HU230407B1 - Alkil-éter-származékok és sóik - Google Patents

Alkil-éter-származékok és sóik Download PDF

Info

Publication number
HU230407B1
HU230407B1 HU0500017A HUP0500017A HU230407B1 HU 230407 B1 HU230407 B1 HU 230407B1 HU 0500017 A HU0500017 A HU 0500017A HU P0500017 A HUP0500017 A HU P0500017A HU 230407 B1 HU230407 B1 HU 230407B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
added
spectrum
organic layer
ethoxy
ppm
Prior art date
Application number
HU0500017A
Other languages
English (en)
Inventor
Akihito Saitoh
Noboru Iwakami
Tamotsu Takamatsu
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd.
Publication of HUP0500017A2 publication Critical patent/HUP0500017A2/hu
Publication of HUP0500017A3 publication Critical patent/HUP0500017A3/hu
Publication of HU230407B1 publication Critical patent/HU230407B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgyát az
(CH2)m-O-(CH2)n-
általános képletű alkil-éter-származékok — amely képletben
R1 és R2 azonos vagy különböző, és lehet hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril-oxi-, alkil-tio-, aril-tio-, alkenil-, alkenil-oxi-, amino-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-, karbamoil- vagy heterociklikus csoport, hidroxi-, karboxi-, nitro- és oxo-csoport és hasonlók közül kiválasztott egy vagy több szubsztituens;
R3 alkil-amino-, amino- vagy hidroxi cső port vagy hasonlók; az A gyűrű 5-tagú vagy 6-tagú heteroaromás vagy benzol gyűrű;
mindegyik m és n = 1-től 6-ig terjedő egész szám; és p = 1-től 3-ig terjedő egész szám — vagy sóik, előállításuk és hatóanyagként ezeket tartalmazó, neuron-védő, idegi regenerációt és neurit kinövést gyorsító aktivitású, a központi és perifériás idegi eredetű betegségekben alkalmazható gyógyszerkészítmények képezik.
pt's·;·· ;* t@ F~s zá r m a z é k © Rés
A találmány tárgyát új aikii-éter-származékok vagy sóik, eljárás előállításukra, köztitermékeik és a központi és perifériás idegek kezelésére alkalmas gyógyászati szerek képezik.
A dementiát (elbutulás) agyérrendszeri eredő;.'; dementiára és neurodegenerativ eredetű deresetiára osztják fel, és ezen dementiák kezelésére: különböző hatóanyagokat, például az agyi véráramlást javító gyógyszereket és úgynevezett nootróp szereket alkalmaznak.
Az Alzhelmer-kór a legtipikusabb neurodegenerativ dement1a, és az ezt jellemző szenilis plakkok elsősorban amiloid β proteinből (Αβ) állnak, amely az ami lóid β prekurzor proteinből származik. Az amilóid β proteint tekintik annak az anyagnak, amely a neuronokbán vagy az agyi véredényekben lerakodva olyan tüneteket okoz.., mint. a bement la. Ezenkívül azt is leírták, hogy maga az amiíoid β protein (Αβ; fmeg)sérti a neuronokat. Az Αβ által, indukált neurotoxioitást gátié hatóanyagokat vizsgáltak, mint olyan hatóanyagokat, amelyek az Aizheimer-kór gyógyszerei lehetnek..
Ismeretesek olyan vegyületek, amelyek az Αβ által indukált neurotoxícitást gátolják, például ilyenek a JP-A-3-232830 és a aP-A-4--35-070 számó szabadalmi iratokban ismertetett 1,2-etándioi-származékok, valamint a WO 00/7695? számó szabadalmi iratban leírt h- ta ikox1 -a 1 ki!) ~h, N-di.a 1 ki!-ami n ~s zá rm.a zékok.
A JP-A-3-232830 és a JP-A-4-95070 száma szabadalmi iratokban ismertetett I,z-etándiol-szármszékok, különösen az <R)-X-(ben.sp[bj tiofén~5~iij-2-(0-(N,N~díetil~amíno)-etoxi)-etanoi-hidrokloríd az Αβ által okozott idegeibalás ellen védő hatást mutat [Society of deuroscience, Abstracts, 24, 1» rész, 228» old, (1998)1, emellett fokozza áz ideg-növekedési faktor (NGEj aktivitását (Wö: 96/1271?) , ennélfogva a központi és a perifériás idegi eredeti betegségekben gyógyszerként alkalmazható, Azonban továbbra is kívánatos olyan vegyületek előállítása, amelyek hatékonyabban védik a nátronokat, jelentősen gyorsítjak az idegek regenerációját, és amelyek a központi és a perifériás idegi eredetű betegségekben gyogysz e r ként a i ka imazhatők.
A találmány feltalálói a fenti probléma megoldása érdekében végzett kutatásaik, során azt találták, hogy a WO 99/31056 számú szabadalmi Iratban leírt kalcíum-anlsgonista hatású alkii-éter-származékok a kaleiura-anhagoníséa hatás mellett az Αβ által indukált neurotOKícitást is gátolják.
A feltalálók vizsgálataik során következetesen azt találták,
általános képlete alkil-éter-ssármazékok — amely képletben
R1, Ft, R% A jelentése, m, n és ρ értéke az 1. igénypontban meghatározott vagy ezek sói a neuronokát védő, az idegi regenerációt gyorsító hatásúak, továbbá gyorsítják az áronok növekedését, metabolíkus stabilitásuk kitűnő, ennélfogva a központi és a perifériás idegi eredetű betegségekben gyógyszerként alkalmazhatok, és ezáltal a találmány kitűzött célját megvalósították.
*
A találmányt a kővetkezőkben részletesen ismertetjük.
Amíg másként, meg nem adjuk, a. leírásban alkalmazott, megnatátotósok jelentése a kővetkétd.
A „halogenatom: meghatározás: fluor-, klór-, htom- vagy jódatomot jelent. Az „aikiicsöpozi meghatározás jelentése adott esetben elágazó láncú 1-12 szénatomos alkiicsoport, például metál-, et.il-, propil-, izopropil-, butíi-, izobutii-, terc-butil-, pentii-, hexíi-, heptil- vagy oktiícsoport. A nCi.~s aikilosoport meghatározás jelentése adott esetben elágazd láncú l-Ő szénatomcs alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-,. izopropil·-, buti!-, izobuti.l—, tezc-butii.-, pentii- vagy hexilcsoport, Az „alkoxiosoport meghatározás jelentése adott esetben elágazó láncú Cj...;2 al közi-csoport, például metoxi-, eteti-, propoxr-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, penti i-oxi-, hexil.-ox.i-, heptil-oxi vagy oktii-oxi-csoport, A „Ci_§ aikoxicsoport' meghatározás jelentése adott esetben elágazd láncú l-S szénatomos alkil-oxi-esoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, fcerc-butoxi-, pentii-oxi- vagy hexil-oxí-csoport. Az „aikeniieseport meghatározás jelentése
2-12 szénatomos alkenllesoport, például vinii-, propenil-, butenii-, penteníl-, hexenil-, depteníi- vagy oktenil-csoport, A „Cj-t.al.kenii-osoport meghatározás jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, például vinii-, propenil-, buteníi-, pentenil- vagy hexenii-csoport< Az „aikenil-oxí-csoport meghatározás jelentése
2-12 szénatomos alkenil-oxi-csoport, például vinil-oxi™, propeníi-oxi-, hűtenii-οκί-, pentenil-oxi-, hexenil-oxÍ-:, hepteníi-oxi- vagy oktenil-oxí-csoport. A „Co.m&ikenii-oxi-csoport meghatározás je73..VS3/3S/KS2 ϊίΌ *
lenrése 2-6 szénatomcs^ alkenil-oxi-csopord például vinil-oxi-, propán! l-oxi-,· butenil-οχί-, pentenii-űxi- vagy hsxanii-öxí-csoport. Az ,,ai felni lesöpörtf' meghatározás jelentése 2-6 szénátömös alkiniicsoport:f például etioii-, 2-propinil- vagy 2-butin!I-csoport, A „cikloalkilcsoport meghatározás jelentése ciklopropil-, ©iklobutil-,· ciklopentil- vagy clklohexilosoport„ Az „alkil-tio-esoport meghatározás jelentése <1-12 szénatomos alkil)-tio-csoport, például metil-tio-, etii-tio-, propii-ti©-, izopropil-tio--, butii--ti©~, lzobutll-tlo-f terc-butil-tio-, pentil-tio-^ 'hex.il - ti©-, heptil-tio- vagy októl-tio-csoport. A aikil-tio-csaport meghatározás jelentése <1-6 szénatomos alkil}-tio-csoport, például metil-tio™, etil-bio-, propii-tio-, izopropii-tio---» butii-tio-, izobutil-tio-, tero-butil-tio™, pentii-tic- vagy hexil-tio-osoport. Az „árilesöpört meghatározás jelentése fénil-» naftói™» ihdanil- vagy Indenilcsoport. Az „aril-oxi-csoport meghatározás jelentése íenoxi-, naftii-oxi-, indanil-oxi- vagy indeníl-oxí-osoport. Az „ataikílcsoport meghatározás jelentése ári1-(1-6 sxénatomos alkil)-csoport, például benzil-» dl fenti-me ti 1-, triói!- vagy terset ti-csoport. Az „arii-tio-csopcrt meghatározás jelentése feni!-tio--, naftil-ti©-» índanii-tio- vagy indenii-tío-esoport. Az „adócsoport meghatározás jelentése forrni lesöpört vagy Cg-iz aikanoil-csoport, például acetil-, iznvalerii-, propionii- vagy pivaidl-osoport. Araiki1-karboni1-csoport például bensil-karbonil- <f enacefcii - , fenii-aceti!-) csoport. Aroilcsoport, például benzol!- vagy naftoii--csoport. Az „aikll-szulfonil meghatározás jelentése Ci-ú· alkilszulfonilcsoport, például metánszdfonil-, etánszulfonil-, propilszulfonll-, izopropi.lszulfoni.l-, butilszulfonil-, izobutilíS,O23/S£/iffi.S TÁV i
*· s z u 1 fon i 1 -* , s z&k~ b u t i 1 s z u 1 f on i 1 - f tere- hu t i 1 s z u 1 f ο n i 1 -, pe n t X1 szuifonil-, hexilszulfonil-, hoptiiszulfoníl- vagy oktiiszulfonil-csoport. A ,.C>; aikllszulfonXl-csoport meghatározás jelentése 1-6 szématemos sXkiisznifonil-esoport, például metánsz u ifőni1~, e t a n s z uXfőni i-f prop í 1 s zulfο n i1-> i z op ropi1s z ú 1 ~ fonil-r bút i Is zul főni 1-, izobutiXszuXfonil-,· szek-butilszulfonil-, bérc-buti 1s z ulfon iI~, penti Xs: z u 1 f ο n i 1 - vagy he xi Is zul fon i 1~~ csoport.
Az „3riIszu1 fon iX~ c s ορo rt megh a tarozás jelentése ben zo1sz u1fonilp-toluolszulfonll- vagy naftilszuXfonil-esoport. A „Ca-s alkiiszuXfonXI-oxi-csoport meghatározás jelentése 1-6 széaatomos alkíIszulfonii-oxi-csoport, például metánszülfonil~oxi~, stánszuiíonil-üti-, propiiszulfonil-oxi-, ízopropiX-szuifonii-oxi-, bu ti1 s z u I fon i 1 ~ox i - i zo fos t i 1 s z u I - fon i 1 ·· o x i , szex- bút Őszülteni 1—oxi — f tere-butiXszuif oni i-oxi-, pont il-szulfonii-oxi- vagy hexiiszuifoniX-oxi-csoport. Az: „ariiszulfoni1-ovi-csoport meghatározás jelentése benzolszulíönil-oxi™, p-toXuoXszulfoniX-oxivagy naftíiszulfonil-oxi-csoport. Az ífalkii-smino~csoport meghatározás jelentése mono- vagy di alkilí-amino-osoport, például metíi-amino-,< etil-smíno-, propi 1-amino-> izopropíi-amino-, bút 11-amino-, dime tii-amino-f dietil-amino~r diizopropil-amino- vagy dibutil-aminc-csoport, A „monoaikil-amino-esopört meghatározás jelentése monofCi....s alkil) -amino-osoportz például metii-amino-, etil-amino-f propii-amino-, izopropil-amino vagy butil-amino-csoport, A „dialkXl-amino-csoport meghatározás jelentése diCOi-g a 1 kiX j - amX.no- es oport, p él dán I d ima t i 1 - ami no-, d let i 1 - a m i η o -; diizopropil-amino- vagy dibutil-amimo-esoport.. A ,.heterociklikus csoport meghatározás jelentése S-tagü vagy 6-tágú heterociklikus
4.
csoport, amely a nitrogén-, oxigén- és kénatom közöl kiválasztott legalább agy bateroatomöt tartalmat vagy egy kondenzált vagy egy keres z t kö tése» beteroolk.il kos csoport , például pirroliáinil-, prper.idi.nil pipere rinii-, homopiperazinii homopiper iáinál-, •sortolinil-, tlomorfolinil-, tetrahidrokinolii-, tétrahídroixokinciii-, kinukiidinii-, imídazolinil-, pírról·.}.-, imida zoli.}-, pirazolil-, piridil-, pirimiáinil-, kinoiii-, kinolizinil-f tiazolil-, tetrazoiil-, tiadiazolil-, pirroiínii-, pirazolinil-, p i r a zol í di ni 1 -, p u. ríni 1 -, furí 1. -,. ti e n i 1 -, be η z o t leni 1 -, pl r a π i 1 ~, izohenzofnril-·, oxssoiil-, izoxazolii-, bonzofuril-, indolil-, benzimldazolil-, benzoxazolil-, benzizoxazoi.il -, benzotiazolii-, kinoxalinil-, díhídroklnoxaiinii-, 2, 3-dihidrobenzotienii-, 2,3-dihidrobenzpirrolil-, 2,3- (4i-i) “1-tia-naftil-, 2, 3~dihidrobsnzoforrl~, benzo [bjdloxanil-, imidazo (2,3-a}-piridil-, benzo f b j píperazinil-, kromeníl-, izotiazol.il-, rzoxazoül-, oxadiazolíl-, piridazinll-, izoindolil-, izokínolil-, 1,3-feenzodioxaníi- vagy 1, i-benzodioxanii-csoport, A „gyűrűs aminoesoport meghatározás jelentése S-tagu, ű-tagű vagy 7-tagű gyűrűs aminocsoport, amely gyűrűtagként egy vagy több nitrogénétomot tartalmaz, ezenkívül még egy vagy több oxigénatomot vagy kénatomot is tartalmazhatnak, vagy ezeknek egy kondenzált vagy keresztkötédes gyűrűs aminocsoportja, példán! ilyenek a pi.rroiidinii-, piperidinli-, píperazinil-, homopiperazinii-, homopíperidínil-, moríolinii-, tlomorf olinil-, tet.rahid.rokinoiíi-, tetrahíár oi zokinő1i 1 -, i m i d a zo 1iáini1-osο p o r t o k.
Amennyiben az A gyűrű 5-tagú vagy 6-tagű heteroaromás gyűrű, ezeket olyan 5-tagű vagy 6-tagű heteroaromás gyűrűkként határozzuk meg, amelyek gyűrűtagként az oxigén-, nitrogén- és kénatom 7&. S3S/S.S/&RS_.TÁ:T
ί.
Λ közül kiválasztott legalább agy neteroatomot tartalmaznak, például ilyenek a tríazin, pirídazin, pirímidín, pirazin, pirídin, furán, tiofén, pirrol, exazol, tiszol, imxdazol, izoxazol, Izctiazoi, pirazol, pirán és hasonló gyűrűk,
A karboxícsoportok védocsoport jel közé tartozik valamennyi szokásosan alkalmazott karbcxi védőcsoport, például, a Cf-g aikilcsoportok, Így a meri!-, stíl-, prepái-·, izopropil-, 1,l-dímetil-prepái-,, feutil- vagy tere-butil-csoport; az arílesöpörtök, például. faníl- vagy naftllosoport; arii-fCi-g aikil1-csoportok, például benzil-, difenil-meéíi-, tritil-, 4-nitro-benzll-, 4-metoxi-benzil- vagy bisz {4-metoxí-fení 1) -metil-csoport; ac.il- ÍCk_g~ aikil)-csoportok, például acotil-metil-, benzcii-metíl-, 4-nitro-benzolI-met1I -, 4 -br óm-baszó í f-ret i 1 - vagy i --mez áns zul fon! 1 -benzcil-retii-csoport; o x1gén t arta1oá hoterecík1ikus esop o rtok, például 2-tetrahidroplranÍI- vagy 2-totrahidrofurllcsoport; halogénezett €j_g alkilesopürtok, például 2,2,2-trikiér-etil-csoport; (Ci-s alkii-szilil)-Ci_g aikii-csoportok, például 2-Itrimetil-sziiil)-etil-csoport; (acil-oxi) -Cf slkí lesöpörtök, például acetoxi-met.il-, propionil -oxi-óéért--· vagy pivalói1-oxi-metil-csoport; (nitrogéntart a Imű heteroci ki ikus) a ikil csoport, például f tál ind dc-met il- vagy s zukoinímido-oati 1 -csoport; cl kloal kiscsoportok, például oikiohexiiesoport ; (Co...s aikoxi) ~C:.r aikilcsoportok, például metoxi-motí1-, metoxi-etoxi-metil- vagy [2- (trimetil-szilíl)-stoxí] -metál-csoport; (arii-C^...^ aikoxi) -0χ,,$ alkél-csoportok, például, (benzil-oxi) -metil-csoport; (C-t_$ aikil-tiol-Cvs aikil-csoportok, például metil-tio-metli- vagy 2-(metíI-tío)-etil-csoport; (aril-tio)aikii-csoportok, például (fenii-tío)•o,<nesE/?Ací-a.;
-asotil-osoport; Cg-g aikanil-csopoxtok, például az 1, l~dimetii-2~ -propenii-, 3-ren.i-3-butení1- vagy sí aIlilesöpört; és szabsz tiknál t szili! ~csoportok;, például trimstil-szilil-, trietii-ssiiil-, tríizoprcpil-szilil-, díetil-izopropil-szliil-, tero-butil-dimetíl- s 2i1 i I ~, te re- b u t i 1 -1 r 1 f en i1 - a z 1111 ~, d i £ en 11 ~me t i 1 - s z Iliivagy éere-butil-; mstoxi- íeni.1}-ssiI1i-csoport.
A hiőroxicsoportok védocsoportjár kosé tartozik valamennyi szokásosan alkalmazott hiőroxi védőcsoport, például az: alkoxi- és az (aikü-tre)-karbon!i~osopoztok, például a (benzii-oxi)-karboni!-, íd-nitro-benzil S-oxi-karbonil-, (4-brom-benzil)-oxi-karbonii~r (4 -metoxi-bénzilj -oxi-karboni!(3:, 4 -dimetoxl-benzil) -oxi-karboni.l-, xiatoxi-karfoon.il-, atoxi-karbonil-, terc-butoxr-karbonil-, 1, X~ő1ma111-prοpox1-kar bon i 1 -, i z op r opox i-ka r bon11-, i zofou t o x i “karbouil-, difonil-metoxi-karboníl-, 2,2,2-tr Ikiór-atoxl-karbonil···,
2, 2,2 -1 r ibr óm- a t oxi - ka rboni 2 ~ f [ 2 - (fc r ima fc 11 ~ s z i I i 1j - a t oxi j - ka rbon i 1 -, fcl-bénzolszulfoöil-acoxi) -karbonii·”, [2~ (trifsnii-fossfonio) -otoxi 1 ~ksrbon11-, (2 -furfu r11~ox1}~karbon11-, (1-adamanti1-oxi}-karboni1-, vinil-oxi-karbonil-, aliii -oxi-karbonil-, < «-efcoxi-l-naf til-oxi }~ -karbont!-, íS-kinoiil-oxi}-karbonéi- vagy iS-banzii-tio) -karbonii-csoportok; acticsoportok, például acefc.il-, forrni 1-, klór-acaií1-, diklor-acetii-, triklor-acetil-, tri fluor-acet .1.1-, matoxi-acet.il fsnoxi-acetil-, pivaloil- vagy benzol1-escpo re; Ci_.g alk.ilosoportok, például matti-, terc~but.il-, 2,2, 2~fcriklbr~et tl“' vagy
2- (trimetil-szilil.r-etil-csoport; 22-ίί alkanil-csoportok, például alliiosoport; C2..6 alkinilcsoportok, például pxopaxgilcsopoxt; aril-dCi-é aikíi;-csoportok, például benzii-, 4-met.oxi-benz.il
3,4~dimstoxi~benzti~, dizenii-metrí- vagy tritri-osoport; öxi?S,S3S/SS/SA2_pÁJ géntartalmú vagy kéntartalmú heterociklíkus csoportok, például let rahidrof u.ri 1-, tetrahí.dropiranil- vagy tét rahidrotiopirsni X-cscport; {-Ci_s alkcxiX- vagy (€ι~& aikil-tioX- Ci„«. aikiicsoportok, például cetoxi-metii-, (netii-tioi-metál-, £benzil~oxí)-oetii-, £2-metoxi~etoxI):-metil~, -;2,2, 2-triklőr-etoxi) —ιτίθ 1 i.l —, (2- (triaetil-szilil; -stoxij -metél-, 1-etoxi-etil- vagy l-metil-i-metoxi-etil-csoport; Ci..g aikil- vagy ariiszulfoníiescportok, például metánsrulton.il- vagy p-toluoisrulfoníi-csoport; és szubsxtltuált szililcsoportok, például trimetil-szilíl-, trietiX-szilil-, trilropropii-seilíl-, déetil-izopropil-szíéii-, tero-butil-dépetii-ssili1-, tere-buti.l-tré fenii-szé 111-, di teniX -oetil-ssilíl- vagy te re- buti 1 - (rse t ex i - f en ü) - s z 1X i 1 - c söpört,
Az aminecsoportok védőé söpört jai köss tartozik valamennyi szokásosan ai ka in· ásott ami no védőd söpört, például az alkoxé-karbenii-csoportok, például a metoxi-katboníl-, 2,2,2-tnklőr-etoxi-karboné1-, 2,2,2-tribrém-etoxí-karboné 1-, 2- f trémebiX-'Sziiilí -etoxi-karbonil-, 1,l-dirmtiX-propoxi-karbönil-, tero-butoxi-kasbonXl-, vinil~oxí~karbonié~, alili-oxi-karbenil-, (1-adamantiX~oxi)-karbonéi-, benzil-oxi-karfeoníl-, {4-nitrc-bensiiÍ-oxl-karbonii-, £2-brcm-bens í1)-ox i-karboni1-, < 4-ne toxi-benz iij-oxi-kar boni I -, £2,4-dlkiőr-benzii)-oxé-karboné1-, [4- £ feni1-a zo}-ben z11j-oxi -karbonéi-, (2-furzuriI-exi)-karbonéi- vagy (S-kinolii-oxi)-karbonli-osoport; acíiosoportök, például (mono-, di- vagy tri-)klór-aeetíi-, triiiuor-aeeiiX-, fenaeetil-, fontil-, aeet.il~, benzcíl-, ft.aici.l-, szűkeinél-, alanéi- vagy ieucil-csoport; aril~£Cí~,6 aikil £-csoportok; például benzil-, difenil-oetii- vagy tritil-csoport; arí i-tio-esoportck, például (2-nitro-~fenil j-téo- vagy £2,4-dinitro10
-feni!)-tio-csoport; alkil- vagy arilssulfonil-csoportök, például detánszolf 'oftil- vagy p-foluolszuifonil-csoport; di(Cj._g a.lkilj-minő-(Cv^: alkálidén) -csoportok, például b,d-dinetii-afeino) -detiién-csoport; aril-fCi-s aikilldén)-csoportok, például benzilldén-,
2-bidroxi-benziiidén-, 2~hidroxi-5~klőt-benziiidén- vagy ;2-hidroxi-1-naff11s-detilén-esoport; nitrogéntartalmú beteroeikiikasalkui idén- c söpör tok, pé 1 dán 1 3- h 1 d r o x 1 - 3-pl r Idi 1 ~m e t 1 lén- csopor t.;
eikloaikilidén-csöporfok, például cikionaxiiidén--, 2- istoxi™karbonéi)-c1k1ohe x i1idén-, 2-f etoxi-kar b on11) - c i kiopent i1idén-, 2-a co111 - c i k 1 ο n e x i I 1 dé n -- vagy 3 ., 3 - d ide t i I - 5 - o x I -cl k l o b ex I 1 i dón - c s opor t; diáról- vagy diáról-(Cí„c alkil.)-fosztoril-csoportok, például di £eni 1 - f o s z f or 11 - vagy dIben z 11 - fos z fór 1.1- csoport; oxigént.a rta 1 d ű het eroci k11k u s-a1k i1-c s οport o k, például (5-de t i1-2-οxo-2 H-1, 3“diorolán~4“-il} -metil-esoport. és szubsztltuált szilil.csoportok, például trídetii^szilil-csoport.
Az fi) általános képletű vegyül etek sói. közé tartoznak a bázls.o-s csoportok, például az ariinoosoport, valamint a savas csoportok,. például a hidroxl- es a karboxi-osoportok szokásosan lódért sói.
A bázisos csoportok sói, például az ásványi savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval vagy kénsavval alkotott sok; a. szerves karbonsavakkal, például na ngya savval, ecetsavval, citromsavval, oxáissvval, fumársavvai, daleinsavval, bor őst y én ko s a v va 1, a 1 ma s a v v a i, b o r kő s a v va 1, a s z pa r a g i n sa v v a 1, trikiór-ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval alkotott sók és a szolt onsavakkal, például metans zulfonsawal, ben zoi.szulf onsavvai, p-toluoiszulfonsavval, mezitilénszolfonsavvai vagy naftalinszuifonsavval alkotott sók.
•?'s. ess/ss/bas m
A savas csoportok sor kosé tartósnak, például az aikáiiíémsók, például a nátrium- vagy káliumsők; az: alkáiiföldfém-sofc, például a kalcium- vagy magnézium-sók; a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal alkotott sók, például a trimetil-amin-, tríetil-amin-, tributil-amín-, pfridin-, b, b-dimetii-aniiin-, d-metil-piperidin-, b~metii~morfolin~, dietil-amin-, diciklohe.xil-~am.in-, profcain-, áibenzil-amin-, d-benzil-p-feííetii-ami.n-, l~sfenamin~ vagy N,N- dí ben z i I - e t 11 én- d 1 ami n- s o k,
A fentebb felsorolt sók, előnyösen farmafcoidolailag elfogadható sok.
Ha az (1; általános képletú alkil-éter~szármarákok vagy sóik izomer .formákban (például optikai. .Izomerek,, geometriai, izomerek és tautomerek) .léteznek, a találmány oltalmi kőre valamennyi izomerre és származékra vagy sóikra, amelyek hidrát vagy szolvát vagy bármilyen kristályos formában lehetnek, egyaránt kiterjed.
Az fi) általános képletú találmány szerinti alkil-éfer-származékok vagy sóik előnyös példái azok az U) általános képleté vegyuletek, amelyekben az
általános képietü molekularészt az
általános képietü maradékok valamelyike jelenti TÁJ
Az ilyen vegyületek közül, a találmány szerinti származékok vagy ezek sóinak előnyös példáit jelentik azok a vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogéné tóm, és Rs jelentése hidrogénvagy haiogénatcm vagy a ikozí csoport...
Előnyösek továbbá azok. az d) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2, n értéke 2-3 és p értéke 1 -2»
Δ találmány szerinti, származékok vagy sóik legelőnyösebb példái azok a vegyületek, amelyekben a fenti (A; moleknlarészben mindegyik E1 és R; jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxicsoport, m értéke 2, n értéke 3, és p értéke 1.
Az dl általános képletű alkil-éter-származékok vagy sóik e leállítás 1 e 1 j á r á s a i t a 1 á bb i sme r t e t j ű k <
Az (1; általános képletű alkil-eter-származékokat vagy sóikat, például, a következő eljárások bármelyikével vagy önmagokban jói ismert eljárások adaptálásával vagy ezek sajátos kombiné ciojáva1 1ehet elő ál titáni,
1. előállítási eljárás
'78.638/3K/K&2 T&?
Μ ; A
A
R2 , előállítási eljárás s3b
R2
-¾
H--;CK2)!T.-X3 <8)
H0---íCH2Íf!~-X {§}
Rí R2
KtÓ κ·Ζ rtCH2)m-U-<r!2)n“-U' ' >
(la)
R3b
W)f»“Cí~-CWrí“<
(Ifc) “3ÍJ 'iCH^ínr-O·—{CHsfo - N
Uh}
R\ Λ2
ΡίΡ Rt í A
5, eXoá XX X tás 1 eX j árás r3s ~(CH2)rrrO—iCH2)r!-N z/
M (la) y2Í3
X <P <lfo)
Rt
R-39 •tCHsjfn-O.....(CHsín-N (le) amely általános képletekben
Rá Pk Pl és A jelentése, m, n és p értéke azonos az előbbiekben megadottakkal;
R3a jelentése dlaikll-amino-osoport, védett aminücsoport vagy
78.6.3878£/&Α2 Ji’feí egy védett vagy nem védett bidroxí-csopórt;
Rá® jelentése dialkií~emino~csoport, védett areinocaopözt vagy egy védett hidroxi-csoport;
S3c jelentése védett hidroxi.essport;
Ra jelentése aminoésoport vagy hidroxí-csoport; és xj. X“ és >3 jelentése egyaránt kilépd csoport.
A kilépő csoportok köré tartoznak például a haiogénatoreok, rövid szonLáncm aikíls:zulfonil-oxi-csoportok és az arrlszuifcnil-oxi-csoportok.
Az egyes előállítási eljárásokat a következőkben ismertetjük..
X , előállítási eljárás (X-l) A (4) általános képlett vegyületeket előállíthatjuk, ha.
(2· általános képletü vagyáléteket vagy ezek reaktív származékait (3; általános képletü vegyületekkel reagálta!juk,
A: reakciót önmagában jól ismert eljárással, például, a dapanese Chereical Assocíation, „Jikken Kagaku kora, 22:, 137-173 (1:992), Maruxere Co., Ltd., közleményben leírt vagy egy ezen alapú Ide .1 j ár á s sa 1 vége zhe t j ö.k.
A (2) általános képletü vegyüietek reaktív származékai közé tartoznak, például a savbaiogeniáek, savanhidridek, aktivált areidok és az aktivált észterek.
Ha a (2) általános képletü vegyületeket szabad savak formájában aikalreazzuk,: a reakciót, előnyösen, kondenzáló szer jelenlé téten végezzük..
A kondenzáló szerek közé tartoznak például az: d, N-' -dialkll-karöodiimldek, például az N, N' -dicikiohexí 1-karbodiimid.; balogé^ néző szerek, például tioní1-klóriá, cxalil-áiklorid; savhaloge5 nidek, például etoxí-karbonil-klorid; aktivált amidokká átalakító reagensek, például karbonil-diimídazol; valamint az. aziddá való átalakítás reagensei, például difenil-fosz-foril-azid.
Az alkalmazott kondenzáló szer mennyisége 1 mól (2.) általános képletü vegyületre számítva 1 rcoi vagy több, előnyösen .1-5 mól.
A reakcióban bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem befolyásolja kedvezőtlenni, Az oldószerek köze tartoznak például a víz, halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid vagy kloroform; éterek, például tstrahídrofurán vagy diomán; aromás szénhidrogének, például benzol, toiuoi vagy xiioi; szulfoxidck, például dimetil-szulfozid; amídok, például Mb-dimetii~formamid; észterek, például etil-acetát; ketonok, például sceton vagy 2—hutanon; nitrí.iek, például acetonítril; valamint heteroaromás vegyűletek, például pirldín. Ezeket az oldószereket egyedül vagy más oldószerekkel keverékben is alkalmazhatjuk.
A reakciót bázis jelenlétében végezhetjük. A bázisok közé tartoznak például a szerves vagy szervetlen bázisok, Így a trietil-amin, b,N-dlí zopropil~stil---smin, 1,S-díaza-bxciklo[5.á »öJundsc~7~én ÍOBU), píridln, káiium-terc-butoxid, nátrium-karbonát, nátrium-hldrogén-karbonáb, kálium-karbonát vagy nátríum-hidroxid.
Az alkalmazott bázis mennyisége 1 mól (2) általános képletü vegynietre számítva 0,5 mól vagy több, előnyösen 1-10 mól.
,1 reagál hatott (3) általános képletü vegyület mennyisége 1 mól (2) általános képletü vegyületre számítva 1 mól vagy több, előnyösen 1-20 mól,
A reakciót rendszerint -100®C és 200®C közötti, előnyösen ~o0cC és 100°C közötti hőmérsékleten és 10 perctől 20 óráig tar?s. swsk/kx/jUö jedő reakcióidővel végezzük.
A kapott, i4') általános képletű vegyületeket elkülönítés nélkül lehet bevinni a következő reakciólépésbe, (1-2) Ha a H) általános képletű vegyül etekben
R3a jelentése szabad ínon védett) hidroxicsoport;
ezeket a vegyületeket a hidroxicsoport szokásos megvédésével alakíthatják át a (4a) általános képletű vegyületekké.
Ezt a reakciót önmagában ismert eljárással, például a ’lheodora W. Green, „Protective Groups in Organic Synthesis, 10-118 (1001):, John üiley <&. Sons. Inc, szakkönyvben leírt vagy egy ezen alapuló eljárással végezhetjük.
A védett nidroxicsoportot eredményező reakcióban alkalmazott vegyüietek például. a ssvanhidridek, így ecetsavanbidrid; ssvhslogenidek, Így benzol1-klorid, pivaioii-kiorid, metoxi“kardonil-klorid vagy etoxl-karboníl-klorid; halogén vegyüietek, így me coxi-met i i-klcríd, (benzii-oxi)-met i1-klorid, benzi1-klorid, benzil-brdmíd, ttítil-klorid vagy (trietii-sziiri)-klorid; szerves karbonsavak, például benzoesav? dialkoxi-alkii vegyüietek, például dímetoxi-etán; és aciklikus vagy ciklikus alkoxi-vinil vegyüietek, például 2-metoxi-propén vagy 3,4-dihidro-ÜH-pirán,
A hidroxicsoport megvédés! reakciójában reagáltatott vegyület mennyisége 1 mer (4a) általános képletű vegyületre számítva 1 mól vagy több, előnyösen 1-2 mól,
A hidroxicsoport ssvanhídridekkei, savhaiagenídokkei vagy halogénezett vegyületekkel való megvédés! reakcióját rendszerint bázis vagy behaíogénezö szer jelenlétében végezzük. A bázisok közé tartoznak például a szerves vagy szervetlen bázisok, Így a 78... 638ZBS/RA2 TÁJ tríéti 1 -amin, N, N-di izopropll-etil-amin, 1, S-diaza-bicikio [5.4 0] unclec-7 - én (SBd} , pír i d Ια, 4 - (d ime t11- am i no) -pi r I d i n, ká 1 1 um-tere ·· -butpxíd, nátríun-hídroxid, kálium-bídroxid vagy nátrium-hidrid. Dehaiogénező szerek exűstvegyületek, például ezüst-oxíd.
A hidroxiesoport szerves karbonsavakkal való megvédésí reakcióját dehidratálő (vizelvonő) szer jelenlétében végezzük. Az alkálmazctt dehídratáló szerek közé: tartozik, például, a trifenli-foszt in./dii zopropii-aso-dikarboxilát rendszer.
A hidroxiesoport savanhidrídekkel, dialkoxí-alkii-vegyületekkel és az acikiikos vagy ciklikus alkoxi-vinil^vegyületekkel való megvédési reakcióját rendszerint savas katalizátor jelenlétében végezzük. Az alkalmazott savak, példán! a szerves szulfonsavak, például p-toluoisznlfonsav; szervetlen: savak, például a sósav vagy kénsav; valamint Lewis-savak, például bér(III)-trifluorid, dór(111)-trí£luorid/dieti1-éter komplex vagy bőr(I1X)-trifluorid/tetrabidrofürán komplex.
A hldroxlcsoport megvédésének fent! reakcióiban alkalmazott, bázis, deáalogénező szer vagy dehídratáló szer mennyisége 1 mól (4a) általános képietű vegyüietre számítva 1 mól vagy több, előnyösen 1-2 mól. Az alkalmazott savas katalizátor mennyisége pedig 0,001 mól-töl 10 mól-lg, előnyösen 0,01 mól-tói 1 mól-lg terjedő mennyiségű 1 mól (4a) általános képletű vegyüietre számítva .
A reakcióban bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót ne® befolyásolja kedvezőtlenül, Az oldószerek közé tartoznak például a halogénezett szénhidrogének, így metilén-díkloríd vagy kloroform; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; 'V.«3í/ie/?A3 z?r
aromáé szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol; szulfozidok, például dimbil-szulfoxíd; amidok, például N, b-dimet.il-formájúid; észterek, például etíi-aoetát; ketonok, például & ceten vagy 2-butanon; nitrilek, például, acetoúitri.i; valamint, beteroaromás vegyülitek, például piridin. Ezeket az oldószereket egyedül vagy máé oldószerekkel keverékben is alkalmazhatjak.
A reakciót rendszerint -lüü°C és 2ÖO*C közötti, előnyösen -őG^C és 10ö°C közötti hőmérsékleten és 10 perctől 30 óráig terjedő reakcióidővel végezzük.
Á fenti reakciókban a resktánsokat vagy az alkalmazott bázist, tulajdonságaiktól függően, oldószerként is alkalmazhatjuk.
A. kapott (4 a) általános képlete vegyületekst az itt következő reakciókban izolálás nélkül alkalmazhatjuk.
(X~3) Az (1) általános képletű vegyületeket a (4) általános képletű vagy a (4a) általános képletű vegyüzetekfecl a szokásos redukciós eljárások egyikévei állíthatjuk elő.
A redukciót önmagában jói ismert eljárással, például a üapanese Chemical Assoeiat ion, „Sbin Cikken Kagaku Kosa'7, 15, (II), 2.1-244 (1977), fíaruzen €o., ltd. közleményben leirt vagy egy ezen alapuló eljárással végezhetjük.
,A reakcióban bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciói nem befolyásolja, kedvezőtlenül. Az oldószerek közé tartoznak például a halogénezett szénhidrogének, Így metilén-diklorid vagy kloroform; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy ziloi; alkoholok, például metanol, etanoi vagy izopropil-alkohol. Székét az oldószereket egyedül vagy más oldószerekkel keverékben is alkai7S,S3S/BS/RASpAZ mázhatjuk.
Redukáló szerként szóba jönnek az aluminium-hídrídek, például a lítium-(tetrahidrido-aluminát(TITij, bőr-bidridek, például diborán, borán/ tetrahídrofurán komplex, borán/dímet II-szül fid komplex vagy nátrium-[ tétrahidrido-borát(Ili·1,
Ha redukáló szerként nátrium- ftetrsbidrido-borát (lllj] ~t alkalmazunk, a reakciót, előnyösen, egy Lewis sav, például bor(111/-tóifluorid, bor(111)-trizluorid/dietíl~éter komplex vagy bőríXIXl-1 r i f 1 u o r 1 d/1 et r a bi d r o f a r á n k omp i ex j e l en i é t éfe e n vége z z U k ♦
Az alkalmazott redukáló szer mennyisége 0,2 mól vagy több, előnyösen 0,5 mol-tól 10 mol-ig terjedő nagyságú .1 mól. általános képletö vagy (4al általános képletö vegyuletre számítva.
Az alkalmazott Lewis-sav mennyisége 1 mól redukáló szerre számítva 1 mól vagy több, előnyösén 4/3' mol-tól 2 mol~ig terjedő nagyságú.
A reakciót rendszerint -óídC és 2:0 Q°C közötti, előnyösen ö*C és 110*0 közötti hőmérsékleten és 10 perctől 20 óráig terjedő reakcióidővel végezzük..
2. előállítási eljárás
Az (1) általános képletö vegyüíeteket előállíthatjuk, ha az (5; általános képletö vegyüíeteket a (3) általános képletö vegyöietekkei bázis jelenlétében vagy bázis jelenléte nélkül reagál tat jak.
A reakcióban bármilyen oldószer alkalmazható, amely & reakciót nem befolyásolja kedvezőtlenül, Az oldószerek közé tartoznak például a. víz; halogénezett szénhidrogének, például métáién'5.05 5·;/ν2;:θ
-diklorid vagy kloroform; aromás szénhidrogének, például benzol, toluoi vagy xlloi; éterek, például tetrahidrofurán vagy oioxán; alkoholok, például metáno vagy etanol; nltrilék, például acetonitrü; amidok, például h', b-dimetil- formamid; és sznlfonidok, például, dimstil-szuifoxid. Ezeket az oldószereket egyedül vagy más oldószerekkel. keverékben is alkalmazhatjuk.
Az alkalmazott bázisok közé tartoznak, például, a szerves vagy szervetlen bázisok, például a triótil~nmín, S,N-dlizopropil-etíl-amín, 1,8-diaza-bíoikio15.4.0jundec-7-én (D3o), páriáin, káli um~ tér c-butoxíd, nat rlom-ka rbonat.,. n át r i um -hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid.
Az alkalmazott bázis mennyisége az (51 általános képletű vegyületre számítva 0,5 mól vagy több, előnyösen 1-20 .ml.
Továbbá, a reakciót katalizátor jelenlétében is lehet végezni.
Katalizátorként, például, kálium-godidot és nátrium-jodidct a 1ka imazhatunk.
Az alkalmazott katalizátor mennyisége az (5; általános képlet ü vegyületre számítva 0,01 noi-tci 10 mol-ig, előnyösen 0,1 mol-tói 1 mol-ig terjedő mennyiségű.
A reakcióba vitt (3) általános képletű vegyüíet mennyisége az (Sj általános képletű vegyületre számítva 1 mól vagy több, előnyösen 1-20 mól.
A reakciót rendszerint 0sC és 20G:'C közötti, előnyösen 2Ö-C és I50°G közötti hőmérsékleten és lö perctől 20 óráig terjedő reakcióidővel végezzük.
A fenti reakciókban a reaktánsokat vagy az alkalmazott bázist, tulajdonságalktői függően, oldószerként is alkalmazhatjuk. 73. >uo/?e:w? TÁV
Az (íb) általános képletű vegyülebeket előállíthatluk, ha a 161 általános képletű vegyületeket a {?> általános képletű vegyül etekkel. bázis jelenlétében reagá l tat juk.
Ezt a reakciót önmagában jól ismert eljárással, például a Tetrahedron Lettárs, 58, 3251-3251 (1375) és a Japsnese Chemical
Assoeiati.cn, „Shin üikken Kagaku Köze, 14, {.!>, 667-611 (187?) , daruzen Co., Ltd. közleményekben leírt vagy egy ezeken alapúié éljá rés s a1 vége zhe t j ük, ás alkalmazott bázis, például, nátriam-hidríd, nátrium-hidroxid, kálium-hídroxid: és kálium-Perc-butilát lehet.
A reakcióban bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem befolyásolja kedvezőtlenül. Az oldószerek közé tartoznak például a halogénezett szénhidrogének, így metilén-dikiorid vagy kloroform és hasonlók; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, például benzol, teltei vagy xiioi; szuifoxidok, például dimetíl-szulfoxid; amidet, például d,ü-dimetii-formamid; valamint a víz... Székét az oldószereket önmagukban vagy más oldószerekkel keverékben is alkalmazhatjuk.
A reakciót katalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül egya ránt v é ge z hét jü k.
A katalizátorok közé a jól ismert fázistranszfer katalizátorok, rendszerint a kvaterner arsmóniuz: sók, tartoznak, előnyösek, például, a tetrabutil-ammőnium-hidrogén-szuifát és a tetrabutíl-ammon ium~bromid,
A reakcióban a (7) általános képletű vegyületek, valamint az alkalmazott bázis mennyisége 1 mól. (6) általános képletű vegyu. ő wes/moortj ietre számítva 1 mól vágy több, előnyösen 1---20 mól > Az. alkalmazott katalizátor mennyisége 1 mól (6; általános képietü vegyülétra számítva 0t0öl~l mól.
A reakciót rendszerint ~S0'°C és 200*C közötti, előnyösen Ö*C és 150°C közötti hőmérsékleten és l.Ö perctől 20 óráig terjedő reakcióidővel végezzük.
4, előállítási eljárás
Az (lőj általános képietü vegyüietekef előállíthatjuk, ha a (8j általános képietü vegyületeket a (31 általános képlető vegyületekkel bázis jelenlétében vagy bázis jelenléte nélkül reagáltatok.
Szt a reakciót önmagában jól ismert eljárással, például a 3. előállítási eljárással azonos módon végezzük.
(S“l) Az (le) általános képietü vegyületeket előállíthatjuk, ha az (táj általános képietü vegyületeket és az (1b) általános képietü. vegyületeket a szokásos védőcsopozt lehasitási reakciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót önmagában Ismert eljárással, például a Theodora W. Green, „Protective Groups in Organio Svothesis''”, 10-118 és 309-405 (1931}, John Wiley & Sons. Inc. szakkönyvben leírt vagy egy ezen alapuló eljárással végezhetjük.
A védöcsoport lehasitási reakció feltételei a kővetkezők:
hidrolízis és átészterezési reakció sav vagy bázis jelenlétében, szubsztitűoiós és elíminácíős reakció savas katalizátor jelen7a.s?,3..''3s:/Kíz< ?m· létében vagy hidrogenoiizis fém-katalizátor jelenlétében. A bázisok kéve tartoznak, például,, a szervetlen bázisok, például a nátríum-hidroxid, kállum-hldroxid vagy nátrium-hidrid„ A savak közé tartoznak a szerves szuifonsavak, például p-toluelszulfönsav; a szerves karbonsavak, például a hangyasav, ecetsav vagy trifluor-ecetsav; szervetlen savak, például sósav vagy kénsav, és a Lewi.s savak, például bér <Ili >-trifiaorid, bér{III;-1 rifluorid/diet il-éter komplex vagy bér{111)-trifInorid/tetrahidrofurán komplex. A fémkatalizátorok például átmeneti fémek, így platina, palládium, ?d/C vagy pa1Iádl um(11)-dlhidrexíd.
A reakcióban alkalmazott bázis mennyisége 1 mól (la) és (1b) általános képleté vegyületek kombináclőjára számítva 1 mól vágy több, előnyösen 1-5 mól. Az alkalmazott sav mennyisége az 1 mól (la) és (1b) általános képíetü vegyületek kombinációjára számítva 1 mól vagy több, előnyösen 1,1-100 mól. Az alkalmazott fém-katslízátör mennyisége az (la.) és (l.b) általános képíetü vegyületek kombinációjára számítva 0,01-30 tömeg %,
A reakcióban bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem befolyásolja kedvezőtlenül, Az oldószerek közé tartoznak például halogénezett szénhidrogének, így maciién-dlkloríd vagy kloroform; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol; szulfoxldök, például dimetil-szaifoxid; amídok, például h,h-dimetil-formamid; észterek, például etll-acetát; ketonok, például aceton vagy 2-butanon; nitrilek, például acetonitrii; alkoholok, például metanol vagy etanol; szerves karbonsavak, például, hangyasav vagy ecetsav, valamint a víz. Ezeket az oldószereket egyedül
7.8..t3:8ZSS/RAS TÁJ vagy más oldószerekkel keverékben is alkalmazhatjuk.
A reakciót rendszerint ~100öC és 200¾ közötti,, előnyösen -60oC és 120°C közötti hőmérsékleten és 10 perctől 20 óráig terjedő reákelőidével végezzük,
A fenti eljárásokban alkalmazott savakat, tuisjoonsagaíktői függően, oldószerként is alkalmazhatjuk.
{5-2; Az (lel általános képletü vegyüieteket a hidroxiesoport és az aminocsöpört megvédésére, valamint az aminocsoport slkiiezésére szokásosan alkalmazott bármelyik reakcióval alakíthatjuk át az Obi általános képletü vegyületekké.
A. hldroxicsoport megvédésének reakcióját önmagában ismert eljárással, például a Theodora d, Green, „Protective Groups in Organic SynihesisO 10-118 (1991), John feiiey & Sons;. Inc. szakkönyvben leírt vagy egy ezen alapuló eljárással, nevezetesen az (1-2) pontban leirt eljárással megegyező módon végezhetjük.
Az aminocsoport megvédésének reakcióját önmagában ismert eljárással, például a Theodora. hl Green, „Protective Groups in Organic Synthesis, 309-405 (1991), John hiley & Sons. Inc,, szakkönyvben leírt vagy egy ezen alapuló eljárással végezhetjük..
Az aminocsoport védelmére alkalmas reagensek, például a savanhídridek, így eeetsavsühidrld.; ssvhalogenidek, például aoetil-klorld, benzolI-klórid, mez11-klórid vagy tözii-kiorid, Az alkalmazott reagens mennyisége az (1c) általános képletü vegyület 1 móljára számítva I mól vagy több, előnyösen 1-2 mól.
Ezt a reakciót, rendszerint bázis, például szerves vagy szerve tlen báz1sok, példán! trietli-am1n, h,N-dl1z opr opi1···etil-amin, 1,8-diaza-bicikio(5.4,0;undec-J-én (DBG), pírldín, kálium-tere-toutö'X.id, nát r ium-karbonát, ná t r1um~hi drogén-karbonét, kél í um~karbonét vagy nátríum-hidrid jelenlétében végezzük,
Az alkalmazott bázis mennyisége az (le) általános képletü vegyületek. I móljára számítva 0,5 mól vagy több, előnyösen 1-10 mól.
A reakcióban bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem befolyásolja kedvezőtlenül. Az oldószerek közé tartoznak például halogénezett szénhidrogének, Így metilén-diklorid vagy kloroform; éterek, például tetrahidrofurán vagy dionán; aromás szénhidrogének, például benzol, toiuoi vagy kilói; szulfoxidok, például dÍmetil-szolfoxid; smidok, például h,N-dímetíX-formamid; észterek, például etíl-acetát; ketonok, például eceten vagy 2-butanon; nitrilek, például acetonítril; alkoholok, például metanol vagy stand, valamint a viz. Ezeket az oldószereket egyedül vagy egymással keverékben is alkalmazhatjuk.
A reakciót rendszerint ~100°C és 200°C közötti, előnyösen ~60°Ο és löö*C közötti, hőmérsékleten és 18 perctől 20 óráig terjedő reakcióidővel végezzük.
Az aminocsoport alkílezését önmagában jól ismert eljárással, például a Japanese Chemical Assocíation, „Shin Jikken Kagaku Kozs, lé, (III:), 1332-1399 (1977), Marazen Co., Ltd. közleményben leirt vagy egy ezen alapuló eljárással végezhetjük.
Az aminocsoport alkilezésére alkalmazott reagensek, például, a karbon!ivegyöletek, például a formaldehid, parsformaldehid, acetaidehid vagy aeeton.
A reagenseket az (le) általános képletü vegyűletek 1 móljára számítva 1 mól vagy több, előnyösen 1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk .
•?6.6/s/tu/:ms táj
A reakciót rendszerint redukáló* szer jelenlétében végezzük, és redukáló szerként bór-hidrideket, például nátrxwn~[tetrafei'drido·™bo r á t(111)j-1 a1 kaIma zun k.
A redukáló szert a karbon!1 vegyület 1 móljára számítva 0,5 mól vagy több, előnyösen Í-Iö mól mennyiségben alkalmazzuk,
A reakcióban. bármilyen oldószer alkalmazható, amely a reakciót nem befolyásolja kedvezőtlenül. Az oldószerek kézé tartoznak például a halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklórid vagy kloroform; aromás szénhidrogének, például benzol, tolnol vagy silói; éterek, például tetrabidrofursn vagy dioxár, és alkoholok, például metanol vagy etanol, valamint a víz, Ezeket az oldószereket egyedül vagy más oldószerekkel keverékben is alkalmazhatjuk,
A reakciót rendszerint -1SÖ°Ü és 200®C közötti, előnyösen frtü és 10O:ÖC közötti hőmérsékleten és 10 perctől 30 óráig terjedő reá keiöi dőve1 végé z zük,
A fenti előállítási eljárások reáktánsait, tulajdonságaiktól függően, oldószerként is lehet alkalmazni.
A fenti előállítási reakciókban a (2)-(9) általános képletű vegyületeket sók formájában is lehet, reagálhatni. A sókat tekintve, ugyanazokról a sókról van szó, mint az (1) általános képletű vegyületek esetében, .%ni az (la), db) és (lej általános képletű vegyül eteket, illeti, esetükben is ugyanazokról a sókról van sző, mint az (1) általános képletű vegyületek esetében.
Amennyiben az (la), (lb), (le) és a (2)-(9) általános képiéin vegyületek izomerek (tehát, például, optikai izomerek, geometriai izomerek vagy fautomerek) formájában létezhetnek, valaW·, ewsE/Íva :ü mennyi izomer alkalmazható a fenti előállítási reakciókban. Továbbá, bármelyik vegyület hidrát vagy szolvát formában vagy bármilyen kristályos só formájában is alkalmazható.
Az (le),, (Ibi, (1c) és a (2)--(9) általános képletü vegyüietek bármelyikét izolálás nélkül lehet bevinni a következő reakcióiepésbe.
Ha az (1), (la)·, (Ibi , (1c) és a (2)-(9} általános képletü vegyüietek hidroxi-, amino- vagy karboxiesoportot tartalmaznak, szükség esetén, a reakciót megelőzően a hidroxi-, amino- és karboxicsoportokat a szokásos védőcsoportokkal meg lehet védeni, majd a védőcsoportot a reakció teljes végbemenetele után önmagában jói ismert eljárással le lehet hasítani.
Továbbá, az fi), (la), (lb) és (le) általános képletü alkil“éier-szármszékokaf vagy ezek sóit másik (1) általános képletü aikii-éter-szármezékká vagy sójává. Önmagukban jói ismert eljárások, például oxidáció, redukció, alfcllezés, halogénezés, szulfonáiás, szubsztitúció, dehidratáiás vagy hidrolízis megfelelő kombinálásával lehet átalakitani
Az (1), fia?, (lb) és (lej általános képletü alkil~éter~ -származékokat és ezek sóit egy vagy több szokásos művelettel lehet izolálni és elválasztani, amelyeket az extrakcíő, kristályosítás, desztilláolő vagy oszlopkromatográfla közül lehet kiválasztani ·.
A (2) és (5) általános képletü vegyüietek, amelyek a taiáimány szerinti vegyüietek kiindulási anyagai, előállítására szolgáié eljárásokat alább ismertetjük,
Ά (2) általános képletü vegyületeket, például, a következő A ok;
•$· <; a jt V előállítási eljárással lehet szintetizálni, amely eljárás önmagukban jól Ismert módszereknek vagy ezek megféleló kombináoiőjának adaptálása.
A előállítási eljárás χ2--{ο:··ΐ2}π..ί-!-η
ŰR) el
Rt
R2 í JCHjŐK-Í“R4
..........
HO“iCHgp-j—Rk fXS>
(XX)
RÍ
R2 új r -t---^2ksO-“íCHpí)..j--COOH
Rt
R2
Rt
R2 < A h Ő-(CrbPr-OH
X'bXXj A 0 d—<eb2^~ö~(
Rt
RZ
-fC R2)m~ ö—(C Kyn—COOH amely kenlet e kben
Rt, Si, A és X3 jelentése, m és n értéke azonos az előbbiekben megadottakkáI.;
R7 jelentése cie.no-, aikoxi-kaxbonii-, li,b~díalkii“kerbamoi.Ivagy egy gyűrűs karbamoil-esoport; és
X” jelentése kilépő csoport.
i&”X) A <11} általános képleté vegyül eteket a. <6} általános képletű vegyüieéeknek a (10) általános képletű vegyüietekkel oá?3,533/8£/RS2 T&J.
2.is- jelen létében való reagáltatásával lehet előállítani.
Ezt a reakciót önmagában jól ismert eljárással, például a Japsnese Chemical Associaticn, „Shin Jíkken Kagaku Koca, 14, (I) , 567-611 (1977;, Maruzen Co., Ltd. közleményben leirt vagy egy ezen alapuló eljárással végezhetjük, (A-2) A (11} általános képletű vegyületeket a (8) általános képletű vegyületeknek a (12) általános képletű vegyületekkel bázis jelenlétében való reagál tatásával lehet előállítani.
Ezt. a reakciót önmagában jól ismert eljárással, például az O~l) pontban leírtakkal megegyező módon végezhetjük, (A-3; A (2; általános képletű. vegyületeket a (11) általános képletű vegyületekből a nitriiek, észterek vagy amidok hidrolízisére szokásosan alkalmazott módszerekkel lehet előállítani..
Ezt a reakciót önmagában jól ismert eljárással, például a Japanese Chemical Association, „Shin Cikken Kagaku Rozs, 14, (II) , 930-950 (1977), tiaruzen Co,, Ltd. és Theodora W. Sreen, „rrotective Groupin Organic Synthesis, 152-192 (1981) szakirodalmi helyeken leírt, vagy egy ezeken alapuló eljárással végezhetjük, (A~<) A illa.) általános képletű vegyületeket a (6) általános képletű vegyületeknek a (16) általános képletű vegyületekkel Michaei-addício szerinti reagál.tatásával lehet előállítani..
Ezt a reakciót önmagában jól ismert eljárásokkal, például akár a „Chemical A Pharmacsaiical Bulletin, 41, 1639-1663 (1993), akár a Japanese Chemical Assoclation, „Shin Jíkken
Ragaku Róza, 14, (I), 585-507 (1977), Maruzen Co., Ltd. szakirodalmi helyekén leírt vagy egy ezen alapuló elzárással végez. óze/sa/msz zsu hatjuk.
(Λ-δ) A (2a) általános képietű vegyüieteket a (Ha) általános képietű vegyületelfebcl a nitrilek. észterek vagy amidok hidrolízisére szokásosan alkalmazott módszerekkel lehet előállítani.
Ezt a reakciót önmagában jól ismert, eljárással, például az (A-3) pontban leírtakkal megegyező módon végezhetjük.
Az (5) általános képietű vegyöleteket, például, a következő S előállítási eljárással lehet szintetizálni, amely eljárás önmagukban jól ismert módszereknek vagy ezek megleleló kombinációjInak adaptálása.
® előállítási eljárás
m.
(CHjhT-OS xs— (CH^fT-íO (13)
Rí
RZ
ηηκρ®~ο~ΑηΗΡίϊ~~χί <S) íOHzU'fO—-ΌΗχίη—OH {15} amely képletekben
Eb E% 5í: és A jelentése, m és n értéke azonos az előbbiekben megadó 11 a kkai;
R'í;: jelentése aikoxi-karböníl—csoport;
E’ jelentése hidroxl-védőcsoport, amely bázisos körülmények között stabilis, és
7». S38/6Í3/BA2 TÁJ
X5 és X’5 jelentése egyaránt kilépő csoport.
A báalsós körülmények között stabilis hidroxi-védócsoportok például Ci-s alkilcsoportok, így terc-butii-csoportQr-g alkenilcsoportok, például allilosoport; aril-(Ci_$ alkil)-csoportok, például beozíi-, í~metoxi~benzí1-, 3,á-dimetoxi-benzil-, difenil“metii- vagy tritil-csoportok; oxigéntartalmű vagy kéntartalmú hefcerooikiikus csoportok, például tétrabidrofuril-, tetrahidropíranii-, tetrahídrotíopiranii-csoportok; G,t_g alkoxi- (Cl-g alkil) -csoportok, például metoxi-mehil-, 2-(trimetii-sxilil)-etöxi-metilvagy 1-meti 1-1-metox.i -etil-csoport, és szubsztituált szülőcsoportok, például terc-but ü-dimeti 1-szilái-vagy dí.feni i-met.il-svi1ü-oseport ok.
(B-X) Az (5) általános képletű vegyületeket a (6; általános képletű vegyüíet ebnek a (13) általános képletű. vegyülétakkél való reágúltatásával lehet előállítani.
Bzt a reakciót önmagában jól ismert eljárássái, például a
Tétrahedron Letters, 38, 3251-3254 (1975) és a. Japanese Chemical Asscciation, „Shin Jikfcen Kagaku Koza, 1.4, (I) , 567-611 (1977), Marnzen Co., Ltd. közleményekben leirt vagy egy ezeken alapuló eljárássa1 végezhetjük.
(B-2) A (15) általános képletű vegyületeket a (6? általános, képletű vegyületeknek a (14) általános képletű vegyüietekkei való reagáltatásával, majd a védőcsoport lehasírásával lehet előállítani ..
Ezt a reakciót önmagában jól ismert eljárással, például a 3. előállítási eljárásnál leírtakkal megegyező módon, majd a védöosoport lehasitásávai végezhetjük.
?s. sss/ss/r&z -iU.;
(B~3) A (15} általános képietü vegyületeket előállíthatjuk, ha a 12} általános képietü vegyületeket a 111b} általános képiétű vegyületeket a szokásos eljárásokkal redukáljuk.
Ezt a reakciét önmagában jól ismert eljárással,, például, a „Shin cikken Kagaku Kora, 15, 26-2:44 11977), Maruzen Go,, Ltd, közleményben leírt vagy egy ezen alapuló eljárással végezhetjük, (S-4) Az <5) általános képietü vegyületeket a (.15) általános képietü ve gyű leteknek, egy haiogénező szerrel vagy egy szuifonáló szerrel bázis jelenlétében vagy bázis jelenléte nélkül való reagáItatásával s z in t e t i z .á ihat j uk.
A. reakcióban alkalmazható oldószerek közé tartoznak például, halogénezett szénhidrogének, így metilén-dikiorid vagy kloroform; éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol? szulfoxidok, például dimsbil-szulioxid; amidok, például h,h-dimétii-förmamid; észterek, például etil-aoetát; nitríiek, például acetonítríl. Ezeket az oldószereket egyedül vagy egymással, keverékben is alkalmazhatjuk ,
A reakcióban adott esetben alkalmazott bázisok, például, szerves vagy szervetlen bázisok, például trietii-amin, E,b-dilzopropil-efcil-amin, 1,ü-diaza-bicikio[5.4.01undec-7-én : DSU), piridin, kálium-terc-butoxld, nátrium-karbonát., kálium-karbonát vagy nátrium- hí drid«.
Az alkalmazható: haiogénező szerek, például, a foszforil-triklorid, foszforii-tríbromití, foszfor-pentaklorid, szén-tatrakiorid/trifenil-fpsztin és a tionli-kiorid.
A szuifonáló szerek, például, a meténszuifonil-klorid és a ?s,«3s/&s/aAsgÁu ρ -1 ο 1 uo1s zuIfοη i1-k1 .o-r. id♦
Az alkalmazott haiogénezö szer vagy szulfonálő szar mennyisége 1 mól (15) általános képletö vegyületre számítva 1 mól vagy több, előnyösen 1-2 mól.
A reakciót rendszerint ~SOaC és 20ü°C, előnyösen 0sC és 5ö0C közötti hőmérsékleten, 10 perctől 30 őréig terjedő reakcióidővel végezzük.
Ha a (£), (2a) , (6), (8), a (10)-(16), (lia) és (11b) általános képletö vegyületek bármelyike az A és B elállitási eljárásokban hidroxi-, ard.no- vagy karboxiosoportot tartalmaz, a reakciót megelőzően a hídroxi-, amíno- és karboxi-csoportokat a szokásos védőcsoportokkal meg lehet védeni, majd - ^zur^eo esetén a védőcsoportot a reakció teljes végbemenetele után Önmagéban jól ismert eljárással le lehet hasítani.
Ha a (2), (2 a), (6), (8), a (10)-(16), (fia) és (llbj: általános képletű vegyi) letek bármelyike izomerek (például optikai izomerek, geometriai izomerek vagy tantemerek) formájában létezik, ezeket az izomereket is alkaimaahatjük a fenti reakciókban, Ezenkívül, bármelyik vegyület hidrát vagy szolvát formában, vagy bármilyen kristályos formában is alkalmazható.
Ha a (2), (2 a), (6), (δ), a (10)-(16), illa) és (11b) általános képletö vegyületek bármelyikét izolálás nélkül vihetjük be a követte z ő r e a ke í blécé sbe.
A t a 1 á Imán y s z e r int 1 ve g yü .1 e t. eket g y óg y s z e r k é s z 11 mé n y e k ke lehet formázni, és ezek a készítmények orális készítmények {pél.dául tabietták, kapszulák, porok, granulátumok finom granulátumok, pirulák, szuszpenziók, emulziók, oldatok és szirupok) , in78, 638lBE/RArgÍZ jekciők, kúpok, külsőleg alkalmazható készítmények (például kenőcsök és tapaszok) vagy aeroszolok lehetnek, és előállításuknál a találmány szerinti vegyüíeteket különböző gyógyszerészeti segédanyagokkal, például adalék- és kötőanyagokkal, a szétesést elősegítő szerekkel , a szétesést akadályozókkal., megszilárdulást/tapadást gátlókkal, csúsztató szerekkel, abszorbciös/adszorpeiós vivőanysgokksi, oldószerekkel, töltő anyagokkal, az ízotonicítást bíztoeitő szerekkel, oldódást eiősegífőkkei, emuigeáló szerekkel, szuszpendáló szerekkel, sűrítő szerekkel, bevonó anyagokkal, a felszívódást meggyorsítokkal, dermedést/koagulációt msggyorsitókkal, fényvédő anyagokkal, konzerváló szerekkel, nedvesedést akadályozókkal, emulzió/szuszpenzlö/diszperzió stabíiizátorekkal, szísvédekkel, dézoxidácíő/oxidáciő gátlókkal, édesítő/ízesítő szerekkel, színező anyagokkal, habosrtő anyagokkal, habzást gátló anyagokkal, csillapító szerekkel, elektromos feltöltődési gátló (antisztatíkus) anyagokkal, puffét- és pH-t beállító anyagokkal, és Így tovább keverjük össze.
A fenti különböző gyógyszerkészítményeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, .A szilárd orális gyógyszerkészítményeket, például a tablettákat, porokat és a granulátumokat, a szilárd gyógyszerkészítményeknél általában alkalmazott gyógyszerészeti adalékanyagokkal állítjuk elő. Ilyen segédanyagok, például, a iákhoz, szacharóz, nát rium-kiorid, glü köz, keményítő, kalcium-karhonát, kaoi ín, kristályos cellulóz, vízmentes szekunder kalcium-foszfát, részlegesen eioesírízesitett keményítő,- kukorícakeményító vagy alginsav;
kötőanyagök, például, az egyszerű szirup, a glükóz-oldat, kémévs.sssyss/t-Aí; ve nyitő-oldat, zselatin-oldat, pali(viníi-alkohol)-ok, poii(vinil-éter}-ok, poii<vinil-pirroiidon)-ok, (karboxi-meti1}-cellulóz, seilak, metil-ceiiuiös, etil-cellulóz, nátrium-aigínát, gumíárábíknm, (hídrox.i-propí i)-metil-oelXuiőx, (hídroxí-propií.}-cellulóz, víz vagy etanol; a tabletták .szétesését. elösegifő anyagok., például a szárított keményítő, algínsav, elporított agar-agar, keményítő, kereeatkötéses (karboxi-mezii>-cellulóz-nátriumáé, (karboxi-metii) -eel'lüléz-kalciumsó vagy kemenyltő-nátrium-glíkoiát; a tabletták. szétesését gátló anyagok, például sztearil-alkohol, sxtearinsav, kakaóvaj vagy hidrogénezett olaj; megszilárdulást/tapadást gátló szerek, például aluminium-szílrkát, kaloium-hidrogén-foszfát, magnéziumroxld, talkum, kovasavanhidrid; csúsztató szerek, például a karnaubaviasz, könnyű fcovasavanhldríd, aluminíum-sziiikát, magnézium-sziIlkát, hidrogénezett olaj, hidrogénezett növényi olaj-származékok, szezámolaj, fehér méhviasz, titán ÍV) -dioxíd, szárított a.luminíum-hidroxid gél, sztaarínsav, kalcíum-sztearát, magnézíum-sztearát., talkum, kalcium-hidrogén-foszfát, nátríum-laurii-szulfát vagy polietiléngl.ikoiok; a felszívódást gyorsitök, például kvaterner ammónium-sók, nátrium- la úri 1 - s zu 1 £á t, karfeamid, e nzárnék, és abs zorbc i 6s / abszorpciós vivőanyagok, például keményítő., lafctóz, kaolin, bentonit, kovasavanhidrid, szilícium-dioxid hidrát, magnézium-alumínium-metsszíiikát vagy kolloid szllikagél.
Szükség esetén, a tablettákat a szokásos bevonatos tablettákként lehet elkészíteni, ilyenek, például, a cdkoröevonatos tabletták, xselatínbevonatos tabletták, gyomorban oldódd bevonatos tabletták, bélben oldódó bevonatos tabletták és vízben oldó·χ·Λ.?
dó film bevonatos tabletták.
A kapszulák előállítása során a találmány szerinti vegyül©tokét a fentebb felsorolt, különböző gyógyszerészeti adalékanyagokkal keverjük össze, majd a kapott keveréket kemény zselatin kapszulákba vagy lágy zselatin kapszulákba töltjük.
A találmány szerinti vegyületeket a szokásos eljárásokkal vizes vagy olajos szuszpenziövá, oldattá, sziruppá vagy elixírré lehet formázni a fentebb ismertetett különböző, a folyékony gyógyszerkészítményekhez szükséges segédanyagokkal, például oldószerekkel, töltő anyagokkal, az ízotonieitást biztosító anyagokkal, az oldhatóságot elösegítűkkel, emuigeálő szerekkel, szuszpendáió szerekkel vagy sűrítő anyagokkal.
& kúpokat, a megfeleld, felszívódást gyorsító anyagok hozzáadásával, például, políetiléngiikol, kakaóval, lanolin, egy nagy szénatom számú alkohol, egy nagy szénatom számú alkohol észtere, zselatin,, egy félszintetikus glicerid vagy Wltepsol segítségével állítjuk elő.
Az injekciókat a szokásos eljárásokkal, a folyékony gyógyszer készítményekhez megfelelő gyógyszerészeti segédanyagok, például, hígító anyagok, például víz, etanol, hacrogoi, polipropilénglíköl, citromsav, ecetsav, foszforsav, tejsav, nátríum-iaktát, kénsav vagy nátrlum-hídroxi.d; pH beállltok vagy puffer anyagok, például nátrium-cítrát, nátrium-ecetét vagy nátrium-foszfát; stafoílisátorok, például dinátrinm-diszulfit, etilendiamin-tetraecetsav, tioglikolsav vagy tiotejsav; Ízotonieitást biztositó anyagok, például nátrium-kiorid, glükóz, manóit vagy glicerin; οIdódést előa ©gítók, például <karbοx1-re111)-ce11ü1óz~ ?S , eSS/BÍJ/RAS: ??·..'
-sátríumsó, prepiléngií kői, nátríum-benzoát, behzíí~benzoát, uretán, U-hidroxi-etil) --amin vagy glicerin; csillapító- szerek, például kalcium-glükonét, klőr-butanol, glükóz vagy benzol-alkohol és helyi érzésteíenitők segítségével állítjuk, elő.
A paszta, krém vagy gél formájú kenőcsök előállítása úgy történik, hogy a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti adalék anyagokkal, például alap-anyagokkal, például fehér vazelinnel, polietilénekkel, paraffinnal, glicerinnel, cellulóz-származékokkal, pofiétiléngiiköiokksl, szilikonnal vagy bentonittal; konzerváló szerekkel, például raetii-p-hídro.xí “benzoáttai, etil-p-hidroxi-benzoáttai vagy propíl-p-hiöroxi-benzoáttal; stabilizátorokkal és nedvesítő szerekkel a szokásos eljárással összekeverjük.
Tapaszok előállítása esetében a fentebb leírt kenőcsöt, krémet, gélt vagy pasztát a szokásos eljárással az általánosan alkalmazott hordozóra visszük fel.. Hordozóként alkalmazhatunk gyapotból, vágott szálból vagy műszálból szőtt vagy nem-szőtt textíliát, továbbá filmeket vagy lágy vínil-kloridbol, polietilénből vagy poliuretánből későitett habosított lapokat és hasonlókat.
A fentebb említett gyógyszerkészítmények beadási módja nincs különösen korlátozva, mindamellett a beadás módja a gyógyszerformától, a páciens életkorától, nemétől, és egyéb állapotjellemzőitől, valamint a páciens tüneteitől függ.
A találmány szerinti győgyszerkészifményekkél beadandó hatóanyag dózisát a beadás módjától, a páciens életkorától, nemétől, betegségi és egyéb állapotjellemzőitől függően választjuk meg. A felnőtteknek adandó hatóanyag dózis rendszerint 0,1-mg és 500 mg közé esik, amelyet naponta egy adagban vagy több adagra elosztva adnak be.
m.S3S/K:s/ims -vő & TALÁLMÁNY LEGJOBB KIVITELI MÓDJA
A találmányt az itt következő kiviteli példákkal, referencia (előkészületi) példákkal és tesztvizsgáiati példákkal mutatjuk be, amelyeket azonban úgy állítottunk össze, hegy a találmány oltalmi körét ne korlátozzák.
A kiviteli és a referencia (előkészületi) példákban az eluensekben a keverési arányok minden esetben térfogat szerintiek. Az oszicpkromatográfiákban nordozökénz 3.W. szílikagélt, 8W-1272B vagy EL-10SDX típus jelzésieket (gyártó cége FUJI S1LYSIA CHEMICAL LTD.) alkalmazunk.
A reakciővázlatökban alkalmazott szimbólumok jelentése a következő;:
Ac: acetil.
Boc; tér c-butox i - karbon 1.1,
Bz; benzoii.
Hív: pivalói1,
Bn: benzil,
Tr: tritii,
KC1 metoxi-metál,
BCi: TES: (benzil-oxi)-metil, t r i e t i 1 ~ s z i 1 i 1,
TBP; tetrahidropiraniI,
Ms: mezii,
be: metil.
Et: etil.
Ph: fonál,
t -3u: éerc-butii.
m.áWKs/mm táj
1-amtxdxnol elő-
(1) 1/20 g 2-12-(l-benzotiofén-S-il>-etoxi]-eeefcssvat feloldunk 12 ml metilén-diklorxdban, majd az oldathoz hozzáadunk 2,3 ml t rietil---amint és 0,3S g imídazolt. A kapott eiegyet lehűtjük 5ÖC hőmérsékletre, csaposaként hozzáadunk 0,41. ml tioni!-klóridőt, majd az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet. lehűtjük -őO°C hőmérsékletre,· hozzáadunk 0,82 ml trietil-amint és 0,72 g 3~szetidínoi~hxdro~ kloridot, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1,5 érán keresztül keverjük. A reskciőelegyhez vizet adunk, a pH-t 6 M vizes sősavoidattal 1,0-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorld-oldattal mossuk,, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk, ekkor a 2-(2-(1-benzotiofen-5-ii)-etoxx}-1-í 3-hidroxi-l-azétídini Π -1-etanont sárga színű olajként kapjuk meg.
(2) Az előző lépésben előállított 2í2-íi~benzotíofén~5~il!~ -etoxíi-l~(3-hldroxi~l-azetídiníi)-1-etanont feloldjuk 12 ml betrehxdrofnránban, a kapott oldatot lehűtjük 5öü hőmérsékletre, majd cseppen ként hozzáadunk 12,7 mi 1 11 tetrahídrofuránon borán/te trahi drof urán-komplex-oidatot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 őrén keresztül keverjük. A reakoíóelegyhez ?8.®3is/S£/KA2 TÁJ hozzáadunk 10 ml ecetout, az elegyet 30 percig keverjük, hozzáadunk 6,0 ml 6 M vizes sósavoldatot, majd a kapott elegyet viszszafolyató hütő alatt 2 órán keresztül melegítjük. Ezután a reakciőelegyet lehűtjük, vizet és etil-aeetátot adunk hozzá, a pR-t 2 M vizes nátrium-hídroxíd-oldsttál 13-ra áiiizjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nát~ rium-klorid-öldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfátén szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál, juk, ekkor az 1-{2~12-(i-benzotlofén-S-il)-etoxi}-etill-S-azetidínoi végterméket sárga színű olajként kapjuk meg.
spektrum (tisztán» cm1; 3378, 2943, 1433, 1198, 1119, 703. 'lí-NMR spektrum ÍÜDCI3) : δ ppm - 2,86 (t, 3~6 Hz, 2H), 2,9-3,1 (m, 2«), 2,-99 (t, 3-7 Hz, 2H], 3,46 ft, 3-6 Hz, 2H3, 3,6-3,7 (m, 2«), 3,67 (t, 3-7 Hz, 2H), 4,41 fgn, 3-6 Hz;, IHj , 7,20 (dd,
3-2,8 Hz, ÍR), 7,27 (d, 3-5 Hz, iHí, 7,41 (d, J-5 Hz, ÍR) , 7,66 (d, 3-2 Hz, 1H) , 7,73 (d, 3=8 Hz, IH) ..
1— (2— (2— (3.”B©ú.Koti.of ési~S~ü) —etoxi] —et.il} —3—azetidínol—
-hidaroklorid előállítása.
1, 03 o Í-~{ 2-[2-(1-őenzotiofén-o-li;-etoxi]-etil j-3-azetidinolt feloldunk 4,2 mi et11-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 0,86 ml 4,76 H etii-scetátös vízmentes hidrogén-klórid-oldalot.
A kapott ©legyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül, majd 5°C ?8.«38/3S/K?>2 TÁJ κ
hőmérsékleten is 1 órán keresztül keverjük, A kristályos csapadékot szűrjük, a szűrőn etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: ö, 18 o 1-(2- ['2- (l-fcenzetiofén-5-ii) -etoxlj ™et.Il}-3-asetidino1-hídrefclor id,
Olvadáspont: 1 Öl-102¾.
IR spektrum (KBr) dl 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 514, 701.
spektrum (CDCld ; 3 ppm ~ 2,97 (t, 0-6 Hz, 2H), 3,2-3,3
Cm, 2H), 3, 69 (t, 0-7 Hz, 2Bj, 3,6-3,8 (m, 2H), 3,9-4, 0 Cm, 2H; ,
4,2-4,4 (m, 2H) , 4,6-4, 8 (m, 1H) , 7,18 (dd, 0-1,8 Hz, 1H) , 7,29
Cd, 0-5 Hz, 1H) , 7,41 Cd, J-5 Hz, 13}, 7,65 (tí, 0-1 Hz, 1H! ,
7,78 Cd, 0-8 Hz, 1H).
1--(3- (2- (l-Benaotio^én-ő-xlj ~etoxij ~propll>“3~as:©tldinol előállítása
1,00 g 6- (2-(3-klőr-propoxi) -etil 1 -i-benzotíofént feloldunk.
ml dímetii-szuliouidban,» majd az oldathoz hozzáadunk 0,86 g 3-azetídinoi-hidrokloridot és 1,63 g kálium-karbonátot. A kapott elegyet keverés közben 75°C hőmérsékleten 2,5 órán keresztül, majd 95°C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül melegítjük. Mintán a reskeíőelegy lehűlt, vizet és etll-acetátot adunk hozzá, a pH-t h vizes sdsavoldattsi 1-re állítjuk» majd. a szerves réteget elválasztluk. A vizes réteghez etil-acetétot adunk, a pH-t 2 M vizes nátrium-hidrozid-oldattai 10-re állítjuk» majd a szerves
78.838/ss/kazyüu »
2 réteget elválasztjuk. A szerves réteget, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesz— tilláljuk. A maradékot osziopkromatográfiával (eluens: kicroforrumetanol - 30 : 1 -> 5 :1-ig) tisztítva az 1-{3~F2~(1~benzötio£én~6~il)-ercsij-propil)-3-azetídinoÍ végterméket színtelen olajként kapjuk meg.
ÍR spektrum (tisztán) cm“d 3398, 2940, 2007, 1197, 1107, 820, 7571
spektrum (CDCls) : ( > ppm - 1,00 íqn, 7-7 Hz, 2Hj , 2,45 (t,
7—7 Hz, 2H) , 2,7-2, 8 (m, 2H), 2, 99 Ft, 7-7 Hz, 2H), 3,43 (t, 7—7
Hz, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H) , 3,66 (t, 3-7 Hz, 2H), 9,3? (gn, 7-0
üz, IH) , 7,23 (dd, 7-1,8 Hz, IH) , 7,29 (d, J~5 Hz, ÍR), 7,37 (d.
7-5 Hz, ÍR), 7,73 id, J-l Hz, IH) 7,74 (d, ü-8 Hz, IH).
1- {3” [2 - (l-Bensotiofén-e-kX) -etoxx| -pxopil} ^S’-azetxdxnoi-hidroklnrld előállítása
0,28 g l-(3-[2-(l-benzotiofén-6-il)-etoni]~pr opl 1 í-3-azat í dinolt feloldunk 3,0 ad etíi-acetátban, az oldathoz hozzáadunk 0/35 mi
3,25 B etii-aeetátos hidrogén-kloríd-oldatot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 őrén keresztül keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál juk. Az 1-{3~[2~(1~ -benzotíoáén-S-il) -etoxi)-prop.il)“S-azetidínol-hidroklorid világossárga színű olajként marad vissza.
78. 08/30« TÍZ *
IR: spektrum ítis sztáré cm‘d: 3264, 2866, 2596, 1393, 1109, 1048, 821,
: H - HMR s pe kt r um (CDClsP: 6 ppm - 1,8 1 {qn, J~ 6 Híz, 26), 2,92: (t,
•J~6 Hz, 2H) , 2 ,98 (t, 3-6 Hz, 2H), 3 6 1 tJ, -»P \ v , J~6 Hz, 2H) , 3,68
\ Í f V “ t ~ H ;, 3,3-3,9 im, 2Hs, 3,8” 4,0 2H), 4,4-4,6 (m,
IH), 7,23 idd. eel,8 Hz, 1H}, 7,31 5 id, <3-5 Hz, l.H) , 7,39 id, <3-5
Hz, 1H), 7,74 ( d f 7—1 Hz, 1H) , 7,7 6 (d, J-8 Hz, IHj .
1-{ 3- [2- (l-Bensotiofén-S-il,) -efeoacáj -prepái) ~3~aKefcidinöl előállítása
7\ x-i példában leirt eljárás szerint
11ltjuk elő a <3-
-(l-benzot télén olaj iorén-2-ii)-etoxi] -ρεορίΐ1-3- azé ti dinéit, ti ίϊίίίϊ 1 .y szén-
ÍR spekt.ru. m (tisztán) cu’d 3 366, 2942, 2856, 1458, 1113, 7 50.
':'H---NiMR spe ktrum (CBCI3) : δ pr uts - 1, 64 < (qn, J-? Hz, 2H>, 2,4 9 ít,
« Hz, 2H ), 2:,7-2,8 im, 2H) , 3,15 it, J-7 Hz, 2.H) f ”' < 3’-I (t, J~?
sa· <·>·· 9 w \ 0 ,5-3,7 (m, 2H) , 3, '1 { ts f \J ” Hz, 2K), 4, 3-4,4 IH ) ,
7,06 is, 1H) , 7,2-7,4 2n) , 7,67 Hz, li 7i, 7,77
(dd, >7—1,7 Hz, 1H),
S< pé 1 £Í J5$ *
l-{3~ [2 -Cl -Benxefcxof én-; l-ill-eferi ]-prepái)-3- aretádinol-
-hidroklorid előállíkása íf^VA ,-x ,-Ö. X' V~ŐH y, zOX /· \ X~0H *HCI *
*
A 4. példában leirt eljárás szerint állítjuk elő az 1-(3-12 - |l-benZotiotán-2-il) -etojcij -propil l-S-azetidinol-Mdrökloridöt, amely világos sárga színű olaj,
IR spektrum (tisztán) cr.'u 3290, 2868, 1457, 1436, 1113, 751.
‘H-NHR spektrum. (CDCI3O ΐ δ i- ppm - 1, 83 |qn, 0-6 í Íz, 2H) , 2,91 |t
0-6 Hz, 2Hi, 3,16 p x, 0- 6 Hz, 2H),3,1 >2 (t, 0—6 Hz, 2H), 3,74 |t
0-6 Hz, 2H) , 3,7-3, 3 (m, 2H) , 3,7-3,1 í (d, 2H) , 4,3-4,5 lm, 1H)
7,09 Is, ÍR), 7,27 (dt, í 1-1,8 Hz, 1H) , 7,33 (dt 0-1,8 Hz, IH)
7,69 idd, 0-1,8 Hz, ÍR), I 1,78 idd, 0-1 .,8 Hz, 1H)
A 3, Példában leírt eljárás szerint állítjuk elő az 1.-(3-(2 -(1-benzotiofén-7-ii)-etoxi]-propí1}-3~azetidinolt, amely szín télén olaj.
ÍR spektrum (tisztán) cm' 'c 3386, 294 2, 2 85 6, 1458, 1105, 796
755 , 700.
ÍR-I WR spektrum ÍCDCI3) : δ ‘ ppm - 1, 61 íqn. 0-7 Hz, 2Hí, 2, 45 ít
0-7 Hz, 2H), 2,7-2,8 im, : 2H) , 3,17 ít, 0-7 Hz, 2H) , 3,48 I t. 0-
Hz, 2H), 3,5-3,7 |m, 2K) , 3,79 ít, 0—7 Hz, 2H) , 4,3-4,5 íz 0 1H)
7,2 0 Idd, 0-1,8 Hz, 1H) , 7,32 (t, 0-8 Hz, 1H) , 7,36 11, 0 Hz
löd , 7,43 (t, J-5 Hz, 1H), 7,70: Ide , 0-1,8 Hz, LH)
?s,sss/se/Rss
8. oélds.
X~{3- [2- CX~Benzöfciö£én~?-il) -stoxi] ™propil}~3~&&etldínaX“ “hidroklorid előállítása
,™-~o
OH lllfAW 2. , példában, leírt eljárás szerint ál Ütjük eiö az 1-(3-(3((i(|iébénzo(tí.ofén-7-11 j -etoxij ~propil} -z-azetidznol-hidrokloridot, AliélW s z in te 1 a n k r i s t á 1 y o s a n y a g.
t í 105106°C.
l|ll|ékbrum (KBr) cü'; 3262, 2303, 2620, 1313, 1130, 1106, j||i||(l||lj llllll/jspaktrum (CDCld ; 6 ppm - 1,22 (gn, J-6 Hz, 2H1 ,'3·11|1Ι|| !J!fBÍi',: 3,16 kt, 5-6 Hz, 2H), 3,4? (p, 5-5 Hz, l||3Mz,, 2HÜ 3,7-4,1 (m, 4H · , 4,5-4,7 (m, 1H) , 7,21 (d,· 30Í|ll|| I!!l:j37s,33:6' (t, Μ Hz, 1H) , 7,36 (d, üS Hz, 1H) , ?,d6t3(B(|j||j||| |||||(|Í((j(· 7,7 3 (d, 0-8 Hz, IHÜ $, példa:
a) X-{3-[2-(X-Benzotiofén-5-il)-etoxi]-propíl>-3“asetidinol előáll1tása (1>
6,5 g 5-(2-(3-klór-propozí)-etilj-1-benzot iofént délplddnk 30 ml d 1 mekiI-szulfoxidbsn, majd az oldathoz hozzáadunk
3-azetídinoi-hidrokloridőt és 15,3 ml. 5 H vizes habpmdiéi: -hidroxid-oldatot, majd a kapott elegyek keverés közben 6OO3böÍ( mérsékleten 3,5 érán keresztül melegítjük. Mintán a reakciöelegy
6. S3 fi/ bs: .· krz _τ&σ 'k lehűlt, vizet és etí1-acetátot adunk hozzá, a pH-t 6 M vizes sósavoldattal I-re állítjuk, majd a szerves rétegei elválasztjuk. A vizes réteghez etíl~aeetátot adunk, a ph-t 5 d vizes nátrium-hidroxid-olbatlal 10-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oidattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográf iával (eiuéns: kloroform metanol - 30:1
-> 10;1-ig) tisztítva az 1-)3-{2-í1-benzotiofén-5-íl)-etoxí]
-propil}-3-azeirdinol végterméket kapjuk meg,
b) 1 - { 3- [2~ (X-Senzotiof én~5-il) -etoMJ -pbopil) -3-«etxdxaoX előálli fcása (2)
(1) iOQ g 3-Í.2- (1-benzotiofén-S-íl) -etoxi] -propionsavat feloldunk 300 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,1 ml h,04~dimetil-formamidoi, majd 10 perc alatt 41,8 ml oxalíi-diklorídoi, és a kapott elegyek szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük, A kapott oldatot 1CŐC hőmérsékleten oseppenként hozzáadjuk 65,7 g S-hidroxI-azetidín-hidroklorid és .53,5 g nátrium-hidroxid 6ő0 ml vízzel készített oldatához, majd az elegye! szobahőmérsékleten 1 órán. keresztül keverjük. A reakolőoldathoz hozzáadunk SCO mi vizet, 500 ml etil-acetátot és nátrium-klóridői, majd a szerves
fázist elválaszt) ok. A vizes réteghez 100 ni stiX-acetátot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves rétegeket egyesítjük. Az egyesített szerves rétegekhez 100 ml vizet adunk, a pH~t 6 M vizes sósavoldattal 3,5-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves rétegből ennyit desztillálunk le, hogy térfogata mintegy 200 ml-re csökkenjen, majd ezt a maradék szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát--oldattsl és telített vizes nátrium-kiorid-oidattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillaÍjuk. A maradékhoz 300 mi toluolt adunk, az elegyet 50°C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg oldat keletkezik. Az oldathoz 4ű°ü hőmérsékleten oltőkristáiyokat adunk, majd az elegyet lassan hütjük, végül jeges hűtés közben 3S percig keverjük. A keletkező kristályokat szűrjük. Az 3-(2- (1 -bensőt íoféh-5-~il) -etoxiJ -propi1} -1- (3-azét idínil 1 --1 -propánon világosbarna színű kristályos anyag, kitermelése 96,6 g.
\2) 3ö g 3-(2-(l-benzotiofén-5-iB-etoxij-propíl}-1- (3-azetidinii)-l-propsnont feloldunk 60 mi tetrahidrofuránban, az oldathoz: cseppenként hozzáadunk 215 ml 1 M tetrahídrofurános: borán/tetrahidrofúrán komplex oldatot, majd a reakciőslegyst szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakoiooidathoz: cseppenként hozzáadunk 81,9 ml 6 M vizes sósavoidatot, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1,5 órán keresztül. Lehűlés után annyi oldószert desztillálunk le csökkentett nyomáson, hogy a visszamaradó térfogat mintegy 290 ml legyen. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szürlethez hozzáadunk 120 ml vizet és 60 m.1 toluolt, a vizes rétegét elválasztjuk, majd 60 ml toluollai mosm,u3 vsvrnr jvu suk. A vizes réteghez hozzáadunk 90 mi etii-acetátot, a pH-t 5 M vizes náfríum-hídroxíd-oldáttal 9,5-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjak. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldafctal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson leáesztíXIáljuk. A maradékhoz hozzáadunk 5,.3-S g fumársavat és 54 .al etunott, a. kapott keveréket 74eC hőmérsékleten addig melegítjük, amíg óidat keletkezik, majd az oldathoz cseppen ként hozzáadunk 161 ml. etilacetáfcot. Az elegyet lassan hatjuk, majd 5-10°C közötti hőmérsékleten 38 percig keverjék. A kiváló kristályokat szűrjük, A kapott
1-13-[2-il-öenzotiofén-S-il)-etoxi]-propil}-3-azetiőinol 0, 5 romárát világosbarna színű kristályos anyag., Kitermelés:: 12,7 g, í 3] 22, 7 g 1- {3- (2- (l~benzotíofén-5-i 11 -etoxi ] -propi l) ~3~szetidí.noi-0,5 fumarátnt feloldunk 45 ml vízben, az oldathoz hozzáadunk 68 mi etii-acetátot, majd a pH-t 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattsi
9,5-re állítjuk, A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-kiorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézíum-szuifáfcon szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson Jedesztilláijuk, A maradékot őszlopkromatoprafiával (eluens:: kloroforxmmetanol - 20:1. 10:1-ig) tisztítva, majd a kapott terméket 40 ml diizopropíi-étsrböl átkristályosítva szilárd anyagként kapjuk meg az 1- < 3- [2- (l-benzotiofén-5-íl): -etoxi] -propil )-3-azetidinoi c. Ki te rmelés: 16,0 g
01vada spont: 6 0-62 °C,
ÍR spektrum (Kűri cm1: 3095, 2944, 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 709. tH-NMA spektrum (CDCld : § ppm - 1,61 ígn, ű-7 Hz, 2K) , 2,45 (t, ű-7 Hz, 2H), 2,7-2,9 ím, 2H), 2,99 :t, ü-7 Hz, 2H) , 3,45 (t, ű=7
Hz, 2H) , 3,5— 2, 6 :(m, 20.}, 3,66 (t, 7-7 Hz, 2.0.'}, 4, 3-4,4 (m, ,
7,22 (dd, J-1,3 Hz, 1H; , 7,28 (d, J~5 Hz, ÍH) , 7,41 (d, J~5 Hz,
1H; , 7,67 (d, J-5 Hz, ÍH) , 7,79 (d, J-8 Hz, ÍH) .
-{3-[2-<X-Beáz©txofén-5- í.X}
-hxdxokXo^xd ©loállxtása
S’ .4'
,Ö„ /-'v.
...N.
\X ~0K
A 2. példában leirt eljárás szerint állítjuk, elő az 1-(3-(2-(1-benz.otíofén-S-íi} -etoxii:-propil} --3-azetidínol-hldrokiorídot, amely szintélen kristályos anyag.
Olvadáspont: 71 -73°C.
IR spektrum (K3r( cm*1: 3301, 2937, 2809, .2631, 11:25, 1099, 8.18, 765, 710.
spektrum ( CDCiá : ( 5 ppm = 1,8-1,9 (m, 20}, 2,93 t , ΰ
Hz, 2H) >*« 73 d A f -/ Λ — (m, 20} , 3,43 (t, J-6 Hz 2H), 3,69 (t, J-7 Hz
2H), 3, 6—4,4 {m. 40} , 4,5 -4,7 (m, ÍH), '7 ,22 (dd, J”l,8 Hz, 1H)
7,31 á IHj , ! f i, J—5 Hz, 81 (d, J~8 10}, 7, Hz, 10) ., 4 4 :d, J~5 Hz, 1H), 7,68 (d, J-l Hz
IX,
1-(3-proprl} -3-asefcidin.ol
? s,. «3 s / se i:raz: rá
ΌΗ >
,K
\.···
ΌΗ
A 3. példában leirt eljárás szerint állítjuk elő az 1-(3-(2-(l~benzotÍoién-4-ii)-etexr3-prepái}-3-azetidínolt, amely színtelen olaj.
IH spektrum (tisztán) cm1: 3368, 2946, 2856, 1457, 1107, 7 59.
^H-HÍ 5. 5p·: 2ktn. r? {CDC1; p: δ ppm = 1,60 (qn, 3=7 Hz, 23) , 2, 4 4 (t
3=7 H Z, 2 Hl, 0 0 _ 0 a f t f „J (m, 2B)., 3: >22 (t , 8=7 Hz, 2H), 3, 4 5 (t, 8=
Hz, 9 Hj , 3,5- 3,0- (m, 2H ), 3, 70: (t, 8=' 7 Hz, 2H) , • 9,1-4, 5 ír, 13)
7,19 •:ö, 8=7 Hz, IH) , 7,28 ít. . 8=7: Hz, IH) , 7,44 6 í, 3=6 Hz
15; , 7,46 (d, 3=6 Hz, 1.H), 7,76 (d, 8= / Hz, IH)
12. példa l-{3-[2-(I-Benzotioféri-á-il)-©toxí]™pxopii}~3-azetidinol“
-hídrofcloríd élMXli ássa
A .2. példában .leírt eljárás szerint állítjuk elő az 1-(3-(2- (1-benzotiofén-i-ii)-eroxl)-prepái}-r-azetídinol-hidrokioridofc, amely világossárqa színű olaj,
ÍR spektrum (tisztán) cri'P 3302, 2260, 2877, 2591, 1412, 1168, 766. 'H-W spektrum (CDC1.3) : b ppm. = 1,7 8 (qn, 8=6 Hz, 2H), 2,82 (t, 3=7 Hz, 2H), 3,21 (t, J=6 Hz, 2H) , 3,43 (t, 3=6 Hz, 2H) , 3,73 (t, 8=6 Hz, 2H), 3,7-3, 9 (m, 2H) , 3,8-4,0 (m, 2H) , 4,5-4, 7 (m,
IH), 7,21 (d, 8=7 Hz, IH) , 7,30 (t, 8=7 Hz, ífíj , 7,4 3 (s, 2H),
7,78 (d, 3=7 Hz, IH).
előalli tása.
1,00 g 3-[2-3-kiőr-proooxi}-etil]-í-benzotiofént feloldunk 5 ml dimetil-szulfoxidban, majd az oldathoz hozzáadunk 1,10 g 3-azetidinol-ttifluor-aoetátot és 1,63 g kálium-karbonátot. A kapott ©legyet keverés közben ?0”C hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük» Miután a reakcióeiegy lehűlt, vizet és etil-aoetátot adunk hozzá, a pH-t 6 M vizes sósavoidatfal 1-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-aoetátöt adunk, a pH-t 2 H vizes nátrium-hí droxid-oldattal 10-re ál ütjük, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klórid-oidattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert, csökkentett nyomáson iedesztíHáljuk, A. maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: kloroform:metanol - 30:1 iö:l~ig) tisztítva az 1-(3- [2- (l-benzotíofén-3-il} -eioxi] -propí1} •3-azetid.inol végterméket színtelen olajként kapjuk meg.
IR spektrum: (tisztán) οδϋ: 3368, 2942, 2845, 1427, 1191, 1109, 759. lR~WR spektrum üDClsü S ppm *= 1,62 (gn, u:::7 Hz, 2H), 2,47 (t, ü? Hz, 2H; , 2,7-2,3 óm, 2H), 3,11 ft, ü? Hz, 2H} , 3,4 8 (t, ü6
Hz, 2.5.1, 3,5-3, 7 (m., 211}, 3,74 (t, 3-7 Hz, 2Ή}, 4,3-4,5 óh, 1H) ,
7,18 (s, 1H}, 7,33 (dt, ül, 7 Hz, 1H) , 7,39 (dt, ül, 7 Hz, 1H) ,
7,77 (dd, ül,? Hz, ÍHJ , 7,36 (dd, ül, 7 Hz, 1H) ,
78:,:®3-8:/WBM. TÁJ
1-(3 (1-Bensőtiofén* •3-ax@tídinol’
A 4. példában leírt eljárás szerint állítjuk elé az 1-(3-(.2-{l-benzotiofén-3-il}-stoxíj-propil}-3-azetidínöl-hídroklöridot, amely viíágosssrga színe. olaj.
IR spektrum (tisztán) estto 3284, 2566, , 2596, 1428, 11.12, 1049, 765, 734.
:H-> íp. spektrum íCDCl.d3 ppm « 1,33 iqn, tod 3 Hz, 2H) , 2, 96 (t/
J-6 Hz, 2H) , 3 ,12 (t, J-6 Hz, 2H; , 3,48 it. o—6 HZ, 2H) , 3,76
J-6 Hz, 2H ), 3,6-3, 5 (η, 2H) , 3,5-4,1 ín P 2H} , 4, 5-4, 7 (m,
1H; , 7,21 is, .' LH), 7,35 (öt, J-1, 7 Hz, 1H) , ?,4Ö idt, J-l, 7 Hz,
1H) , 7,78 (dd, Jel,7 Hz, IHs, 7,86 idd, J-1,7 Hz, 1 H) .
(3~(2-(1-Bensőfciofén·
-acetesiid eloÁllitása
0, 80 g 5-[2-;3~klör-propoxl)-etil]-l-benzotiofént feloldunk 8 ml H,N~dimetii~£ormamiában, majd az oldathoz hozzáadunk 1,20 g H~ í 3-azét id Írd. l~acet amidet. A kapott elegyed keverés közben 30cC hőmérsékleten 12 órán keresztül melegítjük. Miután a reakció* elegy lehűlt, vizet és etil-aoetátot adunk hozzá, majd a szerves ?$. S3$/síE/miz Tfc réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, és telitett vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomásod ledeszfüleljük, á maradékot osziopkromatográf iával, (eluens; kloroform-metanol ~ 7;1; tisztítva az H- ?1-(3-Í2- (l-benzotiorén-5~
-il) -etoxi} -propi 1} -3~azetidin.il J-aeefcamid végterméket világossárga szinü olajként kapjuk meg.
ÍR spektrum (tisztán) cm“ü 3276, 2911, 2360, 1654, 1559, 11.11,
756, 703.
37-727 spektrum fCDClü : 5 ppm - 1,50 ígn, 3-7 Hz, 2H), 1,97 (s.
3H) , 2,42 ít, 3-7 Hz, 2H ü 2,7-2,9 (m. 2Hj , 2,98 ít, 3-7 Hz,
2«) , 3,45 ít, 3-7 Hz, ? ÍJ Λ..Γ3. ), .3,4-.3,6 Cm, 2K) , 3, 66 (t, 3-7 Hz,
2H) , 4,4-4,5 {n, IH), 7,22 í idd, 3-1,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, 3-5 Hz,
IH) , 7,42 íd, 3-3 Hz, IH) , 7,67 íd, 3-1 Hz, 1H5, 7,8G íd. 5—8
Hz, 1K)
1-< 2 ~(2-<1-Benrotiofén~6-ál} előállítása „OH /•\p.
,,ÖH u--·'
CD 0,7 4 g 2-12-íl-benzoti.ofén-O-íl)-etoxi}-ecetsavat feloldunk
7,4 ml metiién-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadunk 1,36 mi. trietil-amint és 0,22 g imídazoit. A kapott ©legyet lehűtjük 5°C hőmérsékletre, oseppenként hozzáadunk 0,24 mi tionil-kioridot, majd az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 érán keresztül, keverjük. Ezután a reakcióeíegyet lehűtjük -50*C hőmérsékletre, '? ».838/83/502 2/0 hozzáadunk 0,45 ml triótii-amint és 0,32 ml 3-pirrolidlnolt, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán keresztöl, est. követően pedig szobahőmérsékleten is 1 órán keresztül keverjük, A reakcióelegyhez vizet adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget 1 d vizes sósavozda irtai, 2 M vizes nátrium-hidroxíd-oldattál és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláijuk, ekkor a 2~f2-(l~benzotiofén-5-íl)-etoxi]-1-73-bidrcxi-l-pirrolídinii): -l-etanont sárga színű olajként kapjuk meg,
ÍR spektrum (tisztán) cm': 3366, 2942, 1636, 1105, 755.
(2) Az előzd lépésben előállított 2- (2- (l-benzetíofén-S-il} -etoxi) -1- (3-hidroxi-l---pi.rroiid.inil; -1-etanont feloldjuk 7, < ml tétrahidrofuránban, majd jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 7,4 mi 1 M t.efra.h.idr,ofurá.n.o.s borán/tetrahidrofurán-komplex-oldatot, A kapott reákelőéiegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A reakciöelegyhez hozzáadunk 10 ml. sceiqnt, az elegyet 30 percig keverjük, hozzáadunk 1,5 ml 6 d vizes sc~ savoidatet, majd a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül melegítjük.. Ezután: a reakeíéelegyet lehűtjük, vizet és etil—scetátot adunk hozzá, majd a vizes rétegét elválasztjuk, A vizes réteghez, etíi-aoetátot adunk, a pH-t 2 H vizes nátríum-bídroxíd-öidattal 9,5-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget telített vizes nátrium-kierid-oidartai mossuk, majd. vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: kloroform::metanol 30.hl -» ?s, os/ss/sas zás
2o j 1—lg) tisztítjuk., ekkor az l~í 2-(2-d'^benz-otioféh-Ő-í.!)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinői végterméket sárga színű olajként kapjuk meg.
IR. spektrum (tisztán) em'’h, 3.336, 2940(, 236“ 7, 1110:, 820, 756.
AK~NHR spektrum (COCI3) : δ ppm 1,6-1,8 (m, ÍR), 2, 0-2,2 (m,
ÍR), 2,31 (de, ;,9 Hz, ΊΗ) , 2, 53 (dd, 3* —5,10 Hz, ÍR), 2,6- 2,7
(m, 3H), 2,SS (dt. 3-5,9 Hz, 1H) , 3, 01 (t, 3-7 Hz, 2H), 3,58 (t,
3-6 Hz, 2R) , 3,71 (t, 3-7 Hz, 2H), 4,2-4,3 (m, ÍR), 7,23 (d, 3-8
Hz, 1H), 7,29 (d. 3-5 Hz, iü), 7,37 (d, J-5 Hz, ÍR), 7,73 (d,
3-8 Hz, 1H), 7,73 (s, ÍR) .
1- { 2~ [2- <2~Ben£öhiöf©rsa
-oxaXáfe előállítása
OH / 1 VJ ‘N
SX Ox.
N ,OH \d (CO2H)2
0, 48 g 1- (2- 12-(Í-benzotiofén-6-ii) -efoxl] -etil }~3~pirroli~ dinéit feloldunk 2,0 ml etil-acetatban, majd az oldathoz hozzáadjuk 0,15 g oxáissv 2,8 mi etil-acetáttsl készített oldatát. A kapott ©legyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül., majd 5*0 hőmérsékleten is 1 órán keresztül keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, a szűrőn, erii-acetáttai mossuk, majd szárítjuk. Az 1-{2-(2—(1—benzotiöfén-6-il)-etoxi1-etil}-3-pirroiidinol-oxaiát színtelen, kristályos anyag, kitermelése 0,4.2 g.
ÍR spektrum (Or) mit 3384, .2862, 2687, 1717, 1636, 1400, 1200,
1114, 720.
”3. <5:3-3/EE/RA2 VÁJ fo-ÜHp spektrum íBMSO~ds) : § ppm - 1,7-1,8 (m, 1H), 1,9-2,1 (m,
1H), 2,96 (t, 3-7 Hz, 2Hs, 3, 0-3,2 (m, 1H) , 3,1-3,4 (m, 5R) ,
3,6-3, 8 (no 4H) , 4,3-4,4 (m, 1H) , 7,29 (d, 3-8 Hz, 1H>, 7,41 (d.
3=5 Hz, 1H;, 7,68 (d, 3-5 Hz, 1H) , 7, (s, Ifi) .
i, 3=8 Hz, 1H; , 7,87
18.
i-{2-etil|-S-pirrolidinol előáll!tás a
.0. ..GOGH
..GM t
Η»
A 16. példa (1) lépésében leírtakkal Megegyező· Módon állítjuk elő á 2- (2- (1-beh.zot iof én-5-11} -etoxi 3 -1- í3—hí droxi -1 -pírról idini 1) -1-etanont.
“Η- SMR spektru m (CDClg) : S ppm - 1,6-2,2 (m, 2H) , 2, 9-4,0 (m,
δη) , 4,0-4,2 ( m, 2H) , 4,2-4,5 (rt , 1H) , 7,1-7,4 2: 1), 7,42 Cd,
Hz, 1H), 7 ,69 (s, 1H) , 7,7 9 ;d, 3=8 Hz, IB) .
Ezután a 16. példa (2) lépi seben leírtakkal meg egye z őe n vi-
lág ossárga óla jként állítjuk elő az 1-{2-(2-(1-benzot iofén-5- il)-
-et oxij-etil) - 3-plrroiidinolt.
IR spektrum ( tisztán) ca'h 33 8 í i, 2941, 2864, 1438, '*! 3 1: 9 ’γ Í2 ' z
^H- lm spsktru m (CDCI.3) : S ppM - 1,5-2,0 (no ÍH), 2 ?0-2f9 (m,
7H) , 3,00 (t, 3=7 Hz, 2H), 3,36 <t, 3-6 Hz, 2H), 3 ,./I (t, '
Hz, 2H:, 4,2-4 ,4 (m, 1H), 7,21 ( d, 3-8 Hz, 1H·, 7,28 (d, 3=5
1H) , 7,42 (d, 3=5 Hz, IHj, 7,67 (s, IH,, 7,79 (d, 3-8 Hz, ÍR)
'?S.538./3$kíÖiZ tÁC?
példa:
1-{2-[2-(X-Sensefciof«etoxi]-etil}“3-pirrolidxnol-
A X?. példában leírtakkal egyezd eljárással színtelen kristályos anyagként állítjuk elő az 1-(2-(2-(I-benzotxofén-5-il5-etoxi 1 --etil} -3-pir.rolídInoi-óxalátot .
ÍR spektrum (KBr) cmH 3347, 2943, 2687, 1719, 1404, 1119, 720.
'H-NMF. spektrum (CDCl?) : S ppm «-· 1,7-2,2 (m, 2H), 2,9-3,8 (m.
6ü) , 2,94 ( t, J=6 Hz, 2H) , 3,68 (t, a=6 Hz, 4ü), 4,2-4,6 (m.
1H> , 7,17 (< z, 3-8 Hz, ÍH) , 7,26 (d, 0-5 Hz, ÍH-, 7,4 2 (d, J-5
Hz, 1H-, 7,62 |s, ÍR) , ' 7,80 (d, J-S Hz, 1H),
A 16. példa (1) lépésében leírtakkal megegyezd módon állítják elő a 2-12- (l-benzotíofén-4-il) -etoxi |-i- (ü-nidroxl-l-pirroiidinii)-i-etáncot.
IR spektrum (tisztán) cm:': 337«, 2 944, 1637, 1107, 761.
Ezután a 16. példa (2) lépésében leirtakkal megegyezően világos-sárga. olajként állítjuk elő az i-(2-k2-(l-benzotiofén-4-i1)-et exi}-e ti 13 - 3 -p i r r ο I i d l η ο 11.
Ts.os/sis/ím táj
ÍR spektrum (tisztán) cm1; 3376, 2339» 2867» 1452, 141.3, 1111, 760. :H-NRR spektrum CCDClp : δ ppm - 1,6-1,3 (m, 13)» 2,1-2,2 Cm,
13} , 2, 30 (dt, 3-6, 9 Hz, 1H) , 2,53 Cdd, 3-5,10 Hz, IH) , 2,6-2,7
Cm, 3H) , 2,85 sót, 3-5,9 Hz, ' 1H) , 3,25 (t, 3-7 Hz, 2H), 6 1,58 (t,
3-6 Hz, 2H; , 3,75 Ct, 3-7 Hz, 2H) , 4,2-4,4 {m, iH} , /,20 Cd, 3-7
Hz, IH), 7,27 Ct, 3-7 Hz, iH ), 7,4 4 (d, 3-6 Hz, ÍR), 7 ',46 cd,
3-6 Hz, IH}, 7,75 Cd, 3-7 Hz, 1H) .
1~ í 2~[2~(l~Renzotiofén~4~xl)-etoxx]-etil}-S-pirxoIidinoX” ’hldxokXoxid ©XőáXXi6áe&
S\Áv'Z\/
O...
'N
V ,OH
» HCI
0,63 g 1 —{2-[2-(l-benzotiofén-4-il)-etoxij-etíi)~3~pirrolí~ dinolt feloldunk 5,0 ml. etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 0,89 ml 3,23 M etil-aeetátos hidrogén-klorid-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül, majd 5°c: hőmérsékleten szintén 1 órán keresztül, keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük. A kivált kristályokat a szőrön etil-aoetáttal mossuk, majd szárítjuk. A termék az 1-(2-(2-(l-benzot.lofén-4-ilj-etoxi]“etxl)“3-pirrolidinol-hídroklorid színtelen krislá-
lyos anyag, kitermelése 0,43 g-
ÍR spektrum (KBr) cm'1: 3229, 2872 , 2625, 1451, 1413, 1119, 771.
spektrum CDbSO~dej : § ΡΡ'ΐΏ - 1,7-2,2 (m, 2H) , 2, 9-3, 6 (m,
6R), 3,22 (t, 3-7 Hz, 2H) , 3,7 4 Ct, 3-7 Hz, 4H), 4,3-4,4 Cm,
IH), 7,27 ;d, 3-8 Hz, IH), 7,30 (t, 3-8 Hz, IH), 7,61 (d, 3-5
Hz, IH), 7,77 Cd, 3-5 Hz, IH) , 7, ( 56 Cd, 3—8 Hz, IH) .
7S ..«3S/SBZSAS TAff [2- (í~Son.sotlófán-7-íl>
-etil 1 -3-prrrolídinol előállítása qj4 ·; ,·' ^*Ύ ♦ HN í \.-X-X/ - ·' \i XÖH
A 16. példa (1) lépésében leírtakkal megegyező módon állítjuk elő a 2-(2-(1-benzotiofén-7-íl)-etoxlj-1-(3-hidroxi-1~pirrol.idinil)-1-etáment, amely olaj, *H-NHR spektrum (CDClb : δ pp.m - 1,8-2, 0 (m..f 2H),
1, 1-3,3 (m )H), 3,3-3,6 (m, 3H),
8-4,0 (m, 2Ή), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,3-4,3 (m, iHh 7,23 (d, 3-7 Hz, IH'j , 7,3-7,4 (m, :2Hj, 7,4-7,5 (m, IHh
7,6-7,3 (m. In),
Ezután a 16, példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően színtelen olajként állítjuk elő az l-{2-[2-·l-benzotiofén-7-II) -atomi 1 -et. 1.1 i -3-pirroliáinál t.
ÍR e :pek :trum (tiszt. án) ΟΪ i'*: 3385, 2941, 2360 7 14 59, 1395, 11 L 0 6,
·'? r> c. »~í 54, 701..
' t
AK-d( 4R spektrum (C DCi * § ppm :::: 1,6-1,6 p η, 1H) , 2,1-2,2 (m,
Ibi , 2, 30 (dt, J-7 ,9 HZ. , 1H) , 2,52 (dd, J-5. r x '7 xl S / X i'i } / / fe - -1 “ X / /
im, 3H) , 2,85 (dt, 3,3 Hz, 1H), : 3,19 (t, 7 -7 Hz, 2H), 3,59 \ x t
J-6 » »*·> / 2H;, 3,84 (t, b Hz, 2HÍ, 4,2-4,4 (: m, 1H), 7,20 (d. 3===€
Hz, 1H) 7 7? ja f > > s í \ b/ í r í ·£ f X H ; í ? / 35 Cd, J::: 5 Hz, 1H) , 7,42 (d,
Hz, 1 w \ 7 £ q í λ.λλ / f i- f v? -·' > 'd, q-: 8 Hz, 1H).
23,
1~ <2-[2-<1~B©nzotio£én~7-ί1j-etoxij-etil}-3-pírrolídinoi-hidroklorid előállítása ?S.<53S/&S/SA3 ZSJ
A 21. példában leírtakkal egyező eljárással színtelen kristályos anyagként állítják elő az 1--(2-í2- Cl-benzotlofén~7-il? -etoxi)-etil}-3-plrro11dínol-hldroklóridőt.
ÍR spektrum (KBr) rt:: 3283, 2938, 2706, 1385, 1358, 1125, 3 10, 720.
ői-NHR spektrum ÍDHSG-ds) : 6 ppm - 1,7-2,2 (m, 2 K) , 2, 8 -3,7 Cm,
63), 3,12 (t, 1 i-7 Hz, 2H) , 3,7~ -3,8 (m, 2H), 3, 82 ct, 7=7 Hz,
2H? , 4,3-4,4 (m , IH), 7,2) 1 Cd, J-7 Hz, IH) , 7,36 Ct, 3=7 Hz,
IH), 7,4 9 (d, 0' -5 Hz, IH) , • 7,76 (cl, 7-5: Hz, IH) , 7, 77 Cd, 7-7
Hz, IH) .
1- {2-[2~(l-Benzofciofén-2-il)-etoxi]-etil>~3~pirrolidxaol
A 16, példa (1) lépésében leírtakkal megegyezd módon állítjuk elő a 2-j2-(l-benzotlöféh-l-íl)-etoxi)-1-C3-hidroxl-l-pirrcildlnil)-l-atunert, spektrum íCOClj? : 8 ppm ·- 1,8-2,0 (m, 210, 3/1-3, 3 (m,
3H), 3,3-3,7 (m, 3H) , 3,3-4,0 (m, 2H) , 4,1-4,2 (m, 23? , 4,2-4,5 (m, ÍH) , 7,10 (s, IH), 7,2-7,4 Cm, 2H), 7,6-7,? (m, ÍR), 7,7-7,3 (m, lü).
Ezután a 16. példa (2) lépesében leírtakkal megegyezően világossárga színű olajként állítjuk elő az !-{2-(2-7178.5 38/SS:/RAS: TA·?
• hén zótio fén-2~í1;
-etil
-pi r r c 1 i d í no 11
IR spektrum : (tiS ztán > fon 3396, 2939, 1458, 1438, 113 .3, 747, 7,27.
Ifofofo spe ktrum ÍCDC 3 >f \ . ö pps ΐ - 1,6-1,8 (íTí, XH) , 2,1-2, ,2 (ra,
HU, 2,34 (át. 0::::6, 9 1 i Z. jp XH) , jZ- f ν.·ί -..í V'vJi kX./' 10 ’' .v>· p -Z. íz iió .J , im, 2 , 6—2 f 8
( í>\ <:4i <*Uy VAX,' ,<f *r. ,85 í 'rtt· 7 U- í fo ' ·.' / fo Hz, 1 .H) ,· 3,18 (dt, J-lf7 Hz< 2H5 , 3, 62
(t, 0-6 Hz , 2H) , 3,7' ? {7« ’· >. ·*- ? • Jfo 3 Hz, 2h) , 4,2-4,4 £m, 1H>, 7, 07 (s,
.1H), 7,26 £ dt, 0-1,8 H z f Ί Í.J '· Xíí f f 1,31 (át, 0-1,8 Hz, 1H·, 7,6 7 (ád.
<.' f s5 xil jít f 1H; , 7,7 6 ( . O, d f 0-1,8 Hz, 1H) .
X- (2- [2- (X-Ben^otiofén*O3£S.Xáfe eXőáXXí tágé.
..OH
foS-, /
ry \SCSZJ
A 17. példában í leírtakkal ΐ ígyszö eljár ássál az Ints len, kris
tályog anyagként á 111tjük elő az 1- Í2- Il- - (i-foenzo t íofán—2—41
-etoxij-etil}~3~pír rólidinol^oxa iátot.
ÍR spektrum (foki cm ·'·: 3432, 2871, 1716, ii 36, 1127, 82 ’7, 7 60, 706.
1H - NRR s pe ktr ·« (Dk IfofoOfo ; § por í, - 1, 7 -1,8 (m, 1H) , 1,3-2,2
1H3, 3,0-3,4 (m, £ ®h 3,73 (t. 0~6 Hz, 4 H) , 4,2- 4,4 (m, 1H> f
7,23 Is, IKs , 7,26 (t, 0-7 Hz, 1H) , 7,33 > (d, 0—7 1 “z '] h *7 *> 4
\ Ο , .· ' í Hz., x H j , , 87 (d, 0-7 Hz , ÍHfo
ss
X-<2-[2“íX-Sengotlofén-S—iX}-etoxi)-etiX^-R-pirroXidinol
7Ö . 630/ £>&/&«&
*<J
,.ÖH
.1
A 16. példa (1> lépésében leírtakkal megegyező módon Aliitj u k e l ő a 2 - [ 2 - i1 - ben zot 1 o tán - 3 -11) -a t ox 1 1 ~ 1 - (3 - n id rox í ~ 1 ~ -plrroIldiül1)-1-etanont> amely olaj.
spektrum (CDClj) ; S ppm » 1,8-1 ,9 (m, 16), 1,9-2,0 (m,
16), 3,1-3, 6 ím, 6H), 3,8-4,0 im, 2H) , 4,09 (s, In), 4,13 is,
IH), 4,3-4,5 im, IH) , 7,2 6 (s, 16} , 7,3-7, 4 im, 26), 7,77 id,
3=8 Hz, IH) , 7,85 id, 3=8 Hz, 16).
Ezután a 16. példa (2j lépésében leírtakkal megegyezően ví~ lágossárga színű olajként állítjuk elő: az 1-(2-(2-(1-benzötioíén-l-ii)-etoxi)-éti1|-3-pirrolldinolt.
ÍR spektrum (tisztán) cü 3388, 2934, 1426, 1112, 761, 7,33.
^H-NHH spektrum {COCig ; δ ppm. ::: 1,6-1 ,6 im, IH), 2,1-2,2 (m.
IH) , 2,33 (dt, 0=6,9 Hz:, 16), 2,5 6 (dd, 0=5,10 Hz, 16), 2,6-2,8
(m, 3H) , 2,87 (dt, 0=5,9 Hz, 16], 3,14 iát, 3=1,7 Hz, 26), 3,61
(fc, 3=6 6; z, 26), 3,80 (t, 3=7 Hz, 2H), 4 ,3-4,4 im, 16], 7,20 is,
iH) , 7,34 (dt, 3=1,7 Hz, In) , 7,38 i (dt, 3=1,7 Hz, 16], 7,77 (dd,
J::::l, 7 Hz, In) , 7, 8 5 idd, 0=1,7 Hz, IH) .
-etil>-3-pxrrolxdinol*
1“{2-[2-(l-Benzotiofβίϊ-3-xl}
OH
...OH / 8— 'N
A 17. példában leírtakkal egyező eljárással színtelen kris
8.538/8S/K8.3 TÁJ táiyos anyagként állítjuk elő az l-{2-[2-{I-benzotiofén-3-il)-etoxi]-etilI-3-pirrolidlnoI-oxalát.ot.
ÍR spektrum (KBr) αρΓ1: 3363, 2922, 2631, 1718, 1636, 1427, 1404,
1119, 767, 721.
1;~722 : spektrum (14 400-dé ; δ ppm — .1, 7 — 1,8 (m, 1H), 2,6 í-2,2 ím.
1H) , 3,10 (t, J-7 Hz, 2ü) , 3,1 - 31 4 ín, 6H ) , 3,72 (t, J~5 Hz,
2H) , 3,78 (t, J-7 Hz, 2H) , 4,3 -4,4 (m, 1H) , 7,37 (t, J-8 Hz,
1H), ' 7,42 « :t, J-8 Hz, 1H), ' 7,51 (s. 1.H) , 7,85 (d, . 3-8 Hz, 1H) ,
7,98 ; (d, J- 8 Hz, 11 b .
X~{2- [2~ <l.~S5af biX) -©testi] -etil]“3~pixteXXdinoX élőállitesa
16. példa (1) lépésében leírtakkal megegyező módon állít luk elő a 2-;2-íi-naftil)-etoxíj-1-(3-hídroxí“l-pirrolidinil)-1 -etanont, amely sárga színű olaj,
ÍR spektrum (tisztán) emll 3392, 2946, 1645, 1133, 800, 779.
Ezután a 16. példa (21 lépésében leírtakkal megegyezően világossárga színű olajként állítjuk ele az 1-(2-[2- (1-naftái)- e t.ox 1j - e 1111 - 3 ~ p í r r ο 1 í d 1 no 11.
IR spektrum (tisztán) cm; 3395, 2344, 1107, 778
Is-kdR spektrum (C DC1 j) ; S ppm « 1, 5-1,9 ín, ÍR), 2,0-2,5 (n
3.H), 2.,5-3,0 (u 6 4H), 3,37 (t, J-7 Hz, 2H), 3, 59 (t, J-6 Hz
2H), 3,80 (t, , 7-7 Hz, 2 Hl, 4,2-4,4 ín, 1H), 7, 4-Ί ?>6 (m, 4H) :
7,6-8,0 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 1H) .
A 17. példában leírtakkal egyező eljárással .színtelen kristályos anyagként állítjuk elő az l~í2:-(2-(l-nartll) -etoxi j - e t i1>-3-plrroIldi no1-oxalatot.
In spektrum. (KBr) cm'1: 3366, 14 00, 1116, 780, 720.
ÓI-NMR spektrum íDMSO-dí}: 3 ppm - 1,6-2,3 im, 2H) , 2,7-3, 5 (m,
SH) , 3,5-3,2 ím, 4Ή) , 4,2-4,5 (m, IH) , 7,4-7,6 im, 4B) , 7,7-8,0
Üt, 23), »,0-8,2 ír, 1H) , (3S)~X~{2-[2-(l-Benzotiofén-5-i1)-etoxi]-etil}-3-pirxölidinéi előállítása
A 16, példa (Γ) lépésében leírtakkal megegyező módon állítjuk elő a 2-(2- {1-benzotiofén-5-ί 1} -etoxi7 -1-- [ (3S) -3-bídrox.í-l-pirrolídlnil)-l-atanont, amely vllágossárga színű olaj.
Ezután a 16. példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően világossárga színű olajként állítjuk elő a (3S)-l-{2-(2-(1“őenzotíolén-5-í 1) -etoxi] -etil 1 -3-pír.rolidinolt.
spektrum (tisztán) cm'1: 3386, 2936, 2867, 1438, Ilii, 755, 702. lí-OMR spektrum (GDGl^ : 6 ppm - 1,5-2,0 lm, 2H) , 2,0-3,0 (m.
Ό, íUS/SZZi'AS 7Á3
5H) , 2,66 (6, ü6 Hz, 2H) , 3,00 (t, ü7 Hz, 2H), 3,53 (t,
2H;, 3,71 (fc;
U, 4,2-4,4 (m, 1H), 7,21 (d, 3»8 Hz, u-H
AU ,' / (d, ü5 Hz, 1H), 7,4 2 (d, 0-5 Hz, 1H) , 7,6? (s, 1H) ,
Hz, 1HJ ~1~{2-(2- (l-Sen^ötlcf'éö-S-il} -©fecxll -etil)-3 · dinol~©xalát el©ál11tása ,-ü ,0.
ü· {/ <r
OH /
\
S' Ȓ!\ .
/· V*
,.OX
OH \,.(CO2H}2
A 17» példában leírtakkal egyezd eljárással színtelen kris-
tályos anyagként állítjuk ÖiŐ S (3S) - -1- -(2-(2- (1-be? izotlofén-S-
-il; -etoxíj -etil} -3-pltroli .áinol-< >xalátc >t.,
1E spektrum (KBr) cr'u 336 ó, 2941 , 2667 f 2686, 1718, 1701, 1404,
1114, 7 20,
K -·NMH spek trum (DMS0-d0 : ő ppm - 1,5- •2, 2 (m, 2 H s , 2,3-3,5 (m.
8H}, 3,70 (t, üó Hz, in) < 4,2- •4 $ 3 \ iT H 1H), 7,28 V ki / %z 3 tg. 2< ?
1H}, 7,40 (d, 3=5 Hz, 1H} , 7,73 ’J™ >5 Hz, 1H) , ?, 7 6 <s, 1H;,
7,:91. (d, J-§ Hz, 1H) .
©loálllkása
,.0H
Á.ür0H ,:CH ,H p y· 's V'üJ
A 16. példa (.1) lépésében, leírtakkal megegyezd módon állít + W i v* HC:
%XJ >.
jak elő a 2-(2-(l-benzctíofén.-5-il) -etoxij -1-((3R)-3-hidroxí-I-p i r r o i iáiul 11 -1 - e t anon i, ame I y s z ín te .1. en kri s t á 1 yos anyag,
IB spektrum (KBr) cm1: 3408, 2337, 1.637, 1137, 1108, 812, 703.,
Ezután a 16. példa (2:j lépésében leírtakkal megegyezően világossárga színű olajként állítjuk elő a (38)-1-3 2-(2-(:1-benzotíorén-5~il) -etoxij -etlil~3-plrrolidino.lt.
IB spektrum (tisztán) cm”1: 3373, 2940, 1438, 1137, 1108, 812, 703, H-HHB spektrum (GDCI.jí: 8 ppm - 1,3-2:,0 (m, 2Hj , 2,0-3,0 Cm,
5H), 2,68 (t, 1=6: Hz, 2H) , 3,01 (t, 1-7 Hz, 2H) , 3,59 (t, 1-6 Hz, 2H), 3,71 (t, l~7 Hz, 2H), 4,2-4,4 (m, 1H), 7,21 (d, 1-8 Hz,
1H), 7,28 Cd, 1=5 Hz, 1H), 7,42 (d, J=S Hz, 1H), 7,57 (s, 1H) ,
7,79 (d, 1=6 Hz, IB.) .
-1-(2- [2- (í~Ben&otíö£án~5~iX) -atoxi] -etil} —3-pxrxoXxdinol-ox&lát előállítása
A 17. példában leírtakkal egyező eljárással színtelen fcriét á iy os anyagként ál 1.1 tjük e iő s. C.36.) -1 - {2 - (2 - (1. -ben zot í óién - 5 -ii} -etoxij: -etil} -3-pirrclidi.nol-oxalátot.
IB spektrum (KBr) cm”1: 3318, 2378, 1718, 1.1.14, 720.
1H-®íR spektrum (DHSO-cg) ;: 3 ppm - 1,5-2:,2 (m, 2H) , 2,8-3,5 Cm,
3.H) , 3,70 (fc, 1=6 Hz, 4H) , 4,2-4,5 (m, 1H), 7,23 id, 1=8 Hz,
1H) , 7,40 íd, 1-5 Hz, 1H) , 7,73 (d, 1=5 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) ,
7,91 (d, 1=8 Hz, ΙΕ) .
uo <3S)-X-{2~[2-Cl~Ben»öfciöfén~6~xl)-etoxi]-etil}-3-pirröXi dinol előállítása
A 16, példa 11) lépésében leírtakkal megegyező módon állltjuk elő a 2-O2-(Í-benzotiofén-6-íi)-etoxi]~1~{C3S)~3~hidroxí-l-pírtolldinili-l-etanont, amely színtelen olaj.
LE spektrum (tisztán) cm”1: 3385, 2344, 1637, 1133, 310, 6619.
Ezután a 16. példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően színtelen olajként állítjuk elő a (3S)-1-Í2-(2-(l-benzotiofén-O-11)-etoxi]-etil}-3-plrroiidínolt,
IR spektrum (tisztán) cm': 3385, 2940, 2867, 1110, 820, 757. 5'H”bHE spektrum (CDCI3) : á ppm - 1,.6--1,8 |m, Itíb, 2,1-22 (m, 1H) ,
2,32 (őt, 0-6,9 Hz, 1H), 2,54 idd, 0-5,10 Hz, 1H), 2,6-2,7 Cm,
3H) , 2,85 (át, 0-5,9 Hz, 1H) , 3,01 .(t, 3-7 Hz, 2H) , 3,58 (t, 3-6
Hz, 2Hj, 3,71 (t, 0-7 Hz, 2H) , 4,2-4,3 (m, 1H), 7,23 (d, 0-3 Hz,
1H), 7,29 iá, 3=5 Hz, 1H) , 7,37 (d, 3 = 5 Hz, IK) , 7,73 |d, 0-8
Hz, 1H) 7,74 (s, iü).
• X - (2 - [ 2 - (X -Ben zo t X o fén- 6 - i.X) dinol—oxa.1 é t előállítása ko.
,OH
A 17. példában leírtakkal egyező eljárással színtelen kristályos anyagként állítjak elő a (3S)-1-{2-[2-(l-benzotíöfén-6ts.ssa/ae/RaK zaj se •Κ:
L)-etoxi)-etil . }“3-pirroI ídlnol- OXSiclÜOtl .
ÍR spe kt rum (KB r) cm’b 3364, c S 93 S < 2692, 1718, 1400
*&- NRR spektrum (DMSG-ds) : 8 ppm - 1,7-1,8 (m,
ih: n 2,96 (t, > J—7 K t, 2 f ü, 3,0 -3, r : m, In),
35 Λ ·. 10 (t, J--7 R; Z P 3111> ( 4 ? 2 -4,3 <m, IH) , 7,29
7,68 (d, 7-=5 Hz, ÍR) (s, IH).
36.
-1-(2-[2~<X~BensofcÍG£éx~6~il)-etoxi]-etil]~3~pirrolidinoX előállítása fi /v ,,ΧΉ
0' ,.. .iöi-i .W\bVöxAZ
V.
V-'Cs P •yÍÍ '
A 16. példa (1) lépésében leírtakkal megegyező módon állítjuk elő a 2-Ί2- (l-benzotlofén-6-íl) -etoxi]-1- LOB) -3-hxdroxi-i-pírrólldin.il)-1-etanont, amely olaj.
ÍR spektrum (tisztán) cm~b 3386, 2540, 1637, 1107, 820, 758,
Ezután a 16. példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően színtelen olajként állítjuk elé a (3R)~l-{2~)2~(l-benxotíoíén-é-
-íi ) -et oxi)-etil)-3-pirrol
IR .η* λ» trum (tisztán) eb': 3385, 29 4 0, 2 8 Ο- ?, 11 10, 820, 757,
K . v *· p<v~ ;· bír spektrum (CDCls) : < > ppm - ( ι ö t, fi -·,-· (m, IH) , 2,1-2,2 (m.
IH) Z-, f £ ( 32 (dt, 7-6,9 Hz, IH), 2,54 idd, t -5,10 HZ , 1.H), 2,6-2,7
(m, 3H) , 2,85 (dt, 7-5,9 H z, IH), 3 ,01 (t, 7-7 n ;., 58), 3,58 (t,
J=-6 Hz, •no a ~ 1 .··<·· t~~? Hz, 2H), 4,2-4,3 ím, IH) , 7,23 (d, 7=8
Hz, IH) , 7,29 (d, 7-5 Hz, IH), 7,: 3 7 f b-'· 7===5 I IH), 7,73 (d.
7===8 i i íX y IH) 7,74 (s, 18;.
?8,63&/WPnz: no
-1“<2“[2- (1“Ben&ofeiöfén-6—iX>-etodj ,<0H ,:0H < í y Vz x,^··' v.· vu (COxH}2
A 17 . példába n leírtakkal egyező elí árassal színtelen fcris
tályos anyagként állítjuk elő <s usí~i· {2 - (2 - (1. -ben z o t í o f én - t
--- i 1 } —e tox í1-etil}- 3-pirrölidinol —ozalatot.
ÍR spel ctru n (K3r) a ö: 3364, 2938, 2688, 171í 5, 1460, 1201, 1X14, 720
Ή-ΚΜΕ sp sktrnm (1 é-SO-cb; : ö ppr t - 1,7-1, 8 Öt, 1H) , 1,9-2,1 (t
1H : , 2 ,9£ < x. -t_ Hz, 2H?, 3, 3-3, 1 ;??, ÍH), 3,1-3,3 Cm, SH)
3,70 i t. J-7 Hz, 4H) , 4,2-4,3 (m, 1H), 7,29 · ö, 7-8 Hz, 1H;
7,41 ( d, 7=5 Hz, ÍH; , 7, 68 (d, 8-8 Hz, 1H), 7,80 (b, 7=8 Hz
.H) , 7,37 is, 1H? .
-1“(2-[2~ (l-Benzotiofén-3-il} -etoxi| -etil} ~3~ρχχχοίχ· din©! előállítása >...,····' '~i
S * BN > V·** ;; \
I /^7 ~ Z-..,...,«H ‘ 7_/'ΤΧχ' ν'-'·'’\. t
A 16, példa cl? lépésében leírtakkal megegyező módon állít
juk elő a 2 - Í2~ - (1-benzol ziof én-3- il) -el :oxlj— 1—{ C 3R)-3-bidroxl
-plrrolídinll 1 -1- etanont.
b-HHR spektr um CCDClp ; δ ppm = 1, 8-' 1,9 ím. ÍH), 1,9-2,0
Ifí), 3,1-3,4 lé 3H), 3,: 1-3,7 im, 3H) , 3,8-4,0 jm, 2H), 4,0-
-Ά dz :t, 2n), 4,3-4,5 (m, 1H) , 7,27 (s, Ö,5H), 7,20 (s, 0,5H), 7, ~7,5 ön, 2 H} , 7,7 ~ 7, 8 Cm , 1H) , 7,8-7, 9 (in, XH) ·.
> 538,WMS TÁ3
Ezután a 16. példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően színtelen olajként állítják elő a (3R)-1-(2-[2-(l-benzotiofén-3-11) -etoxi) -etil} -u-pirrolídinoit.
ÍR. spektrum (tisztán) om~r: 31 386, 2942, 1458, 1429, 1113, 759, “33.
*H-N( 4R spektrum CCDCi.) : 3 ppm - 1,6-1,3 ím, 1H), 2,1-2,2 (m,
1H) , 2,34 (dt, 1-6, 3 Hz, 11 1} , 2,55 (dd, 3-: =5,1 0 Hz, 1H), 2,6-2,8
(m:, 3H), 2,85 (át, J-5,9 Hz , lb), 3,14 (t, 1-7 Hz, 2H), 3,61 (t.
1— 6 Hz, 2H), 3,8 0 (t, 1-7 Hz, 28} , 4,2-4 , 4 (m, IH), 7,21 (s.
1H) , 7,34 (át, 1-1,7 Hz, ÍH ), 7,33 (dt, 1-j .,7 Hz, IH), 7,76 (dd,
1—1, 7 Hz, ÍR), 7,85 (dd, J-l· 1, 7 Hz, 1H) .
<3R) -1-(2-(2- <1 -Bensőti.©-£én-34í»oX-hídxoáloxád előállításé «etoxá]-etil}-S-pirxglI/λχε^ ··'* f0H
J
S'
N v--
,OX 'isi H2,«
0, 99 g (3R) -l-{2- [2- (í~benzotio£én~3~ii>-etoxi.]-etil)~3-pirroiídinolt feloldunk 5,0 ml etil-aeetátban, hozzáadunk az oldathoz
1,10 ml 3,2 5 M etil-acetátos vízmentes hldrogén-kloríd-oldatot, majd az elegyet szobahomárséklobén 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláijuk, ekkor világossárga színű olaj formájában kapjuk meg a (33)-1-(2-(2-(1-benzotiofén-3-il) -etoxi ] -éti 1)-d-pirrolidinQl-hidrokioridöt..
spektrum (tisztán) cm~N 3365, 2946, 1560, 1430, 1121, 765, 734. bi-RMR spektrum (CuCi2) : ő ppm = 1,3-2,1 ím, ÍH· , 2,1-2,3 (m,
IH), 2,3-3,2 (m, 2 b), 3,1-3,2 4b), 3,29 (d, 2-12 Hz, ÍR), ?3.£W8E/R&-2. Táj
3,.3-3,5 ím, IH), 3,5-3,9 (m, 4Η) , 4,3-4,4 (m, IH), 7,2:4 (s, 1M), 7,35 (t, 8=8 Hz, 1H>, 7,40 (t, 0=8 Hz, IH), 7,76 (d, MHz, IH},
7,86 (d, 8=6 Hz, lH)r
1-(2-(2- {l-Benxotio£én-5~í1} -etöxi] -etil} -4-piperidinol elő-
A 16. példa (1) lépésében leírtakkal megegyező módon állítjuk elé a 2~{2~ (l-benzottölén-S-il}-etoxi] [4~hid.töxi~l-plperidinl.i) -l-etancnt, amely ©la j.
Ezután a 16. példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően sárga színű olajként állítjuk élő az 1-(2-[2-(1-benzetlofén-5-11) - e t o x i I - e t 11} - 4 - pl per 1 d i n olt..
IH spektrum (tisztán) cm'4: 3.886, 2:939, 1110, 1071, 7S4, 701., spektrum (CDCip : 8 ppm = 1,5-2,3 (m, 65), 2,5-3,0 (m.
2H) , 2,56 (t, 8=6 Hz, 2H), 3,00 (t. 8=7 Hz, 2H), 3,5-3,9 (m,
IH) , 3,5:3 (t, 8=6 Hz, 2H) , 3,7 0 ít. 8=7 Hz, 2H) , 7,19 (t, 8=8
Hz, IH) , 7,27 (d. 8=5 Hz, 1 <)·, 7,41 (d, 8=5 Hz, IH), 7, SS (s.
IH), 7,73 (d, 0=8 Hz, IH).
41. példa (atefeeeaciá) :
X- <2- £2- (i-Senzotlof én-5-il) -efcoxi ] -etil} -<-bidxokXoxid előállítása
75, íC S /ns/SAS SÁV
Α 21. példában leírtakkal egyező eljárással világosbarna színű kristályos anyagként állít jak ele az l-~{2~í2~(2~benzö~ t relén - 5- í 1-) -etoxi 1 -e t í 1} -4 -pi peri d i no 1 ~h idroki orIdet .
T.R spektrum (KSr) cm1:: 3312, 2946, 2691, 1457, 1124, 1043, 769, 712,
Ü-RdR spe íktrr im ÍC DCÜ) : 8 ppm — 1,5-2,5 ím, 4H), 2,8-3,2 lm,
6H) , 2,99 (t, 3-6 Hz, 2H), 3,76 ít, 3-6 Hz, 2H), 3,8-4,2 ím,
3H;, 7,19 (d, 3-8 Hz, IH·, 7,30 :( d, 3-5 Hz, IH), 7,44 íd, 3-5
Hz, IH) , 7 ,67 is, J iH) , 7,80 íd, 3-8 Hz, IH).
A 16. példa (1) lépésében leírtakkal megegyező módon állítjuk elő a 2-í2“íí“benzotioién-5-iÍÍ“etoxi3-l”[3-hidroxi“í-piperidínií)-1-etanont, amely sárga színű olaj.
ÍR spektrum. (tísztáró evőt 3260, 2949, 2638, 1433, 1129, 104 5,
702, 663.
Ezután a 16, példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően sárga színű olajként állítjuk elő az 1-(2-(2-;l-benzotiofén-5-í 1.} -etoxi ϊ -éti 1} ~ 3 ~p ípe r idi no11..
ÍR spektrum (tisztán) cm1: 3387, 2937, 14 38, 1Í09, 703.
-H-WR spektrum (CDClg) : 8 ppm - 1,4-2,0 (m, 4H) , 2,0-2,7 im,
6H) , 2,57 ít, 3-6 Hz, 2H), 3, 00 ít, J-7 Hz, 2H) , 3,56 ít, 3-6 Hz, 2H), 3,6-3,9 fm, !H) , 3,70: ít, 3-7 Hz, 2H) , 7,20 (t, 3-3 Hz,
78. ·θ8/ηη;ο·χ Oo
ΙΗ), 7,28 (d, J-5 Hz, 1Η·, 7,42 (d, 0-5 Hz, ÍRJ, 7,66 ?s, 1H) ,
7,79 (d, 0-8 Hz, 1H) , ~(2- (2- (l-Bansotíofén-S-íXj
-hídrokloxid előállátása
A 21, példában leírtakkal egyezd eljárással, színtelen kristályos anyagként állítjuk ele az 1-{2-[2··· ( l-Penzctiofén-5-il) ~ etoxi1-éti1(-3-pipsridinol-hidrokloridot.
ÍR spektrum (KBr) cm'1: 3360, 2349, 2638, 1433, 1129, 1045, 782, 668,
:H-3342 spektrum (CDCib : δ ppm - 1,5-2, ) j (m. 4H ) , 2,1-2,8 (m,
2H), 2,99 92, 0-6 Hz, 2H) , 3,1-3,6 (m. 4H) , 3,76 (t, 0=6 Hz,
2R) , 3,8-4,1 (m, 3H) , 7,20 (a, 0-8 Hz, 1H) , 7,30 (d, 23-.5 Hz,
1HJ, 7,44 (d, J-5 Hz, 1H), 7,67 (a, 1H) , 7,80 (d, 0-8 Hz, ÍR) .
44» példa (referencia);
X - { 2 - £2 - ( 3. -Ben c of urán-5-11}-e fcoaci j -etil}- 4-prperidíncl előállítása + HN >-OH
>~öh .s'
A 16.« példa (1) lépésében leírtakkal megegyezd módon áilitj u k e l ő a 2 -(2-(1 - benz o í a r á n - 5 - i 1) -et οχ 1 ]?-1 - (4 - hi d r o x i -1 -piperid.inil ?-1-etanont,
IR spektrum (tisztán) cm'1: 3406, 2931, 1636, 1110, 771, 740.
Ezután a 16. példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően sárδ.δ3δ/ΒΕ/ΚΑ2 W' ga színű olajként állítjuk elő az 1-(2-[2-(I-benzofurán-5—11}-etoxi}-éti1;-4-piperidinolt,
IR spektrum (tisztán) af‘ : 3359, 2939, 1 468, 1111 , 1073, 382,
763, 739.
73-1371 spektrum (COC13) : 8 ppm - 1,5-2,3 (m, 63), 2,5-3,0 (m,
2H) , 2, 57 (t, 3-6 Hz, 2H) , 2,97 (fc, 3-7 Rz, 2H) , 3,5-3,8 (m.
In), 3,58 (t, 3-6 Hz, 2H), 3,68 (t , 3-7 Hz , 2H), 6, 71 (dd, 3-1,2
Hz, ÍR), 7,13 (dd, 3-2,8 Hz, ÍR) , '7,40 (d, 3-8 R z, IH), 7,42.
(dd, 3-1,7 > Hz, 1H), 7,55 (d }, 3-2 R: • ,· ÍR) .
“hxdsrofclorid előállítása
A 21, példában leírtakkal egyező eljárással állítjuk elő az
I-{2-(2-{l-benzotioíén-5-íl)-etoxi}-etil}-3-píperídinol-bidroklóridol, amely víiágoséárga színű olaj.
ÍR spektrum (tisztán) rt; 3366, 293S, 2638, 1456, 1126, 776, 742. xH-RbR spektrum (CDCld : § ppm - 1,6-2,4 (m, 4H), 2,8-3,2 jm,
8Hj , 3f71 (t, 3-6 Rz, 2H) , 3,7-4,1 t; 3K) , 6,72 (dd, 3-1,2 Hz, ÍR), 7,12 (dd, 3-2,8 Hz, ÍR), 7,44 (d, 3-8 Rz, ÍR·, 7,4.2 (dd,
3-1,2 Hz, ÍR), 7,60 (d, 3-2 Hz, ÍR).
1™ (2- [2- (l-Beazofurán-S-iX) -etoxi] -etiX] -3—pirrolidinol <slő~ ~ a. saa/WRAzyvÍk *
OK
(1) 1,28 g 2— ί 2 — (1-benzofurán-S-ii) -etoxi ] -ecetsavat feloldunk 13,0 ml tetrahidrofuránban, a kapott oldatot lehűtjük 5*C hőmérsékletre, az oldathoz hozzáadunk 1,41 g: 1,V-karfoonil-drimidazoit, majd 22 oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakció oldat hoz hozzáadunk 1,22 ml trietil-amint és 0,72 ml 3— -pirrolidinolt, majd az eiegyet szobahőmérsékleten 2: órán keresztül keverjük. A reakclóelegyhez vizet és etil-aoetátot adunk, a pH-fc 6 H vizes sósacoldattal l-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szuifáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk, ekkor a 2-(2-fl-benzofurán-5-il)-etoxi]-1-(3-hidroxi-l-pirroiidiniÍ)-i-etanont színtelen olajként kapjuk meg. Kitermelés: 1,39 g.
IP, spektrum (tisztán) cm*: 3391, 2333, 1637, 1467, 1128, 1030,
771, 741.
(2) 1,39 g az előző lépésben előállított 2-(2-(I-benzofurán-S-11)-etoxiJ-i-O-hidroxi-l-pirroIidinlI) -l-etanont feloldunk 14, 0 ml. tetrahldrofuránban, a kapott oldathoz jeges hűtés közben oseppenként hozzáadunk 14,4 mi 1 b tétrahídrofuranos borán/tstrahidrofarán-kompXex-oidatet. A. kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük, A reakeióelegyhez hozzáadunk IS mi. aoetont, az eiegyet 30 percig keverjük, hozzáadunk 8,0 ml 6 M vizes sósavoldatot, majd a kapott eiegyet vísszafoiyato hűtő alatt 1 órán keresztül melegítjük. Ezután a reakció/
Hz, 2H) , 3,7 0 (t,
Hz, 1K), 7,14 (d,
IH), 7,59 (d, 3-2 elegyet lehűtjük, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a pH-t 2 M vizes nátrium-hidroxíd-oldattal lO^-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, majd vízmentes magúé2ium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomásén ledesztziláljuk. A maradékot oszlopkromatográriával (eluens; kloroform.metanol - 30:1 -» 10:l~igj tisztítjuk, ekkor az 1-(2-(2-(1-benzofurán-5-ί 1) -etoxi.k-etilj -3-pirrolídinol végterméket színtelen olajként kapjuk meg.
XR spektrum (tisztán) cm.1: 3386, 2941, 1468, 1261, 1110, 1030, 082, 769., 733.
spektrum: fCDCl3) : <3 ppm = 1,5-2, 0 (m, ΪΗ) , 1,9-3,8 (m, SH) , 2,63 (t, vl~6 Hz, 2H) , 2,98 (t, d-7 Hz, 2H) , 3,58 (t, 0-6
3-7 Hz, 2H), 4,2-4,4 (m, IH), 6,71 (dd, 3-1,2
3=8 Hz, IH), 7,42 (d, 3=8 Hz, IH), 7,4-7,5 (m,
Hz, IH) .
X- {2- [2- (X-Benzpftixán-S-iX) -etoxi] -etil} -S-pirroiidinoX
..OH //
Ki vz (CO2H)2
Cr'-'ZeA 1.7. példában leírtakkal egyező eljárással színtelen kristályos anyagkánt állítjuk elő az 1-{2-12-(l-benzofurán-ö-il)-etoxi}-etil1-3-pirroi idínoi-cxalátot.
ÍR spektrum iHBr) cm'1: 3418, 2945, 2638, 1715, 1197,, 1111, 720.
7S,63t/ss/KrsgÁj «(
Oí-HMB spektrum (DMSO-ds) : § ppm - 1,6· -2,3 (m, 2H} , 2,32 (fc, 0-
Hz, 2K), 3,0-3,; 1 Cm, 69), 3,5-3, 8 Cm, 4H) , 4,2-4,5 (m, in), 8,3
(dd, 0=1,2 Hz, 1H>, 7,13 (dd, 6 = 1,8 az. IH) , 7,50 (d, 0=8 H
Ifí}, 7.,5-7,6 (m, 19), 7, 94 (tí, 0::::2 Kz, IH) .
<3R*»4R*) -1-(2- [2- (l-Benssötxofán-S-ál) -éfcoxil -efcxl}~3,4-pixroXidindiol ©leállítása p ''όόχΧχ-'·' ·®Χχ·60$-i ^S-'bó
A 46. példa (1) lépésében leírtakkal megegyező módon állítjuk elő a 2~ [.2:- Cl-ben.zotiofén-5-iÍ)-etaxií ~i~( (396, 4'R*}-3,4-dinidrexi-1-pírrólidini1}-1-etanont, amely sárga színű olaj.
IP spektrum (tisztén) emlő 3370, 2335, 2374, 1636. 1131, 756» 701.
Ezután a 46. példa C2) lépésében leírtakkal megegyezően sárga színű olajként állítjuk elő a (.39*, 4R*j -1-(2-(2- (l-benzot le fen -5-11; - e t o x i ] - et 11} - 3, 4 -pl r r ο 11 dl n d io 1fc.
.IP spektrum (tisztán) cm.1: 3386, 2333» 2866» 1438, 1113, 756, 703
-H-99R spektrum (CbCla) - & ppm = 2,5-3,0 (m, Síik, 3,00 (t, 0—7
Hz, 29} , 3,2-7 5,7 Cm, 19} , 3,56 (t, O-6 Hz, . 2H) , 3,71 Ct, 6-7 Hz,
29), 3,9-4,4 (m. 29}, 7,20 (d, 0=8 Hz, 19), 7,28 Cd, 0=5 Hz,
IH), 7,43 Cd, Hz, 19} , 7,66 Cs, IH), 7 ,80 Cd, O-8 Hz, IH}
49.
(3R*, 4&*} “X- {2” (2~ (X-“Beaáetx©£eh~5-ll) —etoxi] -étái) -3,4-diol-oxalát eXőáiXxtása ?S · SS8/8S./R&zgpí?
*
7$ *>0H
ÖH
x (CO2H)2ÖH .¾ 17. példában leírt eljárás szerint színtelen kristályok tormájában állítjuk elő a (387,487} -1-/2- /2- (í-bsnzotíöíén-o- i 1) - etox i) - e t i 1} - 3, 4 - p i r r ο 1 i d 1 n - d 1 ο 1 - o xa látót
IR spektrum (KSr) erőn 3309, 2929, 1718, 1617, 1199, 1104, 702.
’Ή-IHÍR spektrum jöMSÖ-dg): θ ppm ~ 2,8-3,2 ím, 6H), 3,2-3,8 (ni,
6H), 4,1-4,4 (m, 2H) , 7,26 (d, 3=8 Hz, IH), 7,39 (d, J;:::5 Hz,
IH), 7,72 (d, J=5 Hz, IH), 7,75 (s, IH) , 7,30 (d, 7=8 Hz, IH) ..
A 46. példa íl) lépésében leírtakkal megegyezd módon állítjuk elő a 2-(2-{5~metoxi-T~benzoíurán-6~il)-etoxíj-1-í3-hidroxi-I-pirrolrdinil)-1-etanont, amely színtelen olaj,
IR spektrum (tisztán) cnfb 3394, 2941, 1637, 1465, 1197, 1131,
1015, §41, 759.
Ezután a 46- példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően színtelen olajként állítjuk elő az 1-{2-f2-(S-metoxi-i-benzofurán-6~il)-etoxi]-etil}-3-pirrolidinoit.
IR spektrum (tisztán) cm'5: 3386, 2940, 1466, 1430, 1198, 1131,
1015, 837, 762.
Hl-HMR spektrum ÍCDCl,} : S ppm = 1,5-2,5 (m, 3H), 2,5-3,0 (m, ííj , íUS /S3/SAS ZÁj
5Η; , 2,99 <t, 3—7 Hz, 2Η) , 3,39 (t, 3-6 Hz, 2H) , 3,67 (t, 3Hz, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,2-4,4 (m, 1H), 6,63 (d, 3-2 Hz, .1H}
6,99 (s, ÍR), 7,34 (s, ÍR), 7,54 ;d, 3-2 Hz, 1H).
1™{ 2- [2- (S-Matoxi-X-foenzöfwrán-ő-xX} -etoxx} -oxalát előállítása
0ΧΧζ\Χν/χ/Χ-0Η a :·:{· ·. / *_λ < í-> ·. ·/
V,t.~_/ 'OMe
A 17. példában leirt romájában állítjuk elő az eljárás szerint színtelen kristályo
1-(2-(2- (5 - ®e t ox i-1-ben zo furán ~ € ~1 1}
-etoxi ] -etil i-3-pirrolidinoI-cxalátót
ÍR spektrum (RBr) cm”'1: 3396, 2942, 2691, 1718, 1636, 1465, 1198 1130, 720.
“H-WR spektrum (DMSö-ds) : δ ppm - 1,7-2,3 (m, 2H) , 2,8-3,6 (m 6H), 2,91 (t, 3-6 Hz, 2H), 3,5-3,9 Cm, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 4,2
-4,5 ím, 1H), 6,86 (d, 3-2 Hz, ÍR), 7,17 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H)
7,88 <d, 3-2 Hz, ÍR).
elssa:
1” {2~ [2- (ő-Metöxi-l·' a leál lí tás a x 'ÖMe
BN
OTÍ o- %..··· -o;Aj // ti
Cr- X.x
QMe
A 46. példa (1) lépésében leírtakkal megegyező módón állít juk elő a 2-(2-C6-metoxi~l-bensodorán-5-íi)-etoxi]-1-Fl-bidroxí -l-pirrölidínilj -1-etanont, amely színtelen olaj.
?S . &3S/SS:/f!ZZ TÁJ *
IR spektrum (tisztán} ci'*: 3381, 2:944, 1633, 1475, 1201, 1125,
1011, 758.
Ezután a 46. példa (2) lépésében leírtukkal megegyezően színtelen olajként állítjuk elő az 1-(2-(2-(6-metoxi-l-benzefurán-5-11] -etoxi }-etil; -3-pírrólrdinolt.
IR spektrum (tisztán; cm1; 3393, 2938, 1435, 1202, 1084, 757, 730. H-dMR spektrum (ÜöCis) : 5 ppm ~ 1,5-2,4 (m, 3H):, 2,5-3,0 (m,
5H;, 2,98 (t, J-7 Hz, 2HX 3,59 (ΐ ;., 3=6 Hz, 2H), 3,68 (t, 3=7
Hz, 2K), 3,66 (s, 3n; , 4,2-4,4 (m, ih; , 6,65 (d, 3=2 Hz, 1K),
7,00 is, In}, 7,35 (s, IH), 7,50 (d, J=2 6 íz, ih; .
53.
1-(2- [2- (S-Jfetexi-'l-bensofurási-S-il)· •bidxoklorid előállítása
-etil} “3 “pirsolidinol’ // χ-χ -· x z\
G kz lZ
-OH
OH
OMe
OMe
HCi
A 21. példában leírt eljárás szerint színtelen olaj formájában állítjuk elő az 1-(2-(2-(ő-metoxi-l-benzofurán-S-ilj-etoxi]- et i 1} - 3 -p í r r o 1 í d in ο 1 - hl dr oki o r i do t
IR spektrum (tisztán) öb*\ 3377, 2938, 2694, 1475, 1202, 1124,
1.093, 1011.
in-RMR spektrum (CDC13) ; δ ppm = 1,7-2,2 im, zHj , 2,.8-3,6 (m,
6Hi , 2,96 (t, 3=6 Hz, 2H), 3,5-4 ,2 (m, 4n) , 3,66 (; 3, 3H;, 4,3-
-4,6 (m, IH) , 6,6-6,7 (m. IH) , 1 ?,01 (s, IH), 7,34 (d, 3-1 Hz,
1H) , 7,51 (d, 3=2 Hz, IH),
vs.öwmjtáj
X- < 2- [2- (X-Benxotiofén-5-iX) -©fcemi] -ebO | “3-aminö-pixxoXidin ©XóáXXl tasa (1) 1,00 g 2- 12~ (1-beuzotiot én~S~il) -etoxi) -ecetsavat f eloldunk 10,0 ml tetrahidrofuránban, a kapott oldatot lehűtjük 5°C hőmérsékletre, az oldathoz hozzáadunk 1,03 g 1,X*-karbonil-diimidaxolt, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakoiőoidatot lehűtjük 5°C: hőmérsékletre, hozzáadunk 0,88 ml triet.il-amint és 1,18 g terc-butíI-(3~pírrolidínil-karbamát)-ot, majd az elegyst szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. A reakcióelegyhez vizet és etIl-acetátot adunk, a pH-t 6 M vizes sösavoldattal 4~re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és- telített vizes nátríum-kloríd-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztí Hál juk, ekkor a. tere-butil-í1~{2-[2- fI-benzotíofén-S-il)-etoxi]-acetil-l-pirrolldinll-fearbamát1ot világossárga színű olajként kapjuk meg. Kitermelés: 2,00 g, (2) 2,00 g az előző lépésben előállított tere-butil-[1-(2-(2- (1-benzotiofén-5-ίΙ) -etoxí l-acetil -3-pí rrol idin.il-karbamát ] -ot feloldunk 2,0 mi tetrahidrofuránban, a kapott oldatot lehűtjük 5*C hőmérsékletre, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk 10,6 ml 1 b tétrahidrofurános borán/tetrahiárofurán-komplex-oidatot, A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A .reakcióélégyhez hozzáadunk 3,5 ml 6 M vizes sősavolda?S,eZ3./3SZES2 TÁJ tót, majd a kapott elegyet visszafolyatő hőtő alatt 3 órán keresztül melegítjük. Ezután & reakcióslegyet lehetjük, vizet és etii-acetátot adunk hozzá, a pH~t 5 H vizes nátrium-hldroxld -oldattal 10-re állítjuk, majd a. szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oidattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáijuk. A maradékot oszlopkromatográfiával {eluens: kloroformumetanoi - 30:1 15:1-ig) tisztítjuk, ekkor az 1- {2- [2- (l-denzot iefén~5~i.i) -etoxi ] -etil)-3-amlno-pirrolídin végterméket vílágossárga színű olajként kapjuk meg.
TE spektrum, (tisztán) cm1: 3338, 2938, 2861, x,2—1, / (m, 1438, 11 ÍR), 1, . r 2 f 9-3, C 1052, ! (m,
”55, 'H-Nl 703. ® spekt; tűm íllít; ö ppm -
7H) , 2, öl (s , 2H) , 3,00 (t , 0 = 7 H z, 2H) , 3, 3- 3,7 (m. Iü) , 3, 57
Cl, 0=6 Hz, 2H), 3,71 (t, 3 = 7 Hz , 2H;, 7,20 Cd, 0=8 Hz, 1H) ,
7,28 (d, 3=5 Hz, ÍR), 7,41 id, J= S Hz, ÍR·, 7 6 ·:? s, 1.H} , 7,78
id, 0=8 Hz, 1H)
1-(2- [2-UHB^TOlá©fén-5-iI| -etoxlj -etil.>-S-amxno-pXrrolXdin..O.
VNH2 s»2{CÖ2H)2
0, '71 g 1--(2- [2- (Í-benzotlofén-5-ilj-etoxi 1 -etil}-3-amíno~ -pi.rrolldint feloldunk 3,0 ml etil-acetátfean, majd ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,44 g oxálsav 4,0 ml etil-acetáttal készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül, majd:
~e. sss/ssnw: Tk?
Λ ·*
5cC hőmérsékleten ugyancsak 1 órán keresztül keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. Az 1-(2-Í2~ (l-benzoti.ofan-5-il)-etcxi]-etil}-S-ámino-pirtplídin-dioxalát színtelen kristályos anyag.
ÍR spektrum (Kür) cm'·; 3447, 2938, 1406, 1279, 1115, 720.
i <0 .· HMR spektrum (BMÜG-d^) : § ppm = 1,7-2,5 Cm, 2H) , 2,8~3,5 (m,
8B) , 3,5-4, 0 (m, SB) , 7,27 (d, 0-8 Hz, IB) , 7,40 Cd, 0-5 Hz,
1H.) , 7,72 <d,: 0=5 Ez, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,90 < d, 0=8 : Hz, 1H).
(l~Benxofurán~5~
-etoxx ] előállítása + HSsi
Az 54. példa (1) lépésében leírt eljárással megegyezően állítjuk ele a terc-butil) -1-(2-(2- (l-benzaíurán-S-il) -etoxlj·-atetil-d-pirtcIidínll-karhamMoZ,
Ezután az 54. példa (2) lépésében leírtakkal megegyezően állít j uk ele az 1-(2-[2-(1-benzefurán-S-i1)-etoxij-etil}-3-amino-pírrolidlnt, amely sárga színű olaj.
ÍR spektrum (tisztán) cm*: 3356, 2938, 1467, 1261, 1111, 1030, 882, 769, 740.
spektrum {CDGlű : S ppm = 1,2-1,7 (m, 1E) , 2,02 Cs, 2E),
2,1-3,0 (m, 7B) , 2, 98 (fc, 0=7 Hz, 2Ή), 3,3-3, 7 (n, 1H) , 3,57 (t.
J=6 Ez, 2H), 3, 69 (f, 0=7 Hz, 2B) , 6,71 (dd. 0=1,2 Ez, 1E), 7,15
(dd, 0=1,7 Hz, 1H? , 7,40 (d, 0=7 Hz, ifí), 7, 4-7,5 (m, 1H) , 7,59
íd, 0=2 Ez, 1H).
78. &W8K/8IB. TÁV
1-(2- (2- (I-Bensofurán-S-il) -©feil.}-3-a»i«ö^pixx©lidí»*
OXsXát ©lőáilifcásx
,,0..
x.= • ÍCOgKjs
A 17, példában leirt eljárás szerint színtelen kristályok formájában állítjuk elő az l-<2-[2-{1-foenzofurán-5—i1}-etoxi]-etil}-3-amíno-pÍrrőlidin-oxalátot.
ÍR spektrum ÍKBr) cm~á 39OS l·, 2952, 1615, 1.311, 1127, 769.
:H-RHR spektrum fDMSO-ds) : 6 ppm = 1,5-1, 2 fm, IH; , 1,8-2,4 (m,
IH), 2,1-3,0 (m, 6HJ , 2,0 9 (t, 8=7 Hz, 2H), 3,4-3,0 fm, 5H) ,
6,89 (dd, 3=1,2 Hz, ÍR), 7; ,18 Cd, 8=8 Hz, IH), 7,50 cd, 8=8 Hz,
IH), 7,4-7,6 ím, IH; , 7,94 íd, 8=2 Hz, IH),
1-{3-[2-(X-Sansotio fén-S előállítása .- CX .C
Χλ * HM '•'X.,···
OH
1,20 g 5- í2-í3-klór-propoxi;-etil]-l-benzotíofént feloldunk 12 ml R,N-dimetii-formamidban, majd az oldathoz hozzáadunk 0,82 g 3-pirroiidino.lt és 1,30 g kálium-karbonátot. A kapott elegyet keverés közben 85il hőmérsékleten 2,5 órán keresztül melegítjük. Miután a reakeíoelegy lehűlt, vizet és éti1-acetátot adunk hozzá, majd a szerves réteget elválasztjuk,. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátríum-kloríd-oddattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeszéiHáljuk, A maradékot csziopkromatográfiával (eluens: kloroform, metanol - 20:1 -» 10·:: 1-ig) tisztítva sz
1~{ 3-{2- (l.-benzotiofén-5-il) -etoxi ) -propil}-3~pirrolidinol végterméket színtelen olajként kapjuk meg. Kitermelés: 0,78 g,
ÍR spektrum (tisztán) cm1: 3386, 2943, 1438), 1106, 1052, 755, 701. ^Ή-ΗΜΗ spektrum^ (CSCI3) : S ppm = 1,5-2,0 ím, 3H) , 2,0-3,0 (m,
7H) , 2,98 ít, 0-7 Hz, 2H), 3,4 9 íz, 0=6 Hz, 2K) , 3,6? ít, 0-7 Hz, 2H.) , 4,2-4,4 ím, ÍH), 7,1-7,3 (m, 2H) , 7,41 {d, 7=6 Hz, ÍH),
7,66 is, IH) , 7,7 8 íd, 0=8 Hz, ÍH),
1~(3-(2-(1-Benzotiofén-5-11)-etoxi]-propil)~3p
-hidroklorid előállítása
A 21, példában leírtakkal .mindenben megegyezően, állítjuk elő a z 1-;3-(2-í1—benzotiofén-5-i1)-etoxi]-propi1}-3-pirrolIdinol-hidrokloridot, amely szinteien kristályos anyag,
ÍR spektrum (X3r) emu 3368, 2937, 2695, 1438, 1108, 821, 764, 708.
di-HHR .spektrum (CDCl/) : S ppm ~ 1, ; 8-2,3 (ra. < 4H) , 2,3- 3,6 (m.
6H) , 2,96 ít, 0=6 Hz, 2H) , 3,5 0 ít, 7-6 Hz, 2H ), 3 , 68 (ti 7=7
Hz, ?H) , 4,3-4,7 ím, IH), 7 ,21 íd, 0= :8 Hz, IH ), 7,30 iá, 7=5 Hz,
IH), 7,43 (d, 7=5 Hz, IH), ' 7,67 is, 11 1) , 7 ,80: (d, 7=8 Hz, IH)
73:..63S,'SS/Ka2_T&í
1(3-£2“(l-Benzofurán-5-íl)-etoxi]“pxopil)-3-pirrolidínol
ΓΊ f
νΛ * hk2i
OH
GH b'^·
Az 58. példában leírtakkal megegyezően világossárga színű olajként állítjuk elő az 1-{3-[l-benzofurán-S-ll) -etoxi] ~prop 11 | -3-pírrólidínéit.
ÍR spektrum (tisztán) cm'1': 3386, 2942, 1467, 1261, 1108, 1038,
88:3, 740
3'ü-bilR spektrum (cdci3: b δ ppm - 1,5-2,C í ím, 3H) , 2,0-3,0 (m,
70), 2,95 (t, 0 '~7 Hz, 2H) , 3,49 (t, 8=6 Hz, 2H), 3,65 (t, 8-7
Hz, 2H), 4,2-4, 4 im. ÍH) , 6,71 (dd, 8-1 .,2 Hz, ÍH), 7,14 (dd,
8=1,8 Hz, ÍB), 7 ,5 (m, 2H) , 7,58 (d, 8=2 B z, 1B).
1-(3- [2- {l-B0ns80fu«áft-S-xl) -etoxi] ~pxopll}“3”plrxoHdinol· -hldrokloxld előállítása
A 39. példában leírtakkal megegyezően vílágossárga színű olajként állítjuk elő az 1~(3~(l-benzoturán-5-il)—etoxij-propil)-3-plrrolidinol-hídrokierídoí,
ÍR spektrum (tisztán) cra1: 3339, 2941, 2603, 1468, 1262, 1110,
773, 742.
XH~NMR spektrum (CDCld: § ppm = 1,6-2,4 (a, 4H) , 2,4-4,0 (m.
?s. sss/as/pasjdm
Ρ'1’?
12Η), 4,4-4,3 im, 18} , 6,72 (d, ϋ2 Hz, iHj , 7,12 Cd, 3-8 Hz,
1H), 7,3-7,6 (m, 2H/, 7,59 (d, J«2 Hz, 1H) .
1-(3-(2-(e-Fluor-l-benseticfén-5-11}”©fcoxi]“própil}~3”
Az 58. példában leírtakkal megegyezően sárga színű olajként állítjuk éld az 1 - (3---16-fiuor-l-benzotiofén-5-11} -etoxi 2 -propíI)-3-pirrolidínoxt.
I.R spektrum (tisztán: est*: 3422, 2352, 1458, 1257, 1106, 838,
747, 711.
ιΗ-ΗΜΗ spektrum (CDClj): § ppm - 1,5-3,0 (m, 10H), 3,30 (t, 0-7
Hz, 2Hj , 3,4-3,6 (m, 2H), 3,68 {t, ü7 Hz, 2H) , 4,2-4,4 Cm, XHj,
7,23 (d, üő Hz, 1H), 7,36 Cd, 3-5 Hz, 1H) , 7,51 Cd, J-löHz,
1H}, 7,66 Cd, 5-7 Hz, ÍR).
63. példa:
X— (3-(2- íS-Flaor-l-bewzotíoféa-S-il) -etoxi] -propllj -3-pirrolldinol-hidroklorId előállítása
.0, ?\z
XX
I
-bX°\ZX/\zX - HC1 'OH
A 39. példában leírtakkal megegyezően sárga színű olajként állítjuk elő az 1- { 3- (6-f luor-l-öeuzotíof én-S-il} -etoxi ] -p.ropii } ~3-~ -pírroiidinol -hídroklöridot«.
?S. 638/EE/'Rra JÓJ spektrum (tisztán} csP: 3377, 2954, 2702,· 1458, 1257, 1107, 750, 712.
Ol-OMR spektrum. ÍCO€.L$} : δ ppm - 1,8-2, 3 (m, 4R) , 2,8-3,6 (m,
3.H) , 1H( ,
3,53 (t, J-6 Hz, 2H),
7,27 (d, J-5 Kz, 1H)
3,69 (t, J-7 Hz, 2R) (Ö, h Hz, ÍR) , 4 í m, (:d.
3-18 Hz:, ÍR), 7,67 (d, 5-7 Hz, ÍR) v,4B) -X-{3- [2- <1-Benzotiofán-5-iI) -etoxi} -propil>-pirrolidin-dioi előállítása •3,4t -ΑΧ
S'
HC·
OH * HN
Ά>( p-y- γ
7— : Ϊ
A-\,
OH
OH
A.z 58. példában leírtakkal megegyezően színtelen olajként állítjuk elő a. (35,43)-1-{3-(l-benzotioíén-5-i.l)-etoxi)-propil R-3, 4-pírról idln-dio.it.
ÍR spekt .rum (tisztán) coA : 3387, 2Í 342, 1 438, 1159, 1108, 10(51
;H-NŐR spektrum (€001=3 : δ ppm ~ : 1 A · P xZ -1,9 (m, 2H), 2,4-2
6H) , 2, 93 (t, 3-7 Hz, 2 R ; , 3, 4 7 5 <· k 7-6 Hz, 25;·, 3,67 í
Hz, 23), , 4,1-4,3 (m, 2H) , 7,28 p íd, 5= h,8 Hz, 1.H) , 7,2:7 (
Hz, ÍR) . Hz, ÍH), f 7,42 íő, J— 55z, 15) , 7,6 5 (d, 3===1 HZ, ífí), 7,7 9 :(
s ;
(m, <38.,
Bsnsotiofén-5-il) -etoxi] -propil)-3,4-1-(3-((2- diói-h i droklórid előállitása
Z7H *ÖH .-<k
J4,
A-KOS
;.OVK/:>Z XAJ
OH
OH
Η C}
A 21.., példában leírtakkal megegyezően színtelen kristályos anyagként állítjuk elő a (3R, 4S) -1-(3- n.=benzati.óíén.-5“ll.) -etoxi}~p ropl 1. j - .3, 4 ~p írr o 1.1 dlu-di o .1 -h í őre klór 1 dót,
IR spektrum (KBrj cm1; 3381, 2871, 2602, 1120, 808, 768, 718. R~-N.bR spektrum (DNSO-db : ö ppm = .1,8-2,0 ín, 2H), 2, 8-3,8 (m, 12H), 3,9-1,3 lm, 2R), 7,25 (dd, 0=2,8 Hz, 1H) , 7,39 (d, 7=5 Hz, ÍR),
7,72 (d, 3=5Hz, ÍR), 7,73 (d, 0=2 Hz, ÍR;, '7 90 (d, 0=8 Hz, ÍH) .
68, példa (referencia.) :
1- {3- [2- (l-Benzotiofén-5-il) -etoxi] -propil}-Ί-ί előállítása
Az 53, példában leírtakkal megegyezően vllágossárga színű olajként állítjuk elő az l-{3-LÍ-benzotiolén-5-il}-etozi]-propll}~4~piperidinolt.
ÍR spektrum (tisztán; cáj 3385, 2935, 1438, 1364, Ilii, /55, 701
tR-NMR spektr um (CDCI-g : δ ppm = 1,4 i-2. 2 (m. 8R· , 2,1-2, 5 (m,
2R), 2,5-3,0 (m, 2H; , 2,98 ít, 7=7 Hz, 2 H s , 3,48 (t, 0=6 Hz,
2Hj, 3,5-3,3 (m, 1Η) , 3,6.7 ít, J=7 Hz, 2H) , 7,1-7,3 (m, 2H; ,
7,42 (d, 0 = 5 ; Hz, ÍR), 7,56 (s, 1H), 7, 79 Oá, 0=1 í Hz, ÍR).
-exalát előállítása
7«,«W8S/m ab
..N
5——OH
> (CÖ2H)2
A 17. példában leirt eljárás szerint állítjuk elő az l-{3~ - [2- (i-bénzoticfén-S-il} -etoxi] -propill-é-piperiáinoi-oxaiátot, amely színtelen kristályos anyag.
ÍR spektrum (KBr ] cm1: 34 20, 2366, 1718, 1616, 113Ö, 1120, 705,
d-FRMR spektrum (ÖMSO- dm : δ ppm - 1,5-2,0 (m,, 6H) , 2,8-3,1 (m,
8R) , 3,4-3,8 (m , 1H), 3,4 4 (t, ü-6 Hz, 2H], 3, 64 (t, <j~8 Hz,
2Hí, 7,24 Cd, 4 Γ-8 Hz, , 1H], 7,4 0 (d, e-5 Hz, 1H] , 7,6-7,8 (m,
2H), 7,91 Cd, u-8 Hz, 1H)
0,8Ö g 2-[2-(2-naftil-etoxi)-etil]-raetánszulfonátot feloldunk 8 ml h,M-dimetll-fűrmamidban, majd az oldathoz: hozzáadunk 0,45 g 3-pírrólídinőit és 0,75 g kálium-karbonátot, A kapott elegyet keverés közben 90°C hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük, Miután a reskoioelegy lehűlt, vizet és etii-aoetátot adunk hozzá, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oidattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldéssert csökkentett nyomáson ledeszt11látjuk. A maradékot oszlopkromabografiával íeluens: kloroformométand - 3:1 -» Stl-lg) tisztítva az
1-(2-(2-(2-naftái}-etoxi]-étii]-l-pirrolidínol végterméket színtelen olajként kapjuk meg. Kitermelés:: 0,51 g,
ŐR spektrum (tisztén] cm'g 3422, 2938, 1112, 820, 749.
Έ-WR spektrum (CbCl,] : δ ppm ~ 1,5-1,9 (m, IBI, 2,0-2, 5: (m, .ö33/8S/:SRS.Tá^
3Η) , 2,5-3,0 Cm, 4Η>, 3,05 (f, 0=7 Hz, 2H) , 3,59 (fc, 0=6 Hz, 2H), 3,75 {fc, 0=7 Hz, 2H), 4,2-4,4 (m, IH}, 7,2-7,6 (m, 4H),
7,6-7, 8 (m, 3Hj .
6S. példa (referencia):
- <2~ [2- (2-IfeitiX} -etoxi] -etil} -3~pirrolidíaol-oxaláfe előálirtása
'ΧχΧ/χΑ.-.ΟΗ
CCO2H)2
A 17. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő az. 1-(2- (2- (2-naítii) -etoxi) -etil}-3-pirroiidluol.-oxelátot, amely színtelen kristályos anyag.
ÍR spektrum (KSr) cm1: 3366, 2945, 14 05, 1113, 820, 720.
X-RME spektrum (DMSö-d&5:: 6 ppm = 1,6-2,3 Cet, 2H), 2,7-3,5 (m, öH) , 3, 5-3, 9 (m, 4H), 4,2-4, 5 (m, IH) , 7, 4-7,6 (m, 3Hj, 7,7-8,0 (m, 4H), aotiofén-5-il)-étoxi]-etil}-3,4l· eiőálli tása <z s
'OMs * HN
OH
X\ m'O’OH
OH
2,50 g 2-(2-(1-benzptiofén-S-i1}-etoxi;-etil(-metántzuIlonámat feloldunk 25 ml ÍR N-dimetii-formumiában, majd az oldathoz hozzáadunk 1,40 g (3R,45}-3,4-pírrolidlndiol~hidrokipxídot és 4,70 ml trietíi-amínt. A kapott elegyet keverés közben 90°C hőmérsékleten 1 órán keresztül melegítjük. Ml titán a xeakcíéelegy ?s. sssz-m/me ríj lehűlt, vizet és etil-acetátct adunk hozzá, a pH~t 2 M vizez nátríum-hidroxid-öldattal 10-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kiorld-cldattel siessük, majd vízmentes magnézíum-szuiíáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljak. A mradékot os z1op kroma tográ fiává1 {eluen s: ki proform:metáno1 8:1 -» 5:1-ig} tisztítva a <3R, 4S) --1-- í2:~ (2-íl-benzotíofén-5-í1} -etozí ]:-etil)-3, 4-pirrolidindiol végterméket sárga színá olajként kapjuk meg. Kitermelés:: 0,84 g.
IR spektrum ítisztán} cm1;: 3390, 2940, 1438, 1111, 1050, 703, iR~WR spektrum (CDCIK : § ppm - 2,5-3,0 ím, 6H), 3,00 (t, 3-7
Hz, 2H), 3,55 (t, 3-3 Hz, 2H) , 3,70 ít, 3-7 Hz, 2H) , 4,0-4,3 (m,
2H) , 7,21 idd, J-1,8 Hz, IH), 7,28 id, 3-5 Hz, IH), 7,43 íd, 3-5 Hz, ÍH), 7,86 id, 3-1 Hz, IH] , 7,80 (d, 3-8 Hz, IH) .
71. példa {fcé£érááci&):
(3K, 4S) —1— < 3-(2- {l-Benzotipféíi-S-il) -etoxi] -efciX)-3,4~ -pírrölídindiol-hidrokXörid előállítása
A 21. példában leírtakkal megegyezően színtelen kristályos anyagként állítjuk, elő a ;3R, 43) -1-(2-(l-benzoíioíén-5-íl; -etoxi;-etil}-3,i-pirrolidíndíoi-hídroklorídot.
IR spektrum (KBr) cm'4: 3194, 2854, 1365, 1348, 1111, 820:, 712. XH-W4R spektrum iDKSö~dí0 : 6 ppm - 2,8-4,0 ím, 12B), 3,9-4,3 ím,
2:1-1), 7, 2-7,5 (m, 2H), 7,7-8, 2 ím, 3H.
ze.ssé/EB/Ma váz texe-BuMl” [1-( 3-(2- (l-Ssenwtxofén-S-iX) -efcoxxl -propíl} -3-
0/76 g 3-(2-fi-benzotiofen-S-il)-etoxi;-propílj-meíanszulíonátor feloldunk 7 ml H,N-dimetil-iormamidban, majd az oldathoz hoz ráadunk 1 ? 03 g tero-buti1-(3~ni rroltői n11-ksrbamát}-karbonátot és 1/3 6 ml trietil-aminf. A kapott elegyet keverés körben 9ö'3C hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük. Miután a reakciőelegy lehűlt, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a pH-t β M vizes sósavoldattal 10-re állítjuk majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telitett vizes nátrium-kiozid-oldatfai mossuk, majd vízmentes magraziam-szulfáton szárítjuk, Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztliláljuk. A terc-butii- /1- (3- [.2- [1-benzötlofén-5-íl) -etoxi] -propilJ-3-pirroiiöinii·--karbamátj végterméket sárga színű olajként kapjuk meg. Kitermelés: 1,12 g.
Ή-ΗΜ9 spektrum ( CDCi/ ? § ppm - 1,2 -1,9 (m, 3H) , 1,4 4 (s, 9H ) ,
1,9-3,0 Cm, 78} , 2,99 (t, u-7 Hz, 2H) , 3,49 (t, >7-6 Hz , 28} ,
3,67 (t, 3-7 Hz, 2 H) , 4,3-4,3 (m, 18) , 7,19 [a, J-3 Hz, IH; ,
7,2? (d, J-5 Hz, ÍH), 7,42 Cd, 3-5 Hz, IH), 7,66 Ce, 1K) , 7,79
(d, J-8 Hz, ín).
1-<3-(2-(l-Bensotiofén-5-il)-etoxi] -3~ato.noeXőállxfcása
S, €3S/KB/?A2 TÁJ
''Ή.
-C\
-Ή, ϊ
tó 9—HHSoc
/ 12 g t ere-bot 11-(1-(3-( 2 - ( I - b e η z o 11 o f é n - 5 -1.1) - e t o x i ] -prepái)-3-pirrolídínlI~k.arbamátj ~ot feloldunk 7>ö mi etil·-acetátban, az oldathoz hozzáadunk .1,86 ml 6 M vizes sésavoidatót, majd a kapott elegyet visszafciyato hűtő alatt melegítjük 1 órán keresztül. Miután a reakoióeiegy lehűlt, vizet és etll-acetatot adunk hozzá, a pü-t 2 M vizes nátríum-hidroxid-o.ldattal lö-re állítjuk majd a szerves réteget elválasztjuk,. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: kloroform:metanol = 30:1 20:1- ig) tisztítva viiágossérga olaj formájában kapjuk meg az 1-(3-(2-(1-oenzotiofén-o-il)-etoxi]-propí1(“3-amÍno-pirroIidint. Kitermelés: 0,38 g.
IR spektrum (tisztán) cm : 3357, 2937, 2861, 2796, Ilié, 1108,
7 35 , 701.
3Η-ϊ 3MR spektrum ÍCDCi, h ó ppm =: 1,2-1,9 (m, 4 h ;) i ,· y—2,8 (m,
7.H) , 2,97 (t f 0=7 Hz, 2H) , 3,4 8 (t, J-6 Hz, 2H), 3,66 (t, 0=7
Hz, 2H) , 7,19 id, 7=8 Hz, ÍR), 7,23 (d, 0-5 Hz, IH), 7,39 (d,
J-S Hz, IH), 7,64 is, IH), 7,77 (d, 0=8 Hz, IH).
-öx&láfc alőellifcása
0.
< X 8
S ' 7·
Á >-NH2 • (C-O2H}2
A 17'. példában leírt eljárással azonos módon állítjuk elő az.
1-73-[2™í1-benzotiofán~5-il}-etoxij-propilk-3-amino-pírroiídih-oxalatot, amely színtelen kristályos anyag..
ÍR spektrum (KBr } cm 7 3390, 2371, 1614, 1310, 1122, 706
; spektrum (DHSO-d.y : Ó ppm = 1,3-1,9 ím, 2H; , 1,9-2,9 Cm, 8Ή),
2, 92 (t, J=7 Hz , 2H; , 3,3-3, / hu, 1H) , 3,43 (t, 3=6 : Hz, 2H) ,
3, €2 (t, 3=7 Hz, 2Hk, 7,25 íd, 3=8 Hz, 11 7, 7,39 id, 3=5 Hz, 1H) ,
7,72 (d, 2=5 Hz, l.H), 7,73 is, ÍH), 7,90 (d, 3=8 Hz, Ifí} .
B-£X~{3~ [2~<X~Benxöfc±G£én-5—il) -ötösei] -pröpíXl-3-;
hí 1] -aéöfcássid élőáXXitása
0,50 g 1~{3*(2-Cl-benzotiefén-S-il}-etoxi]-propil}-o-amino-pírtolídint feloldunk 5 ml metiién-dlkloridpan, az oldatot lenét juk -6öcc hőmérsékletre, az oldathoz hozzáadunk 0,27 ml trietil-amint és 0,14 mi acetil-kloridot, majd a kapott eiegyet szobahőmérsékleten I órán keresztül keverjük, A reakcióelegyhez vizet és etli-aceéátot adunk hozzá, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattal Mossak, majd vízmentes magnézíum-szul.fáton szárítjuk. Ssután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromutocjráfiávai (eluens: kloroform:metanol ~ 50:1 -> lö:I-igj
ZS, rSS/ SE/EÍAZ TÁG tisztítva sárga színű olaj· formájában kapjuk meg az M~ (l-(3- [2~ - (1-benzollóién-5-113 -etoxi] -propii 1-3-pírról!dini l-acetamidot.. Kitermelés: 0,55 g.
IR spektrum (tisztán; cm”: 3292, 2946, 1554, 1560, 1110, 757, 702. Hi-HHR spektrum (CbCi3) : 3 ppm = 1,5-1,7 (m, IH) , 1,7-1,8 (m, 2H),
1,94 is, 38), 2,13 (g, 7=9 Hz, ÍHi, 2,2-2,3 (m, IH) , 2,4-2,5 Cm, 3H) ,
2,59 (dd, 7=2,10 Hz, ÍR), 2, 86 (át, 7=4,9 Hz, 18), 2,99 (t, 7=7
Hz, 28} , 3,49 IP, 3=6 Hz, 2H) , 3,67 (t, 7=7 Hz, 2:H) , 4,3-4,5 Cm, IH) , 5,8-5,9 (m, IH), 7,22 (dd, 7=1,8 Hz, IH} , 7,28 id, 7=5 Hz, 18), 7,42 (d, 7-5 Hz, 1HJ, 7,67 (d, 3=1 Hz, 18), 7,73 (d, 7=8 Hz, IH).
N-(1“{3-(2-(1-Benzotiofén-S-etoxll -propii}·
-acsefcámid'-hxdröklorld előállítása .ct r— ,4 ,Λ-ΝΗΑε ·\ΖΛ
• HCS
A. 21. példában leírt eljárással megegyezően állítjuk elő az 8- (l-(3 - [2-il-benzotiofén-S-il)-etoxi)-propílj-3-pirrolidínii]-acetsmid-bidrokioridot, amely világosbarna színű kristályos anyag.
IR. spektrum (KHr) csf1: 3422, 2868, 2475, 1664, 1542, 1343, 1117, 711.
:H-N2 R spe) z t rád (i 332:13) : δ ppm = 1,9-2,1 (m, 38), 2,05 Cs, 38) ,
2, 3-7 4 Cm , 1H:, Z'f 4 “* £ / □ (ϊΠ;· .Lei; ? <i f 6-2,7 (í a, ÍH), 2, 8-2,9 (m,
28} , 2,97 (t, 7=’ 5 Hz, 2H) , 3,4-3:,4 Cm, IH) , 3, 51 Cb , 7= 6 Hz,
28) , 3,6-3 , 7 (m, 1H) , 3,70 (t, 7=6 Hz, 2H) , 4,6-· 4,8 (m. 18} ,
<Ύ «·>· > ? Av (d, 7 =5 Hz, IH) , 7,46 Cd, 7=5 H z, 1H) , 7,67 C s. IH) , 7,81
Cd, 1=8 Hz, , ÍK) .
?s. szs/ss:/ssz tóz (1-(3- (2~ -etcxi ] -pxopil} -3-pirrolidinil] “xwtáns&ulfonas&id előállítása
A 75. példában leírt eljárással megegyező módon állítjuk elő az M~(1-(3-(2-(l-benzotíotén-5-11)-etoxi]-propí1}~3~pirrolidin11}-metánszulfonamídofc, amely sárga színű olaj.
ÍR spektrum (tisztán} cm1: 3270, 2027, 2850, 1320, 1140, 1110, 756,
X-dMR spektrum [CDCId : δ ppm = 1,0- 1,8 (m, 3H; , 2,1-2,5 (m,
2H) , 2,44 ( t, 0=7 Hz, 2H 2,50 (dd, 0=3,10 Hz, IH) , 2,77 [dt.
0=4, 9 Hz, 13) , 2,94 (is, < 3H; , 2,9 9 (t, 0=7 Hz, 2H), : 3,4 8 (t, 0=0
Hz, 2R) , 2,· 50 (t, 0=7 Hz, 2H), 3,9-4,0 (m, IH), 4,0- 4,8 (m, IH),
7,22 (dd, 0=1,8 Hz, ÍR), 7,28 (d, 0=5 Hz, IH), 7,42 (d, 0=5 Hz,
IH) , 7,07 (< i, 0=1 Hz, IH) , 7,79 (d, 0=8 Hz, IH}.
-saetánsaolfonaajid-oxalát előállitása
HMs
A 17, példában leírtakkal megegyező módon állítjuk elő az N-[1-(3-[2-(l-benzotiofén-5-íl}-etoxi]~propil}-3-pírrolídinil]-metánszuifonamid-oxalátót, amely színtelen kristályos anyag.
ÍR spektrum ISA cü 3250, 2808, 1710, 1314, 1105, 1119, 707. X-NMR spektrum (OMSO-d«) : δ ppm = 1,8-2,8 (m, 3H), 2,2-2, 3 (m,
S. S38/SS/SAZ__TÁJ
IH), 2,93 Ct, 3::: / Hz, 2H), 2, 97 f s, 3H) , 3,0-3,1 Cm, 3H) , 3, 1-3 » 2
in IH), 3,2-3,3 Cm, IH), 3,4-3,5 Cm, IH), 3,45 · Ct, 1=6 Hz, 2H) ,
3, 63 ct, 0=7 Hz, 2H) , 4,0-4,1 ím, IH), 7,26 idd, 0-1,3 Hz, IH),
7,40 Cd, J-5 Hz, IH) , 7,44-7,6 ím, IH) , 7, 72 f d, O:::;5 Hz, IH) ,
7,74 Cd, 9=1 Hz, IH), 7,.90 Cd, 1=6 Hz, IH).
1- <3™ (2 - <l-Benaotíofén-S-ll} -etoxl] -prppil > -3- <U,N-dímetíl
0,43 g 1-{3-(2-(l-benzotiofén-S-ll}-etoxáj-propii)~3~aminö~ -pirroiidint feloldunk 8,6 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 0,35 mi 37 % formalin-oldatot és 0,09 g nátrium-(tetrahidridoborát í Π1) ] ~f, majd az «legyet szobahőmérsékleten 17 őrén keresztül keverjük. A reakcióeiegyhez jeges hűtés közben hozzáadunk 2,6 mi 2 M vizes sősavoldatot, az szegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, vizet és etil-acefátot adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázishoz etil-seetátot adunk hozzá, a pH—t 2 b vizes nátrium-hidroxid-oldattai 9,5-re állítjuk majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldaftal mossuk, majd vízmentes magnézdumszulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson le~ desztiliáíjuk. A maradékot oszlopkromafografiával (eluens; kloroform rmetancl = 30:1 -> 10:1-lg) tisztítva sárga színű olaj formájában kapjuk meg az [1-C3-(2-Cl-benzotiofén-S-iíj-etoxij-propii)~ -3-Cb»N-dimetil-amino)-pirroiidint. Kitermelés· 0,39 g.
7S.Ö3s/SS/SAS ZAJ
IR spektrum (tisztért cm'; 2945, 2862, 2786, 1458, 1111, 700.
HI-HMR spektrum (CDCi.p ; 6 ppm = 1, 6-1., 9 (m, 3H), 1 ,9-2,0 2,50 (m, (dt,
IH), 2, 20 is, 6H) , 2.,2-2,3 (m, IH) , 2,3-2,5 (m, 2H) ,
0-8,12 Hz, IH) , 2,7-2,8 (m, 2H) , 2,8-2,9 (m, IH) , 2f 99 (t, 1=7
Hz, 2H) , 3,49 (t, 0-7 Hz, 2 H, 3,67 (t, 1=7 Hz, 2H) , 7,22 (dd,
0 = 1,8 Hz, IH) , 7,26 (d, 1=5 Hz, IH), 7,41 (d, 1=: : Hz, IH) , 7,67
(d, 1=1 Hz, IH), 7,79 (d, 1=8 Hz, IH],
X- { 3“ í2- (X-BeaaGfeiöfén-5-iX| -etoxi ] -propil) -3- <M, B~dim@bí X-ajtáno) -pírroXidin-dihidrokloríd eXő&XXitása
0,39 g 1-(2-(2-(1-beszórlofén-4-ii)-etoxi]-prepái)-3-(H, H~ -áímetíá.-amino) -párroXídint feloldunk 4,0 mi etii-écetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 0,80 ml 3,25 M etil-acetátcs szárított hidrogán-kíoríd-oldatot. A kapott ©legyet szobahcmérsékieten 1 órán keresztül, majd S°C hőmérsékleten szintén 1 órán keresztül keverjük.. A kiváló kristályokat szűrjük. A kivált kristályokat. a szűrőn etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. A termék az 1-12-(2-(1-benzot1oi én-4-11)-etoxi]-propí1)-3 -(N,H-d ime t i1-amino)-pírrolídin-dihidrokiorid szinteien kristályos a'«ya-g> kitermelése 0,32 g.
IH spektrum (KBr) cm’: 2936, 1437, 1101, 701.
‘H-NMR spektrum (CDC15) : Ő ppm - 1,9-2,1 (m, 2«), 2,4-2,6 (m, 2.6), 2,84 (s, 6H), 2,98 (t, J-7 Hz, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,4-3, 9 (m, 4H), 3,54 (t, 1=5 Hz, 2H), 3,72 (dt, 0 = 3,7 Hz, 2H) , 4,2-4,3 (m.
.;r sósa:: öj
IH), 7,24 (d, J-8 Hz, IH) , 7,35 (d, J-5 Hz, IH) , 7,43 (d, Jte
Hz, ÍHb 7,71 (s, IH) , 7,84 (d, 3=8 Hz, IH) .
1-( 3-- [2~ (l-Bensotiofén-S-il) -etoxi] fémárát előállítása te/ te-OH /? '-ί·/'
ΙΪ s te/ • O\../\/k >~~ÖH «2 HO2C^cO2H
5,00 g 1-(3-12-{l-benzctíofén-5-íl}-etoxi]-propl.l}-3-azatidínolt feloldunk 10,0 ml. etanolban, s? oldatot faimelsgitjük 70°C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 0,01 g furnérsavat. A kapott oldatot 30 percig keverjük, cseppenként hozzáadunk 30,0 ml et il-acetátot, az ©legyet keverés kézben 60“G hőmérsékleten melegítjük 15 percig, majd 1 éra alatt lehűtjük 3®ü hőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten 1 őrén keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük, a szűrőn etil-aoetéttal mossuk, majd szárítjuk. A várt 1-(3- [2- (l-benzofciofén—5-il) -etoxi} ~p.ropiX}~3~azetidinoi-0,5 fumarát színtelen kristályos anyag. Kitermelés: 5,83 g.
ÍR spektrum ÍK3r) cm: 3258, 2336, 2862, 1578, 1360, 1114, 1109, 707, 665.
di-HMR spektrum ;DbSO-dé : ű ppm = 1,5-1,6 (m, 2H;, 2,60 ;t, j=?
Hz, 2H), 2,91 (t, J-7 Hz, 2H; , 2,9-3,1 (m, 2H), 3,39 (t, J-7 Hz, 2H} , 3,60 (t, J-7 Hz, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, ÍR),
6,50 (s, IH), 7,25 (dd, J=l,8 Hz, IH), 7,39 (d, J-5 Hz, IH) , 7,72 (d, J--5 Hz, IH), 7,73 (d, tel Hz, IH) , 7,89 (d, J==H Hz, ÍR) ,
1- {3- [2- (l-Beazot.xöfen-S-á.ll'^efcpxil ~pr<^xXf-3~az«fcí<Hn©l előállítása
(1) 5,00 g 3-[2-Ci-benzotíofén-S-íi)-etoxi1-propionsavat feloldunk 12,5 ml tcluoiban, hozzáadunk 0,1 ml N,N-címetii-formamidot, az oldathoz 15*C hőmérsékleten hozzáadunk 1,68 ml tionil-kloridot,, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, A reakcióéIdatót 10*C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk
4,44 g 3-bídroxi~azetidin-0,5 tartarát és 3,7 6 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 érán keresztül keverjük. A reakciőoldathoz. etíI-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist hígított vizes sösavoidattsl és telített vizes nát.rium-klcrid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiiláljuk. A maradékot ősziopkromatográf iával Celuens: kloroform : aceton = 3:1 ---» í;l~igj tisztítva, majd a terméket diizopropil-éterből átkristályosítva színtelen kristályos anyagként kapjuk meg a 3-(.2- í í-benzotíof én-S-iií-etoxij-propil}-1-(3-hídroxi-azetidinil)-l-propsnont, amelynek kitermelése 5,4 8 g.
ÍR spektrum (húr) cm’S 3316, 2875, 1610, 1481, 1112, 992, 786. di-WR spektrum CCSC13) : § ppm = 2,2-2, 4 (m, 2E), 2,98 jt, 8=7
Hz, 2H1, 3,6-3,8 (m, SH), 3,8-4.,0 írn, 1H) , 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,4—
4,4 Cm, iHk, 7,20 {dd, 8=1,8 Hz, 1H), 7,2:8 (dd, 8=1, 5 Hz, ÍR),
7,41 Cd, 8 = 5 Hz, 1H), 7,6-7,7 (m, ÍR), 7,79 Cd, J-8 Hz, 1H) , (2) 5 g 3 - ί 2 - {I-foenzötioién-ő-il) -etoxi í -prepáig-!- ÍS-hidroxi-azetidirdl)-1-propanont feloldunk 20 ml tétrahidrofuránban,. az oldathoz hozzáadunk 1,09 g nátrium-(tetrahidrido-horát(Ili;]~ot és ezt követően 1,25 ml bőr (111):-trifluorid/tetrahidrofurán komplex-oldatot lö°C hőmérsékleten, majd a reákeideiegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd 10°C hőmérsékleten 3 órán kérésztől keverjük. A reakoióoidatot lehűtjük lö°C hőmérsékletre, majd csempénként hozzáadunk 30 ml 6 M vizes sősavoldatot, végül a kapott elegyet visszafolyató hőtő alatt melegítjük 1 órán keresztül, lehűlés után az. oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliái juk, a visszamaradó anyaghoz etll-acetsfot adunk. Az oldat pH-jár 20 % vizes nátrium-hidroxíd-oldattai 9,4-re állítjuk, majd a: szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes náfríum-kiorld-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az. oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: kloroform:metanoi = 20:1 ··» 10:1-ig; tisztítva, majd a terméket 14 ml dilzopropll-stsr/toluol (3:1; eiegyfeŐI átkristályositva kristályos anyagként kapjuk meg a 3-(2-(1-henzotiofén-5-il;-etoxi]-propil1-l-azetidinolt, amelynek kitermelése 2,31 g.
-{3-[2-(l-Benzotiotén-5
COz.H
73.. 638/8 /8..3,.
8,00 g 1-(3-(2- {l-benzotíofén-5-il) -etoxil-propíK-S-azetidinoit feloldunk 56 ml acetonban, hozzáadunk 3,19 g maleínsav&t, majd •az oldatot 6öcC hőmérsékleten melegítjük, amíg oldat keletkezik. A kapott reakcióoldatot lassan lehűtjük, majd 5°C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük. A várt 1-{.3-(2-{1-benzotiofén-5-il)-eioxlj -prepái}-3-azetidinoi-matolnát színtelen kristályos anyag.. Kitermelés: 9,8 9 g.
*R~NM'R spektrum (OMSQ-'ds) : ·§ ppm = 1, 6-1, 8 (m, 2H), 2,93 (t, 3=7
Hz, 2H) , 3,13 (t, 0 = 7 Hz, 2H) , 3,43 (L, 3=6 Hz, 2H) , 3,63 (t,
=7 Hz, 2H), 3,7-3,1 ? Cm, £H) , 4,1-4,3 (m, 2H), 4,4-4,5 Cm, IH),
, 04 (s, 2H) , 7,2 6 Cdd, 3=1,8 Hz, ÍH), 7,90 íd, 3=5 Hz, ÍH),
,7-7,8 ím, IH), 7,7 4 íd, 3=5 Hz, IH), 7,92 Cd, 3=8 Hz, IH) ,.
10,0 g 1 - (3- (2- (l-benzotíof én-5-i i) -etoxi ] -prepái} ~3~a zet idinolt feloldunk 20 ml etil-ecetárban, hozzáadunk 20 ml izopropii-alkoholt, majd cseppenként hozzáadunk 2,10 ml koncentrált salétromsavat (61 -%} szobahőmérsékleten, A reefcciöoldathoz cseppenként hozzáadunk 60 ml etil-acetátot, a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 érán keresztül, majd 5°C hőmérsékleten szintén í órán keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük, A várt 1í3-(2-íl-benzotiofén-5-il)-etoxi]-propil|~3~azetidinöí~nitrát színtelen kristályon anyag. Kitermelés; 11,3 g.
7S:.€ZS/SS/PAS -:ύ;
IP spektrum (HBr) cm'·1 : 3« 54 , 2 880, 1385, 1107, 712.
1H-ŰMR spektrum (DMS0- -dg : é pt tn - 1,6- 1,8 (m. 2H), 2, 33 (t, 3-7
Hz, 2H), 3,1-3,2 Cm, 2H) , 3,44 (t, J-6 Hz, 2H) , 3,64 f t, 3-7 Hz,
2H), 3,7-3,9 (m, 2H} , 4,0-4,4 Ü, 2H), 4,4-4, 5 Cm, 1H} , 7,27 (d,
3-3 Hz, 1H; , 7,41 (ó , 3-5 Hz, 1H), 7, 74 (d, 3-5 Hz, 1H; , 7,74
(s, 1H), 7,92 (d, 3—8 Hz, 1H).
1-(3- (2- (l-Bdnzötlóíén-5-xl} -etoxl] -propil}—3-azetldi»©l~ ~X> ~tartarát előáll£kása
H0X'C02H
10,0 g 1-(3-(2-(1-ben zoticfén-5-1.1}-etoxij-propilj-S-szetidinoit feloldunk 40 ml etil-ecetútban, hozzáadunk 5,15 g b-borkősavat és 4 0 ml etanolt, majd az elegyet 6.5®C hőmérsékleten melegítjük, amíg oldat: keletkezik. A kapott reakcióéi babot keverés közben 20 percig 50°C hőmérsékleten melegítjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten eseppenkénf hozzáadunk: 40 mi et ií-scetátoé. A reakcióddátot 2ö-'3'öftC hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűr jük. A várt 1-(3--- [2- (l-benzűtiofén-S-il.}-etbxi] -propíI; -3-azet idinol-l-tsrtarát színtelen ka ' ycs anyag. Kitermelés: 13,9 g,
ÍR spektrum (KBr> tm'é 331«, 2:307, 1305, 1126, 679, 333.
Hi-HMR spektrum (OMSO-cU : 3 ppm ~ 1,5-1,7 (m, 2H), 2,82 (fc, 3=7 Hz, 2H) , 2,32 (t, >7 Hz, 2ü), 3,2-3, 4 (m, 2H ) , 3,41 (f, ü6 Hz,
o.ns v?a:: táj
2H), 3,61 ít, 3=7 Hz, 2H) , 3,8-4,0 im, 2K), 4,í Íz ys, iüy, 4,2-4,4
(m, ÍR), 7,26 {dd, J=2,8 Hz, IH}, 7,4 0 id, 3=5 > Hz, IH), 7,73 iá,
3=5 Hz, IHj, 7 ',7-7,8 á, 16}x 7,91 ód. 3=8 Hz, IH) .
X- ( 3”[2~(X—Bénsotiofén-S-il)-etoxi|-propi!}-3-asefoidinoX-O,5 szőkeinát aXőáXXifoása
3^·
K >—OH
10x0 g l-(3-[2-(l-feenzotíofén-5-il)-etoxi]-propri}-3-azetidinoit feloldunk 30 ml etIl-acetátban, hozzáadunk 2,03 g borostysrkősavat és 35 ml Izopropil-alkohoit, majd az elegyet visszafoiyatö hűtő alatt addig melegítjük, amíg oldat keletkezik. A kapott reakeiéoldathoz oseppenként hozzáadunk 40 ml éti1-aeetátot. A reakclooldatöt lassan lehűtjük, majd 5*C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük. A várt 1-(3-[2-íi-benzotiofén-S-il}-etoxi)-propiij-3~azetidiüűl-Ö,5 szukolnát szinteien kristályos anyag. Kitermelés: 11,1 g.
IR spektrum {HSr} cmü 32S0, 2936, 1576, 1361, 1109, 707, 652
X-Hb ;R spektrum í DMSö~dfrJ : 8 p| >m = 1,4-1,« 5 im, 2H), 2,35 is, 2H),
2,4 6 ít, 3=7 Hz, 2H) j f f 9 ím, 2 H}, 2,91 ít, 3=7 Hz, 2H) ,
3,38 ít, 3=6 Hz, 2H) r 3,5-3, 6 i,m, 231}, 3,59 (t, 3=7 Hz, 2H1,
4, 1-4 2 2 im, ΊΗ) , 7,2 5 > idd, 3= 2,8 Hz, ÍH) , 7,39 íd, 3=5 Hz, 16/,
7,72 iá, 3=5 Hz, 16), 7,7-7,8 im, IH), 7, 90 íd, 3=8 Hz, IH) .
?s , ars/vs/nsz -nő
1-(3-(2-(X-Benxotiofáa-5-il)-atoxl]-pxopxX(-3-aretidxnpX~ extrát előállítása
10,0 q X -(3-(2-(1 -ben z ot io £ én- 5-11. >: -efcoxi ? -p r op 11} - 3 -s z et i dlno 1t feloldunk 14,4 ml etanolban, hozzáadunk 7,21 g oltromsavat, majd az eiegyet S0*C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg oldat keletkezik. A kapott reakcióöidathoz 50*C hőmérsékleten hozzáadunk 35 ml etil-aoetátot és 5,0 ml ©hanoit, majd a reskciőeleqyeé 25°C hőmérsékleten keverjük. A reakciooldafot felmelegítjük 40pC hőmérsékletre, caeppenként hozzáadunk 43 mi etil-acerátot, az elegye! 40*C hőmérsékleten 10 percig, majd ÍO-2O°C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük. A várt 1 — (3-(2-(l-bsnzotiotén-5-ί1)-etoxi]-propii}-S-azetldlnol'-cítrát színtelen kristályos anyag. Kitermelés; 14,9 g.
ÍR spektrum (KBr· cm1: 3374, 2943, 1720, 1224, 1104, 706.
Έ-HMR spektrum (DKSO-dg; : δ ppm = 1,0-1,7 (m, 2H(, 2,50 (t, 0=15
HZ, 2H> , 2,58 (t, 0=15 Hz, 2H) , 2,93 (t, 0=7 Hz, 2H) , 2,99 (t, = 7 Hz, 29), 3, 42 (t, 8=6 Hz, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H5 , 3,63 (t, 0=7
Hz, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H) , 7,26 {d, 0=6 Hz, ÍH) ,
7,40 (d, 8=5 Hz, ÍR), 7,73 (d, 0=5 Hz, 1H) , 7,7-7,8 (m, ÍH),
7,91 (d, 0=8 Hz, 1H).
73.673/SS/mm ZwZ
107
1-(3-
(.1) 0,70 g 3-(2- {l~ben2otiofén-5-ilj -eioxi~l~ (3-hidroxí-azetidinii) ~ -l~propanont feloldunk 7 ml metílén-dikiorldban, majd az oldathoz 0,37 ml triótii-amint adunk. A kapott elegyet lehűtjük 5ÖC hőmérsékíetré, hozzáadunk 0,42 mi benzöil-kioridot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 érán keresztül keverjük. A reakclöelegyhez vizet adunk, a pn-t 2 b vizes sósavoldattal 1-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-klorid--· oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: toiuol;etil-ecetét = 5:1 ····> 2:1-ig) tisztítva színtelen olajként kapjuk meg az 1-(3-[2-(l-benzotlofén-S-il)-etoxi]-propanoil}-1-s zetidinii-benzoáfot, amelynek kitermelése 0,45 g.
IR spektrum (tisztán) cáu 2873, 1719, 1054, 1451, 1274, 1117, 714. hl-NMR spektrum iCDGlsO : 8 ppm = 2,3-2, 4 (m, 2H), 2,93 (t, J=7 Hz, 2Hj , 3,72 (t, 1-7 Hz, 2H) , 3,7-3, 8 (m, 2H), 4,0-4, 3 (m, 2Ή),
4,3-4,4 (m, 1H) , 4,4-4,0 (m, 1H), 5, 2-5,4 (m, 1H) , 7,1-7,3 (m,
2H), 7, 41 (d, 1=5 Hz, ÍR) , 7,46 (d, 1=8 Hz, 2H) , 7, 5-7,7 (m,
2H), 7,78 (d, J=8 Hz, in), 8,0-8,1 (m, 2H).
(2) 0, 51 g 1-(3-(2-(l-benzotiofén-5-il)-etoxi)-propanoilj-l-azetidinii -benzoáfot feloldunk 1 ml tetrahidrofuránban, majd jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 8,8 ml 1 M tetra-hidröfurános bd73,633/BE/RÁZ UO rán/tetrahidrcfurán-komplex-oldatot. A kapott ©legyet szobahőmérsékleten 22 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 6,2 mi etsnoit, majd az oldatot visazafolyató hűtő alatt melegítjük 4 órán keresztül. Lehűlés utón az szegyből az oldószert csökkentett nyomáson .ledesztillál jak. A maradékhoz vizet és etil-acetétot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledeszt11 iáijuk. A maradékot oszlcpkromatográfiával (eluens: to~ luoloetíl-acetát - Síi ~t kloroform] tisztítva színtelen olajként kapj dk meg az 1- {3- £2- il-benxotiofén-S-í.l] -eioxi} -propi 11 -1~ -azetídínll-benzoátot, amelynek kitermelése 0,33 g.
ÍR spektrum (tisztán] cm~*: 2941., 1718, 1274, 1115, 755, 713. iH~NMR spektrum (CÖCls) : δ ppm « 1,8-1., 7 (m, 2H] , 2,54 £t, 0-7
Hz, 2n] , 3,00 (t, 0-7 Hz, 2H], 3,0-3,2 (m, 2H) , 3,49 (t, 0-6 Ha,
28), 3, 87 £t, 0-7 Hz, 2H) , 3, 7-3,8 (m, 2H), 5,2-5,3 (m, 1H) ,
7,22 idd, 0-2,8 Hz, 18} , 7,28 (d, 0-5 Hz, 1H] , 7,40 (d, 0-5 Hz, 1H) , 745 (t, 0-8 Hz, 2H), 7,5-7,0 <m, 18], 7,8-7,7 fm, 1H), 7,79 £d, 0-8 Hz, ÍH}, 8,0-2,1 Cm, 28).
1- {3- [2- <I-3anzötie£én~5-il} -etoxi]—prepái} -3-azetidin.il
-bensőét-maleiné t előél1ikása
0,25 g 1-{3-[2-£1-henzotiofén-5-il)-etoxi]-prepil}-l-azetídínii-benzoátot feloldunk 3 mi etii-acetátban, hozzáadunk 0,07 g maleinsavat, majd az eiegyet addig melegítjük, amíg oldat keletkezik. A reakciőeiegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, ekkor megkapjuk az 1-(3-(2-(l-benzotiofén-5-11.}-etoxij-propil }-i-azetidinii-benzoát-maleinátot. Kitermelés: 0,15 g.
IR spektrum CKSr- cdt 28721, 1732, 1454, 1356, 127Ű, 1119.
X-HHR spektrum. (DnSO-dd : § ppm 1,6-1,8 (m, 28} , 2,94 (t, 7=7 Hz, 28} , 3,1-3,3 Cm, 28}, 3,4 6 (t, J=6 Hz, 2H) , 3,65 Ct, 7=7 Hz,
28), 4,1-4,3 Cm, 28}, 5,3-5,5 ím, 18), 6,04 (s, 28} , 7,26 (d,
7=8 Hz, IH), 7,39 Cd, 7=5 Hz, 18}, 7,58 íd, 7=8 Hz, 2H), 7,7-7,8 <m, 38}, 7,91 íd, 7=8 Hz, 18}, 8,0-8,1 ím, 28}.
1” (3~ (2- (I-Besnzo'fcio^én-S-ll) -etoxi] -propil} -3-aratidínil-
cl) 1,00 g 3-Í2-íl-benzotíofén-S-il)-etoxi-í-p-hidtoxi-azetidinil}-1-propanont feloldunk 8 ml metilén-dikiorídban, majd az oldathoz 0,4 0 ml piridint adunk. A kapott eiegyhet jeges hűtés közben hozzáadunk 0,48 ml pivalóii-kloridot, majd a kapott elegyed, szobahőmérsékleten 22 órán keresztül keverjük. A reafccioeiegyhez. vizet adunk, a pH-t 6 M vizes sósavoldattal savasra állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget 2 M vizes nátríum-hídroxid-oldattai és telített vizes nátrium-klórid~ol~ dattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiiláijuk. A maradékot ősziopkromatográfíévai ísluens: toluolrsfil-asetát ~ 3:1 ····> 2:l~ig)
78.630:4352,maa tá6
110 tisztítva színtelen olajként kapjuk meg az l-{3-[2~CI-fcenzotío.fán-5-.ii)-etoxi 1-propanoil }— 1-azetidínil-pívalátot, amel ynek k1 terme iea e 1,20 g.
ÍR spektrum (tisztán) cm?: 2972, 1730, 1655, 1458, 12.82, 1151,
111.2, 7Ö3.
*Η~$3ΜΒ spektrum (GDClj)·: S ppm - 1,21 (s, 9.8) > 2,2-2,4 Cm, 28),
2,99 (t, J=7 Hz, 2H) , 3,6--3,8 (m, 4H). , 8,8-4,1 (m, 28), 4,2-4,3
Cm, IH), 4,3-4,5 (m, 18), 4,9-5,1 Cm, IH), 7,1-7,3 (m, 28), 7,42 Cd, ->S Hz, IH), 7,6-7,7 (m, 18), 7,60 (d, >>S Hz, ÍH) .
(2) A 83. példa (2) lépésében leírtakkal azonos módon állítjuk elő az 1- i 3~ f 2- Cl-benzotloféb-S-il) -etoxi] -prepái) -1 ~azatídinli~ -pivalátót.
ÍR spektrum (tisztán) cm': 2938, 1727, 12:83 1156 1110 756, 702. bi-HHR spektrum (CDClA : & ppm ~ 1,20 (s, 9H) , 1,5-1,? (m, 28) ,
2,50 Ct J~? Hz, 28), 2, 8-3,0 (m, 28} , 2,99 (t J-b Hz, 28), 3,47 (t, Hz, 28) , 3, 6-3,8 Cm, 4H), 4, 9-5,1 Cm, 18} , 7,22 (dd,
2-2,8 Hz, IH), 7,2-7,3 (m, IH), 7,42 Cd, 7-6 Hz, 18), 7,6-7,7
C.m, IH), 7,79 (d, 0=3 Hz, 18).
1-{3- [2- (i-Bonaotioőán-5-il} -etoxi} -propii} “3-a&etidLinil· •pi v&Xá t-male ina t előáll í tás a
A 89.. példában leírtakkal azonos módon állítjuk, elő az l-{3 -[2-Cl-benzotíofsn-5-il)-etoxi)-propii j-3-azetídinil-pÍvalát-maIeinátot.
111
ÍR spektrum. (KBr) cm*
2365, 1740, 1578, 1452,
1356, 1165, 1120, 870.
*H~HHsR spektrum :(9(430- d,): 3 ppm - 1,13 (s , 9H) , b S--1,8 ím. 2H) ,
2,8-3,0 ím, 2H), 3,0- 3,3 (m, 2H), 4., .:· ~3, 6 (m, 2H) , 3, 5-3, 7 it'.
2H), 3,9-4,1 ím, 2H), 4,3-4,5 (m. 2H) , 5, 0-5,2 (m, IH) , 6,85 (£ f
2H), 7,26 id, 0-3 Hz , IH), 7,40 íd, J- 5 Hz, IH) , 7,7-7,8 ím
2H), 7,91 (d, 0-8 Hz, IH)
- {3- [ 2~ (X-Benzotéofén-5-11} oxé] —azetidén ©éőáXlétásA
SH
Ü
X (1) A 90. példa (1) lépésében leírtakkal azonos módon állítjuk elő az 1-{3-í 2-(1-benzoliofén-S-il)-etoxij-prcpanorl}-3-[ imetoxi-karbon11)-cxi)-azét1dint,
IR spektrum (tisztán) cm'4: 2943, 1751, 1272 1110 791, 705,
Ή-dHíR spektrum (CDCI3} : Ó ppm - 2,2-2,4 (m, :2H) , 2,99 (t 0—7 Hz, 2H) , 3,7-3,:8 (m, 2Hi , 3,71 it, 0-7 Hz, 2H) , 3,82 is, 3H) , 3,9-4,0 (m, IH), 4,0-4,3 ím, 2H) , 4,3-4,4 ím, IH) , 4,9-5,1 ím, IH), 7,21
Idd, 0—1,8 Hz, IH), 7,29 (d, O-S Hz, IH) , 7,42 (d, 0-5 Hz, l.H) ,
7,6-7,7 ím, IH) , 7,80: (d, 0-8 Hz, IH) .
(2) A 88. példa ]2) lépésében leírtaknak megfelelő eljárással állítjuk elő az 1-(3-[2-il-benzotlofén-S-ii)-etoxi]-propíl}~3- ( (metoxi-karbonéi) -oxi] -azetídint,
ÍR spektrum (tisztán) cm1: 2:952, 2858, 1749, 14 42, 1271, 1109
792, 704
78, SW/WBM ZÁZ
h-i-NH ÍR spektrum (CDCI3) : β ppm - 1,5-1,7 (m, 2H), 2,4 9 (t 3=7 Hz,
2Η), 2,9-3,1 (m, 45/, 3,46 Ít, J-ö Hz, 2H) , 3,6-3,7 (m, 4H),
3/78 (3, 3H) , 4,9-5,1 (m, IH), 7,21 (dd, 3-2,8 Hz, IH), 7,28
(dd, 3-1,5 Hz, IH), 7,4 2 (d, 3=5 HZ, IH), 7,6-7,7 (m, IH), 7,79
(d, 0-8 Hz, IH).
1~{3-(2-(l-Bensotiofen-S-il)
-karbon!!)-oxi]-azetidin-oxalát SCfeMé
-3~(
íCO2H>2
0,31 g l-<3-72-(l-bexizotlofén-5-il)-etoxi)-propí1)~3~{(metoxi-karboni!)-oxíj-azetidínt feloldunk 7 ml etii-acetátban, az oldathoz hozzáadjuk 0,1 g oxálsav 1 ml etil-acetáttal készített oldatát, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett kristályokat szűrjük, ekkor megkapjuk a vart 1-{3- (2- (1-benzotioíé.n-5-il) -etoxi ] -propil} -3-1 (metoxi-karbont!) -oxí) -a zet1din-oxa.latot.
ÍR spektrum (KBr) cm1: 2863, 2594, 1753, 1444, 1275, 1112, 719.
spektrum (DMSö-ds) : 8 ppm ~ 1,6-1,8 (m, 2H) , 2,92 (t, J-7
Hz, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,42 (t, J-6 Hz, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H),
4,2-4,3 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, IH), 7,26 (dd, 7=1,8 Hz, IH), 7,40 (dd, 3=1,5 Hz, IH) , 7,7-7, 8 (xt, 2H) , 7,90 (d, 3=6 Hz, IH) .
[ (etoxi-kaxbonil) —oxí] —azetidín előállítása
.--χ.,-Ο.
aeö^i (1) A 90. példa (1) lépésében leírtak szerint állítjuk elő az 1~{ 3-(2-(I-benzotíefén-5-íi}-etoxi)-pröpsnQil)~3~{(etoxi-karbonilj-oxij-azétidint.
IR spektrum (tisztán) cnf1: 2942, 2873, 1747, 1634, 12'δ 0 1111
791, 704.
A- 3HR spektrum (CDCI.p : δ ppm - 1,32 (t, 7-7 Hz, 3H), 2,2-2,4:
Uh 2H), 2,99 (t Ah Hz, 2K) , 3,7-3,8 (m. 2H) , 3,71 í (t, J-7 Hz,
2H) , 3,9-4,0 (in, 1H), 4,0-4,2 (m, ÍH), 1,2- 4,3 (m, ÍH) • , 4,22 ίφ
0-7 Hz, 2Hj , 4,3-4,4 (m, AH), 4,9-5,1 (m. ÍH), 7,21 (dd, J =2,8
Hz, ÍH), 7,29 (d, J-5 Hz, I H), 7,42 (d , J-5 Hz, ÍH) , 7, 6-
-7, 7 (m, 1H), 7,80 (d, 7-8 Hz, IHj ,
(2) A 86, példa (2) lépésében leírtaknak megfelelő eljárással
állítjuk elő az 1-(3-(2-(l-benzötioíén-S-il}-etoxii-propil}-3(et oxi-ka rbon.il) -oxi j -axetidint...
ÍR spektrum (tisztán) cm1: 2941, 1.750, 1262, 1110, 104.9, 792, 704,
A-hmr spektrum (CDÜÍr) : i 5 ppm - 1,31 <1 2, J-7 Hz, 3H) , 1,5-1,7
(m, 2H; , 2,30 (t 7-7 Hz, 2K), 2,9-3,1 (x i, h), 3,46 > (t. J-6 Hz,
2H5, 3, 6-3,7 (m, 4H), 4, 19 (q, 7-7 Hz, 2Ή), 4,9- 5,1 t m, IHj ,
7,21 (c id, 7-2,8 Hz, ÍH), 7,28 (dd, 7-1, 5 Hz, In), 7, 42 (d, 7—5
Hz, ÍH) , 7, 6—7,7 pi·, 1H} , 7,79 (d, 7-6 Hz , 1H) .
l-{3’
-3— [ (etoxi•oxi ] -aáetidiú-oxalát előállítása
... ^í\ rx .Ck hk
v hxAk/hx V'0^ • (COsHp utssm/sa/w táj
A. 93. példában, leírtakkal egyező módon állítjuk elő 3.2 1-(3-(2- (1-benzotiofén-S-ii) -etoxi]-prop.il}-3- ] (etoxi-karbonil)-oxi]- a re t 1 di n ~ o xa iá t o t.
ÍR spektrum (KBr? tf': 2933, 2864, 2683, 1748, 739, 719.
tH-hli.R spektrum (X?MSO~d<h : δ ppm = 1,23 (t, 7=7 .Hz, 3Hs , 1,6-1,8 (m, 2H:, 2,92 (t 7=7 Hz, 2H5 , 3,0-3,1 (m, 2H), 3,43 (t, 7=6 Hz,
2H) , 3,62 (t, 7=7 Hz, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2K) , 4,16 (q, 7=7 Hz, 2H) , 4,2-4,3 (m, 2H) , 5,0-5,2 (m, 18}, 7,26 (dd, 3=2,8 Hz, IH) ,
7,40 Cd, 7=6 Hz, iHs, 7,7-7,8 (m, 2H), 7,90 (d, 7=8 Hz, IH),
1-(3- [2- (l-Seazofeiofén-S-il) -etoxi] -propil}-3- (metoxi-:
—<3.32© ti din előállítása
< 1) 1,52 g 3- [2~ (1-benzotiofén-5-i 1) -etoxi. > -1- (3-hi.droxí-1 -azetidlnli) — 1-propanont feloldunk 8,5 mi metiién-diklortdban, az oldáshoz hozzáadunk 2,6 ml b,H-diizopropii-etii-amint, az elegyst lehűtjük 572 hőmérsékletre, hozzáadunk 1,0 mi (klór-metil)-metél-étert, majd a reakcióélegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A reakcléeiegyhez vizet és etil-acetátot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klór íd-oldatt a 1. mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillái juk. A maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: toluol:etil-acetát - 3:1 — * l:d.~ig) tisztítva olajként kapjuk meg a 3-(2-(1- b en z 0:11 ο í é n - 5 - i 1} ~ e t o xl J -1 - {3 -3 me t o x í ~me t ο x 1) -1 - a 2 e t i d i η í 1 ] -propanont, amelynek kitermelése 1,40 g.
115
ÍR spektrum (tisztán) oi: 2941, 2867, 1654, 1112, 1053, 919, 704. li~NME spektrum (CDC17 ; δ ppm = 2,3-2,4 Cm, 2H), 2,93 (t, 0=7 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H; , 3,7-3,8 (m, 2H) , 3, 72 (t, 3=7 Hz, 2H) , 3,8-4,1 Cm, 2H) , 4,1-4,4 Cm, 3H}, 4,60 (s, 2H) , 7,21 (dd, 3=2,8 Hz, ÍH), 7,29 (d, 3=5 HZ, ÍR) , 7,4 3 Cd, 3=3 Hz, ÍR), 7,6-7,7 (m,
1H), 7,7 9 Cd, 3=8 Hz, ÍR).
(2) A 88. példa (2) lépésében leírtak szerint állítjuk ele az 1-(3-(2-c1-benzetiefén-5-11)-etoxi j-propil}-3-Cmetoxí-metoxí}-azetídint.
I.R spektrum Ctisztán) cm”·1: 2943, 1113, 1059, 1712, 919, 703,
ah~co 48 spektrum C CDCIm ; § ppm = 1,5 -1,7 ' Cm, 2H), 2,4 9 (t J=~ ? Hz,
2R) , 2,8-2,3 (m, 2H), 2,99 (t 0=7 Hz, 2H), 3,36 i s, 3H) , 3,47
Ct, 0=6 Hz, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H;, 4 , 2-4 ,3 (m, 1H), 4 ,59 (s, 2H) ,
7,22 (dd, 0=1,8 Hz, ÍH), 7,28 (dd. 0=] .,5 Hz, 1H) , 7,42 Cd, 0=5
Ht, ÍR), 7,,6-7,7 <>, 1H), 7,79 (4, , 1=8 i 5z, 1H) .
X-(3-[2-(1-Senzotlofénaxetxdxn-oxalát eXőállxfcása
.JÓM
OMOM •(CO2H)2
A 93. példában leírt eljárással megegyezd módon állítjuk ele az 1-(3-(2-(1-benzetiefén-S-ií)-etoxi]-propil}-3-(metoxí-metexi)-a zet idin-oxalátet.
IR spektrum (HBj ;j om;: 2866, 1719, 1624, 1112, 983, 920, 7 07.
XR-HMH spektrum. (OMSÖ-dp: δ ppm = 1,6-1, 8 (m, 2R) , 2,9: ) (t 0=
Hz, 2H), 3,0-3, 1 Cm, 2H), 3 ,29 (s 1 3H) , 3,43 (t. 0=6 ) Hz, 2 H)
3,63 (t., 0=7 Hz , 2H), 3,7-3, 9 Cm, 2H), 4,1-4,3 Cm, 2H), 4,3-4,
8.sss/sa/s&a Mg
(.®, 1Η>, 4,60 (s, 2Η:} , 7,26 (dd, 0=2,6 Hz, 1Η) , 7,.4.0 (d, 3=5 H 1H1, 7,7-7,8 (m, 2H), 7,90 {d, 0=8: Hz, IH!
1~< 3- [2- (l-Besaotíofén-S-il·) 'jsetoxij -azefcidxn előállítása
-3-í í
X x.x
esöM
X2~~í as» (1) A 96, példa (1) lépéseben leírtak szerint állítjuk elő a
3- f 2 - (l-benzo ti őrén-5~.il) -etoxi; -1- { 3-} (benzí I-oxr j -metoxi] -1-szetidinll}-propanont
ÍR spekt rnm (tis ztán) !: 2872 , 1654, 1112 07 A A , :í b 0 .
9 OQ ff- .<
js»· 4-»i f i.íi) f
Hz, 2K), ~ j? 7—3,8 (m, 2H>, 3,71 it, 0=7 Hz, 2H), 3, 8-4,3 (®, 4H
4,3-4,4 Cm, 1 < 4,80 (s, 2Hs, 4,73 (s, 2H) (dd, 0=1,8 H
IH) , 7,5 (®, IH} , Ϊ-7, 7 4 (d< 7 9 (d á, 0=1,8 Hz, IH , 0=8 Hz, IH). } , l , 4: 0 vd , 0=5 Hz , IH; , 7,6-7
(2) A 87 ! 3 példa (2) lépésében leírtak szs iri.nt ál Llitjuk elő ,
1-(3-(2-azefeid.i (1-f tv*- xznzo’c íoien-5-ί1)~e tnx ij-propii}~3~ i (bensí) L-oxi)~®etoxlj
ÍR spekt rum (tis ztén) cm! 2942 , 1196, 1115 f ti 0 δ &/ 700.
zh), 4, /z (S; spektrum (CDCl;?) : Ö ppm = 1, 5-1,7 (®, 2Hi , 2,49 (t 0=7 Hz 2H), 2,8-3,0 (m, 2H), 2,99 (t 0=7 Hz, 2H), 3,47 (t, 0=6 Hz, 2H) 3,5-3,7 (m, 4H), 3,66 (t, 3=7 Hz, 2H), 4,2-4,4 (m, IH), 4,60 <s.
7,2-7,4 (®, 6H), 7,22 (dd, 0=1,8 Hz, IH)
7,41 (d, 0=6 Hz, IH) (®, IH), 7,79 (d, 0=8 Hz, IH) ...
73O2S/BE/ZXS TÁJ <xr
-orr rrY' i~ < 3-[2-(X-Benrotiofén-S-il)-etoxiJ-propil}-3-ítritil-oxi)-azefcidxn előállítása /•''••px·<’x*',χ.(1) 0,85 g 3— (2— (1-benzotíofén-5-i.l) -etoxi-l-(3-hidroxl-azetldinil) -l-propanont feloldunk 6,8 ml toluolban, majd az oldathoz 0,34 ml pirídint, 0,52 g 4-(dlmetil-amino)-pirídint és 5,93 g tritil-klóridőt adunk, majd a kapott elegyet keverés közben 5'0®C hőmérsékleten 3 érán keresztül melegítjük. A reakclóeiegyhez hozzáadunk 0,35 ml d,N-dimetil-formamidot, majd a kapott elegyet keverés közben 5ö°C hőmérsékleten további 24 érán keresztül melegítjük. A reakcióé légyhez vizet adunk, majd a szerves réteget, elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáijuk. A maradékot oszlopkromatográf iával (eluens: toluol: etil-acetát 5:1 —» 3 miig) tisztítva olajként kapjuk meg a 3-12-íl-benzotlofén-S-ii)-etoxi]-1-(3-(tritíl-oxi)-1-azetidi.nii j-l -propanont .
IE spektrum (tisztán) cm1: 2940, 2870, 1654, 1116, 762, 757. lü-Eb'E spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,18 (t, J=6 Bz, 2Hj, 2,54 (t, J=7 Hz., 2H), 3,5-3,8 (m, 8E) , 4,2-4,4 (m, 1H) , 7,1-7,5 (m., 18«) ,
7,6-7,7 (m, IH), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H) .
(2) A 88. példa (2) lépésében leírtakkal azonos módon állítjuk elő az 1-(3-:2-(l-benzotiofén-5-il)~etoxil-pröpíI}-3-(tritil-oxí)-azétlóint.
1E spektrum (tisztán) cm't 2943, 14:92, 1449, 1104, 706.
X-dBR spektrum (CDClt :j 6 ppm = 1,4-1, 6 (m, 2Hk, 2, 3-2,4 Cm, 2H) ,
73.3í3/3£/RA2 TA7
118
2,5-2, 7 ím, 2Η·, 2,95 (t 2=7 Hz, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H;, 3,37 (t, 3=7 Hz, 2H) , 3, 81 (t, 2=7 Hz, 2H;, 9,1-9,3 ím, IH; , 7,1-7,3 ím, UH;, 7,3-7,5 ím, 7H) , 7,6-7,7 (m, IH) , 7,77 íd, 2=8 Hz, ÍH) ,
-azetidin^oxalát előállítása
A 93. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő az 1-73-(2-íl-benzotiofén-S-U)-etoxi]-propil}-3-(trítíl-oxi)-azetídln-öt a látót..
ÍR spektrum (KBr) U7 2866, 1491, 1451, 1155, 1110, 704.
spektrum. ÍDMSO-duU 8 ppm = 1,9-1,6 ím, 2H), 2,8-3,0 (m,
4H) , 3,39 (t, 2=6 Hz, 2H; , 3,4-3,6 ím, 6H; , 4,2-4,4 ím, IH; ,
7,23 íd, 3=8 Hz, IH; , 7,3-7,5 ím, 16H), 7, 6-7,8 (m, 2H; , 7,88 íd, 3=8 Hz, ÍR;.
1-(3-[2-{I-Benxötlofén-S-ll}-etoxi] -propil} -3-[(tríetll-szílíl)~ ~oxíI-azefcidia ©lőáliifcása
íl) A 99. példa (1) lépésében leírtakkal. mindenben megegyezd módon szintetizáljuk a 3~12~í1-benzotlőrén-5-11j-etoxij-1-{3—[ítríetil-szílílj-oxí]-l-azetiáinál>~1-propánon!.
ÍR spektrum (tisztán} cm1: 2959, 2875,1654, 1458, .1113, 1004, 750.
7s<ras?sEZRAs táj
II9 spektrum (CDCld : § ppm =:: 0,57 íq, 1=8 Hz, 6H) , 0,94 k.,
1=8 Hz, 9H) , 2,2-2,4 (m, 2H) , 2,99 (t, 1=7 Hz, 2H) , 3, 6-3,9 írt,
5fí), 3,9-4,0 (m, 1K) , 4,1-4,3 ím, 2H) , 4,4-4,6 = m, IH), 7,21 idd, 1=2,8 Hz, IH), 7,29 td, 1=5 Hz, In), 7,42 (d, 1===5 Hz, :1H),·
7,6-7,7 (m, IH), 7,7 9 ;d, 1=8 Hz, IH) , (2) A 88. példa (2) lépésében leírtakkal azonos ttodon állítjuk elő az l-(3~[2~(l-benzöiiofén-S~ilj-etoxi]-propli)-3-[(trietil-szí lil) -oxi. ] -azétidint.
IH spektrum (tisztán) an1: 2951, 1380,. 1201, 1114, 865, 747, 701, ’h-HMH spektrum (CDC1S) : δ ppm = 0,57 (q, 1=8 Hz, SH] , 9,94 (t,
1=8 Hz, 9Hj , 1 ,5-1,7 (m, 2H), 2,4? I (t, 1=7 Hz, 2H), 2,7-2,3 (m.
2H) , 2,99 (t, 1=7 Hz , 2H), 3,46 (t, 1=6 Hz, 2R; , 3,5-3,7 t m,
2H), 3,66 :(t, 1=7 Hz, 2H), 4,3-4,; i (m, IH), 7, 21 (dd, 1=2,8 Hz,
IH) , 7,28 (dd, 1=1, 8 Hz, IH), 7,4; L (d, 1=6 Hz, IH), 7,6-7,7 (m.
IH) , 7,7 9 ?d, 1 h==8 Hz, 1H) .
-3*
-ÖH /\
V'K.· (1) 1,00 g 3-(2- (2~benzoti.ofén-5”íi) -etoxij-1-(3~hidroxí~l~azetidíníl) -1-propanont feloldunk § ml. b,H-dimetll~formamidban, az oldathoz hozzáadunk 1,90 g ezüst(1)-oxídot es 0,97 ml benzii-bromídot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3.1 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szőrzethez vizet és etil-aceiátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szer?s.szs/bs/sas Ή.Ζ vés réteget telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A. maradékot osziopkromatográfiával (eluens: toiuol:etil-acetát 3:1 -» 4:1) tisztítva olajként kapjuk meg a várt 3- (2-(1-bsnzotiofén-5-ii) -etoxij -1-(3-(foenzil-exi-i-azetídinilj-1-propanont. Kitermelés: 1,00 g.
1R spektrum (tisztán) 2869, 1654, 1112, 754, 700, di-HMR spektrum (CDCls) : § ppm = 2,2-2,4 Cm, 2K), 2,98 (t, 8=:7 Hz, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H) , 3,8-3,9 (m, 1H), 3,9-4,6 (m, IB), 4,0-4,1 (m, 1H) , 4,1-4,3 (m, 2H), 4,40 (d, 8=12 Hz, 1H) , 4,44 Cd, 0=12
Hz, 1H), 7,20 (dd, 8=1,8 Hz, 1H) , 7,2-7,5 (m, 7H) , 7,6-7,7 (m,
1H), 7,78 (d, 0=8 Hz, 1H{.
(2) Az 1, példa (2) lépésében leírtakkal azonos módon állítjuk elő az 1-<3-~ [2- {1-benzotíoáén-5-il) -etoxi j -propil) -3-(benzii-ozij -azetídínt»
ÍR spektrum (tisztán) cm''1': 2939, 1355, Í194, 1110, 754, 700< d)~WR spektrum {CDCI3} : 6 ppm - 1,5-1,7 (m, 2H) , 2,48 (t, 8=7
Hz, 2Hj , 2,8-2,9 Cm, 2H) , 2,98 (t, 0=7 Hz, 2H) , 3,46 (t, 0=6 Hz,
2Ή), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,65 (t, 0=7 Hz, 2H), 4,1-4,3 (m, 1H) , 4,42 (s, 2B), 7,21 edd, 0=1,8 Hz, IB), 7,2-7,4 (m, 6H), 7, 41 Cd, 0=5 Hz, 1H; , 7,6-7,7 Cm, 1Ή), 7,79 Cd, 0=8 Hz, 7H),
103, példa:
X™(3-[2-(1-Benzpfexof©n-S-llj-etoxí]-propil|-3-(jbenxll-assí)-azsfeldin-oxalát előállítása
O8n
A 93. példában leírtakkal megegyező eljárással állítjuk elő az
Λ 9':
1-{.3- [2- (I-benzotiofén-5—il} -etoxij -propii.} -3- Cbenzii-oxi} -azehidin-oxalátot
ÍR spektrum (Kar) cm'; 23SS, 1.1.11, '7 00
bl-WR spektrum ÍDMS0--d^} : δ ppm = 1,6 ~ί,δ {m, 2Hj , 2,92 (t, 9=7
Hz, 2H), 3,06· (t, 9= 7 Hz, 2H), 3,42 ít, u-6 Hz, 2H · , 3,62 Ct,
9=7 Hz, 2R) , 3,7-3,9 Cm, 2 H>, 4,1-4,2 Cm, 2H) , 4, 3-4,4 (m, IH) ,
4,4 6 (s, 2HJ , 7,26 Cd , 9:::8 Hz, IH;, 7, 3-7,5 íz :, 65 A 7,7 -7,8 (m,
IH), 7,90 íd, 0=8 Hz, IH) .
La:
1-(3-(2-ÍÍ-Benxofcxo£én-S-iX)-efcoxi3-propxií-S-{feritiX-oxi}*aretidxn előállítása
...OH
<ζΛχ>.....b
Tr
0,54 g 2-(l-bénzötiofén-S-il)-I-etanolt szuszpéndálonk 0,4 ml toluoi és 7 ml 50 tömeg/térfogat % vizes natrium-hidroxid~ “•oldat ©legyében, hozzáadunk 1,45 g l-.(3“k.lőr~propi.l)-3:~{.tr'ítil~ -oxi)-azetldin-oxalátot és 0,03 g tetrabutil-ammónlum-bromidot, majd a kapott elegyet visszafoiyató hűtő alatt melegítjük 7 órán keresztül. Platán a reakcíóelegy lehűlt, vizet és toluolt adunk hozzá, majd a szerves rétedét elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klóríd-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledeszti1 iái j ük, A ma radskot oszlopkromat c-gráf iával (eiuens: kloroform:metanol 75:11 tisztítva vílágossárga színű olajként kapjuk meg az 1~{3— [2-Cl-benzotlofén-5-ii}-etoxi]-propii}~3~(tritil-oxií-azetldint χ~(3-(2-(X-Benzotiofén-S-il) -etoxi] -propii}-3- (fcritiX-
A 83. példában leírtakkal megegyező eljárással állítfuk elő az 1- í 3- (2- fi -bensőtiofőn-5-11}-etoxi ] -propii}-3- (tritll-oxi.} - a z a t i dln-ma I e i n á bot.
ÍR spektrum (KBr) cm1: 3G5O, 1346, 1119, 871, 706
spektrum (CDCXs) : δ ppm = 1,6-1,8 (m. 2H), 2,8-3,0 (m, 4H) ,
3,1-3,3 (m, 2H), 3,40 ( t., 8=6 Hz, 2H) , 3,63 (te, - 1=7 Hz, 2H), 3,8-
4,0 (m, 2n), 4,4-4,6 (t 0 ÍH), 6,23 is , 22), 7,18 (d, 8=8 Hz, 1H),
7,2-7,5 ím, 17H), 7,64 (s, IH) , 7,79 (d, Jb i Hz, IH) .
1-(3-(2-(1-
-oxi] -azeildin ©XőáXXítása ~cnw fTjf .-Ct
-οϊηρ
A 104, példában leírt eljárás szerint 2- fí-bemzotlotén-S-il)-1-etauol és 1 {3-klőr-propii)-3-(tetrabldre~2H-2-piranil}--oxíj-asetidin reagáltatásával szintetizál jak az 1-(3-(2-(1-benzotiofén-S-il) -etoxiJ -propiil -3- ( (tetrahídro-zH-z-piranll} -oxíj-azetidínt.
IR spektrum (tisztán) cm1: 2943, 2853, 1201, .1115, 1037, 975, 703.
-8-W8 spektrum ÍCDCl.p : S ppm = 1,4-1,9 ím, 8H), 2,49 (t, 3=7
Hz, 2Ή), 2,8-3,0 (m, 2H·, 2,98 ifc, 3=7 Hz, 2H), 3,4-3,6 (m, ÍR), 7S ..«?.S/gEZE’M T/U
123
3,46 it, Jé Hz, 2H; , 3,5-3,7 (m, 4H), 3,3-3,3 (m, ÍR}, 4,2-4,4 Cm 1H}, 4,5-4,6 (m, 1H}, 7,21 (dd. Jé, 8 Hz, 1H) , 7,28 (dd, ül, 6 Hz, 1H·, 7,41 (d, üé Hz, 1H) , 7,6-7,7 (m, IRC, 7,78 td,
Ü8 Hz, IH; .
107.
üü .χ-
/V O ----.. -Br νχχ ϋχ ! .-όχ' ^'ϋ χ'θν. ζ\ —τ r Λλ
2 X''JX.x
0, 75 g 5-(2- (3-bróm-propoxi} -etil}-1-benzotÍofént feloldunk
3,7 5 ml dímetii-szulfoxídban, a kapott oldathoz hozzáadunk 0,63 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,73 g 3-azetidini!-pivalót-hldrokioridot, majd á kapott elegyet keverés közben 4 órán keresztül melegítjük 70*C hőmérsékleten. Miután a reakcióeiegy lehűlt, 20 ml vizet és 15 al. etíl-acetátot adunk hozzá, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldsttál mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot oszlopkromatográfiával Celuens: toluol :etil-aoetát 1:1 l:5~lg) tisztítva vílágossárga színű olajként kapjuk meg az 1-{3- [2— Cl-bensotioíén-5-í 1} -etoxí 1 -propil}·· -3-azetidínii-pivalátof. Kitermelés: 0,78 g.
X-{3- [2~(1
-esetidin előállításé •oxi) '7S-.S3.S/BB/SS&2: TÁJ
2,69 g 3-(tritil-oxi) -azétídin-hidrokloridot ezuszpendálunk IS mi vízben, hozzáadunk 20 ml etíi-aeetatot, majd a pH-t 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A szerves .réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattsl mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, maid az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiiláijuk, A maradékot feloldjuk 10 ml dlmetll-szulfoxidban, a kapott oldathoz hozzáadunk 0,80 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,00 g 3~(2-(l-hsnzotÍoíén-5-il·}-etoxij-própil-mstárszuifonátot, majd az. elegyet keverés közben 50cC hőmérsékleten melegítjük 3 órán keresztül, Hintán. á. reakcióélégy lehűlt, 2.0 mi vizet és 20 ml etil-acefcátot adunk hozzá, majd a szerves réteget, elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátríum-klorid-oidatta.i mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot osziopkromatogtáfíával (eluens: tőinél: etíl-acetát 3 :1 -a· 1 :3~ig} tisztítva világossárga színű olajként kapjuk meg az l-{3~ [2-· i-benzotiofén-Ö-~il)-etoxij -propii} -3-ttritíl-oxi) -azetidint, Kitermelés ·: 2,33 g.
109,
1-(3- [2- (l-Benzofcxofén-S-il) -efcoxíl -propii(“3-aretidínil
-aceüáfe előállítása.
7S,.SS%/aS/SAS_TÁJ , 50 g 1—i3-(2-íl-benzotíofén-S-il)-etoxi]-propiij-3-azetidinoit feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, a: oldathoz jeges hűtés .közben hozzáadunk 0,7 3 ml ecetes v-anhidrídet és 0,06 ml bőr (Il'I.)“trrrluőríd/díetil-éter komplexet, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reákeibelégyhez etíl-aoetátot és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telitett vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. A maradékot osziopkromatográíiával (elunna: kloroform:metanol 100:1 —> 50:1-lg) tisztítva világossárga színű olajként kapjuk meg az l-:3-[2-(l-benzotiofén-5-rl;-etoxi]-propii)-3-esetidinii-acetátot. Kitermelés; 1,63 g.
ÍR spektrum (tisztán) cm’1 2941, 2859, 1741, 1375, 1239, 11Ö9,
756, 703.
H-RMR spektrum (CDClj) : δ ppm - 1,5-1,7 (m, 2H), 2,06 is, 3H),
2,49 (t, 0—7 Hz, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H) , 3,46 (t, 0-6 Hz, 2H):,
3,5-3,7 (m, 2H) , 3, 66 (t, 0-7 Hz, 2H), 4,3-5,1 im, 1H), 7,21
idd, 0-1,9 Hz, 1H), 7, 28 (d, 0~: ) Hz, 1H) , 7,42 (d, J-5 Hz, 1H) ,
7,6-7,7 {m, 1H), 7,/9 (d, 0-8 Hz, 1H).
1-(3- [2~ (1 -Benső tiofén-S-íX] -etoxi] -pxópil} -3-at® ti didi Ι-
Α 93. példában leírtak szerint állítjuk elő az 1-(3-(2-(17a.6ZS/BS/Rft2 ?íö
-benzotiof én-5-il) -etoxi) -propi13“d-azetidinil-aoetst-öxalátot..
IR spektrum ÍKBr) cm2 2862, 17 45
1253, 1108, 711.
λΗ~ΝΜ9 spektrum íBMSO-d§): δ ppm = 1,3 5-Ϊ, 8 im, 2 H; , 2,06 ís, 3H),
2, 92 ít, 3=7 Hz, 2«), 3,05 ít, 3=7 Hz, 2H), 3,43 C t., 3=6 Hz,
2HÍ, ; 3,62 (t, 2=7 Hz, 2H:, 3,i 5-4,0 ím, 2H) , 4,2-4,3 ím, 2H} ,
5,0-5, 2 Ím, IH), 7,26 idd, 3=1,: 3 Hz, IH) , ?, 40 íd, 3=6 Hz, IH)
7,7-7, 8 im, 2Hj, 7,91 id, 3=7 Hz , IH)
X- < 3~ [2- <X~BSíáaotxofén-S-il) -etoxi] -propiX)~3~ax©tidinöX™
-jsalexnáfc eXőáXXxfoása
-CÖ2H
CO2H
•OH —CCpH Γ
COi'H
1,30 g 1-(3-(2- fl-henzotíofén-5-ii} -etoxi] -propii)-3-azetidiníX-pivslát-maieinátöt 2,6 mi izopropil-aikohoiban szuszpendáiunk, hozzáadunk 2,1 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot 20aC hőmérsékleten, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 érán keresztül keverjük. A reakcióélégyhez vizet és etil-acetátot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vizzei és telített vizes nátríum-klorld-oldattal mossuk. A szerves réteghez hozzáadunk 0,29 g maielnsavat, majd az elegyet teljes oldódásig melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson Is™ desztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 5,2 mi etil-aoetátot és
1,3 ml izopropll-aikohoit, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig, jeges hűtés közben pedig .1. őrén keresztül keverjük. A kiesapódórt kristályokat szűrjük, ekkor az 1-(3-(2-íi'78.638/BSÜO.Z TkZ
-benzotiofén-5-il)-etoxi]-propil>~3-azetídinoi-maieinátot színtelen kristályos anyagként kapjuk meg. Kite'^e <,·<-. 0,76 g.
1-{3-(2 -<X-Benzotíofén-S’maleinát előállítása ,Z\ \ i 1 ^--'CÖ2H
GO2H
2,00 g: 1-(3-[2-(l-fcsnzotiofén-5-11;-etoxi]-propil(-3-azetídíníl- beo z oát -maleiná tot I 0 ml 1zoprop11-a 1koho1 b a n szus zpen dá1un k, hozzáadunk 7,32 ml 2 d vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a kapott elegyét szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióé légyhez. vizet és etil-acetátot adunk., majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klóríd-oldattal mossuk, v1z m entea magnózíum-s zu1fá t οn szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson iedess™ tllláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 0,4.3 g maleinsavat, majd az egészet 10 mi etil-acetát / í.zopropil-alkohoi (4:1) arányú el egyből átkrí stályosi.t juk. Az 1-( 3- [2- (l-benzoticfén-5-iI) ~stox.il ~ -propíi)-o-asetidinoi-maieinát színtelen kristályos anyag, kitermelés: 1,23 g.

Claims (12)

113.
1; 71« példa vegyülete: 80 %, és a 74, példa vegyülete: 71 %.
A találmány szerinti Π) általános képletü aikil-éter-származékok vagy ezek sói kitűnő, a neurítok kinövését gyorsító aktivitást, az idegi regenerációt gyorsító aktivitást és neuron-védő aktivitást mutatnak, metaboiikus stabilitásuk is kiváló, ezért központi és perifériás idegbetegaégekben gyógyszerként alkalmazhatok.
V.UU3 ?Ai TÁJ
Szabadalmi
H£H2hrf“0’
P általános képlett alkil-étér-'származékok ..... amely képletben mindegyik R1 és Rz jelentése, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, a.
hidrogénatom, halogénatom,
Cj__x2 a 1 ki lesöpört, a feni!-, naftái-, indánál és innenii-csoportok közül kiválasztott árilesöpört, a benzíl·-, difenil-metil-, tritil- és 2-íeuil-etil- < fanét il-') csoportok közül kiválasztott araiké1-csoport,
C;,.u 2 a.lkoxi csoport, fenoxí-, naftil~oxí~, inőaníl-oxi., indenii-oxi-caoport,
C22 a 1 k 11 -11 o -esoport, feni1-tio-, naftil-tio~, indani1-tio-, indenil-tio-osoport,
C2-72 a 1 keni lesöpört ,
C 2 -c z e i ken i1-oxi - e söpör t,
-12 a I ki I s zul f őn i I - esopo r t, fen iI-a zu i fon i i-, p-tolnoIs zuIfon11-, naftáié zulfon i1-csöpört, ka r bamo i I - c s opo rt,, a pirrolidinil-, piperi.di.nil-, piperaxiníi-, homopi.perazi.ni.i-, homopiperídinil-, morfoiínll-, tio-morfolinil-, tetrahidrokínolil-, fZ.rzs/ss/s/s rlr
158 tetrahidroisokinolii-, kinukiidinil-, ímida2olini1plrroli1-, Imidé zol il~, pirazolil-, piri.di.l-, pirimidinil-, kinolil-, kinoiizinil-, tíazolii-, tat rázol il~, tisdiaxolil-, plrrolinil-, pirazoiinil-, pirazolídinii-, pnrinii-, foril-, tionil-, benzolienil-, páránál-f izobsnzoluranii-, oxazolii-, izoxazolil-, benzotaranll-, indolil-, behziMidazolii-, benzoxazöldi-, benő i zoxazol í 1 -, benzollá zalil-, kin-oxa Ili -> d 1 b i dr o k inoxaI11 - , 2, S-dihibrohenzotíenil-, 2,d-díbidrobenzopirrolii-, 2,3-4$-i-tianaftii-, 2,3~-dihidrobenzofnraniJ.~, benzofbjdioxanll-, imldazo [2,3-álpiribii-, benzo fb] piperazinll-, króménál-,
I zot iazol 11-, ixoxaxölil-, oxadiazol 1.1-, pi rids zinll -, izoíndolil-, izokinoiil-, 1,3-benzodioxoniI- és 1,4-benz οoi oxaη£1-csopor t o k kozd1 kivéIa sz t o 11 hets.ro-cdkius o s csoport, aminoosopor t, hídr oxicsoport, ka rboxlesöpört, nitroesoport és özocaoporé közöl kiválasztott;
jelentése mono- vagy di-CCb-g alkil) -aminó-osoport vagy védett vagy nem védett amint- vagy hidroxi-osoport> jelentése benzoigyörü vagy 5-tagú vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, amely a trlázinál-, píridazinll-, pirimldinil-, plrazinii-, piridil-, far II-, tienii-, pirrölii-, oxazol.ll-, tiazoiil-, imidazolil-, izöxazölíl-, izetiazolü-, pirazolil- és plranil-csoportok kozol kiválasztott;
értéke 2;
értéke 2 vagy 3 egész szám; és snnn/mo eb p értéke 1 vagy 2 egész szám vagy sóik.
1“ {3-Klóx-propxX) ~3~ { (tetrabídro-2R“2“pixém.Í} -eaeij -axefc&din.
78.838/SX/XSZ TÁJ
150
A 14, referencia példa (1) lépésében leírtakkal azonos módon állítjuk elő a 3- [ (tetrahidrO“25-2-píranil} -oxij -azetidín-hidrofcloridból az I- (3-kiór-pröpí 1} -3-·( (tetrahidro™2H-2~piranii} -oxij -azetidint.
!K spektrum (tisztán} cd': 2943, 2634, 1203, 1038, 973, 514, 87.1. C-i--0:02. spektrum (CDClO : δ ppm = 1,4-1,8 Cm, SH) , 1,8-1,9 (m,
25), 2,59 Ct, 3=7 Hz, 29;, 2,0-3, 0 Cm, 2K) , 3, 4-3, 5 (m, 111},
(1; 10,0 g 1-(d-aeetii)-3-hidroxi-az.etldint feloldunk 50 mi meti^ lén-díklorldban, az oldathoz hozzáadunk 31,2 ml 1,3-áiazs-biciklo Í3.4, C] ú.ndec-7-ént (DBöj és jeges hűtés mellett 29,1 g
14' trítii-kloridofc, majd a kapott elegyek szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, A reakciöeiegyet 100 ml jeges vízhez öntjük, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az. illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, a kicsapódott kristályokat szűrjük. Az l-íb-acetíl]-3-(trítil-oxi)-azetidin viláöossárga színű kristályos anyag. Kitermelés: 21/7 g. IR spektrum (KBr) cmd 1646, 1450, 11214, 750, 71.1.
Έ-NMR spektrum (CSCl/ : § ppm ~ 1,74 (s, 3H) , 3,6-3,8 (m, 4H),
1,15 b vízmentes etíi-acetátos hidrogén-klorid-oldatot, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük, A kicsapódott
78,638/ί··;./·<Λ;5_J‘:V kristályokat szűrjük, okkor szinteien kristályos anyagként kapjuk meg az U ÍR) - l-tenetii ] “3-azetidínil-pivaiát-hidrokiöridot.
ÍR spektrum (KBr) cnfd 2963, 2509, 2436, 1731, 1284, 1161, 699, Έ-NbR spektrum 3 ppm. = X, 16 is, 9H), 1,49 (d, 3=7 Hz,
3H), 3,6-4,3 ím, 3Hj , 4,4-4,7 im, 2H) , 4,9-5,2 ím, Xh), 7,3-7,5 im, 3H), 7,6-7,7 im, 2H).
(1) 2,űö g 2-(l-henzotiofén-S-il)-1-etanolhoz hozzáadunk 13 mg kálium-hidroxidot, 36 mg •tetráto.ötl.l-aBm.án.i.aM^foromidót és 1,11 ml akríInitrilt, majd a kapott elegyed keverés közben 45°C hőmérsékleten melegítjük 3 érám keresztül. Miután a reakciöelegy lehűlt, vizet és etii-aeetátot adunk, ezután az elegy pH-ját 2 H vizes sósavoldattaX 1-re állítjuk, az oldhatatlan anyagokat szűrjük majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrínm-kioríd-oldattal mossuk, vízmentes .magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat oedkkentett nyomáson ledesztilláljuk, A maradékot osziopkromatográfiávai Celuens: hexán:etíl-acetát 3:1) tisztítva színtelen olaj formája-
ben kapjuk mag a 3-(2-(1 -benzotiofén-S-il)-etoxi] —propionitrilt. Kitermelés: 2,46 g- ÍR spe ktrum (t is ztán) cm”': 2870, 2251, 1114, 757, 7 04 . H-HMH spektrum CCDCld : δ ppm = 2,58 (t, 3=6 Hz, 28), 3,02 (t, 0=7' Hz, 2H; , 3, 66 (t, 7=í 5 Hz, 2H) , 3,75 (t, 7=7 Hz, 2H), 7,22
Cd, 7=8 Hz, IH), 7,23 Cd, 0=5 Hz, IH), 7,42 íd, 7=5 Hz, IH) ,
1,75 g 2-C 6-metoxi-l-benzofurán-o-ii)-l-etanoit feloldunk 7,0 ml éere-óutíi-alkohol és 1,7 5 ml 8, H-dimetil-formamid elegy ében, az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 2,2 g l-(klór-acetíl)-plperidint és 1,54 g kálium-terG-butoxidot, a kapott eiegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 érán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, ezután az elegy pH-ját 6 M vizes sosavoldattal 1-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátríum-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson Iedesztiiláijuk, A maradékot feloldjuk 10,5 ml 90 % etanolban, hozzáadunk 0,91 g nátrium-hidroxldof, majd a kapott eiegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 érán keresztül. hintán a reakeiőelegy lehűlt vizet és etil-acetátot. adunk hozzá, az elegy pH~ját 6 M vizes sósavoidat~ ?«,6387ES7SASJSU ö
tál 1-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulféten szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáron ledesztilláljuk.. A .maradékhoz diizopropil-étert adunk, a: kicsapódó kristályokat szűrjük, a szűrön diizopropil-éterrei mossuk, majd szárítjuk. A 2-(2-(6-metoxÍ- l-oenzo:furán-5-íi} -etoxi ] -ecetsav sárga színű kristályos anyag. Kitermelés: 1,42 g.
IR spektrum (tisztán) rf:; 2939, 1734, 1426, 1252, 1200, 1148,
1094, 1022, 771.
spektrum (űMSO-dgk: ·δ ppm = 2,88 (t, 3=7 Hz, 2H) , 3,64 (t,
1, 4 0 g 3-7 2- íi-fcenzotiofén-4-ii;-etoxij -i-propanolt feloldunk 7,0 ml mezilén-dikioridbsn, hozzáadunk 1,10 ml tionii-kloridot és 0,Q5 ml H, N-dimetii-formamidot, majd a kapott elegyet keverés közben visszafolyaté hűtő alatt melegítjük 5 erén keresztül. Az Ilid anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillál™ juk, majd a maradékot oszlopkromatográfiával ieiuens: hexánretii-acetát 20:1) tisztítva sárga színű olajként kapjuk meg a 4-72-(3-kiör-propoxi)-éti1)-1-feenzotiofént. Kitermelés: 1,43 g.
ÍR spektrum (tisztán; c7; 2863, 1413, 1113, 76ö.
A-MMR spektrum (CDCiy; § ppm = 1,59 fgn, 3=6 Hz, 2.H), 3, 23 ít, 3=7 Hz, 2H), 3,58 ít, 3=6 Hz, 2H) , 3,59 ít, 3=6 Hz, 2H) , 3, 75 ít, 3=7 Hz, 2H), 7,18 (dd, 3=2,7 Hz, ΊΗ), 7,29 íd, 3=7 Hz, IH) ,
1-(3~ (2- (l-BenrQtiöfén.-S-il) -etoxi] -propil)-3-aretidineX-maXeinát
73. 338/-u:/z?u_:á7
X Ο
Ο, 83 g 1--(3- [2- (l-foenzotiofén-5-íl} -etoxi 1 -propil }-3~ ítritil-oxi]-azetidint feloldunk 4 mi kloroformban, az oldathoz hozzáadunk 1,6δ ml 4,7 5 H vízmentes etanoios hitregén-kiorid-oláncot, majd a kapott eiegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük.. Ά reakcióelegyhez kloroformot és vizet adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-acetátot adunk, a pH-t 5 M vizes nátrium-hidroxid-oláattaí 10-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátríum-klorid-oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson iedesztiiláijuk. A maradékhoz hozzáadunk 0,11 g maioinsavat, majd az egészet 5 ml etíl-acstát/izopropil-alkohol (4:1} arányú elegyhói átkristályosítjuk. Az 1-í3-(2-íl-benzolrofén-5-11]-etoxi]-propil}-3-azetidInoi-maleinát színtelen kristályos anya g. ki termelés: 0,33 g.
X, referencia
2. Az 1. igénypont szerinti alkii-éter—szárBazékok vagy sóik, amelyekben az 1. igénypontban.
--r' általános képlettel ábrázolt szerkezeti rész xs./ r yb
á 11 a I áno s ké p le tű szer 1, Az i, vagy 2 vagy sóik., ahol R jel gén-, halogénét pm vagy 4, Eljárás az I R\ ! \ j'r/g 1 A & fi ' :: \ j: X t· alt a.taros aeple t· .tó \Jx λΙ amely képletben Τ\ X ’X igenypon tba n ma ghatárc:
i k i1-ete r~ s z árma z é k o k
R3 ’P vagy sóik előállítására, amely magában foglalja egy
78,§38/SB/M2 TÁJ általános képlettel ábrázolt karbonsav”származék amely képletben R, fok pontban meghatározott · vagy sója reagáltatását
A jelentése, m. és n értéke az 1.
igény- általános képié tű vegyidet tel — amely képletben Roa jelentése di-ivfog aikil)-amtno-csoporl, védett amino-csoport vagy védett vagy nem védett hidroxicsoport, és p értéke 1 vagy 2 egész szám — vagy sójával egy általános képlettel ábrázolt alkii-amld-származékká — amely képletben R'k, R*,· R^/ az A gyűrű jelentése, m, n és g értéke azonos az előbbiekben méghazárózolbakkal — vagy sójává;
adott esetben, amikor jelentése hidroxiesoport, az alkii-amld-származék vagy sója alávetését egy olyan alkil-amid-származékot - vagy sóját eredményezd bidroxicsoport-védö reakciónak, - ahol R3:* jelentése védett hidroxiesoport, és
7a.zavsz/Kss: tác
161 utána a kapott .aikii-amid-ssármazék alávetését egy redukciós reakciónak.
amely képletben Pi, ab ez A gyűrő jelentése, kg :n és p értéke azonos ez 1. igénypontban megtatározortakkai, és
R·5 jelentése di~{Cű.-.g aikil)-amino-csopert, védett amínoosoport vagy védett vagy nem védett hidroxícsoport --vagy sóik.
S (€ H 2)rn—Ό—(G H 2)n——N, élt-alános képlettel ábrázolt alkái-éter-származékök — amely képletben R~, R';, R'íö, az A gyűrű jelentése, m, n és p értéke azonos az alább meghatározottakkal — vagy sóik előállítására, amely magában foglalja
B.63szss/m\a mm általános képlettel ábrázolt éter-származék
162 amely képletben 6.1, RÓ, az A gyűrű jelentésének, m és n értékének mindegyike azonos az 1. igénypontban meghatározottakkal., és X5; jelentése kilépd csoport ~ vagy sója reagáltePasát egy általános képletö vegyülette1amely képletben
RíS jelentése diHCw. alkil)-amíno-esopört, védett aminocsoport vagy védett vagy nem védett hidroxiesoporfc; és p értéke 1 vagy 2égész szám — vagy sójával.
(2) A 1.2, referencia példa (2) lépésében leírtakkal megegyező eljárással állítjuk elő az i-(N-acetil)-3-[(tetrahldru-2H~2-piranil}-oxi}-azétidinbői az 1-(d-acéf11}-3-[}tét rahídro-zH-2-piranil)-oxi]-azétidin-hidrokloridot.
spektrum (KBr) cm'! 2356., 2627, 1036, 976, 915,
Oí-KOtR spektrum:. ( DkSO-dö} : δ ppm - 1,4-1,8 (m, 63), 3,3-3, 5 (m,
IH), 3,7-4,2 (m, 5H), 4,4-4,7 (m, 2H5 .
14.
il; 0,50 g 3-ítritii-oxi;-azetidin-hldrokioridoi feloldunk 5 mi oimeiil-szuifoxidbsn, sz oldathoz hozzáadunk 0,49 g kálium-karbonátot, 0,01 g kálium-jodidot és 0,22 mi I-fcrbm-3-kiór-propánt, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakeioelegybez 15 ml vizet és 10 ml etil-aeetátot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, ekkor megkapjuk az 1-(3-klór-propil)-3-itritíi-oxi)-azetidint.
í£j Az előző, reakcíoiépésfaen. kapott 1-í 3-kiór-propüj-3- ítrítil-oxi)-azetidint feloldjuk 10 ml etii-aoetátban, az oldathoz hozzáadunk 0,15 oxáisavat, majd a kapott keverékét szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük, ekkor megkapjuk a várt 1- (3~klőr-propil}-3- (tritil-oxí} -azetidin-oxalátot, Kitermelési 0,39 g.
IR spektrum íKBr) zt; 3033, 1491, 1449, 1139, 706,
-‘H-dMR spektrum íDMSO-ch) ; § ppm = 1,7-1,9 ím, 2H) , 3,0-3,1 (m,
2H) , 3,5-3,7 (m, ŐH) , 4,3-4,5 ;m, IH), 7,3-7,9 ím, 15H> .
15. ^faraacía példa:
2,95 M vízmentes etil-aoetátos hidrogén-kioríd-oidatot, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott kristályokat szűrjük, ekkor színtelen kristályos anyagként kapjuk meg a
(2) 22,0 g 1-(N-acerii)-3-(trítil-oxi)-azetidínt feloldunk 88 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 66 ml 5 M vizes nátrlum-hidroxid-oldatot, majd a kapott keveréket visszafolyetó hűtő alatt melegít juk 9 órán keresztül, A reakeíóelegyhől az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz 1.10 mi vizet és 220 ml etilacetátot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson iedeaztíHáljuk, A maradékot, amely olaj, feloldjuk 154 ml etil-acetátban, a kapott oldathoz hozzáadunk 25 ml
(2 ) 50,0 g 1---( (ÍR)-l-fenet.il]-3-szetídinil-pivaiát-hídroklörid 2 50 ml etsnollal készített oldatához hozzáadunk 5 g IC' 5 Pd/C katalizátort, majd a kapott elegyet légköri hidrogéngáz nyomáson keverjük és 50*C hőmérsékleten melegítjük 9 órán keresztül. .1 reafcciöelegyhől lehűlés után az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletbői az illő anyagokat csökkentett, nyomáson ledes zt illáijuk. A maradékhoz stil-aeetát/hexán (1:2) arányé elegyet adunk, a kicsapódó kristályokat szűrjük- A 3-azetidinil-pivaiát-hidroklorid szintálon kristályos anyag. Kitermelés: 23,1 g.
IR spektrum (KBr) cm1: 2986, 1718, 1156, 377, 769, ^H-NMR spektrum (CDCld : 5 ppm « 1,23 (s, 9hj , 4,0-4,2 (m, 261,
2,00 g 3-(2-(i-benzotiofén-d-li)-etoxlj-1-propanoit feloldunk. 40 mi metilén-diklóridban, az oldathoz hozzáadunk 5,55 g trífenílfesziint, majd jeges hűtés mellett cseppenként hozzáadjuk 8:,.42 g szém-tetrabromid 10: ml metílén~difcioridda.I készített oldatát. A kapott eiegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakeiőelegyhez 20 ml. vizet adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk, .A szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátríam-kloríd-oidattai mossuk, vízmentes· magnéztum-szui.fáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztiliáijuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, az oldhatatlan részt szűrjük, majd az -oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáijuk. A maradékot oszlopkrűmatográfíával {él dériéi hexán:etíí-aeetst 20:1 -4 10.:l-ig>
tisztítjuk. Az 5-(2-(3-brőm-propoxi)-etil|-1-fcenzotlőrén színtelen olaj. Kitermelés: 1,53 g.
zs,sas/&s/mu no
ÍR spektrum (tis ztán) cm -n. 2863, 1437, 11 L12, 1051, 701 . ;H-b MR s pektr. um (GDC1-A : Ö ppm = 2,0-2,( > (n, 2H>f 3 , DO (t, J=7 Hz, 2H;, 3,48 i t, 1=8 ; Íz, £H), 3,58 (t. , 7=6 Hz, 2H) , 3,70 (f, 7=7 Hz, 2Hi , 7,1 (2 Cdd, •7=1 ,8 Hz, ÍR), 7 ,23 idd, 7 F= l, 5 Hz, IHy, 7,42 (d, 1=5 Hz, 1H), Ί, 6-7. ,7 (m, IH), 7, 79 (d, 1=8 Hz, 1 LH) .
-[2~{3-Bróm-propoxi>-etil]-1-bsnootlofén előállítása
2,00 g 3-í2~(1-benzot iofén-S-Ü)-etoxi1-propionsavat feloldunk 8 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 1,31 ml trieti1-amínt, majd az oldatot lehűtjük -25”0 hőmérsékletre. Szén a hőmérsékleten az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,88 ml etil-(kiőr-forrni át; 2 mi tetrahidrofuránnal készítést oldatát. A kapott elegyet 5°C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, A reakolőelegyhez hozzáadunk 15 ml etil-acetátot és 10 ml telített vizes nátrium-kiorid-oldatot, majd a szerves fázist elválasztjuk, A szerves fázist lehűtjük 5ÖC hőmérsékletre, hozzáadunk 0,36 g nátrium-(tetrahídridcborát(III)j-t, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcíóelegyhez 20 mi vi7S.vas/SS/RAS W;
zet és 10 ml eti.l-a.petátot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget egymás után 1 H vizes nátrium-hidroxid-oidattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossak, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson Isdesztilláljuk. A. 3-[2-(l-benzotio£én-5~il)-etoxií-l-propanoi sárga színű olaj, Kitermelés: 1,8 9 g.
(2) 206 mg 3~(2-<l~bemzotiofén-5—11) -etoxi|-propionitrilt felel7S.ÍUS/SZ/KÍV 'Utó dunk 0,6 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml vizet és 0,184 ml kénsavat, majd a kapott elegyet keverés közben 90-1 OCdC közötti hőmérsékleten melegítjük .1 órán keresztül. Miután a reakcíoeiegy lehűlt, vizet és etil-acetétót adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes natr1um-kio r1d~ο1da 11aI mo s s u k, vizrner te s ma gné z i u«-szu1fát οn szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláijuk. A maradékot osziopkromatográfiával (eluensi toiuel:etil~sceíát 3:1) tisztítva színtelen kristályok formájában kapjuk meg a 3-(2- (l-benzotíofén-ő-í1} -etoxit-propionsavat, Kitermelés: 14 0 mg.
(2) 7,89 g tero-butil-í 3-(2-(I-benzotiofén-5-11)-etoxi]-propíonát)ot feloldunk 22,8 ml toíuoiban, az oldathoz hozzáadunk 24' mg ptoluoiszulfonsav-víz (1:1)-2, majd a kapott elegyet vísszafölya·-fcó hűtő alatt melegítjük 6 órán keresztül. Hintán a reakoióelegy lehűlt vizet és etll-acetátot adunk hozzá, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat -csökkentett, nyomáson 1 edesztiHáljuk, A maradékot 23 ml toluol-ciklo-hexán (1:4} arányú elegyhöl átkrístályosifc juk, A 3- Γ2- (1-bsnzotiofén-S-il} -etoxi]-propionsav világos vörös színű kristályos anyag. Kitermelés:: 5,30 g.
ÍR spektrum (KBr) cm':: 2880, 1719, 1273, 1128, 706.
*H-KME spektrum (CDCib : S ppm ~ 2, 83 (t, J=6 Hz, 2H) , 3,99 (t,
73... esos-vvoyrÁj
142
-(2-hidroxi-etil)~5~metoxi~íenil)-l-etanont,
H-bME spektrum <€DC13} : δ ppm = 1,6-1, 8 (m, IH) , 2,61 is, 3R), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H) , 3,8-4,1 (m, 2H) , 3,84 ;s, 371) , 6,84 is, 1H) , 7,06 Cs, iH) , 11,98 is, IH) .
/2) 4~£^efcx.£-ac©fc4i:· eXőáXXXáasa
I?»ö g 2,4~dimetoxi~íenefil-acefátot feloldunk 130 ml metilén-dikloridban, az oldathoz joga® hutás közben hozzáadunk 5,93 ml acetil-kloridot és 12,1 g alumínium(111}-triklorídot, majd a kapott eiegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes n á t r1um- kiorzd-olhattal mossak, vízmentes megnézi um-s zηIf atón szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláijuk. A maradékhoz diizopröpíl-étert adunk, a keletkező kristályokat szűrjük, a szűrőn diízöpropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk . Az S-aeetii-2,4-dimetoxi-fenetii-aoetát sárga színű kristályos anyag, kitermelés: 13,3 g.
spektrum (CDCl3j : S ppm = 2, 01 (s, 3H}, 2,57 (s, 3H), 2,38 üt, 7=7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3Ht, 3,93 (s, 3H) , 4,21 (t, 0=7 Hz,
2H), 6,42 (s, ÍH), 7,68 (s, 1H) .
A fentiekkel Megegyező mödon állítjuk elő a 4-aoet.ii-2,5-dimetoxi-fenetíi-acetátot.
2-[2- (á-Mebpxí-X-benxofurási-S-il) -etoxi] -©cetsav ás 2-(2-(5-metoxi-i-benzofurárs-S-iX) -©borii -eeebsav ©ioálXíbáb©
w.ase/ss/sAs táj fi) 2,é-Dimetoxí-fenetíl-acefeát eldéllífcása
15,0 g 2-(2,i-dimetoxl-fenil)-l-etanolt feloldunk 150 mi metilén-diklorídbsn, az oldathoz jeges hűtés: mellett hozzáadunk
2, 03 g 3- [2- í1-benzotiofén-5-ii) -etoxi] -i-propanolt feloldunk 16,8 ml metílén-dikloridbsn, majd az oldathoz jeges hűtés mellett hozzáadunk 2,43 ml metánszulfonil-kioridot, 4,37 ml trietí1-amínt és 0,10 g 4-(dimetil-amíno}-piridint, A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig, majd szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióeíegyhez metilén-díkiotidot és vizet adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztíliáljuk, A maradékot őszlopkromatográfiával (eluens: hexán:etí1-scetát 5:1)) tisztitva megkapjuk a 3-(2-il-benzotiofén-4-ii)-etoxíj-l~propí1-metánszuifonatot. Kitermelés: 1,40 u.
ÍR spektrum (tisztán) cm'1: 2937, 2866, 1352, 1174, 543, 705, 529. A-KMR spektrum (ÜDClj) ·: ü ppm ~ 1,97 (qn, J-6 Hz, 29), 2,81 (s,
3H), 2,98 (t, J-7 Hz, 2.H), 3,54 (t, J-β Hz, 2H) , 3,70 (t, JA
Hz, 29), 4,26 (t, J-7 Hz, 29), 7,20 (dd, JA, 8 Hz, ÍH) , 7,28 (d,
2- [2- <3-Kiőr-.•íU;=;:ax táj
132 spektrum (COCX3) * § PPti - 2,04 (qn, 0-6 Hz, 2H), 3,16 (t, 0-7 Hz, 2H), 3, 62 it, 0-6 Hz, 20), 3,66 (t, 0-6 Hz, 2H) , 3,75
(ü 0~7 Hz, 2.H) , 7,25 íd: t, 0-1 7? ‘7 f f i: k· f Λ, Ο- Λ λ / * í ’3Π ΜΗ *7 V Ü'S'f W -X f < ' «'f 7 67 ί d q Τ~Ί v íj-? i: W V 7 7 7 ;;-p< J~'5 7 ÍJ :z, 1H:í . r..,; , t f \J 7 \k-v ‘ Λ / · í • t \ 'Ui ‘^4· f Ό X. / > i.: — 3-(2-(3 -Kiér ™propoxi) -néiij -1-benzoProfén R s pektrum ítisztán) ob’5 7 Ö« - <- ... , 1427, Ilit, 7í 32, 732 . 7077 ÍR spekt. rum (GDC.lj) : 6 ppm - 2,(32 (qn, 7-6 Hz, 2H) , 3,13 T·—A7 ü ···· /. Hz, 2.H), ; 3,61 ít, 7- 5 Hz, 7,7 3 62 ?e : í -( f ü f VÁ· y f 0-6 Hz, 2H) , ít. 0-7 Hz, 2H), 7,19 is, IH), 7 -> 4 /ü·*· *7 ( d> *? \ AO! -'.1. £ > Hz, IH) , 7,39 7-1,' 7 Hz, 1H) Ύ ?Ύ í tT— /· · y >' ' f v 1,7 Hz., ; y? ) ‘7 Q £\ / f < ϊ y 1 r v's v-aví/ 0-1,7 Hz, IH) .
3,57 Ct, 8-7 Hz, 25}, 3,0-3,7 (m, 25), 3,8-3,9 (m, 15} , 4,3-4,4
Cm, 15), 4,5-4,6 Cm, 15).
(A »wrxttok kinövését gyorsít© aktivitás)
PC12 [patkány mellékvessvelő, cbromafíínoma eredetű, a neurit növekedési faktorra <14euri.be Growth Factor; NGF) érzékeny) sejteket inkubátorban C5 % szén-dlokidőt tartalmazó atmoszférában;
37°C hőmérsékleten} RP5I1640 tápoldafban (beszerezhető a dissui PharmacentIcai Co., Ltd. cégről) tenyésztünk, amely tápoidat 5 % hővel inaktivált (56cC; 30 perc) lószérumot Cbeszerezhető a Bio-Whitraker Inc. cégtől), 5 % hővel intakt imáit (56°C; 30 perc) borjbszérumot (beszerezhető a Sigma Chemical Co. cégtől} és 25 pg/mi géntamicint Cbeszerezhető a GIBGQ BÁL cégtől) is tartalmaz.
A tenyésztett 5C12 sejteket 1 m5 EDTA-t tartalmazó, foszfáttal pufferezett fiziológiás nátrium-kiorid-oidatban. 37°C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd a sejteket a tenyésztő: edény fa.»u;..·· ss ••var. T&-.T iáról lekaparjuk. A tenyésztett PC12 sejtek koncentrációját 1,5 % hővel inskfciváit lőszarnmot, 1,5 % hővel inaktívált borjüszérumet és 25 gg/ml gentsmicínt tartalmazó RPMIiéiO tápoldattal 5 x 104 sejt/ml-re állítjuk, majd a kapott sejt-szuszpenziőt 2 ml-es adagokban 0, Öl % poliornitinnei bevont [a poliornítint ISO mM borát pufferoldatban (pH 8,4) oldjak feli 35 » szövettenyésztő edényekbe mérjük be. Ezután 2,5s~NGF~r (beszerezhető a Weko Fűre Chemical
Industries, Ltd. cégtől) (0,1 % marhaszérum albumint tartalmazó, fos z f á t-oIda11aI p ufíe re z e11 f i z ί o1ég i ás ná t ri um-ki o r 1 d -oldatban feloldott) és egyidejűleg a vizsgálandó vegyöletet adjak hozzá a t apóidét hoz ágy, hogy a végső koncén t ráció 4 0 ng/mi, illetve 10 pH legyen, majd az edények tartalmát 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában 3v°C hőmérsékleten tenyésztjük, 4S órás tenyésztési idő eltelte után a sejteket 10 % semleges formaiin-oldattai 30 percig fixáljuk, foszfáttal pufferezett fiziológiás nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Fáziskon.traszt mikroszkóp alatt tetszés szerinti négy látómezőt választunk ki, majd mindegyik látómezőben 50 vagy több sejtet megvizsgálunk.: A sejttest átmérőjénél hosszabb neurit kinövést tartalmazó sejteknek az összes sejthez viszonyított százalékos arányát (neurit fcinövésí arány) kiszámítjuk,
A neurit kinövést fokozó (gyorsífcőj aktivitást, mint a vizsgálandó vegyüietek hozzáadása által a neurit kinövés gyorsításának arányát, — az EGE által okozott neurit kinövés! arányt 100 %-nak véve az alábbi kifejezés szerint számitjuk ki:
(a vizsgálandó vegyüietek hozzáadása által okozott neurit kinövés? arány)/ (az NGF által okozott neurit kinövést arány) x 100 % ’?s, esg/ss:/ aszjjp. j ,r:
A. neuri.t kinövés gyorsításának arányát a következő eredményekkel mutatjuk be: a 2. példa vegyülete: 265 %; a 6. példa wgyüiets: 300 1; a 12. példa vegyülete: 299 %; a 14, példa vegyületa: 207 %; a 23. példa vegyülete: 212 5; az 51. példa vegyülete: 2:16 %; az: 59. példa vegyülete: 241 %; a 69. példa, vegyülete: 233 %; a 71. példa vegyülete: 246 %; a 80. példa vegyülete: 190 S, és a 81. példa vegyülete: 190 %.
A vizsgálatot (tesztet! a 01 Fharmaco
0999} és a Keuroscience, 88, 257 (1999)
Exp. Ther.:, 290, 348 közleményekben leírt eljárás szerint végezzük.
SD törzsfoeii patkányokat 06-7 hetes életkorú, 170-280 g testtömegü hím állatok! pentóbarfoítállal érzéstelenítünk, majd mindegyik patkánynál a baloldali üldideget Ooíatic nerve) a combi (femoráiis) régióban feltárjuk,: a környező kötőszövettől elkülönítjük, végül a farizomtöl mintegy 1 cm. távolságban dístalís pozícióban átvágjuk. Az ideg végét 3 mm hosszú sterilezőit szilikon ősébe (belső átmérője 1,3 mm, külső átmérője 1,8 mm) vezetjük be 3,5 mm mélyen úgy, hogy a eső közepén 1 mm nagyságú térrész képződjön.. Az ideg végét rögzítjük, az ideget a csővel együtt visszahelyezzük az izomszövetbe, majd a vágott részt összevarrjuk, A hetedik napon a desztilláit vízben feloldott vizsgálati anyagot 1 mg/testtomeg kg dózisban szájon át beadjuk az állatoknak, majd a vizsgálati anyagot tizenhárom napon keresztül naponta egyszer a fentiek szerint adjuk be.
Az ideg átvágás.® után huszonegy nappal az ülöideget pentobarbitál érzéstelenítésben ismét, feltárjuk, a combi régióban lévé ideget és a combi régiót a környezeti kötőszövettől eiválasztjuk., majd a vágásnál lévő szilikon csövet eltávolít juk, A vágást tekintve a proximalis oldalon, stimuláld elektródot helyezünk el, és á regisztráló elektródot a combi régió leginkább középponti helyére tesszük. Elektromos ingereket (feszültség: 2 V, késleltetés: 1 sssc. időtartam: 10Q gsec) adunk az idegre, majd az ingerléssel keltett akciós potenciáit regisztráljuk. A regisztráló elektródot fokozatosan közelítjük a proximalis részhez,. és a vágási boly és a leginkább középponti pozíció között azt a távolságot, amelyben akciós potenciált tapasztalunk, regenerációs távéigágként tekintjük, A kontroli csoportnak csupán desztillált vizet adunk.
A vizsgáit vegyület által, okozott üiöideg regeneráció mértékét a következe kifejezés alapján számítjuk ki:
(a hatóanyaggal kezeit csoportban mért regenerációs távolság) /(a kontroll csoportban mért regenerációs távolság) x 100 (%)
Az ülőideg regeneráció mértékére eredményként a következő adatokat találtuk:: z„ példa vegyül ebei 16'? %? 10. példa vegyület.e.: 186 %; 12. példa vegyület®: 112 %; 14. példa vegyülete: 140 %; 31, példa vegyülete: 155 % és a 33. példa vegyülete: 161 é.
(Az által okozott
A tenyésztett nenronok által kiváltott elhalását gátló aktivitást a Arain Rés., 639, 240 (1294) közleményben leirt etje . 53S/SS/SAZ t&j járás Módosításával vizsgáljuk.
Wistar törzsbeli 17-19 napos patkányembriok agyából izolált agykérget felspritunk, majd a neuronokat tripszlnes kezeléssel szétválasztjuk. A sejteket 48 méiyedéses szővetfenyésztö lemezre helyezzük, mélyedésenként 1 x 1(7 sejtet véve, majd a tenyésztést B23~tel és 3,6 mg/ml glükózzal kiegészített Dul.bscco-féle .módosított Bagle tápol dalban {beszerezhető- a Gr SCO BRL cégtől), 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, 37X hőmérsékleten végezzük.
A tenyésztés 12.-13., napján a tenyészethez káiívm-klorid-oldatot adunk ágy, hogy a káiinm-kiorid végső kcnoent rációja. 25 mmol/iiter legyen, A hozzáadás után közvetlenül a vizsgálandó vegyül etet is hozzáadjuk a tápoldathoz.. 24 óra eltelte után desztillált vízben feloldott Αβ-t (ez egy 25-35 aminosav-maradékhől álló pepiid} adunk a tápoldathoz 20 pmol/Iitsr végső koncentrációban . További 24 óra eltelte után a tápoldatot a vizsgálandó anyagot tartalmazó és B27-tei, valamint 3,6 mg/ml glükózzal kiegészített öuibéooe-féie módosított Eagte: tápoídattal helyettesítjük,
A vizsgált vegyűletek tenyésztett neuronok elhalását gátló aktivitását a. tenyészet tlazolíi-kék [3- (4,5-dimetil-tiazol-2~íi)-2,S-difeníi-tetrazólium-broMid; OTT] redukáló képessége csökkenésének alapján határozzuk meg. Tehát, a Mosmann által kifejlesztett EOT: tesztet (J. Immuno. Methods, 65, 55 (1333)] a médium helyettesítése után 93 érával, végezzük el, és a vizsgált vegyüietnek az AB által indukált OTT teszt csökkenését gátló arányát (%} a következő képlet alapján számítjuk ki:
78. S38/SE/SZ2pú?
Αβ-vai és a vfesgélt val kezeli csoport MTT teszt érté:ke)^(a φ-va) kezek csoport MTI teszt
A találmány szerinti vegyületeket t MIT x 100 koncéntráclóban vizsgálva a következő eredményeket kaptuk: 4, példa vegyülete: 63 %;
3,4-3, 6 (m, IH} , 3,8-4,4 (m, ÓH) , 4,5-4,7 (m, 2Η) .
3- [ (Tetrahldre-21-2 -piranil} -oxí ] -azetidin-Md»okle«xd elő állítása ,/
Ac (!) 1,00 g 1- (N-acetíJ) -3-hidroxi-az.etidiut feloldunk 10 ml wtilén-dikiorídfoan, az oldathoz hozzáadunk 1,19 ml 3, 4-di.hidro-2H“píránt és 0,08 g p-toluolszulfonsav-yíz (l:l}~t, majd a kapott elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció©Jegyhez 10 ml. vizet adunk, az elegy pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra áiiitjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.. A maradékot osziopkrematográfiával (eluens: kloroform -a kloroform·:metanol 25:1-ig) tisztítjuk. Az 1-(d~acetíX)~3~[ (tetrahldro-2H-2-píranil) -oxi] -azetldin sárga színű olaj .
ÍR spektrum (tisztán} rü 2945, 2375, 1654, 1455, 1138, 1036, 971. ö-HMR spektrum (CDCip : δ ppm ~ 1,5-1,9 (m, 6H) , 1,87 (s, 3Ή),
3-(trítil-oxi)-azetidin-hídrokloridot. Kitermelés; 13,7 g.
XR spektrum (KBr) cm1: 2900«. 2620, 1447, 751, 700, h-I-KMR spektrum (DKSO-dg) : δ ppm = 3,4-3,6 (m, 4R) , 4,3-4,5 (m,
IH), 7,2-7,5 ín, 15Hj ,
8
OTHP .OTHP
13. példa:
3-[2-(l-Benzotíofén-S-i // %
ii ,-ί 'COOH
3- [2- (1 -Bonrotiof©n-S-il) -etoxi ] -propionsav előállítása:
3” [2 - <l-BensotIo£én~S~Il>
-propionsav előállítása .OH
... .-.-0. ...-.., y OK x^· X*- COOH (1): 4,60 g 2-(l-benzotiofén-5-ii)-I-etanolnoz hozzáadunk 29 mg káiirmt-hidroxidot, 83 mg (tetrahutíI-ammóníum) -feromidot és 5,67 mi 'V. S3S/BS/SAS Γ.Ο
141 éerc-butíi-akrilstoi, majd az elegyet keverés közben 45-Sö°C közötti hőmérsékleten melegítjük 2 érán keresztül. Hintán a reakclóelegy lehűlt vizet és toluolt adunk hozzá, az elegy pH.~ját 6 H vizes sösavoldatfcal l~re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vizáéi és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilíáijuk. A maradékot osziopkromatográfiával, (eiuens: hexán:etil~acetát 5: .1) tisztítva színtelen olaj formájában kapjuk meg a terc-buti.l-IS-12-íl-benzotiofén-5-il)-etoxi]-propíonát}-ot. Kitermelés: 7,70 g. ÍR spektrum (tisztán) cmi: 2978, 2667, 1729, 6666, 1159, 1112, 702. XH~KMR spektrum (ÜDClé : 6 ppm ~ 1,43 (s, 9H), 2,49 (fc, d=8 Hz, 2H}, 2,99 ít, 3=6 Hz, 2H) , 3,70 (t, 3=6 Hz, 2H) , 3,70 (fc, J=? Hz, 2H), 7,21 (dd, 3=2,8 Hz, IH), 7,27 (dd, 3=1,5 Hz, IH) , 7,41 íd, 9=5 Hz, IH), 7,6-7,7 f®, IH), 7,73 íd, 3=8 Hz, IKs .
3=7 Hz, 2H), 3,82 (S, 3H) , 4,01 (s, 2H) , 6,81 (d, 0=2 Hz, ÍR) ,
3=6 Hz, 28), 3,86 ít, 3=6 Hz, 2H), 3,86 is, 38}, 6,68 (d, 3=2 Hz
IH) , 7,02 (s, 18), 7,31 (s, 18), 7,55 (d, 3=2 Hz, 1K) .
3- fé~2íe toxl - 1 -henxoferán- 5-2 2 ) -1 -e tanol eldálli íása
16,4 g az előző lépesben előállított 2-brőm-l-(2-hidroxi~5- (2-hidroxí-etii; -á-metokí-.feníl)-l-etanont feloldunk 70 ml. metanolban, hozzáadunk az oldathoz 17,3 g nátríam-aeetátot, majd a kapott ©legyet 5 percig visszafoiyatd hűtő alatt melegítjük, hintán a reakciőelegy lehűlt, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, majd a szervés réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztí Hál juk.. A maradékot feloldjuk 150 ml metanol bán, a kapott oldathoz részletekben hozzáadunk 6,30 g nátrium-jtetrahidrídoborát (111H-t, majd a. kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, A kapott reakciősiegy pH-ját 6 b vizes sösavoldattal I-re állítjuk, majd további 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakciőeiegybői az illő anyagokat ledesztílláljuk, a maradékhoz vizet és etíl-aestátöt adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget:
vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztíllál juk. A. maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: 'hexán:-et.il-acetát 4:1) tisztítva világossárga kristályos anyagként kapjuk meg a 2-(6~metöxi~l~foen.Zöíurán~5~ -í 1)-l-etanolt. Kitermelés: 1,4:8 g.
75.ssa/sE/asz Ή ’H-WR spektrum (CDCly : δ ppm = X, 79 (széles s, IH; , 2,97 (t,
(3) 5-ace tXX-4 “fcídmsrz <2 -íset oxá. -dane fedi -aco fcá t
13,3 g 5~acetii~2,4-dimetoxi-fenetil-acetátot feloldunk 70 mi acetonítrilben, az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk
13,9 g alumínium(III}-triklorldot ás 7,32 g nátríum-jodidot, 7$.S3S/í5s/smz -:«<
136 majd a kapott elegyet keverés közben 50°C hőmérsékleten melegítjük 3 őrén keresztül. A reakelóelegyet jeges vízhez öntjük, az elegyhez etll-aoetátot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A. szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kloríd- o I da 11 a 1 mos s u k, ví zmen te s ma gnéz 1 um- s zu 1 f á t on s z á ri t j tik, ma j d az oldószert csökkentett nyomáson ledssztilláijuk, ekkor sárga szína olajként kapjuk meg az 5~acetii-4-hídroxi“2-metonl-fenetil-aoefátot. Kitermelés:: 13,3 g.
A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a 4~aeatil~5~hid.zoxí~2—
-met οχ I - fenet.il - a c e t á t o t.
fáj 1“ fé-hldroxi-etil) -l-ataacn
13,3 g fentebb előállított S-acetil-á-hídroxí-l-metoxí-fenetll-acetátot feloldunk 30 ml elánomban, az oldathoz hozzáadunk 21 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A. reakcióelegyhez vizet és etll-aeeéátot adunk, a pH-t 6 54 vizes sósavé Idát tál 1-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorld-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomásom ledesztilláljuk. A maradékhoz diízopropil-étert adunk, a keletkező· kristályokat szűrjük, a szűrön diizopr op.il-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Az 1~[2~ ~hídroxí~S~ C2-hidroxi-etil)~4-metoxí-fení1j-1-etanon sárga színt kristályos anyag. Kitermelés:: 8,30 g.
•.UíUíJAÍ TÁJ
A fentiekkel megegyező módon állítjuk elő az 1-[2-hídroxí-4~
3-5 Hz, ÍR), 7,42 (d, JA Hz, ÍH) , 7,63 (d, 3-1 Hz, 1H) , 7,79 (d, J-8 Hz, 19].
3“ [2- <l-Benzotiofén-5-il) -etoxi) -propil-meténszulfőnét ©lőállítása
3,61 (t, 0-6 Hz, 2H) , 3,70 — 5- [2“ (3~Rlór—propoxi) -etil] -X-benzotipfén
ÍR spektrum (tisztán) cm’d 2864, 1438, 1113, 755, 701.
spektrum ÍCDCid : δ ppm - 2,01 {qn, 0-6 Hz, 2H) , 3,00 (t,
0-7 Hz, 2H) , 3,59 ót, 0-6 Hz, 2H) ít, 0-7 Hz, 2H) , 7,22 (át, 0-1,8 Hz, IH) , 7,28 iá, 0-5 Hz, IH) , 7,42 (d, 0-5 Hz, IH), 7,68 íd, 0-1 Hz, IH) , 7,73 (d, 008 Hz, IH) , — 6-(2 ~(S-Klór-propoxi)-etil]-X-bensőéiofén
ÍR spektrum (tisztán) cm*: 2864, 1113, 820, 761, 695, 652.
*H--H:MR spektrum (CDCl-J : δ ppm - 2,00 (qn, 0-6 Hz, 2fí), 3,00 ít, 0 — ( Hz, :2H), 3,3 8 (t, 0 — 6 Hz, 2H) , 3,61
— 3- [2~ {X-Benzobiéién~7~i1} -etoxi] -i-propánéi <™[2-(3-Klóx-1-benzobiofén előállítása
-Ά·. --=. Ά ..--•y··' \/
OH
— 3~ [2- (l-Benzotiofén-S-xi) -etoxi) ~1-propánéi
IR spektrum (tisztán) cm3': 3389, 2942, 2865, 1397, Ilii, 819, 693
Ol-RHR spektrum (COCl/ : δ ppm - 1,82 (qn, 0=6 Hz, 28), 2,2· ) (t. 0=6 Hz, IH), 3,00 (r, > 3=7 Hz, 2H), 3,64 (t, 0=6 Hz, 28), 3,71 (t, 0=7 Hz, 2H), 3,74 (g, 0=6 Hz, 2H) , 7,21 (d, 0=8 Hz, 18$ ,
?«.«2e/sE/s&g_T.k?
3- [ 2 ~ < 1 -Benzotiofén-3-xl5 -etoxx 1 ™ 1-propánéi
IH spektrum (tisztám) czf1: 3395, 2942, 2867, 1427, 1113, 762, 732, ^H-HMR spektrum (CDCib : S ppm =- 1,63 (qn, 0=6 Hz, 28), 2,27 (1,
J~6 Hz, IH), 3,13 (t, 0=7 Hz, 28), 3,65 (t, 0=6 Hz, 2H), 3, 74 (t, 0=7 Hz, 2H), 3,78 (t, 0=7 Hz, 2H) , 7,18 (s, 2H), 7,34 (dt, 0=1, 7 Hz, IH), 7,89 (dt, 0=1,7 Hz, Ifí), 7,76 (dd, 0=1,7 Hz, 18), 7,86 (dd, 0=1,7 Hz, IH) . — 3- [2- (X-Benzotiofén-S-xX) - •etoxil-X-pfopenoX ÍR spektrum (tisztán; cm: 3398, 2939, 2866, 1438, 1110, 704, spektrum (CDCI3} : Ő ppm = 1,82 (qn, 0=6 Hz, 28), 2,29 (t:, j-6 Hz, 18} , 3,00 (t, 3=7 Hz, 2H), 3,64 ít, 0=6 Hz, 2H), 3, 71 (t, 0=7 82, 2H), 3,73 (q, 0=6 Hz, 2H), 7,22 (dd, 0=1,8 Hz, IH) , 7,28 •d, J=5 Hz, 18), 7,4 (d, 0=5 Hz, IH), 7,66 (c 1, 0=1 Hz, IH) ,
- 3~[2-(X-Benrotxofén-2-xl)-etnxxl-l-propanol ~H~Ri4R spektrum (CDCI3} : 6 ppm = 1,68 {széles s, IH) , 1,86 (qn,
0=6 Hz, 28), 3,17 (t, 0-6 Hz, 28), 3,67 (t, 3-6 Hz, 28), 3,76 (t, 7-2 Hz, 2H) , 7, 0-7,4 (m, 2H) , 7,45 (s, 28), 7,77 (dd, 0=2,7
Hz, IH).
3-(2-(1-benzollofén-4-il)-etoxij-1-propanolt. Kitermelés: 1, 42 g. ÍR spektrum (tisztán) cm.5': 3394, 2943, 2867, 1413, 1110, 761. ^H-NMR. spektrum (CDC1S) : S ppm = 1,81 (qn, 3=6 Kz, 2K) , 2,1 (széles s, IH), 3,26 (t, J=7 Hz, 2H), 3, 63 (t, 0=6 Hz, 2H) , 3,69 (t, 3=7 Hz, 2H), 3,76 (t, 3=6 Hz, 23), 7,0-7,4 (m, 2H) , 7,45 (s,
2H), 7,77 (dd, 3=2,7 Hz, IH) .
Az 1. referencia példában: leírtak, szerint a következő vegyü1e teket szlπte11zá1juk:
3-[2-(X-Bensőtrofén-4-il)-etoxi]-X-propánéi előállítása
4,4-4,5 (m, IH), 7,2-7,5 (m, 15H).
4,3-4,5 ím, 29), 5,2-5,4 (m, ÍH) .
12. referencia példa:
4-(dimezii-amino)-pirídint, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig, végül szobahőmérsékleten 12 érán keresztül keverjük.. A reakeióelegyhez: vizet adunk, a pH~t 6 H vizes sósavoldattal 1,5-re állítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A maradékot oszlopkromatográfIával (eluens:: hexán:etil-acetát 5:1} tisztítva megkapjuk a 2, á-dímetoxí-fenetii-aoetátot: színtelen olaj ként kapjuk meg, Kitermelés: 17,2 g.
ÍR spektrum (tisztán) om''d 2958, 1736, 1509, 1245, 1035, 834. dé-NMR spektrum (CBCij) : 5 ppm = 2,0.3 (s, 3H), 2,87 (t, 8=7 Hz, 2H) , 3,80 (s, 6H), 4,22 it, 5=7 Hz, 2H) , 6,41 (d, 8=9 Hz, 1H) , 6,46 is, IB), 7,05 id, 5=9 Hz, IB).
A fentiekkel megegyezd módon állítjuk elő a 2,5~dimstoxí~ f e n e f1.1 - a c e t á t o t
ÍR spektrum·: (tisztán) cm5: 2:952, 1736, 1502, 1226, 1048, 802, 710. iH-hHR spektrum (COC13) : δ ppm = 2,01 (s, 3H), 2,90 (t , 5=7 Hz, 25), 3,74 is, 35} , 3,76 (s, 3H) , 4,25 (t, 5=7 Hz, 2H) , 6,74 (s,
3H) .
13;
4. eh
-klőr-propoxi)~tetrahídro-2H~piránt és 0,42 g (ietrabutil-armóníum)-hidrogén-szulfátbt, majd a kapott elegyet 2 órán keresetül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Miután a reakcióelegy lehűlt, vizet és toluoit adunk hozzá, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátriumkioríd-oidattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az álló anyagokat csökkentett nyomáson lédesztilláljuk. A kapott termék világosbarna színű olaj, amely 2-(3-(.2-(1= -benzotiofén-4-ir) -etoxi> -propox.il -tetrahidro-zH-pirán és 2- {3-klor-propoxí:) -tettahidro-lk-pirán keveréke. Kitermelés': 6, 50 g.
Ezt a 6,50 g mennyiségű keveréket feloldjuk 8,0 mi metanolban, az oldathoz hozzáadunk 8,0 ml vizet és 0,70 g p-toluoiszulfonsev/viz (1:1)-t, majd az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakeióelegyhez etil-acetátot és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telitett vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton száritjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A. maradékot osziopkromatográfiával (eluens:: toluol:etíí-acefcát 4:1 3:1-ig) tisztítva olaj ként kapjuk meg a
(5) 2~Brdm~I~ fx-hldroxl-3- (‘2-feá.droxl-etiIj -4~metöxí-feni!) -1-stanen eldállifcása
'5 £ !
-k si.
5,2 g 2-fl-benzotrofén-4~il!-1-etanoit 2,2 ml toluol és 3,3 ml 50 tömeg/térfogat % vizes nátrium-hidroxid-oldat eiegyéfcen szuszpendálunk, a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 4,41 g 2-(3:U.ÍU3/SS/?O* ?.'U ·->
6. példa vegyülete: 48 %; lö. példa vegyülete: 42 %; 14. példa vegyülete: 48 %; 31. példa vegyülete: 50 %; 33. példa vegyülete: 54 %; 61. példa vegyülete: 52 %; 69. példa vegyülete: 70 %; 74. példa vegyülete: 50 %, és a S0< példa vegyülete: 75 %.
(Hrusán máj mikro szórnák általi mbaboXismusI
Vizsgáié csőbe beadunk 50 pi 100 mmol/j.itér koncentrációjú kálium-fesztét pufferoidatot (pH 7,4; és 2t pl 3 rag prot-ein/ml gyűjtött humán máj mikroszőmát (beszerezhető a Centest Inc. cégtől), és a kővetkező komponensek összekeverésével keletkező oldatot Í10 pl 66 mmol/liter nátrium-g_u<őz-6-foszfát-oldat, 10 pl 10 egység/ml giükcz-6-fcszfát-dehidrcgenáz-oldat, 10 pl 26 mmol/líter oxidált forrnáj ú ni kot inamid-adenín-dinukleot id-foszfát-oldat10 pl 66 mmoi/liter magnézium-fciorid-oldat és 135 pl 100 mmol/liter kálium-feszfát pufféroldat (pH 7,4)), majd a csöveket 5 percig eiölnkubál juk.. Ezután hozzáadunk a vizsgálandó vegyületek 6 pmol/lítex koncentrációjú oldatából 50 pl-t, ezzel a reakciót elindítjuk, majd 37űC Hőmérsékleten 60 percig inkubáiunk (végső konceni ráció: 300 pl).,. A reakciót 600 pl acetonitrii hozzáadásával leállítjuk, majd a csöveket 12.000 g~ cél és 4aC hőmérsékleten 15 percig centrí fugái jak. A felülűszot
78,O8/££/'M2: Ti:
elkülönítj.ök, csökkentett nyomáson betömányitjük, majd a vizsgált vegyület metaboiikus reakció utáni maradékát nagyhatékonyságü folyadékkromatográtiával meghatározzuk.
A maradék arányát a kővetkező egyenlet alapján számítjuk ki: Maradék aránya (%) - [(a vizsgált vegyület csúcs alatti területe 60 perc reakcióidő után) / (a vizsgált vegyület csúcs alatti területe, ha a preinkubáiás után a vizsgálandó vegyülettel egyidejűleg acetonitdlt is adunk a csőbe)] x 1GÖ %
A maradék arányt tekintve a találmány szerinti vizsgáit vegyületek eredményei a következők: 4, példa vegyülete: 80 %; 10. példa vegyülete: 70 12. példa vegyülete: 8 3 %; 14. példa vegyülete: 75 %; SÍ. példa vegyülete: 74 1; 69. példa vegyülete:
6, referencia példa:
-6 HZ, 2H), .3,70 ít, . d, ,.> <> n , .1. / , > f <..
?A í, <( V
0-5 Hz, IH) ,
7, Eljárás az '(CHyjn'T'Ö—{CH2.hr általános képlettel ábrázolt alkil-éter-származékok — ' 9’ ’'ű\ amely képletben R’y Ft, íT‘, az A. gyűrű jelentése, m, n és p értéke az alább meghatározótr. — vagy sóik előállitárnára, amely magában foglalja egy “8 . S3-8 7SS/KSZ táj általános képlettel ábrázolt alkohol-származék —
163
V '2 amely képletben R'b R\ az A gyűrű jelentése és m értéke azonos az 1. igénypontban megbatározottakkal - általános képlettel ábrázolt R-alkil gyűrűs ami no ~s zárna z ékkel. '\K amely képletben R~ jelentése di-íth-g alkilí-amino-csoport, védett aminoosoport vagy védett hidroxicsoporf; X2 jelentése kilépő csoport; n értéke 2 vagy 3 egész szán? és p érteke 1 vagy 2.
7,68 (a, IH), 7,80 íd, Hz, IH) .
7=7 Hz, 2H), 3,7 3 (t, 0=7 Hz, 2H) , 3,74 ít, J-6 Hz, 2H) , 7,20 (dd, 0=1,8 Hz, IH) , 7,28 (dd, 0=1,5 Hz, IH), 7,41 (d, 0=5 Hz,
IH) , 7,6-7,7 (m, 18), 7,7 3 (d, 7-6 Hz, IH] ,
7, referencia
7,15 (S, ÍR), 7,46 (s, ÍR), 7,88 (d, 3=2 Hz, IH).
7,22 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,82 (d, 3=2 Hz, IH).
A fe n t íékke1 a zcno s e1já r áss a1 s z in te t i za1j u k a 2-f2-(5 -metoxi-1-benzofurán-6-il]-etoxi]-ecetsavat.
IR spektrum, (tisztán) cm';: 2942, 1731, 1466, 1431, 1249, 1132,
1013, 955, 832, 760, d-l-HbR spektrum (uMSO-dg) : δ ppm = 2,90 (t, 3=7 Hz, 2H) , 3,66 (i, 0=7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H) , 4, 02 (s, 2H) , 6,86 (d, 3=2 Hz, IH] ,
(7) 2~[2~ -etoxiJ -eceésav előállitáee
7=7 Hz, 2H), 3,84 (t, 3=7 Hz, 28), 3,86 (s, 3K) , 6,60 (d, 3=3 Hz IH), 7,03 (s, IH), 7,35 is, IH) , 7,51 Cd, 3=3 Hz, IH) .
A fentiekkel megegyező eljárással szintetizáljuk a 2-(5~me t ox 1 -1 - ben z o f u r án - €-11} -1 - e t an ο 11.
spektrum .(CDCX3) : δ ppm = 2,04 (széles s, IH), 2,98 (t,
7,37 (d, 7-5 Hz, ÍR; , 7,72 (s, XH ) , 7,73 íd, 0-8 Hz, IH) — 7- [2~ {S-'&lór-pxöpnxi) -eéilj -X-bensotiofén
IR spektrum (ti ..eztán) unté 2866, 1 460, 1395, 1115, 735, 70: *H™NMR spektrum í iCDCÜ) : δ : ppm - 2. ,00 {qn, 7-6 Hz, 2H), 3, 0—7 Hz, 2H) , 3 í, 60 it, 0-6 Hz, 4H ), 3,82 (t, 0-7 Hz, 2H) (d, 0-8 Hz, 11 1)7,33 (d. 0-5 Hz IH) , 7,35 íd, 0—5 Hz 7,42 (d, 0-5 Hz IH), 7,70 id, 0-8 Hz, IH). 78,638/rE/RÍU TÁJ
S. referencia
7,1-7,3 ím, 2H), 7,4 5 (s, 2H) , 7,7 6 idd, 3=2, 8 Hz, 1H7
A 3«. referencia példában leírtak szerint a következe vegyületeket, s z int e t1 z á i j u. k:
7,28 íd, J«5 Hz, 1H), 7,38 (d, 3=5 Hz, IH) , 7,70 is, IH), 7,75 íd, 3=8 Hz, IH).
7,80 (d, 7-8 Hz, ÍR).
8, Gyógyszerkészítmény, amely magában foglal egy általános képlettel ábrázolt alfcil-éter-származékot vagy sóit — amely képletben
Rt, fő, A jelentése, η, n és p értéke az 1. igénypontban meghatározott ; és «? jelenrese mono— vagy di..(Ci_;$ alkil) -aníno-csoport vagy aninovagy hidroxi-csoport.
9, Az 1 - 3, igénypontok bármelyike szerinti alkii-éter-származékok vagy sóik, amelyekben az 1. igénypontban általános képlettel ábrázolt szerkezeti rész jelentése általános képletű szerkezeti rész, ahol tV jelentése hidrogénatom, Rt jelentése hidrogénatom., Rj jelentése hrdrozíosoport, n értéke 3, és p értéke 1,
9,32 ml ecetsav-anhidrídet, 13,8 ml tríetil-amint és 0,10 g
10, A 3, igénypont szerinti gyógyszerkészitmény, ahol az 1, igénypontban általános képlettel ábrázolt szerkezeti rész jelentése áitalénos képletű szerkezeti rész, R jelentése hidrogénatom, R'?: b, jelentőse hidrogénatom, R~ jelentése hídroxicsoport, n értéke 3, és p értéke i„
10. referencia példa:
10,0 g 1 - [2 - h i d x o x i - 4 - (2 - h i dr oxi-e 111)-5-metox1 - f en í11 -1-etanont feloldunk 100 hl metilén-dikloridban, az oldathoz cseppenként hozzáadunk 2,94 ml Írónőt, majd az adagolás befejezése után az elegyet 1 Órán keresztül keverjük. A reakcióélegyet jeges vízhez öntjük, majd a szerves réteget elválasztjuk., A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrlum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk, A 2-bröm-l-[2- h í d r ox 1 -5-C 2-hídroxi- e 111) - 4 -met o x i - fen í 1) -1 -- e t a n on sárga szí nü olaj. Kitermelés: 16,4 g.
A. fentiekkel azonos módon állítjuk elő a 2-bröm-l- (2- hí d rox 1 - 4 - (.2 - h 1 dr o xi - e 111)-5 -mef oxi - feni 1 ) -1 - e tanon t.
ÍR spektrum (tisztán) rr.'h 3376, 2941, 1644, 1496, 1243, 1034,
757, 690.
hi-bbR spektrum. (CDClg : 8 ppm = 1,5-1,8 Cm, IH), 2,91 Ct, 7=7 Hz, 2H), 3,8-4,1 Cm, 2H), 3, 85 is, 33), 4,40 (s, 2R) , 6, 89 Cs,
ÍR), 7,07 (s, ÍR), 11,51 Cs, IH) ,
m. ms/ss/mu no
138
11. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti alkil-éter-származékok vagy sóik, amelyekben az 1. igénypontban τίη általános képlettel ábrázolt szerkezeti rész jelentése
165 általános képlett szerkezeti rész, R1' jelentése hidrogénatom, R~ 'k jelentése hidrogénatom, R jelentése hídroxicsoport, n értéke 3, és p érzéke 1.
11. referencia (17 50,0 g 1-[ (ÍR)-1-fenetíl j -azetídin.-3-ö.lt feloldunk 200 ml foluol és 100 ml terc-butil-alkohol ©legyében, az oldathoz jeges hűtés mellett, kis adagokban hozzáadunk 41,2 g kálium-tere-butcxído, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reukcióelegyhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 41,7 ml plvaloil-kioridot, majd a reakcióeiegyet. ugyanezen a hőmérsékleten. 30 percig keverjük, A reakcióelegyet 300 mi vízhez öntjük, az oldhatatlan anyagot szűrjük, majd a. szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 200 ml etil-scetáiban, az oldathoz 10°C hőmérsékleten hozzáadunk 258 ml
12'. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az 1.
igénypontban általános képlettel ábrázolt szerkezeti rész jelentése '1 általános képletö szerkezeti rész, R jelentése hidrogénatom, Rd jelentése hidrogénatom, jelentése hídroxicsoport, n értéke 3, és p értéke I.
A me g ha t a 1 máz o 11;
'' ·, te 'Os
SátR OS : ' : ' ©· mos :>eW:.zy nmet
HU0500017A 2001-10-19 2002-10-18 Alkil-éter-származékok és sóik HU230407B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001321381 2001-10-19
JP2001-321381 2001-10-19
PCT/JP2002/010827 WO2003035647A1 (fr) 2001-10-19 2002-10-18 Derives ou sels d'ether d'alkyle

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0500017A2 HUP0500017A2 (hu) 2005-04-28
HUP0500017A3 HUP0500017A3 (en) 2011-07-28
HU230407B1 true HU230407B1 (hu) 2016-04-28

Family

ID=19138603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500017A HU230407B1 (hu) 2001-10-19 2002-10-18 Alkil-éter-származékok és sóik

Country Status (23)

Country Link
US (4) USRE43676E1 (hu)
EP (1) EP1437353B1 (hu)
JP (1) JP4398247B2 (hu)
KR (1) KR100956990B1 (hu)
CN (2) CN100500662C (hu)
AT (1) ATE364604T1 (hu)
AU (1) AU2002344107B2 (hu)
BR (1) BRPI0213393B8 (hu)
CA (1) CA2464358C (hu)
CY (1) CY1106714T1 (hu)
DE (1) DE60220694T2 (hu)
DK (1) DK1437353T3 (hu)
ES (1) ES2287324T3 (hu)
HU (1) HU230407B1 (hu)
IL (2) IL161308A0 (hu)
MX (1) MXPA04003541A (hu)
NO (1) NO325780B1 (hu)
NZ (1) NZ532328A (hu)
PL (2) PL215264B1 (hu)
PT (1) PT1437353E (hu)
RO (1) RO122203B1 (hu)
WO (1) WO2003035647A1 (hu)
ZA (1) ZA200402806B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1437353E (pt) * 2001-10-19 2007-08-28 Toyama Chemical Co Ltd Derivados de éter de alquilo ou os seus sais.
ES2685923T3 (es) * 2002-06-14 2018-10-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición medicinal para mejorar la función cerebral
US20060205709A1 (en) 2003-04-17 2006-09-14 Toyama Chemical Co., Ltd. Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
AU2011204959B2 (en) * 2005-03-28 2012-04-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-YL)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
ZA200708262B (en) * 2005-03-28 2009-01-28 Toyama Chemical Co Ltd Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
PL2011796T3 (pl) * 2006-04-26 2015-03-31 Toyama Chemical Co Ltd Induktor neurogenezy lub środek terapeutyczny do stosowania w neuropatii zawierający pochodną eteru alkilowego lub jej sól
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
CA2659835A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
DK2287160T3 (da) * 2008-05-28 2014-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Benzothiophenoxidderivat og salt deraf
IN2014DN06995A (hu) 2012-02-22 2015-04-10 Toyama Chemical Co Ltd
JP5837726B1 (ja) 2014-01-31 2015-12-24 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経損傷後のリハビリテーション効果促進剤
JP6761413B2 (ja) * 2015-06-11 2020-09-23 富士フイルム富山化学株式会社 シグマ受容体結合剤
RU2733404C2 (ru) 2015-12-25 2020-10-01 ФУДЖИФИЛМ Тояма Кемикал Ко., Лтд. Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли
WO2018124281A1 (ja) 2016-12-28 2018-07-05 富山化学工業株式会社 外用組成物
CN110167551B (zh) 2016-12-28 2022-06-14 富士胶片富山化学株式会社 医药组合物
JP7079209B2 (ja) 2016-12-28 2022-06-01 富士フイルム富山化学株式会社 医薬組成物およびその製造方法
JP7057287B2 (ja) 2016-12-28 2022-04-19 富士フイルム富山化学株式会社 医薬組成物
CN110691594A (zh) 2017-06-02 2020-01-14 富士胶片富山化学株式会社 Tau蛋白病预防或治疗剂
CN110691593B (zh) 2017-06-02 2023-05-02 富士胶片富山化学株式会社 脊髓小脑变性症预防或治疗剂
US11666551B2 (en) * 2017-06-02 2023-06-06 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for reducing amount of amyloid β protein
EP3636262A4 (en) 2017-06-02 2020-06-10 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA
JP7282028B2 (ja) 2017-06-02 2023-05-26 富士フイルム富山化学株式会社 脳萎縮予防または治療剤
WO2019088083A1 (ja) 2017-10-30 2019-05-09 富士フイルム富山化学株式会社 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
CN114853619B (zh) * 2022-05-19 2024-05-10 神隆医药（常熟）有限公司 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01156973A (ja) 1987-09-04 1989-06-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾフラン誘導体
JP2887492B2 (ja) 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP3044055B2 (ja) 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
DK74693D0 (da) 1993-06-23 1993-06-23 Novo Nordisk As Novel heterocyclic chemistry
JP3232830B2 (ja) 1993-11-30 2001-11-26 三菱電機株式会社 フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構
JPH08268883A (ja) 1994-10-25 1996-10-15 Toyama Chem Co Ltd １−フェニル−１，２−エタンジオール誘導体またはそ の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
PL187004B1 (pl) * 1994-10-25 2004-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Nowe pochodne 1,2-etanodiolu oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
DK0843661T3 (da) 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat
EP0873990A1 (en) 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
DE19605610A1 (de) 1996-02-15 1997-08-21 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
AU1672597A (en) 1996-02-20 1997-09-10 Toyama Chemical Co. Ltd. Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
WO1999031056A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
JP4549452B2 (ja) 1997-12-12 2010-09-22 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
CZ302083B6 (cs) 1999-06-11 2010-09-29 Toyama Chemical Co., Ltd. N-Alkoxyalkyl-N, N-dialkylaminový derivát nebo jeho sul a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení neurodegenerativních chorob
PT1437353E (pt) 2001-10-19 2007-08-28 Toyama Chemical Co Ltd Derivados de éter de alquilo ou os seus sais.
ES2685923T3 (es) 2002-06-14 2018-10-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición medicinal para mejorar la función cerebral
US20060205709A1 (en) 2003-04-17 2006-09-14 Toyama Chemical Co., Ltd. Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
ZA200708262B (en) 2005-03-28 2009-01-28 Toyama Chemical Co Ltd Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
PL2011796T3 (pl) 2006-04-26 2015-03-31 Toyama Chemical Co Ltd Induktor neurogenezy lub środek terapeutyczny do stosowania w neuropatii zawierający pochodną eteru alkilowego lub jej sól
CA2659835A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
DK2287160T3 (da) 2008-05-28 2014-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Benzothiophenoxidderivat og salt deraf

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040050919A (ko) 2004-06-17
CY1106714T1 (el) 2012-05-23
USRE43676E1 (en) 2012-09-18
CA2464358C (en) 2011-05-24
DE60220694T2 (de) 2008-02-07
CN101643470A (zh) 2010-02-10
US20050070521A1 (en) 2005-03-31
CN1571786A (zh) 2005-01-26
US20090111992A1 (en) 2009-04-30
JP4398247B2 (ja) 2010-01-13
AU2002344107B2 (en) 2007-11-01
JPWO2003035647A1 (ja) 2005-07-28
PL217872B1 (pl) 2014-08-29
PL369601A1 (en) 2005-05-02
DK1437353T3 (da) 2007-08-06
US8129535B2 (en) 2012-03-06
EP1437353B1 (en) 2007-06-13
ATE364604T1 (de) 2007-07-15
RO122203B1 (ro) 2009-02-27
PT1437353E (pt) 2007-08-28
IL161308A (en) 2011-06-30
EP1437353A1 (en) 2004-07-14
BR0213393A (pt) 2005-01-11
CN101643470B (zh) 2012-08-01
HUP0500017A2 (hu) 2005-04-28
HUP0500017A3 (en) 2011-07-28
EP1437353A4 (en) 2005-01-19
KR100956990B1 (ko) 2010-05-11
CA2464358A1 (en) 2003-05-01
BRPI0213393B8 (pt) 2021-05-25
ZA200402806B (en) 2005-06-29
NO20041531L (no) 2004-04-15
PL402986A1 (pl) 2013-04-29
NO325780B1 (no) 2008-07-14
NZ532328A (en) 2005-07-29
US7087594B2 (en) 2006-08-08
WO2003035647A1 (fr) 2003-05-01
US7468443B2 (en) 2008-12-23
BRPI0213393B1 (pt) 2018-12-04
ES2287324T3 (es) 2007-12-16
CN100500662C (zh) 2009-06-17
MXPA04003541A (es) 2004-07-22
DE60220694D1 (de) 2007-07-26
PL215264B1 (pl) 2013-11-29
IL161308A0 (en) 2004-09-27
US20060194781A1 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230407B1 (hu) Alkil-éter-származékok és sóik
TWI290553B (en) Indolylmaleimide derivatives
TWI238160B (en) Substituted tricyclics for inhibiting sPLA2 and pharmaceutical formulation comprising the same
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
EA025568B1 (ru) Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления
US6025374A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
HUT61727A (en) Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same
JP3226100B2 (ja) 抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体
KR20060015301A (ko) 신규 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의용도
JP2006527707A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
KR20240031347A (ko) 아제티디닐 피리미딘 및 그의 용도
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
WO2022251302A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2007013421A1 (ja) 新規含窒素ヘテロサイクリック化合物
CA2232059A1 (en) Phenol derivatives with pharmaceutical activity
WO2010126167A1 (ja) チオフェン誘導体