CN111108101A - 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新丙胺衍生物 - Google Patents

用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新丙胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的通式(I)的化合物，其对电压门控钙通道(VGCC)的α2δ亚基，尤其是α2δ‑1亚基，和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示出双重活性。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。

Description

用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新丙胺衍生物
技术领域
本发明涉及对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示很大的亲和力和双重活性的新化合物。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及包含它们的组合物，并且涉及它们作为药物的用途。
背景技术
充分控制疼痛是一个重要的挑战，因为目前可用的治疗在许多情况下仅提供适度的改善，使得许多患者未得到缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet；377；2226-2235)。疼痛影响大部分人群，估计患病率为20％，并且其发病率，特别是在慢性疼痛的情况下，由于人群老化而增加。此外，疼痛明显与并存病有关，例如抑郁、焦虑和失眠，其导致重要的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMCPublic Health；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片类激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但就其安全性而言远不是最佳的。所有这些都显示出有限的功效和一定范围的副作用，这阻碍了它们的使用，尤其是在长期环境中。
电压门控钙通道(VGCC)是体内许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi et al.；Pharmacol.Rev.；2015；67；821-870)。VGCC通过不同亚基的相互作用组装而成，即α1(CaVα1)、β(CaVβ)α2δ(CaVα2δ)和γ(Cavγ)。α1亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca2+传导和Ca2+流入的产生。α2δ、β和γ亚基是辅助性的，尽管它们对通道的调节非常重要，因为它们增加α1亚基在质膜中的表达，并调节它们的功能，导致不同细胞类型中的功能多样性。根据其生理和药理性质，VGCC可被细分为低电压激活的T型(Cav3.1、Cav3.2、和Cav3.3)，和高电压激活的L-(Cav1.1至Cav1.4)、N-(Cav2.2)、P/Q-(Cav2.1)和R-(Cav2.3)型，这取决于形成CaVα亚基的通道。所有这五个亚类都发现于中枢和外周神经系统中。通过这些VGCC的激活对细胞内钙的调节在以下方面起强制性作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶活化和失活，和4)基因调节(Perret and Luo；Neurotherapeutics；2009；6；679-692；Zamponi et al.,2015；Neumaier et al.；Prog.Neurobiol.；2015；129；1-36)。大量的数据清楚地表明VGCC参与介导包括疼痛过程在内的各种疾病状态。已经开发了与不同的钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗剂包括靶向L型CaV1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶，其广泛用于治疗高血压。T型(CaV3)通道是乙琥胺的靶标，广泛用于失神性癫痫。齐考诺肽，一种N型(CaV2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准作为顽固性疼痛的治疗。
Cav1和Cav2亚家族包含辅助性的α2δ亚基，其是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷丁类药物的治疗靶标(Perret and Luo,2009；Vink and Alewood；BritishJ.Pharmacol.；2012；167；970-989)。迄今为止，存在四种已知的α2δ亚基，每种由独特基因编码，并且都具有剪接变体。每种α2δ蛋白均由单个信使RNA编码，在翻译后被切割，然后通过二硫键连接。现已克隆了编码α2δ亚基的四种基因。α2δ-1最初是从骨骼肌克隆的，并且显示相当普遍的分布。α2δ-2和α2δ-3亚基随后从脑中克隆。最新鉴定的亚基α2δ-4在很大程度上是非神经元的。人α2δ-4蛋白序列与人α2δ-1，α2δ-2和α2δ-3亚基分别有30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚基的基因结构是相似的。所有α2δ亚基都显示几种剪接变体(Davieset al.；Trends Pharmacol.Sci.；2007；28；220-228；Dolphin,A.C.；Nat.Rev.Neurosci.；2012；13；542-555；Dolphin,A.C.；Biochim.Biophys.Acta；2013；1828；1541-1549)。
Cavα2δ-1亚基可能在神经性疼痛发展中起重要作用(Perret and Luo,2009；Vinkand Alewood,2012)。生化数据表明，神经损伤后与神经性疼痛发展相关的脊髓背角和DRG(背根神经节)中有显著的Cavα2δ-1而非Cavα2δ-2亚基上调。此外，阻断损伤诱导的DRG Cavα2δ-1亚基向中枢突触前末梢的轴突运输减少了神经损伤动物的触觉异常性疼痛，表明升高的DRG Cavα2δ-1亚基促成神经性异常性疼痛。
Cavα2δ-1亚基(和Cavα2δ-2亚基，但不是Cavα2δ-3和Cavα2δ-4亚基)是加巴喷丁的结合位点，它在患者和动物模型中具有抗异常性疼痛/痛觉过敏性质。由于损伤诱导的Cavα2δ-1表达与神经性疼痛、发育和维持有关，并且已知各种钙通道有助于脊髓突触神经传递和DRG神经元兴奋性，因此损伤诱导的Cavα2δ-1亚基上调可通过改变DRG神经元亚群及其中枢末梢中VGCC的性质和/或分布，从而调节背角中的兴奋性和/或突触神经可塑性，有助于神经性疼痛的发生和维持。鞘内抗Cavα2δ-1亚基的反义寡核苷酸可以阻断神经损伤诱导的Cavα2δ-1上调，并防止异常性疼痛的发作，保留已建立的异常性疼痛。
如上所述，VGCC的α2δ亚基形成加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，它们是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，尽管它们不结合GABAA、GABAB或苯并二氮杂受体，也不改变动物脑制备物中的GABA调节。加巴喷丁和普瑞巴林与Cavα2δ-1亚基的结合导致多种神经递质的钙依赖性释放减少，从而导致神经性疼痛控制的功效和耐受性。加巴喷丁类也可以通过抑制突触发生来降低兴奋性(Perret and Luo,2009；Vink and Alewood,2012,Zamponi etal.,2015)。
还已知去甲肾上腺素(NA)，也称为去甲肾上腺素，在人的大脑和身体中起激素和神经递质的作用。去甲肾上腺素在活的生物体中发挥许多作用并介导许多功能。去甲肾上腺素的作用由两个不同的超家族受体，称为α-和β-肾上腺素受体，介导。它们进一步被分成在调节动物行为和认知中表现出特定作用的亚组。神经递质去甲肾上腺素在整个哺乳动物大脑中的释放对于在许多行为期间调节注意力、唤醒和认知是重要的(Mason,S.T.；Prog.Neurobiol.；1981；16；263-303)。
去甲肾上腺素转运蛋白(NET，SLC6A2)是主要在外周和中枢神经系统中表达的单胺转运蛋白。NET主要使NA循环，但也使血清素和多巴胺从突触间隙再循环到突触前神经元中。NET是治疗各种情绪和行为障碍，如抑郁、焦虑和注意力缺陷/多动症(ADHD)的药物的靶标。这些药物中的许多药物抑制NA通过NET摄入突触前细胞中。因此，这些药物增加了NA与调节肾上腺素能神经传递的突触后受体结合的可用性。NET抑制剂可以是特异性的。例如，ADHD药物阿托莫西汀是对NET具有高度选择性的NA再摄取抑制剂(NRI)。瑞波西汀是新抗抑郁药类别中的第一个NRI(Kasper et al.；Expert Opin.Pharmacother.；2000；1；771-782)。一些NET抑制剂还结合多个靶标，增加了它们的功效以及它们的潜在患者群体。
内源性降去甲肾上腺素能纤维对介导疼痛信号传递的脊柱传入电路施加镇痛控制(Ossipov et al.；J.Clin.Invest.；2010；120；3779-3787)。已经报道了去甲肾上腺素能疼痛过程的多个方面的改变，尤其是在神经性疼痛状态中(Ossipov et a.,2010；Wang etal.；J.Pain；2013；14；845-853)。许多研究已证明，激活脊柱α2-肾上腺素能受体可产生强的抗伤害感受作用。脊柱可乐定阻断健康人志愿者中的热和辣椒素诱导的疼痛(Ossipovet a.,2010)。去甲肾上腺素能再摄取抑制剂用于治疗慢性疼痛已有数十年：最著名的是三环抗抑郁药、阿米替林和去甲替林。NA一旦从突触前神经元释放，通常具有短寿命的效应，因为其大部分被迅速地转运回神经末梢。在阻断NA再摄取回到突触前神经元中时，更多的神经递质保留更长的时间，因此可用于与突触前和突触后α2-肾上腺素能受体(AR)相互作用。三环抗抑郁药和其它NA再摄取抑制剂通过增加脊柱NA的可用性来增强阿片样物质的抗伤害感受作用。α2A-AR亚型对于大多数激动剂组合在动物和人类中的脊柱肾上腺素能镇痛和与阿片样物质的协同作用是必需的(Chabot-Doréet al.；Neuropharmacology；2015；99；285-300)。已经显示了神经性疼痛大鼠模型中脊柱NET的选择性上调，同时血清素转运蛋白下调(Fairbanks et al.；Pharmacol.Ther.；2009；123；224-238)。NA再摄取抑制剂如尼索西汀、去甲替林和马普替林，以及去甲肾上腺素和血清素再摄取的双重抑制剂如丙咪嗪和米那普仑在强直性疼痛的福尔马林模型中产生有效的抗伤害感受作用。双重摄取抑制剂文拉法辛预防由坐骨神经慢性收缩损伤引起的神经性疼痛。在脊髓神经结扎模型中，阿米替林，一种非选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取阻断剂，优选的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，地昔帕明，以及选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，米那普仑和度洛西汀，引起疼痛敏感性的降低，而选择性血清素再摄取抑制剂，氟西汀，是无效的(Mochizucki,D.；Psychopharmacol.；2004；Supplm.1；S15-S19；Hartrick,C.T.；ExpertOpin.Investig.Drugs；2012；21；1827-1834)。正在开发许多非选择性研究的药物，集中于去甲肾上腺素能机制，具有在多种作用机制之间的相加或甚至协同相互作用的潜力。(Hartrick,2012)。
多药理学是一种药物以显著亲和力结合多个而不是单个靶标的现象。多药理学对治疗的影响可以是阳性(有效治疗)和/或阴性(副作用)。阳性和/或阴性影响可由结合靶标的相同或不同子集引起；与一些靶标的结合可能没有影响。多组分药物或多靶向药物可以通过对抗生物补偿、允许减少每种化合物的剂量或访问上下文特异性多靶向机制来克服与高剂量的单一药物相关的毒性和其他副作用。因为多靶向机制需要它们的靶标可用于协同作用，所以人们预期在给定药物靶标的差异表达的情况下，协同作用将在比单一药剂的活性更窄的细胞表型范围内发生。事实上，实验证明协同药物组合通常比单一药物活性对特定的细胞环境更具特异性，这种选择性是通过药物靶标在与治疗作用相关但无毒性作用的细胞类型中的差异表达而实现(Lehar et al.；Nat.Biotechnol.；2009；27；659-666)。
在慢性疼痛(其为多因素疾病)的情况下，多靶向药物可产生驱动疼痛的多个靶标和信号传导途径的协同药理学干预。因为它们实际上利用生物复杂性，多靶向(或多组分药物)方法是治疗多因素疾病如疼痛的最有前途的途径之一。(Gilron et al.；LancetNeurol.；2013；12(11)；1084-1095)。事实上，已经描述了几种化合物，包括镇痛药的正协同相互作用(
Figure BDA0002415874790000061
et al；J.Pharmacol.Exp.Ther.；2011；337；312-320；Zhang et al.；Cell Death Dis.；2014；5；e1138；Gilron et al.,2013)。
考虑到药代动力学、代谢和生物利用度的显著差异，药物组合(多组分药物)的重新配制是具有挑战性的。此外，当单独给药时通常安全的两种药物不能被认为是组合安全的。除了药物-药物的不良相互作用的可能性之外，如果网络药理学理论表明，对表型的影响可能源自命中多个靶标，那么组合的表型干扰可能是有效的或有害的。两种药物组合策略的主要挑战是对每种单独药物作为单独药剂和组合显示为安全的调节要求(Hopkins,A.L.；Nat.Chem.Biol.；2008；4；682-690)。
多靶治疗的替代策略是设计具有选择性多药理学(多靶向药物)的单一化合物。已经显示许多批准的药物作用于多个靶标。就合理的药代动力学和生物分布而言，用单一化合物给药可能具有优于药物组合的优点。实际上，由于组合疗法的组分之间的药代动力学不相容而导致的药物暴露的波谷可能产生低剂量机会窗口，其中降低的选择压力可能导致耐药性。在药物注册方面，对作用于多个靶标的单一化合物的批准所面临的监管障碍明显低于对新药组合的批准(Hopkins,2008)。
因此，本发明公开了对电压门控钙通道的α2δ亚基，优选对电压门控钙通道的α2δ-1亚基具有亲和力，以及对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)具有抑制作用，因此对疼痛，尤其是慢性疼痛更有效的新化合物。
NET与α2δ-1抑制之间存在两种潜在重要的相互作用：1)镇痛中的协同作用，从而降低特定副作用的风险；以及2)抑制与疼痛相关的情感并存病，例如焦虑和/或抑郁样行为(Nicolson et al.；Harv.Rev.Psychiatry；2009；17；407-420)。
1)临床前研究已经证明，加巴喷丁类药物通过脊髓上激活下行去甲肾上腺素能系统来减轻疼痛相关行为(Tanabe et al.；J.Neuroosci.Res.；2008；Hayashida,K.；Eur.J.Pharmacol.；2008；598；21-26)。因此，NA诱导的脊柱α2肾上腺素能受体活化所介导的α2δ-1相关镇痛作用可通过抑制NET而得到加强。存在来自神经性疼痛的临床前模型中的组合研究的一些证据。口服度洛西汀与加巴喷丁可在大鼠中加和以降低由神经损伤引起的超敏反应(Hayashida；2008)。加巴喷丁和去甲替林药物的组合在接受口面疼痛和外周神经损伤模型的小鼠中是协同的(Miranda,H.F.et al.；J.Orofac.Pain；2013；27；361-366；Pharmacology；2015；95；59-64)。
2)NET和α2δ-1的药物调节已显示分别产生抗抑郁和抗焦虑作用(Frampton,J.E.；CNS Drugs；2014；28；835-854；Hajós,M.et al.；CNS Drug Rev.；2004；10；23-44)。因此，抑制VGCC的NET和α2δ-1亚基的双重药物也可通过直接作用于身体疼痛和可能的情绪改变而稳定疼痛相关的情绪损伤。
发明内容
本发明公开了对电压门控钙通道的α2δ亚基，更具体地说对α2δ-1具有高亲和力，以及对去甲肾上腺素转运蛋白(NET)具有抑制作用，从而产生治疗疼痛和疼痛相关病症的双重活性的新化合物。
本发明的主要方面涉及具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物：
Figure BDA0002415874790000081
其中：
R1选自任选取代的5或6元芳基或具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2为
Figure BDA0002415874790000082
n为1或2；
A和B独立地表示导致-CH-、-CR2c-或-CR2d-的碳原子；或A和B独立地表示氮原子，条件是如果一个是氮，另一个是碳原子，并且条件是当A和B都是碳原子时，R1不能是苯基；
R2a和R2b彼此独立地是氢原子或支链或非支链的C1-6烷基；或
R2a和R2b存在于相同的碳原子上，可任选地形成螺环结构；
R2c和R2d彼此独立地为：氢原子；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷基氨基；氨基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；5或6元杂环烷基；杂环烷基烷基C1-6；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；或C1-6杂芳烷基；
R2e是氢原子、＝O基团、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4彼此独立地是氢原子或支链或非支链的任选取代的C1-6烷基。
本发明的另一个方面是制备式(I)化合物的不同方法。
本发明的另一方面涉及具有通式(I)的化合物在治疗和/或预防由电压门控钙通道的α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的疾病中的用途。本发明的化合物特别适用于治疗疼痛，特别是神经性疼痛，以及疼痛相关或疼痛衍生的病症。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括一种或多种具有通式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本发明的药物组合物可以适于通过任何给药途径给药，无论是口服或胃肠外给药，例如经肺、经鼻、直肠和/或静脉内给药。因此，根据本发明的制剂可以适用于局部或全身施用，特别是用于皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或肠胃外施用。
具体实施方式
本发明首先涉及具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物：
Figure BDA0002415874790000101
其中：
R1选自任选取代的5或6元芳基或具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2为
Figure BDA0002415874790000102
n为1或2；
A和B独立地表示导致-CH-、-CR2c-或-CR2d-的碳原子；或氮原子，条件是如果一个是氮，另一个是碳原子，并且条件是当A和B都是碳原子时，R1不能是苯基；
R2a和R2b彼此独立地是氢原子或支链或非支链C1-6烷基；或
R2a和R2b存在于相同的碳原子上，可任选地形成螺环结构；
R2c和R2d彼此独立地为：氢原子；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷基氨基；氨基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；5或6元杂环烷基；杂环烷基烷基C1-6；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；或C1-6杂芳烷基；
R2e是氢原子、＝O基团、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4彼此独立地是氢原子或支链或非支链的任选取代的C1-6烷基。
除非另有说明，本发明的化合物还意在包括同位素标记的形式，即仅在存在一个或多个同位素富集的原子的情况下不同的化合物。例如，具有本发明结构但至少一个氢原子被氘或氚替代、或至少一个碳被13C或14C富集的碳替代、或至少一个氮被15N富集的氮替代的化合物也在本发明的范围内。
通式(I)的化合物或其盐、共晶体或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其是指具有药学上可接受的纯度水平，不包括正常的药物添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施例中，它是95％以上的通式(I)的化合物或其盐、共晶体、溶剂化物或前药。
本发明中提及的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。当术语“卤代”与其它取代基，例如“C1-6卤代烷基”或“C1-6卤代烷氧基”结合时，它是指烷基或烷氧基可分别含有至少一个卤原子。
离去基团是在异裂键裂解中保持键的电子对的基团。合适的离去基团是本领域公知的，包括Cl、Br、I和-O-SO2R’，其中R’是F、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基或任选取代的苯基。优选的离去基团是Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、壬酸酯(nosylate)、三氟甲磺酸酯、壬二酸酯(nonaflate)和氟代磺酸酯。
本发明中提及的“C1-6烷基”是饱和脂肪族基团。它们可以是直链或支链的，并且任选地被取代。本发明中表示的C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。根据本发明优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基或1-甲基戊基。最优选的烷基是C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如本发明所定义的烷基任选被独立选自卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、-CN、三卤代烷基或羟基的取代基单取代或多取代。
本发明中的提及的“C1-6烷基氨基”基或基团包括与氨基键合的直链或支链的、任选地至少单取代的1-6个碳原子的烷基链。烷基氨基通过烷基链与分子键合。
本发明中提及的“C1-6烷氧基”基团或根是通过氧键与分子的其余部分连接的如上定义的烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基。
本发明中定义的烷氧基烷基C1-6基团或基包括键合到如上定义的烷氧基的直链或支链的，任选至少单取代的1至6个原子的烷基链。烷氧基烷基通过烷基链与分子键合。优选的烷氧基烷基基团或基是甲氧基甲基。
本发明中提及的“C3-6环烷基”应理解为是指具有3至6个碳原子的饱和的和不饱和(但不是芳族)的环状烃，其可任选地为未取代的、单取代或多取代的。环烷基的示例优选包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。本发明中定义的环烷基任选被独立选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基单取代或多取代。
本发明中定义的环烷基烷基C1-6包括键合到如上定义的环烷基的直链或支链的，任选至少单取代的1至6个原子的烷基链。环烷基烷基通过烷基链与分子键合。优选的环烷基烷基基团或基是环丙基甲基或环戊基丙基，其中烷基链任选是支链的或取代的。根据本发明，环烷基烷基基团或基的优选取代基独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
本发明中提及的“杂环烷基”应理解为是指饱和的和不饱和的(但不是芳族)，通常是5或6元环状烃，其可以任选地是未取代的、单取代或多取代的，并且在其结构中具有选自N、O或S的至少一个杂原子。杂环烷基的示例优选包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。本发明中定义的杂环烷基任选被独立选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基单取代或多取代。
本发明中定义的杂环烷基烷基基团或基C1-6包括键合到如上定义的杂环烷基的直链或支链的，任选至少单取代的1至6个原子的烷基链。杂环烷基烷基通过烷基链与分子键合。优选的杂环烷基烷基基团或基是哌啶基甲基、哌啶基乙基或哌嗪基甲基，其中烷基链任选是支链或取代的。根据本发明，杂环烷基烷基基团或基的优选取代基独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
本发明中提及的“芳基”应理解为是指具有至少一个芳环但甚至仅在一个环中没有杂原子的环体系。这些芳基可任选地被独立选自卤素、支链或非支链的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、CN或羟基的取代基单取代或多取代。芳基的优选示例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基、芴基、四氢化萘基、茚满基或蒽基，如果没有另外定义，其可以任选地被单取代或多取代。在本发明的上下文中更优选的芳基是任选至少单取代的4或6元环体系。
本发明中定义的芳烷基C1-6包括键合到如上定义的芳基的直链或支链的，任选至少单取代的1至6个原子的烷基链。芳烷基通过烷基链与分子键合。优选的芳烷基是苄基或苯乙基，其中烷基链任选是支链或取代的。根据本发明，芳烷基的优选取代基独立地选自卤素、支链或非支链的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、-CN或羟基。
本发明中提及的“杂芳基”应理解为是指杂环体系，该杂环体系具有至少一个芳环并且可任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，并且可任选地被独立地选自卤素、支链或非支链的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基的取代基单取代或多取代。杂芳基的优选示例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、噻唑、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、苯并咪唑、咔唑、吲唑和喹唑啉。在本发明的上下文中更优选的杂芳基是任选至少单取代的5或6元环体系。
本发明中定义的杂芳烷基基团或基C1-6包括键合到如上定义的杂芳基的直链或支链的，任选至少单取代的1至6个原子的烷基链。杂芳烷基通过烷基链与分子键合。根据本发明，杂芳烷基的优选取代基独立地选自卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、-CN或羟基。
本发明中定义的“杂环”或“杂环体系”包括任何饱和、不饱和或芳族碳环体系，其任选地至少被单取代并且其含有至少一个杂原子作为环成员。这些杂环基的优选杂原子是N、S或O。根据本发明，杂环基的优选取代基是卤素、支链或非支链的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基。
术语“C1-3亚烷基”应理解为是指二价烷基，如-CH2-或-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。“亚烷基”也可以是不饱和的。
根据本发明的术语“稠合的”是指一个环或环体系连接于另一个环或环体系，由此术语“成环的”或“增环的”也被本领域技术人员用于表示这种连接。
根据本发明的术语“环体系”是指包含饱和、不饱和或芳族碳环环体系的环体系，其任选地含有至少一个杂原子作为环成员并且任选地至少被单取代。所述环体系可以与其它碳环环体系稠合，例如芳基、杂芳基、环烷基等。
根据本发明的“螺环结构”是具有一个单独的碳原子作为两个环中唯一公共成员的双环体系结构。
术语“盐”应理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中它采取离子形式或带电并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或在溶液中。这也应理解为活性化合物与其它分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用而复合的络合物。该定义特别包括生理上可接受的盐，该术语必须理解为等同于“药学上可接受的盐”。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的盐”是指当以适当的方式用于治疗、特别是应用于或用于人和/或哺乳动物时，生理上耐受的任何盐(通常是指其无毒，特别是由于抗衡离子的结果)。这些生理上可接受的盐可以与阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中，理解为由至少一种根据本发明使用的化合物(通常是酸(去质子化的)如阴离子)和至少一种生理上耐受的阳离子(优选无机的)形成的盐，特别是当用于人和/或哺乳动物时。与碱金属和碱土金属形成的盐以及与铵阳离子(NH4 +)形成的盐是特别优选的。优选的盐是与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理上可接受的盐也可以与阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，理解为由至少一种根据本发明使用的化合物形成的盐-通常质子化，例如在氮中-例如阳离子和至少一种生理上耐受的阴离子，特别是当用于人和/或哺乳动物时。在本发明的上下文中，该定义特别包括由生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的有机或无机酸形成的盐-特别是当用于人和/或哺乳动物时。这类盐的示例是与以下物质形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
术语“共晶体”应理解为在环境温度(20℃至25℃，优选20℃)下包括两种或更多种化合物的结晶材料，其中至少两种化合物通过弱相互作用保持在一起，其中至少一种化合物是共晶体形成剂。弱相互作用被定义为既不是离子的也不是共价的相互作用，包括例如：氢键、范德华力和π-π相互作用。
术语“溶剂化物”应理解为是指本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物通过非共价结合与另一分子(最可能是极性溶剂)连接，尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这些衍生物对于本领域技术人员来说是容易想到的，并且根据分子中存在的官能团包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产给定作用化合物的前药的熟知方法的示例是本领域技术人员已知的，并且可以在例如Krogsgaard-Larsen等人的“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(april 2002)中找到。
作为式(I)的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别有利的前药是当将本发明化合物给药于患者时增加这类化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更容易被吸收入血液中)或相对于亲本物种增强亲本化合物向生物区室(例如，脑或淋巴系统)的递送的那些。
在本发明的特定和优选的实施例中，R1表示噻吩、噻唑或苯基。这些基团可任选地被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基的至少一个取代基取代。噻吩或噻唑基团可以通过不同的连接点连接到主体结构上。例如，当R1表示噻吩时，它可以是2-噻吩或3-噻吩，或者当它表示噻唑时，它可以表示2-噻唑、4-噻唑或5-噻唑。
因此，在特别优选的实施例中，R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000171
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000181
其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e如上定义。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2a表示氢、甲基或乙基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2b表示氢、甲基或乙基。
在本发明的特别优选的实施例中，R2a和R2b均独立地表示氢、甲基或乙基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2a和R2b均表示甲基，并且作为取代基存在于相同的碳原子中。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2a和R2b作为取代基存在于相同的碳原子中并形成螺环丙基。
在另一个特定实施例中，R2c和R2d独立地表示氢、-(CH2)m-CN基团(m为0或1)、卤素、支链或非支链C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、烷氧基烷基C1-6基团、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、-CF3基团、任选取代的5或6元芳基、芳烷基C1-6、具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。
在一个更特别和优选的实施例中，R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、环丙基、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、甲氧基甲基或-CF3基团。
在一个甚至更特别和优选的实施例中，R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、-CN、CF3或环丙基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2c表示氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、甲氧基、-CN，CF3或环丙基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2d表示氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、甲氧基、-CN，CF3或环丙基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R2e表示氢原子、甲基或乙基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R3表示氢。
在本发明的另一个特定和优选的实施例中，R4表示C1-6烷基，更优选为甲基或乙基。
在本发明的特别优选的实施例中，R3表示氢并且R4表示甲基。
本发明的一个优选实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000191
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000201
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000202
其中：
R2a表示氢、甲基或乙基；
R2b表示氢、甲基或乙基；
R2c和R2d独立地表示：氢；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；C1-6烷基氨基；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢或C1-6烷基。
本发明的一个更优选的实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000211
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000212
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000221
其中：
R2a表示氢、甲基或乙基；
R2b表示氢、甲基或乙基；
R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、环丙基、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、甲氧基甲基或-CF3基团；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
本发明的另一个优选的实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000231
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000232
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000241
其中：
R2a和R2b表示氢、甲基或乙基；
R2c和R2d独立地表示：氢；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；C1-6烷基氨基；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；C1-6卤代烷基；-CF3；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；或具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
本发明的另一个更优选的实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000242
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000251
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、-CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000252
其中：
R2a和R2b表示氢、甲基或乙基；
R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、环丙基、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、甲氧基甲基或-CF3基团；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
本发明的另一个优选的实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000261
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000262
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000271
R2a和R2b作为取代基存在于相同的碳原子中，并且均表示甲基或形成螺环衍生物，优选螺环丙基；
R2c和R2d独立地表示：氢；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；C1-6烷基氨基；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；或具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
本发明的另一个优选的实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000272
Figure BDA0002415874790000281
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000282
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000283
R2a和R2b表示甲基并且作为取代基存在于相同的碳原子中；
R2c和R2d独立地表示：氢；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；C1-6烷基氨基；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；C1-6卤代烷基；-CF3；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；或具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
本发明的另一个更优选的实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000291
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000292
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000301
R2a和R2b作为取代基存在于相同的碳原子中，并且形成螺环结构，优选螺环丙基；
R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、环丙基、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、甲氧基甲基或-CF3基团；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
本发明的另一个更优选的实施例由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物表示：
Figure BDA0002415874790000302
Figure BDA0002415874790000311
其中R1表示选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000312
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基；
R2是选自以下的基团：
Figure BDA0002415874790000313
R2a和R2b表示甲基并且作为取代基存在于相同的碳原子中；
R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、环丙基、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、甲氧基甲基或-CF3基团；
R2e是氢原子、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4独立地表示氢、甲基或乙基。
本发明的另一个实施例涉及具有以下子式(Iaa)，(Iab)，(Iac)或(Iad)的通式(I)的化合物：
Figure BDA0002415874790000321
其中R2，R3，R4和Ra如上定义。
本发明的再一个实施例涉及具有以下子式(Iba)，(Ibb)，(Ibc)或(Ibd)或(Ibe)的式(I)的化合物：
Figure BDA0002415874790000331
其中R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R3和R4如上定义。
由上述式(I)表示的本发明的化合物根据手性中心的存在可以包括对映异构体，或者根据双键(例如Z、E)的存在可以包括异构体。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物均属于本发明的范围。
在通式(I)中描述的所有化合物中，下列化合物因对电压门控钙通道(VGCC)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的α2δ-1显示出抑制作用而优选：
[1]3-(吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[2]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[3]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[4]3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[5]3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[6]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[7]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
[8]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-乙基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[9]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[10]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[11]N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[12]3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[13]3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[14]N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[15]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[16](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[17](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[18](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[19](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[20](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[21](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[22](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[23](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[24](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[25](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[26](R)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[27](S)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-I]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[28](R)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[29](S)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[30](R)-3-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[31](S)-3-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[32](R)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[33](S)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[34](R)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[35](S)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[36](R)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[37](S)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[38](S)-3-(6-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[39](R)-3-(6-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[40](S)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[41](R)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[42](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[43](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[44](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[45](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[46](R)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[47](S)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[48](R)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[49](S)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[50](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙-1-胺；
[51](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙-1-胺；
[52](R)-3-(6-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[53](S)-3-(6-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[54](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[55](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[56](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[57](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[58](R)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[59](S)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[60](R)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[61](S)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[62](R)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[63](S)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[64]N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[65]3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[66]3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[67]3-(4-氟吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[68]3-(4,6-二氟吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[69]3-(4-甲氧基吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[70]3-(5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[71]3-(6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[72]3-(5-氟吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[73]3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[74]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[75]3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[76](R)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[77](S)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[78]3-(吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[79]3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[80]3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[81]N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[82](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[83](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[84](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[85](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[86]3-(3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[87](R)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[88](S)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[89](S)-3-(6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[90](R)-3-(6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[91](R)-N-乙基-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[92]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-6-腈；
[93]3-(3,3-二甲基吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[94]1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-6-腈；
[95]1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[96]1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-5-腈；
[97]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[98]N-甲基-3-(2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[99]3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[100]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[101]1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[102](S)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[103](R)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[104]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-盐酸腈；
[105](S)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[106](R)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[107](S)-3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[108](R)-3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[109](S)-3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[110](R)-3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[111](S)-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[112](S)-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[113](S)-1-(3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[114](R)-1-(3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[115](S)-3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[116](R)-3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[117](S)-N-甲基-3-((R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[118](R)-N-甲基-3-((R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[119](S/R)-N-甲基-3-((S/R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[120](S)-1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；和
[121](R)-1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈。
在另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物的制备方法：
Figure BDA0002415874790000431
已经开发出至少三种不同的方法(A、B和C，如下所述)以获得本发明的化合物。
方法A
首先，提供一种获得式(I)的化合物的方法：
Figure BDA0002415874790000432
包括：还原通式(IV)的羧酰胺基化合物：
Figure BDA0002415874790000441
其中R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R3，R4，A，B和n如权利要求1所定义。
还原通式(IV)的羧酰胺基化合物以获得通式(I)的氨基化合物按照文献中描述的常规方法进行。作为示例，还原可以使用氢化物源例如硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或氢化铝锂，在合适的溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在合适的温度，优选包括0℃至回流温度下进行。
接下来，通式(IV)的化合物可以从通式(II)的化合物以两种方式开始制备：
Figure BDA0002415874790000442
通过与通式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应：
Figure BDA0002415874790000443
当使用通式(IIIa)的丙烯酰胺时，优选在强碱如二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(或钠或钾)、正丁基锂或氢化钠存在下，通过用通式(IIIa)的化合物处理通式(II)的化合物进行反应。Aza-Michael反应优选在合适的非质子溶剂如四氢呋喃中进行；在-78℃和室温之间的合适温度下，优选冷却。
当使用通式IIIb的化合物时，根据Z的含义，反应以不同的方式进行：
-当Z表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)时，反应在常规烷基化条件下进行，优选在合适的碱例如氢化钠、叔丁醇钾、K2CO3或Cs2CO3存在下，用式(IIIb)的烷基化剂处理式(II)的化合物。反应在合适的溶剂中进行，例如乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或1,4-二噁烷；在室温至回流温度之间的合适温度下，优选加热，或者可替代地，反应可以在微波反应器中进行。另外，可以使用诸如碘化钠的活化剂。
-当Z表示OH时，在常规Mitsunobu条件下，通过在偶氮化合物如1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和膦如三丁基膦或三苯基膦存在下，用式(IIIb)的醇处理式(II)的化合物，进行反应。反应优选在合适的溶剂如甲苯或四氢呋喃中进行；在室温和回流温度之间的合适温度下进行。
可替代地，式(IV)的化合物可以由酯前体通过处理式(IV-Q)的化合物来制备
Figure BDA0002415874790000451
其中Q代表烷基或4-甲氧基苯基，具有式(V)的胺，
HNR3R4
(V)
优选使用过量的这种胺，在合适的溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或与水的混合物中，在合适的温度下，优选加热。
此外，式(IV-Q)的化合物向式(IV)的化合物的转化可以在2个步骤中顺序进行，通过将式(IV-Q)的酯水解为其相应的式(IV-H)的酸
Figure BDA0002415874790000461
接着使式(IV-H)的酸与式(V)的胺反应
HNR3R4
(V)
以得到式(IV)的化合物。
在常规反应条件下，通过在合适的溶剂如乙醇、甲醇、THF、水或其混合物中，用碱如NaOH、LiOH或KOH处理式(IV-Q)的酯，进行式(IV-Q)的化合物的水解，以获得式(IV-H)的化合物；在室温和回流温度之间的合适温度下进行。
式(IV-H)的化合物和式(V)的胺之间的酰胺化反应是使用合适的偶联剂，例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)或N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，任选地在1-羟基苯并三唑的存在下，任选地在有机碱例如N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在合适的温度下，优选在室温下进行的。
式(IV-Q)的酯化合物又可以通过使式(II)的化合物与式(IIIa-Q)或(IIIb-Q)的化合物反应来合成
Figure BDA0002415874790000462
按照上述由式(II)的化合物和式(IIIa)或(IIIb)的化合物制备式(IV)的化合物的条件。
按照类似的合成顺序，式(I)的化合物可以通过使式(II)的化合物与式(IIIa-E)或(IIIb-E)的纯手性化合物反应而以对映体纯形式获得(其中E*表示手性助剂，例如手性醇或手性2-噁唑烷酮)
Figure BDA0002415874790000471
以得到式(IV-E)的纯手性化合物
Figure BDA0002415874790000472
使用与上述相同的反应条件，然后与式(V)的胺反应以得到式(IV)的纯手性化合物。式(IV-E)的化合物与式(V)的胺的反应在上述用于由式(IV-Q)的化合物制备式(IV)的化合物的反应条件下进行。最后，通过按照上述条件的还原反应将式(IV)的对映体纯化合物转化为式(I)的对映体纯化合物。
可替代地，可以使用文献中描述的标准酰化条件，由式(IV-H)的酸和相应的纯手性助剂制备式(IV-E)的对映体纯化合物，然后通过常规方法，例如色谱法或结晶法分离由此获得的非对映体混合物。
根据方法A制备式(I)的化合物及其中间体的一般合成路线表示在方案1中：
方案1
Figure BDA0002415874790000481
方法B
制备式(I)的化合物的第二种方法包括使式(II)的化合物：
Figure BDA0002415874790000482
与式(IIIc)的化合物的反应：
Figure BDA0002415874790000483
其中R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R3，R4，A，B和n如权利要求1所定义，并且Z独立地表示离去基团或羟基。
该反应优选在与上述方法A中由式II的化合物和式(IIIb)的化合物合成式(IV)的化合物相同的反应条件下进行。
方法C
制备式(I)的化合物的第三种方法包括使式(VI-H)或(VI-G)的化合物：
Figure BDA0002415874790000491
与式(V)的化合物的反应：
HNR3R4
(V)
其中R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R3，R4，A，B和n如权利要求1所定义，并且LG表示合适的离去基团。
其中LG表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的式(VI-G)的化合物与式(V)的胺的烷基化反应，得到式(I)的化合物，该反应在合适的溶剂中进行，例如乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，优选乙醇；优选使用过量的胺(V)或任选地在碱如K2CO3或三乙胺存在下；在室温至回流温度之间的合适温度下，优选加热，或者可替代地，反应可以在微波反应器中进行。另外，可以使用诸如碘化钠或碘化钾的活化剂。
由式(VI-H)的化合物制备式(I)的化合物可以按照文献中所述的其它常规方案进行，例如：
a)将式(VI-H)的醇氧化为相应的醛，然后在还原胺化条件下用式(V)的胺处理，或
b)通过使式(VI-H)的化合物与邻苯二甲酰亚胺在Mitsunobu条件下反应，随后水解和最终衍生化(如果需要)而将羟基转化成邻苯二甲酰亚胺基。
式(VI-G)的烷基化剂可以按照文献中描述的常规方法，通过将式(VI-H)的醇转化为离去基团来合成。可替代地，式(VI-G)的化合物可以直接通过使式(II)的化合物与式(IIIc-G)的化合物反应一步制备，
Figure BDA0002415874790000501
其中R1如权利要求1所定义，并且LG和Z独立地表示合适的离去基团。
该反应在上述由式(II)的化合物和式(IIIc)的化合物制备式(I)的化合物的条件下进行。
接下来，式(VI-H)的化合物可以通过还原式(IV-Q)或(IV-H)的化合物来制备。反应按照常规还原方法进行，使用氢化物源如硼氢化钠或硼氢化锂、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或氢化铝锂。同样，式VI-H的化合物可以直接通过使式II的化合物与式IIIc-H的化合物反应一步制备，
Figure BDA0002415874790000502
其中R1如权利要求1所定义，并且Z表示合适的离去基团。
方法B和C中描述的合成路线总结于以下方案2中：
方案2
Figure BDA0002415874790000503
注意到，用于上述所有三种方法的式(II)、(IIIa-Q)、(IIIa-E)、(IIIa)、(IIIb-Q)、(IIIb-E)、(IIIb)、(IIIc-H)、(IIIc-G)、(IIIc)和(V)的化合物都是可商购的，或者可以按照文献中描述的常规方法合成。
而且，本发明的某些化合物还可以从式(I)的其它化合物开始，通过官能团的适当转化反应，在一个或几个步骤中，使用有机化学中公知的反应，在标准实验条件下获得。
在上述一些方法中，可能需要用合适的保护基保护存在的反应性或不稳定基团，例如Boc(叔丁氧基羰基)、Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)或苄基以保护氨基，和普通的甲硅烷基保护基以保护羟基。引入和除去这些保护基的方法是本领域公知的，并且可以在文献中充分描述。
此外，通过手性制备HPLC或通过非对映异构的盐或共晶体的结晶拆分式(I)的外消旋化合物，可以获得对映体纯形式的式(I)化合物。可替代地，可以在前一阶段使用任何合适的中间体进行拆分步骤。
如果需要，可以通过常规方法如结晶和色谱法纯化所获得的反应产物。当以下描述的制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱法分离。如果存在手性中心，则化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映体特异性合成或通过拆分制备单独的对映体。
另一个特别的方面由用于制备通式(I)的化合物的中间体化合物表示。
在一个特定实施例中，这些通式(I)的中间体化合物选自：
·6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·6-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·6-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·(E)-3-(5-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯；
·(E)-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙烯酸；
·2-(1,3-二氯丙基)噻吩；
·6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
·3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
·3,3-二甲基二氢吲哚-4-腈；
·(E)-4-甲氧基苯基3-(噻吩-2-基)丙烯酸酯；以及
·(E)-4-甲氧基苯基3-(噻吩-3-基)丙烯酸酯。
转向另一方面，本发明还涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)的化合物对亚基α2δ，尤其是对电压门控钙通道的α2δ-1亚基以及去甲肾上腺素转运蛋白(NET)显示强亲和力，可作为其激动剂、拮抗剂、反激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I)的化合物可用作药物。
它们适用于治疗和/或预防由α2δ尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的疾病和/或病症。在这种意义上，通式(I)的化合物适于治疗和/或预防疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏、抑郁、焦虑和注意力缺陷/多动症(ADHD)的其它疼痛病症。
通式(I)的化合物尤其适用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛病症。疼痛国际研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪经历”，或者按照这种损伤进行描述(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。即使疼痛总是主观的，但其原因或综合症状可以分类。
在一个优选实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防异常性疼痛，更具体地是机械或热异常性疼痛。
在另一个优选实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防痛觉过敏。
在又一个优选实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防神经性疼痛，更具体地用于治疗和/或预防痛觉过敏。
本发明的一个相关方面涉及式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的病症和疾病的药物中的用途，如上所述。
本发明的另一个相关方面涉及治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的病症和疾病的方法，如上所述，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其包括至少一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、前药、异构体或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂。
本发明的药物组合物可以配制成不同药物形式的药物，其包括至少一种与电压门控钙通道的亚基α2δ，尤其是α2δ-1亚基结合的式(I)化合物和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)，以及任选地至少一种其它活性物质和/或任选地至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可以选自载体、赋形剂、支持材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、风味调节剂如糖、抗氧化剂和/或粘着剂。在栓剂的情况下，这可以意味着蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或用于肠胃外应用的载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和使用的量将取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明的药物组合物可以适合于任何形式的给药，可以是口服或肠胃外给药，例如经肺、经鼻、直肠和/或静脉内给药。
优选地，该组合物适于口服或肠胃外给药，更优选地适于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、经皮、经粘膜或经鼻给药。
本发明的组合物可以以优选选自片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，口香糖，粉剂，滴剂，凝胶剂，汁液，糖浆，溶液和混悬剂的任何形式配制用于口服给药。本发明的口服给药组合物还可以是多颗粒的形式，优选微粒，微片剂，丸剂或颗粒，任选地压制成片剂，填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以配制成溶解形式的沉积物或贴剂，用于经皮施用。
皮肤施用包括软膏、凝胶、乳膏、洗剂、悬浮液或乳液。
直肠施用的优选形式是通过栓剂。
在一个优选实施例中，药物组合物是固体或液体的口服形式。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过混合、填充或压片的常规方法制备。重复的混合操作可用于将活性剂分布在使用大量填料的那些组合物中。这种操作在本领域中是常规的。片剂可以例如通过湿法或干法制粒制备，并且任选地根据常规制药实践中公知的方法包衣，特别是用肠溶衣包衣。
药物组合物也可以适用于肠胃外给药，例如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所提及的制剂将使用标准方法制备，例如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些方法。
人和动物的日剂量可以根据在各自物种中具有其基础的因素或其它因素，如年龄、性别、体重或疾病程度等而变化。对于人的日剂量可以优选在每天一次或几次摄入期间施用的活性物质的1至2000、优选1至1500、更优选1至1000毫克范围内。
以下实施例仅是本发明某些实施例的说明，不能认为是以任何方式限制本发明。
实施例
在接下来的制备实施例中，公开了两种中间体化合物以及根据本发明的化合物的制备。
实施例
在实施例中使用以下缩写：
ACN：乙腈
CH：环己烷
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
dppf：1,1’-二茂铁基-双(二苯基膦)
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
EX：实施例
h：小时
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱
LDA：二异丙基氨基锂
MeOH：甲醇
MS：质谱
Min：分钟
Quant：定量
Ret.：保留
r.t.：室温
Sat：饱和的
Sol.：溶液
SPhos：2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
Wt：重量
使用以下方法确定HPLC-MS光谱：
方法A
色谱柱：Xbridge C18 XP 30×4.6mm，2.5μm
温度：40℃
流量：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品在NH4HCO3 pH 8/ACN中溶解约1mg/mL
方法B
色谱柱：Gemini-NX 30×4.6mm，3μm
温度：40℃
流量：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品在NH4HCO3 pH 8/ACN中溶解约1mg/mL
方法C
色谱柱：Kinetex EVO 50×4.6mm，2.6μm
温度：40℃
流量：2.0mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品在NH4HCO3 pH 8/CAN中溶解约1mg/mL
方法D
色谱柱：Kinetex EVO 50×4.6mm，2.6μm
温度：40℃
流量：1.5mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品在NH4HCO3 pH 8/ACN中溶解约1mg/mL
方法E
色谱柱：Kinetex EVO 50×4.6mm，2.6μm
温度：40℃
流量：1.5mL/min
梯度：NH4HCO3 pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---2min---(0:100)
样品在NH4HCO3 pH 8/ACN中溶解约1mg/mL
方法F
色谱柱：Gemini C18 30×4.6mm，3μm
温度：40℃
流量：1.5mL/min
梯度：H2O-0.1％HCOOH/ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---8.5min---(0:100)---1min---(0:100)
样品在ACN中溶解约1mg/mL
中间体的合成
中间体1A：6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0002415874790000591
步骤1 6-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯：将6-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.45g，3.0mmol)的DCM(6mL)溶液在0℃冷却。然后，依次加入TEA(0.63mL，4.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.73g，3.3mmol)的DCM(6mL)溶液，将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离各层，水相用DCM反萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(627mg，83％收率)。
步骤2 6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯：将步骤1中获得的产物(627mg，2.52mmol)和氢氧化钯(180mg，20％wt碳，湿)在EtOH(90mL)中的混合物在2巴的H2下在50℃下搅拌1天。滤出催化剂，真空除去溶剂，得到标题化合物，为粗产物，其原样使用而不进一步纯化(590mg，93％收率)。
步骤3标题化合物：将HCl(2.5mL，4M的1,4-二噁烷溶液，10mmol)小心地加入到步骤2中获得的产物(590mg，2.36mmol)在MeOH(2.8mL)和1,4-二噁烷(0.7mL)的混合物中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将其浓缩至干燥，并将残余物溶解在水中。用1MNaOH溶液使pH为碱性，用DCM萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(187mg，53％收率)。
该方法用于使用合适的起始原料制备中间体1B-1C：
Figure BDA0002415874790000601
中间体2A：5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0002415874790000602
步骤1 5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶：将5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.0g，6.6mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(1.21g，7.2mmol)、K2CO3(2.72g，19.7mmol)和二氯1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物(0.48g，0.66mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)的混合物中的混合物在密封的试管中在氩气气氛下在120℃加热过夜。冷却后，滤出固体，将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(超重，假定的定量收率)。
步骤2 5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯：按照中间体1A的步骤1的制备所述的保护步骤，使用步骤1获得的产物作为起始原料，获得标题化合物(1.38g，90％收率)。
步骤3 5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯：按照中间体1A的步骤2的制备中所述的氢化步骤，使用步骤2中获得的产物作为起始原料，获得标题化合物(744mg，53％收率)。
步骤4标题化合物：按照中间体1A的步骤3的制备中所述的脱保护步骤，使用步骤3中获得的产物作为起始原料，获得标题化合物(388mg，81％收率)。
该方法用于使用合适的起始原料制备中间体2B-2D：
Figure BDA0002415874790000611
(1)Cs2CO3用作碱，THF-水9:1的混合物用作溶剂。
中间体3A：3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0002415874790000612
步骤1 6-氯-2-碘-N-(2-甲基烯丙基)吡啶-3-胺：将叔丁醇钾(0.79g，7.1mmol)加入6-氯-2-碘吡啶-3-胺(1.5g，5.9mmol)的无水THF(34mL)溶液中，将该混合物在室温下搅拌15分钟。然后，缓慢加入3-溴-2-甲基-1-丙烯(0.73mL，7.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2.5天。然后，将其浓缩至干燥，残余物用水和DCM稀释。分离各层，水相用DCM反萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(1.31g，72％收率)。
步骤2 5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶：将步骤1中获得的产物(1.31g，4.25mmol)、氯化四丁基铵(1.4g，5.1mmol)、TEA(1.77mL，12.7mmol)和甲酸钠(0.35g，5.1mmol)在DMSO(30mL)和水(1.3mL)的混合物中的混合物通过向该混合物中鼓入氮气进行脱气。加入乙酸钯(II)(0.143g，0.64mmol)，并将混合物在氮气氛中于120℃加热1小时。冷却后，滤出固体，滤液用水和EtOAc稀释。分离各相，水相用EtOAc反萃取(×3)。合并的有机相用水洗涤(×4)，用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(450mg，58％收率)。
步骤3标题化合物：将步骤2中获得的产物(0.45g，2.46mmol)、三甲基环硼氧烷(0.31g，2.46mmol)、K2CO3(1.02g，7.39mmol)和二氯1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物(9.9mg，0.135mmol)在DME(15mL)中的混合物置于微波小瓶中。用真空/氩气循环净化该体系，并在微波加热下在120℃下辐照1小时。冷却后，滤出固体，将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(294mg，73％收率)。
该方法用于使用合适的起始原料制备中间体3B-3C：
Figure BDA0002415874790000621
(1)使用120℃过夜的常规热加热代替微波加热。
(2)未执行步骤3
中间体4：(E)-3-(5-氟噻吩-2-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0002415874790000631
将2-(三苯基亚膦基)乙酸乙酯(1.09g，3.13mmol)加入到5-氟噻吩-2-甲醛(0.41g，3.13mmol)在无水甲苯(6.2mL)中的溶液中，并将该混合物在氮气氛下加热至回流7小时。然后，使其冷却至室温。加入Et2O(10mL)，将得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。将沉淀的固体滤出并丢弃，将滤液浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(435mg，69％收率)。
中间体5：(E)-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙烯酸
Figure BDA0002415874790000632
步骤1(E)-3-(4-溴噻吩-3-基)丙烯酸乙酯：按照中间体4的制备所述的步骤，但是使用4-溴噻吩-3-甲醛作为起始原料，获得标题化合物(831mg，61％收率)。
步骤2(E)-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯：由步骤1中所获得的产物起始且按照中间体3A的步骤3中所述的实验步骤，获得标题化合物(410mg，66％收率)。
步骤3标题化合物：将1M NaOH(12mL)加入到步骤2中获得的产物(410mg，2.09mmol)的THF(15mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2天。然后将其倾倒在1M HCl上并用EtOAc萃取(×3)。合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干燥，得到标题化合物(342mg，97％收率)。
中间体6：2-(1,3-二氯丙基)噻吩
Figure BDA0002415874790000641
向在0℃冷却的3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(1.0g，5.66mmol)的DCM(34mL)溶液中逐滴加入TEA(1.02mL，7.36mmol)和甲磺酰氯(0.48mL，6.23mmol)，并将混合物在0℃搅拌过夜。加入冰，然后用饱和NaHCO3溶液和DCM稀释。分离各相，水相用DCM反萃取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩至干燥，得到标题化合物(1.04g，94％收率)。
中间体7：6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0002415874790000642
步骤1 2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈：向在0℃冷却的2,3,5-三氟吡啶(8g，60.1mmol)和异丁腈(10.8mL，120mmol)的甲苯(20mL)溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基酰胺)钠溶液(31.6mL，1.9M在THF中，60.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其浓缩至干燥，并再溶解于EtOAc中。有机相用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(4.5g，41％收率)。
步骤2 2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺：向在0℃下冷却的步骤1中获得的产物(4.5g，25.03mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入六水合氯化钴(II)(2.98g，12.52mmol)，随后加入硼氢化钠(4.74g，125mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其冷却至0℃并浓缩。缓慢加入氨水(40mL)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并将其在硅藻土垫上过滤，用MeOH洗涤。蒸发滤液，将由此获得的残余物用水和浓氨水稀释。水相用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到标题化合物(3.6g，77％收率)。
步骤3标题化合物：在3个单独的微波小瓶中，将步骤2中获得的产物(1.2g，6.4mmol，每小瓶)和K2CO3(4g，28.9mmol，每小瓶)悬浮于DMSO(8mL，每小瓶)中。在微波加热下于150℃辐照反应40分钟。将反应混合物合并，倒入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将粗化合物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(1.35g，42％收率)。
中间体8：6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0002415874790000651
步骤1 5-溴-6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶：向在0℃下冷却的中间体7(1.4g，8.75mmol)在ACN(50mL)中的溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(779mg，4.38mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时。然后用EtOAc稀释，有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干燥，得到标题化合物，为粗产物(1.56g，74％收率)。将1.2g粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc100:0至0:100的梯度纯化，得到更高纯度的标题化合物(0.7g，42％收率)。
步骤2标题化合物：在微波小瓶中，在N2气氛下，将步骤1中获得的产物(688mg，2.81mmol)、K2CO3(2.5g，18.2mmol)、三甲基环硼氧烷(0.43mL，3.09mmol)和二氯1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物(458mg，0.56mmol)悬浮在DME(15mL)中。在微波加热下120℃辐照反应1小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(258mg，51％收率)。
中间体9：3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈
Figure BDA0002415874790000661
将中间体3B的步骤2中获得的产物(428mg，1.88mmol)、SPhos(77mg，0.188mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(86mg，0.094mmol)和氰化锌(332mg，2.83mmol)在DMF(7.5mL)中的混合物置于微波小瓶中。用氩气使该体系惰性化，并在150℃下在微波加热下辐照35分钟。冷却后，加入NH4Cl饱和水溶液和EtOAc。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(228mg，70％收率)。
中间体10：3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0002415874790000662
步骤1 2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯：用庚烷(3×120mL)洗涤NaH(11.7g，294mmol，60wt％在矿物油中的分散体)并在N2流下干燥。向纯化的NaH在DMSO(160mL)中的悬浮液中加入丙二酸二乙酯(47.1g，294mmol)。在室温下搅拌30分钟后，一次性加入2-氯-3-硝基吡啶(20g，126mmol)，并将反应混合物在100℃下加热15分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，并用EtOAc/CH 50:50萃取。有机相用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到标题化合物(73g，超重，假定的定量收率)。
步骤2 2-(3-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯：向步骤1获得的产物(35g，49wt％，60.8mmol)在DMSO(220mL)中的溶液中，加入LiCl(7.73g，182mmol)和水(0.8mL)。将混合物在110℃下搅拌过夜。加入另外的LiCl(3.86g，91mmol)和水(0.4mL)，并将混合物在110℃下再次加热过夜。然后加入NH4Cl饱和溶液和EtOAc，分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(7.73g，60％收率)。
步骤3 2-乙基-2-(3-硝基吡啶-2-基)丁酸乙酯：向在N2气氛下于0℃冷却的步骤2中获得的产物(2.0g，9.52mmol)在DMF(28mL)中的溶液中，加入NaH(419mg，10.47mmol，60wt％在矿物油中的分散体)。在0℃下搅拌30分钟后，加入碘乙烷(0.84mL，10.47mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将反应混合物再次冷却至0℃，并加入另外的NaH(419mg，10.47mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，加入另外的碘乙烷(0.84mL，10.47mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并将其用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到粗化合物，将其通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(1.7g，66％收率)。
步骤4 3,3-二乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮：将步骤3中获得的产物(1.7g，6.34mmol)和铁(2.4g，43.1mmol)在乙酸中的悬浮液在100℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，并将滤液浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(0.684g，57％收率)。
步骤5标题化合物：向在0℃下冷却的步骤4中获得的产物(411mg，2.16mmol)在THF(43mL)中的溶液中，加入NaBH4(409mg，10.80mmol)，随后加入三氟化硼二乙醚合物(3.97mL，15.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其再次冷却至0℃，并加入另外的NaBH4(204mg，5.40mmol)和三氟化硼乙醚络合物(2mL，7.56mmol)。在室温下搅拌反应混合物另外一天。加入饱和NH4Cl溶液(45mL)和水(140mL)，用6N NaOH水溶液将混合物的pH调节至9，并用EtOAc萃取。合并的有机级分用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到粗制化合物，将其通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(178mg，47％收率)。
中间体11：5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0002415874790000681
向中间体3A的步骤2中获得的产物(487mg，2.67mmol)在DMF(10.6mL)中的溶液中加入甲醇钠溶液(6.1mL，25wt％在MeOH中，26.7mmol)和溴化铜(I)(765mg，5.33mmol)。将混合物在密封的试管中在140℃下加热2小时。冷却至室温后，加入水和饱和NaHCO3溶液，用EtOAc萃取水相。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(218mg，46％收率)。
中间体12：3,3-二甲基二氢吲哚-4-腈
Figure BDA0002415874790000682
步骤1 1-乙酰基-4-溴吲哚-2-酮：将4-溴吲哚啉-2-酮(1.12g，5.32mmol)和乙酸酐(1.3mL，13.83mmol)在二甲苯(12mL)中的溶液加热回流3天。反应24小时和48小时后，加入另外的乙酸酐(0.5mL，5.32mmol)。然后，将混合物浓缩至干燥，并将残余物溶于EtOAc。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至0:100的梯度纯化，得到标题化合物(522mg，39％收率)。
步骤2 1-乙酰基-4-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮：按照中间体10的步骤3的制备所述的实验步骤，使用步骤1中获得的产物和碘甲烷作为起始原料，获得标题化合物(488mg，36％收率)。
步骤3 4-溴-3,3-二甲基吲哚-2-酮：向步骤2中获得的产物(488mg，1.73mmol)的EtOH(7.2mL)溶液中加入3M NaOH水溶液(0.29mL，0.865mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NH4Cl溶液，并用EtOAc萃取水相。合并的有机级分用MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到标题化合物(408mg，98％收率)。
步骤4 4-溴-3,3-二甲基吲哚：按照中间体10的步骤5的制备所述的实验步骤，从步骤4中获得的产物开始，获得标题化合物(190mg，49％收率)。
步骤5标题化合物：将步骤4中获得的产物(190mg，0.84mmol)、dppf(94mg，0.168mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77mg，0.084mmol)和氰化锌(11mg，0.168mmol)在DMA(4mL)中的混合物置于微波小瓶中。用氩气使该体系惰性化，并在150℃下在微波加热下辐照30分钟。冷却后，加入水和EtOAc，分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(47mg，32％收率)。
中间体13A：(E)-4-甲氧基苯基3-(噻吩-2-基)丙烯酸酯
Figure BDA0002415874790000691
向在0℃下冷却的(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酰氯(1.12g，6.49mmol)和4-甲氧基苯酚(1.2g，9.73mmol)在DCM(6.8mL)中的溶液中加入TEA(1.8mL，12.98mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。加入水，分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(1.37g，81％收率)。
该方法用于使用合适的起始原料制备中间体13B：
Figure BDA0002415874790000701
实施例的合成
实施例1：3-(吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺
Figure BDA0002415874790000702
步骤1 1-(3-氯-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚：向二氢吲哚(92mg，0.77mmol)在ACN(0.5mL)中的溶液中加入K2CO3(53mg，0.38mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，逐滴加入中间体6(50mg，0.26mmol)的ACN(0.5mL)溶液，并将混合物在70℃加热过夜。然后使其冷却，并用氯化铵饱和溶液和EtOAc稀释。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 50:50的梯度纯化，得到标题化合物(34mg，47％收率)。
步骤2标题化合物：在密封的试管中，将步骤1中获得的产物(34mg，0.12mmol)和甲胺(33wt％在EtOH中，1mL，8.1mmol)的溶液在90℃下加热2天。然后，浓缩溶剂。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(8mg，24％收率)。
HPLC保留时间(方法A)：3.55分钟；MS：273.1(M+H)。
实施例2：3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺
Figure BDA0002415874790000711
步骤1 3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙酸乙酯：向在-78℃下冷却的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(157mg，1.31mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中，逐滴加入LDA溶液(1.5M在THF/乙苯/庚烷中，1mL，1.5mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，缓慢加入(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(216mg，1.19mmol)在无水THF(4mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。加入NH4Cl饱和水溶液和EtOAc，分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(153mg，42％收率)。
步骤2 3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺：在密封的试管中，将步骤1中获得的产物(153mg，0.51mmol)和甲胺(33wt％在EtOH中，1.25mL，10.1mmol)的溶液在100℃加热过夜。然后，将溶剂浓缩至干燥，得到标题化合物，为粗产物，其直接用于下一步骤(145mg，定量收率)。
步骤3标题化合物：在室温下向步骤2中获得的产物(145mg，0.51mmol)的THF(4mL)溶液中加入硼烷-甲基硫醚络合物(0.24mL，2.52mmol)。将反应混合物加热至回流4小时，然后将其冷却至室温并将其浓缩至干燥。将残余物溶于MeOH(10mL)，加入1M HCl(5mL)，并将所得到的混合物加热回流1小时，然后将其在室温下搅拌过夜。将其浓缩至干燥，并将残余物用DCM和1M NaOH稀释。分离各相，水相用DCM反萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(63mg，45％收率)。
HPLC保留时间(方法B)：2.48分钟；MS：274.1(M+H)。
该方法用于使用合适的起始原料制备实施例3-14：
Figure BDA0002415874790000721
Figure BDA0002415874790000731
(1)在步骤2中使用乙胺溶液代替甲胺
(2)在步骤2中使用氨代替甲胺
实施例15：3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺
Figure BDA0002415874790000732
步骤1 3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙酸甲酯：按照实施例2的步骤1的制备所述的实验步骤，使用合适的起始原料，获得标题化合物。
步骤2 3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙酸钠盐：将步骤1中获得的产物(287mg，0.95mmol)在THF(0.95mL)和1M NaOH水溶液(0.95mL，0.95mmol)的混合物中的溶液在50℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物，为粗产物，其可直接用于下一步骤(281mg，假定的定量收率)。
步骤3 3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺：将步骤2中获得的产物(281mg，0.95mmol)、HATU(434mg，1.14mmol)、DIPEA(0.75mL，4.3mmol)和盐酸二甲胺(388mg，4.7mmol)在DMF(13mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，然后依次用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物，为粗产物，其直接用于下一步骤(128mg，44％收率)。
步骤4标题化合物：按照实施例2的步骤3的制备所述的实验步骤，使用在步骤3中获得的产物作为起始原料，获得标题化合物(32mg，26％收率)。
HPLC保留时间(方法D)：3.67分钟；MS：288.0(M+H)。
实施例16和17：(S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺和(R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺
Figure BDA0002415874790000741
从实施例3开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralpak IC；温度：环境温度；流速：12mL/min；洗脱液：正庚烷/(IPA+0.3％DEA)85/15v/v)，得到标题化合物。
实施例18和19：(R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺和(S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺
Figure BDA0002415874790000751
从实施例6开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel OJ；温度：环境温度；流速：10mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.2％DEA)96/4v/v)，得到标题化合物。
实施例20和21：(R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺和(S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺
Figure BDA0002415874790000752
步骤1(S,E)-4-苄基-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰基)恶唑烷-2-酮：向在-30℃下在氮气下冷却的(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸(1.0g，6.49mmol)在无水THF(31mL)中的溶液中，逐滴加入TEA(2.7mL，19.5mmol)和新戊酰氯(0.88mL，0.86mmol)，并将混合物在-30℃下搅拌2小时。然后，加入氯化锂(0.33g，7.78mmol)和(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(1.26g，7.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl饱和水溶液和EtOAc，分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(1.17g，58％收率)。
步骤2a和2b(S)-4-苄基-3-((R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮和(S)-4-苄基-3-((S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮：向在-78℃下在氮气下冷却的3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(224mg，1.51mmol)的无水THF(11mL)溶液中，逐滴加入LDA溶液(1.5M在THF/乙苯/庚烷中，1.2mL，1.8mmol)，并将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后，缓慢加入步骤1中获得的产物(430mg，1.37mmol)在无水THF(11mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌4小时。加入NH4Cl饱和水溶液和EtOAc，并使混合物升温。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物步骤2a(117mg，18％收率)和步骤2b(209mg，33％收率)，以及混合级分。
步骤3a和3b(R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺和(S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺：在密封的试管中，将步骤2a中获得的产物(117mg，0.25mmol)和甲胺(33wt％在EtOH中，1.58mL，12.7mmol)的混合物在100℃加热过夜。然后，将溶剂浓缩至干燥，并将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物(步骤3a，67mg，84％收率)。
按照类似的步骤，但是从步骤2b开始，获得标题化合物步骤3b。
步骤4a和4b标题化合物：在室温下向步骤3a中获得的产物(67mg，0.21mmol)的THF(1.4mL)溶液中加入硼烷-甲基硫醚络合物(0.1mL，1.06mmol)，并将反应混合物在氮气氛下加热回流4小时。然后将其冷却至室温并将其浓缩至干燥。将残余物溶于MeOH(6mL)，加入1MHCl(4mL)，将所得混合物加热回流1小时，然后使其冷却至室温。将混合物用1M NaOH碱化，并用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到实施例20(23.7mg，37％收率)。
按照类似的步骤，但是从步骤3b中获得的产物开始，获得实施例21。
HPLC保留时间(方法E)：3.68分钟；MS：302.1(M+H)。
该方法用于使用合适的起始原料制备实施例22-61：
Figure BDA0002415874790000771
Figure BDA0002415874790000781
Figure BDA0002415874790000791
Figure BDA0002415874790000801
Figure BDA0002415874790000811
实施例62和63：(R)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺和(S)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺：
Figure BDA0002415874790000821
步骤1 3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸乙酯：按照实施例2的步骤1的制备所述的步骤，但是使用(E)3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯和5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶为起始原料，得到标题化合物(243mg，42％收率)。
步骤2 3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸：从步骤1中获得的产物开始，并按照中间体5的步骤3中所述的实验步骤，获得标题化合物(220mg，定量收率)。
步骤3a和3b(S)-4-苄基-3-((R)-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮和(R)-4-苄基-3-((R)-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮：向在-30℃下在氮气下冷却的步骤2中获得的产物(266mg，0.92mmol)的无水THF(4.4mL)溶液中，逐滴加入TEA(0.39mL，2.77mmol)和新戊酰氯(0.13mL，1.02mmol)，并将混合物在-30℃搅拌4小时。然后，加入氯化锂(47mg，1.11mmol)和(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮(180mg，1.02mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl饱和水溶液和EtOAc，分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc100:0至CH/EtOAc 0:100的梯度纯化，得到标题化合物步骤3a(68mg)和步骤3b(68mg)，以及198mg的混合级分(74％总收率)。
步骤4a和4b(R)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰胺和(S)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰胺：从步骤3a中获得的产物开始，并按照实施例20的步骤3a中所述的实验步骤，获得标题化合物(步骤4a，34mg，74％产率)。
按照类似的步骤，但是从步骤3b开始，获得标题化合物步骤4b。
步骤5a和5b标题化合物：从步骤4a中获得的产物开始，并按照实施例20的步骤4a中描述的实验步骤，获得标题化合物(步骤5a，18mg，56％产率)。
按照类似的步骤，但是从步骤4b开始，获得标题化合物步骤5b。
HPLC保留时间(方法E)：3.39分钟；MS：287.9(M+H)。
按照实施例2的制备所述的方法，但使用合适的起始原料，获得实施例64-75：
Figure BDA0002415874790000831
Figure BDA0002415874790000841
(1)在步骤1中使用相应的4-甲氧基苯基酯代替烷基酯。
按照实施例20和21的制备所述的方法，但使用合适的起始原料，获得实施例76-91：
Figure BDA0002415874790000851
Figure BDA0002415874790000861
Figure BDA0002415874790000871
(1)在步骤2中未分离非对映异构体，在步骤3和步骤4中产生了外消旋化合物。
(2)在步骤3中使用乙胺溶液代替甲胺
实施例92：3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-6-腈
Figure BDA0002415874790000872
步骤1 1-(3-氯-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基吲哚-6-腈：向在0℃下冷却的3-氯-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(176mg，0.98mmol)在THF(7.7mL)中的溶液中，逐滴加入TEA(0.42mL，3mmol)和甲磺酰氯(0.09mL，1.19mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。加入3,3-二甲基二氢吲哚-6-腈(206mg，1.19mmol)的THF(1mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌3天，最后将其再加热回流另外一天以使反应完成。然后使其冷却，用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、CH/EtOAc 100:0至50:50的梯度纯化，得到标题化合物(267mg，81％收率)。
步骤2标题化合物：在密封的试管中，将步骤1中获得的产物(267mg，0.81mmol)和甲胺(33wt％在EtOH中，5mL，40mmol)的溶液在100℃加热过夜。然后，浓缩溶剂。粗产物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(96mg，36％收率)。
HPLC保留时间(方法E)：4.54分钟；MS：326.1(M+H)。
该方法用于使用合适的起始原料制备实施例93-101：
Figure BDA0002415874790000881
Figure BDA0002415874790000891
实施例102和103：(S)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺和(R)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺：
Figure BDA0002415874790000892
步骤1 3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸乙酯：按照实施例2的步骤1的制备所述的实验步骤，使用(E)-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯和6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶作为起始原料，获得标题化合物。
步骤2 3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸：向步骤1获得的产物(346mg，1.09mmol)的THF(4.5mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(5.5mL，5.5mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，用1N HCl将pH调节至4-5。过滤收集沉淀的固体，用水和冷Et2O洗涤，最后真空干燥，得到标题化合物(319mg，定量收率)。
步骤3a和3b(S)-4-苄基-3-((S)-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮和(S)-4-苄基-3-((R)-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰基)恶唑烷-2-酮：按照实施例20和21的步骤1的制备所述的实验步骤，使用在步骤2中获得的化合物作为起始原料，获得标题化合物。
步骤4a和4b(S)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰胺和(R)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰胺：按照实施例20和21的步骤3a和3b的制备所述的实验步骤，使用在步骤3a和3b中获得的化合物作为起始原料，获得标题化合物。
步骤5a和5b标题化合物：按照实施例20和21的步骤4a和4b的制备所述的实验步骤，使用在步骤4a和4b中获得的化合物作为起始原料，获得标题化合物。
HPLC保留时间(方法E)：3.44分钟；MS：287.9(M+H)。
实施例104：3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-盐酸腈
Figure BDA0002415874790000901
步骤1(3-(5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：将实施例70(173mg，0.52mmol)的DCM(8mL)溶液在0℃冷却。然后，依次加入TEA(0.1mL，0.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(124mg，0.57mmol)的DCM(8mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离各层，水相用DCM反萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其原样使用(267mg，超重，假定的定量收率)。
步骤2(3-(5-氰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：将步骤1中获得的产物(130mg，0.3mmol)、SPhos(12mg，0.03mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg，0.02mmol)和氰化锌(53mg，0.45mmol)在DMF(1.6mL)中的混合物置于微波小瓶中。用氩气使该体系惰性化，并在150℃下在微波加热下辐照70分钟。冷却后，加入NH4Cl饱和水溶液和EtOAc，分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法、硅胶、DCM至MeOH:DCM(1:4)的梯度纯化，得到标题化合物(34mg，27％收率)。
步骤3标题化合物：将HCl(0.4mL，1M Et2O溶液，0.4mmol)小心地加入到步骤2中获得的产物(34mg，0.08mmol)的MeOH(1mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将其浓缩至干燥，并将残余物在真空下干燥，得到标题化合物(29mg，定量收率)。
HPLC保留时间(方法E)：3.85分钟；MS：327.1(M+H)。
实施例105和106：(S)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺和(R)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺：
Figure BDA0002415874790000921
从实施例66开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流速：2.5mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.2％DEA)90/10v/v)，得到标题化合物。
实施例107和108：(S)-3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺和(R)-3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺：
Figure BDA0002415874790000922
从实施例79开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流速：2.5mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.2％DEA)70/30v/v)，得到标题化合物。
实施例109和110：(S)-3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺和(R)-3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺：
Figure BDA0002415874790000923
从实施例73开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流速：0.5mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.2％DEA)95/5v/v)，得到标题化合物。
实施例111和112：(S)-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈和(S)-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈：
Figure BDA0002415874790000931
从实施例95开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流速：10mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.2％DEA)95/5v/v)，得到标题化合物。
实施例113和114：(S)-1-(3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺和(R)-1-(3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺：
Figure BDA0002415874790000932
从实施例99开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流速：10mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.2％DEA)98/2v/v)，得到标题化合物。
实施例115和116：(S)-3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈和(R)-3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈：
Figure BDA0002415874790000941
从实施例97开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流速：10mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.3％DEA)95/5v/v)，得到标题化合物。
实施例117、118和119：(S)-N-甲基-3-((R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺、(R)-N-甲基-3-((R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺和(S/R)-N-甲基-3-((S/R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺：
Figure BDA0002415874790000942
从实施例98开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流速：10mL/min；洗脱剂：正庚烷/(EtOH+0.2％DEA)98:2v/v)，得到为纯对映体的实施例117和118和为具有所示相对构型的外消旋体的实施例118。
实施例120和121：(S)-1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈和(R)-1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈：
Figure BDA0002415874790000943
从实施例101开始，进行手性制备HPLC分离(柱：Chiralpak IC；温度：环境温度；流速：10mL/min；洗脱液：正庚烷/(EtOH+0.3％DEA)95:5v/v)，得到标题化合物。
生物活性的示例
与人Cav2.2钙通道的α2δ-1亚基的结合测定。
将富含人α2δ-1的膜(2.5μg)与15nM放射性标记的[3H]-加巴喷丁在含有Hepes-KOH 10mM，pH7.4的测定缓冲液中孵育。
通过加入10μM普加巴林来测量NSB(非特异性结合)。在27℃孵育60分钟后，通过在真空歧管台中用0.5％聚乙烯亚胺预浸渍的Multiscreen GF/C(Millipore)过滤来终止结合反应，随后用含有50mM Tris-HCl，pH7.4的冰冷过滤缓冲液洗涤3次。
将滤板在60℃干燥1小时，并在放射性读取之前向每个孔中加入30μl闪烁混合液。
在Trilux 1450 Microbeta放射性计数器(Perkin Elmer)中进行读数。
与人去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的结合测定。
将富含人类去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的膜(5μg)与5nM放射性标记的[3H]-诺西汀在含有50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl，pH7.4的测定缓冲液中孵育。
通过加入1μM来测量NSB(非特异性结合)。在4℃孵育60分钟后，通过在真空歧管台中用0.5％聚乙烯亚胺预浸渍的Multiscreen GF/C(Millipore)过滤来终止结合反应，随后用含有50mM Tris-HCl、0.9％NaCl、pH7.4的冰冷过滤缓冲液洗涤3次。
将滤板在60℃干燥1小时，并在放射性读取之前向每个孔中加入30μl闪烁混合液。
在Trilux 1450Microbeta放射性计数器(Perkin Elmer)中进行读数。
采用以下标度来表示与α2δ-1受体的结合，以Ki表示：
+ Ki-α2δ-1>＝3000nM
++ 500nM<Ki-α2δ-1<3000nM
+++ 100nM<Ki-α2δ-1<500nM
++++ Ki-α2δ-1<100nM
对于NET受体，已采用以下标度表示结合，以Ki表示：
+ Ki-NET>＝1000nM
++ 500nM<Ki-NET<1000nM
+++ 100nM<Ki-NET<500nM
++++ Ki-NET<100nM
α2δ-1和NET受体的结合结果示于表1：
表1
Figure BDA0002415874790000961
Figure BDA0002415874790000971
Figure BDA0002415874790000981
Figure BDA0002415874790000991

Claims (16)

1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂化物：
Figure FDA0002415874780000011
其中：
R1选自任选取代的5或6元芳基或具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；
R2为
Figure FDA0002415874780000012
n为1或2；
A和B独立地表示导致-CH-、-CR2c-或-CR2d-的碳原子；或A和B独立地表示氮原子，条件是如果一个是氮，另一个是碳原子，并且条件是当A和B都是碳原子时，R1不能是苯基；
R2a和R2b彼此独立地是氢原子或支链或非支链的C1-6烷基；或
R2a和R2b存在于相同的碳原子上，可任选地形成螺环结构；
R2c和R2d彼此独立地为：氢原子；-(CH2)m-CN基团，m为0或1；卤素；支链或非支链C1-6烷基；C1-6烷基氨基；氨基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；5或6元杂环烷基；杂环烷基烷基C1-6；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的芳基；芳烷基C1-6；具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基；或C1-6杂芳烷基；
R2e是氢原子、＝O基团、或支链或非支链的C1-6烷基；
R3和R4彼此独立地是氢原子或支链或非支链的任选取代的C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示噻吩、噻唑或苯基，它们任选地被选自卤素、支链或非支链的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基的至少一个取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1表示选自以下的基团：
Figure FDA0002415874780000021
其中每个Ra独立地表示氢原子、卤素、支链或非支链的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基、CN或羟基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2表示选自以下的基团：
Figure FDA0002415874780000031
其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a和R2b独立地表示氢、甲基或乙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a和R2b作为取代基存在于相同的碳原子中并均表示甲基，或者R2a和R2b形成螺环丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2e表示氢原子、＝O基团；甲基或乙基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d彼此独立地为：氢原子；-(CH2)m-CN基团，其中m为0或1；C1-6烷基氨基；氨基；羟基；卤素；支链或非支链的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；烷氧基烷基C1-6基团；C3-6环烷基；C1-6卤代烷基；-CF3基团；任选取代的5或6元芳基；芳烷基C1-6；具有选自N、O或S的至少一个杂原子的任选取代的5-10元杂芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2c和R2d独立地表示氢、甲基、乙基、异丙基、卤素、甲氧基、环丙基、-CH2-CN、-CN、-CH2-N(CH3)2、甲氧基甲基或-CF3基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4独立地表示氢原子或C1-6烷基，更优选为甲基或乙基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自以下列表：
[1]3-(吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[2]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[3]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[4]3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[5]3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[6]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[7]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
[8]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-乙基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[9]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[10]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[11]N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[12]3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[13]3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[14]N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[15]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[16](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[17](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[18](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[19](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(5-氟噻吩-2-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[20](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[21](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[22](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[23](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[24](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[25](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[26](R)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[27](S)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-I]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[28](R)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[29](S)-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[30](R)-3-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[31](S)-3-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[32](R)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[33](S)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[34](R)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[35](S)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[36](R)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[37](S)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[38](S)-3-(6-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[39](R)-3-(6-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[40](S)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[41](R)-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[42](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[43](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[44](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[45](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[46](R)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[47](S)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[48](R)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[49](S)-3-(5-异丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[50](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙-1-胺；
[51](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)丙-1-胺；
[52](R)-3-(6-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[53](S)-3-(6-环丙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[54](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[55](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻唑-2-基)丙-1-胺；
[56](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[57](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(4-甲基噻吩-2-基)丙-1-胺；
[58](R)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[59](S)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[60](R)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[61](S)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)-3-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[62](R)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[63](S)-N-甲基-3-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[64]N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[65]3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[66]3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[67]3-(4-氟吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[68]3-(4,6-二氟吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[69]3-(4-甲氧基吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[70]3-(5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[71]3-(6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[72]3-(5-氟吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[73]3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[74]3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[75]3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[76](R)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[77](S)-3-(6-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[78]3-(吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[79]3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[80]3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[81]N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)丙-1-胺；
[82](S)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[83](R)-3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[84](S)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[85](R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙烷-1-胺；
[86]3-(3,3-二乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[87](R)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[88](S)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[89](S)-3-(6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[90](R)-3-(6-氟-3,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[91](R)-N-乙基-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[92]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-6-腈；
[93]3-(3,3-二甲基吲哚-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[94]1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-6-腈；
[95]1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[96]1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-5-腈；
[97]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[98]N-甲基-3-(2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[99]3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[100]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[101]1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[102](S)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[103](R)-N-甲基-3-(6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[104]3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-3-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-盐酸腈；
[105](S)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[106](R)-3-(6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[107](S)-3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[108](R)-3-(3,3-二甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-3-基)丙-1-胺；
[109](S)-3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[110](R)-3-(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[111](S)-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[112](S)-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)二氢吲哚-4-腈；
[113](S)-1-(3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[114](R)-1-(3-(5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[115](S)-3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[116](R)-3,3-二甲基-1-(3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；
[117](S)-N-甲基-3-((R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[118](R)-N-甲基-3-((R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[119](S/R)-N-甲基-3-((S/R)-2-甲基吲哚-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺；
[120](S)-1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈；和
[121](R)-1-(3-(乙基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-腈。
12.一种制备具有通式(I)的化合物的方法：
Figure FDA0002415874780000131
包括：
a)式(IV)的羧酰胺基化合物的还原反应：
Figure FDA0002415874780000132
Figure FDA0002415874780000141
其中R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R3，R4，A，B和n如权利要求1所定义，或者
b)式(VI-H)或(VI-G)的化合物：
Figure FDA0002415874780000142
与式(V)的化合物的反应：
HNR3R4
(V)
其中R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R3，R4，A，B和n如权利要求1所定义，并且LG表示合适的离去基团，或者
c)式(II)的化合物：
Figure FDA0002415874780000143
与式(IIIc)的化合物的反应：
Figure FDA0002415874780000144
其中R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R3，R4，A，B和n如权利要求1所定义，并且Z独立地表示离去基团或羟基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用作药物。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于治疗和/或预防由亚基α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)介导的疾病和/或病症。
15.根据权利要求14用途所述的化合物，其特征在于，所述疾病或病症是疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏、抑郁、焦虑和注意力缺陷/多动症(ADHD)的其它疼痛病症。
16.一种药物组合物，包含根据权利要求1至11中任一项所述的具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、异构体、前药或溶剂合物，和至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂。
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