l,87(3H,s)
3,4-3,6(lH,m), 3,8-4,4(5H,m), 4,5-4,7(2H,m) (2) På samme måte som i Mellomprodukteksempel 12 (2) ble 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin-hydroklorid oppnådd fra l-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-l-azetidinyl] -1 -etanon.
IRCKB^cm1: 2956,2627,1036,976,915
NMR(DMSO-d6)8-verdier: l,4-l,8(6H,m), 3,3-3,5(lH,m), 3,7-4,2(5H,m), 4,4-4,7(2H,m)
Mellomprodukteksempel 14
Fremstilling av l-(3-klorpropyl)-3-(trityloksy)azetidin-oksalat
(1) 15 ml dimetylsulfoksyd oppløstes 0,50 g 3-(trityloksy)azetidin- hydroklorid, og til løsningen sattes 0,49 g kaliumkarbonat, 0,35 g kaliumjodid og 0,22 ml l-brom-3-klorpropan, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen sattes 15 ml vann og 10 ml etylacetat, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter en mettet vandig natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvilket ga l-(3-klorpropyl)-3-(trityloksy)azetidin. (2) 110 ml etylacetat oppløstes l-(3-klorpropyl)-3-(trityloksy)azetidin, og til den resulterende løsning sattes 0,15 g oksalsyre, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur. Krystallene som utfeltes ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,39 g l-(3-klorpropyl)-3-(trityloksy)azetidin-oksalat.
IRCKBOcm"<1>: 3033,1491,1449,1139,706
NMR(DMSO-d6)8-verdier: 1,7-1,9(2H,m), 3,0-3,l(2H,m), 3,5-3,7(6H,m), 4,3-4,5(lH,m), 7,2-7,4(15H,m)
Mellomprodukteksempel 15
Fremstilling av l-(3-klorpropyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin
På samme måte som i Mellomprodukteksempel 14 (1) ble l-(3-klorpropyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin oppnådd fra 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)azetidin-hydroklorid.
IR(ublandet)cm"': 2943,2834,1203,1038,975,914,871
NMR(CDCl3)8-verdier: l,4-l,8(6H,m), l,8-l,9(2H,m), 2,59(2H,t,J=7Hz), 2,8-3,0(2H,m), 3,4-3,5(lH,m), 3,57(2H,t,J=7Hz), 3,6-3,7(2H,m), 3,8-3,9(lH,m), 4,3-4,4(lH,m), 4,5-4,6(lH,m)
Testeksempel 1
[Aktivitet for å akselerere neuritt-utvekst]
PC 12 celler [rotters adrenomedullar chromaffinoma (NGF respondere)] ble dyrket i en inkubator (5% CO2, 37°C) ved anvendelse av RPMI1640 medium (tilgjengelig fra Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) inneholdende 5% varme-inaktivert (56°C, 30 minutter) hesteserum (tilgjengelig fra Bio-Whittaker Inc.), 5% varme-inaktivert (56°C, 30 minutter) føtalt kalveserum (tilgjengelig fra Sigma Chemical Co.) og 25 fig/ml gentamicin (tilgjengelig fra GIBCO BRL).
De dyrkede PC 12 celler ble inkubert ved 37°C i 30 minutter i fosfat-bufret fysiologisk saltvann inneholdende 1 mM EDTA for å løsnes fra en kultur- kolbe. Konsentrasjonen av de dyrkede PC 12 celler ble regulert til 5 x 104 celler/ml med RPMI1640 medium inneholdende 1,5% varme-inaktivert hesteserum, 1,5% varme-inaktivert føtalt kalveserum og 25 p,g/ml gentamicin, og den resulterende cellesuspensjon ble fylt i 2 ml porsjoner i 35-mm vevkulturskålene (fabr. av Falcon Inc.) belagt med 0,01% polyornithin [oppløst i 150 raM boratbuffer (pH 8,4)]. Deretter ble 2,5s-NGF (tilgjengelig fra Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) [oppløst i fosfat-bufret fysiologisk saltvann inneholdende 0,1% bovint serumalbumin] og hver testforbindelse satt til mediet samtidig slik at deres slutt- konsentrasjoner ble regulert til henholdsvis 40 ng/ml og 10 \ iM, fulgt av dyrkning under betingelser på 5% CO2 og 37°C. Etter 48 timers dyrkning ble celler fiksert i en 10% nøytral formalinløsning i 30 minutter, vasket med fosfat-bufret fysiologisk saltvann og destillert vann og deretter tørket. Alle de fire synlige felter ble valgt under et fasekontrastmikroskop, og 50 eller flere celler ble observert i hvert synsfelt. Prosentdelen av antall celler som har en neutrit forlenget til en lengde lenger enn diameteren til celle-legemet i forhold til det totale antall celler observert (neutritutvekstmengde) ble beregnet.
Aktiviteten for å akselerere neutritutvekst ble beregnet i henhold til det følgende uttrykk som en neutritutvekst-akselerasjonsgrad oppnådd ved tilsetning av hver testforbindelse ved å ta en neutritutvekstgrd på grunnlag av NGF som 100%:
Som resultat ble neutritetvekstsakselerasjonsgraden funnet å være som følger: forbindelsen i eksempel 2: 265%, forbindelsen i eksempel 6: 300%, forbindelsen i eksempel 12: 299%, forbindelsen i eksempel 14: 207%, forbindelsen i eksempel 29: 212%, forbindelsen i eksempel 51: 216%, forbindelsen i eksempel 59: 241%, forbindelsen i eksempel 69: 233%, forbindelsen i eksempel 71: 183%, forbindelsen i eksempel 74: 246%, forbindelsen i eksempel 80: 190% og forbindelsen i eksempel 81: 190%.
Testeksempel 2
[Aktivitet for å akselerere nerveregenerering]
Testen ble utført i henhold til metoden beskrevet i J. Pharmaco. Exp. Ther., Bd. 290, side 348 (1999) og Neuroscience, bd. 88, side 257 (1999).
SD stammerotter (hanner, 6 til 7 uker gamle og som veier 170 til 280 g) ble bedøvet med pentobarbital, og den venstre sciatiske nerve for hver rotte ble eksponert i den femorale region, separert fra det omgivende bindevev og deretter kuttet i en fjerntliggende stilling som var ca. 1 cm vekk fra gluteus. Endene av nerven ble innsatt i et sterilisert silikonrør med en lengde på 8 mm (innvendig diameter 1,3 mm og utvendig diameter 1,8 mm) til en dybde på 3,5 mm, slik at et rom på 1 mm kunne dannes i midten av røret. Endene av nerven ble fiksert, og nerven ble satt tilbake i muskelvevet sammen med røret, hvoretter den utskårne del ble suturert. På den syvende dag ble hver testforbindelse oppløst i destillert vann, oralt administrert i en dose på 1 mg/kg, og deretter ble testforbindelsen administrert én gang om dagen i 13 dager på samme måte som ovenfor.
Tjueén dager etter kutting av nerven ble den sciatiske nerven eksponert igjen under pentobarbital-anestesi, og nerven i den femorale region og den crurale region ble separert fra det omgivende bindevev, hvoretter silikonrøret på den kuttete del ble fjernet. En stimulerende elektrode ble satt på den nærliggende side i forhold til den kuttete stilling, og en registreringselektrode ble satt på den fjerneste stilling i den crural eregion. En elektrisk stimulus (spenning: 2 V, forsinkelse: 1 msek og varighet: 100 |isek) ble gitt, og virknings-graden fremkalt av stimulusen ble registrert. Registreringselektroden ble gradvis beveget mot den nærliggende del, og avstanden mellom den kuttete stilling og fjernestliggende stilling hvor en virkningsgrad hadde blitt oppnådd, ble målt som regenereringsdistanse. Bare destillert vann ble administrert til en kontrollgruppe.
Den sciatiske nerveregenereringsgrad for testforbindelsen ble beregnet i henhold til det følgende uttrykk:
Som et resultat ble den sciaticske nerveregenereringsgrad funnet å være som følger: forbindelsen i eksempel 4: 167%, forbindelsen i eksempel 10: 186%, forbindelsen i eksempel 12: 142%, forbindelsen i eksempel 14: 150%, forbindelsen i eksempel 31: 155% og forbindelsen i eksempel 33: 161%.
Testeksempel 3
[Aktivitet for å hemme neuronal død fremkalt med AP]
Hemmende effekt på død av dyrkete neuroner fremkalt med Ap ble undersøkt ved modifikasjon av metoden beskrevet i Brain Res., bd. 639, side 240 (1994).
Cerebrale cortices isolert fra hjernene av embryos (alder 17 til 19 dager) fra Wistar stamme rotter ble snittet opp, og deretter ble neuroner dissosiert ved trypsinbehandling. Cellene ble podet i en 48-brønners vevskulturplate med en densitet på 1 x IO<5> celler pr. brønn og dyrket under betingelser på 5% CO2 og 37°C på Dulbecco's modifisert Eagle's medium tilsatt B27 supplement (tilgjengelig fra GIBCO BRL) og 3,6 mg/ml glukose.
På den 12te til 13 ende dag av kulturen ble en kaliumkloridløsning satt til mediet for å regulere sluttkonsentrasjonen av kaliumklorid til 25 mmol/1. Umiddelbart etter denne tilsetningen ble hver testforbindelse satt til mediet. Etter 24 timer ble Ap (peptider omfattende 25 til 35 residuer) oppløst i destillert vann satt til mediet i en sluttkonsentrasjon på 20 umol/1. Etter ytterligere 24 timer ble mediet erstattet med Dulbecco's modifisert Eagle's medium tilsatt B27 supplement og 3,6 mg/ml glukose og testforbindelse.
Den hemmende aktiviteten til testforbindelsen mot død av dyrkete neuroner ble bestemt ved hemning av nedsettelsen av reduksjonsevne for MMT. Det vil si MTT forsøk [J. Immuno. Methods, bd. 65, side 55 (1983)] utviklet av Mosmann ble utført 48 timer etter medie-erstatningen, og hemningsgraden (%) for testforbindelsen mot en reduksjon av en MTT forsøksverdi fremkalt med Ap ble beregnet.
Som resultat ble hemningsgraden ved en konsentrasjon på 1 |iM funnet å være som følger: forbindelsen i eksempel 4: 63%, forbindelsen i eksempel 6: 48%, forbindelsen i eksempel 10: 42%, forbindelsen i eksempel 14: 48%, forbindelsen i eksempel 31: 50%, forbindelsen i eksempel 33: 54%, forbindelsen i eksempel 61: 52%, forbindelsen i eksempel 69: 70%, forbindelsen i eksempel 74: 50% og forbindelsen i eksempel 80: 75%.
Testeksempel 4
[Metabolisme i humanlevermikrosomer]
I et testrør ble det plassert 50 ul 100 mmol/1 kaliumfosfatbuffer (pH 7,4) og 25 \ il 3 mg protein/ml samlete humanlevermikrosomer (tilgjengelig fra Gentest Inc.) og en løsning fremstilt ved blanding av 10 ul 66 mmol/1 natriumglukose-6-fosfat, 10 (il av 10 enheter/ml glukose-6-fosfat-dehydrogenase, 10 (J.1 26 mmol/1 nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat oksydert form, 10 uJ 66 mmol/1 magnesiumklorid og 135 ul 100 mmol/1 kaliumfosfatbuffer (pH 7,4) ble tilsatt, fulgt av preinkubering i 5 minutter. Dertil sattes 50 \\ 1 av hver testforbindelse til en konsentrasjon på 6 |imol/l for å igangsette reaksjonen, og inkubering ble utført ved 37°C i 60 minutter (sluttvolum: 300 |il). Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 600 |il acetonitril, fulgt av sentrifugering ved 12000 x g og ved 4°C i 15 minutter. Supernatanten ble skilt fra, konsentrert ved sentrifugering under redusert trykk og deretter underkastet høy-ytelses- væskekromatografi, og mengden av den gjenværende testforbindelse etter den metabolske reaksjon ble bestemt.
Den gjenværende mengde ble beregnet ved den følgende ligning:
Som resultat ble den gjenværende mengde funnet å være som følger: forbindelsen i eksempel 4: 80%, forbindelsen i eksempel 10: 70%, forbindelsen i eksempel 12: 83%, forbindelsen i eksempel 14: 75%, forbindelsen i eksempel 61: 74%, forbindelsen i eksempel 69: 74%, forbindelsen i eksempel 71: 80% og forbindelsen i eksempel 74: 71%.
INDUSTRIELL ANVENDLIGHET
Alkyleter-derivatet med den generelle formel [1] eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket aktivitet for å akselerere neurit- utvekst, aktivitet for å akselerere nerveregenerering og aktivitet for å beskytte neuroner, har også utmerket stabilitet mot metabolisme og er anvendelige som et terapeutisk middel for sykdommer i sentrale og perifere nerver.
Claims (9)
1. Alkyleter-derivat representert ved den generelle formel eller dets salter:
hvor hver av R 1 og R 9, som kan være like eller forskjellige, representerer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom eller en Ci-ualkoksy gruppe; R<3> er en di-Ci.6alkylaminogruppe eller en amino- eller hydroksylgruppe som eventuelt er beskyttet med en Ci. i2alkylsulfonylgruppe; ring A er en furanring, en tiofenring eller en benzenring; hver av m og n er et helt tall på 2 til 3; og p er et helt tall på 1 til 3.
2. Alkyleter-derivat eller dets salter ifølge krav 1, hvor R1 er et hydrogenatom.
3. Alkyleter-derivat eller dets salter ifølge krav 1 til 2, hvor m er 2 og p er et helt tall på 1 til 2.
4. Forbindelse ifølge krav 1 som er l-{3-[2-(l-benzotiofen-5-yl)etoksy]propyl}-3-azetidinol eller dets salter.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et alkyleter-derivat representert ved den generelle formel:
hvor R3 er en di-Ci.6alkylaminogruppe eller en amino- eller en hydroksylgruppe som eventuelt er beskyttet med en Ci.^alkylsulfonylgruppe; og R<1>, R<2>, ring A, m, n og p er som definert nedenfor eller dets salter, som omfatter
omsetning av et karboksylsyrederivat representert ved den generelle formel:
hvor hver av R 1 og R 0, som kan være like eller forskjellige, representerer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom eller en C|.i2alkoksygruppe; ring A er en furanring, en tiofenring eller en benzenring; og hver av m og n er et helt tall på 2 til 3 eller dets salter med en forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor R<3a> er en di-Ci_6alkylaminogruppe, en aminogruppe beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe eller en hydroksylgruppe; og p er et helt tall på 1 til 3 eller dens salter, hvilket gir et alkylamid-derivat representert ved den generelle formel:
hvor R<1>, R<2>, R<3a>, ringen A, m, n og p er som definert ovenfor eller dets salter, eventuelt underkasting av alkylamid-derivatet eller salter derav en hydroksylgruppe-beskyttelses-reaksjon i tilfellet at R3a er en h<y>droksylgruppe, hvilket gir et alkylamid-derivat hvor R<3a> er en beskyttet hydroksylgruppe eller dets salter, og
deretter underkastes det oppnådde alkylamid-derivat en reduksjonsreaksjon.
6. Alkylamid-derivat representert ved den generelle formel eller dets salter:
hvor hver av R 1 og R 0, som kan være like eller forskjellige, representerer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom eller en Ci.^alkoksygruppe; R<3a> er en di-Ci-6alkylaminogruppe, aminogruppe beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe eller en hydroksylgruppe; ring A er en furanring, en tiofenring eller en benzenring; hver av m og n er et helt tall på 2 til 3; og p er et helt tall på 1 til 3.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et alkyleter-derivat representert ved den generelle formel:
hvor R<1>, R<2>, R<3a>, ring A, m, n og p er som definert nedenfor eller dets salter, hvilken omfatter omsetning av et eterderivat representert ved den generelle formel:
hvor hver av R 1 og R 9, som kan være like eller forskjellige, representerer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom eller en Ci.^alkoksygruppe; ring A er en furanring, en tiofenring ring eller en benzenring; X<1> er en utgående gruppe; og hver av m og n er et helt tall på 2 til 3 eller dets salter med et karboksylsyrederivat representert ved den generelle formel:
hvor R<3a> er en di-Ci-6alkylaminogruppe, en aminogruppe beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe eller en hydroksylgruppe; og p er et helt tall på 1 til 3 eller dens salt.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et alkyleter-derivat representert ved den generelle formel:
hvor R 1 , R 9 , R "\ h, ring A, m, n og p er som definert nedenfor eller dets salter, hvilken omfatter omsetning av et alkohol-derivat representert ved den generelle formel:
hvor hver av R <1> og R <9>, som kan være like eller forskjellige, representerer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom eller en Cu2alkoksygruppe; ring A er en furanring, en tiofenring eller en benzenring; og m er et helt tall på 2 til 3 eller dens salt, med et N-cykloalkylaminoderivat representert ved den generelle formel:
hvor R OL er en di-Ci.6alkylaminogruppe, en aminogruppe beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe eller en hydroksylgruppe; X er en utgående gruppe; n er et helt tall på 2 til 3; og p er et helt tall på 1 til 3.
9. Farmasøytisk preparat for behandling av sentrale og/eller perifere nerver, hvilket omfatter et alkyleter-derivat representert ved den generelle formel eller dets farmakologisk akseptable salter:
hvor hver av R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, representerer én eller flere grupper valgt fra et hydrogenatom eller en C|.i2alkoksygruppe; R<3> er en di-Ci-6alkylaminogruppe eller en amino- eller hydroksylgruppe som eventuelt er beskyttet med en Ci. i2alkylsulfonylgruppe; ring A er en furanring, en tiofenring eller en benzenring; hver av m og n er et helt tall på 2 til 3; og p er et helt tall på 1 til 3.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001321381 | 2001-10-19 | ||
PCT/JP2002/010827 WO2003035647A1 (fr) | 2001-10-19 | 2002-10-18 | Derives ou sels d'ether d'alkyle |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041531L NO20041531L (no) | 2004-04-15 |
NO325780B1 true NO325780B1 (no) | 2008-07-14 |
Family
ID=19138603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041531A NO325780B1 (no) | 2001-10-19 | 2004-04-15 | Alkyleter-derivater eller deres salter, fremgangsmater for fremstilling av slike samt farmasoytiske preparater inneholdende slike |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | USRE43676E1 (no) |
EP (1) | EP1437353B1 (no) |
JP (1) | JP4398247B2 (no) |
KR (1) | KR100956990B1 (no) |
CN (2) | CN100500662C (no) |
AT (1) | ATE364604T1 (no) |
AU (1) | AU2002344107B2 (no) |
BR (1) | BRPI0213393B8 (no) |
CA (1) | CA2464358C (no) |
CY (1) | CY1106714T1 (no) |
DE (1) | DE60220694T2 (no) |
DK (1) | DK1437353T3 (no) |
ES (1) | ES2287324T3 (no) |
HU (1) | HU230407B1 (no) |
IL (2) | IL161308A0 (no) |
MX (1) | MXPA04003541A (no) |
NO (1) | NO325780B1 (no) |
NZ (1) | NZ532328A (no) |
PL (2) | PL215264B1 (no) |
PT (1) | PT1437353E (no) |
RO (1) | RO122203B1 (no) |
WO (1) | WO2003035647A1 (no) |
ZA (1) | ZA200402806B (no) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1437353E (pt) * | 2001-10-19 | 2007-08-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados de éter de alquilo ou os seus sais. |
ES2685923T3 (es) * | 2002-06-14 | 2018-10-15 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Composición medicinal para mejorar la función cerebral |
US20060205709A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-09-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
AU2011204959B2 (en) * | 2005-03-28 | 2012-04-12 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-YL)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof |
ZA200708262B (en) * | 2005-03-28 | 2009-01-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof |
JP4902247B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2012-03-21 | 富山化学工業株式会社 | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
JP2006328058A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-12-07 | Toyama Chem Co Ltd | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
PL2011796T3 (pl) * | 2006-04-26 | 2015-03-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Induktor neurogenezy lub środek terapeutyczny do stosowania w neuropatii zawierający pochodną eteru alkilowego lub jej sól |
US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
CA2659835A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
DK2287160T3 (da) * | 2008-05-28 | 2014-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Benzothiophenoxidderivat og salt deraf |
IN2014DN06995A (no) | 2012-02-22 | 2015-04-10 | Toyama Chemical Co Ltd | |
JP5837726B1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-12-24 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経損傷後のリハビリテーション効果促進剤 |
JP6761413B2 (ja) * | 2015-06-11 | 2020-09-23 | 富士フイルム富山化学株式会社 | シグマ受容体結合剤 |
RU2733404C2 (ru) | 2015-12-25 | 2020-10-01 | ФУДЖИФИЛМ Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли |
WO2018124281A1 (ja) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | 富山化学工業株式会社 | 外用組成物 |
CN110167551B (zh) | 2016-12-28 | 2022-06-14 | 富士胶片富山化学株式会社 | 医药组合物 |
JP7079209B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-06-01 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 医薬組成物およびその製造方法 |
JP7057287B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-04-19 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 医薬組成物 |
CN110691594A (zh) | 2017-06-02 | 2020-01-14 | 富士胶片富山化学株式会社 | Tau蛋白病预防或治疗剂 |
CN110691593B (zh) | 2017-06-02 | 2023-05-02 | 富士胶片富山化学株式会社 | 脊髓小脑变性症预防或治疗剂 |
US11666551B2 (en) * | 2017-06-02 | 2023-06-06 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for reducing amount of amyloid β protein |
EP3636262A4 (en) | 2017-06-02 | 2020-06-10 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA |
JP7282028B2 (ja) | 2017-06-02 | 2023-05-26 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 脳萎縮予防または治療剤 |
WO2019088083A1 (ja) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | 富士フイルム富山化学株式会社 | エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 |
CN114853619B (zh) * | 2022-05-19 | 2024-05-10 | 神隆医药(常熟)有限公司 | 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01156973A (ja) | 1987-09-04 | 1989-06-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾフラン誘導体 |
JP2887492B2 (ja) | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
JP3044055B2 (ja) | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
DK74693D0 (da) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | Novo Nordisk As | Novel heterocyclic chemistry |
JP3232830B2 (ja) | 1993-11-30 | 2001-11-26 | 三菱電機株式会社 | フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構 |
JPH08268883A (ja) | 1994-10-25 | 1996-10-15 | Toyama Chem Co Ltd | 1−フェニル−1,2−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 |
PL187004B1 (pl) * | 1994-10-25 | 2004-04-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające |
DK0843661T3 (da) | 1995-08-11 | 2002-07-22 | Pfizer | (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat |
EP0873990A1 (en) | 1995-09-22 | 1998-10-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof |
DE19605610A1 (de) | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
AU1672597A (en) | 1996-02-20 | 1997-09-10 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
WO1999031056A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
JP4549452B2 (ja) | 1997-12-12 | 2010-09-22 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤 |
CZ302083B6 (cs) | 1999-06-11 | 2010-09-29 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob |
PT1437353E (pt) | 2001-10-19 | 2007-08-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados de éter de alquilo ou os seus sais. |
ES2685923T3 (es) | 2002-06-14 | 2018-10-15 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Composición medicinal para mejorar la función cerebral |
US20060205709A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-09-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
ZA200708262B (en) | 2005-03-28 | 2009-01-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof |
US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
PL2011796T3 (pl) | 2006-04-26 | 2015-03-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Induktor neurogenezy lub środek terapeutyczny do stosowania w neuropatii zawierający pochodną eteru alkilowego lub jej sól |
CA2659835A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
DK2287160T3 (da) | 2008-05-28 | 2014-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Benzothiophenoxidderivat og salt deraf |
-
2002
- 2002-10-18 PT PT02777882T patent/PT1437353E/pt unknown
- 2002-10-18 CA CA2464358A patent/CA2464358C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 US US13/327,152 patent/USRE43676E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 HU HU0500017A patent/HU230407B1/hu unknown
- 2002-10-18 EP EP02777882A patent/EP1437353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 CN CNB028206452A patent/CN100500662C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 AT AT02777882T patent/ATE364604T1/de active
- 2002-10-18 DK DK02777882T patent/DK1437353T3/da active
- 2002-10-18 NZ NZ532328A patent/NZ532328A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 CN CN2009102038534A patent/CN101643470B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 IL IL16130802A patent/IL161308A0/xx unknown
- 2002-10-18 PL PL369601A patent/PL215264B1/pl unknown
- 2002-10-18 ES ES02777882T patent/ES2287324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 DE DE60220694T patent/DE60220694T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 BR BRPI0213393A patent/BRPI0213393B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 PL PL402986A patent/PL217872B1/pl unknown
- 2002-10-18 KR KR1020047005687A patent/KR100956990B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-18 AU AU2002344107A patent/AU2002344107B2/en not_active Expired
- 2002-10-18 MX MXPA04003541A patent/MXPA04003541A/es active IP Right Grant
- 2002-10-18 US US10/492,774 patent/US7087594B2/en not_active Ceased
- 2002-10-18 JP JP2003538163A patent/JP4398247B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 WO PCT/JP2002/010827 patent/WO2003035647A1/ja active IP Right Grant
- 2002-10-18 RO ROA200400354A patent/RO122203B1/ro unknown
-
2004
- 2004-04-07 IL IL161308A patent/IL161308A/en active IP Right Grant
- 2004-04-13 ZA ZA2004/02806A patent/ZA200402806B/en unknown
- 2004-04-15 NO NO20041531A patent/NO325780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-03 US US11/416,321 patent/US7468443B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-09 CY CY20071100909T patent/CY1106714T1/el unknown
-
2008
- 2008-10-17 US US12/253,379 patent/US8129535B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7468443B2 (en) | Alkyl ether derivatives or salts thereof | |
JP4642657B2 (ja) | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤 | |
JP3202994B2 (ja) | 選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体 | |
HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
JP4782961B2 (ja) | N−アルコキシアルキル−n,n−ジアルキルアミン誘導体またはその塩、それらを含有する神経変性疾患の治療剤 | |
JP5552424B2 (ja) | 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩 | |
US5714502A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones | |
CZ257794A3 (en) | Cyclic amino derivatives | |
JP4061059B2 (ja) | N−アルコキシアルキル−n−アルキルアミン誘導体またはその塩 | |
EP0782987A1 (en) | Indole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |