KR20240031347A - 아제티디닐 피리미딘 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20240031347A
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데이비드 아처 엘리스
히렌 엠 고단
신시아 엘 리코로비치
질 엠 스터디반트
미첼 에이 델롱
케이시 코프친스키
제프리 씨 화이트
미셸 센치나
데이비드 홀랜더
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에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 아제티딘 피리미딘 화합물이 제공된다. 특히, 본원에는 세포에서 키나제의 기능에 영향을 미치며, 치료제로서 또는 치료제와 함께 유용한 화합물이 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 포도막염, 심혈관 질환, 염증성 질환과 같은 염증성 눈 질환 및, 암과 같은 비정상적 성장을 특징으로 하는 질환을 포함한 각종 질환 및 병태의 치료에 유용하다. 또한, 본원에는 아제티딘 피리미딘 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

아제티디닐 피리미딘 및 그의 용도
관련 출원
본 출원은 2021년 7월 1일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/217,607호를 우선권주장으로 하며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 3,320 바이트 크기의 파일명 1959002-00345_ST26.xml을 갖는 서열 목록을 포함한다. 해당 서열 목록의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 세포에서 키나제 및 기타 단백질의 기능에 영향을 미치며, 치료제로서 또는 치료제를 사용하여 유용한 아제티디닐 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 특히, 이들 화합물은 비감염성 포도막염 또는 맥락망막염, 홍채염, 무균성 결막염, 각막염, 상공막염, 안구 건조 질환, 마이봄선 기능부전, 알러지성 결막염, 녹내장 및 망막 질환과 같은 눈 질환의 치료에, 항염증제로서, 심혈관 질환, 자가면역 관련 질환의 치료에 및 암과 같은 비정상적 성장을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다.
각종 호르몬, 신경전달물질 및 생물학적 활성 물질은 세포막에 위치하는 특정한 수용체를 경유하여 생체의 작용을 제어, 조절 또는 조정한다. 이들 다수의 수용체는 수용체가 커플링되는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질(G 단백질)을 활성화시켜 세포내 신호의 전달을 매개한다. 그러한 수용체는 일반적으로 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)로 지칭되며, 무엇보다도 α-아드레날린 수용체, β-아드레날린 수용체, 인터류킨 수용체, 오피오이드 수용체, 카나비노이드 수용체 및 프로스타글란딘 수용체를 포함함다. 이들 수용체를 활성화 또는 억제시키는 생물학적 효과는 직접적이지는 않지만, 다수의 세포내 단백질에 의하여 매개된다. 이들 2차 단백질의 중요성이 인지되었으며, 이제 그러한 유형의 조정은 질환 상태에서 개입점으로서 조사되는 중이다. 이들 하류 효과체의 중요한 유형 중 하나는 "키나제" 유형이다.
각종 키나제는 다양한 생리학적 기능의 조절에 중요한 역할을 한다. 예를 들면, 키나제는 심장 징후, 예컨대 협심증, 본태성 고혈압, 심근 경색증, 심실위 및 심실 부정맥, 울혈성 심부전, 죽상 경화증, 신부전, 당뇨병, 호흡 징후, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 기관지연축, 폐기종, 기도 폐쇄, 상기도 징후, 예컨대 비염, 계절성 알러지, 염증성 질환, 자가면역 질환, 손상에 반응한 염증, 류마티스성 관절염을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 질환 상태와 관련되어 있다. 특히 류마티스성 관절염에 대한 신규한 약물로서 p38 MAPK 억제제의 중요성은 최근 수년간 개발되어 왔던 다수의 화합물에 의하여 반영된다(J. Westra and P.C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry Volume 6, Number 8, August 2006). 기타 병태는 만성 염증성 장 질환, 녹내장, 망막 지도모양 위축, 나이 관련 황반 변성, 고가스트린혈증, 위장 징후, 예컨대 산성/소화성 병태, 미란성 식도염, 위장 과다분비, 비만세포증, 위장 역류, 소화 궤양, 졸린거 엘리슨 증후군, 통증, 비만증, 신경성 폭식증, 우울증, 강박 장애, 장기 기형(예, 심장 기형), 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병, 다발성 경화증, 엡스타인-바 감염증 및 암을 포함한다(Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1: 493-502). 기타 질환 상태에서, 키나제의 역할은 현재 명확해지고 있다.
망막은 상호연결된 복수의 세포층으로 이루어지며, 빛과 색을 뇌가 인지하는 전기 신호로 변환시키기 위하여 고도로 특화된 복합 조직이다. 1차 광 감지 세포인 광수용체의 손상 또는 사멸은 시력에서의 치명적 효과를 초래한다. 유전성 망막 변성을 유발하는 다수의 변이의 확인에도 불구하고, 1차 변이로부터 광수용체 아폽토시스로의 세포성 및 분자 기전은 널리 이해되지는 않지만, wnt 경로와 관련될 수 있다(AS Hackam "The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration" IUBMB Life Volume 57, Number 6 / June 2005).
야누스 키나제(또는 JAK)는 세포질 단백질 티로신 키나제의 한 패밀리이다. JAK 패밀리는 면역 반응에 연관된 세포의 증식 및 기능의 시토킨 의존성 조절에서 역할한다. 현재, JAK 패밀리 구성원에는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2인 4종이 공지되어 있다. JAK는 일반적으로 호모이량체 또는 헤테로이량체로서 쌍으로 시토킨 수용체와 회합된다. 특정한 시토킨은 특정한 JAK 페어링과 회합된다. JAK 패밀리의 4종의 구성원 각각은 염증과 관련된 시토킨의 적어도 1종의 신호 경로에 연루되어 있다. JAK 의존성 시토킨 수용체로의 시토킨의 결합은 JAK 키나제 상의 티로신 잔기의 인산화를 초래하여 JAK 활성화를 실시하는 수용체 이량체화를 유도한다. 인산화된 JAK는 다시 각종 STAT 단백질을 결합 및 인산화시키며, 이량체화시켜 세포 핵으로 전위되며, 유전자 전사를 직접 조정하여 기타 효과 중에서도 염증성 및/또는 자가면역 질환과 관련된 하류 효과를 초래한다. 키나제 ROCK1 및 ROCK2가 또한 STAT 효소와의 유사한 상호작용에 참여할 수 있어서 IL-21 및 IL-17 분비의 하향조절을 초래할 수 있다는 최근 증거가 있다. 그래서, ROCK 키나제의 억제는 항염증성 효과뿐 아니라, JAK 억제의 널리 공지된 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
키나제의 다수의 질환 상태에서의 역할에 비추어, 키나제 활성을 억제 또는 조정하는 소분자 리간드에 대한 시급하고도 지속적인 요구가 존재한다. 이론에 의하여 한정하지는 않지만, 본 개시내용의 화합물에 의한 키나제, 특히 ROCK, JAK 또는 ROCK와 JAK 키나제의 조합 활성의 조정은 적어도 부분적으로 그의 이로운 효과의 원인이 되는 것으로 판단된다.
본원에 기재된 화합물은 JAK 단백질을 포함한 키나제의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
그래서, 한 양태에서, 본원에는 하기 (1)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
한 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00002
또 다른양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의한 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 가시광에 대하여 불투명, 반투명 또는 투명한 패키지 또는 용기 내에 수용될 수 있다. 임의로, 상기 패키지 또는 용기는 UV광을 포함한 전자기 스펙트럼의 특정 부분으로부터의 광이 용기 또는 패키지의 내부로 관통하는 것을 방지하는 것으로 형성될 수 있다. 게다가, 상기 패키지 또는 용기는 하나 이상의 폴리올레핀 수지, 하나 이상의 폴리에스테르 수지 또는 그의 임의의 조합으로 형성될 수 있으며, 외부 효과, 예컨대 광, 특히 자외선광, 적어도 약 25%, 적어도 약 40% 및 적어도 약 65%의 증가된 습도, 적어도 약 2℃ 내지 약 8℃, 적어도 약 25℃, 적어도 약 30℃ 및 적어도 약 40℃의 증가된 온도 또는 그의 임의의 조합에 1, 2 또는 3 개월 이상 동안 노출시 조성물의 안정성의 감소를 지연 또는 서행시킨다. 그 결과, 잔존율, 즉 외부 효과에 노출 후 상기 조성물 중에 함유된 활성물의 양은 외부 효과에 노출 전 조성물 중의 활성물의 양에 비하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98% 이상일 수 있다.
상기 논의된 물질 이외에, 본 개시내용의 약학 조성물을 위한 패키지 또는 용기는 유리 또는 금속으로 형성될 수 있다. 본 개시내용의 약학 조성물은 그 자체가 2차 패키지 물질 내에 수용될 수 있는 1차 패키지 물질 내에 수용될 수 있다. 2차 패키지 물질은 종이, 예를 들면 판지로 생성될 수 있다.
또 다른양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용에 의한 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안구 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 본 개시내용에 의한 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 염증의 감소 방법을 제공한다.
또 다른양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 의한 화합물 또는 조성물 및 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
도 1은 본원에 기재된 아제티디닐 피리미딘 화합물의 합성을 위한 일반적인 반응식을 도시한다.
도 2는 본원에 기재된 화합물을 생성하는데 사용될 수 있는 예시의 합성 반응식(반응식 1)을 도시한다.
도 3은 본원에 기재된 화합물을 생성하는데 사용될 수 있는 또 다른 예시의 합성 반응식(반응식 1')을 도시한다.
본 개시내용 전체에서 공보 및 특허를 참조한다. 본원에 언급된 모든 미국 특허 및 공개된 출원은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 사용된 모든 퍼센트, 비 및 비율은 달리 명시되지 않는다면 중량%이다.
아제티디닐 피리미딘 화합물이 본원에서 제공된다.
특정한 용어는 단독으로 사용되거나, 또는 어구 또는 또 다른 용어의 일부로서 사용되건간에 하기에 정의된 바와 같다.
단수형은 물품의 문법적 목적 중 하나 또는 하나 초과를 지칭한다.
측정과 관련된 수치값은 그의 정확도에 제한을 주는 측정 오차에 영향을 받는다. 그러한 이유로, 본원에 제공된 모든 수치값은 달리 나타내지 않는다면 용어 "약"에 의하여 변경되는 바와 같은 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본원에 제공된 수치값의 마지막 소숫점 자리는 그의 정확도를 나타낸다. 기타 오차 한계가 제시되지 않을 경우 주어진 수치값에서 소수가 존재하지 않을 때 마지막 소숫점 자리 또는 마지막 유효 숫자에 반올림 규정을 적용하여 최대 한계를 확인한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 직쇄형 및 분지형 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등과 같은 기에 의하여 예시될 수 있다. "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 비치환될 수 있거나, 또는, 독립적으로 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아미노, 아미도, 카르복실, 카르복스아미딜, 카르복스히드록스아미딜, 시클로알킬, 할로, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 폴리시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 니트릴, 보로닐 또는 시아노 기로의 치환을 포함하여 치환될 수 있다. 치환기는 그 자체로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소를 지칭한다.
용어 "향상"은 병태 또는 질환의 하나 이상의 지표의 진행에서의 지연 또는 서행과 같은 병태 또는 질환의 적어도 하나의 지표의 경중도의 경감을 의미한다. 지표의 경중도는 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 주관적 또는 객관적 수단에 의하여 결정될 수 있다.
용어 "아릴"은 1, 2, 3개 이상의 고리를 포함하는 카르보시클릭 방향족계를 지칭한다.
용어 "Cn-m"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 포함하는 모이어티를 지칭하며, 여기서 n 및 m은 정수이다.
용어 "조성물" 및 "약학 조성물"은 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물의 투여를 촉진시킨다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 코, 폐 및 국소 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물 투여의 다수의 기술이 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포를 ~접촉시킨다"는 사람, 사람이 아닌 영장류, 토끼, 고양이 및 개를 포함한 포유동물과 같은 대상체에서 세포를 시험관내 또는 생체내 접촉시키는 것을 의미하는데 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "질환 또는 병태를 제어하다"는 질환 또는 병태에 영향을 미치는 하나 이상의 키나제의 활성을 변경시키는 것을 의미하는데 사용된다.
용어 "시클로알킬"은 1, 2, 3개 이상의 고리를 포함하는 시클릭 알킬 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키나제 활성과 관련된 질환 또는 병태"는 하나 이상의 키나제의 억제에 의하여 전체로 또는 부분적으로 치료 가능한 질환 또는 병태를 의미하는데 사용된다.
용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 대상체에게 원하는 치료적 효과를 생성하기에 효과적인 단일 용량으로서 또는 일련의 용량의 일부로서 투여되는, 본원에 기재된 화합물과 같은 치료적 화합물의 양을 지칭한다. 일반적으로, 치료적 유효량은 세포 배양 검정에서 또는 포유류 동물 모델에서, 예를 들면 사람이 아닌 영장류, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 상정될 수 있다. 동물 모델은 또한 투여의 적절한 농도 범위 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그 후, 그러한 정보는 사람이 아닌 대상체 및 사람 대상체에서 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부형제"는 약학 조성물의 제조에서 유용한 생리학적으로 적합한 첨가제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 비제한적인 예는 예를 들면 문헌[Remington Pharmaceutical Science, 16th Ed]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "안구 질환 또는 병태"는 비감염성 포도막염, 맥락망막염, 홍채염, 무균성 결막염, 각막염, 상공막염, 안구 건조 질환, 마이봄선 기능부전, 알러지성 결막염, MGD, 손상 관련 안구 염증 또는 안구 건조증, 원발성 및 이차성 쇼그렌 증후군, 발적(redness), 안검염, 건성 각결막염, 안구 충혈, 황반 변성(습성 및 건성), 당뇨병성 망막병증, DME, RVO, 나이 관련 황반 변성, 지도모양 위축, 후포도막염, 망막 염증, 유전 요법 벡터(예, 바이러스 벡터)로 인한 염증, 이식편대숙주질환, 안검염, 타이거슨 표층 점상 각막염(TSPK) 또는 그의 조합과 같은 안구 염증성 병태를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Br, Cl 또는 I로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다.
용어 "할로아릴"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴 모이어티를 지칭한다.
용어 "할로시클로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 시클로알킬 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 카르보시클릭 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 비방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 또는 N으로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 O, S 또는 N으로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 O, S 또는 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자, 하나 이상의 고리를 포함하는 고리계를 지칭하며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 화합물이 그의 의도한 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물을 운반 또는 수송하는 것에 수반된 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 충전제, 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 점증제, 용매 또는 캡술화 물질을 의미한다. 제시된 담체는 본원에 기재된 화합물을 포함한 특정 제제의 기타 성분과 적합성을 가지며, 환자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용 가능"하여야 한다. 본원에 기재된 약학 조성물에 포함될 수 있는 기타 성분의 비제한적인 예는 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" (Genaro (Ed.), Mack Publishing Co., 1985]에 기재되어 있으며, 그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리시클릭"은 구조에서 2개 이상의 고리를 갖는 비방향족 라디칼을 의미한다. 폴리시클릭 고리는 트리- 및 바이시클릭 고리 및, 스피로시클릭인 고리를 포함한다. 폴리시클릭 고리는 헤테로원자를 함유할 수 있거나, 또는 전적으로 카르보시클릭일 수 있다. 폴리시클릭 고리는 알킬 치환기, 비시클릭 헤테로원자 및 할로겐을 포함한 치환기를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 윗첨자를 갖는 "R" 및 아랫첨자를 갖는 "R"은 동일한 모이어티를 지칭하여, R1 및 R1은 동일한 기를 지칭하며, 마찬가지로 R2 및 R2 등에 대하여서도 마찬가지이다. 일부 서술에서, 윗첨자를 사용할 수 있으며, 다른 서술에서는 아랫첨자를 사용한다.
용어 "난치성 질환"은 본원에 제공된 화합물을 제외한 약학적 성분을 사용한 치료 동안 계속 진행되며, 기타 치료에 부분적으로 반응하거나, 또는 기타 치료에 일시적으로 반응하는 질환을 지칭한다. 용어는 본원에 언급된 각각의 질환에 적용될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환의 향상에 사용되는 하나 이상의 특정한 시술의 적용을 지칭한다. "예방적" 치료는 치료되는 질환 또는 병태의 진행 속도를 감소시키고, 질환 또는 병태의 개시를 지연시키거나, 또는 그의 개시의 경중도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 값의 범위 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로 역할하고자 한다. 본원에서 달리 나타내지 않는다면, 각각의 개별적인 값은 본원에 개별적으로 언급되는 바와 같이 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나, 또는 문맥에 의하여 명백하게 반박되지 않는다면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시의 언어(예, "예컨대")의 사용은 기재된 주제를 더 잘 밝히며, 달리 청구된 주제의 범주에 제한을 가하지 않고자 한다. 본 명세서에서의 언어는 기재된 주제를 실시하는데 필수적인 임의의 청구되지 않은 구성원을 나타내는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 개시내용의 대안적인 구성원 또는 실시양태의 그루핑은 제한으로 간주하여서는 안 된다. 각각의 군의 구성원은 본원에 존재하는 기타 구성원 또는 군의 기타 구성원을 개별적으로 또는 조합하여 언급 및 청구될 수 있다. 더욱이, 군의 언급된 구성원은 간편성 또는 특허성의 이유로 또 다른 언급된 군에 포함될 수 있거나, 또는 그로부터 배제될 수 있다. 임의의 상기 포함 또는 제외가 발생할 때, 본 명세서는 수정된 바와 같은 그룹을 포함하는 것으로 간주하며, 그리하여 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 기재된 설명을 충족한다.
본 개시내용의 실시양태는 예시를 위한 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본 개시내용은 제시 및 기재된 바와 같이 정확한 것으로 제한하지 않는다.
화합물
놀랍게도 및 예상 밖으로, 본원에 기재된 화합물은 JAK 단백질을 포함한 키나제의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 한 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (1)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
J5는 H 또는 S(O)2-(C1-6 알킬)이며;
R1은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, O-(C1-6 알킬) 또는 C3-7 시클로알킬이며;
A는 C6-16 아릴 또는 C2-15 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 OH, 할로겐, C1-6 알킬, (C1-6 알킬렌)-OH, O-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-O-(C1-6 알킬), S(O)2-(C1-6 알킬), C3-7 시클로알킬, (C1-16 알킬렌)-C(O)OH, (C1-16 알킬렌)-C(O)N(H)-(C1-6 알킬), (C1-16 알킬렌)-C(O)N(H)-OH 또는 (C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있으며;
J3은 CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, (C1-3 알킬렌)-CN, (C1-3 알킬렌)-NH2, (C1-3 알킬렌)-N(H)C(O)-(C3-7 시클로알킬), (C1-3 알킬렌)-N(H)C(O)-(C2-8 헤테로시클로알킬), O-(C3-7 시클로알킬), O-(C1-3 알킬렌)-CN, N(H)C(O)-(C3-7 시클로알킬), N(H)C(O)-(C2-8 헤테로시클로알킬), N(H)C(O)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)C(O)-(C1-3 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)C(O)-(C6-10 아릴), N(H)C(O)-(C1-3 알킬렌)-(C6-10 아릴), N(H)C(O)NH2, N(H)(C1-6 알킬), N(H)(C3-7 시클로알킬), N(C1-6 알킬)(C3-7 시클로알킬), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C2-8 헤테로시클로알킬), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C6-10 아릴) 또는 C2-15 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 할로겐, O, OH, O-(C1-6 알킬), S(O)2-(C1-6 알킬), S(O)2-(C1-6 할로알킬), C(NH2)(NH), C1-6 알킬, C1-6C1-6 할로알킬, (C1-6 알킬렌)-OH, (C1-6 알킬렌)-O-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-O-(C1-6 할로알킬), (C1-6 알킬렌)-S(O)2-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-NH2, (C1-6 알킬렌)-N(H)(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), (C1-6 알킬렌)-(C3-7 할로시클로알킬), (C1-6 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴), (C1-6 알킬렌)-(C6-10 할로아릴), NH2, N(H)(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), N(H)-(C1-3 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), N(C1-6 알킬)-(C1-3 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), N(H)C(O)O-(C1-6 알킬), N(H)S(O)2-(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬렌)-CN, C(O)-(C1-6 알킬렌)-NH2, C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(H)(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(H)[S(O)2-C1-6 알킬], C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)[S(O)2-C1-6 알킬] 또는 C(O)O-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환될 수 있으며;
R4는 H, OH, C1-6 알킬, (C1-6 알킬렌)-OH, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 할로시클로알킬, (C1-3 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), (C1-6 알킬렌)CN, (C1-6 알킬렌)-C(O)O-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-OC(O)-(C1-6 알킬) 또는 C2-8 헤테로시클로알킬이거나; 또는
J3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 합하여 C3-7 시클로알킬, C2-8 헤테로시클로알킬, CC(H)-(C0-6 알킬렌)CN, 할로겐 또는 (C1-6 알킬렌)CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-7 시클로알킬, 또는 할로겐 또는 (C1-6 알킬렌)CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-8 헤테로시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, J5는 H이다.
한 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH, -OCF3, -OCH2CF3, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 적어도 4원 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 또는 폴리시클릭 고리를 형성하며;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, C3-C7 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 히드록실이며;
A는 페닐이거나, 또는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 C3-5 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J3은
Figure pct00005
이며, 여기서 R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J5는 H이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, A는 페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 파라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌릴, 페닐모르폴리닐, 페닐옥세타닐, 페닐피페라지닐, 디히드로벤조보롤릴 또는 벤조보롤릴이며, 이들 각각은 OH, F, Cl, Br, C1-3 알킬, (C1-3 알킬)-OH, C1-6 할로알킬, O-(C1-3 알킬), (C1-3 알킬렌)-O-(C1-3 알킬), S(O)2-(C1-3 알킬), C3-5 시클로알킬, (C6-16 알킬렌)-C(O)OH, (C6-16 알킬렌)-C(O)N(H)-(C1-6 알킬), (C6-16 알킬렌)-C(O)N(H)-OH 또는 (C1-3 알킬렌)-N(C1-3 알킬)-(C1-3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J3은 CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, (C1-3 알킬렌)-CN 또는 (C1-3 알킬렌)-NH2이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J3은 OH, NH2, C1-3 알킬, C1-3 알키닐, C3-7 시클로알킬 또는 (C1-3 알킬렌)-NH2이며, 이들 각각은 F, Cl, O, OH, O-(C1-3 알킬), C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, (C1-3 알킬렌)-OH, (C1-3 알킬렌)-O-(C1-3 알킬), (C1-3 알킬렌)-NH2, NH2, N(H)(C1-3 알킬) 또는 N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J3은 (C1-3 알킬렌)-N(H)C(O)-(C3-7 시클로알킬), (C1-3 알킬렌)-N(H)C(O)-(C2-8 헤테로시클로알킬), O-(C3-7 시클로알킬) 또는 O-(C1-3 알킬렌)-CN이며, 이들 각각은 F, Cl, O, OH, O-(C1-3 알킬), C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, (C1-3 알킬렌)-OH, (C1-3 알킬렌)-O-(C1-3 알킬), (C1-3 알킬렌)-NH2, NH2, N(H)(C1-3 알킬) 또는 N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J3은 N(H)C(O)-(C3-7 시클로알킬), N(H)C(O)-(C2-8 헤테로시클로알킬), N(H)C(O)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)C(O)-(C1-3 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)C(O)-(C6-10 아릴), N(H)C(O)-(C1-3 알킬렌)-(C6-10 아릴), N(H)C(O)NH2, N(H)(C1-6 알킬), N(H)(C3-7 시클로알킬), N(C1-6 알킬)(C3-7 시클로알킬), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C2-8 헤테로시클로알킬), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴) 또는 N(H)(C1-3 알킬렌)-(C6-10 아릴)이며, 이들 각각은 F, Cl, O, OH, O-(C1-3 알킬), C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, (C1-3 알킬렌)-OH, (C1-3 알킬렌)-O-(C1-3 알킬), (C1-3 알킬렌)-NH2, NH2, N(H)(C1-3 알킬) 또는 N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J3은 독립적으로 F, Cl, O, OH, O-(C1-3 알킬), C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, (C1-3 알킬렌)-OH, (C1-3 알킬렌)-O-(C1-3 알킬), (C1-3 알킬렌)-NH2, NH2, N(H)(C1-3 알킬) 또는 N(C1-3 알킬)(C1-3 알킬)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있는 C2-15 헤테로시클릴이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, J3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 합하여 C3-7 시클로알킬, C2-8 헤테로시클로알킬, CC(H)-(C0-3 알킬렌)CN, 할로겐 또는 (C1-3 알킬렌)CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-7 시클로알킬, 또는 할로겐 또는 (C1-3 알킬렌)CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-8 헤테로시클로알킬을 형성한다.
한 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (II)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, OH, OCF3, OCH2CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 적어도 4원 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 또는 폴리시클릭 고리를 형성하며;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, C3-C7 시클로알킬, C1-12 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 히드록실이며;
R5는 C1-12 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, OH, OCF3, OCH2CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R2 및 R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2 와 R3은 합하여 적어도 4원 원자 및 10원 이하의 원자의 헤테로알킬 또는 폴리시클릭 고리를 형성하며;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, C3-C7 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 히드록실이며;
R6은 C1-12 알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, OH, OCF3, OCH2CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R2 및 R3은 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2 와 R3은 합하여 적어도 4원 원자 및 10원 이하의 원자의 헤테로알킬 또는 폴리시클릭 고리를 형성하며;
R4는 C1-6 알킬렌, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, C3-C7 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 히드록실이며;
X는 CH 또는 N 또는 CR7이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 아미노, 아미노알킬, C1-12 알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, 할로, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시, 술포닐, 술폰아밀이거나, 또는 R7과 R8은 합하여 적어도 4원 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-a)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-b)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-c)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00016
일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00017
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (V)을 갖는 화합물 또는 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, OCF3, OCH2CF3, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, C3-C7 시클로알킬, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 히드록실이며;
R9는 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R4와 R9는 합하여 적어도 4원의 원자 및 10원 이하의 원자의 카르보시클릭, 폴리시클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며;
A는 페닐이거나, 또는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 C3-5 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서,
R1은 H, F, Cl, Me, CN, 시클로프로필 또는 C1-3 알킬이며;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는
R7은 H, F 또는 C1-3 알킬이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R2와 R3은 합하여 6원 원자의 헤테로알킬 고리를 형성한다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R4는 -CH2CN이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R4R4는 -CH2-CH2CN이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R4는 -OH이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R6은 치환 또는 비치환된 C1-14 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌아릴, 알킬렌시클로알킬이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, A는 피리딜이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, A는 페닐이 아니다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R7은 알킬렌아미노이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R1은 H이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R8은 알킬렌 아미노이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R8은 시클로프로필이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R8은 1-3개의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 C3-5 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00019
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00020
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIIa)로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R2는 H, 아미노, 아미딜, 아미노술포닐, 히드록실, 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴이거나, 또는 R3에 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CCH, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CO2R4, CH2CO2H, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CHF2, CH2CF3이거나, 또는 R3에 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R4는 C1-3 알킬이며;
R5는 C1-12 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IVa)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00024
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R2는 H, 아미노, 아미딜, 아미노술포닐, 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴이거나, 또는 R3에 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CCH, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CO2R4, CH2CO2H, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CHF2, CH2CF3이거나, 또는 R3에 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R4는 C1-3 알킬이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-12 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필, 메톡시이거나, 또는 R5와 R6은 합하여 5 내지 7원 원자의 고리를 형성할 수 있으며;
X는 CH 또는 N이다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 H이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-aa)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00025
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IV-ba)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00026
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00027
한 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (Va)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00028
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, CN, CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CCH, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CO2R4, CH2CO2H, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CHF2, CH2CF3이며;
R4는 C1-3 알킬이며;
n은 0 내지 4의 정수이며;
n=0 및 n=1의 경우 X는 CR5R6이며, n>1인 경우 X는 CR5R6 또는 O 또는 NR4일 수 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CN, OCH3, CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬이거나, 또는 R5와 R6은 연결되어 3 내지 5원의 고리를 형성할 수 있으며;
A는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00029
Figure pct00030
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서,
R1은 H, F, Cl, Me, CN, 시클로프로필 또는 C1-3 알킬이며;
R2는 치환된 피페리딜이거나; 또는
R5는 히드록시메틸 또는 C1-3 알킬이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R3은 -CH2CN이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R3은 -CH2CH2CN이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R3은 -CH2CH2F이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R5는 SO2Me이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, X는 질소 원자이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R2는 알킬렌 아미노, 예를 들면 (C1-3 알킬렌)-아미노이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R1은 H이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R3은 알킬렌 아미노, 예를 들면 (C1-3 알킬렌)-아미노이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R3은 시클로프로필이다.
본원에 제공된 화학식의 일부 실시양태에서, R2는 1-3개의 질소 원자를 갖는 모노시클릭 C3-5 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00031
이다.
합성
본원에 기재된 화합물의 합성 방법은 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[R. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 그의 후속 편에 기재되어 있는 것을 포함한다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 도 1에 도시된 일반적인 반응식에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 화합물은 아제티딘을 피리미딘의 4-위치에서의 피리딘에 우선 커플링시킨 후, 헤테로아릴 또는 아릴 아민을 첨가하여 합성된다. 도 2는 그러한 경로를 사용하는 통상의 합성을 도시한다.
tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(E2)의 제조: MeOH(1.3 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트(E1, 200 ㎎, 1.030 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(172 ㎕, 1.545 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 TLC(5% MeOH/DCM, 요오드 염색)에 의하여 소비될 때까지 반응을 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 E2를 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH:DCM)에 의하여 정제하여 백색 고체(E2, 96%)를 얻었다.
2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 트리플루오로아세테이트(E3)의 제조: 디클로로메탄(3.7 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(E2, 110 ㎎, 0.374 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.4 ㎖)을 첨가하였다. 출발 물질이 TLC(5% MeOH/DCM, KMnO4로 염색함)에 기초하여 소비될 때까지 반응을 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 맑은 무색 미정제 오일(E3)을 그 다음 단계로 실시하였다.
2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일) 아세토니트릴(E4)의 제조: 메탄올(2 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(73 ㎎, 0.449 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.5 ㎖, 3.74 mmol)을 첨가하였다. E3을 용액에 서서히 첨가하고, 그의 바이알을 메탄올(0.5 ㎖×3)로 헹구었다. 반응을 실온에서 밤새 또는 E3이 LC/MS에 의하여 소비될 때까지 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 E4를 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH:DCM)에 의하여 정제하여 백색 고체(2 단계에서 69%)를 얻었다.
2-(1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E5)의 제조: 마이크로파 바이알에 E4(100 ㎎, 0.312 mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민(39 ㎎, 0.343 mmol), Pd2(dba)3(14 ㎎, 5 mol%), 크산트포스(XantPhos)(27 ㎎, 15 mol%), K2CO3(172 ㎎, 1.25 mmol) 및 디옥산(3.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 안톤 파아 모노웨이브(Anton Paar Monowave) 내에서 150℃로 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 1 M HClaq에 분별 깰때기 내에서 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세정하여 상당한 황색 색상을 제거하였다. 그 후, 포화 NaHCO3을 염기성 및 침전물이 형성될 때까지 수성층에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 E5를 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH:DCM)에 의하여 정제하여 백색 고체(37%)를 얻었다.
Figure pct00032
2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E4)의 대안의 제조: 건조 바이알에 건조 ACN(0.6 ㎖) 중의 중간체(6)(100 ㎎; 0.45 mmol; 1.0 eq) 및 DBU(671 ㎕; 2.25 mmol; 10.0 eq)를 채웠다. 상기 용액에 1-메틸피페라진(76 ㎕; 0.68 mmol; 1.5 eq)을 첨가하였다. 용액은 적색이 되었다. 30 분 후, 반응은 TLC 및 LC에 의하여 완료되었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 염화나트륨 상에 붓고, DCM:IPA(3:1)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOH)에 의하여 정제하여 중간체(E4)를 70% 수율로 얻었다.
상기 기재된 반응식을 사용하여 필요할 경우 보호기 등에 대하여 조절하여 하기 표 1의 E5-E52의 화합물을 합성하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
적절한 변경과 함께 상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 화합물 E53-E79(하기 표 2 내지 5)를 생성할 수 있다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
반응식 2
Figure pct00059
2-(1-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E80)의 제조: 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E4, 74 ㎎, 0.23 mmol, 1.0 eq)에 질소 하에서 4-아미노-1-메틸-피라졸 히드로클로라이드(41 ㎎, 0.24 mmol, 1.05 eq), 아세트산팔라듐(II)(2 ㎎, 0.01 mmol, 5 mol%), BINAP(19 ㎎, 0.03 mmol, 15 mol%) 및 탄산칼륨(127 ㎎, 0.92 mmol, 4.0 eq)에 이어서 디옥산 및 tert-부틸 알콜(2 ㎖, 1:1)을 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:EtOH)에 의하여 정제하여 2-(1-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E80)을 24% 수율(21 ㎎, 0.06 mmol)로 얻었다.
반응식 2에 대하여 상기 기재된 바와 유사한 절차를 사용하며 적절한 출발 물질을 치환하여 화합물 E80-82(하기 표 6)를 생성하였으며, 화합물 E83-109 및 하기 표 7 내지 10의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
반응식 3
Figure pct00069
2-(3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-1-(5-메틸-2-((2-메틸이소인돌린-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E111)의 제조: 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E110, 58 ㎎, 0.16 mmol, 1.0 eq)에 질소 하에서 2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-아민 디히드로클로라이드(37 ㎎, 0.17 mmol, 1.05 eq), 아세트산팔라듐(II)(2.2 ㎎, 0.01 mmol, 5 mol%), BINAP(15 ㎎, 0.02 mmol, 15 mol%) 및 탄산칼륨(231 ㎎, 0.63 mmol, 4.0 eq)에 이어서 디옥산 및 tert-부틸 알콜(1.6 ㎖, 1:1)을 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 3:1 DCM/IPA로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc에 이어서 DCM:EtOH)에 의하여 정제하여 2-(3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-1-(5-메틸-2-((2-메틸이소인돌린-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 33% 수율(E111, 25 ㎎, 0.05 mmol)로 얻었다.
반응식 1-3에 대하여 상기 기재된 바와 같은 절차를 사용하며, 적절한 출발 물질을 치환하여 화합물 E111-119(하기 표 11)을 생성하였으며, 화합물 E120-144 및 하기 표 12 내지 15에서의 화합물을 합성할 수 있다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
반응식 4
Figure pct00079
tert-부틸 ((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E145)의 제조.
DMF(3.9 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(196 ㎎, 1.2 mmol)에 tert-부틸 ((3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트 히드로클로라이드(1.05 eq) 및 DIPEA(2 eq)를 첨가하고, 용액을 50℃로 가열하였다. 2 시간 후, 용액을 냉각시키고, EtOAc 및 NaHCO3으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc-헥산)에 의하여 tert-부틸 ((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E145, 89%)를 얻었다.
tert-부틸 ((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E146)의 제조.
가압 시험관 내에서 디옥산(6.9 ㎖) 중의 tert-부틸 ((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E145, 104 ㎎, 0.32 mmol)에 3-메틸이소티아졸-5-아민(37.5 ㎎, 0.33 mmol), BINAP(39.8 ㎎, 0.06 mmol), Cs2CO3(156 ㎎, 0.48 mmol) 및 Pd(OAc)2(7.1 ㎎, 0.03 mmol))을 첨가하고, 혼합물을 N2로 1 분 동안 버블링하였다. 가압 시험관을 닫고, 129℃로 1.5-2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 tert-부틸 ((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E146, 51%)를 얻었다.
N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E147)의 제조.
CH2Cl2(0.9 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E146, 67 ㎎, 0.17 mmol)에 HCl(디옥산 중의 4 N, 0.33 ㎖, 1.33 mmol)을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 화합물을 물 및 2-메틸-THF 중에서 취하였다. NaHCO3(sat) 및 K2CO3을 pH 10(pH 페이퍼)이 될 때까지 첨가하고, 수성층을 2-메틸 THF로 추출하였다. NaCl을 첨가하고, 혼합물을 2-메틸 THF로 추가로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피(0-90%(EtOH/10% 2 N NH3-MeOH)-CH2Cl2)에 의하여 N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E147, 39 ㎎, 75%)을 얻었다.
N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드(E148)의 제조.
CH2Cl2(4 ㎖) 및 DMF(0.2 ㎖) 중의 N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E147, 17 ㎎, 0.06 mmol)에 DIPEA(9.7 ㎕, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응을 0℃로 냉각시켰다. 에탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드(E148, 15.1 ㎎, 68%)를 얻었다.
반응식 5
Figure pct00080
(S)-2,2-디플루오로-N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드(E149)의 제조: DMF(0.35 ㎖) 중의 N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E147, 20.4 ㎎, 0.07 mmol)에 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산(9.8 ㎎, 0.08 mmol), EDC(22 ㎎, 0.11 mmol), DMAP(1.6 ㎎, 0.01 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/NaHCO3(sat)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 (S)-2,2-디플루오로-N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드(E149, 11.5 ㎎, 43%)를 얻었다.
반응식 6
Figure pct00081
tert-부틸 (S)-3-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E151)의 제조: DMF(7 ㎖) 중의 tert-부틸 3-아미노-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E150, 400 ㎎, 2.1 mmol)에 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산(313 ㎎, 2.6 mmol), EDC(659 ㎎, 3.4 mmol) 및 DMAP(52 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 HCl(1 N)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc-헥산)에 의하여 순수한 tert-부틸 (S)-3-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E151, 519 ㎎, 84%)를 얻었다.
(S)-2,2-디플루오로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(E152)의 제조: CH2Cl2(13 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-3-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E151, 519 ㎎, 1.79 mmol)에 TFA(2 ㎖) 를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜 (S)-2,2-디플루오로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(E152, 492 ㎎, 90%)를 얻었다.
N-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(E153)의 제조: DMF(5.2 ㎖) 중의 (S)-2,2-디플루오로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(E152, 492 ㎎, 1.6 mmol)에 DIPEA(0.57 ㎖, 3.2 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(264 ㎎, 1.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 30℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 NaHCO3(sat)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 자동화 컬럼 0-80% EtOAc-헥산에 의하여 순수한 N-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(E153, 315 ㎎, 61%)를 얻었다.
2,2-디플루오로-N-(3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드(E154)의 제조: 가압 시험관 내에서 디옥산(4.9 ㎖) 중의 2,2-디플루오로-N-(3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드(E153, 73 ㎎, 0.23 mmol)에 3-메틸이소티아졸-5-아민(27.4 ㎎, 0.24 mmol), BINAP(28.4 ㎎, 0.05 mmol), Cs2CO3(111 ㎎, 0.34 mmol) 및 Pd(OAc)2(5.1 ㎎, 0.02 mmol))을 첨가하고, 혼합물을 N2로 1 분 동안 버블링하였다. 가압 시험관을 닫고, 129℃로 1.5-2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 2,2-디플루오로-N-(3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드(E154, 50 ㎎, 56%)를 얻었다.
적절한 변경과 함께 상기 반응식 S1-S6을 사용하여 하기 화합물 E155-E182(표 16)를 합성하였으며, 화합물 E183-E207(표 17)을 합성할 수 있다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(E2)의 제조: MeOH(1.3 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트(E1, 200 ㎎, 1.030 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(172 ㎕, 1.545 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발 물질이 TLC(5% MeOH/CH2Cl2, 요오드 염색)에 의하여 소비될 때까지 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 E2를 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH:CH2Cl2)에 의하여 정제하여 백색 고체(E2, 94%)를 얻었다.
2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 트리플루오로아세테이트(E3)의 제조: 디클로로메탄(9.7 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(E2, 285 ㎎, 0.97 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.97 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 출발 물질이 TLC(5% MeOH/CH2Cl2, KMnO4으로 염색함)에 기초하여 소비될 때까지 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 맑은 무색 미정제 오일(E3)을 그 다음 단계로 실시하였다.
2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일) 아세토니트릴(E4)의 제조: DMF(3 ㎖) 중의 E3(188 ㎎, 0.97 mmol)의 용액에 0℃에서 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(150 ㎎, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 E4를 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH:CH2Cl2)에 의하여 정제하여 백색 고체를 정량적 수율로 얻었다.
2-(1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E5)의 제조: 마이크로파 바이알에 E4(100 ㎎, 0.312 mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민(39 ㎎, 0.328 mmol), Pd(OAc)2(3.5 ㎎, 5 mol%), BINAP(29 ㎎, 15 mol%), K2CO3(173 ㎎, 1.25 mmol) 및 디옥산:tert-부틸 알콜(1:1, 3.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 1 M HClaq에 분별 깰때기 내에서 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세정하여 상당한 황색 색상을 제거하였다. 그 후, 포화 수성 NaHCO3을 수성층에 염기성 및 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 그 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 E5를 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH:CH2Cl2)에 의하여 정제하여 백색 고체(37%)를 얻었다.
Figure pct00091
2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E4)의 대안의 제조: 건조 바이알에 건조 ACN(0.6 ㎖) 중의 중간체(100 ㎎; 0.45 mmol; 1.0 eq) 및 DBU(671 ㎕; 2.25 mmol; 10.0 eq)를 채웠다. 용액에 1-메틸피페라진(76 ㎕; 0.68 mmol; 1.5 eq)을 첨가하였다. 용액은 적색이 되었다. 30 분 후, 반응은 TLC 및 LC에 의하여 완료되었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 염화나트륨 상에 붓고, CH2Cl2:IPA(3:1)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EtOH)에 의하여 정제하여 중간체(E4)를 70% 수율로 얻었다.
Figure pct00092
7 ㎖ 건조 DMF 중의 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘(58 ㎖, 1.75 mmol, 1.0 eq) 및 E117-J(300 ㎎, 1.83 mmol, 1.05 eq)에 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민 또는 휴니그 염기)(367 ㎖, 2.10 mmol, 1.2 eq)를 질소 하에서 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex:EtOAc)에 의하여 정제하여 E117-K를 67% 수율(299 ㎎, 1.18 mmol)로 얻었다.
Figure pct00093
E117-K(100 ㎎, 0.39 mmol, 1.0 eq)에 질소 하에서 1 ㎖ 건조 아세토니트릴 및 DBU(58 ㎖, 0.39 mmol, 1 eq)를 채웠다. 이 용액에 피페리딘(41 ㎖, 0.41 mmol, 1.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex:EtOAc)에 의하여 정제하여 E117-L을 62% 수율(82 ㎎, 0.24 mmol)로 얻었다.
Figure pct00094
E117-L(82 ㎎, 0.24 mmol, 1.0 eq)에 질소 하에서 2-메틸이소인돌린-5-아민 히드로클로라이드(29 ㎎, 0.25 mmol, 1.05 eq), 아세트산팔라듐(II)(2.2 ㎎, 0.01 mmol, 5 mol%), BINAP(22 ㎎, 0.04 mmol, 15 mol%) 및 탄산칼륨(133 ㎎, 0.96 mmol, 4.0 eq)에 이어서 디옥산 및 tert-부틸 알콜(4 ㎖, 1:1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨/포화 염화나트륨 및 CH2Cl2에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex:EtOAc에 이어서 CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제하여 E65를 80% 수율(80 ㎎, 0.19 mmol)로 얻었다.
Figure pct00095
2 ㎖ 건조 디옥산 중의 E65(70 ㎎, 0.17 mmol, 1.0 eq)에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(THF 중의 1 M, 0.21 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안에 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1:1 EtOAc:H2O로 액적 켄칭한 후, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제하여 E66을 78% 수율(51.5 ㎎, 0.13 mmol)로 얻었다.
Figure pct00096
4 ㎖ 건조 디옥산 중의 E66(50 ㎎, 0.13 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸아민(30 ㎖, 0.39 mmol, 3 eq)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(30 ㎖, 0.19 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 E117-M은 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 진행하였다.
Figure pct00097
1 ㎖ 건조 DMSO 중의 E117-M(35 ㎎, 75 mmol, 1.0 eq)의 용액에 KCN(15 ㎎, 0.23 mmol, 3.0 eq)을 채웠다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제하여 E117-N(7 ㎎, 18 mmol)을 25% 수율로 얻었다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
적절한 변경과 함께 상기 기재된 바와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 화합물 E118a-E150a를 생성할 수 있다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
반응식 7
Figure pct00118
2-(3-((7R,8aS)-7-플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-1-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E152)의 제조: 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-((7R,8aS)-7-플루오로헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(160 ㎎, 0.44 mmol, 1.0 eq)에 질소 하에서 4-아미노-1-메틸피라졸 히드로클로라이드(79 ㎎, 0.46 mmol, 1.05 eq), 아세트산팔라듐(II)(4.9 ㎎, 0.012mmol, 5 mol%), BINAP(41 ㎎, 0.07 mmol, 15 mol%) 및 탄산칼륨(243 ㎎, 1.76 mmol, 4.0 eq)에 이어서 디옥산 및 tert-부틸 알콜(4 ㎖, 1:1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨/포화 염화나트륨 및 CH2Cl2에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex:EtOAc에 이어서 CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제하여 메틸 2-(1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(피페리딘-1-일)아제티딘-3-일)아세테이트를 33% 수율(61 ㎎, 0.14 mmol)로 얻었다.
동일한 일반적인 기술을 사용하여 하기 표 20의 화합물을 합성하였다.
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
일반적인 반응식 2 아릴 & 헤테로아릴 화합물의 제조.
Figure pct00127
반응식 8
Figure pct00128
2-(3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-1-(5-메틸-2-((2-메틸이소인돌린-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E202)의 제조: 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E201), 58 ㎎, 0.16 mmol, 1.0 eq)에 질소 하에서 2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-아민 디히드로클로라이드(37 ㎎, 0.17 mmol, 1.05 eq), 아세트산팔라듐(II)(2.2 ㎎, 0.01 mmol, 5 mol%), BINAP(15 ㎎, 0.02 mmol, 15 mol%) 및 탄산칼륨(231 ㎎, 0.63 mmol, 4.0 eq)에 이어서 디옥산 및 tert-부틸 알콜(1.6 ㎖, 1:1)을 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 3:1 CH2Cl2/이소프로필 알콜(IPA)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc에 이어서 CH2Cl2:EtOH)에 의하여 정제하여 2-(3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-1-(5-메틸-2-((2-메틸이소인돌린-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 33% 수율(E202, 25 ㎎, 0.05 mmol)로 얻었다.
반응식 1-3에 대하여 상기 기재된 절차를 사용하며 적절한 출발 물질을 치환하여 화합물 E203-E218(표 22)을 합성하였으며, 화합물 E219-E268(표 23)을 합성할 수 있다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
반응식 9
Figure pct00137
tert-부틸 ((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E269)의 제조. DMF(3.9 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(196 ㎎, 1.2 mmol)에 tert-부틸 ((3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트 히드로클로라이드(1.05 eq) 및 DIPEA(2 eq)를 첨가하고, 용액을 50℃로 가열하였다. 2 시간 후, 용액을 냉각시키고, EtOAc 및 NaHCO3으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc-헥산)에 의하여 순수한 tert-부틸 ((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E269, 89%)를 얻었다.
tert-부틸 ((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E270)의 제조. 가압 시험관 내에서 디옥산(6.9 ㎖) 중의 tert-부틸 ((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E269, 104 ㎎, 0.32 mmol)에 3-메틸이소티아졸-5-아민(37.5 ㎎, 0.33 mmol), BINAP(39.8 ㎎, 0.06 mmol), Cs2CO3(156 ㎎, 0.48 mmol) 및 Pd(OAc)2(7.1 ㎎, 0.03 mmol))을 첨가하고, 혼합물을 N2로 1 분 동안 버블링하였다. 가압 시험관을 닫고, 129℃로 1.5-2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 tert-부틸 ((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(E270, 51%)를 얻었다.
N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E271)의 제조. CH2Cl2(0.9 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트(270 67 ㎎, 0.17 mmol)에 HCl(디옥산 중의 4 N, 0.33 ㎖, 1.33 mmol)을 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 화합물을 물 및 2-메틸-THF 중에서 취하였다. NaHCO3(sat) 및 K2CO3을 pH 10(pH 페이퍼)이 될 때까지 첨가하고, 수성층을 2-메틸 THF로 추출하였다. NaCl을 첨가하고, 혼합물을 2-메틸 THF로 추가로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피 0-90%(EtOH/10% 2 N NH3-MeOH)-CH2Cl2에 의하여 순수한 N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E271, 39 ㎎, 75%)을 얻었다.
N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드(E272)의 제조. CH2Cl2(4 ㎖) 및 DMF(0.2 ㎖) 중의 N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E271, 17 ㎎, 0.06 mmol)에 DIPEA(9.7 ㎕, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응을 0℃로 냉각시켰다. 에탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 반응을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드(272, 15.1 ㎎, 68%)를 얻었다.
반응식 10
Figure pct00138
(S)-2,2-디플루오로-N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드(E273)의 제조. DMF(0.35 ㎖) 중의 N-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일)-3-메틸이소티아졸-5-아민(E271, 20.4 ㎎, 0.07 mmol)에 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산(9.8 ㎎, 0.08 mmol), EDC(22 ㎎, 0.11 mmol), DMAP(1.6 ㎎, 0.01 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/NaHCO3(sat)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 (S)-2,2-디플루오로-N-((3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드(E273, 11.5 ㎎, 43%)를 얻었다.
반응식 11
Figure pct00139
tert-부틸 (S)-3-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E275)의 제조. DMF(7 ㎖) 중의 tert-부틸 3-아미노-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E274, 400 ㎎, 2.1 mmol)에 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산(313 ㎎, 2.6 mmol), EDC(659 ㎎, 3.4 mmol) 및 DMAP(52 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 HCl(1 N)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc-헥산)에 의하여 순수한 tert-부틸 (S)-3-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E275, 519 ㎎, 84%)를 얻었다.
(S)-2,2-디플루오로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(E276)의 제조. CH2Cl2(13 ㎖) 중의 tert-부틸 (S)-3-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트(E275, 519 ㎎, 1.79 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜 (S)-2,2-디플루오로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(E276, 492 ㎎, 90%)를 얻었다.
N-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(E277)의 제조. DMF(5.2 ㎖) 중의 (S)-2,2-디플루오로-N-(3-메틸아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트(E276, 492 ㎎, 1.6 mmol)에 DIPEA(0.57 ㎖, 3.2 mmol) 및 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(264 ㎎, 1.6 mmol)을 첨가하고, 용액을 30℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 NaHCO3(sat)에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 자동화 컬럼(0-80% EtOAc-헥산)에 의하여 순수한 N-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(E277, 315 ㎎, 61%)를 얻었다.
2,2-디플루오로-N-(3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드(E278)의 제조. 가압 시험관 내에서 디옥산(4.9 ㎖) 중의 2,2-디플루오로-N-(3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드(E277, 73 ㎎, 0.23 mmol)에 3-메틸이소티아졸-5-아민(27.4 ㎎, 0.24 mmol), BINAP(28.4 ㎎, 0.05 mmol), Cs2CO3(111 ㎎, 0.34 mmol) 및 Pd(OAc)2(5.1 ㎎, 0.02 mmol))을 첨가하고, 혼합물을 N2로 1 분 동안 버블링하였다. 가압 시험관을 닫고, 129℃로 1.5-2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 2,2-디플루오로-N-(3-메틸-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드(E278, 50 ㎎, 56%)를 얻었다.
적절한 변경과 함께 상기 반응식 S1-S4를 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pct00140
반응식 12
Figure pct00141
2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-((4-메톡시벤질)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E287)의 제조. DMF(3.7 ㎖) 중의 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴(E6, 250 ㎎, 1.1 mmol)에 4-메톡시 벤질아민(163 ㎕, 1.25 mmol) 및 DIPEA(177 ㎕, 1.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가적인 4-메톡시 벤질아민(146 ㎕, 1.1 mmol) 및 DIPEA(78 ㎕, 0.46 mmol)를 2 부분으로 나누어 첨가하고, 교반을 30 시간 동안 지속하였다. 반응을 EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출한 후, NaCl(sat)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인(Teledyne), 12 g 골드 카트리지, 0-5% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-((4-메톡시벤질)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E287, 69%)을 얻었다.
2-(3-((4-메톡시벤질)아미노)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E288)의 제조. 가압 시험관 내에서 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-((4-메톡시벤질)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E287, 279 ㎎, 0.78), 3-메틸이소티아졸-5-아민(120 ㎎, 1.1 mmol), Cs2CO3(381 ㎎, 1.17 mmol), BINAP(97 ㎎, 0.16 mmol) 및 Pd(OAc)2(17.5 ㎎, 0.08 mmol)에 1,4 디옥산(10.4 ㎖)을 첨가하고, 밀폐된 시험관을 105℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 그 후, 유기물을 NaCl(sat)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인, 12 g 골드 카트리지, 0-8% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 2-(3-((4-메톡시벤질)아미노)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E288, 239 ㎎, 70%)을 얻었다.
2-(3-아미노-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E289)의 제조. CH2Cl2(3.4 ㎖) 중의 2-(3-((4-메톡시벤질)아미노)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E288, 239 ㎎, 0.56 mmol)에 TFA(2.7 ㎖)를 첨가하고, 용액을 50℃로 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류물을 2-메틸 THF 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인, 4g 카트리지, 0-20% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 2-(3-아미노-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E289, 92 ㎎, 53%)을 얻었다.
(S)-N-(3-(시아노메틸)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(E290)의 제조. DMF(0.35 ㎖) 중의 2-(3-아미노-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E289, 26 ㎎, 0.08 mmol)에 EDC*HCl(26 ㎎, 0.13 mmol), DMAP(2 ㎎, 0.016 mmol) 및 (S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산(12 ㎎, 0.099 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(sat) 및 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인, 4 g 카트리지, 0-10 % MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 (S)-N-(3-(시아노메틸)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드(E290, 25.1 ㎎, 72%)를 얻었다.
반응식 13
Figure pct00142
N-(3-(시아노메틸)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메탄술폰아미드(E291)의 제조. 피리딘(0.5 ㎖) 중의 2-(3-아미노-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E289, 27 ㎎, 0.08 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드(7.1 ㎕, 0.092 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 추가적인 메탄술포닐 클로라이드(6.5 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인, 4 g 골드 카트리지, 0-10% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 순수한 N-(3-(시아노메틸)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)메탄술폰아미드(E291, 4.6 ㎎, 14%) 및 부산물 E292를 얻었다.
반응식 14
Figure pct00143
1-(3-(시아노메틸)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(E293)의 제조. CH2Cl2(0.3 ㎖) 및 피리딘(0.2 ㎖) 중의 2-(3-아미노-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E289, 25 ㎎, 0.08 mmol)에 DMAP(1-2 ㎎, 0.006 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-이소시아나토에탄(11.9 ㎎, 0.095 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 2.5 시간 후, 추가적인 1,1,1-트리플루오로-2-이소시아나토에탄(30.6 ㎎, 여러 부분으로)을 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 반응을 EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인, 4 g, 0-10 % MeOH-CH2Cl2)에 의하여 1-(3-(시아노메틸)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(E293, 22.4 ㎎, 64%)를 제공하였다.
반응식 15
Figure pct00144
2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-((2,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E294)의 제조. MeOH(1.8 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖) 중의 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴(E6, 131 ㎎, 0.59 mmol)에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민(180 ㎎, 1.25 mmol) 및 DIPEA(113 ㎕, 0.65 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 NaHCO3(sat)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인, 12 g 골드 카트리지, 0-5% MeOH-CH2Cl2)에 의하여 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-((2,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E294, 94.3 ㎎, 44%)을 얻었다.
2-(3-((2,4-디플루오로벤질)아미노)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E295)의 제조. 가압 시험관 내에서 2-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-3-((2,4-디플루오로벤질)아미노)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E294, 68 ㎎, 0.19 mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민(32 ㎎, 0.28 mmol), Cs2CO3(91 ㎎, 0.28 mmol), BINAP(23 ㎎, 0.04 mmol) 및 Pd(OAc)2(4.2 ㎎, 0.02 mmol)에 1,4 디옥산(2.5 ㎖)을 첨가하고, 용액을 N2로 1 분 버블링한 후, 밀폐시키고, 105℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 추출하였다. 그 후, 유기물을 NaCl(sat)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(텔레다인, 12 g 골드 카트리지, 0-100% EtOAc-헥산)에 의하여 순수한 2-(3-((2,4-디플루오로벤질)아미노)-1-(5-메틸-2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴(E295, 44 ㎎, 53%)을 얻었다.
적절한 변경으로 상기 반응식에 상술된 기술을 사용하여 하기 표 25 및 표 26의 화합물을 생성하였거나, 또는 생성할 수 있다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
본원에 기재된 절차에 의하여 생성된 추가적인 화합물은 하기 표 27의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00155
Figure pct00156
본원에 기재된 절차에 따라 생성될 수 있는 추가적인 화합물은 하기 표 28의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
본원에 기재된 절차에 따라 생성될 수 있는 추가적인 화합물은 하기 표 29의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00161
이성질체
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 특정한 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 1-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태; 씬- 및 안티-형태; 향사(synclinal)- 및 배사(anticlinal)-형태; α- 및 β-형태; 축방향 및 수평방향 형태; 보트-, 의자-, 트위스트-, 엔벨로프- 및 반의자-형태; 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 기하, 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 회전장애, 입체이성질체, 호변이성질체, 입체구조 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 이하에서는 종합적으로 "이성질체"(또는 "이성질체 형태")로 지칭한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 입체이성질체의 거울상이성질체 농후한 이성질체일 수 있다. 예를 들면, 화합물은 거울상이성질체 과잉의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 가질 수 있다. 거울상이성질체는 본원에 사용시 서로 거울상 관계를 갖는 분자 구조를 갖는 한쌍의 화학적 화합물을 지칭한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 제조는 선택된 입체중심에 대응하는 선택된 입체화학, 예를 들면 R 또는 S를 갖는 화합물의 이성질체에 대하여 풍부하다. 예를 들면, 화합물은 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 선택된 입체중심의 선택된 입체화학을 갖는 화합물에 해당하는 순도를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학, 예를 들면 R 또는 S를 갖는 구조식 또는 구조식들에 대하여 농후한 본원에 개시된 화합물의 제조를 포함한다. 예시의 R/S 구조는 본원에 기재된 실시예에 제공된 것을 포함할 수 있다.
"농후한 제제"는 본원에서 사용된 바와 같이 주제의 화합물 내에서 1, 2, 3개 이상의 선택된 입체중심의 선택된 입체구조에 대하여 풍부하다. 예시의 선택된 입체중심 및 그의 예시의 입체구조는 본원, 예를 들면 본원에 기재된 실시예에 제공된 것으로부터 선택될 수 있다. 농후한이라는 것은 예를 들면 제제에서 화합물의 분자의 적어도 60%가 선택된 입체중심의 선택된 입체화학을 갖는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 이는 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다. 농후한은 주제의 분자(들)의 수준을 지칭하며, 달리 명시되지 않는다면 공정 제한을 함축하지 않는다.
화합물은 입체특이성 합성에 의하여 또는 분해에 의하여 라세미 형태로 또는 개개의 거울상이성질체로서 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 화합물은 예를 들면 광학적 활성 염기를 사용한 염 형성에 이어서 분별 결정화 및 유리 산의 재생에 의하여 입체이성질체쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의하여 그의 성분 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성에 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의하여 분해될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 크로마토그래피 컬럼을 사용하여 분해될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 리파제 효소를 사용한 해당 에스테르의 라세메이트의 동적 분해로부터 얻을 수 있다.
호변이성질체 형태에 대하여 하기 논의된 것을 제외하고, 구체적으로 본원에서 사용된 바와 같이, 구조(또는 구성) 이성질체(즉, 단지 공간에서 원자의 위치에 의하여서라기보다는 원자 사이의 연결이 상이한 이성질체)는 용어 "이성질체"에서 제외된다. 예를 들면, 메톡시 기 -OCH3에 대한 언급은 그의 구조 이성질체인 히드록시메틸 기 -CH2OH에 대한 언급으로서 고려하지 않는다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 그의 구조 이성질체인 메타-클로로페닐에 대한 언급으로서 고려하지 않는다. 그러나, 구조의 유형에 대한 언급은 해당 유형 내에 속하는 구조 이성질체 형태를 마찬가지로 포함할 수 있다(예, C3-알킬 또는 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며; C4-알킬 또는 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기 제외는 호변이성질체 형태, 예를 들면 하기 호변이성질체 쌍: 케토/에놀, 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로에서와 같이 예를 들면 케토-, 에놀- 및 에놀레이트 형태에 적용되지 않는다.
용어 "이성질체"에 구체적으로 포함되는 것은 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이라는 점에 유의한다. 예를 들면, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)을 포함한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; C는 12C, 13C 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태로 존재할 수 있으며, 기타 등등도 가능하다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에 주로 존재하는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 포함하기에 적절한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P 및 35S를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 중수소와 같은 더 중질의 동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소를 사용한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 임의의 적절한 방법에 의하여 또는 달리 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용한 프로세스에 의하여 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이에 제한되지 않는 기타 수단에 의하여 표지된다.
염
본원에 기재된 화합물은 염, 예를 들면 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에 존재하는 특정한 치환기에 의존하여 비교적 비독성 산 또는 염기로 생성된 활성 화합물의 염을 포함한다. 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모화합물을 통상의 방식으로 단리시켜 재생될 수 있다. 화합물의 모형태는 극성 용매 중의 용해성과 같은 특정한 물리적 특성에서 다양한 염 형태와는 상이하지만, 달리 염은 본 개시내용의 목적을 위하여 화합물의 모형태에 해당한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 논의된다. 한 실시양태에서, 화합물은 모노-염 형태로 존재한다. 실시양태에서, 화합물은 디-염 형태로 존재한다.
예를 들면, 화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예, -COOH는 -COO-일 수 있음), 염은 적절한 양이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+ 및 기타 양이온을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예, NH3R1 +, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐 아니라, 이염기성 아미노 산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것이다.
화합물이 양이온성이거나, 또는 양이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예, -NH2는 -NH3 +일 수 있음) 염은 적절한 음이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 하기 무기산: 붕산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
적절한 유기 음이온의 예는 하기 유기산: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 무스산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 밀 발레르산으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는 하기 중합체 산: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
달리 명시하지 않는다면, 특정한 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염 형태를 포함한다.
화학적 보호된 형태
화학적으로 보호된 형태로 활성 화합물을 생성, 정제 및/또는 취급하는 것이 간편하거나, 또는 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 본원에서 통상적인 화학적 의미에서 사용되며, 하나 이상의 반응성 작용기가 명시된 조건(예, pH, 온도, 방사선, 용매 등) 하에서 바람직하지 않은 화학적 반응으로부터 보호되는 화합물에 관한 것이다. 실제로, 널리 공지된 화학적 방법은 명시된 조건 하에서 달리 반응성인 작용기가 가역적으로 비반응성이 되게 하기 위하여 사용된다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 작용기는 보호된 또는 보호하는 기의 형태로 존재한다(또한 차폐된 또는 차폐하는 기 또는 차단된 또는 차단하는 기로서 공지됨). 반응성 작용기를 보호하여 다른 보호되지 않은 반응성 작용기를 포함하는 반응은 보호된 기에 영향을 미치지 않으면서 수행될 수 있으며; 보호하는 기는 일반적으로 차후의 단계에서 분자의 나머지에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 제거될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999]을 참조한다. 달리 명시하지 않는다면, 특정한 화합물에 대한 언급은 또한 그의 화학적으로 보호된 형태를 포함한다.
다양한 상기 "보호하는", "차단하는" 또는 "차폐하는" 방법은 유기 합성에서 널리 사용되며, 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 명시된 조건 하에서 둘다 반응성인 2개의 비등가 반응성 작용기를 갖는 화합물은 유도체화되어 작용기 중 하나가 "보호"되게 할 수 있으며, 그리하여 명시된 조건 하에서 비반응성이 될 수 있으며; 보호되면 화합물은 효과적으로 단 1개의 반응성 작용기를 갖는 반응물로서 사용될 수 있다. 원하는 반응(기타 작용기 포함)이 완료된 후, 보호된 기는 "탈보호"되어 그의 초기 작용기로 되돌아갈 수 있다.
히드록실 기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(O)R)로서, 예를 들면 t-부틸 에테르; 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
알데히드 또는 케톤 기는 아세탈(RCH(OR)2) 또는 케탈(R2C(OR)2) 각각으로서 보호될 수 있으며, 여기서 카르보닐 기(R2C=O)는 예를 들면 1급 알콜과의 반응에 의하여 디에테르(R2C(OR)2)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에서 과잉의 물을 사용한 가수분해에 의하여 쉽게 재생된다.
아민 기는 예를 들면 아미드(-NRC(O)R) 또는 우레탄(-NRC(O)OR)로서, 예를 들면 메틸 아미드(-NHC(O)CH3)로서; 벤질옥시 아미드(-NHC(O)OCH2C6H5, -NH-Cbz)로서; tert-부톡시 아미드(-NHC(O)OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO(O)C(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH- Alloc)로서, 2(-페닐술포닐)에틸옥시아미드(-NH-Psec)로서; 또는 적절한 경우(예, 시클릭 아민)에서 니트록시드 라디칼(>N-O<<)로서 보호될 수 있다.
카르복실산 기는 에스테르로서, 예를 들면 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); 할로알킬 에스테르(예, 할로알킬 에스테르); 트리알킬실릴알킬 에스테르; 또는 아릴알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드로서, 예를 들면 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
티올 기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들면 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(O)CH3)로서 보호될 수 있다.
프로드러그 및 기타 변경
염 형태 이외에, 본 개시내용은 또한 프로드러그 형태로 존재하는 화합물을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화에 의하여 본원에 기재된 화합물을 제공하는 화합물이다. 프로드러그는 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 생체외 환경 내에서 본 개시내용의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드러그는 경피 패치 저장소 내에서 적절한 효소 또는 화학적 시약을 사용하거나, 또는 사용하지 않고 배치시 본 개시내용의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 선택성 생물학적 특성을 향상시키기 위하여 적절한 작용기를 부가하여 변경될 수 있다. 그러한 변경은 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 계(예, 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키며, 경구 이용가능성을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해성을 증가시키며, 대사를 변화시키며 및/또는 배설률을 변화시키는 것을 포함함다. 이들 변경의 예는 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 에스테르화, 피볼레이트 또는 지방산 치환기를 사용한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리에서 헤테로원자 치환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
사용 방법 및 활성
본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 그를 포함하는 조성물은 키나제 억제 활성을 가지며, 그리하여 키나제 작용의 조정에서 및 키나제에 의하여 영향을 받는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방에서 유용하다. 상기 화합물 및 조성물은 시험관내 세포에서 또는 생체내 생체의 세포에서 키나제의 작용을 조정하는데(예, 영향을 미치거나, 또는 억제하는데) 사용될 수 있다. 구체적으로, 한 실시양태에서, 검정 배지와 같은 배지에 적용하거나, 또는 시험관내 세포에서 또는 생체내 생체의 세포에서 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유효 억제량을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 키나제의 작용의 조정 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 검정 배지와 같은 배지에 적용하거나, 또는 시험관내 세포에서 또는 생체내 생체의 세포에서 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유효 억제량을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 키나제 작용의 억제 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 억제된 키나제는 JAK(예, JAK2) 키나제이다.
JAK 억제제는 각종 JAK 관련 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다. JAK 관련 질환의 예는 예를 들면, 장기 이식 거부반응(예, 동종이식 거부반응 및 이식편 대숙주질환)을 포함한 면역계에 수반되는 질환 및 병태를 포함한다. JAK 관련 질환 또는 병태의 추가의 예는 자가면역 질환, 예컨대 원형 탈모증, 범발성 탈모증, 진성 적혈구증가증, 백반증, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 자가면역 갑상선 병태, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 관절염이다.
JAK 관련 질환 또는 병태의 추가의 예는 알러지 병태, 예컨대 천식, 음식 알러지, 습진성 피부염, 접촉성 피부염, 아토피 피부염(아토피성 습진) 및 비염을 포함한다. JAK 관련 질환 또는 병태의 추가적 예는 엡스타인 바아 바이러스(EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두 대상포진 바이러스(VZV) 및 사람 유두종 바이러스(HPV)와 같은 바이러스성 질환을 포함한다.
JAK 관련 질환 또는 병태의 추가의 예는 고형 종양(예, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 카포시 육종, 캐슬만병, 자궁 평활근육종, 흑색종 등), 혈액암(예, 림프종, 백혈병, 예컨대 만성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(AML) 또는 다발성 골수종) 및 피부암, 예컨대 피부 T 세포 림프종(CTCL) 및 피부 B 세포 림프종을 특징으로 하는 것을 포함한다. CTCL의 예는 세자리 증후군 및 균상 식육종을 포함한다. JAK 관련 질환 또는 병태의 기타 예는 폐동맥 고혈압을 포함한다.
JAK 관련 질환 또는 병태의 기타 예는 염증 관련 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 염증성 장 질환과 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 일부 실시양태에서, 염증 관련 암은 대장염 관련 암이다. 일부 실시양태에서, 염증 관련 암은 결장암 또는 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 선암종, 소장암, 혈액암 또는 직장암이다.
본 개시내용의 화합물은 키나제의 활성을 조정 및 특히 억제하기에 유효한 양의 본 개시내용의 화합물 중 하나 이상과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포, 조직 또는 사람과 같은 대상체에서 키나제의 억제 방법에서의 적용예를 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물은 예컨대 약학적으로 허용되는 담체 중에서 또는 이와 함께 약학적으로 허용되는 조성물로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 세포에서 키나제의 작용을 조정하기에 유효한 양의 본 개시내용의 하나 이상의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 키나제 작용의 조정 방법에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 예컨대 약학적으로 허용되는 담체 중에서 또는 이와 함께 약학적으로 허용되는 조성물로 투여된다.
본 개시내용의 화합물이 유용할 수 있는 안구 질환 또는 병태의 치료 또는 예방은 키나제 활성과 관련된 임의의 질환 또는 병태 또는 키나제에 의하여 발병된 질환 또는 병태를 포함한다. 상기 유형의 질환 또는 병태의 예는 염증성 질환, 자가면역 질환, 안구 염증성 병태, 예컨대 비감염성 포도막염, 맥락망막염, 홍채염, 무균성 결막염, 각막염, 상공막염, 안구 건조 질환, 마이봄선 기능부전, 알러지성 결막염, MGD, 손상 관련 안구 염증 또는 안구 건조증, 원발성 및 이차성 쇼그렌 증후군, 발적(redness), 안검염, 건성 각결막염, 안구 충혈, 황반 변성(습성 및 건성), 당뇨병성 망막병증, DME, RVO, 후포도막염, 망막 염증, 유전 요법 벡터(예, 바이러스 벡터)로 인한 염증, 이식편대숙주질환, 타이거슨 표층 점상 각막염(TSPK) 또는 그의 조합, 신경변성 질환 또는 병태, 예컨대 알츠하이머병; 안구 질환, 예컨대 당뇨병성 안 질환, 습성 나이 관련 황반 변성 또는 건조 나이 관련 황반 변성, 염증성 안 질환, 망막 퇴행 및 녹내장; 심혈관 질환; 및 암을 포함한다. 추가적인 예는 골 병태, 비만증, 간 질환, 신장 질환, 췌장염, 위장 장애, 고혈압, 출산 조절, 모발 성장의 병태, 코 막힘, 신경성 방광 병태, 위장관 장애, 피부과적 병태 및 호흡 징후를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 투여될 것이다. 적절한 유형의 추가적인 치료제는 코르티코스테로이드, 기타 JAK 억제제, IKK 억제제, ROCK 억제제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 억제제, 프로스타글란딘형 화합물, 축동 작용제 또는 콜린성 약물, 에피네프린 화합물 또는 신경보호 또는 기타 항-염증성 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 본 개시내용이 화합물의 투여는 단일 약학 조성물 중의 혼합물로서 동시 투여될 수 있거나, 또는 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 생리학적 조건에 노출시 2종의 치료제의 접합이 분해되도록 서로 직접 또는 링커를 통하여 화학적으로 접합될 수 있다.
베타 차단제. 이들 화합물은 수성 체액의 생성을 감소시켜 안내압(IOP)을 강하시키는 것으로 생각된다. 그의 예는 레보부놀롤(베타간(BETAGAN)™), 티몰롤(베티몰(BETIMOL)™, 티몹틱(TIMOPTIC)™), 베탁솔롤(베톱틱(BETOPTIC)™) 및 메티프라놀롤(옵티프라놀롤(OPTIPRANOLOL)™)을 포함한다.
알파 작용제. 이들 화합물은 수성 체액의 생성을 감소시키고, 배출을 증가시켜 IOP를 강하시키는 것으로 생각된다. 그의 예는 아프라클로니딘(아이오피딘(IOPIDINE)™) 및 브리모니딘(알파간(ALPHAGAN)™)을 포함한다.
탄산 탈수효소 억제제. 이들 화합물은 수성 체액의 생성을 감소시켜 IOP를 강하시키는 것으로 생각된다. 그의 예는 도르졸라미드(트루솝트(TRUSOPT)™) 및 브린졸아미드(아좁트(AZOPT)™)를 포함한다.
프로스타글란딘형 화합물. 이들 화합물은 원칙적으로 포도막공막 유출로에 의하여 수성 체액의 유출을 증가시켜 IOP를 강하시키는 것으로 생각된다. 그의 예는 AR-102, 라타노프로스트(잘라탄(XALATAN)™), 비마토프로스트(루미간(LUMIGAN)™), 타플루프로스트(지옵탄(ZIOPTAN)™) 및 트라보프로스트(트라바탄(TRAVATAN)™)를 포함한다.
축동 작용제 또는 콜린성 약물. 이들 약물은 동공 수축을 유발하여 기능하는 것으로 생각된다. 그의 예는 필로카르핀(이솝토 카르핀(ISOPTO CARPINE)™, 필로핀(PILOPINE)™) 및 카르바콜(이솝토 카르바콜(ISOPTO CARBACHOL)™)을 포함한다.
에피네프린 및 노르에피네프린 화합물. 이들 화합물, 예컨대 디피베프린(프로핀(PROPINE)™)은 수성 체액의 유출을 감소시킬 뿐 아니라, 체액 배출을 증가시켜 기능하는 것으로 생각된다.
신경보호 또는 항염증성 화합물. 이들 화합물, 예컨대 아플리베르셉트(아일리아(EYLEA™))는 망막의 병태, 예컨대 황반 변성을 위한 치료제이며, 항VEGF 치료제로서 설계되거나, 또는 성장 방지 또는 항염증성 활성의 유사한 유형을 갖는다.
코르티코스테로이드. 이들 화합물, 예컨대 덱사메타손은 핵 전사에 의하여 염증성 매개체를 감소시켜 기능하는 것으로 생각된다.
따라서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물, 조성물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안구 병태의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물, 조성물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안구 염증의 감소 방법이 제공된다.
한 양태에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안구 병태의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 안구 질환 또는 병태는 건성안이다.
일부 실시양태에서, 안구 질환 또는 병태는 마이봄선 기능부전(MGD)이다.
일부 실시양태에서, 안구 질환 또는 병태는 포도막염이다.
일부 실시양태에서, 안구 질환 또는 병태는 안검염이다.
또 다른양태에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 염증의 감소 방법이 제공된다.
상기 양태의 일부 실시양태에서, 화합물 또는 약학 조성물은 대상체의 눈에 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안구 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원의 표 중 임의의 하나에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안구 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화학식 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안구 건조 질환(DED) 또는 마이봄선 기능부전(MGD)의 징후 또는 증상의 감소 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 다양한 표에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 안내압의 감소 방법이 제공된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시양태는 하나 이상의 추가적인 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 억제제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘형 화합물, 축동 작용제 또는 콜린성 약물, 에피네프린 화합물 또는 신경보호 또는 항염증성 화합물이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘형 화합물이다. 일부 실시양태에서, 프로스타글란딘형 화합물은 AR-102, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트 또는 트라보프로스트이다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 치료제는 기타 JAK 억제제 또는 코르티코스테로이드이다. 상기에서 설명한 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 투여는 동시에, 단일 약학 조성물 중의 혼합물로서 또는 서로에 대하여 직접 또는 링커를 통하여 화학적으로 접합될 수 있다.
또한, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 화합물, 조성물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원에 제공된 중 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 본원의 표 중 임의의 하나에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 자가면역 질환 또는 병태는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 자가면역 갑상선 병태 또는 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
조성물 및 투여
추가적인 치료제 또는 약제는 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 본 개시내용의 화합물 이전 또는 이후의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제 또는 약제는 본 개시내용의 화합물과 동일한 조성으로 투여될 수 있다. 기타 실시양태에서, 추가적인 치료제 및 본 개시내용의 화합물의 투여 사이에는 시간 간격이 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물과 함께 추가적인 치료제의 투여는 기타 치료제의 더 낮은 용량을 장기간 동안 투여할 수 있다.
또한, 본원에는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 개시내용에 의하여 사용하기 위한 약학 조성물은 통상의 방식으로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 제제화될 수 있다. 따라서, 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 예를 들면 고체 투여, 점안제, 국소 오일계 제제, 주사(전체로서 신체에 또는 눈의 특정 조직에 약물 용출 장치의 주사를 포함함), 흡입(입 또는 코를 통한), 매식 또는 경구, 협측, 비경구 또는 직장 투여에 의한 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", (Meade Publishing Co., Easton, PA)]에서 일반적으로 찾을 수 있다.
본 개시내용의 화합물(성분 A)을 투여하게 되는 경로 및 조성물의 형태는 사용되는 담체(성분 B)의 유형을 지시할 것이다. 조성물은 예를 들면 전신 투여(예, 경구, 직장, 코, 설하, 협측, 매식 또는 비경구)에 적절한 각종 형태로 또는 안구의 방 중 하나에 안구 주사, 예컨대 결막하, 망막하, 구후시, 유리체강내 주사, 전방내 주사 또는 수성 체액으로의 주사에 의하여 또는 국소 투여, 예를 들면 액제, 현탁액, 나노현탁액, 안구 리포좀 전달계 또는 이온삼투요법을 사용한 눈꺼풀을 포함한 피부 상에 또는 눈에 국소 도포에 의하여일 수 있다.
전신 투여를 위한 담체는 통상적으로 a) 희석제, b) 활택제, c) 결합제, d) 붕해제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, h) 산화방지제, j) 보존제, k) 유동화제, m) 용매, n) 현탁제, o) 습윤제, p) 계면활성제, 그의 조합 및 기타 중 적어도 1종을 포함한다. 모든 담체는 전신 조성물에서 임의적이다.
성분 a)는 희석제이다. 고체 투여 형태에 적절한 희석제는 당, 예컨대 글루코스, 락토스, 덱스트로스 및 수크로스; 디올, 예컨대 프로필렌 글리콜; 탄산칼슘; 탄산나트륨; 당 알콜, 예컨대 글리세린; 만니톨; 및 소르비톨을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 a)의 양은 통상적으로 약 50 내지 약 90%이다.
성분 b)는 활택제이다. 고체 투여 형태에 적절한 활택제는 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 염 및 칼슘 염, 황산칼슘을 포함한 고체 활택제; 및 액체 활택제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일에 의하여 예시된다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 b)의 양은 통상적으로 약 5 내지 약 10%이다.
성분 c)는 결합제이다. 고체 투여 형태에 적절한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈; 규산알루미늄마그네슘; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 젤라틴; 트라가칸트; 및 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 전신 조성물 중 성분 c)의 양은 통상적으로 약 5 내지 약 50%이며, 안구 고체 투여 형태의 경우 99% 이하이다.
성분 d)는 붕해제이다. 고체 투여 형태에 적절한 붕해제는 한천, 알긴산 및 그의 나트륨 염, 발포 혼합물, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 점토 및 이온 교환 수지를 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 d)의 양은 통상적으로 약 0.1 내지 약 10%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 e)는 착색제, 예컨대 FD&C 염료이다. 사용시 전신 또는 국소 조성물 중 성분 e)의 양은 통상적으로 약 0.005 내지 약 0.1%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 f)는 향료, 예컨대 멘톨, 페퍼민트 및 과일향이다. 사용시 전신 또는 국소 조성물 중 성분 f)의 양은 통상적으로 약 0.1 내지 약 1.0%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 g)는 감미제, 예컨대 아스파탐 및 사카린이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 g)의 양은 통상적으로 약 0.001 내지 약 1%이다.
성분 h)는 산화방지제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔("BHA"), 부틸화 히드록시톨루엔("BHT") 및 비타민 E이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 h)의 양은 통상적으로 약 0.1 내지 약 5%이다.
성분 j)는 보존제, 예컨대 염화벤잘코늄, 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 j)의 양은 통상적으로 약 0.01 내지 약 5%이다.
고체 투여 형태를 위한 성분 k)는 유동화제, 예컨대 이산화규소이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 k)의 양은 통상적으로 약 1 내지 약 5%이다.
성분 m)은 용매, 예컨대 물, 등장 염수, 에틸 올레에이트, 글리세린, 히드록실화 피마자유, 알콜, 예컨대 에탄올 및 인산염 완충액이다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 m)의 양은 통상적으로 약 0 내지 약 100%이다.
성분 n)은 현탁제이다. 적절한 현탁제는 아비셀(Avicel)® RC-591(미국 펜실베이니아주 필라델피아에 소재하는 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation)) 및 알긴산나트륨을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 n)의 양은 통상적으로 약 1 내지 약 8%이다.
성분 o)는 계면활성제 또는 투과 촉진제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 및 소듐 라우릴 술페이트 및 트윈스(TWEENS)®(미국 델라웨어주 윌밍턴에 소재하는 애틀라스 파우더 컴파니(Atlas Powder Company))이다. 적절한 계면활성제는 문헌[C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337] 및 [McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239]에 개시된 것을 포함한다. 전신 또는 국소 조성물 중 성분 o)의 양은 통상적으로 약 0.1% 내지 약 5%이다.
전신 조성물 중 성분 A 및 B의 양이 생성된 전신 조성물의 유형, 성분 A에 대하여 선택된 특정한 유도체 및 성분 B의 성분에 의존하여 변경될 것이라도, 일반적으로 전신 조성물은 0.01% 내지 50%의 성분 A 및 50 내지 99.99%의 성분 B를 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 통상적으로 A) 본 개시내용의 화합물 0.1 내지 10% 및 B) a) 희석제 및 m) 용매를 포함하는 담체 90 내지 99.9%를 포함한다. 한 실시양태에서, 성분 a)는 프로필렌 글리콜을 포함하며, m)은 에탄올 또는 에틸 올레에이트를 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 각종 투여 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 고체 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말을 포함한다. 그러한 경구 투여 형태는 안전하며 유효한 양, 일반적으로 적어도 약 5% 및 보다 구체적으로 약 25% 내지 약 50%의 성분 A)를 포함한다. 경구 투여 조성물은 약 50 내지 약 95%의 성분 B) 및 보다 구체적으로 약 50 내지 약 75%를 추가로 포함한다.
정제는 압축, 습제 정제, 장용피, 당의정, 필름 코팅 또는 복수 압축될 수 있다. 정제는 통상적으로 성분 A 및 성분 B인 담체를 포함하며, 담체는 a) 희석제, b) 활택제, c) 결합제, d) 붕해제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, k) 유동화제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 포함한다. 특정한 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스를 포함한다. 특정한 결합제는 전분, 젤라틴 및 수크로스를 포함한다. 특정한 붕해제는 알긴산 및 크로스카르멜로스를 포함한다. 특정한 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 특정한 착색제는 외관을 위하여 첨가될 수 있는 FD&C 염료이다. 츄어블 정제는 g) 감미제, 예컨대 아스파탐 및 사카린 또는 f) 풍미제, 예컨대 멘톨, 페퍼민트, 과일 풍미제 또는 그의 조합을 함유하는 것이 바람직하다.
캡슐(매식, 지연 방출 및 서방형 제제 포함)은 통상적으로 성분 A 및 담체를 포함하며, 담체는 젤라틴을 포함하는 캡슐 중 상기 개시된 하나 이상의 a) 희석제를 포함한다. 과립은 통상적으로 성분 A를 포함하며, 유동 특징을 개선시키기 위한 k) 유동화제, 예컨대 이산화규소를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 매식제는 생분해성 또는 비생분해성 유형을 가질 수 있다. 매식제는 임의의 공지된 생체적합성 제제를 사용하여 생성될 수 있다.
경구 조성물에 대한 담체 중 성분의 선택은 본 개시내용의 목적에 대하여 중요하지는 않은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차 고려사항에 의존한다. 해당 기술분야의 기술자는 과도한 실험 없이도 적절한 성분을 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
고체 조성물은 또한 통상의 방법에 의하여, 통상적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅을 사용하여 코팅될 수 있으며, 그리하여 성분 A는 원하는 적용 부근의 위장관 내에서 또는 원하는 작용을 연장시키기 위하여 다양한 지점 및 시간에서 방출된다. 코팅은 통상적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓(EUDRAGIT)® 코팅(독일 다름슈타트에 소재하는 롬 앤 하스 게엠베하로부터 입수 가능), 왁스 및 셸락으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은 또한 액체 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 적절한 액체 형태는 수성 액제, 에멀젼, 현탁액, 비발포 과립으로부터 재구성된 액제, 비발포 과립으로부터 재구성된 현탁액, 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제, 엘릭시르, 틴크제, 시럽 등을 포함한다. 액체 경구 투여된 조성물은 통상적으로 성분 A 및 성분 B, 이른바 a) 희석제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, j) 보존제, m) 용매, n) 현탁제 및 o) 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 성분을 포함하는 담체를 포함한다. 경구 액체 조성물은 e) 착색제, f) 풍미제 및 g) 감미제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 것이 바람직하다.
주제의 화합물의 전신 전달을 달성하는데 유용한 기타 조성물은 주사, 설하, 협측 및 코 투여 형태를 포함한다. 상기 조성물은 통상적으로 가용성 충전제 물질, 예컨대 a) 수크로스, 소르비톨 및 만니톨을 포함하는 희석제; 및 c) 결합제, 예컨대 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 중 하나 이상을 포함한다. 상기 조성물은 b) 활택제, e) 착색제, f) 풍미제, g) 감미제, h) 산화방지제 및 k) 유동화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 국소 투여된다. 눈에 국소 적용될 수 있는 국소 조성물은 해당 기술분야에 공지된 임의의 형태로 존재할 수 있으며, 그의 비제한적인 예는 점안액, 현탁액 또는 나노현탁액, 에멀젼 또는 나노에멀젼으로 가용화되며, 고체로서 투여되며, 겔화 가능한 점적제, 스프레이, 연고 또는 눈의 결막낭 또는 또 다른 적절한 위치에 배치된 서방형 또는 비서방형 유닛을 포함한다.
피부에 국소 적용될 수 있는 국소 조성물은 고체, 액제, 오일, 크림, 연고, 겔, 로션, 샴푸, 리브온(leave-on) 및 린스아웃(rinse-out) 헤어 컨디셔너, 밀크, 클렌저, 모이스춰라이저, 스프레이, 스킨 패취 등을 포함한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 국소 조성물은 성분 A인 상기 기재된 화합물 및 성분 B인 담체를 포함한다. 국소 조성물의 담체는 눈에 화합물의 투과를 돕는 것이 바람직하다. 성분 B는 하나 이상의 임의적인 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의한 화합물의 유효량은 치료되는 특정한 병태, 치료되는 환자의 연령 및 신체적 상태, 상태의 경중도, 치료 기간, 병용 요법의 성질, 투여 경로, 사용된 특정한 약학적으로 허용되는 담체 및 주치의의 지식 및 의견 내의 유사 요인에 따라 변동될 수 있다. 예를 들면, 전신 투여를 위한 본 개시내용의 화합물의 유효량은 1일 약 0.01 내지 약 1,000 ㎍/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎍/㎏ 체중, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎍/㎏ 체중이다. 경피 투여는 약물동력학 및 경피 제제의 기술분야의 기술자에게 공지된 기술에 의존하여 유사한 혈청 또는 혈장 수준을 얻기 위하여 설계될 것이다. 전신 투여를 위한 혈장 수준은 0.01 내지 100 ng/㎖, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50 ng/㎖, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 ng/㎖ 범위 내인 것으로 예상된다. 상기 투여량은 1일 투여 속도를 기준으로 하는 한편, 본 개시내용의 화합물은 또한 기타 간격, 예컨대 1일 2회, 1주 2회, 1주 1회 또는 1개월 1회로 투여될 수 있다. 해당 기술분야의 통상의 기술자는 투여의 기타 간격 동안 적절한 유효량을 계산할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 안구 염증을 축소 또는 감소시키는 방법에 유용하다. 본 개시내용의 화합물은 치료를 필요로 하는 대상체에게 자극 또는 염증을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 마이봄선 기능부전(MGD)의 치료에 유용하다. 염증의 치료를 위한 투여의 바람직한 경로는 국소이다.
국소 조성물 중 각각의 성분의 정확한 양은 각종 요인에 의존한다. 국소 조성물에 첨가된 성분 A의 양은 통상적으로 나노몰(nM) 단위로 나타낸 성분 A의 IC50에 의존한다. 예를 들면, 약제의 IC50이 1 nM인 경우 성분 A의 양은 약 0.001 내지 약 0.3%일 것이다. 약제의 IC50이 10 nM인 경우 성분 A)의 양은 약 0.01 내지 약 1%일 것이다. 약제의 IC50이 100 nM인 경우 성분 A의 양은 약 0.1 내지 약 10%일 것이다. 성분 A의 양이 상기 명시된 범위 밖에 있는 경우(즉, 더 낮은 경우), 치료의 효능은 감소될 수 있다. 해당 기술분야의 기술자는 IC50을 계산 및 이해하는 방법을 이해한다. 100%까지의 조성의 나머지는 성분 B이다.
성분 A와 함께 사용된 담체의 양은 약제의 단위 투여당 투여를 위한 조성물의 실제의 양을 제공하기에 충분하다. 본 개시내용의 방법에 유용한 투여 형태를 생성하기 위한 기술 및 조성물은 하기 문헌에 기재되어 있다: [Modern Pharmaceutics, Chapters 9 및 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)]; [Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 [Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)].
성분 B는 단일 성분 또는 2종 이상의 성분의 조합을 포함할 수 있다. 국소 조성물에서, 성분 B는 국소 담체를 포함한다. 적절한 국소 담체는 인산염 완충 염수, 등장수, 탈이온수, 1작용성 알콜, 대칭 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 디메틸 이소소르비드, 피마자 오일, 그의 조합 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. 보다 구체적으로, 피부 도포를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드 및 물, 더 더욱 구체적으로 인산염 완충 염수, 등장수, 탈이온수, 1작용성 알콜 및 대칭 알콜을 포함한다.
국소 조성물의 담체는 q) 피부연화제, r) 추진제, s) 용매, t) 보습제, u) 점증제, v) 분말, w) 향료, x) 안료 및 y) 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
성분 q)는 피부연화제이다. 피부에 기초한 국소 조성물 중의 성분 q)의 양은 통상적으로 약 5 내지 약 95%이다. 적절한 피부연화제는 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노리신올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알콜, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알콜, 세틸 팔미테이트, 디-n-부틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 기름, 피마자 오일, 아세틸화 라놀린 알콜, 석유 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 미리스틸 미리스테이트 및 그의 조합을 포함한다. 피부에 대한 특정한 피부연화제는 스테아릴 알콜 및 폴리디메틸실록산을 포함한다.
성분 r)은 추진제이다. 국소 조성물 중 성분 r)의 양은 통상적으로 약 0 내지 약 95%이다. 적절한 추진제는 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소, 아산화질소 및 그의 조합을 포함한다.
성분 s)는 용매이다. 국소 조성물 중의 성분 s)의 양은 통상적으로 약 0 내지 약 95%이다. 적절한 용매는 물, 에틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 이소프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란 및 그의 조합을 포함한다. 구체적인 용매는 에틸 알콜 및 호모트로픽(homotopic) 알콜을 포함한다.
성분 t)는 보습제이다. 국소 조성물 중의 성분 t)의 양은 통상적으로 0 내지 95%이다. 적절한 보습제는 글리세린, 소르비톨, 소듐 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 젤라틴 및 그의 조합을 포함한다. 구체적인 보습제는 글리세린을 포함한다.
성분 u)는 점증제이다. 국소 조성물 중의 성분 u)의 양은 통상적으로 약 0 내지 약 95%이다.
성분 v)는 분말이다. 국소 조성물 중의 성분 v)의 양은 통상적으로 0 내지 95%이다. 적절한 분말은 베타-시클로덱스트린, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 백악, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 껌, 콜로이드성 이산화규소, 폴리아크릴산나트륨, 테트라알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 규산알루미늄마그네슘, 유기 변형된 몬트모릴로나이트 점토, 수화된 규산알루미늄, 발연 실리카, 카르복시비닐 중합체, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 및 그의 조합을 포함한다. 안구 적용예의 경우, 구체적인 분말은 베타-시클로덱스트린, 예컨대 베타덱스 술포부틸 에테르 소듐, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 예컨대 (2-히드록시프로필)-베타-시클로덱스트린 및 폴리아크릴산나트륨을 포함한다. 겔 투여 안구 제제의 경우, 폴리아크릴산나트륨을 사용할 수 있다. 분말은 투과 촉진제 또는 가용화제 또는 안정화제로서 작용할 수 있다.
성분 w)는 향료이다. 국소 조성물 중의 성분 w)의 양은 통상적으로 약 0 내지 약 1.5%, 특히 약 0.001 내지 약 0.1%이다. 안구 적용예의 경우 향료는 통상적으로 사용되지 않는다.
성분 x)는 안료이다. 피부 적용예에 적절한 안료는 무기 안료, 유기 레이크 안료, 진주광택 안료 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 개시내용에 유용한 무기 안료는 참조 CI 77,891의 색 지수 코딩된 루틸 또는 아나타제 이산화티타늄; 참조 CI 77,499, 77,492 및 77,491 코딩된 블랙, 옐로우, 레드 및 브라운 철 산화물; 망간 바이올렛(CI 77,742); 울트라마린 블루(CI 77,007); 산화크롬(CI 77,288); 크롬 수화물(CI 77,289); 및 철 블루(CI 77,510) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 개시내용에 유용한 유기 안료 및 레이크는 D&C 레드 19번(CI 45,170), D&C 레드 9번(CI 15,585), D&C 레드 21번(CI 45,380), D&C 오렌지 4번(CI 15,510), D&C 오렌지 5번(CI 45,370), D&C 레드 27번(CI 45,410), D&C 레드 13번(CI 15,630), D&C 레드 7번(CI 15,850), D&C 레드 6번(CI 15,850), D&C 옐로 5번(CI 19,140), D&C 레드 36번(CI 12,085), D&C 오렌지 10번(CI 45,425), D&C 옐로 6번(CI 15,985), D&C 레드 30번(CI 73,360), D&C 레드 3번(CI 45,430), 코치닐 카민에 기초한 염료 또는 레이크(CI 75,570) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 개시내용에 유용한 진주광택 안료는 화이트 진주광택 안료, 예컨대 산화티탄으로 코팅된 운모, 옥시염화비스무트, 착색된 진주광택 안료, 예컨대 철 산화물을 갖는 티타늄 운모, 철 블루를 갖는 티타늄 운모, 산화크롬 등, 상기 언급된 유형의 유기 안료를 갖는 티타늄 운모뿐 아니라, 옥시염화비스무트에 기초한 것 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 국소 조성물 중 안료의 양은 통상적으로 약 0 내지 약 10%이다. 안구 적용예의 경우 안료는 일반적으로 사용되지 않는다.
본 개시내용의 특히 바람직한 실시양태에서, 안구 투여를 위한 국소 약학 조성물은 통상적으로 성분 A 및 B(담체), 예컨대 정제수 및, y) 당 또는 당 알콜, 예컨대 덱스트란, 특히 만니톨 및 덱스트란 70, z) 셀룰로스 또는 그의 유도체, aa) 염, bb) 디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 및 cc) pH 조절 첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하여 생성된다.
안구 투여를 위한 국소 약학 조성물에 사용하기에 적절한 z) 셀룰로스 유도체의 예는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 특히 히드록시프로필-메틸셀룰로스를 포함한다.
안구 투여를 위한 국소 약학 조성물에 사용하기에 적절한 aa) 염의 예는 붕산염, 인산일나트륨, 인산이나트륨 및 인산삼나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨 및 그의 조합을 포함한다.
cc) pH 조절 첨가제의 예는 안내 투여를 위한 국소 약학 조성물의 pH를 4.5-7.5 pH 단위 범위로 조절하기에 충분한 양으로 HCl 또는 NaOH를 포함한다.
성분 A는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 상기 기재된 전신 또는 국소 조성물 또는 둘다; 및 키트의 사용이 포유동물(특히 사람)에서 화장품적 및 의학적 병태를 위한 치료를 제공할 정보, 사용설명서 또는 둘다를 포함하는 키트에 포함될 수 있다. 상기 정보 및 사용설명서는 단어, 그림 또는 둘다 등의 형태로 존재할 수 있다. 게다가 또는 대안적으로, 키트는 약제, 조성물 또는 둘다; 및 약제 또는 조성물의 적용 방법에 관하여 포유동물(예, 사람)에서, 바람직하게는 화장품적 및 의학적 병태의 치료 또는 예방의 이득과 함께 정보, 사용설명서 또는 둘다를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 비제한적인 것으로 간주되는 하기 예시적 실시예에 의하여 추가로 설명될 것이다.
실시예
실시예 1: ROCK 및 JAK 검정
ROCK 키나제 억제 검정
모든 화합물은 무수 디메틸술폭시드(DMSO) 중의 10 mM 스톡으로서 초기에 생성하였다. 10 mM 용액의 20 ㎕ 분액을 96웰 폴리프로필렌 미량역가 평판(코닝(Corning) #3363)의 컬럼 1 내의 개개의 웰에 옮기고, DMSO로 희석하여 4 mM의 최종 화합물 농도를 얻었다. 그 후, 테스트 화합물을 11점 농도 반응에 대하여 DMSO 중에서 1:5로 계열 희석하고, 검정 완충액 중에서 추가로 희석하여 모든 화합물 농도가 2.5% DMSO 중에서 100 μM 내지 10 pM의 최종 범위가 되게 하였다. 검정은 20 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2*6H2O, 100 μM 오르토바나듐산나트륨, 0.05% CHAPS 및 0.1% 소 혈청 알부민으로 이루어진 검정 완충액 중에서 화이트 96웰, 평편 바닥 절반 면적의 비결합 검정 평판(코닝 #3642) 내에서 수행하였다. 중간 희석 평판의 각각의 웰로부터의 화합물의 10 ㎕ 분액 및 수용체 기질(800 nM RSK2 펩티드 KRRRLSSLRA(서열 번호 1)), ROCK2 효소(10 nM) 또는 ROCK1 효소 및 1,4-디티오트레이톨(DTT, 2 μM)을 함유하는 20 ㎕의 2× 기질/효소 용액을 모든 웰에 첨가하였다. 반응은 10 ㎕의 4× 스톡 용액 ATP(2 μM)의 첨가에 의하여 개시하였다. 반응을 수동으로 완전하게 혼합하고, 덮고, 실온에서 75 분 동안 인큐베이션하였다. 단백질 키나제 활성은 제조업자의 지시사항에 따라 프로메가(Promega) 키나제-GLO™ 발광 키나제 검정 키트를 사용하여 정량화하였다. 효소 반응의 종료 후 테스트 웰 중에 잔존하는 ATP 농도는 억제제를 함유하지 않은 등가량의 DMSO를 함유하는 대조군 웰(CTRL)에 대하여 비교하였다. 테스트 웰 및 CTRL 웰 둘다에서의 ATP 농도는 조사 중인 단백질 키나제를 완전하게 억제시키는 억제제의 농도(즉, 인큐베이션 기간에 걸쳐 ATP의 어떠한 소비도 방지하는 농도)를 함유하는 웰 중의 배경(BKG) ATP 농도에 대하여 정규화하였다. 대조군 비율(POC) 값은 하기 수학식에 따라 테스트한 화합물의 각각의 농도에 대하여 구하였다:
POC = ((테스트 웰 값 - BKG)/ (CTRL - BKG))*100
IC50 값은 하기 4-파라미터 로지스틱 곡선-핏팅 알고리즘을 사용하여 계산하였다:
f(x) = (A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))
IC50 값은 하기 쳉-프러소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki 값으로 변환시켰다:
Ki = IC50 / (1 + ([ATP]/Km ATP])).
JAK 키나제 검정
화합물은 기질 및 효소를 제외하고 ROCK 키나제 검정에서 기재된 바와 정확하게 동일한 방식으로 생성하였다. JAK 2× 기질/효소 용액은 수용체 기질(800 nM Abl 펩티드 EAIYAAPFAKKK(서열 번호 2)), JAK1, TYK2, JAK2 또는 JAK3 효소(10 nM) 및 DTT(2 μM)로 이루어졌다. 기타 모든 단계 및 용액은 상기 ROCK 키나제 검정과 동일하게 남아 있다. 결과는 표 전체에서 상부에 제시한다.
실시예 2. PTM-HTM 검정
돼지 섬유주대 세포(PTM)를 새로 얻은 적출된 돼지 눈으로부터 단리시켰다. 불멸의 사람 섬유주대 세포(TM-1)는 위스컨신 대학교의 안과 및 시각 과학과의 도나 피터스(Donna Peters)로부터의 기증에 의하여 얻었다. 세포를 피브로넥틴 코팅된 유리 바닥 96웰 평판 상에 플레이팅하고, 밤새 부착되게 하였다. 배지를 제거하고, 1% 태아 소 혈청을 갖는 배지 중 테스트 화합물로 대체하고, 다양한 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 포르말린으로 고정시키고, 트리톤을 가용화시키고, 염색하였다. PTM 새포를 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 488 팔로이딘(F-액틴) 및 훽스트(Hoechst) 33342(핵)로 염색하였다. TM-1 세포를 항-팍실린에 이어서 알렉사 플루오르® 488 염소-항-마우스 IgG(초점 접착) 및 훽스트 33342(핵)로 염색시켰다. 모든 염색 시약은 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수하였다. 인셀(INCell) 2200 영상화기 상에서 20배 대물렌즈를 사용하여 영상을 수집하였다. 액틴 섬유 길이 및 초점 접착의 총 면적은 인셀 디벨로퍼 툴박스(INCell Developer Toolbox), v1.9.3에서 개발된 커스텀 알고리즘을 사용하여 분석하였다. 수집된 데이타를 대조군(미처치 세포)의 비율로 변환시켰다. 곡선을 S자형 용량 반응을 사용하고, 상부 및 하부를 각각 100% 및 0%로 제한하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm)으로 데이타에 핏팅하였다.
실시예 3
염증 치료를 위한 국소 안구 약학 조성물은 통상의 방법에 의하여 생성하며, 하기 표 29에 제시한 바와 같이 제제화할 수 있다.
Figure pct00162
본원에 제공된 화합물은 아제티딘으로서 사용한다. 조성물을 눈에 1일 1회 국소 투여시 상기 조성물은 MGD 또는 DED를 앓고 있는 대상체에서 안구 염증을 감소시킨다.
실시예 4
참고예 1. 녹내장 검정에 대한 약리학적 활성
녹내장에 대한 약리학적 활성은 또한 주제의 화합물이 안내압을 감소시키는 능력을 테스트하도록 설계된 검정을 사용하여 입증될 수 있다. 상기 검정의 예는 본원에 참조로 포함되는 문헌[C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stjernschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-phenyl-18, 19, 20-trinorprostaglandin F2α Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38 (2): 289-304]에 기재되어 있다.
본 개시내용은 그의 특정한 실시양태를 참조하여 상세하게 기재되는 한편, 다양한 변화 및 변경은 본 개시내용의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다는 것은 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다.
본원에 개시된 대안적인 요인 또는 실시양태의 그루핑은 본원에 존재하는 그룹 또는 기타 요인의 기타 구성원과의 임의의 조합으로 또는 개별적으로 언급될 수 있거나, 또는 청구될 수 있다.
본 명세서 전체에서 언급된 모든 참조 문헌(문헌 참고자료, 발생된 특허, 공개된 특허 출원 및 동시계류중인 특허 출원 포함)의 전체 내용은 명백하게 본원에 그 전문이 포함된다. 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 의미를 따른다.
해당 기술분야의 기술자는 통상의 실험만을 사용하여 본원에 기재된 주제의 특정한 실시양태의 다수의 등가예를 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가예는 하기 청구범위에 의하여 포함시키고자 한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (1)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00163

    상기 식에서,
    J5는 H 또는 S(O)2-(C1-6 알킬)이며;
    R1은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, O-(C1-6 알킬) 또는 C3-7 시클로알킬이며;
    A는 C6-16 아릴 또는 C2-15 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 OH, 할로겐, C1-6 알킬, (C1-6 알킬렌)-OH, O-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-O-(C1-6 알킬), S(O)2-(C1-6 알킬), C3-7 시클로알킬, (C1-16 알킬렌)-C(O)OH, (C1-16 알킬렌)-C(O)N(H)-(C1-6 알킬), (C1-16 알킬렌)-C(O)N(H)-OH 또는 (C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있으며;
    J3은 CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, (C1-3 알킬렌)-CN, (C1-3 알킬렌)-NH2, (C1-3 알킬렌)-N(H)C(O)-(C3-7 시클로알킬), (C1-3 알킬렌)-N(H)C(O)-(C2-8 헤테로시클로알킬), O-(C3-7 시클로알킬), O-(C1-3 알킬렌)-CN, N(H)C(O)-(C3-7 시클로알킬), N(H)C(O)-(C2-8 헤테로시클로알킬), N(H)C(O)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)C(O)-(C1-3 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)C(O)-(C6-10 아릴), N(H)C(O)-(C1-3 알킬렌)-(C6-10 아릴), N(H)C(O)NH2, N(H)(C1-6 알킬), N(H)(C3-7 시클로알킬), N(C1-6 알킬)(C3-7 시클로알킬), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C2-8 헤테로시클로알킬), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴), N(H)(C1-3 알킬렌)-(C6-10 아릴) 또는 C2-15 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 할로겐, O, OH, O-(C1-6 알킬), S(O)2-(C1-6 알킬), S(O)2-(C1-6 할로알킬), C(NH2)(NH), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, (C1-6 알킬렌)-OH, (C1-6 알킬렌)-O-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-O-(C1-6 할로알킬), (C1-6 알킬렌)-S(O)2-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-NH2, (C1-6 알킬렌)-N(H)(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), (C1-6 알킬렌)-(C3-7 할로시클로알킬), (C1-6 알킬렌)-(C2-5 헤테로아릴), (C1-6 알킬렌)-(C6-10 할로아릴), NH2, N(H)(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), N(H)-(C1-3 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), N(C1-6 알킬)-(C1-3 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), N(H)C(O)O-(C1-6 알킬), N(H)S(O)2-(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬렌)-CN, C(O)-(C1-6 알킬렌)-NH2, C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(H)(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)(C1-6 알킬), C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(H)[S(O)2-C1-6 알킬], C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(C1-6 알킬)[S(O)2-C1-6 알킬] 또는 C(O)O-(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환될 수 있으며;
    R4는 H, OH, C1-6 알킬, (C1-6 알킬렌)-OH, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 할로시클로알킬, (C1-3 알킬렌)-(C3-7 시클로알킬), (C1-6 알킬렌)CN, (C1-6 알킬렌)-C(O)O-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬렌)-OC(O)-(C1-6 알킬) 또는 C2-8 헤테로시클로알킬이거나; 또는
    J3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 합하여 C3-7 시클로알킬, C2-8 헤테로시클로알킬, CC(H)-(C0-6 알킬렌)CN, 할로겐 또는 (C1-6 알킬렌)CN으로부터 선택된 독립적으로 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-7 시클로알킬, 또는 할로겐 또는 (C1-6 알킬렌)CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-8 헤테로시클로알킬을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:

    상기 식에서,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, OH, OCF3, OCH2CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며,
    R2 및 R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 4원 이상의 원자 및 12원 이하의 원자의 헤테로알킬 또는 폴리시클릭 고리를 형성하며,
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 히드록실이며,
    A는 페닐이거나, 또는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 C3-5 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
  3. 제2항에 있어서, A가 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 C3-5 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자가 독립적으로 N, O 또는 S인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 하기 화학식 (II)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00165

    상기 식에서,
    R2 및 R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 4원 이상의 원자 및 10원 이하의 원자의 헤테로알킬 또는 폴리시클릭 고리를 형성하며,
    R5는 C1-12 알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00166

    상기 식에서,
    R2 및 R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 4원 이상의 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 또는 폴리시클릭 고리를 형성하며,
    R6은 C1-12 알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -(CH2)n-COOR10 , 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시이며,
    n은 1 내지 10의 정수이며,
    R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬이다.
  6. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IV)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00167

    상기 식에서,
    R2 및 R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 4원 이상의 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 고리를 형성하며,
    X는 CH 또는 N이며,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-12 알킬, C1-12 헤테로알킬 또는 C1-12 할로알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시이거나, 또는 R7과 R8은 합하여 4원 이상의 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 고리를 형성한다.
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00168

    상기 식에서,
    R1은 H, Cl, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-3 할로알킬이며,
    R2 및 R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 4원 이상의 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 고리를 형성하며,
    R5는 C1-6 알킬, C3-5 시클로알킬, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시이다.
  8. 제5항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00169

    상기 식에서,
    R1은 H, F, Cl, OCF3, OCH2CF3, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며,
    R2 및 R3은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R2와 R3은 합하여 4원 이상의 원자 및 8원 이하의 원자의 헤테로알킬 고리를 형성하며,
    R6은 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -(CH2)n-COOR10, 알킬렌시클로프로필 또는 메톡시이며,
    n은 1 내지 10의 정수이며,
    R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177
    .
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (V)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00178

    상기 식에서,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, OCF3, OCH2CF3, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 할로알킬이며,
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌시클로프로필 또는 히드록실이며,
    R9는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R4 및 R9는 합하여 4원 이상의 원자 및 8원 이하의 원자의 카르보시클릭, 폴리시클릭 또는 헤테로알킬 고리를 형성하며,
    A는 페닐이거나, 또는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 C3-5 헤테로아릴이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 N, O 또는 S이다.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00179

    Figure pct00180
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure pct00181

    상기 식에서,
    J5는 H, S(O)2CH3 또는 S(O)2CH2CH3이며;
    R1은 H, CH3, CH2CH3, 시클로프로필, OCH3, F, Cl 또는 CN이며;
    A는
    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184
    또는
    Figure pct00185
    이며;
    J3은 CN, OH, NH2,
    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192
    또는
    Figure pct00193
    이며;
    R4는 H, CH3, CH2CH3, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, OH, CH2OH, CH2CH2OH, CH2F, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2-시클로프로필, CH2CN, CH2CH2CN, 3-플루오로시클로부트-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, CH2C(O)OCH3 또는 CH2OC(O)CH3이거나; 또는
    J3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 합하여
    Figure pct00194

    Figure pct00195
    또는
    Figure pct00196
    를 형성한다.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00197

    Figure pct00198
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 조성물이 약학 조성물인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 조성물이 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함하는 것인 조성물.
  17. 안구 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 안구 질환 또는 병태가 비감염성 포도막염, 맥락망막염, 홍채염, 무균성 결막염, 각막염, 상공막염, 안구 건조 질환, 마이봄선 기능부전, 알러지성 결막염, 손상 관련 안구 염증 또는 안구 건조증, 원발성 쇼그렌 증후군, 이차성 쇼그렌 증후군, 발적(redness), 안검염, 건성 각결막염, 안구 충혈, 타이거슨 표층 점상 각막염 또는 이들의 조합인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 안구 질환 또는 병태가 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄증, 후포도막염, 망막 염증, 유전 요법 벡터(예, 바이러스 벡터)로 인한 염증, 이식편대숙주질환, 안검염 또는 이들의 조합인 방법.
  20. 안구 염증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 안구 염증을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 자가면역 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 자가면역 질환 또는 병태가 원형 탈모증, 범발성 탈모증, 진성 적혈구 증가증, 백반증, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 자가면역 갑상선 병태, 만성 폐쇄성 폐 질환, 장기 이식 또는 이들의 조합인 방법.
  23. 키나제 활성과 관련된 질환 또는 병태 또는 키나제에 의해 발병된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 키나제 활성과 관련된 질환 또는 병태 또는 키나제에 의해 발병된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 질환 또는 병태가 신경변성 질환 또는 병태, 안구 질환 또는 병태, 심혈관 질환 또는 병태, 암, 혈액암, 골수증식성 병태, 급성 골수성 백혈병, 림프종 또는 이들의 조합인 방법.
  25. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 대상체의 눈에 국소적이거나, 또는 대상체의 눈꺼풀에 국소적인 방법.
  26. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 대상체의 눈에 유리체강내 주사에 의한 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물, 및 사용설명서를 포함하는 키트.
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WO2020108516A1 (zh) * 2018-11-27 2020-06-04 江苏豪森药业集团有限公司 含氮杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
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