TW202026281A - 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明關於對電位閘控鈣通道(Voltage-gated calcium channels,VGCC)之亞基α 2 δ，尤其是電位閘控鈣通道的α 2 δ-1亞基，和μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)顯示出藥理雙重活性之新化合物。本發明還關於用於製備所述化合物之方法和包含所述化合物之組成物以及它們作為藥劑之用途。
Description
本發明關於對電位閘控鈣通道(Voltage-gated calcium channels,VGCC)的亞基α2δ，尤其是電位閘控鈣通道的α2δ-1亞基，和μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)顯示出雙重活性的新化合物。本發明還關於用於製備所述化合物之方法和包含所述化合物的組成物以及它們作為藥劑之用途。
對疼痛的充分控制係一項重大的挑戰，因為目前可用的治療方法在許多情況下僅提供適度的改善，而使許多患者無法緩解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet[柳葉刀]；377；2226-2235)。疼痛影響很大一部分人群，估計的患病率為20%，並且其發病率(特別是在慢性疼痛的情況下)由於人口高齡化而不斷增加。此外，疼痛明顯與合併症(例如抑鬱、焦慮和失眠)相關，這導致嚴重的生產力損失和社會經濟負擔(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMC Public Health[BMC公共衛生]；11；770)。現有的疼痛療法包括非甾體抗炎藥(NSAID)、類鴉片激動劑、鈣通道阻滯劑和抗抑鬱藥，但是鑒於它們的安全
率，它們還遠遠不是最適的療法。它們全都顯示出有限的功效和一系列妨礙其使用的繼發效應，尤其是在慢性情況下。
電位閘控鈣通道(VGCC)係身體許多關鍵功能所必需的。已經描述了電位閘控鈣通道的不同亞型(Zamponi等人；Pharmacol.Rev.[藥理學評論]；2015；67；821-870)。VGCC藉由不同亞基即α1(CaVα1)、β(CaVβ)、α2δ(CaVα2δ)和γ(Cavγ)的相互作用而組裝。α1亞基係通道複合物的關鍵多孔形成單元，負責Ca2+傳導和產生Ca2+內流。α2δ、β和γ亞基係輔助性的，但是它們對於通道的調節非常重要，因為它們增加質膜中α1亞基的表現並調節該等亞基的功能，從而導致不同細胞類型中的功能多樣性。根據它們的生理和藥理特性，VGCC可以細分為低電壓激活的T型(Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)以及高電壓激活的L型(Cav1.1至Cav1.4)、N型(Cav2.2)、P/Q型(Cav2.1)和R型(Cav2.3)，具體取決於形成通道的CaVα亞基。所有這五個亞類都存在於中樞和外周神經系統中。藉由激活該等VGCC來調節細胞內鈣在以下方面起著必要的作用：1)神經遞質釋放，2)膜去極化和超極化，3)酶激活和失活，以及4)基因調節(Perret和Luo；Neurotherapeutics[神經病治療]；2009；6；679-692；Zamponi等人，2015；Neumaier等人；Prog.Neurobiol.[神經生物學進展]；2015；129；1-36)。大量數據已清楚地表明VGCC涉及介導各種疾病狀態，包括疼痛處理。已開發出與不同鈣通道亞型和亞基相互作用的藥物。目前的治療劑包括靶向L型CaV1.2鈣通道的藥物，特別是1,4-二氫吡啶類，它們廣泛用於治療高血壓。T型(CaV3)通道係乙琥胺的靶標，乙琥胺廣泛用於失神癲癇。齊考諾肽係一種N型(CaV2.2)鈣通道的肽阻滯劑，已被批准用於治療頑固性疼痛。
Cav1和Cav2亞家族包含輔助性α2δ亞基，該亞基係在某些癲癇和慢性神經性疼痛中有價值的加巴噴丁類似物(gabapentinoid)藥物的治療靶標(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood；British J.Pharmacol.[英國藥理學雜誌]；2012；167；970-989)。迄今為止，有四個已知的α2δ亞基，每個亞基由獨特的基因編碼並且都具有剪接變體。每個α2δ蛋白由單個信使RNA編碼，並在翻譯後切割，然後藉由二硫鍵連接。現在已經選殖了編碼α2δ亞基的四種基因。α2δ-1最初從骨骼肌中選殖並顯示出相當普遍的分佈。隨後從腦中選殖了α2δ-2和α2δ-3亞基。最近鑒定的亞基α2δ-4主要是非神經元的。人α2δ-4蛋白序列與人α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亞基分別共有30%、32%和61%的同一性。所有α2δ亞基的基因結構均係相似的。所有α2δ亞基均顯示出幾種剪接變體(Davies等人；Trends Pharmacol.Sci.[藥理科學趨勢]；2007；28；220-228；Dolphin,A.C.；Nat.Rev.Neurosci.[自然評論：神經科學]；2012；13；542-555；Dolphin,A.C.；Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學報]；2013；1828；1541-1549)。
Cavα2δ-1亞基可能在神經性疼痛發展中起重要作用(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012)。生化數據已表明，在神經損傷後大量的Cavα2δ-1(但不是Cavα2δ-2)亞基在脊髓背角和DRG(背根神經節)中上調，這與神經性疼痛發展相關聯。此外，對損傷誘導的DRG Cavα2δ-1亞基經軸突運輸到中樞突觸前末梢進行阻斷減少了神經損傷動物的觸覺異常性疼痛，這表明DRG Cavα2δ-1亞基升高會造成神經性異常性疼痛。
Cavα2δ-1亞基(和Cavα2δ-2亞基，但不是Cavα2δ-3和Cavα2δ-4亞基)係加巴噴丁的結合位點，加巴噴丁在患者和動物模型中具有抗異常性疼痛/痛覺過敏特性。因為損傷誘導的Cavα2δ-1表現與神經性疼痛、發展和維持相關，並且
已知各種鈣通道有助於脊髓突觸神經傳遞和DRG神經元興奮性，因此損傷誘導的Cavα2δ-1亞基上調可以藉由以下方式促進神經性疼痛的發生和維持：改變VGCC在DRG神經元亞群及其中樞末梢中的性質和/或分佈，從而調節背角中的興奮性和/或突觸神經可塑性。針對Cavα2δ-1亞基的鞘內反義寡核苷酸可阻斷神經損傷誘導的Cavα2δ-1上調並預防異常性疼痛的發作且逆轉已確立的異常性疼痛。
如上所述，VGCC的α2δ亞基形成加巴噴丁和普瑞巴林的結合位點，該等藥物係抑制性神經遞質GABA的結構衍生物，但它們不與GABAA、GABAB或苯二氮
受體結合或改變動物腦製劑中的GABA調節。加巴噴丁和普瑞巴林與Cavα2δ-1亞基的結合導致多種神經遞質的鈣依賴性釋放的減少，從而導致神經性疼痛控制的功效和耐受性。加巴噴丁類似物還可以藉由抑制突觸發生來降低興奮性(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012，Zamponi等人，2015)。
如上所述，可供用於治療疼痛的治療類型很少，而類鴉片類藥物係當中最有效的，尤其是在應對重度疼痛狀況時。它們藉由三種不同類型的類鴉片受體(μ、κ和γ)發揮作用，該等受體係跨膜G蛋白偶聯受體(GPCR)。主要的鎮痛作用仍歸因於μ-類鴉片受體(MOR)的激活。然而，MOR激動劑的普遍施用由於其重要的副作用(如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐和生理依賴性)而受到限制[Meldrum,M.L.(編輯).Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management[類鴉片類藥物和疼痛緩解：歷史展望，疼痛研究和管理上的進展]，第25卷.IASP Press[IASP出版社]，西雅圖，2003]。此外，MOR激動劑對於治療慢性疼痛不是最適的，如藉由嗎啡對抗慢性疼痛病症時減弱的效力所指示的。相對於它對抗急性疼痛的高效力，這對於神經性起源或
炎性起源的慢性疼痛病症尤其得以證明。慢性疼痛可以導致MOR下調的發現可以為長期治療情況下嗎啡功效的相對缺乏提供分子基礎[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain：Clues from animal studies[神經性疼痛中的類鴉片類藥物：來自動物研究的線索].Eur J Pain[歐洲疼痛雜誌]9,113-6(2005)]。此外，用嗎啡進行長時間治療可能導致對其鎮痛效果的耐受性，這最有可能是由於治療誘導的MOR下調、內化及其他調節機制。因此，為了維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，長期治療可導致給藥劑量的顯著增加，但是MOR激動劑狹窄的治療窗最終導致不可接受的副作用和較差的患者依從性。
多重藥理係藥物以顯著的親和力結合多個而非單一靶標的現象。多重藥理對治療的影響可以是積極的(有效治療)和/或負面的(副作用)。積極和/或負面影響可因與相同或不同的靶標子集結合而引起；與一些靶標的結合可能沒有影響。多組分藥物或多靶向藥物可以藉由抵抗生物補償來克服與高劑量單一藥物相關的毒性和其他副作用，從而允許降低每種化合物的劑量或獲得特定背景的多靶標機制。由於多靶標機制要求它們的靶標可用於協調作用，因此可以預期，考慮到藥物靶標的差異表現，與單一藥劑的活性相比，協同作用將在較窄範圍的細胞表型中發生。實際上，已經藉由實驗證明，協同性藥物組合通常比單一藥劑活性更對特定細胞環境具有特異性，這種選擇性藉由藥物靶標在與治療相關但無毒性作用的細胞類型中的差異表現來實現(Lehar等人；Nat.Biotechnol.[自然生物技術]；2009；27；659-666)。
在慢性疼痛(一種多因素疾病)的情況下，多靶向藥物可以產生多個靶標和驅動疼痛的信號傳導途徑的協同藥物干預。因為它們實際上利用了生物複雜性，所以多靶向(或多組分藥物)方法係治療多因素疾病如疼痛的最有
希望的途徑之一(Gilron等人；Lancet Neurol.[柳葉刀神經病學]；2013；12(11)；1084-1095)。事實上，已經描述了幾種化合物(包括鎮痛藥)的正協同相互作用(Schröder等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.[藥理學與實驗療法雜誌]；2011；337；312-320；Zhang等人；Cell Death Dis.[細胞死亡與疾病]；2014；5；e1138；Gilron等人，2013)。
鑒於藥物動力學、代謝和生體可用率的顯著差異，藥物組合(多組分藥物)的重新配製係具有挑戰性的。此外，單獨給藥時通常安全的兩種藥物不能被認為相組合時也是安全的。除了不良藥物-藥物相互作用的可能性之外，如果網路藥理學理論表明對表型的影響可能源於擊中多個靶標，那麼組合的表型擾動可能是有效的或有害的。雙藥物組合策略的主要挑戰係法規要求每種單獨的藥物應被證明以單藥和組合應用時係安全的(Hopkins,A.L.；Nat.Chem.Biol.[自然化學生物學]；2008；4；682-690)。
多靶標治療的替代性策略係設計具有選擇性多重藥理的單一化合物(多靶向藥物)。已經表明許多得到批准的藥物作用於多個靶標。在合理的藥物動力學和生物分佈方面，用單一化合物給藥可能優於藥物組合。實際上，由於組合療法的組分之間不相容的藥物動力學，藥物暴露的低谷可能產生低劑量的機會視窗，在該視窗中，降低的選擇壓力可能導致耐藥性。在藥物註冊方面，批准作用於多個靶標的單一化合物面臨的監管障礙顯著低於批准新藥物的組合(Hopkins,2008)。
因此，對電位閘控鈣通道的α2δ亞基、較佳的是對電位閘控鈣通道的α2δ-1亞基具有親和力的本發明的化合物另外對μ-受體具有親和力並因此對治療慢性疼痛更有效。
以此方式，本發明關於具有互補的雙重作用機制(μ-受體激動劑和電位閘控鈣通道的α2δ亞基，特別是α2δ-1亞基的阻斷劑)的化合物，其暗示了相比強類鴉片類藥物(嗎啡、羥考酮、芬太尼等)更好的耐受性譜和/或相比加巴噴丁類似物(普瑞巴林和加巴噴丁)更好的功效和更好的耐受性。
本發明揭露了對電位閘控鈣通道(VGCC)的亞基α2δ，尤其是電位閘控鈣通道的α2δ-1亞基，和μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)具有雙重活性、因此產生了用於治療疼痛和疼痛相關障礙的雙重活性的新穎化合物。
本發明的主要方面關於具有通式(I)之化合物：
其中：
W 1 係-O-、-NRa或-CH2-；
R a 係氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
n和m彼此獨立地是0或1；
R 1 、R 2 和R 4 彼此獨立地是氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；鹵素原子；-C(O)H基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-NRbRc基團；-CN基團；羥基基團；或C1-6鹵代烷基基團；
R b 和R c 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 3 選自：
W 2 係-C(O)-、-CH2-或鍵；
A係C或N；
虛線表示視需要的雙鍵；
R 3a 和R 3b 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；或
R 3a 和R 3b 與橋接氮一起形成4、5或6員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視需要含有選自N、O和S的另外的雜原子並視需要被支鏈或非支鏈C1-6烷基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團取代；
R 3c 係氫原子；鹵素原子；羥基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-CN基團；C1-6鹵代烷基基團；或-NR3dR3e基團；
R 3d 和R 3e 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 5 係氫原子或-C(O)R5a基團；
R 5a 係氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-(CH2)r-NR5bR5c基團；-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團；或-NR5g-(CH2)s-CH(R5f)-NR5eR5d基團；
r係1、2、3、4、5或6；
s係1、2、3、4、5或6；
R 5b 、R 5e 、R 5d 、R 5e 、R 5g 彼此獨立地是氫原子；或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 5f 係氫原子或-COR5h基團；
R 5h 係羥基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 6 係-C(O)R6a基團；含有至少一個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的5或6員雜芳基環；
R 6a 係羥基基團、支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-(CH2)t-NR6bR6c基團；-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團；或-NR6g-(CH2)v-CH(R6f)-NR6eR6d基團；
t係1、2、3、4、5或6；
v係1、2、3、4、5或6；
R 6b 、R 6c 、R 6d 、R 6e 、R 6g 彼此獨立地是氫原子；或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 6f 係氫原子或-COR6h基團；
R 6h 係羥基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。
本發明的再一個方面關於用於製備具有式(I)之化合物的不同的方法。
本發明的另一個方面係指此類具有通式(I)之化合物用於治療和/或預防α2δ介導的障礙、更較佳的是用於治療和/或預防由電位閘控鈣通道的α2δ-1亞基和μ-受體介導的障礙的用途。本發明的化合物特別適用於治療疼痛，尤其是神經性疼痛、中樞神經性疼痛和/或周圍神經性疼痛以及疼痛相關或疼痛源性病症。
本發明的另一個方面係指包含一種或多種具有通式(I)之化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。根據本發明的藥物組成物可
以適於藉由任何施用途徑施用，無論是口服還是經腸胃外施用，例如經肺部、鼻、直腸和/或靜脈內施用。因此，根據本發明的配製物可以適於局部或全身應用，特別是皮膚、皮下、肌內、關節內、腹膜內、肺、口腔、舌下、鼻、經皮、陰道、口服或腸胃外應用。
本發明首先關於具有通式(I)之化合物
其中：
W 1 係-O-、-NRa或-CH2-；
R a 係氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
n和m彼此獨立地是0或1；
R 1 、R 2 和R 4 彼此獨立地是氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；鹵素原子；-C(O)H基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-NRbRc基團；-CN基團；羥基基團；或C1-6鹵代烷基基團；
R b 和R c 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 3 選自
W 2 係-C(O)-、-CH2-或鍵；
A係C或N；
虛線表示視需要的雙鍵；
R 3a 和R 3b 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；或
R 3a 和R 3b 與橋接氮一起形成4、5或6員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視需要含有選自N、O和S的另外的雜原子並視需要被支鏈或非支鏈C1-6烷基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團取代；
R 3c 係氫原子；鹵素原子；羥基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-CN基團；C1-6鹵代烷基基團；或-NRdRe基團；
R 3d 和R 3e 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 5 係氫原子或-C(O)R5a基團；
R 5a 係氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-(CH2)r-NR5bR5c基團；-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團；或-NR5g-(CH2)s-CH(R5f)-NR5eR5d基團；
r係1、2、3、4、5或6；
s係1、2、3、4、5或6；
R 5b 、R 5c 、R 5d 、R 5e 、R 5g 彼此獨立地是氫原子；或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 5f 係氫原子或-COR5h基團；
R 5h 係羥基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 6 係-C(O)R6a基團；含有至少一個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的5或6員雜芳基環；
R 6a 係羥基基團、支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-(CH2)t-NR6bR6c基團；-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團；或-NR6g-(CH2)v-CH(R6f)-NR6eR6d基團；
t係1、2、3、4、5或6；
v係1、2、3、4、5或6；
R 6b 、R 6c 、R 6d 、R 6e 、R 6g 彼此獨立地是氫原子；或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
R 6f 係氫原子或-COR6h基團；
R 6h 係羥基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；
或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。
除非另有說明，否則本發明的化合物還意在包括同位素標記的形式，即，僅在一個或多個同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代至少一個氫原子，或用13C-或14C-富集的碳替代至少一個碳，或用15N-富集的氮替代至少一個氮之外，具有本發明結構的化合物在本發明的範圍內。
具有通式(I)之化合物或其鹽或溶劑化物較佳的是呈藥學上可接受的形式或基本上純的形式。藥學上可接受的形式尤其意指除了正常藥物添加劑如稀釋劑和載體之外具有藥學上可接受的純度水平，並且不包括在正常劑量水平下被認為有毒性的物質。藥物物質的純度水平較佳的是高於50%，更較佳的是高於70%，最較佳的是高於90%。在一個較佳的實施方式中，純度水平高於95%的式(I)之化合物、或其鹽、溶劑化物或前驅藥。
如本發明中提到的「鹵素」或「鹵代」表示氟、氯、溴或碘。當術語「鹵代」與其他取代基組合時，例如「C1-6鹵代烷基」或「C1-6鹵代烷氧基」，其意指烷基或烷氧基基團可分別含有至少一個鹵素原子。
脫離基係在異裂性鍵裂(heterolytic bond cleavage)中保持鍵的電子對的基團。合適的脫離基係本領域熟知的，並且包括Cl、Br、I和-O-SO2R’，其中R’係F、C1-4-烷基、C1-4-鹵代烷基或視需要取代的苯基。較佳的脫離基係Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、間硝基苯磺酸根(nosylate)、三氟甲磺酸根、全氟丁磺酸根和氟磺酸根。
「保護基團」係被化學地引入分子中以避免來自該分子的某些官能基在隨後的反應中發生不期望的反應的基團。保護基團尤其用於化學反應中以獲得化學選擇性。在本發明的上下文中較佳的保護基團係Boc(三級丁氧基羰基)或Teoc(2-(三甲基矽基)乙氧基羰基)。
如本發明中所提及的「C1-6烷基」係飽和脂肪族基團。它們可以是非支鏈的(直鏈的)或支鏈的並且視需要被取代。如本發明中所表述的C1-6-烷基係指1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基基團。根據本發明的較佳的烷基基團包括但不限於甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基或1-甲基戊基。最較佳的烷基基團係C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如本發明中所定義的烷基基團視需要被獨立地選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素原子、支鏈或非支鏈C1-6-烷氧基基團、支鏈或非支鏈C1-6-烷基基團、C1-6-鹵代烷氧基基團、C1-6-鹵代烷基基團、CN、三鹵代烷基基團、羥基基團和胺基基
團(例如-NR’R”，其中R’和R”彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團)。
如本發明中所提及的「C1-6烷氧基」應理解為係指經由氧鍵附接至分子其餘部分的如上定義的烷基基團。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或三級丁氧基。
如本發明中所提及的「雜環烷基」應理解為係指飽和和不飽和的(但不是芳族的)通常為5、6或7員的環狀烴，該等環狀烴可以視需要係未經取代的、單取代的或多取代的並且在其結構中具有至少一個選自N、O或S的雜原子。雜環烷基基團的實例較佳的是包括但不限於吡咯啉、吡咯啶、吡唑啉、氮丙啶、氮雜環丁烷、四氫吡咯、環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氧雜環丁烷、四氫哌喃、四氫呋喃、二
、二氧戊環、
唑啶、哌啶、哌
、高哌
(homopiperazine)、
啉、氮雜環庚烷或二氮雜環庚烷。如本發明中所定義的雜環烷基基團視需要被獨立地選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素原子、支鏈或非支鏈C1-6-烷基基團、支鏈或非支鏈C1-6-烷氧基基團、C1-6-鹵代烷氧基基團、C1-6-鹵代烷基基團、三鹵代烷基基團和羥基基團。更較佳的是，在本發明的上下文中的雜環烷基係視需要被至少單取代的6或7員環系。
如本發明中所提及的「雜芳基」應理解為係指雜環環系，其具有至少一個芳環並且含有一個或多個選自由N、O或S組成的組的雜原子，且可視需要被獨立地選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素原子、支鏈或非支鏈C1-6-烷基基團、支鏈或非支鏈C1-6-烷氧基基團、C1-6-鹵代烷氧基基團、C1-6-鹵代烷基基團、三鹵代烷基基團和羥基基團。雜芳基的較佳的實例包括但不限於呋喃、苯并呋喃、噻吩、噴唑、吡咯、吡啶、嘧啶、嗒
、吡
、喹啉、異喹啉、酞
、三唑、吡唑、咪唑、咪唑并[4,5-b]吡啶、異
唑、
二唑、吲哚、苯并三唑、苯并
二氧戊環、苯并二
、苯并咪唑、咔唑或喹唑啉。更較佳的是，在本發明的上下文中的雜芳基係視需要被至少單取代的5或6員環系。
如本發明中所定義的「雜環體系」包括任何飽和的、不飽和的或芳族的碳環環系，該等碳環環系視需要被至少單取代並且包含至少一個作為環成員的雜原子。該等雜環基基團的較佳的雜原子係N、S或O。根據本發明，雜環基基團的較佳的是取代基係F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、SO2、CF3、羧基、醯胺基、氰基、胺基甲醯基、硝基、苯基、苄基、-SO2NH2、C1-6烷基和/或C1-6-烷氧基。
根據本發明的術語「環系」係指由所連接的原子的至少一個環組成的系統，而且還包括所連接的原子的兩個或更多個環接合的系統，其中「接合」意指各自的環共用一個(如螺環結構)、兩個或更多個原子，該等原子係兩個接合的環的一個或多個成員。因此定義的「環系」包括飽和的、不飽和的或芳族的碳環，其視需要含有至少一個作為環成員的雜原子並且視需要被至少單取代，並且可以與其他碳環環系(例如芳基基團、雜芳基基團、環烷基基團等)接合。
熟悉該項技術者還使用術語「縮合的(condensed)」、「帶環的(annulated)」或「成環的(annelated)」來指定這種接合。
在本發明的上下文中，術語「室溫」應理解為20℃和25℃之間的溫度。
術語「鹽」應被理解為係指根據本發明的活性化合物的任何以下形式，其中該化合物呈離子形式或帶有電荷，並與反離子(陽離子或陰離子)偶合或處於溶液中。這也應當被理解為活性化合物與其他分子和離子的複合物，特別是經由離子相互作用而複合的複合物。該定義特別包括生理學上可接受的鹽，該術語必須被理解為等同於「藥理學上可接受的鹽」。
在本發明的上下文中，術語「藥學上可接受的鹽」係指當以適當的方式用於治療時，特別是在人類和/或哺乳動物中應用或使用時，生理上耐受的任何鹽(通常意味著它係無毒的，特別是由於反離子)。該等生理上可接受的鹽可以由陽離子或鹼形成，並且在本發明的上下文中，應理解為係由以下物質形成的鹽：至少一種根據本發明使用的化合物-通常是酸(去質子化的)-例如陰離子；以及至少一種生理上耐受的陽離子，較佳的是無機的，特別是當用於人和/或哺乳動物時。鹼金屬和鹼土金屬的鹽係特別較佳的，以及由銨陽離子(NH4 +)形成的那些鹽。較佳的鹽係由(單)或(二)鈉、(單)或(二)鉀、鎂或鈣形成的那些鹽。該等生理上可接受的鹽也可以由陰離子或酸形成，並且在本發明的上下文中，應理解為由以下物質形成的鹽：至少一種根據本發明使用的化合物-通常是質子化的，例如在氮氣中-例如陽離子；以及至少一種生理上耐受的陰離子，特別是當用於人和/或哺乳動物時。該定義在本發明的上下文中具體包括由生理上耐受的酸形成的鹽，即，特定活性化合物與生理上耐受的有機或無機酸的鹽-特別是用於人和/或哺乳動物時。這種類型的鹽的實例係由以下物質形成的那些鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
術語「溶劑化物」應被理解為係指根據本發明的活性化合物的任何以下形式，其中該化合物已經經由非共價結合附接到另一個分子(最可能是極性溶劑)，特別是包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
術語「前驅藥」以其最廣泛的含義使用，並且涵蓋在體內轉化為本發明化合物的那些衍生物。此類衍生物容易被熟悉該項技術者想到，並且根據分子中存在的官能基，此類衍生物包括但不限於本發明的化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、胺基甲酸酯和醯胺。產生給定作用化合物的前驅藥的熟知方法的實例係熟悉該項技術者已知的，並且可以例如在以下
文獻中找到：Krogsgaard-Larsen等人「Textbook of Drug design and Discovery」[藥物設計和發現教科書],Taylor & Francis[泰勒與法蘭西斯出版社](2002年4月)。
作為具有式(I)之化合物的前驅藥的任何化合物均在本發明的範圍內。特別有利的前驅藥係當將此類化合物施用給患者時增加本發明化合物的生物利用度(例如，藉由使口服施用的化合物更容易被吸收到血液中)的那些，或者相對於母體物質增強母體化合物向生物隔室(例如，腦或淋巴系統)遞送的那些。
在一個特定且較佳的實施方式中，W 1 係-O-。
在另一個特定的實施方式中，W 1 係-NRa-。
在一個特定且較佳的實施方式中，R a 係支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；更較佳的是甲基。
在另一個特定且較佳的實施方式中，W 1 係-CH2-。
在另一個特定且較佳的實施方式中，m係0。
在另一個特定且較佳的實施方式中，n和m均係0。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 1 、R 2 和R 4 彼此獨立地是氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團，更較佳的是甲基；鹵素原子，更較佳的是氟或氯；-C(O)H基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團，更較佳的是甲氧基；-CN基團；或C1-6鹵代烷基基團，更較佳的是-CF3基團。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 3 處於間位。
在另一個特定且較佳的實施方式中，R 3 選自：
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 3a 和R 3b 彼此獨立地是C1-6烷基基團，更較佳的是甲基。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 3a 和R 3b 與橋接氮一起形成未經取代的4、5或6員雜環烷基基團，更較佳的是氮雜環丁烷。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 3c 係氫原子；羥基基團；或鹵素原子，更較佳的是氟或氯。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 5 係氫原子。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 5a 係支鏈C1-6-烷氧基基團；-(CH2)r-NR5bR5c基團，更較佳的是-CH2-NH2；或-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 5b 和R 5c 均係氫原子。
在本發明的另一個特定且較佳的實施方式中，R 6a 係羥基基團、非支鏈C1-6烷氧基基團，更較佳的是甲氧基或乙氧基；或-NH-(CH2)4-CH(COOH)-NH2基團。
本發明的一個特別較佳的實施方式由具有通式(I’a)之化合物表示：
其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 和n係如上定義的；或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。
本發明的一個仍更特別較佳的實施方式由具有通式(I’a)之化合物表示：
其中：
n係0或1；
R 1 、R 2 和R 4 彼此獨立地是氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團，更較佳的是甲基；鹵素原子，更較佳的是氟或氯；-C(O)H基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團，更較佳的是甲氧基；-CN基團；或C1-6鹵代烷基基團，更較佳的是-CF3基團；
R 3 選自：
R 3a 和R 3b 彼此獨立地是C1-6烷基基團，更較佳的是甲基，或者
R 3a 和R 3b 與橋接氮一起形成未經取代的4、5或6員雜環烷基基團，更較佳的是氮雜環丁烷；
R 3c 係氫原子；羥基基團；或鹵素原子，更較佳的是氟或氯；
R 5 係氫原子；
R 5a 係支鏈C1-6-烷氧基基團；-(CH2)r-NR5bR5c基團，更較佳的是-CH2-NH2；或-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團；
R 5b 和R 5c 係氫原子；
R 6a 係羥基基團、非支鏈C1-6烷氧基基團，更較佳的是甲氧基或乙氧基；或-NH-(CH2)4-CH(COOH)-NH2基團；
或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。
由上述通式(I)表示的本發明的化合物可以包括鏡像異構物(取決於手性中心的存在)或異構物(取決於雙鍵的存在)(例如，Z、E)。單一異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物落入本發明的範圍內。
在本發明的一個特定且較佳的實施方式中，具有通式(I)之化合物由根據如下子式Ia的S,S-異構物表示：
其中W 1 、m、n、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 和R 6 係如上定義的。
對電位閘控鈣通道(VGCC)的亞基α2δ，尤其是電位閘控鈣通道的α2δ-1亞基，和μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)顯示出雙重活性的本發明的較佳的化合物選自以下群組：
[1](2S,4S)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[2](2S,4S)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸；
[3](2S,4S)-4-(4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[4](2S,4S)-4-(3-氯-4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[5](2S,4S)-4-(3-氯-4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-碳基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[6](2S,4S)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)胺基)甲基)吡咯啶-2-甲酸；
[7](2S,4S)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-甲酸；
[8](2S,4S)-4-(((3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-甲酸；
[9](2S,4S)-4-(3-氯-5-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[10](2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[11](2S,4S)-4-(3-氯-5-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[12](2S,4S)-4-(2-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[13](2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[14](2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-(3-羥基苯基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[15](2S,4S)-4-(3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[16](2S,4S)-4-(3-((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[17](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[18](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[19](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[20](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[21](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[22](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[23](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[24](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[25](2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[26](2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[27](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[28](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[29](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[30](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[31](2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[32](2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[33](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[34](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[35](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[36](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[37](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[38](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[39](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[40](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[41](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[42](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[43](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[44](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[45](2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[46](2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[47](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[48](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[49](2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[50](2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[51](2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[52](2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[53](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[54](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[55](2S,4R)-4-(3-(((1r,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[56](2S,4R)-4-(3-(((1s,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[57](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[58](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[59](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[60](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[61](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[62](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[63](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[64](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[65](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[66](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[67](2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[68](2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[69](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[70](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[71](2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[72](2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[73](2S,4S)-4-(3-((1-(二甲基胺基)-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[74](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[75]乙基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；
[76]乙基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；
[77]異丙基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；
[78]丁基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；
[79](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-1-甘胺醯吡咯啶-2-甲酸；
[80]N6-((2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-羰基)-L-離胺酸；
[81](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-1-((1-(異丁醯氧基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-甲酸；
[82]1-(1-(異丁醯氧基)乙基)-2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
[83](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[84](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二申基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[85](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[86](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[87](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[88](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[89](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[90](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[91](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[92](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[93](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[94](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[95](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[96](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[97](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[98](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[99](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[100](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[101](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[102](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[103](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-2-甲酸；
[104](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-2-甲酸；
[105](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-2-甲酸；
[106](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-2-甲酸；
[107](2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸
[108](2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸；
[109](2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[110](2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[111](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[112](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[113](2S,4S)-4-(3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[114](2S,4S)-4-(3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[115](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[116](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
[117](1S,4r)-4-(3-(((3S,5S)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)苄基)-N,N-二甲基-1-苯基環己-1-胺，以及
[118](1R,4s)-4-(3-(((3S,5S)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)苄基)-N,N-二甲基-1-苯基環己-1-胺；
或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。
在另一個方面，本發明關於用於製備具有通式(I)之化合物的方法。
已經開發了幾種用於獲得本發明的所有化合物的程序。下面將在方法A和B中解釋該等程序。
方法A
方法A表示用於合成根據通式(I)之化合物的第一種方法。方法A允許如下的製備：
˙具有通式(A1)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W1係-CH2-，m係0且n係0，即方法A1；
˙具有通式(A2)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W1係-O-，m係0且n係0，即方法A2；
˙具有通式(A3)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W1係-O-，m係0且n係1，即方法A3；
˙具有通式(A4)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W1係-NRa-，m係0且n係0，即方法A4；
˙具有通式(A5)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W1係-NRa-，m係1且n係0，即方法A5，以及
˙具有通式(A6)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W1係-NRa-，m係0且n係1，即方法A6。
方法A1
一種如上定義的具有通式(A1)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定義的含義，可以藉由維蒂希(Wittig)反應的方式藉由以下來製備：處理具有通式(IIa)之吡咯啶基酮：
其中R5和R6具有如上定義的含義，以及具有式(IIIa)之三苯基鏻鹽試劑：
其中R1、R2、R3和R4具有如上定義的含義且Z表示三苯基鏻鹽；在合適的鹼(例如氫化鈉)存在下，並在合適的溫度(例如70℃)下攪拌，然後在合適的溶劑(如EtOAc(乙酸乙酯))中用氫氣和合適的催化劑(例如氧化鉑(IV))將形成的烯烴氫化，並在合適的溫度(例如60℃)下加熱。
方法A2
一種如上定義的具有通式(A2)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定義的含義，可以藉由以下來製備：處理具有通式(IIb)之吡咯啶醇衍生物：
其中R5和R6具有如上定義的含義，與具有通式(IIIb)之合適的衍生物：
其中R1、R2、R3和R4具有如上定義的含義；在光延(Mitsunobu)條件下，在合適的溶劑(例如甲苯或四氫呋喃(THF))中，在合適的溫度(室溫和100℃之間，較佳的是室溫)下，在膦(例如三苯基膦(Ph3P))存在下，使用合適的偶合劑(例如氰基亞甲基三丁基正膦(CMBP)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))來處理。
方法A3
一種如上定義的具有通式(A3)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定義的含義，可以藉由以下物質的烷基化的方式來製備：具有通式(IIb)之合適的吡咯啶衍生物：
其中R5和R6具有如上定義的含義，與具有通式(IIIc)之合適的鹵化物：
其中R1、R2、R3和R4具有如上定義的含義且X代表鹵素；在鹼(例如氫化鈉)存在下，在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或THF)中，在合適的溫度(例如0℃和室溫之間)下。
方法A4
一種如上定義的具有通式(A4)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ra具有如上定義的含義，可以藉由以下物質的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合反應的方式來製備：具有通式(IIc)之合適的吡咯啶-胺：
其中Ra、R5和R6具有如上定義的含義；與具有通式(IIId)之化合物：
其中R1、R2、R3和R4具有如上定義的含義且X代表鹵素；使用合適的試劑(例如2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(Ru-Phos)、碳酸銫)和合適的鈀催化劑(例如Pd2(dba)3)，並在合適的溫度(如60℃)的微波下加熱。
方法A5
一種如上定義的具有通式(A5)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ra具有如上定義的含義，可以藉由以下來製備：使具有通式(IId)之合適的胺：
其中Ra、R5和R6具有如上定義的含義；與具有通式(IIId)之化合物：
其中R1、R2、R3和R4具有如上定義的含義且X代表鹵素；進行反應，使用合適的試劑(例如Pd2(dba)3和2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯(Brett-Phos)或2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos))，
在合適的溫度(在100℃和110℃之間)下，在合適的溶劑(例如α,α,α-三氟甲苯或1,4-二
)中，並視需要在微波加熱下。
方法A6
一種如上定義的具有通式(A6)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ra具有如上定義的含義，可以藉由以下物質的還原胺化反應的方式得到：具有通式(IIc)之合適的胺：
其中Ra、R5和R6具有如上定義的含義；與具有通式(IIIe)之醛化合物：
其中R1、R2、R3和R4具有如上定義的含義；在合適的溫度(例如室溫)下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷、或乙腈和甲醇的混合物)中，使用還原試劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)。
方法B
方法B表示用於從具有通式(V)之化合物合成根據通式(I)之化合物的可替代方法：
其中R1、R2、R4、R5、R6、W1、m和n具有如上定義的含義，且Y表示可以轉化為R3的基團，R3為：
其中：
W 2 係-C(O)-、-CH2-或鍵；
A係C或N；
虛線表示視需要的雙鍵；
方法B允許以下的準備：
˙具有通式(B1)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W2係鍵，因此R3直接與芳基基團連接；
˙具有通式(B2)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W2係-CH2-；
˙具有通式(B3)之化合物，作為具有通式(I)之化合物，其中W2係C(O)。
因此，從具有通式(V)之化合物(其中Y為鹵素原子(較佳的是溴原子)或醛)開始，可以得到具有通式(B1)之化合物(其中W2為鍵)：
如果Y係鹵素原子，較佳的是溴：
˙藉由與具有通式(VI)之化合物反應：
使用合適的試劑(例如三(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(Pd2(dba)3)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)、和三級丁醇鈉)，在合適的溶劑(例如1,4-二
)中，並在合適的溫度(例如110℃)下進行常規加熱，並視需要在微波加熱下，藉由布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應的方式，或者
˙藉由使用由具有通式(VI)之化合物得到的具有通式(VII)之三氟硼酸鉀鹽：
與合適的試劑(例如乙酸鈀)進行Pd催化反應，在膦配位基(例如2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos))和碳酸銫存在下，在合適的溶劑混合物(例如THF和水)中，並在合適的溫度(例如80℃)下常規加熱，或者
˙藉由與具有通式(VIII)或(IX)之酮進行格氏(Grignard)型反應的方式：
在鎂的存在下，在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中，在合適的溫度(例如100℃)下；隨後在酸性條件(如在作為溶劑的二氯甲烷中的三氟乙酸)下，對所得的三級醇進行消除反應，隨後使用氫和在作為溶劑的甲醇中的鈀/碳對形成的烯烴部分進行氫化；
或
如果Y係醛，則在合適的溫度(例如室溫)下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷、或乙腈和甲醇的混合物)中，藉由使用還原試劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)與具有通式(VI)之化合物進行反應。
具有通式(B2)之化合物(其中W2為-CH2-)可從具有通式(V)之化合物(其中Y為鹵素原子，較佳的是溴原子)與具有通式(X)或(XI)之適當的烯烴衍生物反應而獲得：
由具有通式(X)或(XI)之化合物與在THF中的9-硼二環[3.3.1]壬烷(9-BBN)在升高的溫度下加熱進行反應原位獲得的有機硼烷衍生物開始，與具有通式(V)之化合物(其中Y為鹵素原子，較佳的是溴原子)反應，隨後進行Pd2(dba)3催化反應，在合適的溶劑混合物(如THF、1,4-二
和水的混合物)中，使用合適的試劑(例如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(XantPhos))和碳酸鈉，在常規加熱或視需要的微波加熱條件下在80℃和110℃之間加熱。
具有通式(B3)之化合物(其中W2係-C(O)-)可以從具有通式(V)之化合物(其中Y係羧酸)與具有通式(VI)之化合物反應獲得，使用例如N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)作為偶合試劑，在合適的溶劑(如DMF)中，在合適的溫度(例如室溫)下。
上述在具有通式(V)之化合物上引入基團R3而進行的轉化也可以用於在具有通式(IV)之化合物上引入基團R3，以給出具有通式(III)之化合物，如方案1中虛線箭頭所示。
具有通式(V)之中間體可以藉由以下來製備：使具有通式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之化合物：
其中R1、R2、R4和n具有如上定義的含義，Z表示三苯基鏻鹽、羥基基團、醛或鹵素基團，Y表示可轉化為R3的基團；在方法B中所述的條件下。
在方案1中描述了方法A(包括方法A1至方法A6)和方法B的不同反應以及用來製備用於此類反應的中間體化合物的反應：
其中Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m和W1具有上述含義，Y表示可轉化為R3的基團，Z表示羥基、醛、鹵素或三苯基鏻鹽。
具有通式(I)之化合物或方案1中所述的任何中間體中存在的官能基可在合成的任何階段進行如下轉化：
˙在合適的醇溶劑(例如正丁醇)中，在合適的溫度(例如0℃和室溫之間)下，可以藉由與亞硫醯氯反應來酯化其中R 6 為羧酸的化合物。
˙在室溫下，在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，藉由與合適的胺反應，並使用合適的偶合試劑(例如N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(EDC))，將R 6 為羧酸的化合物轉化為醯胺。
˙可從其中R6為腈的化合物藉由與在DMF中的疊氮化鈉和氯化銨在升高的溫度(例如80℃)下反應來製備其中R 6 為四唑的化合物。
˙在室溫下，在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，使用合適的偶合試劑(例如N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(EDC))，用合適的羧酸可以將其中R 5 為氫的化合物轉化為其中R5為醯胺基團的化合物。
˙藉由在合適的有機鹼(例如三乙胺)存在下，在溶劑(例如二氯甲烷)中，伴隨在室溫下攪拌，與合適的試劑(例如1-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]乙基2-甲基丙酸酯)反應，可以將其中R 5 為氫的化合物轉化為其中R5為胺基甲酸酯的化合物。
上文中揭露的方法和方案中使用的具有通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)之化合物係可商購的，或者可以按照文獻中描述的和在一些中間體的合成中例示的常規方法合成。例如，具有通式(X)和(XI)之化合物可以藉由維蒂希型反應的方式，使用合適的鏻鹽(例如甲基三苯基溴化鏻)，在合適的鹼
(例如三級丁醇鉀)存在下，在合適的溶劑(如THF)中，伴隨在室溫或升高的溫度(例如50℃)下攪拌，分別從具有通式(VIII)和(IX)之化合物獲得。
在上述一些方法中，可能需要用合適的保護基團來保護反應性或不穩定基團，例如用Boc(三級丁氧基羰基)、Teoc(2-(三甲基矽基)乙氧基羰基)或苄基來保護胺基基團，甲酯或三級丁基酯來保護羧酸基團，並且用常見的矽基保護基團來保護羥基基團。引入和除去該等保護基團的程序係本領域熟知的，並且可以在文獻中詳細描述。特別地，同時除去甲酯和Boc基團可以在HCl水溶液中，視需要在合適的共溶劑(如乙腈)存在下，並在合適的反應溫度(例如在60℃下加熱)下進行。
另外，可以藉由利用手性製備型HPLC或非鏡像異構物鹽的結晶或共結晶來拆分具有通式(I)之外消旋化合物，而獲得鏡像異構純形式(enantiopure form)的具有通式(I)之化合物。替代性地，拆分步驟可以使用任何合適的保護的中間體在前一個階段進行。
具有通式(I)之化合物(其中R5和/或R6含有保護基團(PG)，例如Boc或2-(三甲基矽基)乙基胺基甲酸酯，或者R5和/或R6表示易於轉化的部分)可以用作製備如上定義的其他具有通式(I)之化合物的中間體。
在一個特定的實施方式中，該等具有通式(I)之中間體化合物選自：
˙(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸；
˙二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-氯-4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4R)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4R)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4R)-4-(((3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-(3-羥基苯基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-(3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(3-(((1r,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(3-(((1s,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-(二氟甲基)-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-(二氟甲基)-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((1-(二甲基胺基)-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；
˙(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；
˙甲基(2S,4S)-1-((三級丁氧基羰基)甘胺醯)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；
˙三級丁基(2S,4S)-2-(((S)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己基)胺基甲醯基)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；
˙三級丁基(2S,4S)-2-氰基-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯；
˙三級丁基(2S,4S)-2-氰基-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯；
˙三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸酯，以及
˙三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸酯。
轉向另一方面，本發明還關於具有通式(I)之化合物的治療用途。如上所述，具有通式(I)之化合物對電位閘控鈣通道的亞基α2δ(且更較佳的是對α2δ-1亞基)以及對μ-受體均顯示出強親和力，並且可以表現為激動劑、拮抗劑、反向激動劑、部分拮抗劑或其部分激動劑。因此，具有通式(I)之化合物可用作藥劑。
它們適用於治療和/或預防由電位閘控鈣通道的亞基α2δ、尤其是α2δ-1亞基和/或μ-受體介導的疾病和/或障礙。在這個意義上，具有通式(I)之化合物適用於治療和/或預防疼痛，尤其是神經性疼痛、中樞神經性疼痛和/或周圍神經性疼痛、炎性疼痛、和慢性疼痛或其他涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏、抑鬱症、焦慮症和注意力缺失/過動障礙症(attention-deficit-/hyperactivity disorder，ADHD)的疼痛病症。
具有通式(I)之化合物尤其適用於治療疼痛，尤其是神經性疼痛、中樞神經性疼痛和/或周圍神經性疼痛、炎性疼痛或其他涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏的疼痛病症。疼痛由國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain，IASP)定義為「an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage[與實際或潛在組織損傷相關的令人不愉快的感覺和情緒體驗]」，或根據此類損傷來描述(IASP，Classification of chronic pain[慢性疼痛分類]，第2版，IASP出版社(2002),210)。儘管疼痛總是主觀的，但其原因或綜合症可以分類。
在一個較佳的實施方式中，本發明的化合物用於治療和/或預防異常性疼痛，更具體地是機械性或熱異常性疼痛。
在另一個較佳的實施方式中，本發明的化合物用於治療和/或預防痛覺過敏。
在又一個較佳的實施方式中，本發明的化合物用於治療和/或預防神經性疼痛、中樞神經性疼痛和/或周圍神經性疼痛，更具體地用於治療和/或預防痛覺過敏。
本發明的相關方面關於具有式(I)之化合物用於製備治療和/或預防由如前所解釋的電位閘控鈣通道的亞基α2δ、尤其是α2δ-1亞基和u-受體介導的障礙和疾病的藥劑的用途。
本發明的另一個相關方面關於一種用於治療和/或預防由如前所解釋的電位閘控鈣通道的亞基α2δ、尤其是α2δ-1亞基和μ-受體介導的障礙和疾病的方法，該方法包括將治療有效量的具有通式(I)之化合物施用給對此有需要的受試者。
本發明的另一方面係一種藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種通式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、前驅藥、異構物或溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受的載體、添加劑、輔助劑或媒介物。
本發明的藥物組成物可以配製成不同藥物形式的藥劑，其包含至少一種與電位閘控鈣通道的亞基α2δ、尤其是α2δ-1亞基和μ-受體結合的化合物以及視需要的至少一種另外的活性物質和/或視需要的至少一種輔助物質。
輔助物質或添加劑可選自載體、賦形劑、支撐材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑如糖、抗氧化劑和/或凝集劑。在栓劑的情況下，這可能意味著用於腸胃外應用的蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或載體。該等輔助材料和/或添加劑的選擇和用量將取決於藥物組成物的應用形式。
根據本發明的藥物組成物可以適於任何形式的施用，無論是口服還是經腸胃外施用，例如經肺部、鼻、直腸和/或靜脈內施用。
較佳的是，該組成物適於口服或腸胃外施用，更較佳的是適於口服、靜脈內、腹膜內、肌內、皮下、鞘內、直腸、透皮、透黏膜或鼻施用。
本發明的組成物可以配製成任何形式用於口服施用，該形式較佳的是選自由片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、口香糖、粉劑、滴劑、凝膠、果汁、糖漿、溶液和混懸劑組成的組。用於口服施用的本發明的組成物還可以呈多顆粒形式，較佳的是微粒、微片、小丸或顆粒，視需要壓製成片劑、填充到膠囊中或懸浮在合適的液體中。合適的液體係熟悉該項技術者已知的。
用於腸胃外應用的合適製劑係溶液、混懸劑、可重構的乾燥製劑或噴霧劑。
本發明的化合物可以配製成溶解形式或貼片形式的貯庫製劑(deposit)，以用於經皮應用。
在一個較佳的實施方式中，藥物組成物呈口服形式，要麼係固體要麼係液體。用於口服施用的合適的劑型可以是片劑、膠囊、糖漿或溶液，並且可含有本領域已知的常規賦形劑，如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃著膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學上可接受的潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。
固體口服組成物可以藉由共混、填充或壓片的常規方法製備。重複的共混操作可以用於利用大量填充劑將活化劑遍及該等組成物進行分配。此類操作係本領域內常規的。可以例如藉由濕法或乾法製粒並且視需要根據正常藥學實踐中熟知的方法特別是用腸溶包衣進行包衣來製備片劑。
藥物組成物還可以適於腸胃外施用，例如以適當單位劑型的無菌溶液、混懸劑或凍乾產品。可以使用適當的賦形劑，如膨鬆劑(bulking agent)、緩衝劑或表面活性劑。
所提到的配製物將使用標準方法(如在西班牙和美國藥典以及類似的參考文獻中描述或提及的那些)來製備。
人和動物的日劑量可以根據在相應物種中具有其基礎的因素或者其他因素如年齡、性別、體重或疾病程度等而變化。人的日劑量可以較佳的是為每天一次或數次攝入期間施用1至2000、較佳的是1至1500、更較佳的是1至1000毫克的活性物質。
以下實例僅用於說明本發明的某些實施方式，不能視為以任何方式限制本發明。
實例
在中間體和實例中使用以下縮寫：
Abs：絕對的
ACN：乙腈
AcOH：乙酸
Anh：無水的
BOC2O：二-三級丁基二甲酸酯
BrettPhos：2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯
Conc：濃縮的
CMBP：氰基亞甲基三丁基正膦
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
EDCI：N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基羰二亞胺鹽酸鹽
ESI：電灑離子化
EtOAc：乙酸乙酯
Et2O：二乙醚
EtOH：乙醇
Eq：當量
h：小時/s
HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HPLC：高效液相層析法
LCMS：液相層析質譜法
M：莫耳
MeOH：甲醇
Min：分鐘
MS：質譜法
MW：微波
Pd2(dba)3：三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Quant：定量的
Rt：保留時間
Ru-Phos：2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
rt：室溫
Sat：飽和的
SFC：超臨界液相層析法
S-Phos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
t-BuOH：三級丁醇
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TEA：Et3N，三乙胺
Wt：重量
XantPhos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
X-Phos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
使用以下方法來產生LCMS數據：
方法A：設備：安捷倫(Agilent)1100 Bin。泵：G1312A，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315B，220-320nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：沃特世(Waters)XSelect TM CSH C18，30 x 2.1mm，3.5μ，溫度：25℃，流速：1mL//min， 梯度：t 0 =5% A，t 1.6min =98% A，t 3min =98% A，後執行時間(Post time)：1.3min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法B：設備：安捷倫(Agilent)1100 Bin。泵：G1312A，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315B，210nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：沃特世(Waters)XSelect TM CSH C18，30 x 2.1mm，3.5μ，溫度：25℃，流速：1mL//min，梯度：t 0 =5% A，t 1.6min =98% A，t 3min =98% A，後執行時間：1.3min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法C：設備：安捷倫(Agilent)1100 Bin。泵：G1312A，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315B，220-320nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：沃特世(Waters)XSelect TM CSH C18，30 x 2.1mm，3.5μ，溫度：25℃，流速：1mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 1.6min =98% A，t 4min =98% A，後執行時間：1.3min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法D：設備：安捷倫(Agilent)1100 Bin。泵：G1312A，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315B，210nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：沃特世(Waters)XSelect TM CSH C18，30 x 2.1mm，3.5μ，溫度：25℃，流速：1mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 1.6min =98% A，t 4min =98% A，後執行時間：1.3min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法E：設備：安捷倫(Agilent)1260 Bin。泵：G1312B，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315C，220-320nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：菲羅門(Phenomenex)GeminiNX C18，50 x 2.0mm，3μ，溫度：25℃，流速：0.8mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 3.5min =98% A，t 6min =98% A，後執行時間：2min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法F：設備：安捷倫(Agilent)1260 Bin。泵：G1312B，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315D，220-320nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000，ELSD Alltech 3300氣體流速1.5ml/min，氣體溫度：40℃；柱：沃特世(Waters)XSelect TM C18，50 x 2.1mm，3.5μ，溫度：35℃，流速：0.8mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 3.5min =98% A，t 6min =98% A，後執行時間：2min；洗脫液A：在乙腈中的0.1%甲酸，洗脫劑B：0.1%甲酸水溶液：Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法G：設備：安捷倫(Agilent)1100 Bin。泵：G1312A，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315B，220-320nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：沃特世(Waters)XSelect TM CSH C18，50 x 2.1mm，3.5μ，溫度：25℃，流速：0.8mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 3.5min =98% A，t 6min =98% A，後執行時間：2min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法H：設備：安捷倫(Agilent)1260 Bin。泵：G1312B，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315C，210nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：沃特世(Waters) XSelect TM CSH C18，50 x 2.1mm，3.5μ，溫度：25℃，流速：0.8mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 3.5min =98% A，t 6min =98% A，後執行時間：2min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法I：設備：安捷倫(Agilent)1100 Bin。泵：G1312A，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315B，220-320nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：沃特世(Waters)XSelect TM CSH C18，50 x 2.1mm，3.5μ，溫度：25℃，流速：0.8mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 3.5min =98% A，t 6min =98% A，後執行時間：2min，洗脫劑A：在乙腈中的250mM氨，洗脫劑B：250mM氨水；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法J：設備：安捷倫(Agilent)1260 Bin。泵：G1312B，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315C，210nm，MSD：安捷倫(Agilent)LG/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：菲羅門(Phenomenex)GeminiNXC18，50 x 2.0mm，3μ，溫度：25℃，流速：0.8mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 3.5min =98% A，t 6min =98% A，後執行時間：2min，洗脫劑A：乙腈，洗脫劑B：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.5)；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
方法K：設備：安捷倫(Agilent)1260 Bin。泵：G1312B，脫氣器；自動進樣器，ColCom，DAD：安捷倫(Agilent)G1315C，210nm，MSD：安捷倫(Agilent)LC/MSD G6130B ESI，正離子/負離子100-1000；柱：菲羅門(Phenomenex)GeminiNXC18，50 x 2.0mm，3μ，溫度：25℃，流速：0.8mL/min，梯度：t 0 =5% A，t 3.5min =98% A，t 6min =98% A，後執行時間：2min，洗脫劑A： 在乙腈中的250mM氨，洗脫劑B：250mM氨水；Rt=x.yy min，M+H=xxx.x，xx.x%產物。
MS參數：來源：ESI，毛細管電壓：3000V，乾燥氣流速：12L/min，霧化器壓力60psig，乾燥氣溫度：350℃，裂解電壓70，MS掃描：MS範圍100-1000(正離子和負離子模式)，掃描速度：0.84秒/循環；流入MS 0.8mL/min。
使用以下方法藉由反相柱層析法(MPLC)來純化化合物：
[XSelect]儀器類型：Reveleris TM 製備型MPLC；柱：沃特世(Waters)XSelect CSH C18(145 x 25mm，10μ)；流速：40mL//min；柱溫：室溫；洗脫液A：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.0)；洗脫液B：99%乙腈+1% 10mM碳酸氫銨水溶液；梯度：t=0min 50% B，t=4min 50% B，t=16min 100% B，t=21min 100% B，或梯度：t=0min 5% B，t=1min 5% B，t=2min 20% B，t=20min 60% B，t=21min 100% B，t=26min 100% B；UV檢測：220，254，340nm。
[Gemini]儀器類型：Reveleris TM 製備型MPLC；柱：菲羅門(Phenomenex)Gemini C18(185 x 25mm，10μ)；流速：40mL//min；柱溫：室溫；洗脫液A：10mM碳酸氫銨水溶液(pH=9.0)；洗脫液B：99%乙腈+1% 10mM碳酸氫銨水溶液；梯度：t=0min 50% B，t=4min 50% B，t=16min 100% B，t=21min 100% B，或梯度：t=0min 5% B，t=1min 5% B，t=2min 20% B，t=17min 60% B，t=18min 100% B，t=23min 100% B；UV檢測：220，254，340nm。
中間體的合成
中間體1. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((4-溴苄基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
向N-Boc-順式-4-胺基-L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽(250mg，0.89mmol)在DCM(3mL)中的懸浮液中依次添加TEA(0.186mL，1.336mmol)和4-溴苯甲醛(165mg，0.89mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。接下來，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(566mg，2.67mmol)，並將所得懸浮液在室溫攪拌2h。添加飽和的NaHCO3水溶液(3mL)，並將混合物劇烈攪拌10Min。分離各層(分相器)並將有機層在真空中濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM至75% DCM/MeOH(9：1)在30Min內)進行純化，得到純的級分，將其合併在一起並在真空中濃縮。回收率：253mg(68%)的呈油狀物的1。LCMS(方法B)：Rt，2.22Min；ESI m/z：413.1 & 415.1[M+H]+，Br-同位素模式。
中間體2. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((4-溴苄基)(甲基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
將中間體1(253mg，0.612mmol)溶解於ACN(2.5mL)/MeOH(2.5mL)中。添加10當量的甲醛(37wt%在水中)(0.46mL，6.12mmol)和AcOH(0.088mL，1.53mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(324mg，1.53mmol)並將棕色溶液在室溫下攪拌2h。將該反應混合物濃縮(60℃)以得到白色黏性固體。添加DCM(10mL)並將懸浮液用水(10mL)洗滌。分離各層(分相器)並將有機層蒸發至乾燥。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM至75% DCM/MeOH
(9：1)在30Min內)進行純化，得到232mg(89%)呈油狀物的2。LCMS(方法B)：Rt，2.37Min；ESI m/z：427.1 & 429.1[M+H]+，Br-同位素模式。
中間體3.(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸。
將中間體2(100mg，0.234mmol)、N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺(52.6mg，0.257mmol)和三級丁醇鈉(76mg，0.796mmol)在1,4-二
(特乾的)(2.5mL)中的溶液用氮氣沖洗。添加X-Phos(22.31mg，0.047mmol)和Pd2(dba)3(10.71mg，0.012mmol)。將深橙色溶液在100℃下在MW加熱(Biotage)下攪拌1h，隨後另外地在110℃下MW加熱2h。冷卻至室溫後，將混合物經小矽藻土墊過濾並濃縮以給出139mg的標題化合物。將粗產物按原樣用於下一步驟。
中間體4. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
將1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(200mg，0.815mmol)、2-氯-4-羥基苯甲醛(116mg，0.741mmol)和三苯基膦(233mg，0.89mmol)在無水THF(3mL)中的溶液冷卻至0℃。逐滴添加DIAD(0.144
mL，0.741mmol)在無水THF(1mL)的溶液。將深色溶液在室溫下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度10% EtOAc/庚烷至100% EtOAc在50Min內，100% EtOAc持續4min)進行純化，得到209mg(34%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.26Min；ESI m/z：328.1[M-(C4H8)+H]+，Cl-同位素模式。
中間體5. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
類似於中間體1的製備，使用2.2當量的TEA和2.5當量的三乙醯氧基硼氫化鈉，從中間體4(209mg，0.256mmol)和N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(71mg，0.256mmol)製備中間體5。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM至100% DCM/MeOH(9：1)在30Min內，隨後100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1)持續15Min)進行純化，給出65mg(44%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.45Min；ESI m/z：572.3[M+H]+，Cl-同位素模式。
中間體6. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據4的合成程序，從1.1當量的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(250mg，1.019mmol)和4-羥基苯甲醛(113mg，0.927
mmol)開始，製備中間體6。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度5% EtOAc/庚於至100% EtOAc在54Min內，100% EtOAc持續4min)進行純化，得到182mg(56%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.11Min；ESI m/z：250.1[M-(Boc)+H]+。
中間體7. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據5的合成程序，從中間體6(182mg，0.521mmol)和N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(144mg，0.521mmol)開始，製備中間體7。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM至100% DCM/MeOH(9：1)在30Min內，隨後100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1)持續20Min)進行純化，給出128mg(45%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.43Min；ESI m/z：538.3[M+H]+。
中間體8. (2S,4S)-4-((4-溴苄基)氧基)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸。
將(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(200mg，0.865mmol)在無水THF(6mL)中的溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(在礦物油中的60%分散體)(104mg，2.59mmol)並將懸浮液在0℃下攪拌20min。添加1-溴-4-(溴甲基)苯(476mg，1.903mmol)並將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物冷卻至0℃並小心地添加水(2mL)，隨後添加5%檸檬酸水溶液(1mL)和飽
和NaHCO3水溶液(4mL)。分離各層，並用EtOAc萃取水層(2次，每次2mL)。將有機層合併並在真空中濃縮以得到8和未反應的1-溴-4-(溴甲基)苯的混合物。將水層酸化至pH約2並用EtOAc萃取(3次，每次4mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮以得到258mg的純的8。將DCM(10mL)添加至8和未反應的1-溴-4-(溴甲基)苯的粗混合物中，並將溶液用水洗滌。分離各層，並將水層酸化至pH約2並用EtOAc萃取(2次，每次10mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮至乾燥以得到另外的批次的純中間體8。總回收率：358mg(98%)。根據LCMS的純度：94.9%。LCMS(方法B)：Rt，1.78Min；ESI m/z：300.0 & 302.0[M-(Boc)+H]+，Br-同位素模式。
中間體9. (2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸。
根據3的合成程序，從中間體8(308mg，0.769mmol)和N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(213mg，0.769mmol)開始，伴隨在110℃下常規加熱2h，製備中間體9。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到32mg(7.9%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，1.81Min；ESI m/z：524.3[M+H]+。
中間體10. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據4的合成程序，從1.1當量的二-三級丁基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(100mg，0.348mmol)和甲基2-氯-4-羥基苯甲酸酯(59mg，0.316mmol)開始，製備中間體10。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在15Min內)進行純化，得到46mg(31%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.39Min；ESI m/z：478.2[M+Na]+。
中間體11. 4-(((3S,5S)-1,5-雙(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-2-氯苯甲酸。
向中間體10(46mg，0.101mmol)在MeOH(0.5mL)/THF(0.5mL)中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物(16.93mg，0.404mmol)在水(0.5mL)中的溶液並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(約5mL)稀釋並將有機溶劑蒸發。藉由添加1M KHSO4水溶液將pH調節至pH約4並將水相用DCM萃取(2次，每次5mL)。將合併的有機層經分相器過濾並濃縮至乾燥，給出41mg(92%)的呈油狀物的11。根據LCMS的純度：87.4%。LCMS(方法B)：Rt，1.81Min；ESI m/z：330.1[M-(2 x C4H8)+H]+。
中間體12. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-氯-4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
向中間體11(41mg，0.093mmol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(35.3mg，0.093mmol)和TEA(0.045mL，0.325mmol)。攪拌15min後，添加N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(25.7mg，0.093mmol)並將混合物在室溫下攪拌過夜。接下來，將該反應混合物在真空中濃縮，其得到64mg的標題化合物。根據LCMS的純度：79.0%。LCMS(方法B)：Rt，2.45Min；ESI m/z：628.4[M+H]+。粗產物直接用於下一步驟。
中間體13. (4-溴苯基)(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮。
根據對於中間體12所述的方法，使用4-溴苯甲酸(150mg，0.746mmol)和N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(207mg，0.746mmol)製備中間體13。在室溫下攪拌過夜後，將混合物濃縮。添加DCM(20mL)並將混合物用水洗滌(2次，每次20mL)。分離各層(分相器)並將有機層濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在15Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續20Min)進行純化，得到256mg(88%)的呈油狀物的中間體13(與DCM共同蒸發)。LCMS(方法B)：Rt，2.19Min；ESI m/z：387.1 & 389.1[M+H]+，Br-同位素模式。
中間體14. 二-三級丁基(2S,4R)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
向二-三級丁基(2S,4R)-4-(胺基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯(124mg，0.336mmol，根據LCMS的純度約81%)和三級丁醇鈉(38.7mg，0.403mmol)在α α α-三氟甲苯(3mL)中的溶液中添加13(130mg，0.336mmol)在無水THF(1mL)中的溶液。將混合物用氮氣沖洗，之後添加BrettPhos(14.41mg，0.027mmol)和Pd2(dba)3(6.15mg，6.71μmol)。將深黃色溶液在100℃下在MW加熱(Biotage)下攪拌1h。冷卻至室溫後，將混合物經小矽藻土墊過濾並濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(10%-100% DCM/MeOH(9：1))在15Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續25Min)進行純化，得到105mg(51%)的呈玻璃樣固體的14。LCMS(方法B)：Rt，2.38Min；ESI m/z：607.4[M+H]+。
中間體15. 二-三級丁基(2S,4R)-4-((苄基胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
從在MeOH(5mL)/ACN(5mL)中的二-三級丁基(2S,4R)-4-(胺基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯(500mg，1.664mmol)、苯甲醛(0.169mL，1.664mmol)和2當量的AcOH(0.24mL，4.16mml)製備中間體15。攪拌過夜後添加2.5當量的三乙醯氧基硼氫化鈉(882mg，4.16mmol)並繼續攪拌2h。將該反應混合物濃縮，並在DCM(15mL)和飽和NaHCO3水溶液(15mL)之間分配。將混合物劇烈攪拌30min，之後分離各層(分相器)並將有機層在真空中濃
縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在30Min內)進行純化，得到426mg(65%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.31Min；ESI m/z：391.3[M+H]+。
中間體16. 二-三級丁基(2S,4R)-4-((苄基(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體15的製備方法，使用2.5當量的AcOH(0.113mL，1.959mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(543mg，2.56mmol)，從中間體15(400mg，1.024mmol)和10當量的甲醛(在水中的37wt%溶液)(0.491mL，6.53mmol)獲得中間體16。為了處理，使用DCM(50mL)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)。粗回收率：409mg(99%)。LCMS(方法B)：Rt，2.54Min；ESI m/z：405.3[M+H]+。
中間體17. 二-三級丁基(2S,4R)-4-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
向中間體16(409mg，1.011mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加氫氧化鈀碳(28.4mg，0.202mmol)並將懸浮液用氮氣沖洗。接下來，將混合物用氫氣沖洗並在氫氣(1巴，氣球)氣氛下在室溫下攪拌過夜。將混合物經矽藻土過濾並濃縮至乾燥以得到308mg(97%)的呈油狀物的17。將產物按原樣使用。LCMS(方法B)：Rt，2.00Min；ESI m/z：315.2[M+H]+。
中間體18. 二-三級丁基(2S,4R)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體3和9所述的合成程序，使用0.08當量的X-Phos、0.02當量的Pd2(dba)3、1.2當量的三級丁醇鈉，伴隨在110℃下常規加熱1h，從中間體13(185mg，0.477mmol)和17(150mg，0.477mmol)開始製備中間體18。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在25Min內)進行純化，得到87mg(19%)的呈玻璃樣固體的標題化合物。根據LCMS的純度：67.5%。LCMS(方法B)：Rt，2.46Min；ESI m/z：621.4[M+H]+。
中間體19. (3-溴苯基)(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲酮。
根據對於中間體12所述的方法，使用3-溴苯甲酸(300mg，1.492mmol)、N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(414mg，1.492mmol)、1當量的HATU和3.5當量的TEA，伴隨攪拌1h，製備中間體19。將DCM(40mL)和水(40mL)用於處理/萃取(分相器)。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 24g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在25min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續10min)進行純化，得到541mg(94%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.17Min；ESI m/z：387.1 & 389.1[M+H]+，Br-同位素模式。
中間體20. 二-三級丁基(2S,4R)-4-(((3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體18所述的合成程序，從中間體17(439mg，1.397mmol)和19(541mg，1.397mmol)開始，伴隨在110℃下常規加熱過夜，製備中間體20。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到76mg(8.7%)的呈玻璃樣固體的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.51Min；ESI m/z：621.5[M+H]+。
中間體21. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(甲氧基羰基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體4的合成程序，使用1當量的DIAD和1.2當量的三苯基膦，伴隨在室溫下攪拌過夜，從二-三級丁基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(200mg，0.696mmol)和甲基3-氯-5-羥基苯甲酸酯(130mg，0.696mmol)開始製備中間體21。純化(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 24g，梯度5% EtOAc/庚烷至100% EtOAc在35Min內)，得到82mg(25%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(Sc-base 210)：Rt，2.50Min；ESI m/z：300.1[M-(Boc-(C4H8))+H]+，Cl-同位素模式。
中間體22. 3-(((3S,5S)-1,5-雙(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-5-氯苯甲酸。
根據對於中間體11的合成程序，從甲酯21(82mg，0.18mmol)在MeOH(1mL)/THF(1mL)中的溶液和4當量的氫氧化鋰一水合物在水(1mL)中的溶液開始，製備中間體22。處理涉及用EtOAc萃取(3次，每次10mL)並經Na2SO4乾燥，以給出73mg(92%)的標題化合物。將產物按原樣使用。LCMS(方法B)：Rt，1.84Min；ESI m/z：440.2[M-H]-，Cl-同位素模式。
中間體23. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體12的合成程序，使用1當量的HATU和3.5當量的TEA，從在DMF(1mL)中的羧酸22(73mg，0.165mmol)和N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(45mg，0.165mmol)開始製備中間體23。將DCM(5mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)用於處理/萃取。分離水相(分相器)並用DCM萃取(2次，每次10mL)。將合併的有機相濃縮並用EtOAc(20mL)稀釋。將有機層用1：1的鹽水和水的混合物洗滌(3次，每次20mL)，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM
4g，梯度DCM/(10%-60% DCM/MeOH(9：1)))進行純化，以產生74mg(71%)的23。LCMS(方法B)：Rt，2.54Min；ESI m/z：628.4[M+H]+，Cl-同位素模式。
中間體24. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
反應小瓶填充有在無水甲苯(10mL)中的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(300mg，1.223mmol)和3-溴苯酚(212mg，1.223mmol)，並將深黃色溶液用氮氣沖洗。添加2當量的CMBP(0.642mL，2.446mmol)並將淺棕色溶液在密封反應小瓶中在100℃下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，隨後藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在55Min內)進行純化。將純的級分合併在一起，並在真空中濃縮，以得到313mg(63%)呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.27Min；ESI m/z：344.0 & 346[M-(C4H8)+H]+，Br-同位素模式。
中間體25. ((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸鉀。
將N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺(196mg，0.959mmol)懸浮於無水THF(2mL)中。添加(溴甲基)三氟硼酸鉀(193mg，0.959mmol)和t-BuOH(500μL)並將懸浮液在密封反應小瓶中在80℃下攪拌2h。冷卻至室溫後，將混合物濃縮。添加DCM(約5mL)並將白色懸浮液經尼龍微型過濾器過濾，並
將濾液濃縮至乾。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(8%-100% DCM/MeOH(9：1))在25Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續5Min)進行純化，得到203mg(65%)呈固體的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，1.71Min；ESI m/z：285.2[C14H21BF3N2]-。
中間體26. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
將中間體25(100mg，0.308mmol)在THF(2mL)/水(0.2mL)中的溶液添加至中間體24(95mg，0.237mmol)中，隨後添加Cs2CO3(232mg，0.712mmol)，並將所得黃色溶液用氮氣沖洗。添加Pd(OAc)2(1.6mg，7.12μmol)和X-Phos(6.79mg，0.014mmol)並將混合物在80℃下攪拌4天。添加水(2mL)並將混合物用EtOAc萃取(3次，每次3mL)。將有機層合併，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(8%-100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1))在30Min內，100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1)持續10Min)進行純化，得到53mg(41%)的標題化合物。根據LCMS的純度：86.2%。LCMS(方法B)：Rt，2.30Min；ESI m/z：538.4[M+H]+。
中間體27. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-氯苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體24的製備所述的方法，從1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(200mg，0.815mmol)和3-溴-5-氯苯酚(169mg，0.815mmol)獲得中間體27。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM至80% DCM/MeOH(9：1))在30Min內進行純化，得到268mg(76%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.41Min；ESI m/z：334.0 & 336.0[M-(Boc)+H]+，Cl-Br-同位素模式。
中間體28. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體26的製備所述的方法，伴隨在80℃加熱過夜，從中間體25(200mg，0.815mmol)和27(169mg，0.815mmol)獲得中間體28。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1)+2% Et3N)在25Min內，100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1)持續15Min)進行純化，得到77mg(53%)的呈油狀物的標題化合物。根據LCMS的純度：88.4%。LCMS(方法B)：Rt，2.43Min；ESI m/z：572.4[M+H]+，Cl-同位素模式。
中間體29. 2-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯酚。
根據中間體16的製備方法，從N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺(125mg，0.612mmol)和2-羥基苯甲醛(0.064mL，0.612mmol)獲得中間體29。為了處理，將混合物濃縮。添加DCM(10mL)並將懸浮液過濾。將濾液濃縮至
乾，隨後藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化。回收率：91mg(44%)，呈固體。根據LCMS的純度：93.7%。LCMS(方法B)：Rt，2.27Min；ESI m/z：311.2[M+H]+。
中間體30. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體24所述的方法，從1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(97mg，0.396mmol)和中間體29(123mg，0.396mmol)製備中間體30。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到48mg(22%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.36Min；ESI m/z：538.4[M+H]+。
中間體31. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體4的製備所述的方法，從在無水THF(25mL)中的1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(736mg，3.0mmol)和3-溴-5-氟苯酚(573mg，3.0mmol)獲得中間體31。在室溫下攪拌1h後，添加另外的在THF(5mL)中的DIAD(0.117mL，0.6mmol)並繼續攪拌過夜。將溶
劑蒸發並藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度5% EtOAc/庚烷至75% EtOAc/庚烷在55Min內)進行純化，得到878mg(70%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.31Min；ESI m/z：362.0 & 364.0[M+H]+，Br-同位素模式。
中間體32. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體26所述的方法，伴隨在80℃加熱過夜，從中間體25(112mg，0.345mmol)和31(111mg，0.266mmol)製備中間體32。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1)在25Min內，100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1)持續15Min)進行純化，得到91mg(61%)的呈玻璃樣固體的標題化合物。根據LCMS的純度：92.1%。LCMS(方法B)：Rt，2.36Min；ESI m/z：556.4[M+H]+。
中間體33. ((4-(二甲基胺基)-4-(3-羥基苯基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸鉀。
根據中間體25的製備所述的方法，從3-(4-(二甲基胺基)哌啶-4-基)苯酚二鹽酸鹽(50mg，0.171mmol)、(溴甲基)三氟硼酸鉀(34.2mg，0.171mmol)和2.05當量的Et3N(0.049mL，0.35mmol)獲得中間體33。為了處理/
過濾，使用DCM/MeOH(9：1)(約3mL)。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 4g，等度100% DCM/MeOH(9：1)持續20min)進行純化，給出42mg(72%)的呈固體的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，1.53Min；ESI m/z：301.2[C14H21BF3N2O]-。
中間體34. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-(3-羥基苯基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體26的製備所述的方法，從中間體33(128mg，0.376mmol)和中間體24(116mg，0.289mmol)獲得中間體34。純化條件：快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/(7M NH3在MeOH中)(9：1))在25Min內，100% DCM/(7M NH3在MeOH中(9：1)持續15Min))。回收率：57mg(35%)的呈玻璃樣固體的標題化合物。根據LCMS的純度：92.2%。LCMS(方法B)：Rt，2.16Min；ESI m/z：554.3[M+H]+。
中間體35. (2S,4S)-4-(3-溴苯氧基)-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸。
特塞爾氏(Tesser)鹼溶液：將4M NaOH水溶液(1mL，4.0mmol)用1,4-二
(14mL)和MeOH(5mL)稀釋。然後將中間體24(100mg，0.250mmol)溶解於5mL的該溶液並在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物濃縮直至有
機溶劑蒸發。將材料分離成相應的鈉鹽，將鈉鹽按原樣用於下一步驟。LCMS(方法B)：Rt，1.66Min；ESI m/z：384.0 & 386.0[M-H]-，Br-同位素模式。
中間體36. (2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-(3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸。
根據對於中間體3的合成程序，使用0.2當量的X-Phos、0.05當量的Pd2(dba)3和3當量的三級丁醇鈉，伴隨在110℃下常規加熱3h，從中間體35(97mg，0.251mmol)和N,N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(77mg，0.276mmol)製備中間體36。冷卻至室溫後，將混合物濃縮以給出粗的標題化合物，將其按原樣用於下一步驟。
中間體37. 1-(3-(苄基氧基)苯基)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己-1-醇。
在配備有攪拌豆、中隔、帶氮氣流裝置和塞子的回流冷凝器的50mL三頸反應燒瓶中，將鎂屑(112mg，4.60mmol；首先將其用研缽和研杵研磨以獲得閃閃發光的金屬鎂屑)懸浮於無水THF(10mL)中。將所得混合物加熱至60℃，並添加碘(壓碎顆粒；5mg，0.020mmol)(添加碘後5min不攪拌)。將反應混合物在60℃下攪拌1h。緩慢添加3-苄基氧基溴苯(605mg，2.301mmol)在無水THF(2mL)中的懸浮液並在回流溫度下持續攪拌2h。在此之後，將反應混合物冷卻至-10℃(鹽/冰浴)並緩慢添加4-(二甲基胺基)-4-苯基環
己-1-酮(500mg，2.301mmol)在無水THF(2mL)中的溶液。在-10℃下攪拌3h後，將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，隨後添加Et2O。分離水相(包括固體殘餘物)並用Et2O萃取(2次)。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗材料(1.11g，‘120%’)按原樣用於下一步驟。
中間體38. 3"-(苄基氧基)-N,N-二甲基-3',6'-二氫-[1,1'：4',1"-三聯苯]-1'(2'H)-胺。
將粗中間體37(601mg，1.497mmol)溶解於DCM(10mL)。添加TFA(0.5mL，6.53mmol)，並且在室溫下繼續攪拌過夜。添加更多TFA(0.5mL，6.53mmol)並且繼續攪拌2h。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅並用另外的DCM稀釋。分離水相並用DCM萃取(2次，每次20mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到173mg(30%，經兩步)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.44Min；ESI m/z：384.3[M+H]+。
中間體39. 3-((1r,4r)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)苯酚。
將中間體38(170mg，0.443mmol)溶解於MeOH(8mL)中，並將溶液進行氫化(H-cube氫化流動反應器：1mL/min；60℃；大氣H2壓；10% Pd/C Cat CartTM柱；用另外的MeOH(約10mL)沖洗；應用反應溶液後立即開始收集，沒有延遲)。將該溶液濃縮至乾，然後藉由與EtOH(3次)和DCM(2次)共同蒸發，以產生115mg標題化合物。將該粗材料按原樣用於下一反應。
中間體40. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體24所述的合成方法，在無水甲苯(2mL)中並使用1.5當量的CMBP(0.642mL，2.446mmol)，從1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(95mg，0.389mmol)和粗苯酚39(最大0.443mmol)製備中間體40。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，產生69mg(33%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.23Min；ESI m/z：523.3[M+H]+。
類似於中間體4描述的合成和純化方法(光延條件，使用DIAD和三苯基膦，方法M)以及中間體24的製備所述的方法(使用CMBP(方法C))，從1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯或1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯以及合適的苯酚起始材料製備芳基醚中間體41-64。對於LCMS分析，使用方法B。
中間體41. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-甲基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：468mg(92%)。LCMS：Rt，2.38Min；ESI m/z：358.0 & 360.0[M-(C4H8)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：97.6%。
中間體42. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：325mg(63%)。LCMS：Rt，2.28Min；ESI m/z：318.0 & 320.0[M-(C4H8)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：98.0%。
中間體43. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：672mg(83%)。LCMS：Rt，2.28Min；ESI m/z：318.0 & 320.0[M-(C4H8)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：100。
中間體44. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：635mg(78%)。LCMS：Rt，2.28Min；ESI m/z：318.0 & 320.0[M-(C4H8)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.7%。
中間體45. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-溴-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：380mg(72%)。LCMS：Rt，2.30Min；ESI m/z：336.0 & 338.0[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：97.7%。
中間體46. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：476mg(52%)。LCMS：Rt，2.41；ESI m/z：368.1 & 370.1[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.2%。
中間體47. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：664mg(79%)。LCMS：Rt，2.30Min；ESI m/z：330.1 & 332.1[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.8%。
中間體48. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：414mg(49%)。LCMS：Rt，2.28Min；ESI m/z：336.0 & 338.0[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：98.9%。
中間體49. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-溴-2-氯苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：649mg(92%)。LCMS：Rt，2.34Min；ESI m/z：334.0 & 336.0[M-(Boc)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.6%。
中間體50. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-溴-2-氯-3-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：448mg(88%)。LCMS：Rt，2.36Min；ESI m/z：352.0 & 354.0[M-(Boc)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.5%。
中間體51. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-4-氯苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：447mg(50%)。LCMS：Rt，2.33Min；ESI m/z：334.0 & 336.0[M-(Boc)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.8%。
中間體52. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-氰基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：409mg(62%)。LCMS：Rt，2.26Min；ESI m/z：325.0 & 327.0[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：100%。
中間體53. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-4-氯-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：1.08g(72%)。LCMS：Rt，2.27Min；ESI m/z：396.0 & 397.9。[M-(C4H8)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.8%。
中間體54. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-溴-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：654mg(92%)。LCMS：Rt，2.34Min；ESI m/z：336.0 & 338.0[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：98.9%。
中間體55. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-2-氯苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：629mg(89%)。LCMS：Rt，2.30Min；ESI m/z：334.0 & 336.0[M-(Boc)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.9%。
中間體56. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：626mg(75%)。LCMS：Rt，2.29Min；ESI m/z：336.0 & 338.0[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.5%。
中間體57. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(3-溴苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：569.8mg(69%)。LCMS：Rt，2.35Min；ESI m/z：300.1 & 302.1[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：97.8%。
中間體58. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：680mg(71%)。LCMS：Rt，2.35Min；ESI m/z：368.0 & 370.0[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：98.1%。
中間體59. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：661mg(69%)。LCMS：Rt，2.42Min；ESI m/z：368.0 & 370.0[M-(Boc)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.2%。
中間體60. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：734mg(83%)。LCMS：Rt，2.32Min；ESI m/z：380.0 & 382.0[M-(C4H8)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：91.4%。
中間體61. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-氯-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：754mg(82%)。LCMS：Rt，2.41Min；ESI m/z：396.0 & 398.0[M-(C4H8)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：94.2%。
中間體62. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：755mg(91%)。LCMS：Rt，2.31Min；ESI m/z：395.9 & 397.9[M-(C4H8)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：96.4%。
中間體63. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-溴-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法M。回收率：400mg(37%)。LCMS：Rt，2.15Min；ESI m/z：372.0 & 374.0[M-(C4H8)+H]+ Br同位素模式。根據LCMS的純度：99.2%。
中間體64. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-溴-4-氯-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
方法C。回收率：552mg(82%)。LCMS：Rt，2.28Min；ESI m/z：413.9 & 415.9[M-(C4H8)+H]+ Cl-Br同位素模式。根據LCMS的純度：94.8%。
中間體65. 4-((9-硼二環[3.3.1]壬-9-基)甲基)-N,N-二甲基-1-苯基環己-1-胺。
將含有N,N-二甲基-4-亞甲基-1-苯基環己-1-胺(1g，4.64mmol)的加帽的反應小瓶用氮氣沖洗。添加9-BBN(0.5M，13.0mL，6.5mmol)在THF中的溶液並將混合物在75℃下攪拌3h。在TLC(EtOAc/庚烷，1：1)上觀察到起始材料的完全轉化。將溶液按原樣用於下一步驟。
中間體66. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
向中間體24(1.5g，3.75mmol)在1,4-二
(12mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.794g，7.49mmol)在水(4mL)中的溶液。將混合物用N2沖洗，之後添加XantPhos(0.130g，0.225mmol)、Pd2(dba)3(0.103g，0.112mmol)和中間體65(1.517g，4.50mmol)在THF(約13mL)中的新鮮製備的溶液。將混合物在80℃下在MW加熱下攪拌4.5h(在兩個單獨的批次中)。將混合物經小矽藻土墊過濾，用1,4-二
沖洗並在真空中濃縮。添加DCM(25mL)並將懸浮液用水洗滌。使用分相器分離各層並將有機層濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 120g，梯度DCM至50% DCM/MeOH(9：1)在15Min內，50%至100% DCM/MeOH(9：1)在5min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續83Min)進行純化，得到584mg(26%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.58Min；ESI m/z：537.4[M+H]+。根據LCMS的純度：90.6%。
中間體67. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體67與其非鏡像異構物66一起獲得。回收率：989mg(45%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.77Min；ESI m/z：537.4[M+H]+。根據LCMS的純度：92.1%。
根據對於中間體66和67所述的合成方法，使用合適的起始材料製備中間體68-119：
中間體68. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：133mg(18%)。LCMS(方法B)：Rt，2.79Min；ESI m/z：555.4[M+H]+。根據LCMS的純度：98.4%。
中間體69. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：251mg(37%)。LCMS(方法B)：Rt，2.65Min；ESI m/z：555.4[M+H]+。根據LCMS的純度：93.2%。
中間體70. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：155mg(21%)。LCMS(方法B)：Rt，2.69Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：98.1%。
中間體71. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：275mg(37%)。LCMS(方法B)：Rt，2.90Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：97.1%。
中間體72. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：132mg(21%)。LCMS(方法B)：Rt，2.72Min；ESI m/z：551.3[M+H]+。根據LCMS的純度：92.9%。
中間體73. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：263mg(42%)。LCMS(方法B)：Rt，2.86Min；ESI m/z：551.3[M+H]+。根據LCMS的純度：89.7%。
中間體74. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：82mg(19%)。LCMS(方法B)：Rt，2.60Min；ESI m/z：555.3[M+H]+。根據LCMS的純度：80.2%。
中間體75. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：101mg(23%)。LCMS(方法B)：Rt，2.76Min；ESI m/z：555.3[M+H]+。根據LCMS的純度：99.2%。
中間體76. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：110mg(20%)。LCMS(方法B)：Rt，2.53Min；ESI m/z：555.3[M+H]+。根據LCMS的純度：99.4%。
中間體77. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：164mg(30%)。LCMS(方法B)：Rt，2.74Min；ESI m/z：555.4[M+H]+。根據LCMS的純度：99.7%。
中間體78. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：117mg(21%)。LCMS(方法B)：Rt，2.57Min；ESI m/z：555.3[M+H]+。根據LCMS的純度：95.7%。
中間體79. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：198mg(36%)。LCMS(方法B)：Rt，2.70Min；ESI m/z：555.4[M+H]+。根據LCMS的純度：99.0%。
中間體80. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：44mg(8.8%)。LCMS(方法B)：Rt，2.59Min；ESI m/z：573.3[M+H]+。根據LCMS的純度：96.9%。
中間體81. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：85mg(17.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.78Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：95.2%。
中間體82. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：94mg(15.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.70Min；ESI m/z：605.4[M+H]+。根據LCMS的純度：79.1%。
中間體83. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：130mg(21.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.88Min；ESI m/z：605.4[M+H]+。根據LCMS的純度：90.2%。
中間體84. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：86mg(9.7%)。LCMS(方法B)：Rt，2.55Min；ESI m/z：567.4[M+H]+。根據LCMS的純度：94.6%。
中間體85. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：224mg(25.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.71Min；ESI m/z：567.4[M+H]+。根據LCMS的純度：90.8%。
中間體86. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：207mg(24.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.63Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：98.7%。
中間體87. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：401mg(49.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.83Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：96.1%。
中間體88. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：230mg(27.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.71Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：78.1%。
中間體89. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：424mg(50.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.83Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：84.6%。
中間體90. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：171mg(29.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.70Min；ESI m/z：589.3[M+H]+。根據LCMS的純度：97.0%。
中間體91. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：309mg(53.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.83Min；ESI m/z：589.3[M+H]+。根據LCMS的純度：99.1%。
中間體92. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：120mg(17.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.64Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：85.1%。
中間體93. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：226mg(28.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.84Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：74.5%。
中間體94. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：119mg(22.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.47Min；ESI m/z：562.4[M+H]+。根據LCMS的純度：94.3%。
中間體95. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：227mg(42.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.62Min；ESI m/z：562.4[M+H]+。根據LCMS的純度：94.2%。
中間體96. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：165mg(17.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.69Min；ESI m/z：589.3[M+H]+。根據LCMS的純度：91.2%。
中間體97. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：282mg(30.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.88Min；ESI m/z：589.3[M+H]+。根據LCMS的純度：84.9%。
中間體98. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：178mg(20.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.65Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：98.6%。
中間體99. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：325mg(37.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.76Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：97.7%。
中間體100. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：146mg(17.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.67Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：98.5%。
中間體101. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：318mg(38.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.82Min；ESI m/z：571.4[M+H]+。根據LCMS的純度：96.7%。
中間體102. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：56mg(6.8%)。LCMS(方法B)：Rt，2.55Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：97.6%。
中間體103. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：149mg(18.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.74Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：80.7%。
中間體104. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(3-(((1r,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：156mg(20.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.64Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：85.4%。
中間體105. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(3-(((1s,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：191mg(25.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.81Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：91.4%。
中間體106. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：143mg(16.0%)。LCMS(方法H)：Rt，4.82Min；ESI m/z：605.5[M+H]+。根據LCMS的純度：94.7%。
中間體107. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：300mg(34.0%)。LCMS(方法H)：Rt，4.88Min；ESI m/z：605.5[M+H]+。根據LCMS的純度：81.7%。
中間體108. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：100mg(11.0%)。LCMS(方法D)：Rt，2.53Min；ESI m/z：605.3[M+H]+。根據LCMS的純度：77.6%。
中間體109. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：409mg(47.0%)。LCMS(方法D)：Rt，2.69Min；ESI m/z：605.3[M+H]+。根據LCMS的純度：91.8%。
中間體110. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：195mg(20.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.60Min；ESI m/z：573.2[M+H]+。根據LCMS的純度：96.2%。
中間體111. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：276mg(28.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.76Min；ESI m/z：573.2[M+H]+。根據LCMS的純度：92.6%。
中間體112. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：223mg(22.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.72Min：ESI m/z：589.2[M+H]+。根據LCMS的純度：95.0%。
中間體113. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：315mg(32.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.87Min；ESI m/z：589.2[M+H]+。根據LCMS的純度：96.0%。
中間體114. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：102mg(14.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.53Min；ESI m/z：589.2[M+H]+。根據LCMS的純度：93.3%。
中間體115. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：208mg(28.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.70Min；ESI m/z：589.2[M+H]+。根據LCMS的純度：94.1%。
中間體116. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-(二氟甲基)-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：18mg(3.4%)。LCMS(方法A)：Rt，2.36Min；ESI m/z：587.3[M+H]+。根據LCMS的純度：76.1%。
中間體117. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-(二氟甲基)-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：44mg(10.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.53Min；ESI m/z：587.3[M+H]+。根據LCMS的純度：91.7%。
中間體118. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：87mg(11.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.50Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：92.0%。
中間體119. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2.3-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：125mg(16.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.65Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：93.0%。
中間體120. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(苄基氧基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體24的製備所述的方法，使用1.6當量的CMBP，從1-(三級丁基)2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(500mg，2.039mmol)和3-(苄基氧基)-4,5-二氟苯酚(482mg，2.039mmol)獲得中間體120。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 80g，梯度3%至50% EtOAc/庚烷在30Min內)進行純化，得到1.26g(67%)的呈結晶固體的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.37Min；ESI m/z：408.1[M-(C4H8)+H]+。
中間體121. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3,4-二氟-5-羥基苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
緩慢加熱後將中間體120(1.26g，2.72mmol)溶解於EtOH(30mL)並將反應燒瓶在真空抽吸下用氮氣沖洗(3次)。接下來，添加10wt% Pd/C(150mg)並將反應混合物在真空抽吸下用氫氣沖洗(3次)。然後將反應混合物在氫氣氣氛(氣球)下攪拌過夜。接下來，將懸浮液經小矽藻土墊過濾，並將
濾液在真空中濃縮並與DCM共同蒸發(1次)以得到1.028g(‘101%’)的呈泡沫狀的標題化合物。將產物直接用於下一步驟。LCMS(方法A)：Rt，1.92Min；ESI m/z：372.1[M-H]-。
中間體122. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3,4-二氟-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
將中間體121(最大2.72mmol)溶解於DCM(15mL)中並將溶液用冰浴冷卻。接下來，添加吡啶(286μL，3.54mmol，1.3當量)，隨後逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(587μL，3.54mmol，1.3當量)並允許反應混合物溫熱至室溫。攪拌1h後，將有機溶劑蒸發並添加水(70mL)。將水層用EtOAc萃取(2次，每次70mL)。將有機層合併，用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度3%至40% EtOAc/庚烷在25Min內)進行純化，得到992mg(72%回收率，經兩步)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.35Min；ESI m/z：450.0[M-(C4H8)+H]+。
中間體123. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體66所述的方法(在80℃下MW加熱4h)，從三氟甲磺酸酯122(450mg，0.89mmol)和1.2當量的中間體65製備中間體123。
藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度15% DCM至100% DCM/MeOH(9：1)在40Min內)進行純化，給出130mg(25%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.43Min；ESI m/z：573.3[M+H]+。
中間體124. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體124與其非鏡像異構物123一起獲得。回收率：204mg(40%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.61Min；ESI m/z：573.3[M+H]+。
中間體125. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-((1-(二甲基胺基)-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
反應分兩個批次進行：將中間體24(929mg，2.322mmol)和N,N-二甲基-4-亞甲基-1-苯基環己-1-胺(500mg，2.322mmol)溶解於無水ACN(10mL)中並將溶液用氮氣沖洗10Min。添加三鄰甲苯基膦(70.7mg，0.232mmol)、乙酸鈀(II)(26.1mg，0.116mmol)和DIPEA(0.809ml，4.64mmol)，並將混合物再次用氮氣沖洗10分鐘，隨後在150℃下MW加熱1h。冷卻後，將粗混合物合併並用DCM稀釋。將有機層用飽和NaHCO3水溶液(2次)和鹽水洗滌。然後將有機層經分相器過濾並將濾液在真空中濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 80g，梯度DCM至100% DCM/MeOH(9：1)在33.7Min內)進行純化，得到1.7g的油狀物。用正庚烷研磨，給出呈白色固體的標題化合物(1
g)。將母液在真空中濃縮並用正庚烷研磨，給出另外的200mg的量。總回收率：1.2g(48%)的125，呈固體。LCMS(方法A)：Rt，2.59Min；ESI m/z：535.2[M+H]+。
中間體126. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
在氮氣氣氛下，將中間體67(250mg，0.466mmol)溶解於無水ACN(3mL)中。將溶液冷卻至0℃並添加1.2當量的N-碘代丁二醯亞胺(126mg，0.559mmol)。然後允許反應混合物達到室溫，並繼續攪拌20h。將反應混合物用EtOAc(40mL)稀釋，並藉由添加5%焦亞硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅。分離各層，並將有機相用飽和Na2CO3水溶液(40mL)洗滌，然後用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發溶劑。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，產生65mg(26%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.63Min；ESI m/z：523.3[M+H]+。根據LCMS的純度：86.5%。
中間體127. 甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯。
將中間體66(150mg，0.279mmol)溶解於DCM(2mL)中。添加TFA(1.0mL，13.06mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗反應混合物濃縮至乾燥。藉由製備型LC(Gemini C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，隨後藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 4g，等度2%(7M
NH3在MeOH中)/DCM)再進行純化，得到52mg(46%)的標題化合物。LCMS(方法I)：Rt，4.30Min；ESI m/z：437.3[M+H]+。
中間體128. (2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸。
將4M NaOH水溶液(1mL，4.0mmol)用1,4-二
(14mL)和MeOH(5mL)稀釋，給出特塞爾氏鹼。將中間體66(150mg，0.279mmol)溶解於特塞爾氏鹼(5mL，14.3當量的NaOH)中並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接下來，將該反應混合物濃縮至乾燥。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到132mg(90%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，1.89Min；ESI m/z：523.2[M+H]+。
中間體129. 甲基(2S,4S)-1-((三級丁氧基羰基)甘胺醯)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯。
將中間體127溶解於DCM(2mL)中。添加EDCI(119mg，0.623mmol)、HOAt(4.24mg，0.031mmol)和Boc-甘胺酸(65.5mg，0.374mmol)，得到渾濁的溶液。在室溫下攪拌過夜後，將該反應混合物濃縮至乾燥。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到158mg(85%)的標題化合物，將其按原樣用於下個反應。LCMS(方法A)：Rt，2.38Min；ESI m/z：594.4[M+H]+。
中間體130. 三級丁基(2S,4S)-2-(((S)-5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己基)胺基甲醯基)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯。
根據中間體129的製備所述的方法，從中間體128(粗鈉鹽，最大0.335mmol)和N-Boc-Lys(H)-OH甲酯鹽酸鹽(144mg，0.485mmol)獲得中間體130，並純化。回收率：135mg(52%)。LCMS(方法A)：Rt，2.54Min；ESI m/z：765.4[M+H]+。
中間體131. 1-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-亞甲基環己-1-胺。
在氮氣氣氛下，將甲基三苯基溴化鏻(1.594g，4.46mmol)懸浮於無水THF(10mL)中。將混合物冷卻至0℃，然後緩慢逐滴添加在己烷中的1.6M正丁基鋰(2.79mL，4.46mmol)。將所得的橙色懸浮液在室溫攪拌60min，形成稍微渾濁的溶液。然後在室溫下，添加4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己-1-酮(0.7g，2.97mmol)在無水THF(5mL)中的溶液，再次形成稠的懸浮液。將所得反應混合物加熱至回流溫度過夜，給出幾乎澄清的溶液。將粗反應混合物用水(20mL)淬滅，並且在添加EtOAc(10mL)之後，分離有機相。將水相(pH約9)再次用EtOAc(20mL)萃取。將合併的有機相用1M KHSO4水溶液萃取(2次，每次20mL)。將合併的水相(pH約1)用2M NaOH水溶液和
飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH約10，形成稠的白色沈澱。將水相用EtOAc萃取(2次，每次50mL)。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發溶劑。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，產生511mg(73%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.31Min；ESI m/z：234.2[M+H]+。
中間體132. 1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-亞甲基環己-1-胺。
根據對於中間體131的方法，使用在己烷中的1.5當量的2.5M正丁基鋰(1.3mL，3.25mmol)並在70℃下加熱過夜，從4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己-1-酮(500mg，2.125mmol)和甲基三苯基溴化鏻(1.139g，3.19mmol)獲得中間體132。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，產生372mg(75%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.26Min；ESI m/z：234.2[M+H]+。
中間體133. 1-(3-氯苯基)-N,N-二甲基-4-亞甲基環己-1-胺。
將甲基三苯基溴化鏻(1064mg，2.98mmol)在無水THF(20mL)中的懸浮液冷卻至0℃。保持內部溫度<10℃，逐滴添加在己烷中的2.5M正丁基鋰(1.192mL，2.98mmol)，並將橙色懸浮液在室溫下攪拌2h。逐滴添加4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己-1-酮(500mg，1.986mmol)在無水THF(5mL)中的溶液，並將所得混合物在回流溫度下攪拌過夜。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋並用水(20mL)洗滌。分離各層，並將有機層濃縮至乾燥。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到129mg(26%)的呈油
狀物的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.36Min；ESI m/z：250.1[M+H]+，Cl-同位素模式。
中間體134. 1-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-4-亞甲基環己-1-胺。
根據對於中間體131所述的方法，從4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己-1-酮(500mg，1.986mmol)和1.5當量的甲基三苯基溴化鏻(1064mg，2.98mmol)製備中間體134。冷卻至室溫後，添加水(40mL)並將混合物用EtOAc萃取(2次，每次40mL)。將第一次萃取的有機層濃縮(以除去大部分THF)，然後與第二次萃取的有機層合併。將合併的有機層用1M KHSO4水溶液洗滌(2次，每次30mL)。將合併的水層(pH約1)用2M NaOH水溶液(30mL)鹼化至pH約10，形成稠的白色沈澱。將水相用EtOAc萃取(2次，每次50mL)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到373mg(75%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.36Min；ESI m/z：250.1[M+H]+，Cl-同位素模式。
中間體135. 4-((9-硼二環[3.3.1]壬-9-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-N,N-二甲基環己-1-胺。
根據對於中間體65所述的方法，從中間體131(500mg，2.143mmol)和9-BBN(0.5M，6.5mL，3.25mmol)在THF中的溶液製備中間體135，並將溶液直接用於下一步驟。
中間體136. 4-((9-硼二環[3.3.1]壬-9-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基環己-1-胺。
根據對於中間體65所述的方法，伴隨在75℃下加熱2h，從中間體132(372mg，1.594mmol)和9-BBN(0.5M，5.1mL，2.55mmol)在THF中的溶液製備中間體136，並將溶液直接用於下一步驟。
中間體137. 4-((9-硼二環[3.3.1]壬-9-基)甲基)-1-(3-氯苯基)-N,N-二甲基環己-1-胺。
根據對於中間體65所述的程序，伴隨在75℃下加熱2h，從中間體133(129mg，0.516mmol)在1,4-二
(0.5mL)中的溶液和9-BBN(0.5M，1.446mL，0.723mmol)在THF中的溶液製備中間體137，並將溶液直接用於下一步驟。
中間體138. 4-((9-硼二環[3.3.1]壬-9-基)甲基)-1-(4-氯苯基)-N,N-二甲基環己-1-胺。
根據對於中間體65所述的程序，伴隨在75℃下加熱2h，從中間體134(373mg，1.493mmol)和9-BBN(0.5M，4.18mL，2.091mmol)在THF中的溶液製備中間體138，並將溶液直接用於下一步驟。
中間體139. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體66的製備所述的合成方法，使用碳酸鈉(516mg，4.87mmol)在水(2mL)中的溶液、XantPhos(67.6mg，0.117mmol)、Pd2(dba)3(53.5mg，0.058mmol)並伴隨在80℃下MW加熱5.5h，從溴化物24(780mg，1.948mmol)和1.1當量的中間體135獲得中間體139。將粗反應混合物用1,4-二
稀釋並經矽藻土墊過濾，將其用另外的1,4-二
沖洗。將濾液濃縮至乾(在50℃)，並將殘餘物在水和DCM之間分配。分離水相(分相器)並再次用DCM萃取。將濾液濃縮至乾，並將殘餘物藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度DCM至100% DCM/MeOH(9：1)在60Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續40Min)進行純化，給出252mg(23%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.52Min；ESI m/z：555.4[M+H]+。根據LCMS的純度：88.8%。
中間體140. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體140與其非鏡像異構物139一起獲得。回收率：480mg(44%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.72Min；ESI m/z：555.4[M+H]+。根據LCMS的純度：88.5%。
根據中間體139和140的製備所述的方法，使用合適的起始材料，伴隨微波條件下加熱和隨後的純化，製備中間體141-158：
中間體141. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：82mg(14.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.53Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：90.2%。
中間體142. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：88mg(16.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.75Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：100.0%。
中間體143. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：119mg(20.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.57Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：88.9%。
中間體144. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：219mg(37.0%)。LCMS(方法B)：Rt，2.77Min；ESI m/z：573.4[M+H]+。根據LCMS的純度：90.0%。
中間體145. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：91mg(18.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.51Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：92.8%。
中間體146. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：175mg(36.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.69Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：94.8%。
中間體147. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：72mg(7.4%)。LCMS(方法A)：Rt，2.50Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：94.7%。
中間體148. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：160mg(16.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.68Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：85.7%。
中間體149. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：55mg(17.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.63Min；ESI m/z：623.2[M+H]+。根據LCMS的純度：97.9%。
【0411】中間體150. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：51mg(15.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.82Min；ESI m/z：623.2[M+H]+。根據LCMS的純度：97.9%。
中間體151. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：104mg(26.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.43Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：92.1%。
中間體152. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：89mg(22.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.57Min；ESI m/z：607.3[M+H]+。根據LCMS的純度：98.8%。
中間體153. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：60mg(12.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.61Min；ESI m/z：623.2[M+H]+。根據LCMS的純度：93.1%。
中間體154. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：100mg(21.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.79Min；ESI m/z：623.2[M+H]+。根據LCMS的純度：94.3%。
中間體155. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：34mg(7.5%)。LCMS(方法A)：Rt，2.44Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：96.2%。
中間體156. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：106mg(23.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.58Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：98.5%。
中間體157. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：12mg(2.4%)。LCMS(方法A)：Rt，2.51Min；ESI m/z：607.3[M+H]+。根據LCMS的純度：94.3%。
中間體158. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
回收率：52mg(10.0%)。LCMS(方法A)：Rt，2.69Min；ESI m/z：607.2[M+H]+。根據LCMS的純度：88.7%。
中間體159. 二-三級丁基(S)-4-(3-溴亞苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
向NaH(在礦物油中的60%分散體；352mg，8.80mmol)在無水THF(30mL)中的懸浮液中添加(3-溴苄基)三苯基溴化鏻(4.51g，8.80mmol)在無水THF(20mL)中的懸浮液。將二甲基亞碸(無水)(25mL)添加至黃色懸浮液中，得到橙色溶液(幾分鐘後形成固體，約10分鐘後再次溶解)。將溶液在70℃下攪拌4h。將混合物冷卻至50℃並逐滴添加N-Boc-4-側氧基-L-脯胺酸三級丁酯(400mg，1.402mmol)在無水THF(10mL)中的溶液並將混合物在70℃攪拌過夜。將溶劑蒸發並且將殘餘物溶解於DCM(150mL)中。將混合物用水
(150mL)洗滌並將水層用DCM(150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度1% EtOAc/庚烷至40% EtOAc/庚烷在54Min內)進行純化，得到382mg(62%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.66Min；ESI m/z：326.0 & 328.0[M-(2 x C4H8)+H]+，Br-同位素模式。
中間體160. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-溴苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
在氮氣氣氛下，向中間體159(382mg，0.871mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中添加氧化鉑(IV)(59.4mg，0.261mmol)。用氫氣(氣球)代替氮氣氣氛，並將混合物在60℃下攪拌4h。冷卻後，將混合物經小矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度2% EtOAc/庚烷至25% EtOAc/庚烷在30Min內)進行純化，隨後藉由製備型SFC進行純化，得到151mg(39%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.59Min；ESI m/z：328.0 & 330.0[M-(C4H8)+H]+，Br-同位素模式。根據LCMS的純度：88.8%。
中間體161. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體66的製備所述的方法，使用2.5當量的Na2CO3，從溴化物160(407mg，0.924mmol)和中間體65(374mg，1.109mmol)在THF(4mL)
中的新鮮製備的溶液獲得中間體161。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度DCM/(15%-100% DCM/MeOH(9：1))在55Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續45Min)進行純化，隨後藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)再進行純化，得到101mg(18%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，3.34Min；ESI m/z：577.5[M+H]+。
中間體162. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體162與其非鏡像異構物161一起獲得。回收率：98mg(15%)的標題化合物。LCMS(方法C)：Rt，3.40Min；ESI m/z：577.5[M+H]+。根據LCMS的純度：84.5%。
中間體163. 二-三級丁基(S)-4-(3-溴-5-氟亞苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
向NaH(在礦物油中的60%分散體；0.762g，19.05mmol)在無水THF(75mL)中的懸浮液中添加(3-溴-5-氟苄基)-三苯基溴化鏻(10.1g，19.05mmol)在無水THF(50mL)中的懸浮液。添加二甲基亞碸(無水)(60mL)，並將黃色懸浮液在70℃下攪拌約4h。允許所得溶液冷卻至約40℃，給出稠的懸浮液。接下來，逐滴添加N-Boc-4-側氧基-L-脯胺酸三級丁酯(2.72g，9.52mmol)在無水THF(25mL)中的溶液並將混合物加熱至70℃過夜。將溶劑蒸發並且
將殘餘物溶解於DCM(300mL)中。將有機層用水(300mL)洗滌並將水層用DCM萃取(300mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗材料懸浮於DCM(約20mL，具有幾滴另外的EtOAc)中，並藉由過濾除去固體。將濾液濃縮至乾並溶解於DCM，以藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 220g，梯度1% EtOAc/庚烷至25% EtOAc/庚烷在80Min內)的方式進行純化。回收率：1.93g(44%)，呈油狀物。LCMS(方法B)：Rt，2.59Min；ESI m/z：344.0 & 346.0[M-(C4H8)+H]+，Br-同位素模式。
中間體164. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-溴-5-氟苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
從中間體163(1.93g，4.23mmol)，藉由用氧化鉑(IV)(59.4mg，0.261)和氫氣(氣球)在60℃過夜氫化的方式獲得中間體164。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 120g，梯度庚烷至15% EtOAc/庚烷在44Min內)進行純化，隨後藉由製備型SFC進行純化，得到1.21g(62%)的呈糊狀物的標題化合物。LCMS(方法C)：Rt，2.61Min；ESI m/z：346.0 & 348.0[M-(2 x C4H8)+H]+，Br-同位素模式。
中間體165. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體66的製備所述的方法，從中間體164(600mg，1.309mmol)和1.0當量的中間體65(442mg，1.309mmol)在THF(5mL)中的新鮮製備的溶液獲得中間體165。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度DCM至100% DCM/MeOH(9：1)在40Min內)進行純化，得到188mg(24%)的標題化合物。LCMS(方法C)：Rt，3.17Min；ESI m/z：595.4[M+H]+。根據LCMS的純度：92.0%。
中間體166. 二-三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體166與其非鏡像異構物165一起獲得。回收率：512mg(65%)。LCMS(方法C)：Rt，3.33Min；ESI m/z：595.4[M+H]+。根據LCMS的純度：94.5%。
中間體167. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-溴苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
使用熱風槍在氬氣流下乾燥玻璃小瓶(20mL)，並填充1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯(0.050g，0.194mmol)，隨後添加無水1,4-二
(2.5mL)和3-溴碘苯(0.27mL，2.129mmol)。使用超音波浴將反應混合物用氬氣沖洗(5min)。隨後，伴隨在氬氣氣氛下攪拌5Min，添加Cs2CO3(0.189g，0.581mmol)、Ru-Phos(9.03mg，0.019mmol)
和Pd2(dba)3(8.86mg，9.68μmol)。將反應混合物在MW條件下在60℃下總共加熱6h。冷卻後，將反應混合物經小矽藻土墊過濾，將其用DCM沖洗並將濾液在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度庚烷至100% EtOAc在50Min內)進行純化，得到41mg(51%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.38Min；ESI m/z：413.0 & 415.0[M+H]+，Br-同位素模式。
中間體168. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體66的製備所述的方法，使用2.15當量的Na2CO3，從溴化物167(72mg，0.174mmol)和1.2當量的中間體65(70.5mg，0.209mmol)在THF中的新鮮製備的溶液獲得中間體168。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽GraceResolvTM 40g，梯度DCM至100% DCM/MeOH(9：1)在75Min內)進行純化，得到38.8mg(26%)的標題化合物。LCMS(方法B)：Rt，2.85Min；ESI m/z：550.4[M+H]+。根據LCMS的純度：90.2%。
中間體169. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體169與其非鏡像異構物168一起獲得。回收率：51.4mg(34%)的標題化合物。LCMS(方法C)：Rt，2.85Min；ESI m/z：550.4[M+H]+。根據LCMS的純度：83.3%。
中間體170. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據對於中間體66所述的方法，從1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-溴苄基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯(614mg，1.482mmol)和1.0當量的中間體65(500mg，1.482mmol)獲得中間體170。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽GraceResolvTM 40g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在80Min內)進行純化，得到172mg(21%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.75Min；ESI m/z：551.2[M+H]+。根據LCMS的純度：91.2%。
中間體171. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體171與其非鏡像異構物170一起獲得。回收率：373mg(45%)。LCMS(方法A)：Rt，2.79Min；ESI m/z：551.4[M+H]+。
中間體172. 1-(4-亞甲基-1-苯基環己基)氮雜環丁烷。
將甲基三苯基溴化鏻(1.168g，3.27mmol)懸浮於無水THF(10mL)中，並在氮氣氣氛下冷卻至0℃。接下來，在保持內部溫度<10℃的同時緩慢添加在己烷中的2.5M正丁基鋰(1.4mL，3.50mmol)。將得到的橙色懸浮液在室溫攪拌2h，形成澄清溶液。添加更多的THF(無水)(10mL)，隨後添加4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己-1-酮(500mg，2.180mmol)在無水THF(5mL)中的溶液，並將混合物加熱至回流溫度過夜。將反應混合物藉由添加水淬滅，並將水層用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機層用1M KHSO4水溶液酸化。分離有機相，並用1M KHSO4水溶液再萃取兩次。將合併的水相用4M NaOH水溶液鹼化，並用EtOAc萃取(2次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到純的級分，將其合併在一起並在真空中濃縮以獲得呈油狀物的產物(192.9mg，39%)。LCMS(方法A)：Rt，2.34Min；ESI m/z：228.2[M+H]+。
中間體173. 1-(4-((9-硼二環[3.3.1]壬-9-基)甲基)-1-苯基環己基)氮雜環丁烷。
將9-BBN(0.5M，2.365mL，1.18mmol)在THF中的溶液添加至中間體172(192mg，0.845mmol)中，並用氮氣沖洗該溶液。將加蓋的反應小瓶在75℃下攪拌3h。觀察到不完全轉化(TLC：EtOAc/庚烷，1：1)。添加更多的9-BBN(0.5M，1mL，0.5mmol)在THF中的溶液，並繼續加熱3h。添加更多的9-BBN(0.5M，2.365mL，1.18mmol)在THF中的(新鮮)溶液，
並繼續加熱2h。在TLC上觀察到起始材料的完全轉化。將中間體173的溶液按原樣用於下一步驟。
中間體174. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
將中間體24(282mg，0.704mmol)溶解於1,4-二
(6mL)中，隨後添加Na2CO3(187mg，1.760mmol)在水(2mL)中的溶液並且然後用氮氣沖洗>15Min。接下來，依次添加1.2當量的中間體173(0.845mmol)在THF(5.73mL)中的溶液、Pd2(dba)3(19.34mg，0.021mmol)和XantPhos(24.45mg，0.042mmol)，並將混合物在100℃在MW加熱下攪拌4h。將反應混合物用1,4-二
稀釋並經尼龍微型過濾器過濾。將濾液在真空中濃縮並與ACN共同蒸發。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行殘餘物的純化，得到66mg(17%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.70Min；ESI m/z：549.3[M+H]+。根據LCMS的純度：93.1%。
中間體175. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體175與其非鏡像異構物174一起獲得。回收率：118mg(30%)。LCMS(方法A)：Rt，2.86Min；ESI m/z：549.4[M+H]+。
中間體176. 三級丁基(3-側氧基-1-苯基環丁基)胺基甲酸酯。
在熱風槍乾燥的反應小瓶中並在氬氣氣氛下，將三級丁基(1-(4-溴苯基)-3-側氧基環丁基)胺基甲酸酯(560mg，1.646mmol)溶解於無水1,4-二
(10mL)中。添加TEA(0.413mL，2.96mmol)，並將溶液用氬氣沖洗15Min。然後，添加Pd2(dba)3(75mg，0.082mmol)和S-Phos(67.6mg，0.165mmol)，隨後添加三乙基矽烷(1.329mL，8.23mmol)。將深紅色反應混合物加熱至100℃(暖開機條件)持續1.5h。冷卻至室溫後，將粗反應混合物經小矽藻土墊過濾。將殘餘物用DCM(50mL)沖洗，並將濾液依次用1M KHSO4水溶液(75mL)和飽和NaHCO3水溶液(75mL)洗滌。每次將水層用另外的DCM(20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(75mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度5% EtOAc/庚烷至50% EtOAc在24Min內)進行純化，得到360mg(84%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.06Min；ESI m/z：206.0[M-(C4H8)+H]+。
中間體177. 三級丁基(3-亞甲基-1-苯基環丁基)胺基甲酸酯。
在熱風槍乾燥的反應小瓶中並在氬氣氣氛下，將甲基三苯基溴化鏻(1589mg，4.45mmol)懸浮於無水THF(6mL)中。一次性添加三級丁醇鉀(483mg，4.31mmol)，給出黃色懸浮液。在室溫攪拌1h後，將懸浮液(4mL，1.0當量)逐滴添加到中間體176(750mg，2.87mmol)在無水THF(6mL)中的溶液中，並將所得(橙色/紅色)混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水淬滅並用Et2O稀釋。分離水相並用另外的Et2O萃取(2次)。將有機層合併，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發至乾。藉由快速柱層析法(預填充二
氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度5% EtOAc/庚烷至40% EtOAc在40Min內)進行純化，得到305mg(84%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.13Min；ESI m/z：204.0[M-(C4H8)+H]+。
中間體178. N,N-二甲基-3-亞甲基-1-苯基環丁-1-胺。
將中間體177(305mg，1.176mmol)溶解於DCM(10mL)中。一次性添加TFA(6mL，78mmol)，並將形成的紅色溶液攪拌1h。將該反應混合物濃縮至乾燥並與DCM共同蒸發(2次)。將殘餘物溶解於DCM(15mL)中並添加水(10mL)。使用固體Na2CO3將水層鹼化至pH約12。分離各層，並將水層用DCM萃取(3次，每次5mL)。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH(10mL)中。添加甲醛(0.9mL，11.98mmol)在水中的37wt%溶液，然後添加AcOH(0.2mL，3.46mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌幾分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(748mg，3.53mmol)以形成澄清溶液。在室溫下攪拌過夜後，將該反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物在DCM(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)之間分配。分離水層(pH約9)(分相器)，並用DCM萃取(2次，每次10mL)。將合併的有機相濃縮至乾燥。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 4g，梯度5% EtOAc/庚烷至60% EtOAc在40Min內)進行純化，得到122mg(55%，經兩步)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，1.95Min；ESI m/z：188.1[M+H]+。
中間體179. 3-(((1S,5S)-9-硼二環[3.3.1]壬-9-基)甲基)-N,N-二甲基-1-苯基環丁-1-胺。
在熱風槍乾燥的反應小瓶中並在氬氣氣氛下，將中間體178(122mg，0.651mmol)溶解於無水THF(0.5mL)中。添加9-BBN(0.5M，1.824mL，0.912mmol)在THF中的溶液並將混合物在75℃下攪拌3h(暖開機條件)。添加更多的9-BBN(0.5M，0.4mL，0.2mmol)在THF中的溶液，並在75℃下繼續攪拌1h。根據TLC分析(EtOAc/庚烷，1：1)，該反應已完成，並將中間體179的溶液按原樣用於下一步驟。
中間體180. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
在熱風槍乾燥的反應小瓶中，將中間體24(288mg，0.720mmol)溶解於1,4-二
(4.5mL)中。添加固體碳酸鈉(164mg，1.547mmol)和水(1.5mL)，隨後添加中間體179(289mg，0.935mmol)在THF(約3mL)中的溶液。將所得懸浮液用氬氣沖洗10Min。添加XantPhos(26.6mg，0.046mmol)和Pd2(dba)3(21.74mg，0.024mmol)並將所得混合物在80℃下在MW加熱下攪拌4h。將反應混合物通過短矽藻土墊過濾；將殘餘物用DCM沖洗，並將濾液在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 24g，梯度DCM至60% DCM/MeOH(9：1)在25Min內)進行純化，得到71mg(19%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.46Min；ESI m/z：509.2[M+H]+。根據LCMS的純度：94.7%。
中間體181. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體181與其非鏡像異構物180一起獲得。回收率：63mg(17%)。LCMS(方法A)：Rt，2.46Min；ESI m/z：509.2[M+H]+。
中間體182. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
根據中間體180的製備所述的方法，從中間體53(295mg，0.651mmol)和1當量的中間體179(0.651mmol)在THF(約3mL)中的溶液獲得中間體182。將粗材料溶解於DCM中，並藉由紙濾器過濾除去殘餘固體。將濾液(澄清黃色溶液)濃縮至體積為約1mL並藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-60% DCM/MeOH(9：1))在45Min內)進行純化。將混合的級分合併在一起，並藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 4g，梯度DCM至60% DCM/MeOH(9：1)在60Min內)再進行純化，給出合併的總回收率為40mg(10%)。LCMS(方法A)：Rt，2.42Min；ESI m/z：561.2[M+H]+，Cl-同位素模式。
中間體183. 1-(三級丁基)2-甲基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。
中間體183與其非鏡像異構物182一起獲得。回收率：87mg(23%)。LCMS(方法A)：Rt，2.42Min；ESI m/z：561.2[M+H]+，Cl-同位素模式。
中間體184. 三級丁基(2S,4S)-4-(3-溴苯氧基)-2-氰基吡咯啶-1-甲酸酯。
根據對於中間體24所述的程序，從(2S,4R)-1-Boc-2-氰基-4-羥基吡咯啶(700mg，3.3mmol)和3-溴苯酚(571mg，3.3mmol)和1.4當量的CMBP(1.211mL，4.62mmol)製備中間體184。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度3% EtOAc/庚烷至50% EtOAc/庚烷在27Min內)進行純化，得到666mg(55%)的呈油狀物的標題化合物，其在靜置後固化。LCMS(方法E)：Rt 3.77Min；ESI m/z：384.0 & 386.0[M+NH4]+，Br-同位素模式。
中間體185. 三級丁基(2S,4S)-2-氰基-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯。
向三級丁基(2S,4S)-4-(3-溴苯氧基)-2-氰基吡咯啶-1-甲酸酯(650mg，1.770mmol)在1,4-二
(6mL)中的溶液中添加碳酸鈉(375mg，3.54mmol)在水(2mL)中的溶液。將混合物用氮氣沖洗，之後添加XantPhos(61.4mg，0.106mmol)、Pd2(dba)3(48.6mg，0.053mmol)和中間體65(597mg，1.77mmol)在THF(約5mL)中的溶液。將混合物在80℃下在MW加熱下攪拌4h。接下來，將混合物經小矽藻土墊過濾，將其用1,4-二
洗滌並將濾液濃縮至乾。添加DCM(25mL)並將懸浮液用水(25mL)洗滌。分離各層(分離過濾器)並將有機層在真空中濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度DCM/(15%-100% DCM/MeOH(9：1))進行純化，得到221mg(24%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.48Min；ESI m/z：504.4[M+H]+。根據LCMS的純度：94.6%。
中間體186. 三級丁基(2S,4S)-2-氰基-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯。
中間體186與其非鏡像異構物185一起獲得。回收率：394mg(44%)。LCMS(方法A)：Rt，2.67Min；ESI m/z：504.2[M+H]+。根據LCMS的純度：79.6%。
中間體187. 三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸酯。
將中間體185(221mg，0.439mmol)溶解於無水DMF(3mL)中，隨後添加1.2當量的NaN3(34.2mg，0.527mmol)和1.2當量的NH4Cl(28.2mg，0.527mmol，1.2當量)。將混合物在80℃加熱45h。添加更多的NaN3(11.4mg，0.176mmol，0.4當量)和NH4Cl(9.39mg，0.176mmol，0.4當量)並繼續攪拌過夜。添加1M KHSO4水溶液(10mL)，隨後添加鹽水(20mL)。將水相用EtOAc萃取(2次，每次30mL)。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 40g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在19.7Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續24.6Min)進行純化，得到92mg(38%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，1.92Min；ESI m/z：547.4[M+H]+。根據LCMS的純度：86.6%。
中間體188. 三級丁基(2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-2-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-1-甲酸酯。
根據對於中間體187所述的方法，從中間體186(394mg，0.782mmol)製備中間體188。藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 24g，梯度DCM/(20%-100% DCM/MeOH(9：1))在25Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續20Min)進行純化，得到213mg(49%)的標題化合物。LCMS(方法A)：Rt，2.00Min；ESI m/z：547.4[M+H]+。
實例的合成
實例1. (2S,4S)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸。
向中間體9(32mg，0.061mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.094mL，1.222mmol)，並將所得橙色溶液在室溫攪拌6h。將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型LCMS(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，以得到16.3mg(63%)，呈固體。LCMS(方法H)：Rt，2.77Min；ESI m/z：424.3[M+H]+。
實例2. (2S,4S)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸。
將1M HCl水溶液(5mL，5mmol)添加到粗中間體3(126mg，最大0.235mmol)中，並將所得溶液在60℃下攪拌1h。將混合物在真空中(60℃)濃縮，並將殘餘物藉由製備型LCMS(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化。將純的級分合併在一起，並在真空中(60℃)濃縮，隨後與ACN共同蒸發，以得到22mg(21%，經兩步)呈固體的標題化合物。LCMS(方法H)：Rt，2.75Min；ESI m/z：437.3[M+H]+。
將實例2的製備所述的方法用於製備實例3-16。如果需要，另外添加ACN以溶解起始材料。藉由製備型LC(MS)(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液)進行純化：
根據對於實例2的方法，伴隨在60℃下加熱過夜，從相應的中間體、使用HCl水溶液(1M或2M)製備實例17-72。如果需要，添加ACN以溶解起始材料。藉由製備型LC(MS)(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液)進行純化，得到作為游離鹼的相應實例。
實例73. (2S,4S)-4-(3-((1-(二甲基胺基)-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸。
將中間體125(230mg，0.430mmol)溶解於ACN(2.5mL)中，隨後添加2M HCl水溶液(20mL，40mmol)並將所得溶液在60℃下加熱過夜。然後將反應混合物在真空中濃縮並與ACN共同蒸發。藉由製備型LC(XSelect
CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到67.3mg(37%)的標題化合物。LCMS(方法G)：Rt，2.87Min；ESI m/z：421.2[M+H]+。
實例74. (2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸。
根據實例2所述的方法，從中間體126(65mg，0.124mmol)開始製備實例74。純化後的回收率：14.6mg(28%)。LCMS(方法G)：Rt，2.91Min；ESI m/z：409.2[M+H]+。
實例75. 乙基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環已基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯。
將中間體128(130mg，0.249mmol)溶解於EtOH(3mL)中並在氮氣氣氛下冷卻至0℃。緩慢添加亞硫醯氯(27.1μL，0.373mmol)，允許反應混合物緩慢達到室溫並攪拌過夜。然後將溶液再次冷卻至0℃，並添加第二批亞硫醯氯(100μL，1.379mmol)，並在室溫下繼續攪拌過夜。將該反應混合物濃縮至乾燥。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，產生57.8mg(51%)的標題化合物。LCMS(方法I)：Rt，3.80Min；ESI m/z：451.3[M+H]+。
實例76. 乙基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯。
將實例48(114mg，0.194mmol)在EtOH(3mL，51.4mmol)中的懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加亞硫醯氯(0.282mL，3.89mmol)，並將所得溶液在室溫攪拌過夜。接下來，將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，以得到77mg(79%)的呈油狀物的標題化合物。LCMS(方法F)：Rt，2.65Min；ESI m/z：503.2[M+H]+，Cl-同位素模式。
實例77. 異丙基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯。
根據實例76的程序，將實例48(108mg，0.227mmol)在異丙醇(3mL，39.4mmol)中的懸浮液與20當量的亞硫醯氯(0.330mL，4.55mmol)反應。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到67mg(57%)的標題化合物。LCMS(方法F)：Rt，2.48Min；ESI m/z：517.2[M+H]+，Cl-同位素模式。
實例78. 丁基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯。
根據實例76的程序，將實例48(108mg，0.227mmol)在1-丁醇(3mL，39.4mmol)中的懸浮液與20當量的亞硫醯氯(0.330mL，4.55mmol)反應。藉由製備型LC(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到64mg(53%)的標題化合物。LCMS(方法F)：Rt，2.55Min；ESI m/z：531.2[M+H]+，Cl-同位素模式。
實例79. (2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-1-甘胺醯吡咯啶-2-甲酸。
根據實例2所述的方法，從中間體129(158mg，0.266mmol)開始製備實例79。將反應混合物在45℃下蒸發至乾燥。藉由製備型LCMS(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到純的級分，將它們合併在一起並凍乾。純化後的回收率：45.4mg(35%)。LCMS(方法G)：Rt，2.73Min；ESI m/z：480.2[M+H]+。根據LCMS的純度：94.3%。
實例80. N
6
-((2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-羰基)-L-離胺酸。
將中間體130(135mg，0.176mmol)溶解於ACN(1mL)中，並添加2M HCl水溶液(5mL，10mmol)，形成稍微渾濁的溶液。將反應溫度升高至60℃，並繼續攪拌40h。將該反應混合物濃縮至乾燥，並將殘餘物用ACN汽提兩次(2次，每次3mL)。將材料懸浮於DCM(2mL)中，隨後添加TFA(2mL，26.1mmol)，給出澄清無色溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物濃縮至乾燥，並將殘餘物用DCM(1次)和ACN(2次)汽提。藉由製備型LCMS(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到53.9mg(55%)的標題化合物。根據LCMS的純度：92.6%。LCMS(方法I)：Rt，2.62Min；ESI m/z：551.3[M+H]+。
實例81. (2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-1-((1-(異丁醯氧基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-甲酸，非鏡像異構物的混合物。
向實例17(116mg，0.275mmol)和TEA(0.114mL，0.824mmol)在DCM(4mL)中的白色懸浮液中添加1-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]乙基2-甲基丙酸酯(82mg，0.275mmol)在DCM(2mL)中的溶液。將所得黃色溶液在
室溫下攪拌2h。添加更多的在DCM(1mL)中的1-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]乙基2-甲基丙酸酯(8.16mg，0.027mmol)，並將混合物攪拌1h。將該混合物濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型LC(Gemini C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，以得到127mg(47%)的呈玻璃樣固體的實例81(非鏡像異構物的混合物)。LCMS(方法G)：Rt，3.04 & 3.09Min；ESI m/z：581.3[M+H]+。
實例82. 1-(1-(異丁醯氧基)乙基)2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯(非鏡像異構物的混合物)。
向中間體127(47mg，0.108mmol)和TEA(0.045mL，0.323mmol)在DCM(1mL)中的白色懸浮液中添加1-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]乙基2-甲基丙酸酯(48.0mg，0.161mmol)在DCM(1mL)中的溶液，並將所得黃色溶液在室溫下攪拌過夜。添加更多的在DCM(0.5mL)中的1-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]乙基2-甲基丙酸酯(48.0mg，0.161mmol)，並繼續攪拌4h。將該反應混合物濃縮至乾燥，並將殘餘物藉由快速柱層析法(預填充二氧化矽柱GraceResolvTM 12g，梯度DCM/(5%-100% DCM/MeOH(9：1))在20Min內，100% DCM/MeOH(9：1)持續30Min)進行純化，以得到43mg(67%)的標題化合物。LCMS(方法F)：Rt，2.98Min；ESI m/z：595.3[M+H]+。
根據對於實例2的方法，伴隨在60℃下加熱過夜，藉由相應的中間體酸性水解的方式，使用HCl水溶液(1M或2M)，製備實例83-116。如果需要，
另外添加ACN以溶解起始材料。藉由製備型LC(MS)(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液)進行純化，得到作為游離鹼的相應化合物。
實例117. (1S,4r)-4-(3-(((3S,5S)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)苄基)-N,N-二甲基-1-苯基環己-1-胺。
將中間體187(92mg，0.168mmol)溶解於DCM(2.5mL)中。添加TFA(387μL，5.05mmol，30當量)並將溶液在室溫下攪拌過夜。接下來，將溶液在真空中濃縮並與DCM共同蒸發(2次，25mL)。藉由製備型LCMS
(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到24mg(31%)的標題化合物。LCMS(方法G)：Rt，2.88Min；ESI m/z：447.2[M+H]+。
實例118. (1R,4s)-4-(3-(((3S,5S)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)苄基)-N,N-二甲基-1-苯基環己-1-胺。
根據實例117的製備所述的方法，使用30當量的TFA，從中間體188(213mg，0.39mmol)獲得實例118。藉由製備型LCMS(XSelect CSH C18，鹼性洗脫液梯度)進行純化，得到72.8mg(41.8%)呈白色玻璃樣固體的標題化合物。LCMS(方法G)：Rt，3.02Min；ESI m/z：447.2[M+H]+。
生物學活性實例
與Cav2.2鈣通道的人α2δ-1亞基的結合測定。
將富含人α2δ-1的膜(2.5μg)與15nM放射性標記的[3H]-加巴噴丁一起在含有Hepes-KOH 10mM的測定緩衝液(pH 7.4)中孵育。
藉由添加10μM普瑞巴林來測量NSB(非特異性結合)。在五種不同濃度下測量了測試化合物的結合。在27℃下溫育60min後，藉由以下方式終止結合反應：在真空歧管站(Vacuum Manifold Station)中藉由預先浸泡在0.5%聚乙烯亞胺中的Multiscreen GF/C(密理博公司(Millipore))過濾，然後用含有50mM Tris-HCl的冰冷過濾緩衝液(pH 7.4)洗滌3次。
將濾板在60℃下乾燥1h，向每個孔中添加30μl閃爍混合物，然後進行放射性讀數。
讀數在Trilux 1450 Microbeta放射性計數器(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer))中進行。
與人μ-類鴉片受體的結合測定
將轉染的CHO-K1細胞膜(20μg)與[3H]-DAMGO(1nM)一起在含有Tris-HCl 50mM、MgCl2 5mM的測定緩衝液(pH 7.4)中孵育。
藉由添加10μM納洛酮來測量NBS(非特異性結合)。在五種不同濃度下測量了測試化合物的結合。將板在27℃下孵育60分鐘。然後在孵育期之後，將反應混合物轉移到MultiScreen HTS FC板(密理博公司)上，過濾，並且將板用冰冷的10mM Tris-HCl(pH 7.4)洗滌3次。
將過濾器乾燥，並且在MicroBeta閃爍計數器(珀金埃爾默公司)中使用EcoScint液體閃爍混合物以大約40%的效率計數。
採用以下標度表示以Ki表示的與電位閘控鈣通道的α2δ-1亞基的結合：
+ Ki(α2δ-1)>=3000nM
++ 500nM<Ki(α2δ-1)<3000nM
+++ 100nM<Ki(α2δ-1)<500nM
++++ Ki(α2δ-1)<100nM
對於μ-類鴉片受體，採用以下標度表示以Ki表示的結合：
+ Ki(μ)>=500nM
++ 100nM<=Ki(μ)<500nM
+++ Ki(μ)<100nM
表1顯示了電位閘控鈣通道的α2δ-1亞基和μ-類鴉片受體的Ki結果：
Claims (18)
- 一種具有通式(I)之化合物：
其中：W 1 係-O-、-NRa或-CH2-；R a 係氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；n和m彼此獨立地是0或1；R 1 、R 2 和R 4 彼此獨立地是氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；鹵素原子；C(O)H基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-NRbRc基團；-CN基團；羥基基團；或C1-6鹵代烷基基團；R b 和R c 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；R 3 選自：
W 2 係-C(O)-、-CH2-或鍵；A係C或N；虛線表示視需要的雙鍵；R 3a 和R 3b 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；或R 3a 和R 3b 與橋接氮一起形成4、5或6員雜環烷基基團，該雜環烷基基團視需要含有選自N、O和S的另外的雜原子並視需要被支鏈或非支鏈C1-6烷基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團取代；R 3c 係氫原子；鹵素原子；羥基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-CN基團；C1-6鹵代烷基基團；或-NR3cR3d基團；R 3d 和R 3e 彼此獨立地是氫原子或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；R 5 係氫原子或-C(O)R5a基團；R 5a 係氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-(CH2)r-NR5bR5c基團；-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團；或-NR5g-(CH2)s-CH(R5f)-NR5eR5d基團；r係1、2、3、4、5或6；s係1、2、3、4、5或6；R 5b 、R 5c 、R 5d 、R 5e 、R 5g 彼此獨立地是氫原子；或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；R 5f 係氫原子或-COR5h基團；R 5h 係羥基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；R 6 係-C(O)R6a基團；含有至少一個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的5或6員雜芳基環；R 6a 係羥基基團、支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團；-(CH2)t-NR6bR6c基團；-OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2基團；或-NR6g-(CH2)v-CH(R6f)-NR6eR6d基團；t係1、2、3、4、5或6；v係1、2、3、4、5或6；R 6b 、R 6c 、R 6d 、R 6e 、R 6g 彼此獨立地是氫原子；或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；R 6f 係氫原子或-COR6h基團；R 6h 係羥基基團或支鏈或非支鏈C1-6烷基基團；或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。 - 如請求項1所述之化合物，其中R 1 、R 2 和R 4 彼此獨立地是氫原子；支鏈或非支鏈C1-6烷基基團，更較佳的是甲基；鹵素原子，更較佳的是氟或氯；-C(O)H基團；支鏈或非支鏈C1-6烷氧基基團，更較佳的是甲氧基；-CN基團；或C1-6鹵代烷基基團，更較佳的是-CF3基團。
- 如請求項1所述之化合物，其中R 3 處於間位。
- 如請求項1所述之化合物，其中R 3 選自：
其中R 3a 、R 3b 和R 3e 係如請求項1中定義的。 - 如請求項1所述之化合物，該化合物具有通式(Ia)：
其中W 1 、m、n、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 和R 6 係如請求項1中定義的；或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。 - 如請求項1所述之化合物，該化合物具有通式(I’a)：
其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 和n係如請求項1中定義的；或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。 - 如請求項1所述之化合物，該化合物選自以下列表：[1](2S,4S)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸；[2](2S,4S)-4-((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苄基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸；[3](2S,4S)-4-(4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[4](2S,4S)-4-(3-氯-4-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[5](2S,4S)-4-(3-氯-4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[6](2S,4S)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)胺基)甲基)吡咯啶-2-甲酸；[7](2S,4S)-4-(((4-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-甲酸；[8](2S,4S)-4-(((3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-2-甲酸；[9](2S,4S)-4-(3-氯-5-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-羰基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[10](2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[11](2S,4S)-4-(3-氯-5-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[12](2S,4S)-4-(2-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[13](2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[14](2S,4S)-4-(3-((4-(二甲基胺基)-4-(3-羥基苯基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[15](2S,4S)-4-(3-(4-(二甲基胺基)-4-苯基哌啶-1-基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[16](2S,4S)-4-(3-((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[17](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[18](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[19](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[20](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[21](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[22](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[23](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[24](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[25](2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[26](2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[27](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[28](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[29](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[30](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[31](2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[32](2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[33](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[34](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[35](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[36](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[37](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[38](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[39](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[40](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[41](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[42](2S,4S)-4-(2-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[43](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[44](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[45](2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[46](2S,4S)-4-(3-氰基-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[47](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[48](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[49](2S,4S)-4-(5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[50](2S,4S)-4-(5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[51](2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[52](2S,4S)-4-(2-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[53](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[54](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,4-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[55](2S,4R)-4-(3-(((1r,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[56](2S,4R)-4-(3-(((1s,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[57](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[58](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[59](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[60](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[61](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[62](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[63](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[64](2S,4S)-4-(3-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[65](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[66](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[67](2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[68](2S,4S)-4-(5-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[69](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[70](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[71](2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[72](2S,4S)-4-(4-氯-5-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[73](2S,4S)-4-(3-((1-(二甲基胺基)-1,2,3,6-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[74](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[75]乙基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；[76]乙基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；[77]異丙基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；[78]丁基(2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸酯；[79](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-1-甘胺醯吡咯啶-2-甲酸；[80]N6-((2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-羰基)-L-離胺酸；[81](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)-1-((1-(異丁醯氧基)乙氧基)羰基)吡咯啶-2-甲酸；[82]1-(1-(異丁醯氧基)乙基)-2-甲基(2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯；[83](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[84](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[85](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[86](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-2-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[87](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[88](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[89](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[90](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(3-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[91](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[92](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-(4-氟苯基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[93](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[94](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[95](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)己基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[96](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(3-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[97](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[98](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[99](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[100](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-4,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[101](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[102](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(4-氯苯基)-4-(二甲基胺基)環己基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[103](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-2-甲酸；[104](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)吡咯啶-2-甲酸；[105](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-2-甲酸；[106](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)-5-氟苄基)吡咯啶-2-甲酸；[107](2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸[108](2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苯基)(甲基)胺基)吡咯啶-2-甲酸；[109](2S,4S)-4-((3-(((1r,4S)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸；[110](2S,4S)-4-((3-(((1s,4R)-4-(二甲基胺基)-4-苯基環己基)甲基)苄基)氧基)吡咯啶-2-甲酸；[111](2S,4S)-4-(3-(((1r,4S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[112](2S,4S)-4-(3-(((1s,4R)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[113](2S,4S)-4-(3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[114](2S,4S)-4-(3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[115](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1r,3R)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[116](2S,4S)-4-(4-氯-3-(((1s,3S)-3-(二甲基胺基)-3-苯基環丁基)甲基)-5-氟苯氧基)吡咯啶-2-甲酸；[117](1S,4r)-4-(3-(((3S,5S)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)苄基)-N,N-二甲基-1-苯基環己-1-胺，以及[118](1R,4s)-4-(3-(((3S,5S)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯啶-3-基)氧基)苄基)-N,N-二甲基-1-苯基環己-1-胺；或者其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物。
- 一種用於製備如請求項1所述之具有通式(I)之化合物之方法：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、m和n係如請求項1中定義的，從具有通式(V)之化合物：
其中R1、R2、R4、R5、R6、W1、m和n具有如請求項1中定義的含義，且Y表示可以轉化為R3的基團，其中R3具有如請求項1中定義的含義。 - 如請求項8所述之方法，其中Y係鹵素原子，較佳的是溴原子，或Y係醛，該方法用於製備具有通式(B1)之化合物，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W2係鍵，該方法包括：如果Y係鹵素原子，較佳的是溴：˙與具有通式(VI)之化合物反應：
使用合適的試劑例如三(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(Pd2(dba)3)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)、和三級丁醇鈉，在合適的溶劑例如1,4-二中，並在合適的溫度例如110℃下進行常規加熱，並視需要在微波加熱下，藉由布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應的方式，或者
˙使用由具有通式(VI)之化合物得到的具有通式(VII)之三氟硼酸鉀鹽：
與合適的試劑例如乙酸鈀進行Pd催化反應，在膦配位基例如2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)和碳酸銫存在下，在合適的溶劑混合物例如THF和水中，並在合適的溫度例如80℃下常規加熱，或者˙與具有通式(VIII)或(IX)之酮進行格氏型反應：
在鎂的存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃中，在合適的溫度例如100℃下；隨後在酸性條件如在作為溶劑的二氯甲烷中的三氟乙酸下，對所得的三級醇進行消除反應，隨後使用氫和在作為溶劑的甲醇中的鈀/碳對形成的烯烴部分進行氫化；或如果Y係醛，則在合適的溫度例如室溫下，在合適的溶劑例如二氯甲烷、或乙腈和甲醇的混合物中，使用還原試劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉與具有通式(VI)之化合物進行反應。 - 如請求項8所述之方法，其中Y係鹵素原子，較佳的是溴原子，該方法用於製備具有通式(B2)之化合物，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W2係-CH2-，該方法包括：˙與合適的具有通式(X)或(XI)之烯烴衍生物進行反應：
在赫克型條件下，使用合適的催化劑例如乙酸鈀(II)和膦配位基例如三鄰甲苯基膦、以及有機鹼例如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，在適當的溶劑如乙腈中，在微波條件下在150℃下加熱；或˙與藉由在THF中的9-硼二環[3.3.1]壬烷(9-BBN)在升高的溫度下加熱進行反應而原位獲得的具有通式(X)或(XI)之化合物的有機硼烷衍生物進行反應，在隨後的Pd2(dba)3催化反應中，在合適的溶劑混合物例如THF、1,4-二和水的混合物中，使用合適的試劑如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(XantPhos)和碳酸鈉，在常規加熱或視需要的微波加熱條件下在80℃和110℃之間加熱。
- 如請求項8所述之方法，其中Y係羧酸，該方法用於製備具有通式(B3)之化合物，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W2係-C(O)-，該方法包括與具有通式(VI)之化合物進行反應，使用例如N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)作為偶合試劑，在合適的溶劑如DMF中，在合適的溫度例如室溫下。
- 一種用於製備具有通式(A1)之化合物之方法，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W1係-CH2-，m為0且n為0；或一種用於製備具 有通式(A2)之化合物之方法，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W1係-O-，m為0且n為0：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6係如在請求項1中定義的，該方法包括：a)進行維蒂希反應，藉由處理具有通式(IIa)之吡咯啶基酮：
其中R4和R5具有如請求項1中定義的含義，以及具有式(IIIa)之三苯基鏻鹽試劑：
其中R1、R2、R3和R4具有如請求項1中定義的含義且Z表示三苯基鏻鹽；在合適的鹼例如氫化鈉存在下，並在升高的溫度例如70℃下攪拌，然後在合適的溶劑如EtOAc中用氫氣和合適的催化劑例如氧化鉑(IV)和氫氣將形成的烯烴氫化，並在合適的溫度如60℃下加熱；或b)藉由處理具有通式(IIb)之吡咯啶醇衍生物：
其中R5和R6具有如請求項1中定義的含義，與具有通式(IIIb)之合適的衍生物：
其中R1、R2、R3和R4具有請求項1中定義的含義；在光延條件下，在合適的溶劑例如甲苯或四氫呋喃(THF)中，在合適的溫度室溫和100℃之間較佳的是室溫)下，在膦例如三苯基膦(Ph3P)存在下，使用合適的偶合劑例如氰基亞甲基三丁基正膦(CMBP)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。 - 一種用於製備具有通式(A3)之化合物之方法，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W1係-O-，m為0且n為1；或一種用於製備具有通式(A4)之化合物的方法，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W1係-NRa-，m為0且n為0：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6係如在請求項1中定義的，該方法包括：a)進行烷基化：合適的具有通式(IIa)之吡咯啶基-酮衍生物：
其中R5和R6具有如請求項1中定義的含義，與合適的具有通式(IIIc)之鹵化物：
其中R1、R2、R3和R4具有如請求項1中定義的含義且X代表鹵素；在鹼例如氫化鈉存在下，在合適的溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或THF中，在合適的溫度例如0℃和室溫之間；或b)進行布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應：合適的具有通式(IIc)之吡咯啶-胺：
其中Ra、R5和R6具有請求項1中定義的含義；與具有通式(IIId)之化合物：
其中R1、R2、R3和R4具有如請求項1中定義的含義且X代表鹵素；使用合適的試劑如2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(Ru-Phos)、碳酸銫和合適的鈀催化劑例如Pd2(dba)3，並在合適的溫度如60℃的微波加熱下加熱。 - 一種用於製備具有通式(A5)之化合物之方法，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W1係-NRa-，m為1且n為0；或一種用於製備具有通式(A6)之化合物的方法，係如請求項1所述之具有式(I)之化合物，其中W1係-NRa-，m為0且n為1：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6係如在請求項1中定義的，該方法包括：a)使合適的具有通式(IId)之吡咯啶-胺：
其中Ra、R5和R6具有請求項1中定義的含義；與具有通式(IIId)之化合物進行反應：
其中R1、R2、R3和R4具有如請求項1中定義的含義且X代表鹵素；使用合適的試劑例如Pd2(dba)3和2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯(Brett-Phos)或2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)，在合適溫度在100℃至110℃之間，在合適的溶劑例如α,α,α-三氟甲苯或1,4-二中，並視需要在微波加熱下；
或b)進行還原胺化：合適的具有通式(IIc)之吡咯啶-胺：
其中Ra、R5和R6具有請求項1中定義的含義；與具有通式(IIIe)之醛化合物：
其中R1、R2、R3和R4具有請求項1中定義的含義；在合適的溫度例如室溫下，在合適的溶劑例如二氯甲烷、或乙腈和甲醇中，使用還原試劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉。 - 如請求項1至7中任一項所述之化合物，該化合物用於作為藥劑使用。
- 如請求項1至7中任一項所述之化合物，該化合物用於在治療和/或預防由電位閘控鈣通道的亞基α2δ、尤其是α2δ-1亞基和/或μ-類鴉片受體介導的疾病和/或障礙中使用。
- 如請求項16項述使用的化合物，其中該疾病或障礙係疼痛，尤其是神經性疼痛、中樞神經性疼痛和/或周圍神經性疼痛、炎性疼痛、和慢性疼痛或其他涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏、抑鬱症、焦慮症和注意力缺失/過動障礙症的疼痛病症。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至7中任一項所述之具有通式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物、前驅藥或溶劑化物，以及至少藥學上可接受的載體、添加劑、輔助劑或媒介物。
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