WO2010126167A1 - チオフェン誘導体 - Google Patents

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thiophene
carbonitrile
amino
propyl
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PCT/JP2010/057917
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原田幸一郎
元永耕三
斉藤幸一
田中章夫
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住友化学株式会社
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a thiophene derivative, specifically, a novel thiophene derivative having an ability to regulate the expression of androgen receptor activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a use thereof.
  • AR activity-regulating substance is a neprilysin (hereinafter also referred to as NEP) activity control. That the ability of the substance to regulate AR activity expression is closely related to the ability to control the expression of NEP activity, specifically, AR modulators can regulate NEP gene expression and NEP in nerve cells. It has been clarified that the enzyme activity is controlled and the extracellular secretion of amyloid ⁇ protein (hereinafter also referred to as A ⁇ ) in nerve cells is controlled (WO 05/073395 pamphlet). Conventional AR modulators function as AR agonists, AR partial agonists, AR antagonists, or AR partial antagonists.
  • AR antagonists such as cyproterone, flutamide, and casodex are used as therapeutic agents for benign prostatic hyperplasia and prostate cancer.
  • AR agonists are used as therapeutic agents for male hypogonadism, debilitating diseases, osteoporosis, ADAM and the like.
  • testosterone propionate and methyltestosterone are used for androgen replacement therapy, and their effectiveness in improving these diseases and symptoms has been confirmed.
  • the above steroid preparations act excessively on the prostate when administered to male patients, particularly the elderly, so that androgen-dependent tumors and prostate hypertrophy May cause onset and worsening of symptoms.
  • SARMs selective androgen receptor modulators
  • Therapeutic drugs are desired.
  • SARMs have fewer side effects in treating or preventing conditions or disorders that are sensitive to selective androgen receptor modulation, especially without damaging the prostate and all the beneficial effects of endogenous androgens. It is desirable to have.
  • the present invention relates to a compound having an ability to regulate the expression of androgen receptor activity and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a condition or disorder sensitive to selective androgen receptor modulation containing the compound, including amyloid ⁇ protein-related diseases. It is an object to provide a pharmaceutical composition or the like useful for treatment or prevention.
  • the present invention provides specific thiophene derivatives that have the ability to modulate androgen receptor activity expression and are useful in the treatment or prevention of conditions or disorders that are sensitive to selective androgen receptor modulation.
  • the thiophene derivative having the ability to regulate the expression of androgen receptor activity is used as a pharmaceutical composition for amyloid ⁇ protein-related diseases. Can be.
  • R 1 is represented by the formula (II): ⁇ In the formula: R 4 is — (Q 1 ) x—R 6 ; Q 1 is alkylene; x is 0 or 1; R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, or alkoxy; R 5 is - be a (Q 3) y 2 -R 7 - (Q 2) y 1; Q 2 is alkylene; Q 3 is —C (O) — or —C (S) —; y 1 is 0 or 1; y 2 is 0 or 1; R 7 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, cyano, —N (R 8 ) (R 9 ), or —CH (R 10 )
  • a novel thiophene derivative that is SARM and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and further useful for the treatment and prevention of a condition or disorder sensitive to selective androgen receptor modulation containing these as active ingredients.
  • Pharmaceutical compositions and the like are provided.
  • C1-C6 alkyl is an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms
  • C2-C6 alkenyl is an alkenyl group containing 2 to 6 carbon atoms
  • C2-6 alkynyl Is an alkenyl group containing 2 to 6 carbon atoms
  • C1-C6 alkylene is an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms
  • C3-C6 cycloalkyl is 3 to 6 Represents a cycloalkyl group containing the following carbon atoms.
  • alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing the specified number of carbon atoms, which may optionally include a plurality of compounds included in the present invention. It may be substituted with a substituent.
  • alkyl include C1-C6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, n-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, n-pentyl, hexyl and the like.
  • alkenyl means a straight or branched aliphatic hydrocarbon having two or more carbon atoms and containing one or more carbon-carbon double bonds. These may optionally be substituted with a plurality of substituents included in the present invention. Examples of such “alkenyl” include C2-C6 alkenyl such as ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like. As used herein, the term “alkynyl” means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having two or more carbon atoms and containing one or more carbon-carbon triple bonds, These may optionally be substituted with a plurality of substituents included in the present invention.
  • alkynyl examples include C 2-6 alkynyl such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • alkylene means a linear or branched divalent hydrocarbon group, which is optionally substituted with a plurality of substituents included in the present invention. May be.
  • alkylene examples include C1-C6 alkylene such as methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • cycloalkyl refers to non-aromatic cyclic hydrocarbon rings having the specified number of carbon atoms, which are optionally substituted with multiple substituents included in the present invention. Optionally comprising an alkylene linker, through which the cycloalkyl can be attached.
  • alkylene linker through which the cycloalkyl can be attached.
  • cycloalkyl include C3-C6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Preferred is cyclopropyl.
  • halo or “halogen” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as described above substituted with at least one halogen.
  • haloalkyl include fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and the like. Preferably, it is trifluoromethyl.
  • hydroxy refers to the group —OH.
  • formyl refers to the group —C (O) H.
  • alkoxy refers to the group —ORa, where Ra represents alkyl as defined above.
  • alkoxy examples include C1-C6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy and the like.
  • nitro refers to the group —NO 2 Means.
  • cyano refers to the group —CN.
  • optionally substituted refers to a group such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, cycloalkyl, haloalkyl, or alkoxy where one or more substituents described herein.
  • a compound of formula (I) can be crystallized as two or more forms, a characteristic known as polymorphs, and such polymorphic forms (polymorphs) are within the scope of formula (I) .
  • Polymorphism generally can occur as a response to changes in temperature, pressure, or both. Polymorphs can also arise from variations in the crystallization process. Polymorphs can be distinguished by various physical characteristics known in the art such as X-ray diffraction patterns, solubility and melting point.
  • Certain compounds described herein contain one or more chiral centers and can exist as multiple stereoisomers. Stereoisomeric mixtures and purified enantiomers or enantiomerically / diastereomerically enriched mixtures are also encompassed by the present invention. Also encompassed by the present invention are the individual isomers of the compounds of formula (I) and any wholly or partially equilibrated mixtures thereof. Further included are the individual isomers of the compounds of formula (I) as mixtures with corresponding isomers with one or more chiral centers inverted. Certain optical isomers can be separated and recovered by techniques known in the art such as chromatography on chiral stationary phases or separation by chiral salt formation followed by selective crystallization.
  • the compound of the formula (I) may be a crystal, and a single crystal form or a mixture of crystal forms is encompassed in the compound of the formula (I). Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se. Isotopes (eg, 3 H, 14 C, 18 F, 35 S, 125 A compound labeled with I or the like is also encompassed by the compound of formula (I).
  • salt refers to a non-toxic salt of a compound of the invention prepared from an inorganic or organic acid.
  • the salt of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that there is no undue toxicity, irritation, or other problem or complication, within reasonable medical judgment, proportional to an appropriate benefit / risk, Means suitable for use in contact with tissue.
  • Pharmaceutically acceptable salts can include acid addition salts.
  • Typical salts include acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, hydrogensulfate, bitartrate, borate, bromide, edetate, cansylate, carbonate, chloride , Clavulanate, citrate, dihydrochloride, edicylate, estolate, esylate, fumarate, glucocept, gluconate, glutamate, glycolylarsanylate, hexyl resorcinate hydrabamine, Hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide , Methyl nitrate, methyl sulfate, monopotassium malate, mucinate, napsylate, nitrate, N-methylglucamine, oxalate, pamoi
  • solvate refers to various stoichiometric amounts of a solute (in the present invention, a compound of formula (I) or a salt or physiologically functional derivative thereof) and a solvent. It means a complex of theory. Such a solvent should not interfere with the biological activity of the solute for the purposes of the present invention.
  • suitable solvents include, but are not limited to water, methanol, ethanol and acetic acid.
  • the solvent used is a pharmaceutically acceptable solvent.
  • suitable pharmaceutically acceptable solvents include water, ethanol and acetic acid.
  • the term “physiologically functional derivative” refers to a compound of the present invention that, when administered to a mammal, can directly or indirectly give a compound of the present invention or an active metabolite thereof. Of any pharmaceutically acceptable derivative. Examples thereof include various ester derivatives that can be converted to the compound of the present invention by hydrolysis in blood. As a report on the method, T.W. Higuchi and V.K. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems” Vol. 14 of the A.E. C. S. Symposium Series, as well as Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, the disclosure of which is hereby incorporated by reference.
  • the term “effective amount” means the amount of a drug or agent that elicits a biological or medical response of a tissue system, animal or human, for example, as sought by a researcher or clinician. To do. A biological or medical response can be considered a prophylactic or therapeutic response.
  • therapeutically effective amount refers to an improved treatment, cure, prevention or alleviation of a disease, disorder or side effect, or a delay in the progression of a disease or disorder compared to a subject who has not received such an amount. Means any amount that yields. The term also includes within its scope an amount effective to promote normal physiological function.
  • therapeutically effective amounts of compounds of formula (I) and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can be administered as the active ingredient.
  • an effective amount is usually in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day for the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) or a salt, solvate or physiologically functional derivative thereof can be provided as a pharmaceutical composition.
  • the present invention in one aspect, comprises an effective amount of a compound of formula (I) or a salt, solvate or physiologically functional derivative thereof as described herein and one or more pharmaceutically acceptable carriers, Pharmaceutical compositions comprising a diluent or excipient are provided.
  • the present invention relates to androgen dependent diseases (eg, prostatic hypertrophy, ADAM, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, excessive hair growth, decreased libido, sexual dysfunction, muscle weakness, etc.
  • androgen dependent diseases eg, prostatic hypertrophy, ADAM, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, excessive hair growth, decreased libido, sexual dysfunction, muscle weakness, etc.
  • Proliferative diseases eg, breast, brain, skin, ovary, bladder, lymph, liver, kidney, uterus, pancreas, endometrium, lung, colon or prostate, androgen receptor containing malignant tumor, aortic smoothness Muscle cell proliferation, etc.
  • amyloidosis eg Alzheimer's disease, mad cow disease, new Creutzfeldt-Jakob disease, familial amyloid polyneuropathy
  • AR androgen receptor
  • osteoporosis eg osteoporosis, dyslipidemia , Obesity, diabetes, depression, urinary incontinence, arteriosclerosis, uterine fibroid disease, endometriosis, etc.
  • the compounds of the present invention are AR modulators that modulate the function of the androgen receptor (AR), a nuclear hormone receptor.
  • AR androgen receptor
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of AR-related diseases or conditions, such as diseases or conditions that are prevented, reduced or cured by modulation of AR function or activity. Such modulation can be confined to certain tissues or can spread throughout the body of the subject being treated.
  • the present invention in a further aspect, includes but is not limited to osteoarthritis, treatment or prevention of osteochondral dysplasia, Paget's disease, age-related hypofunction (ARFD), dry eye, sarcopenia, cachexia (Cachexia), chronic fatigue syndrome, acute fatigue syndrome, treatment or prevention of chronic muscle pain, AIDS, recovery from burns and trauma, thrombocytopenia, anemia, irritable bowel syndrome, cardiovascular disease, cardiac dysfunction, congestive heart failure , Treatment or prevention of hypertension, hyperinsulinemia, insulin resistance, treatment or prevention of arteriosclerosis, treatment or prevention of nervousness, hypersensitivity, improvement of cognitive function, treatment or prevention of polycystic ovary syndrome, treatment or prevention of contraception Prevention, tuberculosis, leprosy, familial Mediterranean fever, bronchiectasis, Muckle-Wells syndrome, reactive AA amyloid Symptom, immune cell amyloidosis, treatment or prevention of osteomyelitis, Down syndrome, cerebrovascular amyloidosis
  • the present invention in yet another aspect, mixes a compound of formula (I) or a salt, solvate or physiologically functional derivative thereof with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the compounds of this invention may be made by a variety of methods, including known standard synthetic methods.
  • R in the following scheme 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 And R 10 Are as defined herein unless otherwise specified.
  • An exemplary general synthetic method is shown below. In the schemes below, protecting groups for sensitive or reactive groups are used as required according to the general principles of synthetic chemistry.
  • Protecting groups are used by standard methods of organic synthesis (TW Green and PGM Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). These groups are easily removed at the compound synthesis stage using methods known in the art. The choice of methods and the reaction conditions and order of their implementation are consistent with the preparation of compounds of formula (I).
  • An aminothiophene derivative which is an intermediate necessary for the synthesis of the compound of formula (I), can be produced by the following method (Scheme 1). By reacting electron-deficient 2-formylthiophene with a secondary amine such as N- (cyclopropylmethyl) -N-propylamine in a solvent such as water in the presence of a base such as triethylamine.
  • Aminothiophene derivatives can be produced.
  • the electron-deficient 2-cyanothiophene can be produced in the presence of a primary amine such as propylamine and a base such as sodium bicarbonate, or by heating without solvent to produce the corresponding aminothiophene derivative. sell.
  • the corresponding aminothiophene derivatives can be prepared by direct amidation in the presence of a catalyst such as copper (I) iodide.
  • Scheme 1 The target compound tertiary aminothiophene derivative is obtained by converting secondary aminothiophene to alkyl halide R such as propyl iodide in the presence of a base such as sodium hydride. 5 It can be prepared by reacting with -X (Scheme 2).
  • the corresponding amide derivative can be prepared by alkylating secondary aminothiophenes with ⁇ -haloesters such as ethyl bromoacetate.
  • the corresponding amide derivative can be prepared by treating secondary aminothiophene with an acid chloride such as acetyl chloride.
  • Scheme 2 The corresponding amide derivative can be prepared by obtaining the corresponding carboxylic acid from the acetate derivative by saponification and then converting it to the acid chloride followed by coupling with various amines (Scheme 3, Method A).
  • a corresponding tertiary alcohol can be produced by reacting an acetaldehyde derivative with an alkylating agent such as methylmagnesium bromide (Scheme 3, Method B).
  • Representative androgen receptor modulator compounds, agonists, partial agonists, antagonists and partial antagonists of the present invention include the following compounds: 3-bromo-5-[(cyclopropylmethyl) (propyl) amino] thiophene-2-carbaldehyde; 3-bromo-5-[(cyclopropylmethyl) (propyl) amino] thiophene-2-carbonitrile; 3-chloro-5-[(cyclopropylmethyl) (propyl) amino] thiophene-2-carbonitrile; 5-[(cyclopropylmethyl) (propyl) amino] -2- (trifluoromethyl) thiophene-2-carbaldehyde; 5-[(cyclopropylmethyl) (propyl) amino] -3- (trifluoromethyl) thiophene-2-carbonitrile; 2-bromo-5-[(cyclopropylmethyl) (propyl) amino] thiophene-3-carbonitrile; 5-[(cyclopropy
  • the therapeutically effective amount of the compounds of the present invention depends on a number of factors. For example, the subject's sex, age and weight, the exact condition and severity of the treatment, its nature, and the route of administration are all factors to consider. The therapeutically effective amount should ultimately be left to the judgment of the attending physician or veterinarian. Independently, an effective amount of a compound of formula (I) for the treatment of debilitating humans is generally in the range of 0.1-100 mg / kg body weight of the subject (mammal) per day. . More generally, an effective amount is in the range of 1-10 mg / kg body weight per day. Thus, for a 70 kg adult mammal, the actual amount per day will usually be 70-700 mg.
  • the effective amount of the salt, solvate or physiologically functional derivative can be determined proportionally based on the effective amount of the compound of formula (I) itself. Similar dosages are considered appropriate for the treatment or prevention of other conditions referred to herein.
  • the pharmaceutical formulation may be provided as a unit dosage form containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Such units may contain, by way of non-limiting example, 0.5 mg to 1 g of a compound of formula (I) depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient.
  • Preferred unit dosage formulations contain the aforementioned daily or divided doses of active ingredient or an appropriate proportion thereof.
  • a pharmaceutical preparation can be produced by a method commonly used in the pharmaceutical technical field, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the pharmaceutical formulation may be any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, intranasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (subcutaneous, intramuscular). Suitable for administration by route (including intravenous or intradermal).
  • Examples of pharmaceutical preparations suitable for oral administration include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and troches.
  • Agents, solutions or suspensions including aqueous or non-aqueous liquids, respectively), edible foams or whippings, or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (for example, sustained-release microcapsules).
  • the active drug component can be combined with a pharmaceutically acceptable oral non-toxic inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like.
  • a pharmaceutically acceptable oral non-toxic inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like.
  • Powders can generally be prepared by pulverizing the compound to a suitable fine size and mixing with a suitable pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate (eg starch or mannitol). Flavoring agents, preservatives, dispersants and colorants may be included.
  • Capsules can be made by preparing a powder, liquid, or suspension mixture and encapsulating with gelatin or some other appropriate shell material.
  • glidants and lubricants eg, colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or solid polyethylene glycol
  • Disintegrants or solubilizers eg, agar, calcium carbonate or sodium carbonate
  • suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents may be added to the mixture.
  • binders include starch, gelatin, natural sugars (eg, glucose or ⁇ -lactose), corn sweeteners, natural and synthetic gums (eg, acacia, tragacanth or sodium alginate), carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax and the like.
  • lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • disintegrants include starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • Tablets are formulated, for example, by preparing a powder mixture, granulating or dry granulating, adding a lubricant and disintegrant and compressing into tablets.
  • a powder mixture may be made by mixing the compound (suitably powdered) with a diluent or base.
  • Optional ingredients include binders (eg, carboxymethylcellulose, alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone), dissolution retardants (eg, paraffin), resorption enhancers (eg, quaternary salts), and / or Absorbents such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate are included.
  • the powder mixture can be wet granulated with a binder such as syrup, starch paste, acadia mucilage or a solution of cellulosic or polymerizable material and sieved.
  • a binder such as syrup, starch paste, acadia mucilage or a solution of cellulosic or polymerizable material and sieved.
  • the powder mixture can be run through a tablet machine and the result is an incompletely formed slug that breaks down into granules.
  • the granules can be lubricated by addition of stearic acid, stearate, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet-forming mold. The lubricated mixture is then compressed into tablets. It is also possible to combine the compounds of the present invention with a free-flowing inert carrier and compress directly into tablets without going through a granulation or dry granulation process.
  • a transparent or opaque protective coating consisting of a shellac sealing coat, a sugar or polymer coating and a glossy coating of wax.
  • Dyestuffs can be added to these coatings to distinguish different unit dosage forms.
  • Oral liquid formulations such as solutions, syrups and elixirs can be prepared in dosage unit form so that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • a syrup can be prepared, for example, by dissolving the compound in a suitably flavored aqueous solution.
  • elixirs can be manufactured using non-toxic alcoholic vehicles.
  • Suspensions can generally be formulated by dispersing the compound in a nontoxic vehicle.
  • Stabilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitol ether
  • preservatives eg, ethoxylated isostearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitol ether
  • flavor additives eg, mint oil
  • natural sweeteners saccharin or other artificial sweeteners, etc.
  • Compounds of formula (I) and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof are administered in the form of liposome delivery systems (eg small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles) Is possible.
  • Liposomes can be formed from a variety of phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • Compounds of formula (I) and their salts, solvates and physiologically functional derivatives can also be delivered by the use of monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are bound.
  • the compound can also be bound to a suitable polymer as a targetable drug carrier.
  • suitable polymers may include polyvinyl pyrrolidone (PVP), pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl-aspartamide phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues.
  • the compound is a class of biodegradable polymers useful for achieving controlled release of drugs, such as polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, And can be bonded to crosslinked hydrogels or amphiphilic block copolymers.
  • Pharmaceutical formulations suitable for transdermal administration can be provided as discrete patches intended to maintain intimate contact with the subject's epidermis over time.
  • the active ingredient can be delivered from the patch by iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions suitable for topical administration can be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations can be applied as topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with a paraffinic or water-miscible ointment base.
  • the active ingredient can be formulated in a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • Pharmaceutical formulations suitable for topical administration to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions suitable for topical administration in the mouth include lozenges, pastilles and mouth washes.
  • Pharmaceutical formulations suitable for intranasal administration where the carrier is a solid include, for example, coarse powders having a particle size in the range of 20 to 500 microns. The powder is administered by using an insufflation agent, i.e. by rapid inhalation by passage through the nasal cavity from a powder container held in close contact with the nose.
  • suitable formulations where the carrier is a liquid include aqueous or oily solutions of the active ingredient.
  • compositions suitable for administration by inhalation include particulate powders or mists, which can be produced by various types of pressurized metered dose aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Pharmaceutical formulations suitable for rectal administration can be provided as suppositories or enemas.
  • Pharmaceutical formulations suitable for vaginal administration can be provided as pessaries, tampons, creams, gels, pasta, foams or sprays.
  • Pharmaceutical formulations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injections that may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, and solutes that make the formulation isotonic with the blood of the intended subject.
  • aqueous and non-aqueous sterile suspensions that may include suspending and thickening agents.
  • the formulations can be provided as single-dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, in a lyophilized state that requires only the addition of a sterile liquid carrier, such as water for injection, just prior to use. Can be stored.
  • Injection solutions and suspensions formulated as needed can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • the formulation may include other materials common in the art for the type of formulation in question.
  • formulations suitable for oral administration can include flavoring or coloring agents.
  • the compounds of the present invention can be used alone or in combination with other therapeutic agents for the treatment of the above conditions.
  • the osteoporosis combination therapy of the present invention comprises the administration of at least one compound of formula (I) or a salt, solvate or physiologically functional derivative thereof and the use of at least one other osteoporosis therapy.
  • the combination therapy of the present invention comprises at least one compound of formula (I) or a salt, solvate or physiologically functional derivative thereof and at least one other osteoporosis therapeutic agent such as an anti- Includes administration with bone resorbent.
  • the compounds of formula (I) and other pharmaceutically active substances can be administered together or separately, and when administered separately, the administration can be performed simultaneously or sequentially in any order. Is possible.
  • the amount of compound of formula (I) and other pharmaceutically active substances and the relative timing of administration are chosen so that the desired combination therapy effect is achieved.
  • the combined administration of a compound of formula (I) or a salt, solvate or physiologically functional derivative thereof and another therapeutic agent comprises (1) a single pharmaceutical composition comprising both compounds, or (2 It can be a combination by concomitant administration in separate pharmaceutical compositions each containing one of those compounds. Alternatively, the combination can be administered separately sequentially, in which case one therapeutic agent is administered first and then the other (and vice versa). Such continuous administration may be close in time or remote in time.
  • Another potential osteoporosis therapeutic agent is a bone forming (anabolic) agent.
  • Osteogenic agents can lead to increased parameters such as bone mineral density that are greater than can be achieved with anti-resorptive agents. In some cases, such anabolic agents can increase column connectivity and increase the structural integrity of bone.
  • Other potential therapeutic combinations include compounds of the invention and other compounds of the invention, growth promoters, growth hormone secretagogues, growth hormone releasing factors and analogs thereof, growth hormone and analogs thereof, Somatomedin, alpha adrenergic agonist, serotonin 5-HT D Agonist, somatostatin or a substance that suppresses release thereof, 5 ⁇ -reductase inhibitor, aromatase inhibitor, GnRH agonist or antagonist, parathyroid hormone, bisphosphonate, estrogen, testosterone, SERM, progesterone receptor agonist or antagonist, and / or intranuclear Combinations with other modulators of hormone receptors are included.
  • the compounds included in the present invention are used as selective agonists, partial agonists and antagonists, although compounds having mixed steroid activity may also be used.
  • the compounds of the invention can be used in the treatment of various disorders and conditions, and the compounds of the invention are combined with a variety of other suitable therapeutic agents that are useful in the treatment or prevention of those disorders or conditions. It can also be used for such treatment or prevention.
  • Non-limiting examples include anti-diabetic agents, anti-osteoporosis agents, anti-obesity agents, anti-inflammatory agents, anti-anxiety agents, antidepressants, anti-hypertensive agents, anti-platelet agents, anti-thrombotic and thrombolytic agents, cardiac concerns Glycoside, cholesterol or lipid lowering agent, mineralocorticoid receptor antagonist, phosphodiesterase inhibitor, kinase inhibitor, thyroid mimetic, anabolic agent, viral therapy, cognitive disorder therapy, sleep disorder therapy, sexual dysfunction therapy, contraceptive agent, cytotoxic agent And combinations of the present invention with radiation therapy, antiproliferative and antitumor agents.
  • the compounds of the present invention can also be combined with nutritional supplements such as amino acids, triglycerides, vitamins, minerals, creatine, pyroicacid, carnitine or coenzyme Q10.
  • nutritional supplements such as amino acids, triglycerides, vitamins, minerals, creatine, pyroicacid, carnitine or coenzyme Q10.
  • Another aspect of the invention includes, but is not limited to, treatment or prevention of conditions or disorders that are sensitive to selective androgen receptor modulation, preferably of male hormone-dependent diseases, proliferative diseases or amyloidosis.
  • Treatment or prevention more preferably, enlarged prostate, ADAM, hirsutism, acne, seborrhea, androgenic alopecia, excessive hair growth, decreased libido, sexual dysfunction, muscle weakness, breast, brain, skin, ovary, bladder , Lymphoma, liver, kidney, uterus, pancreas, endometrium, lung, colon or prostate, androgen receptor-containing malignancy, aortic smooth muscle cell proliferation, Alzheimer's disease, mad cow disease, new Creutzfeldt-Jakob disease , Familial amyloid polyneuropathy, osteoporosis, dyslipidemia, obesity, diabetes, depression, urinary incontinence, arteriosclerosis, uterine fib
  • various disorders including treatment or prevention of Id disease or endometriosis, the use of the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment or prevention of conditions or disorders that are sensitive to selective androgen receptor modulation, alone or in combination with other substances.
  • the condition or disorder sensitive to selective androgen receptor modulation is an androgen-dependent disease, a proliferative disease, or amyloidosis.
  • the condition or disorder sensitive to selective androgen receptor modulation is prostatic hypertrophy, ADAM, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, excessive hair growth, decreased libido, sexual dysfunction, muscle Weakness, breast, brain, skin, ovary, bladder, lymph, liver, kidney, uterus, pancreas, endometrium, lung, colon or prostate, androgen receptor-containing malignant tumor, aortic smooth muscle cell proliferation, Alzheimer's disease Mad cow disease, new Creutzfeldt-Jakob disease, familial amyloid polyneuropathy, osteoporosis, dyslipidemia, obesity, diabetes, depression, urinary incontinence, arteriosclerosis, uterine fibroid disease or endometriosis.
  • Example 1 3,5-dibromothiophene-2-carbaldehyde 2M LDA solution (24 mL, 48 mmol) and THF (20 mL) were added, and under a nitrogen atmosphere, a THF solution (20 mL) of 2-bromothiophene (7.8 g, 48 mmol) was added dropwise at room temperature and stirred for about 30 minutes. After cooling with dry ice / acetone, a THF solution (5 mL) of DMF (1.8 g, 0.5 eq) was added.
  • reaction mixture was poured into ice water (100 mL), stirred for a while, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is saturated NaHCO 3 3 Wash sequentially with aqueous solution, water, Na 2 SO 4 And dried.
  • Component A-1 Crystal (20.5 mg, 26.6%, mp 122-123 ° C.)
  • Component A-2 Crystal (20.7 mg, 26.8%, mp 104-106 ° C.)
  • Component B-1 Amorphous (9.60 mg, 12.5%)
  • Component B-2 Amorphous (9.20 mg, 11.9%)
  • Reference example 1 Preparation of plasmid containing responsive reporter gene Oligonucleotide represented by SEQ ID NO: 7 having an oligonucleotide represented by SEQ ID NO: 6 (5′-CTAGTAAAGTACTCCCAAGAACCCTTTTGAGCT-3 ′) consisting of a sequence obtained by linking a Sac I linker sequence to the ARE sequence of the rat probasin gene promoter Nucleotides (5′-CAAATAGTTTCTTGGAGTACTTTTACTAGAGCT-3 ′) were synthesized, respectively, and the end of each oligonucleotide was phosphorylated with T4 polynucleotide kinase.
  • phosphorylated oligonucleotides were mixed and incubated at 80 ° C. for 10 minutes, and then cooled to prepare double-stranded DNA.
  • the obtained DNA was purified with phenol / chloroform / isoamyl alcohol (PCI), and then a part thereof was subjected to a ligation reaction using a ligation kit (Takara Shuzo Co., Ltd.), and the reaction product was subjected to electricity using 3% Nuisive GTG agarose. It was subjected to electrophoresis.
  • PCI phenol / chloroform / isoamyl alcohol
  • DNA was recovered from the gel of the band part of the reaction product having a sequence obtained by repeating the above oligonucleotide sequence 2 to 4 times.
  • the obtained DNA is called (2-4) ⁇ ARE DNA.
  • Two oligonucleotides (5′-GATCTCGAACTATAAAAGGGGCAGGCCTGCTCCATCACTAGCGTCCACCACTACT and GTATCTCCATCACTGATCGTCACCACTACT) and the two oligonucleotides shown in SEQ ID NOs: 8 and 9 consisting of a base sequence in the vicinity of the TATA box of the mouse metallothionein I gene and a leader sequence (Genbank Accession No.
  • TATA DNA 5′-AGCTTGAAGTCCGTGTGGACGCTTAGAGGACAGCCCTGCCCTTTATATAGTCGA-3 ′
  • TATA DNA 5′-AGCTTGAAGTCCGTGTGGACGCTTAGAGGACAGCCCTGCCCTCTTTATATAGTCGA-3 ′
  • BAP Bacterial alkaline phosphatase
  • the heat retaining solution was subjected to electrophoresis using a low melting point agarose (Agarose L; manufactured by Nippon Gene Co., Ltd.), and the DNA of the Bgl II-Hind III fragment containing the luciferase gene derived from pGL3 was recovered.
  • a low melting point agarose Agarose L; manufactured by Nippon Gene Co., Ltd.
  • TATA DNA About 100 ng of the DNA and 1 ⁇ g of the TATA DNA were mixed and ligated with T4 ligase to prepare a plasmid pGL3-TATA.
  • pGL3-TATA was digested with the restriction enzyme Sac I, BAP was added, and the mixture was kept at 65 ° C. for 1 hour.
  • the heat retaining solution was subjected to low melting point agarose gel electrophoresis, and DNA was recovered from the gel in the band part.
  • About 100 ng of the DNA and about 1 ⁇ g of the above (2-4) ⁇ ARE DNA were mixed to react with T4 ligase, and then the DNA in the reaction solution was introduced into a DH5 ⁇ competent cell (manufactured by TOYOBO).
  • DNAs of the respective plasmids were prepared from several colonies of Escherichia coli showing ampicillin resistance, digested with restriction enzymes Kpn I and Bgl II, and the digested solution was analyzed by agarose gel electrophoresis.
  • a plasmid having a structure in which 3 copies of ARE DNA were introduced into the Sac I site of pGL3-TATA was named pGL3-TATA-3 ⁇ ARE.
  • Reference example 2 Preparation of androgen receptor expression plasmid
  • a forward primer consisting of the base sequence shown by SEQ ID NO: 1 and a reverse primer consisting of the base sequence shown by SEQ ID NO: 2 was synthesized using a DNA synthesizer (Applied Biosystems Model 394).
  • reaction solution PCR was performed after the amount was 50 ul.
  • the PCR was performed using PCR system 9700 (manufactured by Applied Biosystems) under the condition of 35 cycles of heat retention at 95 ° C. for 1 minute and then 68 ° C. for 3 minutes. After PCR, the entire reaction solution was subjected to agarose gel electrophoresis using low melting point agarose (Agarose L: Nippon Gene).
  • the DNA was recovered.
  • a sample for direct sequencing is prepared using a part of the recovered DNA and Dye Terminator Sequence Kit FS (Applied Biosystems), and this is used for an auto sequencer (Applied Biosystems, Model 3700).
  • the nucleotide sequence was subjected to analysis. As a result, it was confirmed that the recovered DNA had a base sequence encoding the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3.
  • DNA having a structure in which a base sequence encoding the amino acid sequence of the human standard androgen receptor was linked was amplified by PCR. That is, using 0.1 ug of DNA as a template, 10 pmol of each of the above primers, LA-Taq polymerase (Takara Shuzo Co., Ltd.) and the reaction buffer attached to the enzyme, PCR was performed after the reaction volume was 50 ul. It was.
  • the PCR was performed using PCR system 9700 (Applied Biosystems) under the condition of 20 cycles of 95 ° C. for 1 minute and then 68 ° C. for 3 minutes. After PCR, the entire reaction solution was separated and recovered by subjecting it to electrophoresis using a low melting point agarose gel. About 1 ug of the recovered DNA was treated with a DNA blunting kit (Takara Shuzo Co., Ltd.) to smooth the ends, and then the ends were phosphorylated by reacting with T4 polynucleotide kinase. The obtained DNA was treated with phenol and further purified by ethanol precipitation. The whole amount of the purified DNA was used as an insert DNA for the following expression plasmid preparation.
  • Escherichia coli DH5 ⁇ competent cells were transformed with the obtained reaction solution. Plasmid DNA possessed from several colonies of Escherichia coli showing ampicillin resistance was prepared, and the base sequence of the prepared DNA was determined by the dye terminator method using an ABI model 3700 type auto sequencer. The determined base sequence is compared with the base sequence obtained by the above-mentioned direct sequence, and a plasmid in which the base sequence of the translation region is confirmed to be completely matched is selected, and this is selected as pRc / RSV. -Named hAR Kozak.
  • Test example 1 Measurement of androgen receptor agonist activity of test substances by reporter gene assay
  • a compound having androgen agonist activity was identified by a reporter gene assay using cells for measuring the ability to regulate androgen receptor activity expression.
  • a plasmid pGL3-TATA- having a base sequence containing a TATA box sequence upstream of a 3 ⁇ ARE sequence obtained by repeating the ARE sequence of a rat probasin gene promoter three times is connected to a human-derived CHP212 cell.
  • Transformed cells prepared by stably introducing 3 ⁇ ARE DNA (see Reference Example 1) and plasmid pRC / RSV-hAR Kozak DNA (see Reference Example 2) were treated with DMEM medium (Nacalai Tesque or Japanese).
  • a culture medium in which charcoal dextran-treated FBS was added to a final concentration of 10% a 96-well plate for luciferase luminescence measurement and culture (# 3917, Corning Coaster Co., Ltd.) was used. 5 After seeding cells / well, DHT (ie, androgen receptor agonist) dissolved in DMSO was added to the cells. A solution was prepared and added so that the final concentration of DHT was 10 times higher for each test group, and the final DMSO amount in the culture solution of all test groups was adjusted to 0.1%. As a system to which DHT was not added, a control group to which only a solvent (DMSO) was added was provided.
  • DMSO a control group to which only a solvent
  • Test example 2 S9 metabolic stability test of the compounds of the present invention in humans, rats and mice The compounds of the present invention were subjected to S9 metabolic stability tests in humans, rats and mice. Preparation of calibration curve sample and blank sample with internal standard (IS; reserpine) added Using a MINISORP (75 ⁇ 12) NUNC-IMMUNO tube, 0.5 uM I.D. S. The addition reaction stop solution (500 uL) and 10 mmo / L NADPH solution (50 uL) were mixed. Subsequently, S9 liquid mixture (445 uL) and pure water (5 uL) were added, and I.V. S. An added blank sample was prepared.
  • an S9 mixed solution (445 uL) and a 100 uM test substance solution (5 uL) were added to prepare a calibration curve sample.
  • Preparation of metabolic stability measurement sample 1068 uL of S9 mixed solution was dispensed into MINISORP (75 ⁇ 12) NUNC-IMMUNO tube.
  • a 100 uM test substance solution (12 uL) was added in ice water and preincubation was performed at 37 ° C. for 5 minutes. 450 uL of this was dispensed and 0.5 M I.V. S.
  • An addition reaction stop solution (500 uL) and a 10 mmol / L NADPH solution (50 uL) were added to obtain an unreacted sample (reaction time; 0 min).
  • HPLC operating conditions High performance liquid chromatograph system: Ultra Performance LC system (Waters Corp.) Analytical column: ACQUITY UPLC BEH C18 50mm L. x 2.1 mm I.D. D.
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment or prevention of conditions or disorders sensitive to selective androgen receptor modulation, and are excellent in metabolic stability, so that useful androgen receptor agonists and those effective It can be provided as a pharmaceutical composition as an ingredient.

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体；及びそれを含有する、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に有用な医薬組成物等を提供する。

Description

チオフェン誘導体
　本発明は、チオフェン誘導体、詳しくは、アンドロゲン受容体活性発現調節能力を有する新規のチオフェン誘導体及びその医薬上許容される塩、並びにその用途に関する。
　アンドロゲン受容体（以下、ＡＲと記すこともある。）活性発現調節能力を有する物質（以下、ＡＲモジュレーターと記すこともある。）が、ネプリライシン（以下、ＮＥＰと記すこともある。）活性発現制御に対し顕著に影響を与えること、そして物質が有するＡＲ活性発現調節能力がＮＥＰ活性発現制御能力と密接に関係していること、具体的には、ＡＲモジュレーターが、神経細胞においてＮＥＰ遺伝子発現およびＮＥＰ酵素活性を制御し、さらに神経細胞におけるアミロイドβタンパク質（以下、Ａβと記すこともある。）の細胞外分泌量を制御することが明らかとなった（国際公開第０５／０７３３９５号パンフレット）。
　従来のＡＲモジュレーターは、ＡＲアゴニスト、ＡＲ部分アゴニスト、ＡＲアンタゴニスト、またはＡＲ部分アンタゴニストとして機能する。例えば、シプロテロン、フルタミド、カソデックス等のＡＲアンタゴニストは、前立腺肥大症及び前立腺癌の治療薬として使用されている。一方、ＡＲアゴニストは、男子性腺機能低下、消耗性疾患、骨粗鬆症及びＡＤＡＭ等の治療薬として使用されている。具体的には、テストステロンプロピオン酸エステル及びメチルテストステロンがアンドロゲン置換療法（Ａｎｄｒｏｇｅｎ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｙ）に使用されており、これらの疾患及び症状の改善に有効性が認められている。しかしながら、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などの副作用の他に、男性患者、特に高齢者、へ投与する場合に前立腺に対して過剰に作用するため、アンドロゲン依存性腫瘍や前立腺肥大の発症および症状悪化を促すおそれがある。
　したがって、アンドロゲン受容体を介する疾患の治療及び予防において、従来のアンドロゲンステロイド製剤に見られる潜在的副作用がない、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（以下、ＳＡＲＭと記すこともある。）である非ステロイド化合物の治療薬が望まれている。理想的には、ＳＡＲＭは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害に対する治療又は予防において、副作用がより小さく、特に前立腺を損なうことなく、かつ、内因性アンドロゲンの有益な効果を全て有することが望まれる。
　本発明は、アンドロゲン受容体活性発現調節能力を有する化合物及びその医薬上許容される塩、当該化合物を含有する、アミロイドβタンパク質関連疾患を含む選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に有用な医薬組成物等を提供することを課題とする。
　本発明は、アンドロゲン受容体活性発現調節能力を有し、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に有用な特定のチオフェン誘導体を提供する。ＳＡＲＭのうち神経細胞においてＡＲアゴニスト活性を有する物質がＡβの細胞外分泌量を抑制することから、アンドロゲン受容体活性発現調節能力を有する該チオフェン誘導体は、アミロイドβタンパク質関連疾患のための医薬組成物になりうる。
　すなわち、本発明は、
［１］
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
［式中：
　Ｒ１は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
｛式中：
　Ｒ４は−（Ｑ１）ｘ−Ｒ６であり；
　Ｑ１はアルキレンであり；
　ｘは０又は１であり；
　Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルコキシであり；
　Ｒ５は−（Ｑ２）ｙ１−（Ｑ３）ｙ２−Ｒ７であり；
　Ｑ２はアルキレンであり；
　Ｑ３は−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−であり；
　ｙ１は０又は１であり；
　ｙ２は０又は１であり；
　Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
　Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
　Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシを形成する（ただし、Ｒ１０又はＲ１１の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
で示される基、又は式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
｛式中：
　Ｑ４は置換されていてもよいメチレンであり；
　ｎは１~５であり；
　Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して−（Ｑ５）ｚ−Ｒ１６であるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって＝Ｏ、又は＝Ｓを形成し；
　Ｑ５はアルキレンであり；
　ｚは０又は１であり；
　Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり；
　Ｒ１７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
　Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
　Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノであり（ただし、Ｒ２０又はＲ２１の一方がヒドロキシの場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシを除く）；
　Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して−（Ｑ６）ｗ−Ｒ２２であり；
　Ｑ６はアルキレンであり；
　ｗは０又は１であり；
　Ｒ２２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、又は−ＣＨ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり；
　Ｒ２３は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
　Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
　Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノである（ただし、Ｒ２６又はＲ２７の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
で示される基であり；
　Ｒ２は、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロゲン、又はハロアルキルであり；
　Ｒ３は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシである］
の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理的に機能的な誘導体、
　ただし、以下の化合物：
３−メチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
３−エチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｎ−プロピル）チオフェン；
２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｉ−プロピル）チオフェン；
３−（ｔ−ブチル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
３−（ｎ−ヘキシル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェンを除くものとする；
［２］
　アルキルがＣ１−Ｃ６アルキルであり、アルケニルがＣ２−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルがＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ハロアルキルがＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、シクロアルキルがＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、アルキレンがＣ１−Ｃ６アルキレンであり、アルコキシがＣ１−Ｃ６アルコキシである、上記［１］記載の化合物；
［３］
　アルキレンがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、ハロアルキルがトリフルオロメチルであり、シクロアルキルがシクロプロピルである、上記［２］記載の化合物；
［４］
　Ｒ２がシアノ、ホルミル、ハロゲン、又はハロアルキルである、上記［１］~［３］のいずれかに記載の化合物；
［５］
　Ｒ２がシアノである、上記［４］記載の化合物；
［６］
　Ｒ３がシアノ、ハロゲン、又はハロアルキルである、上記［１］~［５］のいずれかに記載の化合物；
［７］
　Ｒ３がハロゲン、又はハロアルキルである、上記［６］記載の化合物；
［８］
　Ｒ３がブロモ、又はトリフルオロメチルである、上記［７］記載の化合物；
［９］
　Ｑ１がメチレン、又はエチレンである、上記［１］~［８］のいずれかに記載の化合物；
［１０］
　Ｒ６が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はアルコキシである、上記［１］~［９］のいずれかに記載の化合物；
［１１］
　Ｒ６がシクロプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、上記［１］~［１０］のいずれかに記載の化合物；
［１２］
　Ｑ２がメチレン、又はエチレンである、上記［１］~［１１］のいずれかに記載の化合物；
［１３］
　Ｑ３が−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−である、上記［１］~［１２］のいずれかに記載の化合物；
［１４］
　Ｒ７が水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、又はアルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシである、上記［１］~［１３］のいずれかに記載の化合物；
［１５］
　Ｑ４がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいメチレンである、上記［１］~［１４］のいずれかに記載の化合物；
［１６］
　Ｑ５がメチレンである、上記［１］~［１５］のいずれかに記載の化合物；
［１７］
　Ｒ１６が水素、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、ここでＲ１７はヒドロキシであり、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ただし、Ｒ２０及びＲ２１が同時にヒドロキシの場合を除く）である、上記［１］~［１６］のいずれかに記載の化合物；
［１８］
　Ｒ２０及びＲ２１の一方がハロアルキルであり、他方がヒドロキシである、上記［１７］記載の化合物；
［１９］
　Ｒ２０又はＲ２１がトリフルオロメチルである、上記［１８］記載の化合物；
［２０］
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド；
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド；
　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル；
　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド；
　３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル；
　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン；
　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
　３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−エチル−５−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド；
　３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル；又は
　５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリルから選択される化合物或いはその塩、溶媒和物、又は生理的に機能的な誘導体；
［２１］
　活性な治療用物質として使用するための、上記［１］~［２０］のいずれかに記載の化合物；
［２２］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において使用するための、上記［１］~［２０］のいずれかに記載の化合物；
［２３］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである、上記［２２］記載の化合物；
［２４］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸もしくは前立腺の、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である、上記［２２］記載の化合物；
［２５］
　上記［１］~［２０］のいずれかに記載の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物；
［２６］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、上記［１］~［２０］のいずれかに記載の化合物の使用；
［２７］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである、上記［２６］記載の使用；
［２８］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の上記［１］~［２０］のいずれかに記載の化合物を、該処置又は予防を必要とする対象に投与する工程を有する方法；
［２９］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである、上記［２８］記載の方法；及び
［３０］
　選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸もしくは前立腺の、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である、上記［２８］記載の方法；
等を提供する。
　本発明によれば、ＳＡＲＭである新規のチオフェン誘導体及びその医薬上許容される塩、さらにこれらを有効成分として含有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療及び予防に有用な医薬組成物等が提供される。
　用語は、当該分野にて一般的に理解される意味として用いる。以下の定義は、用語を説明するためのものであり、それらを限定するものではない。
　本明細書中の全体において用いる好ましい原子（例えば、炭素）数は、例えば、「Ｃｘ−Ｃｙ」により表され、これは、特定数（ｘないしｙ個）の炭素原子を含有することを意味する。他の好ましい用語及び範囲にも、同様の用法が適用される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子を含有するアルケニル基、「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６個の炭素原子を含有するアルケニル基、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」は、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキレン基、及び「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３ないし６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表す。
　本明細書に用いられる「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルキル」の例として、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　本明細書に用いられる「アルケニル」なる語は、２以上の炭素原子を有し、１以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルケニル」の例として、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
　本明細書に用いられる「アルキニル」なる語は、２以上の炭素原子を有し、１以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルキニル」の例として、Ｃ２−６アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
　本明細書に用いられる「アルキレン」なる語は、直鎖状又は分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよい。かかる「アルキレン」の例として、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。
　本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味し、これらは、場合により、本発明に含まれる複数の置換基で置換されていてもよく、場合により、アルキレンリンカーを含み、この場合、それを介して、該シクロアルキルが結合しうる。「シクロアルキル」の例として、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。好ましくは、シクロプロピルである。
　本明細書に用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
　本明細書に用いられる「ハロアルキル」なる語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、上記のアルキル基を意味する。「ハロアルキル」の例として、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。
　本明細書に用いられる「ヒドロキシ」なる語は基−ＯＨを意味する。
　本明細書に用いられる「ホルミル」なる語は基−Ｃ（Ｏ）Ｈを意味する。
　本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語は基−ＯＲａを意味し、ここで、Ｒａは、上記のアルキルを表す。かかる「アルコキシ」の例として、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキトキシなどが挙げられる。
　本明細書に用いられる「ニトロ」なる語は基−ＮＯ２を意味する。
　本明細書に用いられる「シアノ」なる語は基−ＣＮを意味する。
　本明細書に用いられる「置換されていてもよい」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ハロアルキル、又はアルコキシなどの基が、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていなくても又は置換されていてもよいことを意味する。かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ホルミル、シアノなどが挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物は、多形として公知の特徴である２以上の形態として結晶化することが可能であり、そのような多形形態（多形体）は式（Ｉ）の範囲内である。多形は、一般には、温度、圧力又はそれらの両方の変化に対する反応として生じうる。多形は結晶化過程における変動からも生じうる。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度及び融点のような当該技術分野で公知の種々の物理的特徴により識別されうる。
　本明細書に記載の特定の化合物は、１以上のキラル中心を含有し、複数の立体異性体として存在しうる。立体異性体の混合物及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオ的／ジアステレオ的に富化された混合物も本発明に包含される。また、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体及びそれらの任意の完全に又は部分的に平衡化した混合物も本発明に包含される。さらに、１以上のキラル中心が反転した対応異性体との混合物としての、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体を含む。特定の光学異性体は、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はキラル塩形成及びその後の選択的結晶化による分離のような当該分野にて公知の技術により分離及び回収が可能である。或いは、出発物質として特定の光学異性体を使用することにより、最終生成物として対応する異性体の取得を可能とする。
　さらに、式（Ｉ）の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても式（Ｉ）の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することにより製造することができる。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、式（Ｉ）の化合物に包含される。
　本明細書に用いられる「塩」なる語は、無機酸又は有機酸から調製される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。好ましくは、本発明の塩は医薬上許容される塩である。「医薬上許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、適当な利益／危険率に比例する、過度の毒性、刺激、又は他の問題又は合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに適することを意味する。医薬上許容される塩には、酸付加塩が含まれうる。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナートヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、リンゴ酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸（エンボナート）塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩が含まれる。医薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において有用であることがあり、これらは本発明のもう１つの態様を構成する。
　本明細書に用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは生理的に機能的な誘導体）と溶媒との種々の化学量論の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的においては、溶質の生物活性を妨げるものであるべきではない。適当な溶媒の非限定的な具体例には、水、メタノール、エタノール及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、使用する溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の非限定的な具体例には、水、エタノール及び酢酸が含まれる。最も好ましくは、使用する溶媒は水である。
　本明細書に用いられる「生理的に機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物に投与されると、直接的又は間接的に本発明の化合物或いはその活性代謝産物を与えうる、本発明の化合物の任意の医薬上許容される誘導体を意味する。例えば、血液中の加水分解により、本発明の化合物に変換されうる、各種エステル誘導体等が挙げられる。該方法に関する報文として、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９８７に開示され、該開示を出典明示により本明細書の一部とする。
　本明細書に用いられる「有効量」なる語は、例えば研究者又は臨床医により求められている、組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する薬物又は薬剤の量を意味する。生物学的又は医学的応答は予防応答又は治療応答であるとみなされうる。「治療的有効量」なる語は、そのような量の投与を受けていない対象と比べて、疾患、障害又は副作用の改善した治療、治癒、予防又は軽減、或いは疾患又は障害の進行速度の遅延をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量も含む。療法における使用では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体の治療的有効量を、化合物原体として投与することが可能である。特に限定するものではないが、通常、式（Ｉ）の化合物として、１日当たり０．１~１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が有効量である。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体は、医薬組成物として提供されうる。
　本発明は、１の態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体の有効量と１以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤中のその他の成分に適合可能であり該医薬組成物の対象に有害でないという意味において許容しうるものでなければならない。
　本発明は、別の態様において、男性ホルモン依存性疾患（例えば、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱等）、増殖性疾患（例えば、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸又は前立腺の、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖等）、アミロイドーシス（例えば、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー等）、その他のアンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患（例えば、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患、子宮内膜症等）の治療又は予防において使用するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
　本発明の化合物は、核内ホルモン受容体であるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の機能をモジュレーションする、ＡＲモジュレーターである。本発明の化合物は、ＡＲの機能又は活性のモジュレーションにより、予防、軽減又は治癒される疾患又は状態のようなＡＲ関連疾患又は状態の治療に有用である。そのようなモジュレーションはある組織内に限定されることが可能であり、或いは治療を受けている対象の全身に広がりうる。
　本発明は、さらなる態様において、限定されるものではないが、骨関節症、骨軟骨形成異常の治療又は予防、パジェット病、加齢関連機能低下（ＡＲＦＤ）、ドライアイ、サルコペニア（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）、カヘキシー（ｃａｃｈｅｘｉａ）、慢性疲労症候群、急性疲労症候群、慢性筋肉痛の治療又は予防、エイズ、熱傷及び外傷の回復、血小板減少症、貧血、過敏性腸管症候群、心血管疾患、心機能不全、うっ血性心不全、高血圧の治療又は予防、高インスリン血症、インスリン抵抗性、動脈硬化の治療又は予防、神経質、過敏性の治療又は予防、認知機能の改善、多嚢胞卵巣症候群の治療又は予防、避妊の治療又は予防、結核、ハンセン病、家族性地中海熱、気管支拡張症、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、反応性ＡＡアミロイドーシス、免疫細胞性アミロイドーシス、骨髄炎の治療又は予防、ダウン症、脳血管アミロイドーシス、遺伝型アミロイド性脳出血、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、伝幡性海綿状脳症、スクレイピー、成人期発症糖尿病、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシスの治療又は予防、老人性アミロイドーシス、透析アミロイドーシスの治療又は予防を含む、種々の障害の治療又は予防のための本発明化合物の使用を提供する。
　本発明は、さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
　本発明の化合物は、既知の標準的な合成方法を含む種々の方法により製造されうる。以下のスキームにおける、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、特に明記しない限り、本明細書に定義されるとおりである。例示的な一般的合成方法を以下に示す。
　以下のスキームにおいて、合成化学の一般的原理に従い、必要に応じて、感受性又は反応性基の保護基を用いる。保護基は、有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１），Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）により用いられる。これらの基は、当該分野に既知の方法を用いて、容易に化合物合成段階で除去される。方法の選択並びにそれらの実施の反応条件及び順序は、式（Ｉ）の化合物の製造に合致する。
　式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体であるアミノチオフェン誘導体は、以下の方法により製造されうる（スキーム１）。電子欠乏性の２−ホルミルチオフェンを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンなどの第二級アミンと水などの溶媒中で反応させることにより、対応するアミノチオフェン誘導体が製造されうる。また、電子欠乏性の２−シアノチオフェンを、プロピルアミンなどの第一級アミンと炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、又は、無溶媒での加熱条件下により、対応するアミノチオフェン誘導体が製造されうる。さらに、ヨウ化銅（Ｉ）などの触媒の存在下で直接的なアミド化により、対応するアミノチオフェン誘導体が製造されうる。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　目的化合物である第三級アミノチオフェン誘導体は、第二級アミノチオフェンを水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化プロピルなどのアルキルハライドＲ５−Ｘと反応させることにより製造されうる（スキーム２）。同様に、ブロモ酢酸エチルなどのα−ハロエステルを用いて第二級アミノチオフェンをアルキル化することにより製造されうる。また、第二級アミノチオフェンを塩化アセチルなどの酸塩化物で処理することにより、対応するアミド誘導体が製造されうる。
スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　酢酸エステル誘導体から鹸化により対応するカルボン酸を得、次いでこれを酸塩化物へと変換した後に、各種アミンとカップリングさせることにより、対応するアミド誘導体が製造されうる（スキーム３，方法Ａ）。また、アセトアルデヒド誘導体を、臭化メチルマグネシウムなどのアルキル化剤と反応させることにより、対応する第三級アルコール体が製造されうる（スキーム３，方法Ｂ）。
スキーム３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　本発明の代表的なアンドロゲン受容体モジュレーター化合物、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト及び部分アンタゴニストには以下の化合物が含まれる：
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド；
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド；
　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル；
　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド；
　３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル；
　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン；
　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
　３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−エチル−５−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド；
　３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
　３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル；
　５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル；
　５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル。
　本発明の化合物の治療的有効量は多数の要因に左右される。例えば、対象の性別、年齢及び体重、治療を要する厳密な状態及びその重症度、製剤の性質並びに投与経路の全てが、考慮すべき要因である。治療的有効量は、最終的には、担当医師又は獣医師の判断に委ねられるべきである。それとは無関係に、衰弱しているヒトの治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日当たり、対象（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１~１００ｍｇの範囲である。より一般的には、有効量は、１日当たり１~１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合には、１日当たりの実際の量は、通常、７０~７００ｍｇとなるであろう。この量は、１日当たりに１回量として、又は合計１日量が同じになるように１日当たりに数回分（例えば、２~５回分又はそれ以上）の分割量として投与されうる。その塩、溶媒和物又は生理的に機能的な誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に基づいて比例的に決定されうる。本明細書中に言及されているその他の状態の治療又は予防においても、同様の投与量が適当であると考えられる。
　医薬製剤は、単位投与当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形として提供されうる。そのような単位は、非限定的な例としては、治療される状態、投与経路並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて０．５ｍｇ~１ｇの式（Ｉ）の化合物を含有しうる。好ましい単位投与製剤は、有効成分の前記１日量若しくは分割量又はそれらの適当な割合を含有する。そのような医薬製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　医薬製剤は、任意の適当な経路、例えば経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、鼻腔内、局所（頬側、舌下又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）経路による投与に適している。
　経口投与に適している医薬製剤としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤又は懸濁剤（各々、水性又は非水性液体を含む）、可食性泡沫又はホイップ、或いは水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤などが挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤又は徐放性製剤等の放出制御製剤（例えば、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性薬物成分を、医薬上許容される経口無毒性不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と一緒にすることが可能である。
　散剤は、一般には、該化合物を適当な微小サイズに粉末化し、適当な医薬担体、例えば可食性炭水化物（例えば、デンプン又はマンニトール）と混合することにより製造されうる。香味剤、保存剤、分散剤及び着色剤を含んでいてもよい。
　カプセル剤は、粉末、液体又は懸濁液混合物を調製し、ゼラチン又は何らかの他の適当な殻物質でカプセル化することにより製造されうる。カプセル化の前に、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）及び滑沢剤（例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコール）を該混合物に加えることが可能である。カプセルが摂取された際の医薬のバイオアベイラビリティを改善するために、崩壊剤又は可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム）を加えることも可能である。さらに、場合により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を該混合物中に加えてもよい。
　結合剤の例として、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。滑沢剤の例として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤の例として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
　錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又は乾式顆粒圧縮し、滑沢剤及び崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、該化合物（適切には粉末化された）を希釈剤又は塩基と混合することにより製造されうる。場合によって使用しうる成分には、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、第四級塩）、及び／又は吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム）が含まれる。該粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカジア（ａｃａｄｉａ）粘質物又はセルロース性若しくは重合性物質の溶液で湿式造粒し、篩いにかけることが可能である。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機にかけることが可能であり、生じるものは、顆粒に分解する不完全に形成したスラッグである。錠剤形成鋳型への付着を妨げるために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により該顆粒を滑化することが可能である。次いで、滑化混合物を錠剤に圧縮する。また、本発明の化合物を自由流動性不活性担体と一緒にし、顆粒化又は乾式顆粒圧縮工程を経ることなく直接的に錠剤に圧縮することも可能である。セラックのシーリングコート、糖又は高分子物質のコーティング及びろうの光沢コーティングよりなる透明又は不透明な保護コーティングを付与することが可能である。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに染料を加えることが可能である。
　経口液状製剤、例えば液剤、シロップ剤及びエリキシル剤は、ある与えられた量が所定量の該化合物を含有するよう単位剤形として製造されうる。シロップ剤は、例えば、該化合物を、適当に香味づけされた水性溶液に溶解することにより製造されうる。一方、エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造されうる。懸濁剤は、一般には、該化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化されうる。安定剤及び乳化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤；香味添加剤（例えば、ハッカ油）又は天然甘味剤、サッカリン又は他の人工甘味剤などを加えてもよい。
　式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体は、リポソーム送達系の形態（例えば、小単層小胞、大単層小胞及び多重層小胞）として投与することが可能である。リポソームは、種々のリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から形成されうる。
　式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理的に機能的な誘導体は、該化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達することが可能である。
　また、該化合物は、標的化可能な薬物担体としての適当な高分子に結合させることが可能である。そのような高分子には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれうる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な生分解性高分子のクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合させることが可能である。
　経皮投与に適している医薬製剤は、長期にわたって対象の表皮との密接な接触を保つように意図された分離したパッチとして提供されうる。例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に一般的に記載されているとおり、イオントホレシスにより該パッチから送達されうる。
　局所投与に適している医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤又は油として製剤化されうる。
　眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、該製剤は局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用されうる。軟膏剤として製剤化する場合には、有効成分をパラフィン性又は水混和性軟膏基剤と共に使用することが可能である。或いは、有効成分を水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤でクリーム剤中に製剤化することが可能である。
　眼への局所投与に適している医薬製剤には、適当な担体、特に水性溶媒に有効成分が溶解又は懸濁されている点眼剤が含まれる。
　口腔への局所投与に適している医薬製剤には、ロゼンジ、トローチ及び口洗剤が含まれる。
　担体が固体である場合の鼻腔内投与に適している医薬製剤には、例えば２０~５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれる。該粉末は、吹入剤を使用することにより、即ち、鼻に密着保持された粉末容器からの鼻腔内通過による迅速な吸入により投与される。鼻噴霧剤又は点鼻剤としての投与のための、担体が液体である場合の適当な製剤には、有効成分の水性又は油性溶液が含まれる。
　吸入による投与に適している医薬製剤には、微粒子粉剤又はミストが含まれ、これらは、種々のタイプの加圧式定量エアゾール、ネブライザー又はインサフレーターにより生成されうる。
　直腸投与に適している医薬製剤は、坐剤又は浣腸として提供されうる。
　膣投与に適している医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫又は噴霧剤として提供されうる。
　非経口投与に適している医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図される対象の血液に対して製剤を等張にする溶質を含有しうる水性及び非水性無菌注射溶液；並びに懸濁化剤及び濃稠化剤を含みうる水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。該製剤は、単回投与用又は複数回投与用の容器、例えば密封アンプル及びバイアルとして提供されることが可能であり、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存されうる。必要に応じて調合される注射溶液及び懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製されうる。
　前記で特に挙げた成分に加えて、該製剤は、問題の製剤のタイプに関して当技術分野において通常である他の物質を含みうる。例えば、経口投与に適した製剤は香味剤又は着色剤を含みうる。
　本発明の化合物は、単独で、又は前記状態の治療のための他の治療剤と組合せて使用することが可能である。一例として、本発明の骨粗鬆症の組合せ療法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体の投与と、少なくとも１つの他の骨粗鬆症療法の使用とを含みうる。もう１つの例として、本発明の組合せ療法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体と、少なくとも１つの他の骨粗鬆症治療剤、例えば抗骨吸収剤との投与を含む。式（Ｉ）の化合物及びその他の医薬上活性な物質を一緒に又は別々に投与することが可能であり、別々に投与する場合には、投与は同時に又は任意の順序で連続的に行うことが可能である。式（Ｉ）の化合物及びその他の医薬上活性な物質の量並びに投与の相対時期は、所望の組合せ療法効果が達成されるように選ばれる。式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理的に機能的な誘導体と他の治療剤との組合せ投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物、又は（２）それぞれがそれらの化合物の一方を含む分離した医薬組成物における、付随的な投与による組合せでありうる。或いは、該組合せは、連続的に別々に投与することが可能であり、この場合、一方の治療剤を最初に投与し、ついでもう一方を投与する（その逆も可能である）。そのような連続的投与は時間的に近づいていても、或いは時間的に離れていてもよい。
　もう１つの潜在的な骨粗鬆症治療剤は骨形成（同化）剤である。骨形成剤は、抗吸収剤で達成されうるものより大きな骨無機質密度のようなパラメーターの増加を招きうる。幾つかの場合には、そのような同化剤は柱結合性を増加させ、骨の構造的完全性の上昇を招きうる。
　他の潜在的な治療的組合せには、本発明の化合物と、本発明の他の化合物、成長促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子及びその類似体、成長ホルモン及びその類似体、ソマトメジン、αアドレナリン作動性アゴニスト、セロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、ソマトスタチン又はその放出を抑制する物質、５α−レダクターゼインヒビター、アロマターゼインヒビター、ＧｎＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、ビスホスホナート、エストロゲン、テストステロン、ＳＥＲＭ、プロゲステロン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、及び／又は核内ホルモン受容体の他のモジュレーターとの組合せが含まれる。
　本発明に含まれる化合物は選択的アゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニストとして使用されるが、混合ステロイド活性を有する化合物も使用されうる。
　本発明の化合物は種々の障害及び状態の治療において使用することが可能であり、本発明の化合物は、それらの障害又は状態の治療又は予防に有用である種々の他の適当な治療剤と組み合わせてそのような治療又は予防に使用することも可能である。非限定的な具体例には、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗血栓及び血栓溶解剤、強心配糖体、コレステロール又は脂質低下剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、キナーゼインヒビター、甲状腺模擬体、同化剤、ウイルス療法、認知障害療法、睡眠障害療法、性機能不全療法、避妊剤、細胞毒性剤、放射線療法、抗増殖剤及び抗腫瘍剤との本発明の組合せが含まれる。また、本発明の化合物は、栄養補助剤、例えばアミノ酸、トリグリセリド、ビタミン、ミネラル、クレアチン、ピロ酸（ｐｉｌｏｉｃａｃｉｄ）、カルニチン又は補酵素Ｑ１０と組合せることが可能である。
　本発明のもう１つの態様は、限定されるものではないが、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防、好ましくは、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスの治療又は予防、より好ましくは、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸もしくは前立腺の、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症の治療又は予防を含む種々の障害の治療又は予防のための、本発明の化合物の使用である。
　特に、本発明の化合物は、単独で又は他の物質との組合せとして、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において有用である。好ましくは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害は、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患、又はアミロイドーシスである。より好ましくは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害は、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸もしくは前立腺の、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である。
　本明細書において、使用されている記号及び慣例は、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて用いられているものと合致する。特に、実施例においては以下の略語が用いられうる：
　ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；Ｍ（モル濃度）；ｍＭ（ミリモル濃度）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（規定濃度）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；Ｈｚ（ヘルツ）；ｍｐ（融点）；ｅｑ（モル当量）；ＰＴＬＣ（分取用薄層クロマトグラフィー）；ｔＲ（保持時間）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＬＤＡ（リチウムジイソブチルアミド）；ＭｅＭｇＢｒ（臭化メチルマグネシウム）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｍａ２ＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＨＣｌ（塩酸）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）。
　以下の分析機器を使用して、各種データを計測した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＡＶ３００Ｍ（ＢＲＵＫＥＲ）
ＧＣ−ＭＳ：ＱＰ−５０００（島津製作所）
ＬＣ−ＭＳ：ＬＣＱ（サーモエレクトロン）
　１Ｈ−ＮＭＲスペクトルについては、化学シフトをピーピーエム（ｐｐｍ，δ値）で、結合定数はヘルツ（Ｈｚ，Ｊ値）単位で示した。分離パラメーターは見掛け多重度を示し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）又はｂｒ（ブロード）として表記した。
　以下に実施例、参考例、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（１）３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
　２Ｍ　ＬＤＡ溶液（２４ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、２−ブロモチオフェン（７．８ｇ，４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温で滴下し約３０分間攪拌した。ドライアイス／アセトンで冷却後、ＤＭＦ（１．８ｇ，０．５ｅｑ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。暫く攪拌した後、１Ｎ　ＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、表題化合物（４．１６ｇ，８５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）
（２）３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド
　３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（４．１５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミン（２．２６ｇ、１．３ｅｑ）、トリエチルアミン（３．１０ｇ、２．０ｅｑ）及び水（４０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１８時間還流加熱した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製し、表題化合物（２．１５ｇ，４６％）を赤橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２６−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　３０１（Ｍ），３０３（Ｍ＋２）
実施例２
３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド（０．７３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）と硫酸ヒドロキシルアンモニウム（０．２４ｇ，１．２ｅｑ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を加え、１２０℃で２．５時間加熱した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝約９）に調整し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製し、表題化合物（０．２６ｇ，３６％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２４−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　２９８（Ｍ），３００（Ｍ＋２）
実施例３
３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド（０．５６ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアンモニウム（０．１５ｇ，１．２ｅｑ）及びＮＭＰ（３ｍＬ）を加え、１１０℃で１２時間加熱した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝約９）に調整し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製し、表題化合物（５８ｍｇ，１１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２６−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　２５４（Ｍ），２５６（Ｍ＋２）
実施例４
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド（０．７０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（０．９０ｇ，２．０ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ，１０ｍｏｌ％）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、１２０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液後、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物（０．１３ｇ，１９％）を暗橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２８−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　２９１（Ｍ）
実施例５
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒドを用い、実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２６−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　２８８（Ｍ）
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（１）２，５−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒド
　３−チオフェンカルボキシアルデヒド（５．２０ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）と酢酸（４０ｍＬ）を加え、臭素（５．３ｍＬ，２．２ｅｑ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。さらに、６５℃で２時間反応した後、室温まで冷却し、得られた反応混合物を水に注いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製し、表題化合物（７．３３ｇ，５９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）
（２）２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリル
　２，５−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒド（１．０３ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解し、硫酸ヒドロキシルアンモニウム（０．６２７ｇ，１ｅｑ）を添加して、１００℃で２時間加熱した。冷却後、ＮａＨＣＯ３水溶液を注入して、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣（１．０９ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．５５２ｍＬ，２ｅｑ）を滴下後、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を注入して暫く攪拌した後、ＮａＨＣＯ３を添加して中和した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して得られた溶媒を減圧留去することにより、粗製の表題化合物（０．９９１ｇ，９７％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１１（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ　２６５（Ｍ），２６７（Ｍ＋２），２６９（Ｍ＋４）
（３）２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル
　２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリル（４）（０．９９１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（０．８４０ｇ，２ｅｑ）、トリエチルアミン（３．１２ｍＬ，３ｅｑ）及び水（１２ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。さらに、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミン（１．１９ｇ，２．８ｅｑ）を追加して、１２５℃で３０．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製し、表題化合物（０．３９ｇ，３５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２９９（ＭＨ），３０１（ＭＨ＋２）
実施例７
５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　２−ブロモ−５−［（２−シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル（０．３６６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（０．７０３ｇ，３．０ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）を加え、１２０℃で３．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで分液した、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製し、表題化合物（０．１９６ｇ，５５．７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３２−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８９（ＭＨ）
実施例８
３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにピロリジンを用い、実施例１及び実施例２の方法にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０９−２．１１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，４Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２５７（ＭＨ），２５９（ＭＨ＋２）
実施例９
３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに２−メチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．８２（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８５（ＭＨ），２８７（ＭＨ＋２）
実施例１０
３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８−１．７４（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，４Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２７１（ＭＨ），２７３（ＭＨ＋２）
実施例１１
３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに３，５−ジメチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７０−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２９９（ＭＨ），３０１（ＭＨ＋２）
実施例１２
３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに４−メチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．７７（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８５（ＭＨ），２８７（ＭＨ＋２）
実施例１３
３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−イソブチルアミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２７３（ＭＨ），２７５（ＭＨ＋２）
実施例１４
３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジプロピルアミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８７（ＭＨ），２８９（ＭＨ＋２）
実施例１５
３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジアリルアミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８８−３．９１（ｍ，４Ｈ），５．２０−５．３１（ｍ，４Ｈ），５．７１−５．８４（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８３（ＭＨ），２８５（ＭＨ＋２）
実施例１６
５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりにビス（２−メトキシエチル）アミンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３５（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，８Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３１９（ＭＨ），３２１（ＭＨ＋２）
実施例１７
３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに２−エチルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，８Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２９９（ＭＨ），３０１（ＭＨ＋２）
実施例１８
３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミンの代わりに２−プロピルピペリジンを用い、実施例１及び実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．７３（ｍ，１０Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３１３（ＭＨ），３１５（ＭＨ＋２）
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
（１）３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル
　３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニトリル（４．９３ｇ，１８．３ｍｍｏＬ）、ｎ−プロピルアミン（１２ｍＬ）をステンレス製オートクレーブに加え、８５~９５℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、水を注入して、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）により精製後、得られた結晶をヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合溶液（５／２，ｖ／ｖ）で洗浄することにより、表題化合物（１．７８ｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９８−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５（ＭＨ），２４７（ＭＨ＋２）
（２）Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド
　３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル（０．１７３ｇ，０．７０６ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン（０．３２９ｇ，４．６ｅｑ）及び無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、氷冷下でアセチルクロリド（０．４１７ｇ，７．５ｅｑ）を滴下した。室温で１８時間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、酢酸エチルを加えて、さらに３０分間攪拌した。次いで、有機層を分液し、５％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶性残渣を、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（０．１３４ｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８７（ＭＨ），２８９（ＭＨ＋２）
実施例２０
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　アセチルクロリドの代わりにプロパノイルクロリドを用い、実施例１９にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｔ．Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３０１（ＭＨ），３０３（ＭＨ＋２）
実施例２１
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　アセチルクロリドの代わりにブタノイルクロリドを用い、実施例１９にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．１００−１．０７（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３１５（ＭＨ），３１７（ＭＨ＋２）
実施例２２
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　アセチルクロリドの代わりに２−メチルプロパノイルクロリドを用い、実施例１９にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．５９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３１５（ＭＨ），３１７（ＭＨ＋２）
実施例２３
３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加え、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（４９０ｍｇ，２０ｅｑ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物（１１５ｍｇ，５８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７２−１．００（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３２７（ＭＨ），３２９（ＭＨ＋２）
実施例２４
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　３−ブロモ−５−（プロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル（１．４３ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％ＮａＨ（０．２８０ｇ，１．２ｅｑ）を添加して３０分間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（０．７７４ｍＬ，１．２ｅｑ）を加えて、室温まで自然昇温しながら２時間攪拌した。反応混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の表題化合物（２．０２ｇ，１００％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３３１（ＭＨ），３３３（ＭＨ＋２）
実施例２５
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解した。次いで、４０％メチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物（７０ｍｇ，７４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３１６（ＭＨ），３１８（ＭＨ＋２）
実施例２６
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル（２．０２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）とメタノール（６．５ｍＬ）を加え、１Ｎ　ＮａＯＨ（６．５ｍＬ，１．１ｅｑ）を滴下して室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注いで、水層をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで、水層を塩酸で酸性（ｐＨ＝約１）に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の表題化合物（１．３４ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３０３（ＭＨ），３０５（ＭＨ＋２）
実施例２７
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン（０．７１６ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（１．４ｍＬ，８．２ｅｑ）を添加して、８０~８５℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で激しく攪拌しながら、２５％アンモニア水（１４ｍＬ）を滴下した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶することにより、表題化合物（０．５７０ｇ，８０％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３０２（ＭＨ），３０４（ＭＨ＋２）
実施例２８
３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド（０．２７０ｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、１３５~１４０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注いで、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５）により精製し、表題化合物（０．１２８ｇ，５０％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８４（ＭＨ），２８６（ＭＨ＋２）
実施例２９
Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン（０．３００ｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（０．６ｍＬ，８．４ｅｑ）を添加して、８０~８５℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で激しく攪拌しながら、４０％ジメチルアミン水溶液（４ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶することにより、表題化合物（０．２７９ｇ，８５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３３０（ＭＨ），３３２（ＭＨ＋２）
実施例３０
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニトリル（３．２２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−１，３−ジオキソラン（１．８６ｇ，１．５ｅｑ）、ＮａＨＣＯ３（２．９５ｇ，２．９ｅｑ）及びＮＭＰ（３．５ｍＬ）を加え、１２０℃で４．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、表題化合物（０．６２６ｇ，１９％）を橙色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３６（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８９（ＭＨ），２９１（ＭＨ＋２）
実施例３１
３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．５１７ｇ，１．７９ｍｍｏＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して、氷冷下で６０％ＮａＨ（０．１０８ｇ，１．５ｅｑ）を添加して、室温で１時間攪拌した。次いで、ヨウ化プロピル（１．７５ｇ，５．８ｅｑ）を滴下し、室温で１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、表題化合物（０．５１５ｇ，８７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３３１（ＭＨ），３３３（ＭＨ＋２）
実施例３２
３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．４４３ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を加え、５Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して、５０~５５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、表題化合物（０．２２０ｇ，５７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８７（ＭＨ），２８９（ＭＨ＋２）
実施例３３
３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．０９４６ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化セシウム（０．２６９ｇ，５．４ｅｑ）を添加して、ドライアイス／アセトンで−７８℃まで冷却した。次いで、ＴＭＳＣＦ３（８０ｕＬ，１．６ｅｑ）を加え、反応温度を室温まで自然昇温しながら３時間攪拌した。反応混合物にエタノール（２ｍＬ）を加えて、室温で３０分間攪拌し、水を注入して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により精製し、表題化合物（０．０８６９ｇ，７４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，２．６Ｈ），３．０９−３．６５（ｍ，４．４Ｈ），４．３６＆４．７３（２ｂｒｓ，１Ｈ），５．８０＆５．８９（２ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３５７（ＭＨ），３５９（ＭＨ＋２）
実施例３４
３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（０．０９２５ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で３Ｍ　ＭｅＭｇＢｒ（０．６６１ｍＬ，６．１ｅｑ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物（０．０２３２ｇ，２４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．３２（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３０３（ＭＨ），３０５（ＭＨ＋２）
実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
（１）（±）−６−エチル−２−ピペリジノン
　反応器に３．０Ｍ臭化エチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却し、グルタルイミド（５．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）を滴下した。反応温度を室温まで徐々に上げた後、室温でさらに一夜攪拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．３２ｇ，１．２ｅｑ）を加えた後、ｐＨ３~４を保つように６Ｎ塩酸をゆっくりと添加した。５時間攪拌した後、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和して分液し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝９／１）により精製し、表題化合物（３．６３ｇ，６５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）
（２）２−（３−ブロモ−５−ヨードチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン
　３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１０．５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２２ｍＬ，１０ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７４ｍｇ、触媒量）及びトルエン（１５０ｍＬ）を加え、１時間還流加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して、粗製２−（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（１２．６ｇ）を橙色液体として得た。
　粗製２−（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（４．７１ｇ，１５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却し、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（９．６ｍＬ，１．０ｅｑ）を滴下した。約３０分後、ヨウ素（４．２ｇ，１．１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下し、反応温度を室温まで徐々に上げた後、室温でさらに一夜攪拌した。反応混合物に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）により精製し、表題化合物（３．６８ｇ，６８％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０２−４．１５（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）
（３）３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
　６−エチル−２−ピペリジノン（０．３８ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ，５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム（１．０５ｇ，２．０ｅｑ）を加え、系内を窒素置換した。窒素気流下に２−（３−ブロモ−５−ヨードチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソラン（０．９０ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２８μＬ、１０ｍｏｌ％）とジオキサン（３ｍＬ）を加えて、８０℃で２８時間攪拌した。放冷後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトろ過後、減圧濃縮して橙色液体（１．３０ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、アミド誘導体（０．３３ｇ）を位置異性体との混合物として得た。
　この粗製アミド体（０．３３ｇ）を８０％酢酸（１２ｍＬ）に加え、室温で１時間攪拌後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して橙色粘性物（０．３０ｇ）を得た。これを硫酸ヒドロキシルアミン（９３ｍｇ，１．２ｅｑ）と共に、ＮＭＰ（４ｍＬ）中、１１０℃で１時間攪拌した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝約９）に調整し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥した。次いで、減圧濃縮して得られた残留物と無水酢酸（３ｍＬ）を３時間還流加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、暫く攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（０．２３ｇ，２９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　３１２（Ｍ），３１４（Ｍ＋２）
実施例３６
３−ブロモ−５−（２−エチル−６−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（０．２９ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）とローソン試薬（０．１９ｇ，０．５ｅｑ）及びジオキサン（７ｍＬ）を１．５時間還流加熱した。放冷後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物（０．２２ｇ，７１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．７２−２．１２（ｍ，６Ｈ），３．１６−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　３２８（Ｍ），３３０（Ｍ＋２）
実施例３７
Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにＮ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミドを用い、実施例３６にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　３１６（Ｍ），３１８（Ｍ＋２）
実施例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
（１）２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン
　２−ピペリジンメタノール（４．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、イミダゾール（６．０ｇ，２．２ｅｑ）を添加した。次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．６ｇ，１．１ｅｑ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物にクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮することにより、粗製の表題化合物（８．４８ｇ，９２％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．０２−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ）
（２）３−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド
　３，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１１．５ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）、２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン（１４．７０ｇ，１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ，３．０ｅｑ）及びＤＭＦ（９０ｍＬ）を加え、１１０℃で５０時間攪拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製し、表題化合物（７．２７ｇ）を位置異性体混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．９１（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）
（３）３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに３−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒドを用い、実施例２にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４−１．８５（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　３００（Ｍ），３０１（Ｍ＋２）
実施例３９
３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（０．３９ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、酸化亜鉛（０．５３ｇ，５．０ｅｑ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を氷水で冷却し、Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドクロリド（０．４２ｇ，１．５ｅｑ）のジクロロメタン溶液（８ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、セライトろ過し、水とクロロホルムでセライト層を洗浄した。ろ液を分液し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（０．１９ｇ，５０％）をクリーム色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２９９（ＭＨ），３０１（ＭＨ＋２）
実施例４０
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリルを用い、実施例３３にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０−２．２０（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．８８＆６．００（２ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３６９（ＭＨ），３７１（ＭＨ＋２）
実施例４１
３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリルを用い、実施例３４にしたがって表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３＆１．２８（２ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−２．１４（ｍ，７Ｈ），３．１７−３．４９（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．８６＆５．９８（２ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３１５（ＭＨ），３１７（ＭＨ＋２）
実施例４２
３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に硫酸ヒドロキシルアミン（８ｍｇ，１．０ｅｑ）と酢酸ナトリウム三水和物（２３ｍｇ，１．７ｅｑ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、２時間還流加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ，８０％）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９−２．１１（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，０．６５Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，０．３５Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．６５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３１４（ＭＨ），３１６（ＭＨ＋２）
実施例４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
（１）５−［２−（アセトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド
　３−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド（３．０２ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）とジオキサン（１８ｍＬ）を加え、氷水で冷却後、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド（１．９３ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を得た。
　得られた化合物の全量と無水酢酸（１０ｍＬ）を反応器に加え、ピリジン（０．５４ｍＬ）を加えた後、室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、暫く攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（１．５３ｇ，　７３％）を橙色粘性物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）
（２）５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボニトリル
　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに５−［２−（アセトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを用い、実施例４にしたがって５−［２−（アセトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒドを得た。次いで、実施例２、実施例３９及び実施例３３にしたがって反応を行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６４−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．０６＆６．１６（２ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　３５８（Ｍ）
実施例４４
３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリルの光学分割
　実施例４０にしたがって得た、ラセミ化合物である３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリルについて、ジアステレオマー分離をＯＤＳカラムで行った。次いで、それぞれのエナンチオマーをキラルカラムで分取することにより、４種類の光学異性体を得た。
　３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル（７７．１ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解してＨＰＬＣ分取（カラム：ＹＭＣ　ＯＤＳ−ＡＭ　２ｃｍｘ２５ｃｍ，溶出溶媒：水／アセトニトリル＝１／１　ｖ／ｖ，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ，注入量：５００~８００ｕＬ）に付し、ジアステレオマー異性体［Ａ成分（ｔＲ＝２５．７ｍｉｎ）：４４．６ｍｇ，５７．８％，Ｂ成分（ｔＲ＝２６．９ｍｉｎ）：２４．１ｍｇ，３１．３％）］を得た。
　次いで、Ａ，Ｂ成分のそれぞれの光学異性体についてキラルカラムを用いて、ＨＰＬＣ分取（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ　２ｃｍｘ２５ｃｍ，溶出溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５　ｖ／ｖ，流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ）に付し、成分Ａから成分Ａ−１（ｔＲ＝１３．５ｍｉｎ）と成分Ａ−２（ｔＲ＝１４．９ｍｉｎ）、並びに成分Ｂから成分Ｂ−１（ｔＲ＝１５．２ｍｉｎ）と成分Ｂ−２（ｔＲ＝２２．５ｍｉｎ）の４種の光学異性体を得た。
成分Ａ−１：結晶（２０．５ｍｇ，２６．６％，ｍ．ｐ．１２２−１２３℃）
成分Ａ−２：結晶（２０．７ｍｇ，２６．８％，ｍ．ｐ．１０４−１０６℃）
成分Ｂ−１：アモルファス（９．６０ｍｇ，１２．５％）
成分Ｂ−２：アモルファス（９．２０ｍｇ，１１．９％）
ジアステレオマー（成分Ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４５−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．２０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３６９（ＭＨ），３７１（ＭＨ＋２）
ジアステレオマー（成分Ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５２−１．７６（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３６９（ＭＨ），３７１（ＭＨ＋２）
実施例４５
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　実施例２３にしたがって得た、３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を反応器に仕込み、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１４７ｍｇ，５．０ｅｑ）、ヨウ化銅（２９ｍｇ，１．０ｅｑ）を加え、１１０~１２０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６）により精製し、表題化合物（２８ｍｇ，５８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　３０２（Ｍ）
実施例４６
５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　実施例２３にしたがって得た、３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１．５ｍＬ）を反応器に仕込み、窒素雰囲気下でＭｅ４Ｓｎ（９０ｍｇ，２．０ｅｑ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ，５ｍｏｌ％）を加えて、７５~８０℃で７時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物（３０ｍｇ，４６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）
　ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ　２６３（Ｍ）
実施例４７
５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　実施例３９にしたがって得た、３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５ｍＬ）を反応器に仕込み、硫酸ヒドロキシルアンモニウム（６０ｍｇ，１．２ｅｑ）を加えて、室温で１時間攪拌し、次いで、無水酢酸（０．１ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物（６４ｍｇ，７２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−２．３６（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２９６（ＭＨ），２９８（ＭＨ＋２）
　本発明の化合物のアンドロゲン受容体を介する活性は、以下のｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイを用いて測定した。
参考例１
応答性レポーター遺伝子を含むプラスミドの作製
　ラットプロバシン遺伝子プロモーターのＡＲＥ配列にＳａｃ　Ｉのリンカー配列を連結した配列からなる配列番号６で示されるオリゴヌクレオチド（５’−ＣＴＡＧＴＡＡＡＧＴＡＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＴＡＴＴＴＧＡＧＣＴ−３’）とその相補配列を有する配列番号７で示されるオリゴヌクレオチド（５’−ＣＡＡＡＴＡＧＧＴＴＣＴＴＧＧＡＧＴＡＣＴＴＴＡＣＴＡＧＡＧＣＴ−３’）をそれぞれ合成し、それぞれのオリゴヌクレオチドの末端をＴ４ポリヌクレオチドカイネースでリン酸化した。リン酸化されたこれらオリゴヌクレオチドを混和し８０℃、１０分保温したのち、除冷して２本鎖ＤＮＡを作製した。得られたＤＮＡをフェノール・クロロホルム・イソアミルアルコール（ＰＣＩ）で精製した後、その一部をライゲーションキット（宝酒造社製）を用いたライゲーション反応に供し、反応産物を３％Ｎｕｓｉｖｅ　ＧＴＧアガロースを用いた電気泳動に供した。分子量マーカーの移動度を目安にして、上記オリゴヌクレオチドの配列を２~４回繰り返した配列を持つ反応産物のバンド部分のゲルからＤＮＡを回収した。得られたＤＮＡを（２−４）×ＡＲＥ　ＤＮＡと呼ぶ。
　マウスメタロチオネインＩ遺伝子のＴＡＴＡ　ｂｏｘ近傍の塩基配列とリーダー配列（Ｇｅｎｂａｎｋ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．Ｊ００６０５）に由来する塩基配列からなる配列番号８及び９で示される２本のオリゴヌクレオチド（５’−ＧＡＴＣＴＣＧＡＣＴＡＴＡＡＡＧＡＧＧＧＣＡＧＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＡＡＧＣＧＴＣＡＣＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡ−３’および５’−ＡＧＣＴＴＧＡＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＣＧＣＴＴＡＧＡＧＧＡＣＡＧＣＣＴＧＣＣＣＴＣＴＴＴＡＴＡＧＴＣＧＡ−３’）をアニーリングさせて２本鎖ＤＮＡとし、これにＴ４ポリヌクレオチドカイネースを作用させてその両末端をリン酸化した（以下、該ＤＮＡをＴＡＴＡ　ＤＮＡと記す。）。一方、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むプラスミドｐＧＬ３（プロメガ社製）を制限酵素Ｂｇｌ　ＩＩおよびＨｉｎｄ　ＩＩＩで消化した後、これにＢａｃｔｅｒｉａｌ　ａｌｋａｌｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＢＡＰ）を加えて６５℃で１時間保温した。次いで、該保温液を低融点アガロース（ＡｇａｒｏｓｅＬ；ニッポンジーン社製）を用いた電気泳動に供し、ｐＧＬ３由来のルシフェラーゼ遺伝子を含むＢｇｌ　ＩＩ−Ｈｉｎｄ　ＩＩＩ断片のＤＮＡを回収した。該ＤＮＡ約１００ｎｇと、前記のＴＡＴＡ　ＤＮＡ　１μｇとを混合し、Ｔ４リガーゼで結合させることによりプラスミドｐＧＬ３−ＴＡＴＡを作製した。
　次に、ｐＧＬ３−ＴＡＴＡを制限酵素Ｓａｃ　Ｉで消化した後、ＢＡＰを加えて６５℃で１時間保温した。該保温液を低融点アガロースゲル電気泳動に供し、バンド部分のゲルからＤＮＡを回収した。該ＤＮＡ約１００ｎｇと、上記（２−４）×ＡＲＥ　ＤＮＡ約１μｇとを混合してＴ４リガーゼを反応させた後、該反応液中のＤＮＡをＤＨ５αコンピテントセル（ＴＯＹＯＢＯ社製）へ導入した。アンピシリン耐性を示した大腸菌のコロニー数個からそれぞれの保有するプラスミドのＤＮＡを調製し、これらを制限酵素Ｋｐｎ　ＩおよびＢｇｌ　ＩＩで消化して該消化液をアガロースゲル電気泳動で分析した。ｐＧＬ３−ＴＡＴＡのＳａｃ　Ｉ部位にＡＲＥ　ＤＮＡが３コピー導入された構造を有するプラスミドをｐＧＬ３−ＴＡＴＡ−３×ＡＲＥと名付けた。
参考例２
アンドロゲン受容体発現プラスミドの作製
　ヒト由来の標準型アンドロゲン受容体のアミノ酸配列をコードする塩基配列を有するｃＤＮＡを取得するために、配列番号１で示される塩基配列からなるフォワードプライマー及び配列番号２で示される塩基配列からなるリバースプライマーをＤＮＡ合成機（アプライドバイオシステムズ社製モデル３９４）を用いて合成した。
　ヒトＰｒｏｓｔａｔｅ　ｃＤＮＡ　１０ｎｇ（クロンテック社製クイッククローンｃＤＮＡ　ｎｏ．７１２３−１）を鋳型にし、上記プライマーをそれぞれ１０ｐｍｏｌ、ＬＡ−Ｔａｑポリメラーゼ（宝酒造社製）及び該酵素に添付されたバッファーを用いて、反応液量を５０ｕｌとした後ＰＣＲを行った。該ＰＣＲは、ＰＣＲｓｙｓｔｅｍ９７００（アプライドバイオシステムズ社製）を用いて、９５℃１分間次いで６８℃３分間の保温を１サイクルとしてこれを３５サイクルという条件で行った。
　ＰＣＲ後、反応液全量を低融点アガロース（アガロースＬ：ニッポンジーン）を用いたアガロースゲル電気泳動に供した。エチジウムブロマイド染色により、既知の塩基配列から予想される大きさのＤＮＡが増幅されていることを確認した後、該ＤＮＡを回収した。回収されたＤＮＡの一部とダイターミネーターシークエンスキットＦＳ（アプライドバイオシステムズ社製）とを用いてダイレクトシークエンス用のサンプルを調製し、これを、オートシークエンサー（アプライドバイオシステムズ社製、モデル３７００）を用いた塩基配列解析に供した。その結果、回収されたＤＮＡは、配列番号３で示されるアミノ酸配列をコードする塩基配列を有することが確認された。
　上記のようにして回収されたＤＮＡ約１００ｎｇを鋳型にして、配列番号４で示される塩基配列を有するフォワードプライマー及び配列番号５で示される塩基配列を有するリバースプライマーを用いてＰＣＲを行うことにより、コザックのコンセンサス配列の直後にヒト標準型アンドロゲンレセプターのアミノ酸配列をコードする塩基配列が連結されてなる構造を有するＤＮＡをＰＣＲにより増幅した。即ち、鋳型とするＤＮＡ０．１ｕｇを鋳型とし、上記プライマー各１０ｐｍｏｌ、ＬＡ−Ｔａｑポリメラーゼ（宝酒造社製）及び該酵素に添付された反応バッファーを用いて、反応液量を５０ｕｌとした後にＰＣＲを行った。該ＰＣＲは、ＰＣＲｓｙｓｔｅｍ９７００（アプライドバイオシステムズ社製）を用いて、９５℃１分間次いで６８℃３分間の保温を１サイクルとしてこれを２０サイクルという条件で行われた。ＰＣＲ後、反応液全量を低融点アガロースゲルによる電気泳動法に供することにより分離回収した。回収されたＤＮＡの約１ｕｇを、ＤＮＡ　ｂｌｕｎｔｉｎｇキット（宝酒造社製）で処理してその末端を平滑化した後、これに次いでＴ４ポリヌクレオチドカイネースを反応させることにより、その末端をリン酸化した。得られたＤＮＡをフェノール処理した後、さらにエタノール沈殿により精製した。精製されたＤＮＡの全量を以下の発現プラスミド作製用のインサートＤＮＡとして用いた。
　プラスミドｐＲｃ／ＲＳＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を制限酵素Ｈｉｎｄ　ＩＩＩで消化した後、当該消化物にＢＡＰを加えて６５℃で１時間保温した。保温後の混合物をフェノール処理した後、さらにエタノール沈殿により精製した。精製されたＤＮＡをＢｌｕｎｔｉｎｇキット（宝酒造社製）で処理してその末端を平滑化した後、これを低融点アガロース（ニッポンジーン社製；アガロースＬ）を用いた電気泳動に供し、バンド部分のゲルからＤＮＡを回収した。回収されたＤＮＡ約１００ｎｇと、上記インサートＤＮＡ全量とを混合し、これにＴ４リガーゼを添加して反応させた。得られた反応液を用いて大腸菌ＤＨ５αコンピテントセルを形質転換した。アンピシリン耐性を示した大腸菌のコロニー数個からそれぞれが保有するプラスミドのＤＮＡを調製し、調製されたＤＮＡの塩基配列をＡＢＩモデル３７００型オートシークエンサーを用いてダイターミネーター法で決定した。決定された塩基配列と、前述のダイレクトシークエンスで得られた塩基配列とを比較して、翻訳領域の塩基配列が完全に一致していることが確認されたプラスミドを選択し、これをｐＲｃ／ＲＳＶ−ｈＡＲコザックと名づけた。
試験例１
レポータージーンアッセイ法による被験物質のアンドロゲン受容体アゴニスト活性の測定
　アンドロゲンアゴニスト活性を有する化合物を、アンドロゲン受容体活性発現調節能力の測定用細胞を用いてレポータージーンアッセイ法により同定した。
　ヒト由来のＣＨＰ２１２細胞に、ラットのプロバシン遺伝子プロモーターのＡＲＥ配列を３回繰り返した３×ＡＲＥ配列の下流にホタルルシフェラーゼ遺伝子が接続され、上流にＴＡＴＡ　ｂｏｘ配列を含む塩基配列を有するプラスミドｐＧＬ３−ＴＡＴＡ−３×ＡＲＥのＤＮＡ（参考例１参照）及びプラスミドｐＲＣ／ＲＳＶ−ｈＡＲコザックのＤＮＡ（参考例２参照）を安定に導入して作製された形質転換細胞を、ＤＭＥＭ培地（ナカライテスク社製又は和光純薬製）にチャコールデキストラン処理済みＦＢＳが終濃度１０％となるよう加えられた培地を用いて、ルシフェラーゼ発光測定用兼培養用９６穴プレート（コーニングコースター社製＃３９１７）に約１×１０５細胞／穴ずつ播種した後、該細胞へＤＭＳＯに溶解させたＤＨＴ（即ち、アンドロゲンレセプターアゴニスト）を添加した。尚、ＤＨＴの終濃度が試験区毎に１０倍ずつ高くなるように、また、全試験区の培養液中の最終ＤＭＳＯ量が０．１％に揃うように溶解液を調製し添加した。ＤＨＴが添加されていない系として、溶媒（ＤＭＳＯ）のみを加えた対照区を設けた。
　これらの細胞を培養し、ＤＨＴ添加から２４時間後に培地を除き、ルシフェラーゼ発光試薬Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏを５０ｕＬ添加した。１０分間振とうした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ　２１０３　Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ　Ｒｅａｄｅｒ（パーキンエルマー社）にてルシフェラーゼ活性を測定した。アンドロゲン受容体活性調節能力の測定用細胞において、細胞に添加されたＤＨＴ濃度の増加に伴うルシフェラーゼ活性の上昇が認められた。
　上記方法と同様にして、ＤＨＴに代えて被験物質を各試験区に添加して試験することにより、アンドロゲン受容体に対する被験物質のアゴニスト活性の測定を実施した。結果を表１に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
 　表１より、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に対し優れたアゴニスト活性を示すことがわかる。
試験例２
本発明の化合物のヒト、ラット及びマウスにおけるＳ９代謝安定性試験
　本発明の化合物について、ヒト、ラット及びマウスにおけるＳ９代謝安定性試験を実施した。
検量線試料及び内部標準（Ｉ．Ｓ．；レセルピン）添加ブランク試料の調製
　ＭＩＮＩＳＯＲＰ（７５ｘ１２）ＮＵＮＣ−ＩＭＭＵＮＯ　ｔｕｂｅを使用して、０．５ｕＭ　Ｉ．Ｓ．添加反応停止液（５００ｕＬ）と１０ｍｍｏ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ溶液（５０ｕＬ）を混合した。次いで、Ｓ９混合液（４４５ｕＬ）と純水（５ｕＬ）を加えて、Ｉ．Ｓ．添加ブランク試料を調製した。同様にして、Ｓ９混合液（４４５ｕＬ）と１００ｕＭ被験物質溶液（５ｕＬ）を加えて、検量線試料を調製した。
代謝安定性測定試料の調製
　ＭＩＮＩＳＯＲＰ（７５ｘ１２）ＮＵＮＣ−ＩＭＭＵＮＯ　ｔｕｂｅにＳ９混合液を１０６８ｕＬ分注した。氷水中、１００ｕＭ被験物質溶液（１２ｕＬ）を加えて、プレインキュベーションを３７℃で５分間行った。これを４５０ｕＬ分取して、０．５Ｍ　Ｉ．Ｓ．添加反応停止液（５００ｕＬ）と１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ溶液（５０ｕＬ）を加えて、未反応試料（反応時間；０ｍｉｎ）とした。分取後の残量に、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ溶液（７０ｕＬ）を加えて、インキュベーションを３７℃で３０分間行い、５００ｕＬを分取した後、０．５ｕＭ　Ｉ．Ｓ．添加反応停止液（５００ｕＬ）を加えて、反応試料（反応時間；３０ｍｉｎ）を調製した。
前処理
　各試料を遠心分離（２７００ｒｐｍ，１０ｍｉｎ，ｒ．ｔ．）した後、予め、水／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）１５０ｕＬを分注しておいた９６穴ディープウェルプレート（１．１ｍＬ容）で、上清（１５０ｕＬ）を希釈した。次いで、マルチスクリーンソルビナート９６穴プレート（親水性）の下に９６穴ヌンクプレート（０．５ｍＬ容）を取り付けて、試料の上清（１５０ｕＬ）を添加した。遠心（１９００ｒｐｍ，２ｍｉｎ，ｒ．ｔ．）後、下記のＨＰＬＣ運転条件にてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を実施した。
ＨＰＬＣ運転条件
高速液体クロマトグラフシステム：　Ｕｌｔｒａ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ＬＣ　システム（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐ．）
分析カラム：　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　５０ｍｍ　Ｌ．ｘ　２．１ｍｍ　Ｉ．Ｄ．，１．７ｕｍ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐ．）
カラム温度　　：　　４０℃
移動相　　　　：　　Ａ；Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ＝９０／１０／１（ｖ／ｖ／ｖ）
　　　　　　　　　　Ｂ；Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ＝２０／８０／１（ｖ／ｖ／ｖ）
グラジエント
時間（ｍｉｎ）　０．００　０．３０　０．３０　　１．５０　　１．５０　３．００
Ｂ液（％）　　　０．０　　０．０　　１００．０　１００．０　０．０　　０．０
流量　　　　　　　　　　　　　：０．３０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｒｕｎ　Ｔｉｍｅ　　　　　　　：　３ｍｉｎ
オートサンプラー温度　　　　　：設定温度４℃
　ヒト、ラット及びマウスにおけるＳ９代謝安定性試験の測定結果を残存率（％）として表２に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
 　表２より、本発明の化合物は、優れた代謝安定性を示すことがわかる。特に、ヒトにおいて代謝安定性が優れている。
　本発明の化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に有用であり、さらに、代謝安定性に優れていることから、有用なアンドロゲン受容体アゴニスト及びそれらを有効成分とする医薬組成物として提供することができる。
配列番号１
　ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
配列番号２
　ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
配列番号４
　ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
配列番号５
　ＰＣＲのために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
配列番号６
　設計されたオリゴヌクレオチド
配列番号７
　設計されたオリゴヌクレオチド
配列番号８
　設計されたオリゴヌクレオチド
配列番号９
　設計されたオリゴヌクレオチド

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中：
    　Ｒ１は、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    ｛式中：
    　Ｒ４は−（Ｑ１）ｘ−Ｒ６であり；
    　Ｑ１はアルキレンであり；
    　ｘは０又は１であり；
    　Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルコキシであり；
    　Ｒ５は−（Ｑ２）ｙ１−（Ｑ３）ｙ２−Ｒ７であり；
    　Ｑ２はアルキレンであり；
    　Ｑ３は−Ｃ（Ｏ）−、又はＣ（Ｓ）−であり；
    　ｙ１は０又は１であり；
    　ｙ２は０又は１であり；
    　Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
    　Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
    　Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシを形成する（ただし、Ｒ１０又はＲ１１の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
    で示される基、又は式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    ｛式中：
    　Ｑ４は置換されていてもよいメチレンであり；
    　ｎは１~５であり；
    　Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して−（Ｑ５）ｚ−Ｒ１６であるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって＝Ｏ、又は＝Ｓを形成し；
    　Ｑ５はアルキレンであり；
    　ｚは０又は１であり；
    　Ｒ１６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり；
    　Ｒ１７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
    　Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
    　Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノであり（ただし、Ｒ２０又はＲ２１の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）；
    　Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して−（Ｑ６）ｗ−Ｒ２２であり；
    　Ｑ６はアルキレンであり；
    　ｗは０又は１であり；
    　Ｒ２２は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、又は−ＣＨ（Ｒ２６）（Ｒ２７）であり；
    　Ｒ２３は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はヒドロキシであり；
    　Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり；
    　Ｒ２６及びＲ２７はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はシアノである（ただし、Ｒ２６又はＲ２７の一方がヒドロキシである場合に、他方がヒドロキシ及びアルコキシであることを除く）｝
    で示される基であり；
    　Ｒ２は、シアノ、ホルミル、ニトロ、ハロゲン、又はハロアルキルであり；
    　Ｒ３は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシである］
    の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理的に機能的な誘導体、
    　ただし、以下の化合物：
    ３−メチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
    ３−エチル−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
    ２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｎ−プロピル）チオフェン；
    ２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（ｉ−プロピル）チオフェン；
    ３−（ｔ−ブチル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン；
    ３−（ｎ−ヘキシル）−２−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェンを除くものとする。
  2. アルキルがＣ１−Ｃ６アルキルであり、アルケニルがＣ２−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルがＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ハロアルキルがＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、シクロアルキルがＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、アルキレンがＣ１−Ｃ６アルキレンであり、アルコキシがＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１記載の化合物。
  3. アルキレンがＣ１−Ｃ２アルキレンであり、ハロアルキルがトリフルオロメチルであり、シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ２がシアノ、ホルミル、ハロゲン、又はハロアルキルである、請求項１~３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２がシアノである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ３がシアノ、ハロゲン、又はハロアルキルである、請求項１~５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ３がハロゲン、又はハロアルキルである、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ３がブロモ、又はトリフルオロメチルである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｑ１がメチレン、又はエチレンである、請求項１~８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ６が水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルキル、又はアルコキシである、請求項１~９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ６がシクロプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、又はメトキシである、請求項１~１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｑ２がメチレン、又はエチレンである、請求項１~１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｑ３が−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−である、請求項１~１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ７が水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、又は−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、ここでＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、又はアルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシであるか、又はＲ１０とＲ１１が一緒となってアルキレンジオキシである、請求項１~１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｑ４がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択される置換基で置換されていてもよいメチレンである、請求項１~１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｑ５がメチレンである、請求項１~１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１６が水素、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ホルミル、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１７、又は−ＣＨ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であり、ここでＲ１７はヒドロキシであり、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ただし、Ｒ２０及びＲ２１が同時にヒドロキシの場合を除く）である、請求項１~１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２０及びＲ２１の一方がハロアルキルであり、他方がヒドロキシである、請求項１７記載の化合物。
  19. Ｒ２０又はＲ２１がトリフルオロメチルである、請求項１８記載の化合物。
  20. ３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルバルデヒド；
    　３−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド；
    　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　２−ブロモ−５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−３−カルボニトリル；
    　５−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−［（メチル）（２−メチルプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（ジプロピルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（ジアリルアミノ）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（２−エチルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（２−プロピルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルアセタミド；
    　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパナミド；
    　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルブタナミド；
    　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−プロピルプロパナミド；
    　３−ブロモ−５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシンエチルエステル；
    　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
    　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルグリシン；
    　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
    　３−ブロモ−５−［（シアノメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　Ｎ２−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
    　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−［（２−オキソエチル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−［プロピル（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシプロピル）（プロピル）アミノ］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（２−エチル−６−オキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（２−エチル−５−チオオキソピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　Ｎ−（４−ブロモ−５−シアノチオフェン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパンチオアミド；
    　３−ブロモ−５−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−（２−ホルミルピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
    　３−ブロモ−５−｛［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］（プロピル）アミノ｝チオフェン−２−カルボニトリル；
    　５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニトリル；
    　５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルボニトリル；
    　５−［（プロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル；又は
    　５−（２−シアノピペリジン−１−イル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリルから選択される化合物或いはその塩、溶媒和物、又は生理的に機能的な誘導体。
  21. 活性な治療用物質として使用するための、請求項１~２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項１~２０のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである請求項２２記載の化合物。
  24. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸もしくは前立腺の、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である請求項２２記載の化合物。
  25. 請求項１~２０のいずれか１項に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  26. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項１~２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  27. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである請求項２６記載の使用。
  28. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１~２０のいずれか１項に記載の化合物を、該処置又は予防を必要とする対象に投与する工程を有する方法。
  29. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、男性ホルモン依存性疾患、増殖性疾患又はアミロイドーシスである、請求項２８記載の方法。
  30. 選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある状態又は障害が、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸もしくは前立腺の、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍、前立腺肥大、ＡＤＡＭ、多毛症、アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、過剰発毛、リビドー低下、性機能不全、筋肉衰弱、大動脈平滑筋細胞増殖、アルツハイマー病、狂牛病、新型クロイツフェルト・ヤコブ病、家族性アミロイドポリニューロパチー、骨粗鬆症、脂質異常症、肥満、糖尿病、鬱病、尿失禁、動脈硬化、子宮フィブロイド疾患又は子宮内膜症である、請求項２８記載の方法。
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