TWI630206B - 經胺基-取代之咪唑并[1,2-a]吡啶羧醯胺類及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申請案係關於新穎的經取代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺類、其製備方法、其單獨或組合供治療及/或預防疾病之用途,以及其用於製備醫藥品供治療及/或預防疾病,特別是用於治療及/或預防心血管病症之用途。
Description
本申請案係關於新穎的經取代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺類、其製備方法、其單獨或組合供治療及/或預防疾病之用途,以及其用於製備醫藥品供治療及/或預防疾病,特別是用於治療及/或預防心血管病症之用途。
哺乳動物細胞中最重要的細胞傳輸系統之一為環單磷酸鳥苷(cGMP)。其係與,由內皮釋放並傳輸荷爾蒙和機械訊號的一氧化碳(NO)共同,形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶催化來自鳥苷三磷酸(GTP)之cGMP生物合成。目前所揭示的此家族的代表可根據結構特性和根據配體的類型二者分成二群:可被利鈉肽(natriuretic peptide)刺激之粒狀鳥苷酸環化酶,以及可被NO刺激之可溶性鳥苷酸環化酶。可溶性鳥苷酸環化酶係由二個子單元所組成且每個異源二聚體非常可能含有一血紅素,其為調節部位之部分。後者對於活化機制非常重要。NO能與血紅素的鐵原子結合且因此明顯地增加酵素的活性。無血紅素的製備物,相反的,不能被NO所刺激。一氧化碳(CO)亦能與血紅素中央的鐵原子連結,但受到CO之刺激作用顯然比NO更少。
經由產生cGMP和,從其造成磷酸二酯酶、鐵通道和蛋白激酶之調節,鳥苷酸環化酶在各種生理過程中扮演關鍵部分,特別是平滑
肌細胞的放鬆和增生,血小板聚集和黏附與神經元訊號傳輸,以及因前述過程損害所造成的病症。在病理生理的狀況下,NO/cGMP系統可能受到抑制,其可能導致例如高血壓、血小板活化、細胞增生增加、內皮功能障礙、動脈硬化、心絞痛、心衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中風和性功能障礙。
治療此等病症的可能方法,其與NO無關並係以影響生物體中cGMP訊號傳遞路徑為目標,為一種有前景的方法,因為效用高且預期的副作用少。
化合物,例如有機硝酸鹽,其效用係以NO為基礎,目前僅單獨用於治療性刺激可溶性鳥苷酸環化酶。NO係由生物轉換所產生並藉由與血紅素中央的鐵連結而活化可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用之外,產耐受性為此治療模式重要的缺點之一。
在過去的幾年間,許多直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶,亦即不會先釋放NO之物質,已有描述,例如3-(5'-羥基-甲基-2'-呋喃基)-1-苯甲基吲唑[YC-1;Wu等人.,Blood 84(1994),4226;Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681],脂肪酸[Goldberg等人,J.Biol.Chem.252(1977),1279],聯苯碘鎓六氟磷酸鹽[Pettibone等人,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307],異甘草素(isoliquiritigenin)[Yu等人,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各種經取代吡唑衍生物(WO 98/16223)。
EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[參照Chem.Abstr.112:178986]、WO 96/34866-A1、EP 1 277 754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1 and WO 2012/165399 A及其他,描述各種可用於治療病症之咪唑[1,2-a]吡啶衍生物。
一本發明之目的係提供用作可溶性鳥苷酸環化酶之刺激劑,
及例如適合治療及/或預防疾病的新穎物質。
本發明係提供通式(I)之化合物
其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個相互獨立地由氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 係代表下式之基團* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-
其中
C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素取代基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1至2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基磺醯基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1至2個相互獨立地由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-
環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素取代基取代,其中(C3和-C7)-環烷基可經1至2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺醯基組成之群中選出之取代基取代,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1至2個相互獨立地由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其相連結的碳原子和L1B基團共同形成一5-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成碳-或雜環,R11 係代表氫或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,
其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,R13 係代表經由環碳原子相連結之5-至9-員氮雜環,其中5-至9-員氮雜環可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其中5-至9-員氮雜環可與苯基稠合,而苯基本身可經1或2個由鹵素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫,鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
本發明係提供通式(I)之化合物
其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個相互獨立地由氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 係代表下式之基團
或or
其中* 係代表與羰基基團連接之點,L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,
L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地鹵素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基之2個相鄰的碳原子可經二氟亞甲基二氧基橋取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取
代,R9 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-至10-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、5-或6-員雜芳基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5-或6-員雜芳基可為苯并-稠合或經5-或6-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基可經(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺醯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基可在2個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋取代,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表苯基,或
R7和R9 係與其相連結的碳原子和L1B基團共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環可經1或2個相互獨立地由(C1-C4)-烷基、氟、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成碳-或雜環,R11 係代表氫或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,R13 係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其中5-至9-員氮雜環可與苯基環稠和,苯基環本身可經1或2個鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選
出之取代基取代,或係代表金剛烷基,R4 係代表氫,R5 係代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
本發明化合物為式(I)化合物及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物、包含於下列所提的化學式之式(I)中之化合物及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,以及包含於式(I)及下列所提及作為具體實例之化合物及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物,其中包含於式(I)中及下列所提及的化合物係尚未為鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。
本發明內文中較佳的鹽類為本發明化合物之生理上可接受鹽類。亦涵蓋本身不適合醫藥應用,但可用於,例如分離、純化本發明化合物之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受鹽類包括無機酸、羧酸和磺酸之酸加成鹽,例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。
本發明化合物之生理上可接受鹽類亦包括習用鹼之鹽類,例如,舉例而言及較佳地鹼金屬鹽類(例如鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣和鎂鹽)及衍生自氨或有機胺具有1至16個碳原子之銨鹽,例如,舉例而言及較佳地乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普卡因(procain)、二苄基胺、N-
甲基嗎福啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基哌啶。
本發明內文中之溶劑化物係指定該等經由與溶劑分子藉由配位形成一固態或液態複合物之本發明化合物形式。水合物為一特定形式之溶劑化物,其中係與水發生配位。在本發明內文中,水合物為較佳的溶劑化物。
依照其結構,本發明化合物可以不同的立體異構物形式存在,亦即組態異構物或視需要亦為構象異構物(鏡像異構物及/或非對映異構物,包括該等阻轉異構物之情況)。本發明因此係包括鏡像異構物和非對映異構物及其特定的混合物。立體異構上同質的組成份可從此等鏡像異構物及/或非對映異構物之混合物中以已知的方法加以分離;就此目的,較佳地係於非對掌或對掌相上使用層析法,更特言之,HPLC層析。
當本發明化合物可發生互變異構物形式時,本發明係包括所有的互變異構物形式。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有適合的同位素變體。請了解,本發明化合物之同位素變體在本處係指一化合物,其中至少一個本發明化合物中的原子與另一個相同原子數但原子量與自然界正常或主要發生的原子量不同的原子交換。可併入本發明化合物之同位素之實例為該等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘之同位素,例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發明化合物之特別的同位素變體,例如,特別是該等其中併入一或多個放射性同位素者,可能有利於,例如作用機制或藥物在身體內的分佈之檢驗;由於製備和偵測較容易,以3H或14C同位素標定之化合物特別適合此目的。此外,併入同位素,例如氘,由於化合物較佳的代謝穩定性,可造成某些治療上的利益,例如延長在身體內的半衰期或降低所需的有效劑量;本發明化合物之此等修飾作用因此在某些情況下亦構成本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可以熟習本項技術者已
知的方法來製備,例如以下文中所述之方法及操作實例中所述的方法,藉由使用其中特定試劑及/或起始化合物之對應的同位素修飾作用。
再者,本發明亦包括本發明化合物之前藥。本處術語「前藥」係指本身為生物上活化或非活化,但於其停留在體內期間轉變(例如代謝或水解)為本發明化合物之化合物。
在本發明內文中,除非另有說明,否則取代基係具有下列意義:烷基在本發明內文中係代表具有在各情況下所指之特定碳原子數的直鏈或支鏈烷基。可提及作為實例及較佳地為下列:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基,正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
環烷基或碳環在本發明內文中係代表具有在各情況下所指之碳原子數的單環飽和烷基。可提及作為實例及較佳地為下列:環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
烯基在本發明內文中係代表具有2至6個碳原子和一或二個雙鍵之直鏈或支鏈烯基。較佳的係給予具有2至4個碳原子和一個雙鍵之直鏈或支鏈烯基。可提及作為實例及較佳地為下列:乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
炔基在本發明內文中係代表具有2至6個碳原子和一個叁鍵之直鏈或支鏈炔基。可提及作為實例及較佳地為下列:乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
亞烷基在本發明內文中係代表具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈二價烷基。可提及作為實例及較佳地為下列:伸甲基、1,2-伸乙基、乙
烷-1,1-二基、1,3-伸丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-伸丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基。
烷氧基在本發明內文中係代表具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。可提及作為實例及較佳地為下列:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和第三丁氧基。
烷氧基羰基在本發明內文中係代表具有1至4個碳原子和一連結在氧原子之羰基基團的直鏈或支鏈烷氧基。可提及作為實例及較佳地為下列:甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和第三丁氧基羰基。
烷基磺醯基在本發明內文中係代表具有1至4個碳原子和經由磺醯基基團相連結之直鏈或支鏈烷基。可提及作為實例及較佳地為下列:甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基和第三丁基磺醯基。
4-至7-員雜環在本發明內文中係代表具有總計4至7個環原子之單環飽和雜環,其含有一或二個由N、O、S、SO及/或SO2組成之群中選出的環雜原子且其係經由一環碳原子或若需要一環氮原子相連接。可提及作為實例為下列:氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、噻基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、嗎福啉基、噻嗎福啉基、六氫氮呯基和六氫-1,4-二氮呯基。較佳地係給予氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基和嗎福啉基。
4-至7-員氮雜環在本發明內文中係代表具有總計4至7個環原子之單環飽和雜環,其係含有一個氮原子且其可另外含有由N、O、S、SO及/或SO2組成之群中選出的其他環雜原子並係經由一環氮原子相連接。可提及作為實例為下列:氮呾基、吡咯啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、噻嗎福啉基、1,1-二氧噻嗎福啉基、六氫氮呯基和六氫-1,4-二氮呯基。
5-至9-員氮雜環基在本發明內文中係代表具有總計5至9個環原子之單環或雙環飽和或部分飽和雜環,其係含有一個氮原子且其可另外含有一或二個由N、O、S、SO及/或SO2組成之群中選出的其他環雜原子並係經由一環碳原子相連接。可提及作為實例為下列:吡咯啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、噻嗎福啉基、1,1-二氧噻嗎福啉基、六氫氮呯基和六氫-1,4-二氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基。
雜芳基在本發明內文中係代表具有總計分別5至10個環原子之單環或視需要雙環芳香雜環基(雜芳香系),其含有至高三個來自N、O及/或S組成之群之相同或不同的環雜原子且係經由一環碳原子或視需要經由一環氮原子相連接。可提及之實例有:呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、奈啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔基、吡唑并[3,4-b]吡啶基。雜芳基在本發明內文中較佳地係代表具有總計分別5或6個環原子之芳香雜環基(雜芳香系),其含有至高三個來自N、O和S組成之群之相同或不同的環雜原子且係經由一環碳原子或若需要一環氮原子相連接。可提及作為實例及較佳地為下列:呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基及三基。
鹵素在本發明內文中係包括氟、氯、溴及碘。較佳的係給予氯或氟。
在可代表R3或R1之基團的化學式中,以*或#標記標出的直線端點並非代表碳原子或CH2基團,而是形成鍵的一部份與在各情況下所指之原子或與各別的R3和R1相連結。
若本發明化合物中的基團係經取代,除非另有說明,否則該等基團為單或多取代。在本發明內文中,所有出現一次以上的基團系相互獨立地定義。經一、二或三個相同或不同的基團取代基取代為較佳的。
在本發明內文中,術語「治療(treatment或treat)」係包括抑制、延緩、阻止、改善、衰減、限制、降低、壓制或治癒病症、症狀、病症、損傷和健康損害、此等症狀及/或此等症狀之癥候之發生、過程或進程。術語「治療(therapy)」本處應理解係與「治療(treatment)」相同。
在本發明內文中,術語「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」、「防止(preclusion)」在使用上係為同義,並係指避免或降低得到、經驗、經歷或具有疾病、症重、病症、損傷或健康損害、此等症狀及/或此等症狀之癥候的發生、過程或進程之風險。
疾病、症重、病症、損傷或健康損害之治療或預防可為部分或完全的。
在本發明之內文中,較佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或環丙基,R3 係代表下式之基團
或or
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵、伸甲基或1,2-亞乙基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、
氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、1,1,2,2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或an氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,
R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基,其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由氟、氯和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基或1,1-二氧噻嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基和1,1-二氧噻嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵、伸甲基或1,1-亞乙基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環-[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,
R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基或環丙基,R6 係代表氫或氟,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中,較佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由氟、氯、二氟甲基、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表(C1-C3)-烷基、三氟甲基或環丙基,R3 係代表下式之基團或or
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵或伸甲基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基、
其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,
R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基、其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基或嗎福啉基環,其中該氮呾基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或伸甲基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫
喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,或其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環-[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、甲基、乙基或環丙基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中,特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表下式之苯基基團
其中#係代表與A的連結點,及R14、R15和R16相互獨立地係代表氫、氟或氯,其限制條件為至少二個R14、R15、R16不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
或or
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,R9 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、環丙基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基環,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基或環己基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有
一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫,R12 係代表氫,及L2 係代表一個鍵,R13 係代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1,2,3,4-四氫喹啉-4-基,其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可經1至5個相互獨立地由三氟甲基和甲基選出之取代基取代,及其中1,2,3,4-四氫喹啉-4-基可經氟或三氟甲基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中,較佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表苯基,其中苯基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基係經1或2個由(C3-C6)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 係代表下式之基團
or或
其中
* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、氰基、5-或10-員雜芳基、萘基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-巰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及
其中苯基可在2個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-至10-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、5-或6-員雜芳基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5-或6-員雜芳基可為苯并稠合或經5-或6-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基可經(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺醯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基可在2個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋取代,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或
R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其相連結的碳原子和L1B基團共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環可經1或2個相互獨立地由(C1-C4)-烷基、氟、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,
R13 係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其中5-至9-員氮雜環可與苯基環稠合,而苯基環本身可經1或2個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或係代表金剛烷基,R4 係代表氫,R5 係代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2或CH(CH3),R1 係代表苯基,其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基係經由(C3-C6)-環烷基、(C1-C2)-烷氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或環丙基,R3 係代表下式之基團
其中*係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵、伸甲基或1,2-亞乙基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、甲基、乙烯基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、
四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、1,1,2,2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、5-員雜芳基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中5-員雜芳基可為苯并-稠合或經5-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基可經(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基係經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表苯基,或
R7和R9係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基,其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基,苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由氟、氯和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基或1,1-二氧噻嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基和1,1-二氧噻嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基,、環丙基、環丁基,氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵、伸甲基或1,1-亞乙基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,
其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、單氟甲基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫或氟,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表苯基,其中苯基係經1至2個氟取代,及其中苯基係經一個由環丙基和甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表三氟甲基、甲基、乙基或環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵或伸甲基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,
其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙炔基、乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之
群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基、其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶
基或嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或伸甲基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基或經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、甲基、乙基、單氟甲基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表苯基,其中苯基係經1至2個氟取代,及其中苯基係經由環丙基和甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
or,其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙烯基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、環丙基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基環,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基或環己
基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫、R12 係代表氫,及L2 係代表一個鍵,R13 係代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1,2,3,4-四氫喹啉-4-基,其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可經1至5個相互獨立地由三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中1,2,3,4-四氫喹啉-4-基可經氟或三氟甲基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、單氟甲基、乙炔基或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個相互獨立地由氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,
R3 係代表下式之基團or或
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基去代基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、
氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基之2個相鄰的碳原子可經二氟亞甲二氧基橋取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-至10-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、5-或6-員雜芳基,苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5-或6-員雜芳基可為苯并稠合或經5-或6-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基可經(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-
烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺醯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基可在二個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋取代,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環可經1或2個相互獨立地由(C1-C4)-烷基、氟、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成碳-或雜環,R11 係代表氫或(C1-C4)-烷基、其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或
R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,R13 係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其中5-至9-員氮雜環可與苯基環稠合,就苯基環本身可經1或2個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或係代表金剛烷基,R4 係代表氫,R5 係代表單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及
其中苯基可經1至4個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基,二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,伸甲基或1,2-亞乙基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代
基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、1,1,2,2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、5-員雜芳基,苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中5-員雜芳基可為苯并稠合或經5-員雜芳基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶
基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基,其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由氟、氯和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基或1,1-二氧噻嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基和1,1-二氧噻嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基,氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基組成之群中選出之取代基取代,及
L2 係代表一個鍵,伸甲基或1,1-亞乙基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、5-至6-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫或氟,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至3個相互獨立地由氟、氯、環丙基、甲氧基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表三氟甲基、甲基、乙基或環丙基,
R3 係代表下式之基團
or或,其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵或伸甲基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,
其中3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或
四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基,其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基或嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或伸甲基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基或經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、乙炔基、甲氧基、
嗎福啉基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表下式之苯基基團
其中#係代表與A之連結點,及R14、R15和R16相互獨立地係代表氫、氟、甲氧基、環丙基或氯,其限制條件為至少二個R14、R15、R16基不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥
基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、環丙基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基環,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基或環己環,其限制條件為各別的R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫,R12 係代表氫,及L2 係代表一個鍵,R13 係代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1,2,3,4-四氫喹啉-4-基,其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可經1至5個相互獨立地
由三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中1,2,3,4-四氫喹啉-4-基可經氟或三氟甲基取代,R4 係代表氫,R5 係代表單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、乙炔基,甲氧基、嗎福啉基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個相互獨立地由氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群
中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯氧基可經1至3個鹵素取代基取代,其中苯基可經1或2個相互獨立地由氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基係經羥基取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,R9 係代表氫、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-至10-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、5-或6-員雜芳基,苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5-或6-員雜芳基可為苯并稠合或經5-或6-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基可經(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,
其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺醯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基可在二個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋取代,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表苯基,R11 係代表氫或(C1-C4)-烷基、其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷
氧基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,R13 係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其中5-至9-員氮雜環可與苯基環稠合,就苯基環本身可經1或2個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或係代表金剛烷基,R4 係代表氫,R5 係代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基和甲基組成之群中選出之取代基取代,
R2 係代表氫、三氟甲基、(C1-C3)-烷基和環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,伸甲基或1,2-亞乙基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基、其中(C1-C6)-烷基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯氧基可經1至3個氟取代,其中苯基可經1或2個相互獨立地由氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,R9 係代表氫、氰基、1,1,2,2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、5-員雜芳基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中5-員雜芳基可為苯并稠合或經5-員雜芳基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表苯基,或R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基、其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由氟、氯和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基或1,1-二氧噻嗎福啉
基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基和1,1-二氧噻嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基,氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵,伸甲基或1,1-亞乙基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫或氟,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組
成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至3個相互獨立地由氟、氯、環丙基、甲氧基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表三氟甲基、甲基、乙基或環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵或伸甲基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯氧基可經1至3個氟取代基取代,其中苯基可經1或2個相互獨立地由氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、-NH(CO)CH3和乙烯基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R8 係代表氫,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲
基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基,氰基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表苯基,或R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基、其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基或嗎福啉基環,
其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或伸甲基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基或經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表下式之苯基
其中
#係代表與A之連結點,及R14、R15和R16相互獨立地為氫、氟、甲氧基、環丙基或氯,其限制條件為至少二個R14、R15、R16基不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基、其中(C1-C4)-烷基係經氟取代至高五次,及其中苯基係經氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基,-NH(CO)CH3或乙烯基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R8 係代表氫,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、環丙基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基,和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,
R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基環,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,R11 係代表氫,R12 係代表氫,及L2 係代表一個鍵,R13 係代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1,2,3,4-四氫喹啉-4-基,其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可經1至5個相互獨立地由三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中1,2,3,4-四氫喹啉-4-基可經氟或三氟甲基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、單氟甲基、乙炔基或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個相互獨立地由氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,
R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 係代表下式之基團
or或
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、
氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基的2個相鄰的碳原子可經二氟亞甲二氧基橋取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表(C1-C6)-烷基、氰基或苯基、其中(C1-C6)-烷基係經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、5-或6-員雜芳基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯氧基係經1至3個鹵素取代基取代,其中苄氧基可經1至3個鹵素取代基取代,其中5-或6-員雜芳基係經5-或6-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基本身係經(C1-C4)-烷基取代,其中苯基係經1或2個相互獨立地由氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基係經羥基取代,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,R11 係代表氫或(C1-C4)-烷基、其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥
基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,R13 係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其中5-至9-員氮雜環可與苯基環稠合,苯基環本身可經1或2個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或係代表金剛烷基,R4 係代表氫,R5 係代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵、伸甲基或1-2-亞乙基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之
群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基、乙烯基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基,其中(C1-C4)-烷基係經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、5-員雜芳基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苄氧基可經1至3個鹵素取代基取代,其中5-員雜芳基係經5-員雜芳基取代,其中5-員雜芳基本身可經(C1-C4)-烷基取代,其中苯基係經1或2個相互獨立地由氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基係經羥基取代,R10 係代表氫或甲基,
R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基,其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基,苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由氟、氯和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基或1,1-二氧噻嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基和1,1-二氧噻嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基,氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵,伸甲基或1,1-亞乙基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,
R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫或氟,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至3個相互獨立地由氟、氯、環丙基、甲氧基和甲基,R2 係代表三氟甲基、甲基、乙基或環丙基組成之群中選出之取代基取代,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵或伸甲基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙烯基、乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表乙基、丙基、氰基或苯基,其中乙基和丙基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苄氧基可經1至3個鹵素取代基取代,其中苯基係經氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R10 係代表氫或甲基,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基、
其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基或嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或伸甲基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環-[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表下式之苯基基團
其中#係代表與A之連結點,及R14、R15和R16相互獨立地係代表氫、氟、甲氧基、環丙基或氯,其限制條件為至少二個R14、R15、R16基不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙烯基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,
R9 係代表乙基、氰基或苯基,其中乙基係經氟取代至高5次,其中苯基係經氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R10 係代表氫或甲基,R11 係代表氫,R12 係代表氫,及L2 係代表一個鍵,R13 係代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1,2,3,4-四氫喹啉-4-基,其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可經1至5個相互獨立地由三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中1,2,3,4-四氫喹啉-4-基可經氟或三氟甲基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個相互獨立地由氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、二氟
甲氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基,R7 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、
氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基可在2個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-至10-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、5-或6-員雜芳基,苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5-或6-員雜芳基可為苯并稠合或經5-或6-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基可經(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-
烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺醯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基可在2個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,及R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環可經1或2個相互獨立地由(C1-C4)-烷基、氟、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成碳-或雜環,R11 係代表(C1-C4)-烷基、其中(C1-C4)-烷基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之取代基取代,或
R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環係經1或2個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,R13 係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其中5-至9-員氮雜環可與苯基環稠合,苯基環本身可經1或2個由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或係代表金剛烷基,R4 係代表氫,R5 係代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基,
二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、三氟甲基、(C1-C3)-烷基和環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,伸甲基或1,2-亞乙基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,
其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、1,1,2,2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、5-員雜芳基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中5-員雜芳基可為苯并稠合或經5-員雜芳基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,
其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基二者不能同時代表甲基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時代表上述碳-或雜環之一,L2 係代表一個鍵、伸甲基或1,1-亞乙基,R11 係代表甲基和乙基,其中甲基和乙基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至6-員氮雜環,其中該4-至6-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由(C3-C6)-環烷基和4-至6-員雜環組成之群中選出之取代基取代,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹
啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫或氟,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至3個相互獨立地由氟、氯、環丙基、甲氧基和甲基組成之群中選出之取代基取代,,R2 係代表三氟甲基、甲基、乙基和環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵或伸甲基,
L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表甲基或乙基,其中甲基和乙基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥
基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至6-員氮雜環,其中該4-至6-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由(C3-C6)-環烷基和4-至6-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或伸甲基,R13 係代表吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和經由環碳原子相連結之啶基,其中吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、9-氮雜二環[3.3.1]壬基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和啶基可經1至5個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表下式之苯基基團
其中#係代表與A之連結點,及R14、R15和R16相互獨立地係代表氫、氟、甲氧基、環丙基或氯,其限制條件為至少其中二個R14、R15、R16不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、環丙基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,
及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基環,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,R11 係代表甲基或乙基,其中甲基和乙基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至6-員氮雜環,其中該4-至6-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由(C3-C6)-環烷基和4-至6-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵,R13 係代表哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或1,2,3,4-四氫喹啉-4-基,其中哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基可經1至5個相互獨立地由三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中1,2,3,4-四氫喹啉-4-基可經氟或三氟甲基取代,R4 係代表氫,
R5 係代表氫、氟、氯、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C3-C7)-環烷基可經1至4個相互獨立地由氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,L1B 係代表一個鍵或或(C1-C4)-亞烷基,L1C 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,其中(C1-C4)-亞烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、
(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、氰基、5-至10-員雜芳基、萘基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基的2個相鄰的碳原子可經二氟亞甲二氧基橋取代,R8 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個由氟和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基、5-至10-員雜芳基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、5-或6-員雜芳基,苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1至3個鹵素或(C1-C4)-烷氧基取代基取代,其中5-或6-員雜芳基可為苯并稠合或經5-或6-員雜芳基取代,其中5-或6-員雜芳基可經(C1-C4)-烷基或三氟甲基取代,其中(C3-C7)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-至10-員雜芳基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基磺醯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,及其中苯基可在二個相鄰的碳原子上經二氟亞甲二氧基橋取代,R10 係代表氫或(C1-C4)-烷基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中該3-至7-員碳環和4-至7-員雜環本身可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一3-至7-員碳環或4-至7-員雜環,其中3-至7-員碳環可經1或2個相互獨立地由(C1-C4)-烷
基、氟、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成碳-或雜環,R11 係代表氫或(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或(C1-C4)-亞烷基,R13 係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環係經1至5個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員雜環或5-或6-員雜芳基,R6 係代表氫、氰基或鹵素,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶
劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2、CD2或CH(CH3),R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至4個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表氫、三氟甲基、(C1-C3)-烷基或環丙基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵、伸甲基或1,2-亞乙基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3,(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、1,1,2,2-四氟乙基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、5-或6-員雜芳基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、5-員雜芳基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中5-員雜芳基可為苯并稠合或經5-員雜芳基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及
其中苯基和5-或6-員雜芳基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基、環己基、氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基,其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、甲氧基和乙氧基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、苯基或苄基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由氟、氯和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶
基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基或1,1-二氧噻嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌基、噻嗎福啉基和1,1-二氧噻嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基,氮呾基、吡咯啶基、和哌啶基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵、伸甲基或1,1-亞乙基,R13 係代表5-至6-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至6-員氮雜環係經1至3個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫或氟,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-環烷基或苯基,其中(C4-C6)-烷基可經氟取代至高6次,其中(C4-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基和甲基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1至3個相互獨立地由氟、氯、環丙基、甲氧基和甲基組成之群中選出之取代基取代,R2 係代表三氟甲基、甲基、乙基或環丙基,
R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵或伸甲基,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、硝基、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NH(CO)CH3、乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,或R7和R8 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,
其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟和甲基組成之群中選出之取代基取代,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可經1或2個由氟和氯組成之群中選出之取代基取代,其中(C3-C6)-環烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基和乙基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基,或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基或哌啶基環,其中該3-至6-員碳環和氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮呾基、吡咯啶基和哌啶基環可經1或2個相互獨立地由氟、苄基和甲基組成之群中選出之取代基取代,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,或R7和R9 係與其連結之碳原子和L1B基團共同形成一環戊基,環己基,氮呾基、氧呾基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或
四氫哌啶基環,其限制條件為各別的R7和R8、R9和R10以及R7和R9基團對中不能有一對以上同時形成上述碳-或雜環之一,R11 係代表氫或(C1-C3)-烷基,其中(C1-C3)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,R12 係代表氫、(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基,其中(C1-C4)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12 係與其連結之氮原子共同形成一氮呾基、吡咯啶基、哌啶基或嗎福啉基環,其中氮呾基、吡咯啶基、哌啶基和嗎福啉基環可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,及L2 係代表一個鍵或伸甲基,R13 係代表5-至6-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至6-員氮雜環係經1至3個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、甲基、乙基、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或環丙基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,
R1 係代表下式之苯基基團
其中#係代表與A之連結點,及R14、R15和R16係相互獨立地代表氫、氟、甲氧基、環丙基或氯,其限制條件為至少其中二個R14、R15、R16基不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或苯基、其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、乙烯基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R8 係代表氫、甲基或乙基,R9 係代表氫、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、環丙基或苯基,其中(C1-C6)-烷基可經1或2個相互獨立地由氰基、氟、三氟甲
基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基可經1或2個相互獨立地由氟、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和氯組成之群中選出之取代基取代,其中乙氧基可經羥基取代,R10 係代表氫、甲基或乙基或R9和R10 係與其相連結的碳原子共同形成一3-至6-員碳環或氧呾基環,其限制條件為R7和R9基不能同時代表苯基,R11 係代表氫,R12 係代表氫,及L2 係代表一個鍵,R13 係代表5-至6-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至6-員氮雜環係經1至3個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,R4 係代表氫,R5 係代表氫、氟、氯、單氟甲基、甲氧基、乙炔基或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表苯基,其中苯基係經2至3個氟取代,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫,R8 係代表氫,R9 係代表氫或(C1-C4)-烷基,R10 係代表甲基或乙基,R11 係代表氫,R12 係代表氫,R4 係代表氫,R5 係代表氫或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表下式之苯基基團
其中#係代表與A之連結點,及
R14、R15和R16係相互獨立地代表氫或氟,其限制條件為至少其中二個R14、R15、R16基不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫,R8 係代表氫,R9 係代表氫或(C1-C4)-烷基,R10 係代表甲基或乙基,R11 係代表氫,R12 係代表氫,R4 係代表氫,R5 係代表氫或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表苯基,其中苯基係經2至3個氟取代,
R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團,
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵或伸甲基,R7 係代表氫,R8 係代表氫,R9 係代表(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基係經氟取代至高5次,R10 係代表甲基或乙基,R11 係代表氫,R12 係代表氫,R4 係代表氫,R5 係代表氫或甲基,R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明之內文中特佳的係給予式(I)化合物,其中A 係代表CH2,R1 係代表下式之苯基基團
其中#係代表與A之連結點,及R14、R15和R16係相互獨立地代表氫或氟,其限制條件為至少其中二個R14、R15、R16基不為氫,R2 係代表甲基,R3 係代表下式之基團
其中* 係代表與羰基基團連接之點L1A 係代表一個鍵,L1B 係代表一個鍵,L1C 係代表一個鍵,R7 係代表氫,R8 係代表氫,R9 係代表(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基係經氟取代至高5次,R10 係代表甲基或乙基,R11 係代表氫,R12 係代表氫,R4 係代表氫,R5 係代表氫或甲基,
R6 係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
特佳的亦給予下列化合物
亦特佳的係給予下列化合物
及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
此三種化合物可藉由來自文獻和熟習本項技術者熟知之已
知方法來製備(參見流程6-17)。
亦特佳的係給予下列化合物
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中
R1係代表下式之苯基基團
其中#代表與A之連結點,及R14、R15和R16相互獨立地代表氫、氟或氯,其限制條件為至少其中二個R14、R15、R16基不為氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R2係代表甲基及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R3係代表下式之基團
其中*係代表與羰基基團連接之點L1A係代表一個鍵,L1B係代表一個鍵或伸甲基,L1C係代表一個鍵或伸甲基,其中伸甲基可經1或2個相互獨立地由三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基和環丁基組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶
劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R3係代表下式之基團
其中*係代表與羰基基團連接之點R8係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R3係代表下式之基團
其中*係代表與羰基基團連接之點,及R10係代表氫或甲基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R5係代表氫、氟、氯或甲基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R6係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶
劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R1係代表苯基,其中苯基可經1至3個相互獨立地由鹵素、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基係經1或2個由(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基、單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R1係代表苯基,其中苯基係經1或2個相互獨立地由氟、氯、氰基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基係經由(C3-C6)-環烷基、(C1-C2)-烷氧基和三氟甲氧基組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R1係代表苯基,其中苯基係經1至2個氟取代,及其中苯基係經由環丙基和甲氧基組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R5係代表單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、4-至7-員
雜環或5-或6-員雜芳基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R5係代表單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、5-至6-員雜環或5-或6-員雜芳基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R5係代表單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、(C2-C4)-炔基、甲氧基、嗎氟啉基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R7係代表(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、氰基或苯基,其中(C1-C6)-烷基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苯氧基可經1至3個氟取代,其中苯基係經1或2個相互獨立地由氰基、硝基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、-NH(CO)CH3和(C1-C4)-烯基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基係經羥基取代,R8係代表氫或(C1-C4)-烷基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R7係代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基,其中(C1-C4)-烷基係經氟取代至高5次,及其中苯基係經氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、-NH(CO)CH3或乙烯基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R8係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R7係代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基、其中(C1-C4)-烷基係經氟取代至高5次,及其中苯基係經氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、-NH(CO)CH3或乙烯基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R8係代表氫,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R9係代表(C1-C4)-烷基、氰基或苯基,其中(C1-C4)-烷基係經1至3個相互獨立地由氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、5-員雜芳基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苄氧基可經1至3個鹵素取代基取代,其中5-員雜芳基係經5-員雜芳基取代,其中5-員雜芳基本身可經(C1-C4)-烷基取代,
其中苯基係經1或2個相互獨立地由氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷氧基係經羥基取代,R10係代表氫或甲基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
特佳的亦給予下列化合物R9係代表乙基、丙基、氰基或苯基,其中乙基和丙基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基和苄氧基組成之群中選出之取代基取代,其中苄氧基可經1至3個鹵素取代基取代,其中苯基係經氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R10係代表氫或甲基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R9係代表乙基、氰基或苯基,其中乙基係經氟取代至高5次,其中苯基係經氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基取代,其中乙氧基係經羥基取代,R10係代表氫或甲基,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R11係代表(C1-C4)-烷基,
其中(C1-C4)-烷基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和(C1-C4)-烷氧基組成之群中選出之取代基取代,R12係代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基或苄基,其中(C1-C6)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12係與其相連結的氮原子共同形成一4-至7-員氮雜環,其中該4-至7-員氮雜環係經1或2個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和4-至7-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R11係代表甲基或乙基,其中甲基和乙基係經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基和甲氧基,R12係代表氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、苯基或苄基組成之群中選出之取代基取代,其中(C1-C4)-烷基可經1至3個相互獨立地由氟、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基組成之群中選出之取代基取代,及其中苯基和苄基可經1至3個相互獨立地由鹵素和三氟甲基組成之群中選出之取代基取代,或R11和R12係與其相連結的氮原子共同形成一4-至6-員氮雜環,其中該4-至6-員氮雜環可經1或2個相互獨立地由(C3-C6)-環烷基和4-至6-員雜環組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶
劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R13係代表5-至9-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至9-員氮雜環係經1至5個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中亦較佳的係給予式(I)化合物,其中R13係代表5-至6-員氮雜環,其係經由環碳原子相連結,其中5-至6-員氮雜環係經1至3個相互獨立地由(C3-C7)-環烷基和苄基組成之群中選出之取代基取代,及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類及N-氧化物和鹽類之溶劑化物。
特別於各別的基團組合或較佳的組合中所指之基團定義亦可任意以其他組合來取代,與所指之特定基團之組合無關。
特佳的為二或多種上述較佳範圍之組合。
本發明進一步係提供製備本發明式(I)化合物之方法,其特徵在於[A]將式(II)之化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各具有上述所示之定義,及
T1係代表(C1-C4)-烷基或苄基,在惰性溶劑中於適合的鹼或酸之存在下反應,得到式(III)之羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各具有上述所示之定義,及隨後將其在惰性溶劑中於醯胺-偶合條件下與式(IV-A)或(IV-B)之胺反應,
其中L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9和R10各具有上述所示之定義,及R11A、R12A和R13A分別具有R11、R12和R13所示之定義,或代表一胺基保護基團,例如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基,或[B]將式(III-B)之化合物
其中R2、R4、R5和R6各具有上述所示之定義,在惰性溶劑中在醯胺-偶合條件下與式(IV)之胺反應,得到式(I-A)和(I-B)之
化合物
其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12A和R13A各具有上述所示之定義,隨後使用熟習本項技術者已知的方法由此化合物移除苄基基團,並將生成的式(V-A)或(V-B)化合物
其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12A和R13A各具有上述所示之定義,在惰性溶劑中於適合的鹼之存在下與式(VI)之化合物反應
其中A和R1各具有上述所示之定義,及X1係代表一適合的離去基,特別是氯、溴、碘、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基,隨後移除所存在的保護基團,並將生成的式(I)化合物視需要以適當的(i)溶
劑及/或(ii)酸或鹼轉變成其溶劑化物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。
式(I-A)和(I-B)之化合物形成本發明式(I)化合物之亞群族。所述之製備方法可於以示例方式藉由下列合成流程來說明(流程1和2):
[a):氫氧化鋰,THF/甲醇/H2O,RT;b):HATU,N,N-二異丙基乙基胺,DMF,RT]。
式(IV-A),(IV-B)和(VI)化合物可從市面上購得,由文獻中得知或可用類似文獻中已知的方法來製備。
(IV-A)之游離鹼可從化合物(IV-A)(視需要以胺基保護基團提供),例如藉由使用酸例如氯化氫和三氟乙酸在適當的溶劑例如乙醚、二氯甲烷、1,4-二烷、水、甲醇、乙醇及其混合物中釋放。
用於方法步驟(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV)→(I-B)之惰性溶劑有,例如醚類,例如乙醚、二烷、四氫呋喃、甘油二甲基醚或乙二醇二甲基醚,烴類例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份,鹵化烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2二氯乙烷、三氯乙烯、氯苯或其他溶劑,例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯酮(NMP)。亦可使用上述溶劑之混合物。較佳的係給予二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或這些溶劑之混合物。
用於方法步驟(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV)→(I-B)中形成醯胺之適合的縮合劑有,例如碳二亞胺例如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC),光氣(phosgene)衍生物例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1,2-唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基異唑鎓過氯酸鹽,醯基胺基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉或氯甲酸異丁酯,丙基膦酸酐(T3P)、氯-N,N,2-三甲基丙1烯-1-胺、氰基磷酸二乙酯、雙(2-側氧-3-唑啶基)磷醯氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)六氟磷酸鏻或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯啶并)六氟磷酸鏻(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HBTU)、2-(2-側氧-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸(TPTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-
四甲基六氟磷酸(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸(TCTU),若適當,與另外的佐劑例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)組合,以及鹼金屬碳酸鹽,例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,或有機鹼例如三烷基胺,例如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基哌啶或N,N-二異丙基乙基胺。較佳的係使用TBTU與N-甲基嗎福啉組合,HATU與N,N-二異丙基乙基胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1胺組合。
縮合作用(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV)→(I-B)一般係在從-20℃至+100℃之溫度範圍中進行,較佳地從0℃至+60℃。反應可於大氣壓、升高或降低的壓力下進行(例如從0.5至5巴)。一般係於大氣壓進行。
另外,式(III)之羧酸最初亦可轉變成對應的羰基氯及然後將其直接或以個別的反應與式(IV)之胺反應,得到本發明化合物。從羧酸形成羰基氯係以熟習本項技術者已知的方法來進行,例如藉由以亞硫醯氯、硫醯氯或草醯氯,於適合的鹼之存在下,例如在吡啶的存在下,以及視需要加入二甲基甲醯胺,視需要在適合的惰性溶劑中處理。
式(II)化合物之酯基T1的水解係以習用的方法藉由將酯於惰性溶劑中以酸或鹼處理來進行,其中就後者之情況係將起初形成的鹽以酸處理轉變成游離羧酸。就第三丁基酯之情況,酯裂解較佳地係以酸來進行。就苄基酯之情況,酯裂解較佳地係使用活性碳上鈀或雷尼鎳以水解來進行。適合用於此反應之惰性溶劑為水或習用於酯裂解之有機溶劑。這些較佳地包括醇類例如醇類如甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇,或醚類例如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷或甘油二甲基醚,或其他溶劑例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。亦可使用所提溶劑之混合物。就鹼性酯水解之情況,較佳的係使用水與二烷、四氫呋喃、甲醇及/或乙醇。
用於酯水解之適合的鹼為習用的無機鹼。這些較佳地包括鹼
金屬或鹼土金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇,或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。特佳地係給予氫氧化鈉或氫氧化鋰。
用於酯水解之適合的酸,一般為硫酸、氯化氫/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸,或其混合物,若適當,添加水。較佳的就第三丁基酯之情況係給予氯化氫或三氟乙酸,就甲基酯之情況為氫氯酸。
酯裂解一般係在從0℃至+60℃之溫度範圍中進行,較佳地從0℃至+50℃。
所提及之反應可於大氣壓、升高或降低的壓力下進行(例如0.5至5巴)。一般,反應在各情況下係於大氣壓進行。
用於方法步驟(V)+(VI)→(I)之惰性溶劑有,例如鹵化烴類,例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷或氯苯,醚類,例如乙醚、二烷、四氫呋喃、甘油二甲基醚或乙二醇二甲基醚,烴類例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份,或其他溶劑,例如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯酮(NMP)或吡啶。亦可使用所提溶劑之混合物。較佳的係使用二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。
用於方法步驟(V)+(VI)→(I)之適合的鹼為習用的無機或有機鹼。這些較佳地包括鹼金屬氫氧化物,例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀,鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫,若適當,加入鹼金屬碘化物,例如碘化鈉或碘化鉀,鹼金屬醇鹽,例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀,鹼金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀,醯胺例如醯胺鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰或雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰,或有機胺例如三乙基胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基哌啶、'N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-(N,N-二甲基
胺基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO®)。較佳地係使用碳酸鉀、碳酸銫或甲醇鈉。
反應一般係在從0℃至+120℃之溫度範圍內,較佳地從+20℃至+80℃,若適當於微波中進行。反應可於大氣壓、升高或降低的壓力下進行(例如0.5至5巴)。
用作胺基保護基團較佳的為第三丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)。就羥基或羧基功能基,較佳的係使用第三丁基或苄基作為保護基團。移除這些保護基團係以習用的方法來進行,較佳地藉由與強酸,例如鹽酸、氫溴酸或三氟乙酸,在惰性溶劑例如二烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸中反應;若適當,此移除亦可於無添加任何惰性溶劑下進行。在以苄基或苄氧基羰基作為保護基團的情況下,此基團較佳的係以氫解作用,於適合的鈀催化劑例如活性碳上鈀之存在下移除,若適當,所提之保護基的移除可以一鍋反應同時進行或以個別的反應步驟來進行。
本處,在反應步驟(I-B)→(V)中苄基基團之移除係藉由保護化學中已知的習用方法來進行,較佳地以氫解作用,於適合的鈀催化劑例如活性碳上鈀之存在下,於惰性溶劑,例如乙醇或乙酸乙酯中[亦參見,例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
式(II)化合物為文獻中已知或可藉由將式(VII)化合物
其中R4、R5和R6各具有上述所示之定義,在惰性溶劑中,於適合的鹼之存在下與式(IV)化合物反應,得到式(VIII)化
合物
其中R1、R4、R5和R6各具有上述所示之定義,及然後將其在惰性溶劑中與式(IX)化合物反應
其中R2和T1各具有上述所示之定義,。
所述的方法係以示例方式藉由下列流程(流程3)來說明(流程3):
[a):i)NaOMe,MeOH,RT;ii)DMSO,RT;b):EtOH,分子篩,回流]。
所示之合成順序可修改,使各別的反應步驟以不同的順序來進行。此經修改的合成順序之實例係如流程4所示。
用於環合得到咪唑并[1,2-a]吡啶骨架(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)之惰性溶劑為習用的有機溶劑。這些較佳的係包括醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或第三丁醇,或醚類例如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷或甘油二甲基醚,或其他溶劑例如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。亦可使用所述溶劑之混合物。較佳的係使用乙醇。
環合通常係在從+50℃至+150℃之溫度範圍中進行,較佳地從+50℃至+100℃,若適當於微波爐中。
環合(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)係視需要在脫水劑的存在下進行,例如在分子篩(孔徑4Å)或使用水分離器。反應(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)係使用過量的式(IX)試劑來進行,例如使用1至20當量的試劑(IX),若適當加入鹼(例如碳酸氫鈉),其中此試劑之添加可進行一次或分成數次。
另外,在流程1至4中藉由化合物(V)、(VII)或(X)與式(VI)化合物之反應導入R1,亦可如流程5所示-將這些中間物與式(XI)之醇於光延反應(Mitsunobu reaction)條件下反應。
此等酚與醇之光延反應的典型反應條件可參見相關的文獻,例如Hughes,D.L.Org.React.1992,42,335;Dembinski,R.Eur.J.Org.Chem.2004,2763。典型地,化合物係與活化劑,例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)和膦試劑,例如三苯基膦或三丁基膦,係在惰性溶劑,例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF中,於介於0℃至所用溶劑之沸點的溫度下反應。
其他的操作實例可藉由文獻中已知的和熟習本項技術者熟悉的方法來製備,例如下列流程6-17所示。
本發明其他的化合物亦可視需要將個別的功能基基團,特別是該等R3所列的基團,以上述過程所得到的式(I)化合物開始藉由轉化來製備。這些轉化作用係藉由熟習本項技術者已知的習用方法來進行,並包括,例如親核和親電子取代、氧化、還原、氫化、過渡金屬催化偶合反應、消去、烷化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、形成羧醯胺以及導入和移除暫時性保護基團。
本發明化合物具有有用的藥理性質並可用於預防和治療人類及動物之病症。本發明化合物開拓另一種治療選項且因此為製藥之改進。
本發明化合物使血管鬆弛及抑制血小板聚集而導致血壓降低和增加冠狀動脈血流。這些效應係由於可溶性鳥苷酸環化酶的直接刺激及細胞間cGMP增加。再者,本發明化合物強化提升cGMP量之物質,例如EDRF(內皮衍生舒張因子)、NO給體、原紫質IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物的作用。
本發明化合物適用於治療及/或預防心血管、肺部、血栓栓塞和纖維化疾病。
本發明化合物因此可用於醫藥產品供治療及/或預防心血管疾病,例如高血壓、頑固性高血壓、急性和慢性心衰竭、冠心病、穩定型及非穩定型心絞痛、週邊及心血管疾病、心律不整、心房及心室節律障礙和傳導障礙,例如I-III度房室傳導阻斷(AVB I-III)、上心室頻脈、心房纖維顫動、心房撲動、心室纖維顫動、心室撲動、心室頻脈、尖端扭轉性心動過速、心房和心室期外收縮、房室交接期前收縮、病竇症候群、房室節折返性心動過速、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群、急性冠脈症候群(ACS)、自體免疫心臟疾病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌病)、休克例如心因性休克、敗血性休克和過敏性休克、動脈瘤、拳師心肌炎(心室早期收縮(PVC)),供治療及/或預防血栓栓塞疾病和缺血例如心肌缺血、心肌梗塞、中風、心肥大、短暫性缺血發作、妊娠毒血症、發炎性心血管疾病、冠狀動脈和週邊動脈痙攣、水腫發生例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或由於心衰竭之水腫、週邊灌注障礙、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌機能不全、內皮功能障礙,用於預防再狹窄例如血栓溶解治療、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植和繞道手術後,以及微血管和大血管損傷(血管炎)、纖維蛋白原和低密度LDL的量增加、纖溶酶原活化物抑制劑第1型(PAI-1)之濃度增加,以及用於治療及/或預防勃起功能障礙和女性性功能障礙。
就本發明之意義而言,術語心衰竭係包括急性和慢性心衰竭之表現,以及更特定或相關的疾病形式例如急性失代償性心衰竭、右心室衰竭、左心室衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病變、擴張型心肌病變、肥厚性心肌病變、特發性心肌病變、先天性心臟病、瓣膜缺損之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、組合性瓣閉
鎖不全、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心衰竭、酒精性心肌病變、儲積型心肌病變、舒張性心衰竭和收縮性心衰竭以及現有慢性心衰竭之急性期(加重心衰竭)。
此外,本發明化合物亦可用於治療及/或預防動脈硬化、脂質代謝障礙、低脂蛋白血症、血脂異常、高三酸甘油酯血症、高脂血症、高膽固醇血症、β脂蛋白血症、麥固醇血症(sitosterolaemia)、黃瘤症(xanthomatosis)、丹吉爾病(Tangier disease)、脂肪過多、肥胖症和組合性高脂血症及代謝症候群。
再者,本發明化合物可用於治療及/或預防原發性和續發性雷諾氏現象、微循環障礙、跛行、週邊和自律神經病變、糖尿病微小血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病肢潰瘍、壞疽、CREST症候群、紅斑性病症、灰指甲、風濕病及用於促進傷口癒合。
另外,本發明化合物係適用於治療及/或預防泌尿系疾病,例如前列腺症候群(BPS)、良性前列腺增生症(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS,包括貓的泌尿系症候群(FUS))、泌尿系統疾病包括神經性膀胱過動(OAB)和(IC)、尿失禁(UI),例如混合型、急迫性、應力性或溢流型失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆疼痛、男性和女性泌尿系統之器官的良性和惡性疾病。
另外,本發明化合物係適用於治療及/或預防腎臟疾病,特別是急性和慢性腎功能不全,以及急性和慢性腎衰竭。就本發明之意義而言,術語腎功能不全係包括急性和慢性腎功能不全之表徵,以及潛在的或相關的腎臟疾病,例如腎低灌注、透析中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球腎炎、急性腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎小管間質性疾病、腎病變疾病例如原發性和先天性腎疾病、腎炎、免疫性腎疾病例如腎移植排斥、免疫複合物引起的腎疾病、由毒性物質引起的腎病變、顯影劑引起的腎病變、糖尿病和非糖尿病腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化症、
高血壓性腎硬化和腎病症候群,其診斷特徵可為,例如血清肌酸酐及/或水排出異常下降,血中尿素、氮、鉀及/或血清肌酸酐濃度異常增高,腎酵素,例如麩醯胺酸合成酶活性改變,尿滲透壓或尿量改變,微量白蛋白增加、巨量白蛋白、腎小球和小動脈病變、腎小管擴張、高磷血症及/或需要透析。本發明亦包括本發明化合物用於治療及/或預防腎功能不全之後遺症之用途,例如肺水腫、心衰竭、尿毒症、貧血、電解質不平衡(例如高血鉀症、低血鈉症)以及骨和碳水化合物代謝之障礙。
另外,本發明化合物亦適用於治療及/或預防氣喘性疾病、肺動脈高血壓(PAH)和其他形式之肺高血壓(PH),包括與左心室疾病、HIV、鎌刀型貧血、血栓栓塞(CTEPH)、類肉瘤病、COPD或肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如抽菸引起的肺氣腫)和囊性纖維化(CF)有關的肺高血壓。
本發明所描述的化合物亦為控制特徵為NO/cGMP系統障礙之中樞神經系統疾病的有效物質。特言之,其係適用於認知障礙,例如發生於特定的狀況/疾病/症候群,例如輕微認知減損、老化有關的學習和記憶障礙、老化有關的失憶、血管型失智症、頭損傷、中風、中風後失智症、創傷性頭損傷後、一般性專注力障礙、帶有學習和記憶問題之孩童專注力障礙、阿茲海默症、路易體失智症、額顳葉退化失智症包括皮克氏病、帕金森氏症、漸進性核性麻痺、皮質基底核退化之失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓氏症、脫髓鞘、多發性硬化症、視丘退化症、庫賈氏病、HIV-失智症、失智性精神分裂症或柯薩可夫精神病之後,改善感覺、專注能力、學習或記憶表現之能力。其亦適用於治療及/或預防中樞神經系統的疾病,例如焦慮、緊張和憂鬱、CNS-有關的性功能障礙和睡眠障礙以及控制病態性飲食病症和使用奢華食物及成癮性藥物。
另外,本發明化合物亦適用於控制腦灌注且為對抗偏頭痛之
有效藥劑。其亦適用於預防和控制腦梗塞(腦溢血)之後遺症,例如中風、腦缺血和頭損傷。本發明化合物亦可用於控制疼痛狀態和耳鳴。
此外,本發明化合物具有抗發炎作用且因此可用作抗發炎劑供治療及/或預防敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS,MOF)、腎臟之發炎性疾病、慢性腸發炎(IBD、克隆氏症、UC)、胰臟炎、腹膜炎、類風濕疾病、發炎性皮膚疾病和發炎性眼睛疾病。
再者,本發明化合物亦可用於治療及/或預防自體免疫疾病。
另外,本發明化合物係適用於治療及/或預防內臟之纖維化疾病,例如肺、心、腎、骨髓及特別是肝之纖維化疾病,和皮膚纖維化及眼睛之纖維化疾病。就本發明的意義而言,術語纖維化疾病係包括特別是下列術語:肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜纖維化、腎病變、腎絲球纖維化、間質性腎纖維化、糖尿病所致之纖維化病變、骨髓纖維化及類似的纖維化疾病、硬皮症、硬斑病、蟹足腫、增生瘢痕(包括手術後)、痣、糖尿病視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織疾病(例如類肉瘤病)。
另外,本發明化合物係適用於控制術後結疤,例如青光眼手術後之結疤。
本發明化合物亦可於美妝上用於老化和角化皮膚。
再者,本發明化合物係適用於治療及/或預防肝炎、腫瘤、骨質疏鬆症、青光眼和胃輕癱。
本發明進一步係關於本發明化合物供治療及/或預防疾病,特別是前述疾病之用途。
本發明進一步係關於本發明化合物供治療及/或預防心衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化之用途。
本發明進一步係關於本發明化合物供用於治療及/或預防心衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化之方法中的用途。
本發明進一步係關於本發明化合物用於製造醫藥產品供治療及/或預防疾病,特別是前述疾病之用途。
本發明進一步係關於本發明化合物用於製造醫藥產品供治療及/或預防心衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化之用途。
本發明進一步係關於使用一有效量之至少一種本發明化合物,供治療及/或預防疾病,特別是前述疾病之方法。
本發明進一步係關於使用一有效量之至少一種本發明化合物,供治療及/或預防心衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動脈硬化之方法。
本發明化合物可單獨使用或若需要與其他活性物質組合。本發明進一步係關於含有至少一種本發明化合物和一或多種其他活性物質,特別是用於治療及/或預防前述疾病之醫藥產品。可提及之適合組合的活性物質例如及較佳地:‧有機硝酸鹽和NO-供體,例如硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝化甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎斯酮胺(molsidomine)或SIN-1和吸入性NO;‧抑制環單磷酸鳥苷(cGMP)降解之化合物,例如磷酸二酯酶(PDE)1、2及/或5之抑制劑,特別是PDE-5抑制劑,例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他達拉非(tadalafil);‧抗血栓劑,例如及較佳地來自血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶原物質之群;
‧降血壓之活性物質,例如及較佳地來自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、礦物皮質素受體拮抗劑和利尿劑之群;及/或‧改變脂肪代謝之活性物質,例如及較佳地來自甲狀腺受體促效劑之群,膽固醇合成抑制劑例如及較佳地HMG-CoA-還原酶或鲛鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂解酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
抗血栓劑較佳地,應了解為來自血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶原物質之群的化合物。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與血小板聚集抑制劑組合給藥,例如及較佳地阿斯匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、正噻氯匹定(ticlopidine)或二呲待摩(dipyridamole)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與血栓抑制劑組合給藥,例如及較佳地希美加群(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合給藥,例如及較佳地替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與Xa因子抑制劑組合給藥,例如及較佳地利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、阿呱沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷紮沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與肝素或低分
子量(LMW)肝素衍生物組合給藥。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合給藥,例如及較佳地香豆素。
降血壓應了解較佳地係來自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、礦物皮質素受體拮抗劑和利尿劑之群。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與鈣拮抗劑組合給藥,例如及較佳地尼非地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或者地爾硫卓(diltiazem)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與α-1-受體阻斷劑組合給藥,例如及較佳地哌唑(prazosin)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與β-阻斷劑組合給藥,例如及較佳地萘氧丙醇胺(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲哚洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他索洛爾(Betaxolol)、噻利洛爾(Celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(Labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與血管收縮素AII拮抗劑組合給藥,例如及較佳地洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與ACE抑制劑組合給藥,例如及較佳地依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾
普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或群多普利(trandopril)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與內皮素拮抗劑組合給藥,例如及較佳地波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安貝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與腎素抑制劑組合給藥,例如及較佳地阿利克侖(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與礦物皮質素受體拮抗劑組合給藥,例如及較佳地螺旋內酯或者依普利酮(eplerenone)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與環利尿劑組合給藥,例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide),與保鉀性利尿劑組合給藥,例如阿米洛利(amiloride)、氨苯蝶啶(triamteren),與醛固酮拮抗劑組合給藥,例如螺旋內酯、坎利酸鉀(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone)以及噻利尿劑組合給藥,例如氫氯噻(hydrochlorothiazide)、氯噻(chlorothiazide)、希帕胺(xipamide)和吲噠帕胺(indapamide)。
改變脂肪代謝之試劑應了解較佳地係來自CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-CoA-還原酶或鲛鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂解酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑之群。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與CETP抑制劑組合給藥,例如及較佳地達塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP-疫苗(CETi-1)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與甲狀腺受體促效劑組合給藥,例如及較佳地D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、
CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與來自他汀類的HMG-CoA-還原酶抑制劑組合給藥,例如及較佳地洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、羅伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與鲛鯊烯合成抑制劑組合給藥,例如及較佳地BMS-188494或TAK-475。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與ACAT抑制劑組合給藥,例如及較佳地阿伐麥布(avasimibe)、美利胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或smp-797。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與MTP抑制劑組合給藥,例如及較佳地英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與PPAR-γ促效劑組合給藥,例如及較佳地吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組合給藥,例如及較佳地GW 501516或BAY 68-5042。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合給藥,例如及較佳地依替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與脂解酶抑制劑組合給藥,例如及較佳地奥利司他(orlistat)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與聚合物膽酸吸附劑組合給藥,例如及較佳地考來烯胺(cholestyramine)、來替泊(colestipol)、考來維侖(colesolvam)、考來膠(cholestagel)或考來米得
(colestimide)。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合給藥,例如及較佳地ASBT(=IBAT)抑制劑,例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本發明一較佳的實施例中,本發明化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑組合給藥,例如及較佳地蓋可濱鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
本發明進一步係關於含有至少一種本發明化合物,通常與一或多種無毒、醫藥上適合的賦形劑一起之醫藥產品,以及其用於前述目的之用途。
本發明化合物可具有全身性及/或局部作用。其可以適合此目的之方式來給藥,例如經由口服、非經腸、肺、鼻、舌下、舌頭、頰內、直腸、皮膚、經皮、結膜或耳內給藥或為植入物或支架。
本發明化合物可以適合這些施予路徑之劑型來給藥。
適合於口服給藥的為根據先前技術劑型作用,供迅速地和/或改良式釋放本發明化合物的給藥形式,其係含有晶體和/或非晶和/或溶解形式的本發明化合物,例如,錠劑(未包衣或包衣錠劑,例如帶有控制本發明化合物釋放之腸衣或延遲溶解膜衣或不溶解膜衣)、在口腔中迅速崩解的錠劑或薄膜/薄片、薄膜/凍乾劑、膠囊(例如硬式或軟式膠囊)、糖衣片劑、粒劑、丸劑、散劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸給藥可以避開吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)來進行。適合非經腸施用的劑型包括溶液、懸浮液、乳液或凍乾物或無菌粉末形式之注射和輸液製配物。
適合其它給藥途徑為例如,吸入式醫藥形式(包括散劑吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑,或供舌、舌下或頰內施用的錠劑、
薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳朵或眼睛製備物、陰道膠囊、水性懸浮液(乳液、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、乳液、糊劑、泡沫、粉塵劑、植入物或支架。
口服或非經腸給藥為較佳的,特別是口服給藥。
本發明化合物可轉變為上述劑型。其可以以其本身已知的方式,藉由與惰性、無毒、藥學上適合的賦形劑混合來進行。這些賦形劑其中包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇油酸酯)、結著劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑,如抗壞血酸)、色劑(例如無機色素,如氧化鐵)和味道及/或氣味矯正劑。
一般而言,就非經腸給藥之情況,給予從約0.001至1mg/kg體重,較佳地約0.01至0.5mg/kg體重之量來達到效果,已證明有利的。就口服給藥,劑量為約0.001至2mg/kg,較佳地約0.001至1mg/kg體重。
然而其可能須偏離所述之量,亦即係依體重、給藥路徑、個體對活性化合物之反應、製備物的類型和給藥的時間點或間隔而定。因此,在某些情況下以低於上述最小量即足夠,而在其他的情況下則必須超過所述之上限量。當給予較大量時,適當的係將這些量分成數個個別的劑量分散於一天中。
下列實例係說明本發明。本發明不限於此等實例。
除非另有說明,否則下列試驗和實例中的百分比為重量百分比;份數為重量份。在各案例中,液體/液體溶液之溶劑、稀釋比例和濃度比例係指體積。
儀器:Micromass Quattro Premier含Waters UPLC Acquity;管柱:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm;移動相A:1l的水+0.5ml的50%濃度甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.5ml的50%濃度甲酸;梯度:0.0min 90% A→0.1min 90% A→1.5min 10% A→2.2min 10% A烘箱:50℃;流速:0.33ml/min;UV偵測:210nm。
儀器:Waters ACQUITY SQD UPLC系統;管柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm;移動相A:1l的水+0.25ml的99%濃度的甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.25ml的99%濃度的甲酸;梯度:0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A烘箱:50℃;流速:0.40ml/min;UV偵測:210-400nm。
MS儀器類型:Waters Micromass Quattro Micro;HPLC儀器類型:Agilent 1100 Series;管柱:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm;移動相A:1l的水+0.5ml的50%-濃度的甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.5ml的50%濃度的甲酸;梯度:0.0min 100% A→3.0min 10% A→4.0min 10% A→4.01min 100% A(流速2.5ml/min)→5.00min 100% A;烘箱:50℃;流速:2ml/min;UV偵測:210nm。
儀器:Thermo Fisher-Scientific DSQ;化學游離;反應物NH3氣;來源溫度:200℃;游離能量70eV。
MS儀器類型:Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC儀器類型:Agilent 1100 Series;管柱:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4mm;移動相A:1l的水+0.5ml的50%濃度的甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.5ml的50%濃度的甲酸;梯度:0.0min 100% A→3.0min 10% A→4.0min 10% A;烘箱:50℃;流速:2ml/min;UV偵測:210nm。
儀器:Micromass GCT,GC6890;管柱:Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm;恆定氦流速:0.88ml/min;烘箱:70℃;入口:250℃;梯度:70℃,30℃/min→310℃(維持3min)。
儀器:Waters ACQUITY SQD UPLC System;管柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30 x 2mm;移動相A:1l的水+0.25ml的99%濃度的甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.25ml的99%濃度的甲酸;梯度:0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A烘箱:50℃;流速:0.60ml/min;UV偵測:208-400nm。
MS儀器:Waters SQD;HPLC儀器:Waters UPLC;管柱:Zorbax SB-Aq(Agilent),50mm x 2.1mm,1.8μm;移動相A:水+0.025%甲酸,移動相B:乙腈(ULC)+0.025%甲酸;梯度:0.0min 98%A-0.9min 25%A-1.0min 5%A-1.4min 5%A-1.41min 98%A-1.5min 98%A;烘箱:40℃;流速:0.600ml/min;UV偵測:DAD;210nm。
管柱:Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus.流速:25ml/min.梯度:A=水+0.1%濃氨水,B=甲醇,0min=30% B,2min=30% B,6min=100% B,7min=100% B,7.1min=30% B,8min=30% B,流速25ml/min,UV偵測220nm。
儀器:Waters ZQ 2000;電噴灑游離;移動相A:1l的水+0.25ml的99%濃甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.25ml的99%濃度的甲酸;25% A,75% B;流速:0.25ml/min。
MS儀器:Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC儀器:Agilent 1100 Series;管柱:YMC-Triart C18 3μ 50 x 3mm;移動相A:1l的水+0.01mol的碳酸銨,移動相B:1l的乙腈;梯度:0.0min 100% A→2.75min 5% A→4.5min 5% A;烘箱:40℃;流速:1.25ml/min;UV偵測:210nm。
MS儀器:Waters,HPLC儀器:Waters(管柱Waters X-Bridge C18,18mm x 50mm,5μm,移動相A:水+0.05%三乙胺,移動相B:乙腈(ULC)+0.05%三乙胺,梯度:0.0min 95%A-0.15min 95%A-8.0min 5%A-9.0min 5%A;流速:40ml/min;UV偵測:DAD;210-400nm)。
或MS儀器:Waters,HPLC儀器:Waters(管柱Phenomenex Luna 5μ C18(2)100A,AXIA Tech.50 x 21.2mm,移動相A:水+0.05%甲酸,移動相B:乙腈(ULC)+0.05%甲酸,梯度:0.0min 95%A-0.15min 95%A-8.0min 5%A-9.0min 5%A;流速:40ml/min;UV偵測:DAD;210-400nm)。
儀器:Micromass Quattro Premier含Waters UPLC Acquity;管柱:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm;移動相A:1l的水+0.5ml的50%濃度的甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.5ml的50%濃度的甲酸;梯度:0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A烘箱:50℃;流速:0.3ml/min;UV-偵測:210nm。
儀器:Thermo Scientific DSQII,Thermo Scientific Trace GC Ultra;管柱:Restek RTX-35MS,15m x 200μm x 0.33μm;恆定氦流速:1.20ml/min;烘箱:60℃;入口:220℃;梯度:60℃,30℃/min→300℃(維持3.33min)。
MS儀器:Waters(Micromass)QM;HPLC儀器:Agilent 1100 Series;管柱:Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5-micron;移動相A:1l的水+0.01mol的碳酸銨,移動相B:1l的乙腈;梯度:0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A;烘箱:40℃;流速:1.75ml/min;UV偵測:210nm。
儀器:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;管柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 2.1mm;移動相A:1l的水+0.25ml
的99%濃度的甲酸,移動相B:1l的乙腈+0.25ml的99%濃度的甲酸;梯度:0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A烘箱:50℃;流速:1.20ml/min;UV偵測:205-305nm。
若本發明化合物係根據上述方法以製備式HPLC純化,其中移動相係含有例如三氟乙酸、甲酸或氨等添加物;若本發明化合物含有充份鹼性或酸性之功能基,則本發明化合物可含有鹽形式,例如三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。此鹽可藉由熟習本項技術者已知的各種方法轉分別變成對應的游離鹼或酸。
鹽類可以亞化學計量或超化學劑量之量存在,特別是當胺或羧酸存在時。此外,就目前咪唑并吡啶之情況,在酸性條件下可能通常有鹽存在,即使係在亞化學計量之量,在沒有從1H NMR顯示,和無特別指出及標出這些相關的IUPAC名稱和結構式下。
所有的1H NMR光譜數據係標出以ppm表示的化學位移。
在下面段落中1H NMR光譜中質子訊號之多重性係標出各情況下所觀察到的訊號形式且未考慮任何高階訊號現象。
化學系統「2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶」之甲基基團顯現於1H NMR光譜中為一單峰(通常在DMSO-d6及在2.40-2.60ppm範圍內)且可就此清楚辨認,或被溶劑訊號疊加或完全在溶劑訊號之下。在1H NMR光譜中,此訊號可用預期的方式來標出。
透射繞射儀:Bruker繞射儀配有Apex-II-CCD偵測器
放射物:銅,Kα
主要單光儀:對焦X-光鏡
測量範圍:4.73-67.08°
室內條件:20℃
起初將1.7-2.5當量的硼氫化鋰置入THF中(以胺基酸為基準約0.1-0.5M),加入3.4-5.0當量的三甲基氯矽烷(於0℃或RT)並將混合物於RT攪拌5至30min。然後於0℃或RT小心地以每次少量添加,加入1當量的胺基酸並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。
反應混合物之示例性後續處理:加入甲醇並將混合物濃縮。於殘餘物中加入20%氫氧化鉀溶液並將混合物以二氯甲烷萃取3次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。
將1當量所欲偶合的羧酸(例如實例3A)、1.1-1.5當量的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU)和3-6當量的4-甲基嗎福啉先置入DMF或二氯甲烷中(以所欲偶合的羧酸為基準約0.1-0.2M)。然後加入1.1至1.5當量所欲偶合的胺,並將混合物於RT攪拌至隔夜。
反應混合物之示例性後續處理:將水加到反應溶液中並將所形成的沉澱攪拌0.5-1.0h,過濾,以水充分清洗並於高真空下乾燥至隔夜。另外,可直接將反應混合物濃縮,進一步以製備式HPLC純化並於高真空下乾燥至隔夜。
若適當,將反應混合物過濾及以乙醚清洗沉澱並於高真空下乾燥。
若適當,將反應混合物以乙醚稀釋,過濾沉澱並將濾液置於乙酸乙酯或二氯甲烷以及飽和的碳酸氫鈉水溶液間分溶。以飽和的氯化鈉水溶液清洗有機相,以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮及於高真空下乾燥。
將1當量所欲偶合的羧酸(例如實例3A、6A、11A、16A、19A、21A、25A、28A或30A)、1.1至2.5當量的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基硫氟磷酸(HATU)和3至4當量的N,N-二異丙基乙基胺先置入DMF中(以所欲偶合的羧酸為基準約),加入1.2至2.0當量所欲偶合的胺並將混合物於RT攪拌至隔夜。
反應混合物之示例性後續處理:將水加到反應溶液中並將所形成的沉澱攪拌30min,過濾,以水充分清洗並於高真空下乾燥至隔夜。另外,將反應混合物於減壓下濃縮後或萃取處理後直接將反應混合物進一步以製備式HPLC純化。
於RT,將51g的甲醇鈉(953mmol,1.05當量)先置入1000ml的甲醇中,加入100g的2-胺基-3-羥基吡啶(908mmol,1當量)和將混合物於RT另再攪拌15min。將反應混合物於減壓下濃縮,將殘餘物置於2500ml的DMSO中處理並加入197g的2,6-二氟苄基溴(953mmol,1.05當量)。於RT下4h後,將反應混合物倒入20l的水並攪拌15min,及將固體濾出。將固體以1l的水、100ml的異丙醇和500ml的石油醚清洗並於高真空下乾燥。由此得到171g的標題化合物(78%之理論值)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.10(s,2 H);5.52(br.s,2 H),6.52(dd,1 H);7.16-7.21(m,3 H);7.49-7.56(m,2 H).
170g的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(實例1A;719mmol,1當量)先置入3800ml的乙醇中並加入151g的3Å分子篩粉末和623g的2-氯乙醯基乙酸乙酯(3.6mol,5當量)。將反應混合物加熱回流24h及然後經由矽膠過濾並於減壓下濃縮。將混合物保持在RT下48h,並將形成的固體濾出。然後將固體以少許的異丙醇攪拌3次及然後過濾並以乙醚清洗。由此得到60.8g(23%之理論值)的標題化合物。將組合的過濾步驟之濾液濃縮並將殘餘物於矽膠上使用環己烷/乙醚作為移動相層析。由此得到另外46.5g(18%之理論值;總產率:41%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.01min
MS(ESpos):m/z=347(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3 H);2.54(s,3 H;DMSO訊號模糊);4.36(q,2 H);5.33(s,2 H);7.11(t,1 H);7.18-7.27(m,3 H);7.59(quint,1 H);8.88(d,1 H).
將107g的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例2A;300mmol,1當量)溶於2.8l的THF/甲醇(1:1),加入1.5l的1N氫氧化鋰水溶液(1.5mol,5當量)並將混合物於RT攪拌16h。於減壓下移除有機溶劑並將生成的水溶液於冰浴上使用1N鹽酸水溶液調整至pH 3-4。將生成的固體濾出,以水和異丙醇清洗並於減壓下乾燥。由此得到92g(95%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ESpos):m/z=319.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.55(s,3 H;與DMSO訊號重疊);5.32(s,2 H);7.01(t,1 H);7.09(d,1 H);7.23(t,2 H);7.59(quint,1 H);9.01(d,1 H).
於RT,將96g氫氧化鈉45%濃度之水溶液(1081mmol,1當量)先置入1170ml的甲醇中,加入119g的2-胺基-3-羥基吡啶(1080mmol,1當量)並將混合物於RT攪拌10min。將反應混合物於減壓下濃縮,將殘
餘物置於2900ml的DMSO中處理並加入101g的環己基甲基溴(1135mmol,1.05當量)。於RT 16h後,將反應混合物緩慢地加入6l的水中並以每次2l的乙酸乙酯萃取水溶液二次。將組合的有機相以每次1l的飽和的碳酸氫鈉水溶液和水清洗,乾燥,過氯並於減壓下乾燥。由此得到130g(58%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法3):Rt=1.41min
MS(ES+):m/z=207.1(M+H)+
將130g的3-(環己基甲氧基)吡啶-2-胺(實例4A;630mmol,1當量)先置入3950ml的乙醇中,並加入436ml的2-氯乙醯基乙酸乙酯(3.2mol,5當量)。將混合物加熱回流24h及然後於減壓下濃縮。將以此方式得到的粗產物於矽膠上使用環己烷/乙醚作為移動相進行層析,得到66.2g(33%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.17min
MS(ES+):m/z=317.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.31(m,5 H);1.36(t,3 H);1.64-1.77(m,3 H);1.79-1.90(m,3 H);2.60(s,3 H);3.97(d,2 H);4.35(q,2 H);6.95(d,1 H);7.03(t,1 H);8.81(d,1 H).
將50g的8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例5A;158mmol,1當量)溶於600ml的1,4-二烷中,加入790ml的2N氫氧化鈉水溶液(1.58mol,10當量)並將混合物於RT攪拌16h。加入316ml的6N鹽酸,並將混合物減量至約總體積的約1/5。將生成的固體濾出,以水和第三丁基甲基醚清洗並於減壓下乾燥。由此得到35g(74%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.81min
MS(ES+):m/z=289.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.03-1.44(m,5 H);1.64-1.78(m,3 H);1.81-1.92(m,3 H);2.69(s,3 H);4.07(d,2 H);7.30-7.36(m,2 H);9.01(d,1 H).
以冰冷卻下,將5g的5-氟吡啶-3-醇(44mmol,1當量)溶於43ml的濃硫酸中,及於0℃在5min期間內,加入2.8ml的濃硝酸。將反
應升溫至RT及持續攪拌至隔夜。將混合物加入100g的冰並攪拌30min。將得到的固體濾出及於減壓下乾燥。由此得到5.6g(81%之理論值)的標題化合物,將其用於下個反應無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.45min
MS(ESneg):m/z=156.9(M-H)-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.5(dd,1 H);8.08(d,1 H);12.2(br.s,1 H).
5.6g的5-氟-2-硝基吡啶-3-醇(實例7A;36mmol)溶於2l的乙醇,加入催化量的活性碳上鈀(10%)並將混合物於標準的氫氣壓下氫化16h。將混合物經由矽膠過濾並將濾液濃縮(產物批次1)。將濾餅以甲醇沖洗直到濾液的顏色不再呈現黃色。將濾液濃縮,得到第二批產物。由此得到4.26g(85%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.17min
MS(ES+):m/z=128.9(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.4(br.s,2 H);6.8(dd,1 H);7.4(d,1 H).
將3.2g的2-胺基-5-氟吡啶-3-醇(實例8A;25mmol,1當量)
先置入155ml的乙醇中,加入1.5g的3Å分子篩粉末和20.6g的2-氯乙醯基乙酸乙酯(125mmol,5當量)並將混合物沸騰回流至隔夜。將反應溶液濃縮和層析(Biotage Isolera Four;SNAP Cartridge KP-Sil 50g;環己烷/乙酸乙酯梯度;然後二氯甲烷/甲醇梯度)。將粗產物部分溶於少許的甲醇,並加入第三丁基甲基醚。將固體濾出及以第三丁基甲基醚清洗。由此得到570mg(10%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=239.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.39(t,3 H);2.64(s,3 H);4.40(q,2 H);7.20(br.d,1 H);8.9(dd,1 H);12.5(br.s,1 H).
將560mg的6-氟-8-羥基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3羧酸乙酯(實例9A;2.4mmol,1.0當量)、1.7g的碳酸銫(5.17mmol,2.2當量)和535mg的2,6-二氟苄基溴(2.6mmol,1.1當量)先置入34ml的無水DMF中,並將混合物於50℃加熱15min。加入水,將混合物攪拌30min及將固體濾出和以水清洗。由此得到560mg的標題化合物(65%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.18min
MS(ES+):m/z=365.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37(t,3 H);2.55(s,3 H;與DMSO訊號重疊);4.38(q,2 H);5.89(s,2 H);7.23(t,2 H);7.44(dd,1 H);7.60(q,1 H);8.90(dd,1 H).
將550mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例10A;1.5mmol,1當量)溶於64ml的THF和12ml的甲醇中,加入7.5ml的1N氫氧化鋰水溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入8ml的1N鹽酸水溶液,並將混合物於減壓下濃縮。將形成的固體濾出和以水清洗。由此得到429mg的標題化合物(80%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=0.90min
MS(ES+):m/z=337.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.54(s,3 H;與DMSO訊號重疊);5.84(s,
2 H);7.23(t,2 H);7.40(dd,1 H);7.51(q,1 H);8.92(dd,1 H);13.28(br.s,1 H).
以冰冷卻下,將30g的5-氯吡啶-3-醇(232mmol,1當量)溶於228ml的濃硫酸,及於0℃緩慢地加入24ml的濃硝酸。將反應升溫至RT,攪拌至隔夜及然後拌入冰/水混合物中並另再攪拌30min。將固體濾出,以冷水清洗及風乾。由此得到33g(82%之理論值)的標題化合物,將其用於下個反應無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES-):m/z=172.9/174.9(M-H)-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.71(d,1 H);8.10(d,1 H);12.14(br.1 H).
33g的5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(實例12A;189mmol,1當量)和61.6g的碳酸銫(189mmol,1當量)先置入528ml的DMF中,加入40.4g的2,6-二氟苄基溴(189mmol,1當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物拌入水/1N鹽酸水溶液中。將固體濾出,以水清洗及風乾。由此得到54.9g(97%之理論值)的標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.46(s,2 H);7.22(t,2 H);7.58(q,1 H);8.28(d,1 H);8.47(d,1 H).
將59.7g的5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶(實例13A;199mmol,1當量)先置入600ml的乙醇中,加入34.4g的鐵粉(616mmol,3.1當量)並將混合物加熱回流。緩慢逐滴加入152ml的濃鹽酸並將混合物於沸騰下另再回流30min。將反應混合物冷卻及拌入冰/水混合物中。將生成的混合物使用乙酸鈉調整至pH 5。將固體濾出,以水清洗和風乾及然後於50℃減壓乾燥。由此得到52.7g(98%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.93min
MS(ES+):m/z=271.1/273.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.14(s,2 H);5.82(br.s,2 H);7.20(t,2 H);7.35(d,1 H);7.55(q,1 H);7.56(d,1 H).
40g的5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(實例14A;147.8mmol;1當量)先置入800ml的乙醇中,加入30g的3Å分子篩粉和
128g的2-氯乙醯基乙酸乙酯(739mmol,5當量)並將混合物加熱回流至隔夜。將反應混合物濃縮及將殘餘物置於乙酸乙酯中處理和過濾。以水清洗乙酸乙酯相,乾燥,過濾和濃縮。由此得到44g(78%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.27min
MS(ES+):m/z=381.2/383.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3 H);2.54(s,3 H;被DMSO訊號隱蔽);4.37(q,2 H);5.36(s,2 H);7.26(t,2 H);7.38(d,1 H);7.62(q,1 H);8.92(d,1 H).
將44g的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例15A;115mmol,1當量)溶於550ml的THF和700ml的甲醇中,加入13.8g的氫氧化鋰(溶於150ml的水;577mmol,5當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入1N鹽酸水溶液及將混合物於減壓下濃縮。將得到的固體濾出和以水清洗。由此得到34g的標題化合物(84%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=1.03min
MS(ES+):m/z=353.0/355.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.54(s,3 H;與DMSO訊號重疊);5.36(s,2 H);7.26(t,2 H);7.34(d,1 H);7.61(q,1 H);8.99(d,1 H);13.36(br.s,1 H).
將32.6g的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(實例1A;138mmol,1當量)懸浮於552ml 10%濃度的硫酸,並將混合物冷卻至0℃。將8.5ml的溴(165mmol,1.2當量)溶於85ml的乙酸及然後於90min期間內逐滴加到以冰冷卻的反應溶液。逐滴添加結束後,將混合物於0℃攪拌90min及然後以600ml的乙酸乙酯稀釋,並分離水層。以乙酸乙酯萃取水層。將有機相組合,以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗,乾燥並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷和於矽膠上層析(石油醚/乙酸乙酯梯度作為移動相)。由此得到24g(55%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.96min
MS(ES+):m/z=315.1/317.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.14(s,2 H);5.83(br.s,2 H);7.20(t,2 H);7.42(d,1 H);7.54(q,1 H);7.62(d,1 H).
將16g的3Å分子篩粉和52.7ml的2-氯乙醯基乙酸乙酯(380.8mmol;5當量)加到24g的5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(實例17A;76.2mmol;1當量)之400ml的乙醇溶液中,並將混合物加熱回流至隔夜。另再加入8g的分子篩並將混合物另再加熱回流24h。將反應混合物於減壓下濃縮和將殘餘物置於二氯甲烷中處理及於矽膠上層析(二氯甲烷/甲醇20:1作為移動相)。將含產物的溶離份濃縮和將殘餘物與100ml的乙醚攪拌30min。然後將產物濾出,以少許的乙醚清洗並乾燥。由此得到15g(45%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.43min
MS(ES+):m/z=414.9/416.8(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3 H);2.54(s,3 H;被DMSO訊號隱蔽);4.37(q,2 H);5.36(s,2 H);7.25(t,2 H);7.42(d,1 H);7.61(q,1 H);9.00(d,1 H).
將1.5g的6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例18A;3.5mmol,1當量)溶於72ml的5:1 THF/甲醇中,加入17.6ml的1N氫氧化鋰水溶液(17.6mmol,5當量)並將混合物升溫至40℃及於此溫度攪拌6h。然後使用6N鹽酸水溶液將混合物調整至pH 4和於減壓下濃縮。將水加到形成的固體中並將固體濕磨,過濾,以水清洗和於減壓下乾燥。由此得到1.24g的標題化合物(88%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.93min
MS(ES+):m/z=397.0/399.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.54(s,3 H;與DMSO訊號重疊);5.36(s,2 H);7.25(t,2 H);7.40(d,1 H);7.61(q,1 H);9.06(d,1 H);13.35(br.s,1 H).
將20.00g(85.38mmol)來自實例239A的8-羥基-2,6-二甲基
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯、19.44g(93.91mmol)的2,6-二氟苄基溴和61.20g(187.83mmol)的碳酸銫於1.18l的DMF中在60℃攪拌5h。然後將反應混合物倒入6.41的10%濃度的氯化鈉水溶液及然後以乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機相以854ml的10%濃度氯化鈉水溶液清洗,乾燥,濃縮並於RT高真空下乾燥至隔夜。由此得到28.2g(92%之理論值;純度約90%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.05min
MS(ES+):m/z=361.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.38(t,3 H);2.36(s,3 H);4.35(q,2 H);5.30(s,2 H);7.10(s,1 H);7.23(t,2 H);7.59(q,1 H);8.70(s,1 H).
將220mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例20A;0.524mmol,1當量)溶於7ml的1:1 THF/甲醇中,加入2.6ml的1N氫氧化鋰水溶液(2.6mmol,5當量)並將混合物於RT攪拌16h。將混合物於減壓下濃縮和將殘餘物以1N鹽酸水溶液酸化並攪拌15min。將固體濾出,以水清洗和於減壓下乾燥。由此得到120mg的標題化合物(60%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=333.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.34(s,3 H);5.28(s,2 H);7.09(s,1 H);7.23(t,2 H);7.58(q,1 H);8.76(s,1 H);13.1(br.s,1 H),[另外的訊號隱藏在DMSO訊號下]。
將4滴的DMF加到2.0g的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(6.28mmol,1當量)之25ml無水THF溶液中,接著逐滴加入3.19g的草醯氯(25.14mmol,4當量)。將反應混合物於RT攪拌3h。另再加入0.80g的草醯氯(6.28mmol,1當量),並將反應於RT另再攪拌4h。將反應混合物濃縮及與甲苯共蒸發三次,並將殘餘物於高真空下乾燥,由此得到2.43g的標題化合物(103%之理論值)。
DCI-MS(方法4):MS(ES+):m/z=437(M-HCl+H)+
將3.1ml的硫醯氯(38.2mmol,1.05當量)先置入21ml的二氯甲烷中,並於水浴上逐滴加入5.68g的3-環丙基-3-側氧丙酸乙酯(36.4mmol)。將反應混合物於RT攪拌2h。然後將混合物以水、5%濃度的碳酸
氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥和濃縮。將粗產物(6.8g)用於下個反應無進一步純化。
將1.69g的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(實例1A;7.13mmol,1當量)先置入44.4ml的乙醇中,及加入425mg的3Å分子篩粉和6.8g的2-氯-3-環丙基-3-側氧丙酸乙酯(來自實例23A之粗產物)。將反應混合物加熱回流48h及然後於減壓下濃縮並將殘餘物層析(環己烷/乙酸乙酯作為移動相)。將含產物的溶離份組合並於減壓下濃縮。將以此方式得到的殘餘物置於甲醇、DMSO和水中處理。將得到的固體濾出及於高真空下乾燥,由此得到410mg(15.4%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.22min
MS(ES+):m/z=373.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.95-1.05(m,4 H);1.39(t,3 H);2.36(s,3 H);2.70-2.80(m,1 H);4.39(q,2 H);5.30(s,2 H);7.08(t,1 H);7.15(d,1 H);7.20(t,2 H);7.59(q,1 H);8.88(d,1 H).
將410mg的2-環丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例24A,1.1mmol,1當量)先置入15ml的甲醇/THF(1:1)中,及加入5.5ml的1N氫氧化鋰水溶液(5.5mmol,5當量)。將反應混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入5.5ml的1N氫氧化鋰水溶液,及將混合物於RT另再攪拌一夜。然後將混合物於減壓下濃縮及將殘餘物置於水中處理和以1N鹽酸水溶液酸化。將沉澱的產物濾出及於高真空下乾燥。由此得到293mg(77%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.83min
MS(ES+):m/z=345.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.95-1.02(m,4 H);2.80(q,1 H);5.30(s,2 H);7.02(t,1 H);7.15(d,1 H);7.22(t,2 H);7.59(q,1 H);8.92(s,1 H);13.3(br.s,1 H).
將139ml的21%濃度乙醇鈉之乙醇溶液(371mmol,0.91當量)先置入200ml的乙醚中,及於RT逐滴加入43.7ml的氯乙酸乙酯(408
mmol,1當量)和32.9ml的甲酸乙酯(408mmol,1當量)之150ml的乙醚溶液。將反應混合物攪拌至隔夜及將固體濾出並以乙醚清洗。將固體溶於水並將水相在冰浴冷卻下使用濃鹽酸調整至pH4。將混合物重複以乙醚萃取並將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將得到的粗產物(8.2g)於高真空下移除殘餘的溶劑並用於下個反應無進一步純化。
將1.93g的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(實例1A;8.2mmol,1當量)先置入50ml的乙醇中,及加入8.2g的2-氯-3-側氧丙酸乙酯(75%純度,粗產物來自實例26A,40.8mmol,5當量)。將反應混合物加熱回流至隔夜。然後將混合物於減壓下濃縮並將得到的粗產物於340g的矽膠上層析(Biotage Isolera)(移動相:環己烷:乙酸乙酯梯度;產物在環己烷:乙酸乙酯2:1中的Rf值=0.36)。將產物溶離份組合和濃縮並將得到的殘餘物以二異丙基醚濕磨。將固體濾出及於高真空下乾燥。由此得到2.02g的標題化合物(71%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.08min
MS(ES+):m/z=333.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3 H);4.39(q,2 H);5.35(s,2 H);
7.15-7.28(m,4 H);7.58(q,1 H);8.18(s,1 H);8.90(d,1 H).
將1g的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(實例27A,3mmol,1當量)先置入60ml的甲醇/THF(5:1)中,及加入15ml的1N氫氧化鋰水溶液(15mmol,5當量)並將混合物升溫至40℃及於此溫度攪拌4h。然後將混合物冷卻,及以冰冷卻下,使用6N鹽酸水溶液調整至pH 4。於旋轉蒸發器上移除有機溶劑,將水加倒沉澱的產物中並將產物過濾,以水清洗及於高真空下乾燥。由此得到797mg(87%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ES+):m/z=305.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.38(s,2 H);7.10-7.28(m,4 H);7.59(q,1 H);8.12(s,1 H);8.92(s,1 H);13.1(br.s,1 H).
將25g的2-胺基-3-苄氧基吡啶(124.8mmol,1當量)溶於781ml的乙醇中,及加入102.7g的2-氯乙醯基乙酸乙酯(624.2mmol,5當量)和15g的4Å分子篩。將混合物加熱回流2天(浴溫100℃)。然後將混合物冷卻並以乾冰浴於旋轉蒸發器上蒸發過量的2-氯乙醯基乙酸乙酯。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相環己烷:乙酸乙酯9:1,4:1)。由此得到20.81g的標題化合物(54%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=1.12min
MS(ES+):m/z=311(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3H),2.59(s,3H),4.34(q,2H),5.32(s,2H),7.01-7.09(m,2H),7.33-7.48(m,3H),7.52(d,2H),8.81-8.86(m,1H).
將253ml的2N氫氧化鈉水溶液加到15.7g的8-(苄氧基)-2-
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(50.59mmol)之253ml的1,4-二烷溶液中,並將混合物於RT攪拌14h。然後加入101ml的6N鹽酸水溶液。將形成的固體濾出,以水和甲基第三丁基醚清洗及然後於40℃減壓下乾燥至隔夜。由此得到15.49g(108%之理論值)的8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸。
LC-MS(方法1):Rt=0.66min
MS(ES+):m/z=283.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.67(s,3H),3.2-3.8(非常廣的水波峰),5.41(s,2H),7.30(m,1H),7.35-7.48(m,4H),7.57(d,2H),9.02(d,1H).
將0.32ml的硼氫化鋰(2M in THF,0.65mmol,2.5當量)先置入0.5ml的無水THF中,於RT加入0.16ml的三甲基氯矽烷(1.28mmol,5當量)及將混合物於RT攪拌5min。然後以每次少量添加,加入50mg的2-胺基-4,4,4-三氟丁酸鹽酸鹽(0.26mmol,1當量)及將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入0.5ml的甲醇,及然後將混合物濃縮。然後加入0.6ml的20%濃度的氫氧化鉀溶液,並將混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到33mg的標題化合物(88%之理論值)。
DCI-MS(方法4):MS(ES+):m/z=144(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.08-2.20(m,1H),2.22-2.38(m,1H),3.25-3.32(m,1H),3.39-3.44(m,1H),3.59-3.65(m,1H).
表1A所示的實例係類似實例31A藉由硼氫化鋰(1.7-2.5當
量)和三甲基氯矽烷(3.4-5當量)與適當市售的胺基酸根據通用操作製程1反應所製備:
將330mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(1.04mmol)、399mg的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,1.24mmol)和524mg的4-甲基嗎福啉(5.18mmol)先置入6.6ml的DMF中。於RT下10min後,加入371mg(1.56mmol,純度約60%)的2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇(實例31A)並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入約200ml的水,將反應溶液另再攪拌30min及將形成的沉澱濾出,以水清洗和於高真空下乾燥至隔夜。由此得到439mg的標題化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法5):Rt=1.62min
MS(ES+):m/z=444(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.50(s,3H),2.55-2.72(m,2H),3.38-3.47(m,1H),3.51-3.62(m,1H),4.29-4.40(m,1H),5.12(t,1H),5.30(s,2H),6.92(t,1H),7.02(d,1H),7.23(t,2H),7.59(quint,1H),7.80(d,1H),8.56(d,1H).
表2A所示的實例係類似實例34A藉由8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與適當市售的胺基酸於通用操作製程2所述的反應條件下反應所製備:
a)替代的後續處理:將粗反應混合物直接以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。
將2.48g的外消旋-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例34A,5.59mmol)先置入二氯甲烷中。於0℃逐滴加入1.22ml的亞硫醯氯(16.77mmol),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液濃縮及於高真空下乾燥。由此得到2.78g的標題化合物(99.8%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.94min
MS(ES+):m/z=462(M-HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.60(s,3H),2.70-2.84(m,2H),3.82-3.92(m,2H),4.55-4.67(m,1H),5.43(s,2H),7.23(t,2H),7.31-7.43(m,1H),7.51-7.66(m,2H),8.63(d,1H),8.82(br s,1H).
表3A所示的實例係類似實例37A所製備。
將195mg的外消旋-N-(1-氯-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽(實例37A,0.39mmol)先置入3.4ml的DMF中,加入254mg的疊氮鈉(3.91mmol)並將混合物於40℃攪拌4h。然後將混合物於60℃攪拌5h。加入水,及將反應混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥和過濾,將濾液濃縮並
將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷:乙酸乙酯7:3,等度)。由此得到50mg的標題化合物(27%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.97min
MS(ES+):m/z=469(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.50(s,3H),2.58-2.78(m,2H),3.52-3.63(m,2H),4.47-4.58(m,1H),5.30(s,2H),6.93(t,1H),7.02(d,1H),7.22(t,2H),7.59(quint,1H),8.09(d,1H),8.55(d,1H).
表4A所示的實例係類似實例41A藉由疊氮鈉(5-20當量)與適當的氯化物反應所製備。粗產物係以矽膠層析純化(移動相:環己烷:乙酸乙酯梯度或等度)。
a)使用20當量的疊氮鈉
首先,將2.43g的三乙胺(24.03mmol)及然後2.35g的二碳酸二-第三丁基酯(10.76mmol)加到2.0g的外消旋-2-胺基-1-(4-氯苯基)乙醇鹽酸鹽(9.61mmol)之14ml的二氯甲烷溶液中。將反應混合物於RT攪拌2h。將混合物以二氯甲烷稀釋,以飽和的碳酸氫鈉水溶液和以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾,於減壓下濃縮和於高真空下乾燥。由此得到2.72g的標題化合物(104%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.97min
MS(ES-):m/z=272(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.33(s,9H),2.97-3.13(m,2H),4.54-4.62(m,1H),5.44(d,1H),6.73(t,1H),7.31(d,2H),7.38(d,2H).
表5A所示的實例係類似實例45A藉由二碳酸二第三丁基酯於二氯甲烷中與適合的市售胺反應所製備。
將2.0g的外消旋-3-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸(10.92mmol)和1.62g的酞酸酐(10.92mmol)溶於9ml的DMF並於135℃加熱回流至隔夜。將反應溶液加入約200ml的水。將形成的固體於RT攪拌約30min及然後過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到3.43g的標題化合物(86%之理論值,純度約86%)。
LC-MS(方法1):Rt=1.09min
MS(ES+):m/z=314(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.24-3.3.34(m,1H),3.44-3.53(m,1H),5.63-5.70(m,1H),7.18(t,2H),7.48(dd,1H),7.82-7.90(m,4H),12.48(br s,1H).
於氬氣下,將697g的3,4-二氟苯甲醛(4.76mol,1當量)、
495g的丙二酸(4.76mol,1當量)和733g的乙酸胺(9.52mol,2當量)於2788ml的乙醇中回流攪拌20h。然後將混合物冷卻至RT並於RT攪拌至隔夜。
將沉澱的晶體以抽氣過濾,以乙醇和乙醚清洗並於減壓下乾燥。由此得到590g(62%之理論值)的外消旋-3-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸。
外消旋-3-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸:
LC-MS(方法1):Rt=0.27min
MS(ES+):m/z=202.0(M+H)+
將0.20g(0.99mmol)的外消旋-3-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸和0.15g(0.99mmol)的酞酸酐溶於0.8ml的DMF並於135℃加熱回流至隔夜。將反應溶液加入約9ml的水。將生成的懸浮液以乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機相以水清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到0.2g的標題化合物(61%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.97min
MS(ES+):m/z=332(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.24-3.3.33(m,1H),3.44-3.52(m,1H),5.63-5.70(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.36-7.47(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.82-7.90(m,4H),12.51(br s,1H).
將5.0g的外消旋-3-胺基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸(24.85mmol)和3.68g的酞酸酐(24.85mmol)溶於20ml的DMF並將混合物於135℃加熱回流至隔夜。將反應溶液加入約160ml的水及以乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機相以水清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇80:1,等度)及然後以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到3.43g的標題化合物(27%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=1.11min
MS(ES+):m/z=332(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.24-3.3.34(m,1H),3.40-3.49(m,1H),5.89(t,1H),7.09-7.15(m,1H),7.19-7.28(m,1H),7.70(q,1H),7.82-7.89(m,4H),12.55(br s,1H)。
於RT,將2.61g的外消旋-[2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基]胺甲酸第三丁酯(實例45A,9.62mmol)、1.42g的酞醯亞胺(9.62mmol)和3.78g的三苯基膦(14.43mmol)先置入無水THF中。然後逐滴加入4.03g(14.43mmol)的偶氮二羧酸二異丙基酯,及將混合物於RT攪拌30min。將反應混合物濃縮並以矽膠層析純化(移動相:環己烷:乙酸乙酯10:1)。由此得到2.92g的標題化合物(55%之理論值,純度約73%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.22min
MS(ES+):m/z=401(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.26(s,9H),3.70-3.79(m,1H),3.82-3.93(m,1H),5.32-5.38(m,1H),7.22(t,1H),7.38-7.44(m,4H),7.80-7.85(m,4H)。
表6A所示的實例係類似實例50A藉由酞醯亞胺、三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙基酯於THF中與適合的醇反應所製備。
於氬氣下,先加入3.2g的外消旋-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(4-氟苯基)丙酸(實例47A,8.78mmol)之32ml的甲苯溶液,及加入1.33g的三乙胺(13.18mmol)、98mg的1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0.88mmol)、3.14g的疊氮磷酸二苯酯(11.42mmol)和6.51g的第三丁醇(87.84mmol)。將反應混合物加熱回流至隔夜及然後以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯8:1;6:1)。由此得到959mg的標題化合物(28%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.11min
MS(ES+):m/z=385(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.26(s,9H),3.69-3.78(m,1H),3.84-3.95(m,1H),5.32-5.39(m,1H),7.15-7.26(m,3H),7.41-7.48(m,2H),7.80-7.89(m,4H)。
於氬氣下,先置入5.0g的外消旋-3-(3,4-二氟苯基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙酸(實例48A,15.09mmol)和3.06g的三乙胺(30.19mmol)之65ml的甲苯溶液,加入4.36g的疊氮磷酸二苯酯(15.85mmol)並將混合物於RT攪拌3.5h。然後加入65ml的第三丁醇並將混合物於回流下攪拌至隔夜。冷卻後,將反應溶液濃縮和以快速層析純化(移動相:石油醚/乙酸乙酯2:1,等度)。由此得到3.1g的標題化合物(45%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.19min
MS(ES+):m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.26(s,9H),3.73-3.90(m,2H),5.32-5.39(m,1H),7.20-7.27(m,2H),7.36-7.46(m,1H),7.48-7.56(m,1H),7.81-7.91(m,4H)。
於氬氣下,將2.17g的外消旋-3-(2,4-二氟苯基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙酸(實例49A,6.54mmol)和1.32g的三乙胺(13.07mmol)先置入23.8ml的無水甲苯中。於RT加入1.89g的疊氮磷酸二苯酯(6.86mmol),及將混合物於RT攪拌以水冷卻3.5h,然後加入23.8ml的第三丁醇並將混合物於回流下攪拌至隔夜。冷卻後,將反應溶液濃縮和以快速層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯2:1)。由此得到650mg的標題化合物(24%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.11min
MS(ES+):m/z=403(M+H)+
將6.13g的外消旋-[2-(3,4-二氟苯基)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-胺甲酸第三丁酯(實例53A,純度約60%,約9.14mmol)先置入13.1ml的40%濃度甲基胺水溶液並在密閉容器中於60℃攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷:甲醇:二乙胺30:1:0.1;20:1:0.1)。由此得到1.83g的標題化合物(74%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=273(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.33(s,9H),1.96(br s,2H),2.92-3.10(m,2H),3.81-3.88(m,1H),6.76-6.82(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.27-7.40(m,
2H)。
表7A所示的實例係類似實例55A藉由甲基胺與適合的酞醯亞胺反應所製備。
1)將得到的粗產物濃縮及以製備式HPLC再純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。
2)反應條件:20eq.的甲基胺[40%濃度的水溶液];於60℃下7h。
將100mg的外消旋-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例55A)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak
AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺,流速15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
產率:43mg的鏡像異構物A(99%純度,>99% ee)
Rt=4.58min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將100mg的外消旋-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例55A)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺,流速15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
產率:44mg的鏡像異構物B(99%純度,>99% ee)Rt=5.61min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將435mg的實例59A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺,流速15ml/min;30℃,偵測:220nm]。移除殘餘的溶劑,
將產物溶於乙腈/水並凍乾。
產率:182mg(97%純度,>99% ee)
鏡像異構物B:Rt=5.25min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將300mg的對映-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物A)(實例60A;1.10mmol)先置入5ml的無水THF中,及然後逐滴加入1.15ml的二異丙基乙基胺(6.6mmol,6當量)、26mg的N,N-二甲基胺基吡啶(0.22mmol,0.2當量)、0.31ml的氯甲酸苄基酯(2.2mmol,2當量)。將反應混合物於RT攪拌48h,然後濃縮,置於乙酸乙酯中處理並以水清洗。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物於矽膠上層析(移動相:環己烷/乙酸乙酯1:1)。由此得到336mg(75%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.14min
MS(ES+):m/z=407.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.3(s,9 H);3.13(t,2 H);4.65(q,1 H);5.00(q,2 H);6.88(t,1 H);7.1(br.s.,1 H);7.21-7.40(m,7 H);7.80(d,1 H)。
將16.5ml的2N鹽酸之乙醚溶液加到335mg的對映-[1-(3,4-二氟苯基)乙烷-1,2-二基]二胺甲酸苄基第三丁基酯(實例63A;0.824mmol)中,及將混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入16.5ml的4N鹽酸之1,4-二烷溶液,及將混合物於RT另再攪拌3h。將反應混合物濃縮,加入飽和的碳酸氫鈉水溶液並將混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。由此得到252.4mg(84%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=307.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.82-1.95(br.s,2 H);2.70(d,2 H);4.49(q,1 H);5.00(m,2 H);7.1(br.s.,1 H);7.21-7.40(m,7 H);7.80(d,1 H)。
將3g的外消旋-1-胺基-3-乙氧基-2-丙醇鹽酸鹽(19.28mmol,1當量)先置入40ml的二氯甲烷中,並加入5.7ml的三乙胺(40.9mmol,2.1當量)及然後4.96ml的二碳酸二第三丁基酯(21.6mmol,1.12當量)。將反應混合物於RT攪拌2h,以二氯甲烷稀釋及以飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和
的氯化鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到3.73g的粗產物(88%之理論值)將其進一步反應無任何後續處理。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.10(t,3H);1.39(s,9 H);2.85(dt,1 H);3.02(dt,1 H);3.20-3.30(m,2 H);3.40(q,2 H);3.55-3.60(m,1 H);4.75(d,1 H);6.61(t,1 H)。
於RT,將3.73g的外消旋-(3-乙氧基-2-羥基丙基)胺甲酸第三丁酯(17mmol,1當量)、2.50g的酞醯亞胺(17mmol,1當量)和6.69g的三苯基膦(25.52mmol,1.5當量)先置入70ml的無水THF中。逐滴加入5.06ml的偶氮二羧酸二異丙酯(25.5mmol,1.5當量),及將混合物於RT攪拌2h。將反應混合物於減壓下濃縮。將粗產物以甲醇、乙腈和水稀釋至90ml並以製備式HPLC純化(管柱材質:Sunfire C18 5μm 75x30mm;流速56ml/min;移動相:45% Milli-Q-水/50%乙腈/5% 1%甲酸水溶液;注射體積:0.5ml;偵測波長:210nm)。由此得到4.88g的標題化合物(82%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.04min
MS(ES+):m/z=349.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.02(t,3H);1.25(s,9 H);3.34-3.48(m,4 H);3.65(dd,1 H);3.81(dd,1 H);4.32-4.38(m,1 H);7.10(t,1 H);7.80-
7.90(m,4 H)。
將4.88g的外消旋-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-乙氧基丙基]胺甲酸第三丁酯(14.0mmol,1當量)先置入12ml的40%濃度甲基胺水溶液中並於微波中以100℃反應1.5h。將反應混合物濃縮,將殘餘物置於10ml的甲苯中處理並再次濃縮。重複此步驟數次。然後將殘餘物於矽膠上層析(移動相:二氯甲烷/甲醇10:1)。由此得到470mg(15%之理論值)的標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.10(t,3H);1.38(s,9 H);3.03-3.20(m,3 H);3.34-3.48(m,4 H);6.95(t,1 H)。
將1.13g的外消旋-1-胺基-3-苯氧基丙-2-醇鹽酸鹽(5.5mmol,1當量)先置入11.5ml的二氯甲烷中,並加入1.64ml的三乙胺(11.7mmol,2.1當量)及然後1.43ml的二碳酸二第三丁基酯(6.21mmol,1.12當量)。將反應混合物於RT攪拌2h,以二氯甲烷稀釋和以飽和的碳酸氫鈉水溶液和以飽和的氯化鈉水溶液清洗,將有機相以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥由此得到1.5g的粗產物(定量產率)將其進一步反應無再純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.88min
MS(ES+):m/z=268.2(M+H)+
於RT,將1.5g的外消旋-(2-羥基-3-苯氧基丙基)胺甲酸第三丁酯(5.6mmol,1當量)、0.99g的酞醯亞胺(6.73mmol,1.2當量)和2.21g的三苯基膦(8.4mmol,1.5當量)先置入23ml的無水四氫呋喃中。逐滴加入1.70ml的偶氮二羧酸二異丙酯(8.4mmol,1.5當量),及將混合物於RT攪拌2h。LC/MS顯示反應完全轉化。將反應混合物濃縮及於矽膠上以層析純化(Biotage Isolera;環己烷/乙酸乙酯梯度作為移動相)。由此得到1.08g的標題化合物(48%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.13min
MS(ES+):m/z=397.3(M+H)+
將1.08g的外消旋-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-
基)-3-苯氧基丙基]胺甲酸第三丁酯(2.72mmol,1當量)先置入5ml的40%濃度甲胺水溶液中並於微波中以100℃反應2h。將反應混合物濃縮及然後將殘餘物於矽膠上層析(Biotage Isolera;移動相:二氯甲烷/甲醇梯度)。由此得到200mg(27%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.57min
MS(ES+):m/z=267.1(M+H)+
將0.93g的外消旋-1-胺基-3-(4-氟苯氧基)丙-2-醇(5.07mmol,1當量)先置入10.5ml的二氯甲烷中,及首先加入1.5ml的三乙胺(10.7mmol,2.1當量)及然後1.31ml的二碳酸二第三丁基酯(5.68mmol,1.12當量)。將反應混合物於RT攪拌2h。然後將混合物以二氯甲烷稀釋及以飽和的碳酸氫鈉水溶液和以飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物用於下個反應無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.89min
MS(ES+):m/z=286.2(M+H)+
於RT,將1.5g的外消旋-[3-(4-氟苯氧基)-2-羥基丙基]胺甲酸第三丁酯(5.26mmol,1當量)、0.93g的酞醯亞胺(6.31mmol,1.2當量)和2.07g的三苯基膦(7.9mmol,1.5當量)先置入22ml的無水THF中。逐滴加入1.56ml的偶氮二羧酸二異丙酯(7.9mmol,1.5當量),並將混合物於RT攪拌2h。將反應混合物於減壓下濃縮及於矽膠上以層析純化(Biotage Isolera;環己烷/乙酸乙酯梯度作為移動相)。由此得到1.97g的標題化合物(90%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.14min
MS(ES+):m/z=415.3(M+H)+
將1.97g的外消旋-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-(4-氟苯氧基)丙基]-胺甲酸第三丁酯(4.75mmol,1當量)先置入5ml的40%濃度甲胺水溶液中,及將混合物於微波中以100℃反應2h。將反應混合物濃縮及然後將殘餘物於矽膠上層析(Biotage Isolera;移動相:二氯甲烷/甲醇梯度)。由此得到900mg(67%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=285.1(M+H)+
將1g的外消旋-1-胺基-3-異丙氧基丙-2-醇(7.5mmol,1當量)先置入25ml的THF中,及加入1.16ml的氯甲酸苄基酯(8.3mmol,1.1當量)、3.9ml的二異丙基乙基胺(22.5mmol,3當量)和183mg的N,N-二甲基胺基吡啶(1.5mmol,0.2當量)。將反應混合物於RT攪拌,及約30min後加入5ml的DMF。於RT又再2.5h後,將混合物濃縮至乾。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液及然後以飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物用於下個反應無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.80min
MS(ES+):m/z=268.2(M+H)+
於RT,將1.28g的外消旋的(2-羥基-3-異丙氧基丙基)胺甲酸苄基酯(4.79mmol,1當量)、0.85g的酞醯亞胺(5.75mmol,1.2當量)和1.88g的三苯基膦(7.2mmol,1.5當量)先置入20ml的無水四氫呋喃中。逐滴加入1.42ml的偶氮二羧酸二異丙酯(7.2mmol,1.5當量),及將混合物於RT攪拌2h。將反應混合物於減壓下濃縮及於矽膠上以層析純化(Biotage Isolera;環己烷/乙酸乙酯梯度作為移動相)。由此得到2.3g(66%純度;78%之理論值)的標題化合物(參雜有肼-1,2-羧酸二異丙基酯)。
LC-MS(方法2):Rt=1.12min
MS(ES+):m/z=397.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.91(d,3 H),1.00(d,3 H),3.42-3.48(m,2 H),3.50(hept,1 H),3.69(dd,1 H),3.79(t,1 H),4.31(q,1 H),4.91(s,2 H),7.20-7.30(m,5 H),7.52(t,1 H),7.80-7.86(m,4 H)。
將2.3g的外消旋-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-異丙氧基丙基]胺甲酸苄基酯(5.6mmol,1當量)溶於30ml的乙醇,加
入7.3ml的40%濃度甲胺水溶液(84.4mmol,15當量)並將混合物於60℃攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及然後將殘餘物於矽膠上層析(Biotage Isolera;移動相:二氯甲烷/甲醇梯度)。由此得到730mg(49%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.59min
MS(ES+):m/z=267.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(d,6 H),1.74(br.s,2 H),2.79-2.90(m,2 H),3.02-3.12(m,1 H),3.18(dd,1 H),3.21(dd,1 H),3.50(q,1 H),5.00(s,2 H),7.18(t,1 H),7.28-7.39(m,5 H)。
將200mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.63mmol)、242mg的外消旋-(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.75mmol)和318mg的4-甲基嗎福啉(3.14mmol)先置入4.3ml的DMF中。於RT,加入242mg的外消旋-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例55A,0.75mmol),及將混合物於RT攪
拌至隔夜。將約16ml的水加到反應溶液中,將混合物另再攪拌30min及將形成的沉澱過濾並以水清洗。將固體以約4ml的乙腈於超音波浴中處理10min,過濾並於高真空下乾燥至隔夜。由此得到355mg的標題化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.10min
MS(ES+):m/z=573(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.32(s,9H),2.59(s,3H),3.29-3.46(m,2H),5.15(q,1H),5.31(s,2H),6.91(t,1H),7.01(d,1H),7.08(t,1H),7.19-7.27(m,3H),7.36-7.51(m,2H),7.59(q,1H),8.21(d,1H),8.56(d,1H)。
表8A所示的實例係藉由8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與如上述所製備或由市面上購得的胺(1.1-1.5當量)和4-甲基嗎福啉(4-6當量)於通用操作製程3中所述的反應條件反應所製備。
1)後續處理:將粗反應混合物濃縮並以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。
2)後續處理:將沉澱以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷:甲醇200:1)。
3)後續處理:將沉澱以矽膠層析純化(移動相:環己烷:乙酸乙酯2:1)。
將90mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例11A;0.268mmol,1當量)、132mg的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(0.348mmol,1.4當量)和0.132ml的N,N-二異丙基乙基胺(0.803mmol,3當量)先置入0.85ml的DMF中,於RT加入102mg的對映-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例60A)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水加入反應溶液中,將混合物另再攪拌30min並將形成的沉澱濾出和以水、少許乙腈和甲醇清洗。由此得到148mg(85%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.24min
MS(ES+):m/z=591.4(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.34(s,9H),2.58(s,3H;部分被DMSO訊號隱蔽),3.35-3.45(m,2H;部分與H2O訊號重疊),5.15(q,1H),5.31(s,2H),7.10(t,1H),7.19-7.27(m,4H),7.36-7.50(m,2H),7.59(quint,1H),8.21(d,1H),8.62(d,1H)。
表9A中所示的實例係分別藉由實例3A、16A、21A、25A和28A與市售或根據所述方法製備的適合胺以及N,N-二異丙基乙基胺,於代表性操作製程3所述之反應條件下反應所製備。
將1.50g的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
-3-羧酸(4.71mmol)、1.67g的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,5.18mmol)和2.38g的4-甲基嗎福啉(23.5mmol)先置入30ml的DMF中。於RT,加入1.48g的對映-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例60A,5.42mmol)並將混合物於RT攪拌2h。將反應混合物倒入約250ml的水及將沉澱的固體於RT攪拌約30min。然後將固體濾出,以水清洗和隨後於高真空下乾燥將粗產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇=100/1)。由此得到2.18g的標題化合物(81%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.12min
MS(ES+):m/z=573(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.32(s,9H),2.59(s,3H),3.29-3.46(m,2H),5.15(q,1H),5.31(s,2H),6.91(t,1H),7.01(d,1H),7.08(t,1H),7.19-7.27(m,3H),7.36-7.51(m,2H),7.59(quint,1H),8.21(d,1H),8.56(d,1H)。
將227mg的實例87A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇、流速20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物A產率:74mg(>99% ee)
鏡像異構物A:Rt=4.66min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速:1.0ml/min;25℃;偵測:230nm]。
將227mg的實例87A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇,流速20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物B產率:58mg(>99% ee)
鏡像異構物B:Rt=5.90min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;25℃;偵測:230nm]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.13(d,3H),1.37(s,9H),2.50(s,3H),3.05-3.19(m,2H),4.05-4.17(m,1H),5.33(s,2H),6.95(t,1H),7.19(s,1H),7.22(t,2H),7.60(五重峰,1H),7.68(d,1H),8.71(s,1H)。
將215mg的實例88A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
將鏡像異構物A(仍含有雜質)溶於0.5ml的甲醇和2.5ml的第三丁基甲基醚並再純化[管柱:Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速25ml/min;25℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A產率:48mg(>99% ee)
鏡像異構物A:Rt=7.48min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將215mg的實例88A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B產率:67mg(>99% ee)
鏡像異構物B:11.28min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將211mg的實例110A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙
醇,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A產率:84mg(99% ee)
鏡像異構物A:Rt=7.56min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將211mg的實例110A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B產率:82mg(99% ee)
鏡像異構物B:Rt=9.71min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將270mg的實例111A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A產率:114mg(99% ee)
鏡像異構物A:Rt=4.66min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將270mg的實例111A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:
Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B產率:118mg(99% ee)
鏡像異構物B:Rt=6.75min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將400mg(1.07mmol)的(8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基氯鹽酸鹽(實例22A)先置入40ml的無水THF中。然後加入309mg(1.29mmol)的3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸第三丁酯和554mg(4.29mmol)的N,N-二異丙基乙基胺,並將混合物於RT攪拌1h。將反應溶液濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到620mg的標題化合物(88%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.07min
MS(ES+):m/z=541(M-TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.40(s,9H),1.62-1.79(m,7H),1.81-2.06(m,3H),2.50(s,3H),4.22(d,2H),4.78-4.90(m,1H),5.40(s,2H),7.25(t,3H),7.41(br s,1H),7.60(quint,1H),8.09(br s,1H),8.63(d,1H)。
將2g的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例3A,6.28mmol,1當量)、2.2g的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU;6.9mmol,1.1當量)和3.45ml的4-甲基嗎福啉(31.4mmol,5當量)先置入15ml的二氯甲烷和10ml的DMF中。於RT加入1.810mg的(R)-(-)-2-胺基-1-己醇(6.9mmol,1.1當量)並將混合物攪拌3h。然後將混合物以二氯甲烷稀釋及以水和1N鹽酸水溶液調整至pH4。將有機相分離出並以二氯甲烷萃取水相二次。將組合的有機相以水清洗二次,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗混合物以製備式HPLC純化(方法9)。由此得到1066mg(41%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.87min
MS(ES+):m/z=418.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),1.23-1.70(m,6H),2.54(s,3H),3.39-3.54(m,2H),3.92-4.02(m,1H),4.74(t,1H),5.31(s,2H),6.92(t,1H),6.99(d,1H),7.23(t,2H),7.52(d,1H),7.59(m,1H),8.53(d,1H)。
將1.14g的戴斯-馬汀過碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.7mmol,1.5當量)先置入25ml的二氯甲烷中,並於-20℃加入0.145ml的吡啶(1.8mmol,1當量)和750mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基己-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例3A,1.8mmol)。將反應混合物於此溫度攪拌2h。以冰冷卻下加入1N氫氧化鈉水溶液及將混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。由此得到899mg(約70%純度;90%之理論值)的目標化合物,其未再進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.00min[水合物:0.83min]
MS(ES+):m/z=416.3(M+H)+[水合物:434.3(M+H+)]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),1.20-1.95(m,6H),2.54(s,3H),4.30-4.38(m,1H),5.31(s,2H),6.92(t,1H),7.01(d,1H),7.23(t,2H),7.59(m,1H),8.20(d,1 H),8.57(d,1H),9.10(s,1 H)。
將對映-[2-胺基-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(起使物60A,19.96mmol,1.15當量)加入4.90g的8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例30A,17.36mmol,1當量)、6.13g的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,19mmol,1.1當量)和9.5ml的N-甲基嗎福啉(8.78g,86.8mmol,5當量)之110ml的DMF溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h,然後倒入800ml的水並以800ml和300ml的乙酸乙酯萃取。將有機相以300ml的飽和的氯化鈉水溶液清洗,乾燥並濃縮至約15ml。將殘餘物以90ml的第三丁基甲基醚濕磨,過濾,以30ml的第三丁基甲基醚及然後以正戊烷清洗並於減壓下乾燥。由此得到7.30g(75%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.06min
MS(ES+):m/z=537.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=ppm 1.33(s,9 H),2.61(s,3 H),5.11-5.21(m,1 H),5.28(s,2 H),6.84-6.95(m,2 H),7.08(t,1 H),7.21-7.28(m,1 H),7.43(m,7 H),8.20(d,2 H),8.52(d,2 H)。
將6.90g的對映-[2-({[8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例130A,12.8mmol,1當量)先置入207ml的1:1:1乙醇/THF/二氯甲烷混合物中並加入0.69g的10%活性碳上鈀。於RT和標準氫氣壓下將混合物氫化至隔夜。然後加入500ml的二氯甲烷並將反應混合物於40℃以矽膠過濾,以二氯甲烷清洗和於減壓下乾燥。由此得到5.20g(83%之理論值;purity 92%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.84min
MS(ES+):m/z=447.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.33(s,9 H),2.63(s,3 H),5.10-5.22(m,1 H),6.65(d,1 H),6.80(t,1 H),7.08(t,1 H),7.20-7.27(m,1 H),7.36-7.54(m,2 H),8.18(d,1 H),8.43(d,1 H),[另外訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將5.0g(47.6mmol)的外消旋-1-胺基-3-甲氧基丙-2-醇先置
入THF(158ml)中,並加入7.36ml(52.3mmol)的氯碳酸苄基酯、24.85ml(142.7mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和1.16g(9.5mmol)的4-二甲基胺基吡啶。將反應混合物於RT攪拌16h。加入3.7ml(26.2mmol)的氯碳酸苄基酯及然後15ml的DMF,並將反應溶液於RT攪拌至隔夜。將混合物濃縮及以乙酸乙酯稀釋。然後將混合物以水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和以飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將水相濃縮,將殘餘物置於乙酸乙酯中處哩,將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液和以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將二個溶離份組合並以矽膠層析純化(二氯甲烷/甲醇梯度:從100:0至10:1)。由此得到12.16g(81%之理論值,純度76%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.68min
MS(ESI+):m/z=240(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.90-2.98(m,1H),3.03-3.11(m,1H),3.18-3.28(m,5H),3.58-3.66(m,1H),4.85(d,1H),5.01(s,2H),7.17(t,1H),7.28-7.40(m,5H)。
於氬氣下,將810mg的[(2S)-3-側氧丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例150A,3.7mmol,1當量)先置入12ml的無水THF和12ml的甲醇中,並於0℃加入208mg的硼氫化鈉(5.5mmol,1.5當量)。於0℃下2h後,將混合物濃縮,於殘餘物中加入水及飽和的碳酸氫鈉水溶液並將混合物以乙酸乙酯萃取四次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥和濃縮。由此得到777mg(90%之理論值)的標題化合物。
非對映異構物混合物比率2:1
主要的非對映異構物:
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=224.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01(m,6 H),3.43-3.51(m,1 H),4.48(d,1 H),5.00(s,2 H),7.34-7.38(m,5 H),[另外訊號隱藏在溶劑波峰下]。
於氬氣下,將885mg的[(2R)-3-側氧丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例151A,4mmol,1當量)先置入13ml的THF和13ml的甲醇中,及類似實例133A與227mg的硼氫化鈉(6mmol,1.5當量)反應並做後續處理。由此得到830mg(92%之理論值)的標題化合物。
非對映異構物混合物比率2:1
主要的非對映異構物:
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=224.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01(m,6 H),3.43-3.51(m,1 H),4.48(d,1 H),5.00(s,2 H),7.34-7.38(m,5 H),[另外訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將1g的外消旋-1-胺基-3-(3,4-二氟苯氧基)丙-2-醇(4.9mmol,1當量)溶於16ml的THF,並加入0.76ml的氯甲酸苄基酯(0.9g,5.4mmol,1.1當量)及然後2.6ml的N,N-二異丙基乙基胺(1.9g,14.8mmol,3當量)和0.12g的4-二甲基胺基吡啶。將混合物於RT攪拌30min。然後加入2ml的DMF並將混合物於RT攪拌至隔夜。將混合物濃縮及然後將殘餘物置於乙酸乙酯中處理。將有機相以飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。由此得到2.2g(96%之理論值,純度73%)為粗產物,將其反應無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.00min
MS(ES+):m/z=338.2(M+H)+
將12.10g(38.4mmol,76%)外消旋-(2-羥基-3-甲氧基丙基)胺甲酸苄基酯(實例132A)、6.79g(46.1mmol)的1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮和
15.12g(57.7mmol)三苯基膦先置入THF(158ml)。逐滴加入11.4ml(57.7mmol)的偶氮二羧酸二異丙酯及然後將混合物於RT攪拌10min。然後將混合物濃縮並將殘餘物以矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度:從3:0至2:1)。將產物溶離份濃縮。由此得到14.84g(97%之理論值,純度93%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.95min.
MS(ESIpos):m/z=369(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.22(s,3H),3.46(t,2H),3.63(dd,1H),3.80(t,1H),4.37-4.47(m,1H),4.94-4.98(m,2H),7.20-7.35(m,5H),7.56(t,1H),7.81-7.90(m,4H)。
於氬氣下,將0.72g的[(2S)-3-羥基丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例133A,3.3mmol,1當量)、0.57g的1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.9mmol,1.2當量)和1.3g的三苯基膦(4.9mmol,1.5當量)溶於15ml的THF,並於RT加入1.1g的(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二-第三丁酯(DIAD,4.9mmol,1.5當量)。將混合物於RT攪拌至隔夜,加入2滴的水和Extrelut®並將混合物濃縮。將殘餘物於矽膠濾心上純化(Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25g)(梯度環己烷/乙酸乙酯從5%至100%)。將得到的粗產物留在5ml甲醇和1ml水之混合物中放至隔夜。將得到的固體濾出,以少許甲醇/水混合物清洗並於減壓下乾燥。將濾液以製備式HPLC純化(方法9)。由此得到總計692mg(53%之
理論值,純度87%)的標題化合物(非對映異構物混合物比率約4:1)。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=353.2(M+H)+
於氬氣下,類似實例137A將0.82g的[(2R)-3-羥基丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例134A,3.3mmol,1當量)與0.57g的1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(肽醯亞胺,3.9mmol,1.1當量)反應及作後續處理。由此得到1.25g(72%之理論值;純度75%)的標題化合物(非對映異構物比例約3:1)。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=353.2(M+H)+
類似實例137A將2.2g的外消旋-[3-(3,4-二氟苯氧基)-2-羥基丙基]胺甲酸苄基酯(實例135A,6.5mmol,1當量)與1.2g的1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(酞醯亞胺,7.8mmol,1.2當量)反應及作後續處理。由此得到1.78g(54%之理論值;純度93%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.17min
MS(ES+):m/z=467.2(M+H)+
將123ml(1.43mol)的甲基胺(40%水溶液)加到14.13g(35.7mmol,93%純度)的外消旋-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲氧基丙基]胺甲酸苄基酯(實例136A)。將反應混合物於密閉容器中於60℃攪拌35min。然後將混合物濃縮並於甲醇中處理三次及再濃縮,及將殘餘物以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。產物溶離份,仍含有雜質,以RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到9.7g(69.5%之理論值,純度90%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.46min.
MS(ESIpos):m/z=239(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.18-3.58(m,8H,與水訊號重疊),5.05(s,2H),7.29-7.40(m,5H),7.48(t,1H),7.82-8.01(br.s,2H)。
將600mg的[(2S)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例137A,1.7mmol,1當量)懸浮於10ml的甲醇,並於RT加入2.9ml的40%濃度甲胺水溶液(2.6g,34mmol,20當量)。讓混合物於RT放置至隔夜及然後加入Extrelut®並將混合物濃縮。將殘餘物於矽膠濾心上純化(Biotage Isolera SNAP Cartridge KP-Sil 25g,移動相:二氯甲烷/甲醇從95:5至0:100)。由此得到293mg(43%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.49min
MS(ES+):m/z=223.2(M+H)+
類似實例141A,將1.2g的[(2R)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例138A,3.4mmol,1當量)進行反應及後續處理。將得到的粗產物於矽膠層析後,以製備式HPLC再純化(方法9)。由此得到147mg(19%之理論值)的標題化合物(非對映異構物比率約3:1)。
LC-MS(方法2):Rt=0.48min
MS(ES+):m/z=223.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90(d,3 H),0.99(d,3 H),1.4(br.s,2 H);2.63-2.80(m,1 H),3.30-3.40(m,1 H;部分與水訊號重疊);5.01(s,2 H),6.95(d,1 H),7.25-7.44(m,5 H)。
將1.8g的外消旋-[3-(3,4-二氟苯氧基)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-胺甲酸苄基酯(實例139A)溶於25ml的乙醇,加入4.8ml的40%濃度甲胺水溶液(56mmol,15當量)並將混合物於60℃攪拌4.5h。將反應混合物濃縮及然後將殘餘物於矽膠上層析(Biotage Isolera;移動相:二氯甲烷/甲醇梯度)。由此得到600mg(45%之理論值;純度93%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ES+):m/z=337.2(M+H)+
將12.9ml的2M硼氫化鋰之THF溶液(25.8mmol,2.5當量)先置入20ml的THF中,加入6.5ml的三甲基氯矽烷(51.1mmol,5當量)並將混合物於RT攪拌5min。然後以每次少量添加加入2.0g的外消旋-2-胺基-4,4,4-三氟丁酸鹽酸鹽(10.3mmol,1當量),並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後逐滴加入20.4ml的甲醇,在添加結束後將混合物濃縮。將12ml的20%濃度氫氧化鉀水溶液加到殘餘物中,並將混合物以二氯甲烷萃取三次。將
組合的有機溶液以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到1.58g(96%之理論值;純度90%)的標題化合物。
MS(方法10):m/z=144.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.54(br.s,2 H),1.97-2.15(m,1 H),2.28-2.45(m,1 H),2.84-2.98(m,1 H),3.24(d,2 H),4.78(br.s,1 H)。
於RT,將0.38ml的50%濃度碳酸鉀水溶液(1.7mmol,0.68當量)和0.54ml的氯甲酸苄基酯(3.8mmol,1.5當量)加到400mg的外消旋-2-胺基-4,4,4-三氟丁-1-醇(實例144A,2.5mmol,純度約90%,1當量)之36ml的1,4-二烷溶液中,並將混合物於RT攪拌2h。然後另再加入0.11ml的氯甲酸苄基酯(0.76mmol,0.3當量)和0.08ml的50%濃度碳酸鉀水溶液(0.35mmol,0.14當量),並將混合物於RT另再攪拌30min。於減壓下濃縮後,將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。將得到的粗產物於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以乙酸乙酯萃取水相並將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到490mg(70%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.81min
MS(ES+):m/z=278.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.20-2.38(m,1 H),3.19-3.27(m,1 H),3.28-3.42(m,2 H),3.72-3.83(m,1 H),4.96-5.08(m,3 H),7.26-7.39(m,5 H)。
於氬氣下,將1.58g的外消旋-(4,4,4-三氟-1-羥基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(實例145A,5.70mmol,1當量)、0.84g的1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(酞醯亞胺,5.70mmol,1當量)和2.24g的三苯基膦(8.54mmol,1.5當量)溶於28ml的THF中,並於RT加入1.84g的(E)-二氮烯-1,2-二碳酸二-第三丁酯(DIAD,8.54mmol,1.5當量)。將混合物於RT攪拌30min及然後加入水/乙腈混合物。以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)得到1.92g(79%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.08min
MS(ES+):m/z=407.2(M+H)+
將1.86g的外消旋-[1-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例146A,4.35mmol,1當量)溶於15.0
ml的40%濃度甲胺水溶液中(174mmol,40當量)並在密閉的燒瓶中於60℃攪拌30min。將反應混合物濃縮及然後將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到1.25g(74%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES+):m/z=277.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.57-2.71(m,1 H),2.76-2.89(m,1 H),2.93-3.04(m,1 H),4.00-4.14(m,1 H),5.02(d,1 H),5.09(d,1 H),7.27-7.42(m,5 H),7.47-7.53(m,1 H),7.88-8.08(br.s,3 H),[另外的訊號隱藏在DMSO波峰後]。
於氬氣下,將2g的N-[(苄氧基)羰基]-L-丙胺酸(9mmol,1當量)溶於30ml的THF中,加入1.9g(11mmol,1.2當量)的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三和3ml的4-甲基嗎福啉(2.7g,27mmol,3當量)後,將混合物於RT攪拌1h。加入0.96g(9.8mmol,1.1當量)的N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽,並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮,將乙酸乙酯加到殘餘物中,將混合物以1N鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥和濃縮並將殘餘物於減壓下乾燥。由此得到2.25g(61%之理論值;純度65%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.82min
MS(ES+):m/z=267.1(M+H)+
於氬氣下,將2g的N-[(苄氧基)羰基]-D-丙胺酸(9mmol,1當量)溶於30ml的THF,添加1.9g(11mmol,1.2當量)的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三和3ml的4-甲基嗎福啉(2.7g,27mmol,3當量)及0.96g(9.8mmol,1.1當量)的N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽後,將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮,將乙酸乙酯加到殘餘物中,以1N鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液清洗混合物,以硫酸鎂乾燥和濃縮並將殘餘物於減壓下乾燥。由此得到2.11g(64%之理論值;純度61%)的標題化合物為無色油狀物。
LC-MS(方法7):Rt=0.82min
MS(ES+):m/z=267.1(M+H)+
於氬氣下,將1000mg的{(2S)-1-[甲氧基(甲基)胺基]-1-側氧丙-2-基}胺甲酸苄基酯(實例148A,3.8mmol,1當量)溶於19.5ml的THF並冷卻至-78℃。於此溫度,緩慢地加入4ml的1.4M甲基溴化鎂溶液之1:3 THF/甲苯溶液(6mmol,1.5當量)。將混合物於-78℃攪拌5min及於RT攪拌1h及然後於RT放置至隔夜。然後以冰冷卻下加入0.27ml的水,並將
混合物濃縮。將殘餘物以水和1N鹽酸水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取四次。將有機相以飽和的碳酸氫鈉水溶液及以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。由此得到813mg(88%之理論值;純度90%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=222.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.17(d,3 H),2.08(s,3 H),4.04(m,1 H),5.04(s,2 H),7.29-7.39(m,5 H),7.67(d,1 H)。
於氬氣下,將1000mg的{(2R)-1-[甲氧基(甲基)胺基]-1-側氧丙-2-基}胺甲酸苄基酯(實例149A,3.8mmol,1當量)溶於19.5ml的THF並冷卻至-78℃。於此溫度,緩慢地加入4ml的1.4M甲基溴化鎂溶液之1:3 THF/甲苯溶液(6mmol,1.5當量)。將混合物於-78℃攪拌5min及於RT攪拌1h及然後於RT放置至隔夜。然後以冰冷卻下加入0.27ml的水,及然後將混合物濃縮。將殘餘物以水和1N鹽酸水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取四次。將有機相以飽和的碳酸氫鈉水溶液及以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。由此得到888mg(97%之理論值)的標題化合物為無色油狀物。
LC-MS(方法2):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=222.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.17(d,3 H),2.08(s,3 H),3.99-4.10(m,1 H),5.03(s,2 H),7.27-7.41(m,5 H),7.68(d,1 H)。
將5.75ml的4-氟苯胺(6.65g,59.88mmol,1當量)先置入65ml的THF中,於-78℃加入33ml的2M三甲基鋁之己烷溶液(65.87mmol,1.1當量)並將混合物攪拌20min,緩慢升至RT。於-20℃,將此溶液逐滴加到6.54ml(10g,59.8mmol,1當量)的3-溴丙酸甲酯之65ml的THF溶液中及然後於RT攪拌3h。於0℃,將反應溶液小心地以1N鹽酸水溶液酸化及以乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到12.6g(67%之理論值;純度78%)的標題化合物,將其進一步反應無純化。
LC-MS(方法7):Rt=0.83min
MS(ES+):m/z=248.0(M+H)+
類似實例152A將22.3ml的4-(三氟甲基)苯胺(29g,179.6mmol,1當量)與19.6ml(30g,179.6mmol,1當量)的3-溴丙酸甲酯反應及作後續處理。然後將得到的粗產物於矽膠管柱上純化(移動相:二氯甲烷)。由此得到20.3g(37%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.03min
MS(ES+):m/z=296.0(M+H)+
將12.60g的3-溴-N-(4-氟苯基)丙醯胺(實例152A,39.94mmol,1當量)先置入97.1ml的二氯甲烷中,加入11.19g的1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(18-冠-6,42.33mmol,1.06當量)和2.33g的氫氧化鉀(41.54mmol,1.04當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入0.35當量的1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷和0.35當量的氫氧化鉀並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入飽和的氯化銨水溶液及將混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥和過濾,和將濾液濃縮及純化[管柱:Reprosil C18,10μm,Spring Column 470 x 50mm;乙腈/水梯度;流速:200ml/min;22℃;波長:210nM]。由此得到3.46g(38%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=166.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.08(t,2 H),3.62(t,2 H),7.18-7.28(m,2 H),7.33-7.40(m,2 H)。
將20.30g的3-溴-N-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺(實例153A,66.16mmol,1當量)先置入161ml的二氯甲烷中,加入18.54g的1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(18-crown-6,70.13mmol,1.06當量)和3.86g的氫氧化鉀(68.81mmol,1.04當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入飽和
的氯化銨水溶液及將混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥和過濾,並將濾液濃縮。由此得到25.0g(86%之理論值;純度約49%)的標題化合物,將其進一步反應無純化。
LC-MS(方法7):Rt=0.94min
MS(ES+):m/z=216.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.14(t,2 H),3.70(t,2 H),7.51(d,2 H),7.73(d,2 H)。
將500mg的1-(4-氟苯基)氮呾-2-酮(實例154A,3.03mmol,1當量)先置入24ml的二氯甲烷中,於0℃加入0.5ml的三氟甲磺酸(909mg,6.05mmol,2當量)並將混合物於RT攪拌45min。再加入0.3當量的三氟甲磺酸二次,在每次添加後將混合物攪拌30min。以冰冷卻下,小心加入飽和的碳酸氫鈉水溶液並將反應混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到284mg(57%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=166.1(M+H)+
類似實例156A將18.77g的1-[4-(三氟甲基)苯基]氮呾-2-酮(實例155A,42.74mmol,1當量)反應及作後續處理。將得到的粗產物於矽膠管柱上純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度:從7:3至5:1)。由此得到1.75g(16%之理論值;純度86%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.89min
MS(ES+):m/z=216.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.59(t,2 H),3.46-3.55(m,2 H),6.90(d,1 H),7.53(dd,2 H),7.80(s,1 H)。
將294mg的6-氟-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮(實例156A,1.78mmol,1當量)先置入12.8ml的THF中,加入466mg的二碳酸二第三丁基酯(2.14mmol,1.2當量)和44mg的4-二甲基胺基吡啶(0.36mmol,0.2當量)並將混合物於RT攪拌1h和15min。然後另再加入0.2當量的二碳酸二第三丁基酯和將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以水稀釋及以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以水及以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將得到的粗產物於矽膠管柱上純化(移動相:環己烷/
乙酸乙酯7:3)。由此得到394mg(81%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法5):Rt=2.30min
MS(ES+):m/z=266.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.50(s,9 H),2.77(t,2 H),4.08(t,2 H),7.44-7.54(m,2 H),7.79(dd,1 H)。
類似實例158A將1.75g的6-(三氟甲基)-2,3-二氫喹啉-4(1H)-酮(實例157A,7.0mmol,1當量)進行反應及後續處理。將粗產物於矽膠管柱上純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯4:1)。由此得到1.72g(74%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.27min
MS(ES+):m/z=360.0(M-H+HCOOH)-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.52(s,9 H),2.83(t,2 H),4.15(t,2 H),7.89-7.95(m,1 H),8.01-8.09(m,2 H)。
將295mg的6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯(實例158A,1.11mmol,1當量)先置入3.5ml的乙醇中,加入1285mg的乙酸胺(16.68mmol,15當量)和84mg的氰基硼氫化鈉(1.33mmol,1.2當量)並將混合物於微波爐中以130℃反應2min。將反應溶液濃縮及將殘餘物置於乙酸乙酯中處理並以水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:甲醇/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到185mg(43%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.56min
MS(ES+):m/z=267.2(M+H)+
將1.3g的4-側氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯(實例159A,4mmol,1當量)先置入12.6ml的乙醇中,及加入4.6g的乙酸胺(59.5mmol,15當量)和0.3g的氰基硼氫化鈉(4.8mmol,1.2當量)。
將反應混合物分開並將各份於微波爐中以130℃照射1min。然後將混合物濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及以水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將得到的粗產物於矽膠上純化(移動相:二氯甲烷/乙酸乙酯:5/1,then二氯甲烷/甲醇:10/1)。由此得到0.84g(78%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=317.1(M+H)+
於0℃將2.0g的2,6-二氟苯甲酸甲酯(11.6mmol,1當量)先置入40ml的THF中,及於此溫度緩慢地加入23.2ml的1M氘化鋰鋁之THF溶液(23.2mmol,2當量)。將混合物攪拌45min,及然後連續加入1.2ml的水、1.2ml的2N氫氧化鈉水溶液和2.3ml的水。將生成的沉澱過濾並以THF充分清洗。將濾液濃縮並將殘餘物進一步反應無純化。由此得到1.77g(104%之理論值)的標題化合物。
GC-MS(方法6):Rt=2.38min
MS(EIpos):m/z=146.1(M)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.20(s,1 H),7.02-7.12(m,2 H),7.24-7.44(m,1 H)。
將530mg的外消旋-3-氮雜二環[4.1.0]heptan-1-胺二鹽酸鹽(2.86mmol,1當量;根據Gensini,M.;Kozhushkov,S.I.;Yufit,D.S.;Howard,J.A.K.;Es-Sayed,M.;De Meijere,A.;Eur.J.Org.Chem.,2002,p.2499-2507所製備)溶於11.8ml的1,4-二烷和14.3ml的1N氫氧化鈉水溶液。於0℃,在30min內逐滴加入0.3ml的氯甲酸苄基酯(366mg,2.15mmol,0.75當量)之8.8ml的1,4-二烷溶液。然後將溶液緩慢地升溫至RT並於RT攪拌30min。將混合物於減壓下移除1,4-二烷並將水相以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:甲醇/水梯度添加0.1% TFA/甲酸)。由此得到428mg(41%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.55min
MS(ES+):m/z=247.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.58(t,1 H),1.01-1.13(m,1 H),1.38-1.47(m,1 H),1.49-1.63(m,1 H),1.93-2.07(m,1 H),2.89-3.10(m,1 H),3.91-4.11(m,1 H),5.08(s,2 H),7.24-7.43(m,5 H),8.28(br.s,3 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將900mg的3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(6.27mmol,1當量)先置
入62ml的乙腈中,加入1475mg的(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯(6.58mmol,1.05當量)及然後3.28ml的N,N-二異丙基乙基胺(2.43g,18.81mmol,3當量)並將混合物於80℃攪拌至隔夜。然後加入0.5當量的3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(450mg,3.14mmol)和於80℃持續攪拌反應溶液至隔夜。將反應溶液濃縮並於矽膠管柱上純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度:從5/1至純乙酸乙酯)。由此得到431mg(28%之理論值)的標題化合物。
GC-MS(方法6):Rt=4.81min
MS(ES+):m/z=251.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37(s,9 H),2.13-2.27(m,2 H),2.44(t,2 H),2.68(t,2 H),2.87(t,2 H),2.97-3.05(m,2 H),6.76(t,1 H)。
將1.57g的(2-bromo乙基)胺甲酸第三丁酯(7.0mmol,0.7當量)先置入98.5ml的乙腈中,加入0.87ml的2-甲氧基乙基胺(750mg,10.0mmol,1當量)和3.5ml的N,N-二異丙基乙基胺(2.58g,20mmol,2當量)並將混合物於80℃攪拌至隔夜。將混合物濃縮及將殘餘物於矽膠管柱上純化(移動相:二氯甲烷/甲醇梯度:從50:1至30:1至10:1,然後二氯甲烷/2N氨甲醇溶液:10:1)。由此得到1.69g(99%之理論值;純度約90%)的標題化合物。
MS(方法10,ES+):m/z=219.1(M+H)+
將0.90g的4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(5.71mmol,1當量)先置入56ml的乙腈中,加入1.41g的(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯(6.28mmol,1.1當量)和3ml的N,N-二異丙基乙基胺(2.21g,17.13mmol,3當量)並將混合物於80℃攪拌至隔夜。加入二次0.4當量的(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯至反應溶液中及每次係於80℃持續攪拌至隔夜。將混合物濃縮並於矽膠管柱上純化(梯度:從環己烷/乙酸乙酯:3:1至乙酸乙酯)。由此得到1.28g(62%之理論值;純度73%)的標題化合物。
GC-MS(方法6):Rt=4.87min
MS(EIpos):m/z=191.1(M-73)+
MS(方法10,ES+):m/z=265.2(M+H)+
將8.6ml的2N氯化氫之乙醚溶液(17.22mmol,10當量)加到431mg的[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例164A,1.72mmol,1當量),並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後將溶劑傾析出,將殘餘物以乙醚濕磨三次,並將以此方式得到的殘餘物於減壓下乾燥。由此得到410mg(99%之理論值;純度93%)的標題化合物。
MS(方法10,ES+):m/z=151.1(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.07-3.23(m,2 H),3.28-4.13(m,8 H),8.34(br.s,4 H)。
將15.5ml的2N氯化氫之乙醚溶液(31mmol,10當量)加到750mg的{2-[(2-甲氧基乙基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁酯(實例165A,純度約90%,3.1mmol,1當量),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將溶劑傾析出,將殘餘物以乙醚濕磨三次並將以此方式得到的產物於減壓下乾燥。由此得到482mg(82%之理論值)的標題化合物。
MS(方法10,ES+):m/z=119(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.11-3.24(m,6 H),3.30(s,3 H),3.61(t,2 H),8.19(br.s,3 H),9.16(br.s,2 H)。
將6.9ml的2N氯化氫之乙醚溶液(13.8mmol,10當量)加到500mg的[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]胺甲酸第三丁酯(實例166A,1.38mmol,1當量),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將溶劑傾析出,將殘餘物以乙醚濕磨三次,將乙醚傾析出並將以此方式得到的產物於減壓下乾燥。由此得到448mg(100%之理論值;純度73%)的標題化合物。
MS(方法10,ES+):m/z=165.1(M-2HCl+H)+
將1222mg的對映-[2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(8-羥基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}乙基]胺甲酸第三丁酯(實例131A,2.7mmol,1當量)懸浮於16.5ml的甲苯中,及於RT加入600mg的(2,6-二氟苯基)(2H2)甲醇(實例162A,4.1mmol,1.5當量)和1148mg的三苯基膦(4.4mmol,1.6當量)。以冰浴冷卻下,然後加入12ml的THF和0.9ml的偶氮二羧酸二異丙酯(942mg,4.4mmol,1.6當量)並將混合物於RT攪拌2天及於RT下放置2天。將溶液以乙酸乙酯萃取三次及將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將得到的粗產物於矽膠管柱上預分離(Biotage Isolera SNAP-Cartrige KP-Sil 100g;移動相:環己烷/乙酸乙酯:從12%至100%)及然後以製備式HPLC再純化(方法9)。由此得到255mg(16%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.11min
MS(ES+):m/z=575.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.32(s,9 H),2.58(s,3 H),3.37-3.46(m,1 H),5.12-5.19(m,1 H),6.91(t,1 H),7.02(d,1 H),7.09(t,1 H),7.19-7.27(m,3 H),7.36-7.51(m,2 H),7.54-7.65(m,1 H),8.22(d,1 H),8.55(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
表10A所示之實例係類似實例34A藉由來自實例3A之
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與適當市售的胺於通用操作製程2中描述的反應條件下反應所製備。
反應混合物之示例性後續處理:於反應溶液中加入水並將形成的沉澱另再攪拌0.5-1.0h,過濾,以水清洗及於高真空下乾燥至隔夜。另一種選擇,係將沉澱或反應混合物直接以製備式HPLC進一步純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)及於高真空下乾燥至隔夜。若需要,將產物溶離份置於乙酸乙酯或二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
將75mg的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例16A,0.21mmol,1當量)、82mg的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基-甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.26mmol,1.2當量)和108mg的4-甲基嗎福啉(1.06mmol,5當量)先置入1.45ml的DMF中。於RT下10min後,加入56mg(0.23mmol,1.1當量)的(4-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯鹽酸鹽並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入水和三氟乙酸並將反應溶液以製備式HPLC純化(方法:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到118mg(84%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.43min
MS(ES+):m/z=537.0(M-TFA+H)+
表11A所示之實例係類似實例179A藉由6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例16A)與適當市售或自製的胺於通用操作製程2中描述的反應條件下反應所製備:
將60mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例21A,0.18mmol,1當量)、70mg的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基-甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.22mmol,1.2當量)和73mg的4-甲基嗎福啉(0.72mmol,4當量)先置入1.3ml的DMF中。於RT下10min後,加入32mg的(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯(0.2mmol,1.1當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入水和三氟乙酸並將反應溶液以製備式HPLC純化(方法:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到93mg(87%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.88min
MS(ES+):m/z=475.2(M+H)+
表12A所示之實例係類似實例181A藉由8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例21A)與適當市售或自製的胺於通用操作製程2中描述的反應條件下反應所製備:
1)偶合劑:HATU
表13A所示之實例係類似實例34A藉由適當的羧酸與適當市售的胺於通用操作製程2中描述的反應條件下反應所製備。
反應混合物之示例性後續處理:於反應溶液中加入水並將形成的沉澱另再攪拌0.5-1.0h,過濾,以水清洗及於高真空下乾燥至隔夜。另
一種選擇,係將沉澱或反應混合物直接以製備式HPLC進一步純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)及於高真空下乾燥至隔夜。若需要,將產物溶離份置於乙酸乙酯或二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
1)使用過量的胺因為確切的純度未知。
將164mg的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例16A,0.47mmol,1當量)溶於1.4ml的DMF,加入145mg的[(2S)-3-胺基丁-2-基]胺甲酸苄基酯(實例141A,0.65mmol,1.4當量)、230mg的O-(7-aza苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU,0.6mmol,1.3當量)和180.7mg的N,N-二異丙基乙基胺(0.23ml,1.4mmol,3當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入一滴的水並將沉澱的固體過濾和於減壓下乾燥。由此得到160mg(53%之理論值;純度86%)的標題化合物為無色晶體。
LC-MS(方法1):Rt=2.50min
MS(ES+):m/z=557.1(M+H)+
將75mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例21A,0.23mmol,1當量)、90mg的O-(7-aza苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU,0.24mmol,1.05當量)和88mg的N,N-二異丙基乙基胺(0.12ml,0.68mmol,3當量)先置入1.4ml的DMF中並於RT攪拌20min。然後加入50mg(0.25mmol,1.1當量)的(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將反應溶液以水/TFA稀釋及以製備式HPLC純化(method:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到143mg(99%之理論值;純度98%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=515.3(M-TFA+H)+
將75mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例21A,0.23mmol,1當量)、90mg的O-(7-aza苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU,0.24mmol,1.05當量)和88mg的N,N-二異丙基乙基胺(0.12ml,0.68mmol,3當量)先置入1.4ml的DMF中並於RT攪拌20min。然後加入50mg(0.25mmol,1.1當量)的(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以水/TFA稀釋和以製備式HPLC純化(method:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1% TFA)。由此得到108mg(76%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=515.3(M-TFA+H)+
於氬氣下,將1.65g 1,1,1-三乙醯氧基-1λ5,2-苯并碘雜唑-3(1H)-酮(戴斯-馬汀過碘烷,3.9mmol,1.5當量)先置入20ml的二氯甲烷中。於-25℃,緩慢逐滴加入1g的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(2-羥基乙基)-2-甲基咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例175A,2.6mmol,1當量)之32ml的二氯甲烷溶液。將反應混合物攪拌至隔夜,升溫至RT。然後將反應溶液以約160ml的乙酸乙酯稀釋和以1N氫氧化鈉水溶液清洗三次。將有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗直到呈中性,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到879mg(47%之理論值;純度約50%)的標題化合物將其進一步反應無純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.56min
MS(ES-):m/z=358(M-H)-
類似實例194A,將500mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例177A,1.33mmol)以847mg(2.0mmol)的戴斯-馬汀過碘烷添加0.11ml的吡啶(105mg,1.33mmol)氧化並作後續處理。由此得到440mg(53%之理論值;純度60%)的標題化合物,將其進一步反應無純化。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES-):m/z=372.1(M-H)+
類似實例194A,將500mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例178A,1.33mmol,1當量)以戴斯-馬汀過碘烷添加0.11ml的吡啶(105mg,1.33mmol,1當量)氧化並作後續處理。由此得到439mg(53%之理論值;純度60%)的標題化合物將其進一步反應無純化。
LC-MS(方法5):Rt=1.49min
MS(ES-):m/z=372.1(M-H)+
將200mg的對映-[2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(8-羥基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}乙基]胺甲酸第三丁酯(實例131A,0.45mmol,1當量)、93mg的2-氟苄基溴(0.49mmol,1.1當量)和321mg的碳酸銫(0.99mmol,2.2當量)於10ml的DMF中於RT攪拌至隔夜。然後加入150ml的水,並將混合物於RT攪拌15min。將沉澱的產物濾出和於減壓下乾燥。由此得到190mg(79%之理論值;純度91%)的標題化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.06min
MS(ES+):m/z=555.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.33(s,9 H),2.58(s,3 H),3.37-3.47(m,2 H),5.10-5.22(m,1 H),5.32(s,2 H),6.89(t,1 H),6.97(d,1 H),7.08(t,1 H),7.20-7.34(m,3 H),7.37-7.52(m,3 H),7.61(t,1 H),8.22(d,1 H),8.53(d,1 H)。
表14A所示之實例係類似實例197A藉由對映-[2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(8-羥基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}乙基]胺甲酸第三丁酯(實例131A)與適當的市售苄基溴反應所製備:
將198mg的實例172A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物A:76mg(99% ee)
鏡像異構物A:Rt=4.20min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將198mg的實例172A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率 鏡像異構物B:76mg(99% ee)
鏡像異構物B:Rt=9.13min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將190mg的實例180A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:
Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:30%異己烷,70%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物A:64mg(99% ee)
鏡像異構物A:Rt=4.84min[Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:30%異己烷,70%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將190mg的實例180A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:30%異己烷,70%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物B:65mg(99% ee)
鏡像異構物B:Rt=5.62min[Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:30%異己烷,70%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將188mg的實例173A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率 鏡像異構物A:80mg(99%ee)
鏡像異構物A:Rt=7.44min[Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將188mg的實例173A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率 鏡像異構物B:81mg(99%ee)
鏡像異構物B:10.05min[Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將149mg的實例174A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物A產率:56mg(100%ee)
鏡像異構物A:Rt=3.90min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇;流速1.0ml/min;25℃;偵測:220nm]。
將149mg的實例174A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:鏡像異構物B:55mg(100%ee)
鏡像異構物B:Rt=7.60min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇;流速1.0ml/min;25℃;偵測:220nm]。
將290mg的實例186A溶於3.5ml的乙醇及於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:20ml/min;25℃,偵測:220nm]。
產率 鏡像異構物A:58mg(100%ee)
鏡像異構物A:Rt=5.47min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.55(s,3H;被DMSO訊號隱蔽),3.20-3.35(m,2H),3.25(s,3H),3.39-3.49(m,2H),4.20-4.31(m,1H),5.00(s,2H),5.31(s,2H),6.90(t,1H),7.00(d,1 H),7.20-7.30(m,7H),7.40(t,1H),7.52(d,1H),7.54-7.64(m,1H),8.60(d,1H)。
將290mg的實例186A溶於3.5ml的乙醇及於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:20ml/min;25℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物B:53mg(95%ee)
鏡像異構物B:Rt=6.998min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將350mg的實例187A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AH-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇,流速:15ml/min;45℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物B:110mg(99%ee)
鏡像異構物B:Rt=7.66min[Daicel Chiralcel OD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將192mg的實例185A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,15%乙醇,15%異丙醇,流速:25ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物A:68mg(100%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.65min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:70%異己烷,15%乙醇,15%異丙醇,流速:1.5ml/min;30℃,偵測:220nm]。
將195mg的實例185A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,15%乙醇,15%異丙醇,流速:25ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物B:79mg(87%ee)
鏡像異構物B:9.24min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:70%異己烷,15%乙醇,15%異丙醇,流速:1.5ml/min;30℃,偵測:220nm]。
將280mg的實例189A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:18ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物A:80mg(100%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.79min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:1.0ml/min;30℃,偵測:220nm]。
將280mg的實例189A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:18ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物B:94mg(99%ee)
鏡像異構物B:Rt=11.63min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:1.0ml/min;30℃,偵測:220nm]。
將260mg的實例190A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物A:85mg(>99%ee)
鏡像異構物A:Rt=4.81min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%TFA+1%水,流速:1.0ml/min;45℃,偵測:220nm]。
將260mg的實例190A於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物B:92mg(99%ee)
鏡像異構物B:Rt=6.59min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%TFA+1%水,流速:1.0ml/min;45℃,偵測:220nm]。
將1.00g(4.42mmol)的3-(吡咯啶-1-基)氮呾-1-羧酸第三丁酯先置入5.3ml的1,4-二烷中,加入5.3ml的4N鹽酸之1,4-二烷溶液
並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將反應混合物濃縮,以二氯甲烷發泡並於高真空下乾燥。由此得到950mg(99%之理論值;純度92%)的標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.82-1.94(m,2 H),1.94-2.05(m,2 H),2.89-3.00(m,2 H),4.07-4.19(m,2 H),4.28-4.42(m,3 H),9.11(br.s,1 H),9.49(br.s,1 H),12.33(br.s,1 H)。
將595mg的1-(氮呾-3-基)吡咯啶二鹽酸鹽(實例219A,2.75mmol,純度約92%,1當量)分3批反應。得到游離鹼,將1-(氮呾-3-基)吡咯啶二鹽酸鹽通過StratoSpheres TM SPE管柱。就此,先將管柱以1ml的甲醇潤濕。將1-(氮呾-3-基)吡咯啶二鹽酸鹽溶於3ml的甲醇,然後通過管柱並將管柱以的甲醇沖洗。將得到的溶液濃縮(管柱保留約0.9mmol的鹽)。然後將游離鹼先置入26.8ml的乙腈中,加入656mg的2-(Boc-胺基)乙基溴(2.9mmol,1.05當量)和1.45ml的N,N-二異丙基乙基胺(8.25mmol,3當量)並將混合物於80℃攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯5:1;二氯甲烷/甲醇10:1;二氯甲烷/甲醇4:1和二氯甲烷/1N氨甲醇溶液4:1)。由此得到463mg(67%之理論值)的標題化合物。
DCI-MS(方法4):m/z=270.2(M+H)+
將460mg的{2-[3-(吡咯啶-1-基)氮呾-1-基]乙基}胺甲酸第三丁酯(實例220A,1.7mmol,1當量)先置入8.54ml的2N鹽酸之乙醚溶液和1ml的二烷中並將混合物於RT攪拌至隔夜。將沉澱的固體過濾,以乙醚清洗及於減壓下乾燥。由此得到390mg(94%之理論值)的標題化合物。
DCI-MS(方法4):m/z=170.2(M+H)+
將750mg的1-胺基環丁烷腈(7.8mmol,1當量)先置入16.5ml的THF,於氬氣下,於0℃逐滴中加入23.4ml的1N氫化鋰鋁之THF溶液(23.4mmol,3當量)並將混合物於RT攪拌3.5h。隨後,將0.8ml的水、0.8ml的2N氫氧化鈉水溶液和1.6ml的水連續加到將反應混合物中。將形成的固體濾出和以甲醇清洗。將濾液濃縮。由此得到1980mg(76%之理論值;預估純度30%)的標題化合物,將其進一步反應無純化。
FIA-MS(方法10,ES+):m/z=101(M+H)+
將130mg的外消旋-(1-胺基-4,4,4-三氟丁-2-基)胺甲酸苄基
酯三氟乙酸鹽(實例147A,0.33mmol,1當量)先置入8.4ml的甲醇中,於氬氣下,加入35mg(0.03mmol)的10%活性碳上鈀並將混合物於RT和大氣壓下氫化至隔夜。然後將混合物經由Millipore®過濾器過濾,加入0.33ml的2N鹽酸之乙醚溶液(0.66mmol,2當量)並將混合物濃縮。由此得到72mg(100%之理論值)的標題化合物。
FIA-MS(方法10,ES+):m/z=143.0(M-2HCl+H)+
於氬氣下,將218mg(0.71mmol,87%純度)來自實例76A之外消旋-(2-胺基-3-異丙氧基丙基)胺甲酸苄基酯先置入乙醇(5.0ml)中,並加入76mg(0.07mmol)的10%活性碳上鈀和2.2ml(21.36mmol)的環己烷。將反應混合物於回流下攪拌至隔夜。然後將混合物經由Millipore®過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅,將0.7ml(1.42mmol)的2M氯化氫之乙醚溶液加到濾液中並將混合物濃縮及於高真空下乾燥。由此得到190mg(99%之理論值,純度76%)的目標化合物。
DCI-MS(方法4):m/z=133(M-2HCl+H)+
將0.63ml(10.8mmol)的氧呾-3-酮和3.6ml(27.1mmol)的三甲基氰矽烷加到10.4ml(54.1mmol)的二苄基胺之72ml的乙酸溶液中。然後將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮,將殘餘物溶於水/乙醚並將水相以乙醚萃取二次。將組合的有機相以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯從40:1至30:1)。由此得到2.39g(77%之理論值,純度97%)的目標化合物。
LC-MS(方法13):Rt=2.53min.
MS(ESI+):m/z=279(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.49(s,4H),4.29(d,2H),4.37(d,2H),7.26-7.39(m,10H)。
將585mg(2.07mmol)的3-(胺基甲基)-N,N-二苄基氧呾-3-胺[合成係描述於:US2008/103183 A1,2008;p.48]先置入乙醇(29.2ml)中,並加入441mg(0.41mmol)的10%活性碳上鈀和6.3ml(62.2mmol)的環己烯。將反應混合物於回流下攪拌8h。然後將混合物經由Millipore®過濾器過濾,以甲醇清洗濾餅,將2.6ml(5.2mmol)的2M氯化氫之乙醚溶液加到濾液中並將混合物濃縮和於高真空下乾燥由此得到423mg(87%之理論值,純度75%)的目標化合物。
DCI-MS(方法4):m/z=103(M-2HCl+H)+
將200mg(0.57mmol)的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例16A、191mg(0.60mmol)的HATU和0.19ml(1.70mmol)的4-甲基嗎福啉於DMF(3.6ml)中在RT下攪拌20min。然後加入126mg(0.62mmol)的外消旋-(1-胺基-3-甲基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入水/TFA及將混合物以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮和將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次並將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到264mg(87%之理論值,純度100%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.23min.
MS(ESI+):m/z=537(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(d,3H),0.91(d,3H),1.32(s,9H),1.66-1.78(m,1H),2.47(s,3H,訊號部分被DMSO波峰隱蔽),3.20-3.29(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.49-3.60(m,1H),5.34(s,2H),6.62(d,1H),7.19(d,1H),7.22-7.29(m,2H),7.56-7.66(m,1H),7.81(t,1H),8.74(d,1H)。
將260mg的實例227A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:20ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:124mg(99%ee)
Rt=3.84min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將260mg的實例227A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:20ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:122mg(99%ee)
Rt=5.97min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將200mg(0.60mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、203mg(0.63mmol)的HATU和0.20ml(1.81mmol)的4-甲基嗎福啉先置入DMF(3.8ml)中,將混合物於RT攪拌20min,加入134mg(0.66mmol)的外消旋-(1-胺基-3-甲基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入水/TFA及將混合物以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮和將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到262mg(84%之理論值,純度100%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.03min.
MS(ESI+):m/z=517(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(d,3H),0.90(d,3H),1.33(s,9H),1.68-1.78(m,1H),2.31(s,3H),2.46(s,3H),3.18-3.28(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.50-3.59(m,1H),5.28(s,2H),6.63(d,1H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.67(t,1H),8.47(s,1H)。
將260mg的實例230A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 20mm,移動相:50%乙腈,50%第三丁基甲基醚,流速:20ml/min;25℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:89mg(100%ee)
Rt=4.04min[Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%乙腈,50%第三丁基-甲基醚;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將260mg的實例230A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 20mm,移動相:50%乙腈,50%第三丁基甲基醚,流速:20ml/min;25℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:93mg(100%ee)
Rt=6.02min[Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%乙腈,50%第三丁基甲基醚;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
類似實例230A進行標題化合物之製備和純化。以200mg(0.63mmol)來自實例3A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸和140mg(0.69mmol)的外消旋1-胺基-3-甲基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯為起始物,得到215mg(68%之理論值,純度100%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min.
MS(ESI+):m/z=503(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(d,3H),0.90(d,3H),1.33(s,9H),1.68-1.78(m,1H),2.54(s,3H,被DMSO訊號隱蔽),3.19-3.28(m,1H),3.39-3.46(m,1H),3.50-3.59(m,1H),5.30(s,2H),6.64(d,1H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.70(t,1H),8.63(d,1H)。
將210mg的實例233A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 20mm,移動相:20%乙腈,80%第三丁基甲基醚,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物A:產率:89mg(100%ee)
Rt=4.69min[Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 4.6mm;移動相:20%乙腈,80%第三丁基甲基醚;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將210mg的實例233A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 20mm,移動相:20%乙腈,80%第三丁基甲基醚,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物B:產率:73mg(100%ee)
Rt=7.29min[Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 4.6mm;移動相:20%乙腈,80%第三丁基甲基醚;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將200g(1mol)的2-胺基-3-苄氧基吡啶先置入4l的二氯甲烷中,並於30min的期間於0℃加入62ml(1.2mol)的溴之620ml的二氯
甲烷溶液。添加結束後,將反應溶液於0℃攪拌60min。然後將約41的飽和碳酸氫鈉水溶液加入混合物中。將有機相分離出及濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯6:4)和將產物溶離份濃縮。由此得到214g(77%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.92min
MS(ES+):m/z=279(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.16(s,2H),5.94-6.00(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.57-7.59(m,1H)。
於氬氣下,將200g(0.72mol)的3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)的2-氯乙醯基乙酸乙酯和436g的3A分子篩懸浮於61的乙醇並攪拌回流72h。將反應混合物經由矽膠過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(石油醚:乙酸乙酯9:1,then 6:4)並將產物溶離份濃縮。由此得到221g(79%之理論值)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.31min
MS(ES+):m/z=389(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3 H),2.58(s,3 H),4.32-4.41(m,2 H),5.33(s,2 H),7.28-7.32(m,1 H),7.36-7.47(m,3 H),7.49-7.54(m,2 H),
8.98(d,1 H)。
於氬氣下,將105g(270mmol)來自實例237A的8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯懸浮於4.2l的1,4-二烷中,連續加入135.4g(539mmol,純度50%)的三甲基硼氧六環、31.2g(27mmol)的肆(三苯基膦)鈀(0)和78.3g(566mmol)的碳酸鉀並將混合物於回流下攪拌8h。將反應混合物冷卻至RT,以矽膠將沉澱濾出並將濾液濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷和以矽膠層析純化(二氯甲烷:乙酸乙酯=9:1)。由此得到74g(84.6%之理論值;純度100%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.06min
MS(ES+):m/z=325(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3 H),2.34(br.s,3 H),2.56(s,3 H),4.31-4.38(m,2 H),5.28(br.s,2 H),6.99-7.01(m,1 H),7.35-7.47(m,3 H),7.49-7.54(m,2 H),8.68-8.70(m,1 H)。
將74g(228mmol)來自實例238A的8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯先置入1254ml的二氯甲烷和251ml的乙醇中,並於氬氣下加入20.1g 10%活性碳上鈀(以水50%潤濕)。將反應混合物於RT和大氣壓下氫化至隔夜。將反應混合物經由矽膠過濾和濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)。由此得到50.4g(94%之理論值)的目標化合物。
DCI-MS:(方法4)(ES+):m/z=235.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3 H),2.27(s,3 H),2.58(s,3 H),4.30-4.38(m,2 H),6.65(d,1 H),8.59(s,1 H),10.57(br.s,1H)。
將120mg(0.36mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、139mg(0.43mmol)的TBTU和0.20ml(1.81mmol)的4-甲基嗎福啉於DMF(2.3ml)中在RT下攪拌10min,加入119mg(0.40mmol)的外消旋-2-(胺基甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯鹽酸鹽並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入水,及將混合物於RT攪拌30min。將形成的固體濾出,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到182mg(85%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.13min.
MS(ESI+):m/z=577(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.38(s,9H),1.64-1.75(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.22(s,3H),2.30(s,3H),2.56-2.62(m,1H),2.66-2.76(m,1H),3.09-3.19(m,1H),3.55-3.64(m,1H),4.63-4.72(m,1H),5.27(s,2H),6.90(s,1H),6.99(t,1H),7.05-7.15(m,2H),7.19-7.28(m,2H),7.37(d,1H),7.54-7.64(m,1H),7.80(t,1H),8.40(s,1H)。
將45g(328.0mmol)的外消旋-2-胺基-2-苯基乙醇和8.24g(32.8mmol)的吡錠對甲苯磺酸鹽加到55.13g(492.0mmol)的1,1,1-三氟丙酮之甲苯溶液(1.35l)。將反應混合物於水分離器上在回流下沸騰16h。將混合物冷卻至0℃及將形成的固體濾出和於高真空下乾燥。由此得到68.6g(77%之理論值,純度85%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.99min
MS(ESI+):m/z=232(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.54(s,3H),3.56(t,1H),3.81(d,1H),4.28(t,1H),4.35-4.43(m,1H),7.29-7.47(m,5H)。
於氬氣下,將52.8g(228.3mmol)的2-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)-1,3-唑啶(非對映異構物)實例241A先置入二氯甲烷(2l)並冷卻至0℃。緩慢地加入42.85ml(342.5mmol)的三甲基氰矽烷和42.1ml(342.5mmol)的三氟化硼/乙醚複合物並將混合物於RT攪拌16h。然後將反應溶液倒入1.5l的飽和碳酸氫鈉溶液。然後另再加入400g的碳酸氫鈉,並將溶液以濃氫氧化鈉水溶液調整至pH 10。將水溶液以500ml的二氯甲烷萃取三次並將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到56.8g(96%之理論值,2種非對映異構物)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.89min和0.93min.
MS(ESIneg):m/z=303(M-H+HCOOH)-.
將31g(120.0mmol)的3,3,3-三氟-2-[(2-羥基-1-苯基乙基)胺
基]-2-甲基丙腈實例242A先置入第三丁基甲基醚(3.1l)中,將混合物冷卻至0℃,加入18.25g(480.2mmol)的氫化鋰鋁並將反應混合物於RT攪拌16h。然後將混合物冷卻至0℃和先以24ml的水進行驟冷,及然後加入24ml的15%濃度氫氧化鉀水溶液和48ml的水。將形成的混合物經由矽膠過濾和以第三丁基甲基醚清洗。將有機相分離出,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到29.2g(83%之理論值,純度89%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.52min
MS(ESI+):m/z=263(M+H)+.
將29.1ml(209.8mmol)的三乙胺和23.98g(109.9mmol)的二碳酸二第三丁基酯(溶於286ml的THF)加到26.2g(99.9mmol)的2-[(3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基]-2-苯基乙醇(非對映異構物)實例243A之THF溶液(500ml)中。將反應混合物於RT攪拌16h。然後將混合物濃縮及每一次以500ml的飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯處理,進行相分離並將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到39.80g(110%之理論值)的目標化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
FIA-MS(方法10,ES+):m/z=363(M+H)+
於氬氣下,將39g(107.6mmol)的{3,3,3-三氟-2-[(2-羥基-1-苯基乙基)胺基]-2-甲基-丙基}胺甲酸第三丁酯實例244A先置入乙醇(700ml)中,並加入5.44g(53.8mmol)的氫氧化鈀(II)(20%於活性碳上,以水濕潤約60%)。將反應混合物於大氣壓下氫化16h。然後將混合物經由矽膠過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯梯度:從9/1至6/4)。由此得到15.8g(61%之理論值)的目標化合物。
FIA-MS(方法10,ES+):m/z=243(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.22(s,3H),1.45(s,9H),3.13-3.23(m,1H),3.37-3.48(m,1H),4.89(br.s,1H)。
將188ml的4M氯化氫之二烷溶液加到15g(61.9mmol)來自實例245A的外消旋-(2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)胺甲酸第三丁酯之二烷(188ml)溶液中。將反應混合物於RT攪拌16h及然後濃縮和保持在氬氣下。由此得到14.4g(108%之理論值)的目標化合物,其未再純化。
FIA-MS(方法10,ES+):m/z=143(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,D2O):δ=1.40(s,3H),3.21-3.31(m,2H)。
以矽膠基底的吸附劑「Bond Elut PSA」(製造商:Agilent)移除樣本的TFA後,將10g的實例140A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:2.17g(96%ee)
Rt=5.79min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
以矽膠基底的吸附劑「Bond Elut PSA」(製造商:Agilent)移除樣本的TFA後,將10g的實例140A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:2.07g(94%ee)
Rt=7.26min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
於氬氣下,將750mg(3.15mmol)的對映-(2-胺基-3-甲氧基丙基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)實例247A先置入乙醇(22ml)中,及加入335mg(0.32mmol)的10%活性碳上鈀和9.6ml(94.42mmol)的環己烯。將反應混合物於回流下攪拌7h。然後加入335mg(0.32mmol)的10%活性碳上鈀並將混合物於回流下另再攪拌二天。將反應混合物,冷卻至RT,經由Milipore過濾器過濾並以乙醇清洗濾餅。將3.2ml(6.3mmol)的2N氯化氫之乙醚溶液加到濾液中並將混合物濃縮及於高真空下乾燥。由此得到440mg(79%之理論值)的目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.03-3.11(m,2H),3.32(s,3H),3.55-3.64(m,3H),8.31-8.69(m,4H)。
類似實例249A進行標題化合物之製備和純化。以750mg(3.15mmol)來自實例248A的對映-(2-胺基-3-甲氧基丙基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)為起始物,得到454mg(81%之理論值)的目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.03-3.11(m,2H),3.32(s,3H),3.55-3.64(m,3H),8.31-8.69(m,4H)。
將1.23ml(9.4mmol)的1-碘-3-甲基丁烷和6.12g(18.8mmol)的碳酸銫加到2.0g(8.5mmol)的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例239A之122.3ml的DMF溶液中,並將混合物於60℃攪拌40min。將900ml的水加到將反應混合物,將其冷卻至RT和將混合物於RT攪拌1h,並將沉澱的固體過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到2.25g(84%之理論值;純度97%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.12min
MS(ES+):m/z=305(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.96(d,6H),1.35(t,3H),1.70(q,2H),1.77-1.89(m,1H),2.33(s,3H),2.56(s,3H),4.17(t,2H),4.34(q,2H),6.88(s,1H),8.64(s,1H)。
將2.25g(7.4mmol)的2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例251A先置入157ml的THF/甲醇5:1中,加入37ml(37mmol)的1N氫氧化鋰溶液並將反應混合物於RT攪拌過週末。然後將混合物冷卻至0℃,以6N鹽酸酸化至pH 4並於減壓下移除有機溶劑。將沉澱的固體過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到1.64g(80%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.71min
MS(ES+):m/z=277(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.96(d,6H),1.70(q,2H),1.78-1.89(m,1H),2.32(s,3H),2.56(s,3H),4.17(t,2H),6.85(s,1H),8.69(s,1H),12.86-13.08(m,1H)。
將145mg(0.45mmol)的TBTU和0.2ml(1.89mmol)的4-甲基嗎福啉加到120mg(0.38mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A之2.4ml的DMF溶液中,並將混合物於RT攪拌10min。加入124mg(0.42mmol)的外消旋-2-(胺基甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯鹽酸鹽並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入水及將反應混合物於RT攪拌30min。將沉澱的固體過濾,以水清洗及於高真空下乾燥。由此得到190mg(90%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.13min
MS(ES+):m/z=563(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.38(s,9H),1.64-1.75(m,1H),2.11-2.21(m,1H),2.25(s,3H),2.65-2.76(m,2H),3.10-3.20(m,1H),3.57-3.66(m,1H),4.68(五重峰,1H),5.29(s,2H),6.91(t,1H),6.96-7.03(m,2H),7.08(t,1H),7.13(d,1H),7.19-7.27(m,2H),7.37(d,1H),7.54-7.63(m,1H),7.83(t,1H),8.58(d,1H)。
類似實例253A進行標題化合物之製備和純化。以80mg(0.24mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A和57mg(0.27mmol)的對映-(1R,2R)-反式-N-Boc-1,2-環己烷二胺為起始物,得到107mg(83%之理論值;純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=529(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.16-1.45(m,13H),1.61-1.74(m,2H),1.76-1.86(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.30(s,3H),2.46(s,3H),3.37-3.46(m,1H),3.67-3.78(m,1H),5.28(s,2H),6.81(d,1H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,2H),8.46(s,1H)。
將5.50g(23.5mmol)的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例239A、4.46g(28.2mmol)的1-(2,6-二氟苯基)乙醇、5.35ml(27.0mmol)的偶氮二羧酸二異丙酯和7.08g(27.0mmol)的三苯基膦溶於141ml的THF並於RT攪拌2h。將0.70ml(3.5mmol)的偶氮二羧酸二異丙酯和0.62g(2.3mmol)的三苯基膦加到反應混合物中,並將反應溶液於RT攪拌1h。將沉澱的固體過濾及於高真空下乾燥。由此得到4.6g(52.8%之理論值;純度100%)的標題化合物。將濾液濃縮及以矽膠層析純化二次(環己烷:乙酸乙酯梯度=從8:1至4:1)。將所有含產物之溶離份以製備式HPLC再純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到另外2.16g(25%之理論值)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.08min
MS(ES+):m/z=375(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.34(t,3H),1.79(d,3H),2.25(s,3H),2.58(s,3H),4.33(q,2H),6.17(q,1H),6.73(s,1H),7.06-7.16(m,2H),7.37-7.48(m,1H),8.67(s,1H)。
將6.8g的實例255A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡
像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 30mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇,流速:50ml/min;40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物B:產率:2.7g(98.4%ee)
Rt=5.18min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將2.58g(6.9mmol)的對映-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(鏡像異構物B)實例256A溶於154ml的THF/甲醇5:1,加入34.5ml(34.5mmol)的1N氫氧化鋰水溶液並將混合物於40℃攪拌5h。將反應混合物,冷卻至RT,以6N鹽酸溶液酸化和濃縮。將固體濾出,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到2.26g(95%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=347(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.79(d,3H),2.24(s,3H),2.57(s,3H),6.16(q,1H),6.67(s,1H),7.06-7.16(m,2H),7.38-7.48(m,1H),8.74(s,1H),
12.24-13.90(br.s,1H)。
將7.89g(24.2mmol)的碳酸銫和2.30g(8.88mmol)的4,4,-三氟-3-(三氟甲基)丁基溴加到1.89g(8.07mmol)的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例239A之60ml的DMF溶液中,並將反應混合物於RT攪拌90min。然後加入60ml的水,將沉澱的固體過濾及將濾液殘餘物以100ml的水清洗和以20ml的第三丁基甲基醚清洗二次。將由濾液沉澱出的沉澱過濾並以濾液清洗。將二個濾液殘餘物置於50ml的乙酸乙酯中處理。將溶液於減壓下濃縮和將殘餘物於減壓下乾燥至隔夜。由此得到2.25g的目標化合物(95%純度,64%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.16min
MS(ES+):m/z=413(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H),2.34(s,3H),2.32-2.38(m,2H),2.58(s,3H),4.18-4.30(m,1H),4.31-4.38(m,4H),6.93(s,1H),8.71(s,1H)。
將3.28g(10.4mmol)的氫氧化鋇八水合物加到1.95g(4.73mmol)的2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例258A之30ml的甲醇溶液中,並將混合物於RT攪拌3天。將懸浮液以30ml的水稀釋和以1M鹽酸調整至pH 6。將固體濾出,以50ml的水清洗及於70℃減壓下乾燥2h。由此得到1.64g的目標化合物(90%純度,81%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=385(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.29(s,3H),2.28-2.37(m,2H),2.56(s,3H),4.22-4.35(m,3H),6.74(s,1H),8.99(s,1H)。
將6.37g(119.1mmol)的氯化銨(溶於15ml的溫水)和9ml(216.6mmol)的濃氨水加到5.31g(108.3mmol)的氰化鈉之10ml的水溶液中。然後加入溶於3ml的乙醇之19.3g(108.3mmol)的4-(苄氧基)丁-2-酮。將混合物於RT攪拌15min和於60℃攪拌2h。另再加入4g(81.6mmol)的氰化鈉、4.8g(89.7mmol)的氯化銨和6.5ml(156.4mmol)的濃氨水並將混
合物於60℃另再攪拌2h。然後將反應溶液冷卻和加入各300ml的二氯甲烷和水。相分離後,以300ml的二氯甲烷萃取水相。將組合的有機相乾燥和濃縮。將粗產物於矽膠上純化(環己烷/乙酸乙酯梯度6/4-1/1)。由此得到19.9g的目標化合物(77%純度,69%之理論值)。
LC-MS(方法11):Rt=2.31min
MS(ES+):m/z=205(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37(s,3H),1.81-1.94(m,2H),2.57(br.s,2H),3.58-3.69(m,2H),4.48(s,2H),7.25-7.38(m,5H)。
於氬氣和0℃下,將1.59ml(1.59mmol)的氫化鋰鋁(1N solution in乙醚)加到0.5g(2.45mmol)的2-胺基-4-(苄氧基)-2-甲基丁腈實例260A之25ml的無水THF溶液中。將反應溶液先於0℃攪拌30min及然後另再攪拌1h同時緩慢升至室溫。小心地加入245μl的水、245μl的2N氫氧化鈉水溶液和490μl的水。將沉澱過濾並以THF和甲醇清洗,將濾液濃縮和將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=20/1,等度)。由此得到0.30g的目標化合物(96%純度,57%之理論值)。
LC-MS(方法11):Rt=1.94min
MS(ES+):m/z=209(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90(s,3H),1.56(t,2H),2.27-2.38(m,2H),3.45-3.60(m,2H),4.42(s,2H),7.22-7.36(m,5H)。
將5.07g(27.79mmol)的1-(苄氧基)丙酮先置入55.6ml的2N氨甲醇溶液,加入1.53g(31.12mmol)的氰化鈉和3.71g(31.12mmol)的氯化銨並將混合物加熱回流2h。然後另再加入27.4ml的2N氨甲醇溶液,並將反應混合物於回流下攪拌2h。將反應溶液冷卻和以90ml的二氯甲烷稀釋。將得到的固體濾出並將濾液濃縮。將殘餘物使用矽膠純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度:從4/1至1/1)。由此得到4.94g的目標化合物(90%純度,84%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=191(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.34(s,3H),3.29-3.44(m,2H),4.59(s,2H),7.26-7.39(m,5H)。
於氬氣和-78℃下,將20.9ml(20.9mmol)的氫化鋰鋁(1N之乙醚溶液)加到6.8g(32.17mmol,純度約90%)的2-胺基-3-(苄氧基)-2-甲基丙腈實例262A之329ml的無水THF溶液中。將反應溶液於-78℃下1h,於-20℃下2h和於0℃下2h。然後小心地加入3.22ml的水、3.22ml的2N氫氧化鈉水溶液和6.44ml的水。將沉澱過濾及以THF和甲醇清洗,並將濾液濃縮。由此得到8g的粗產物,將7g的此粗產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=從20/1至10/1)。由此得到1.52g的目標化合物(約28%之理論值)。
LC-MS(方法11):Rt=2.05min
MS(ES+):m/z=195(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.88(s,3H),1.39(br.s,2H),2.30-2.47(m,2H),3.12-3.22(m,2H),4.44(s,2H),7.24-7.38(m,5H)。
將3.00g(12.81mmol)的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例239A、3.27g(14.1mmol)的2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18g(28.17mmol)的碳酸銫先置入183ml的無水DMF中並於油浴中加熱30min,升溫至60℃。然後加入約1.8l的水,並將混合物攪拌30min。將固體濾出,以水清洗和於減壓下乾燥。由此得到5.07g的標題化合物(99%之理論值;純度約96%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.14min
MS(ES+):m/z=379(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3 H);2.36(s,3 H);2.55(s,3 H;與DMSO訊號重疊);4.36(q,2 H);5.35(s,2 H);7.09(s,1 H);7.22-7.32(m,1 H);7.60-7.73(m,1 H);8.72(s,1 H)。
將5.07g(12.87mmol)的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例264A溶於275ml的THF/甲醇(5/1),加入64.4ml的1N氫氧化鋰水溶液並將混合物於40℃攪拌3.5h。於0℃,將混合物以6N鹽酸水溶液酸化至約pH 4並濃縮。將形成的固體濾出,以水清洗和於減壓下乾燥。由此得到4.77g(98%之理論值;純度約93%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=351(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.37(s,3 H);2.54(s,3 H;與DMSO訊號重疊);5.36(s,2 H);7.11(s,1 H);7.25-7.33(m,1 H);7.61-7.73(m,1 H);8.78(s,1 H);13.10(br.s,1 H)。
以冰冷卻下,將500mg(3.43mmol)的4-氟吡啶-3-醇鹽酸鹽小心地溶於3.2ml的濃硫酸,及於0℃小心地加入0.21ml的濃硝酸。將反應升溫至RT和於RT攪拌至隔夜。然後將混合物加入10g的冰並在冰冷卻下逐滴加入6ml的45%濃度氫氧化鈉水溶液。將生成的沉澱過濾及然後於
減壓下乾燥至隔夜。由此得到191mg(36%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.36min
MS(ES-):m/z=157(M-H)-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.69(dd,1 H);7.95-8.01(m,1 H);11.97(br.s,1 H)。
於氬氣下,將90mg(0.57mmol)的4-氟-2-硝基吡啶-3-醇實例266A溶於30ml的乙醇,加入一勺10%活性碳上鈀並將混合物於RT大氣壓下氫化1.5h。然後將混合物經由矽膠過濾並以大量乙醇清洗濾餅。將溶液濃縮和乾燥。由此得到56mg(77%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.16min
MS(ES+):m/z=129(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.78(br.s,2 H);6.42(dd,1 H);7.37-7.43(m,1 H);9.47(br.s,1 H)。
將55mg(0.43mmol)的2-胺基-4-氟吡啶-3-醇實例267A、98
mg(0.47mmol)的2-(溴甲基)-1,3-二氟苯和308mg(0.95mmol)的碳酸銫先置入1ml的無水DMF中並於油浴上加熱15min,升溫至50℃。然後將混合物過濾並以製備式HPLC純化(方法9)。由此得到70mg的標題化合物(64%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ES+):m/z=255(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=5.06(s,2 H);6.04(br.s,2 H);6.42(dd,1 H);7.08-7.16(m,2 H);7.45-7.54(m,1 H);7.62-7.69(m,1 H)。
於氬氣下,將500mg(1.97mmol)的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-4-氟吡啶-2-胺實例268A先置入10ml的乙醇中,加入500mg的4Å分子篩粉和3.24g(19.67mmol)的2-氯乙醯基乙酸乙酯及然後將混合物加熱回流48h。於85℃減壓下蒸發所有的揮發組份。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯=9/1等度)。由此得到368mg(39%之理論值;純度約76%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.19min
MS(ES+):m/z=365(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37(t,3 H);2.62(s,3 H);4.38(q,2 H);
5.60(s,2 H);7.09-7.22(m,3 H);7.47-7.56(m,1 H);8.98(dd,1 H)。
將1.14ml(1.14mmol)的1N氫氧化鋰溶液加到365mg(0.76mmol;純度約76%)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯實例269A之16.6ml的THF/乙醇(5/1)溶液中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入2.67ml(2.67mmol)的1N氫氧化鋰溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。於減壓下,將反應混合物移除有機溶劑,及將水相以6N的鹽酸酸化至pH4同時以冰水冷卻。將形成的固體濾出和於高真空下乾燥。由此得到236mg的目標化合物(87%之理論值,純度94%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.83min
MS(ES+):m/z=337(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.62(s,3 H);5.60(s,2 H);7.09-7.18(m,3 H);7.47-7.55(m,1 H);9.04(dd,1 H);13.22(br.s,1 H)。
將5.00g(50.94mmol)的2-胺基-2-甲基丁腈[合成係描述於:Lonza AG,US 5698704(1997);Deng,S.L.等入Synthesis 2001,2445;Hjorringgaard,C.U.等人J.Org.Chem.2009,74,1329;Ogrel,A.等人Eur.J.Org.Chem.2000,857]先置入50ml的THF和6.5ml的水中,於0℃加入21.83g(157.92mmol)的碳酸鉀和7.9ml(56.04mmol)的氯碳酸苄基酯(氯甲酸苄基酯)。加入8ml的THF和3ml的水後,將反應混合物攪拌至隔夜同時緩慢升溫至RT。然後加入水,及將混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥和濃縮。將殘餘物溶於乙醚和以石油醚沉澱。將產物過濾和將固體以少許石油醚清洗及於高真空下乾燥。由此得到11.35g的目標化合物(93%之理論值,純度97%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.97min
MS(ES+):m/z=233(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.95(t,3H),1.51(s,3H),1.75-1.95(m,2H),5.07(s,2H),7.30-7.43(m,4H),7.88-8.03(m,1H)。
將8g的外消旋-(2-氰基丁-2-基)胺甲酸苄基酯實例271A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:20ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:3.23g(>99%ee)
Rt=6.69min[Daicel Chiralcel OJ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將8g的外消旋-(2-氰基丁-2-基)胺甲酸苄基酯實例化合物271A藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,流速:20ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:3.18g(>99%ee)
Rt=8.29min[Daicel Chiralcel OJ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將4.00g(17.22mmol)的對映-(2-氰基丁-2-基)胺甲酸苄基酯實例272A溶於50ml的7N氨甲醇溶液,加入5.33g的雷尼鎳並於25巴RT下氫化24h。將混合物經由矽藻土過濾,以甲醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=10/0.5)。由此得到2.20g的目標化合物(54%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.56min
MS(ES+):m/z=237(M+H)+
將4.00g(17.22mmol)的對映-(2-氰基丁-2-基)胺甲酸苄基酯實例273A溶於50ml的7N氨甲醇溶液,加入5.33g的雷尼鎳並於25巴RT下氫化24h。將混合物經由矽藻土過濾,以甲醇充分清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=10/0.5)。由此得到3.56g的目標化合物(87%之理論值)。
LC-MS(方法13):Rt==1.40min
MS(ES+):m/z=237(M+H)+
將2.34g(6.75mmol;純度約96%)的8-[(2,6-二氟苄基)氧
基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、2.82g(7.43mmol)的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU)和2.62g(20.25mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入43ml的DMF中並於RT攪拌20min。然後加入1.80g(7.43mmol)的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)實例274A,並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入約200ml的水並反應溶液於RT攪拌45min。將形成的固體濾出溶於乙酸乙酯和以水清洗二次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯及以0.1N鹽酸水溶液和水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到3.55g的目標化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.08min
MS(ES+):m/z=551(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.82(t,3H),1.19(s,3H),1.52-1.63(m,1H),1.75-1.87(m,1H),2.31(s,3H),3.46-3.58(m,2H),5.00(s,2H),5.30(s,2H),6.98(br.s,1H),7.05(s,1H),7.19-7.39(m,7H),7.54-7.64(m,1H),7.75(br.s,1H),8.48(s,1H),[另外的訊號隱藏在DMSO訊號下]。
將1.40g(4.03mmol;純度約96%)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、1.69g(4.43mmol)的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU)和1.56g(12.09mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入26ml的DMF中並於RT攪拌20min。然後加入1.00g(4.23mmol)的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)實例275A並將混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入48mg(0.20mmol)的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)並將混合物於RT攪拌30min。加入約200ml的水,和將反應溶液於室溫攪拌45min。將形成的固體濾出和以水清洗二次。由此得到2.06g的目標化合物(89%之理論值;純度約96%)。將所用的過濾器以乙腈清洗並濃縮溶劑。由此得到另外0.12g的目標化合物(5%之理論值;純度約96%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.08min
MS(ES+):m/z=551(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.82(t,3H),1.19(s,3H),1.51-1.63(m,1H),1.75-1.87(m,1H),2.31(s,3H),3.46-3.58(m,2H),5.00(s,2H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.05(s,1H),7.19-7.39(m,7H),7.54-7.64(m,1H),7.69(t,1H),8.48(s,1H),[另外的訊號隱藏在DMSO訊號下]。
將282mg(0.81mmol)的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例265A、337mg(0.89mmol)的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU)和313mg(2.42mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入5.1ml的DMF中並於RT攪拌20min。然後加入219mg(0.93mmol)的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)實例274A,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將少許的水/乙腈加到反應溶液中,和將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到389mg的目標化合物(71%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.14min
MS(ES+):m/z=569(M-TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.82(t,3H),1.19(s,3H),1.49-1.62(m,1H),1.76-1.89(m,1H),2.38(s,3H),3.48-3.60(m,2H;與溶劑訊號重疊),4.95-5.05(m,2H),5.43(s,2H),7.08(s,1H),7.22-7.43(m,7H),7.64-7.74(m,1H),8.18(br.s,1H),8.53(s,1H),[另外的訊號隱藏在DMSO訊號下]。
將282mg(0.81mmol)的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例265A、337mg(0.89mmol)的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU)和313mg(2.42mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入5.1ml的DMF中並於RT攪拌20min。然後加入200mg(0.85mmol)的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)實例275A並將混合物於RT攪拌至隔夜。將少許的水/乙腈加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到206mg的目標化合物(36%之理論值;純度97%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.13min
MS(ES+):m/z=569(M-TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.82(t,3H),1.19(s,3H),1.49-1.62(m,1H),1.76-1.89(m,1H),2.39(s,3H),3.49-3.61(m,2H;與溶劑訊號重疊),4.95-5.05(m,2H),5.44(s,2H),7.08(s,1H),7.23-7.46(m,7H),7.64-7.74(m,1H),8.20(br.s,1H),8.53(s,1H),[另外的訊號隱藏在DMSO訊號下]。
1)於氬氣下,於0℃將0.68ml(4.8mmol)的三氟乙酸酐緩慢加入1.46g(4.8mmol)的四正丁基硝酸銨之10ml的二氯甲烷溶液中並將混合物於0℃攪拌10min。
2)於氬氣下,在一分開的反應燒瓶中,將500mg(4mmol)的5-甲氧基吡啶-3-醇溶於10ml的二氯甲烷,並於-30℃逐滴加入步驟1)之溶液。將反應混合物於融化的冰浴中(不高於0℃)攪拌4h。將矽藻土加到反應溶液中,於相當低溫下將混合物濃縮並將產物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯:9/1)。由此得到637mg(94%之理論值)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=171(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.90(s,3 H),7.11(d,1 H),7.78(d,1 H),11.35(br.1 H)。
將0.93g(4.47mmol)的2,6-二氟苄基溴加到0.76g(4.47mmol)來自實例280A的5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇和2.18g(6.70mmol)的碳酸銫之12.5ml的DMF溶液中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物加入100ml的1N鹽酸水溶液並於RT攪拌30分鐘。將固體濾出,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到1.28g(97%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=297(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=4.00(s,3 H),5.42(s,2 H),7.21(t,2 H),7.58(五重峰,1 H),7.70(d,1 H),7.88(d,1 H)。
將0.73g(13.1mmol)的鐵粉加到1.25g(4.22mmol)來自實例281A的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基吡啶之12.7ml的乙醇溶液中,並將混合物加熱回流。緩慢地逐滴加入3.23ml(38.8mmol)的濃縮鹽酸水溶液,並將混合物另再攪拌回流30min。將反應冷卻和拌入冰/水混合物中並攪拌30min。於減壓下移除有機溶劑,將水相以1N氫氧化鈉水溶液變成鹼性及與二氯甲烷攪拌並將混合物經由矽藻土過濾。以二氯甲烷清洗濾餅並將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥和過濾,將濾液濃縮和將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到974mg的目標化合物(85%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ES+):m/z=267(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.72(s,3 H),5.10(s,2 H),5.14(s,2 H),7.04(d,1 H),7.20(t,2 H),7.32(d,1 H),7.55(五重峰,1 H)。
將0.93g的3Å分子篩粉和6.0g(36.43mmol)的2-氯乙醯基乙酸乙酯加到0.97g(3.64mmol)來自實例282A的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基吡啶-2-胺中並將混合物加熱回流至隔夜。將反應混合物於乾冰旋轉蒸發器上以85℃之水浴溫度濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯:9/1等度)。由此得到583mg的目標化合物(41%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.09min
MS(ES+):m/z=377(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3 H),2.54(s,3 H;被DMSO訊號隱蔽),3.83(s,3 H),4.37(q,2 H),5.32(s,2 H),7.05(d,1 H),7.23(t,2 H),7.60(五重峰,1 H),8.58(d,1 H)。
將7.7ml的1M氫氧化鋰水溶液加到580mg(1.54mmol)
來自實例283A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸之33ml的THF/甲醇(5/1)溶液中,並將混合物於40℃攪拌至隔夜。將反應混合物冷卻,使用6N鹽酸水溶液調整至pH 4及然後以冰冷卻及然後於旋轉蒸發器上移除有機溶液。將形成的固體濾出,以水清洗及然後於高真空下乾燥由此得到507mg的目標化合物(94%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=349(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.54(s,3 H;與DMSO訊號重疊),3.85(s,3 H),5.38(s,2 H),7.20-7.32(m,3 H),7.61(五重峰,1 H),8.68(d,1 H),13.40(br.s,1 H)。
將76.4g(552.7mmol)的碳酸鉀加到20g(178.3mmol)的外消旋-2-胺基-2-甲基戊腈(描述於:Deng,SL.等人,Synthesis 2001,2445-2449;Freifelder,M.等人,J.Am.Chem.Soc.1960,696-698)和2.631的THF/水(8/1)中。於0℃,緩慢地逐滴加入27.6ml(196.1mmol)的氯甲酸苄基酯,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮,加入水至殘餘物中並將混合物以乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯4/1)。由此得到43.84g的目標化合物(76%之理論值,純度76%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=247(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90(t,3H),1.31-1.48(m,2H),1.52(s,3H),1.70-1.88(m,2H),5.07(s,2H),7.30-7.42(m,5H),8.00(br.s,1H)。
將43.8g(135.3mmol)來自實例285A的外消旋-(2-氰基戊-2-基)胺甲酸苄基酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:SFC Chiralpak AZ-H,5μm,250×50mm,移動相:85%CO2,15%甲醇,流速:250ml/min;溫度:28℃,反壓:100巴,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:13.13g(>99%ee)
Rt=2.76min[SFC Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:90%CO2,10%甲醇;流速:3ml/min;偵測:220nm]。
將43.8g(135.3mmol)來自實例285A的外消旋-(2-氰基戊-2-基)胺甲酸苄基酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:SFC Chiralpak AZ-H,5μm,250×50mm,移動相:85%CO2,15%甲醇,流速:250ml/min;溫度:28℃,反壓:100bar,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:13.48g(約90.4%ee)
Rt=3.93min[SFC Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:90%CO2,10%甲醇;流速:3ml/min;偵測:220nm]。
將13.1g(53.31mmol)來自實例286A的對映-(2-氰戊烷-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)VAK5346-1-3溶於155ml的7N氨甲醇溶液,並於氬氣下加入16.5g的雷尼鎳(50%濃度的懸浮溶液)。將反應混合物於高壓釜中以20-30巴氫化至隔夜。將混合物經由矽藻土過濾,以甲醇、二氯甲烷/2N氨甲醇溶液(20/1)清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇40/1至20/1)。由此得到9.85g的目標化合物(63%之理論值,純度86%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=251(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.83(t,3H),1.11(s,3H),1.15-1.24(m,2H),1.37(br.s,2H),1.42-1.51(m,1H),1.53-1.63(m,1H),2.46(d,1H),2.66(d,1H),4.97(s,2H),6.69(br.s,1H),7.26-7.40(m,5H)。
將13.5g(54.73mmol)來自實例287A的對映-(2-氰戊烷-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)VAK5347-1-4溶於159ml的7N氨甲醇溶液,並於氬氣下加入16.95g的雷尼鎳(50%濃度的懸浮溶液)。將反應混合物於高壓釜中以20-30巴氫化至隔夜。將混合物經由矽藻土過濾,以甲醇、
二氯甲烷/2N氨甲醇溶液(10/1)清洗濾餅,並將濾液濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇40/1至20/1)。由此得到9.46g的目標化合物(61%之理論值,純度88%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=251(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.83(t,3H),1.11(s,3H),1.15-1.24(m,2H),1.37(br.s,2H),1.42-1.51(m,1H),1.53-1.63(m,1H),2.46(d,1H),2.66(d,1H),4.97(s,2H),6.69(br.s.,1H),7.26-7.40(m,5H)。
將156mg(0.41mmol)的HATU和0.28ml(1.58mmol)的N,N-二異丙基乙基胺加到110mg(0.32mmol)來自實例284A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸中。將反應混合物於RT攪拌10min,然後加入103mg(0.41mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)並將混合物於RT攪拌1小時。將TFA加入將反應混合物,然後將其以製備式HPLC分離(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到180mg的目標化合物(82%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.15min
MS(ES+):m/z=581(M-TFA+H)+
將156mg(0.41mmol)的HATU和0.28ml(1.58mmol)的N,N-二異丙基乙基胺加到110mg(0.32mmol)來自實例284A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸中。將反應混合物於RT攪拌10min,然後加入97mg(0.41mmol)來自實例274A的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)並將混合物於RT攪拌45min。將TFA加入反應混合物,然後將其以製備式HPLC分離(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到157mg的目標化合物(73%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.09min
MS(ES+):m/z=567(M-TFA+H)+
將2.57g(7.99mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和4ml(36.31mmol)的4-甲基嗎福啉加到2.88g(7.26mmol)來自實例19A的6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸。然後加入2.0g(7.99mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B),並將反應混合物於RT攪拌1小時。將200ml的水加到反應溶液中,並將形成的固體攪拌約30min,過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到4.41g的目標化合物(73%之理論值,純度76%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.38min
MS(ES+):m/z=629(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.85(t,3H),1.19(s,3H),1.23-1.34(m,2H),1.44-1.54(m,1H),1.71-1.80(m,1H),2.53(s,3H),3.47-3.59(m,2H),5.00(s,2H),5.38(s,2H),7.08(br.s.,1H),7.21-7.37(m,7H),7.40(s,1H),7.56-7.66(m,1H),7.91-7.98(m,1H),8.83(s,1H)。
於氬氣下,將1.7ml的甲苯(無水)加到50mg(0.07mmol)來自實例292A的對映-{1-[({6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物B)、0.02ml(0.20mmol)的嗎福啉、9mg(0.09mmol)的第三丁醇鈉、2.5mg(0.003mmol)的叁(二亞苄基丙酮)二鈀和3.8mg(0.008mmol)的二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]碸[X-PHOS]中,並將混合物於100℃攪拌至隔夜。將反應溶液濃縮並將殘餘物置於二氯甲烷中處理和以水清洗二次。將有機相濃縮及將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物再一次置於二氯甲烷中處理和以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗一次,將水相以二氯甲烷萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。然後將產物溶離份以薄層層析再純化(移動相:二氯甲烷/甲醇=20/1)。由此得到11mg的目標化合物(26%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.09min
MS(ES+):m/z=636(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.85(t,3H),1.20(s,3H),1.23-1.34(m,2H),1.45-1.58(m,1H),1.69-1.79(m,1H),2.50(s,3H below solvent peak),3.05(t,4H),3.48-3.54(m,2H),3.76(t,4H),4.99(s,2H),5.32(s,2H),7.02-7.08(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.28-7.37(m,5H),7.54-7.66(m,2H),8.16-8.21(m,1H)。
於氬氣下先加入50mg(0.07mmol)來自實例292A的對映-{1-[({6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物B)、7.5mg(0.09mmol)的環丙基硼酸、57mg(0.27mmol)的磷酸鉀、3mg(0.01mmol)的三環己基膦和1.2mg(0.005mmol)的乙酸鈀(II),及加入0.6ml的甲苯/水20/1。將氬氣通過反應混合物5min,並將反應混合物於100℃攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮和將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到27mg的目標化合物(56%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.20min
MS(ES+):m/z=591(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.80-0.92(m,6H),1.02(d,2H),1.22(s,3H),1.24-1.36(m,3H),1.44-1.58(m,1H),1.73-1.82(m,1H),2.03-2.15(m,1H),2.55(br.s.,3H),3.50-3.62(m,2H),5.01(s,2H),5.44(br.s.,2H),7.08(br.s.,1H),7.22-7.41(m,9H),7.62(quin,1H),8.54(s,1H)。
標題化合物係由文獻得知:McConathy,J.等人,Journal of Medicinal Chemistry 2002,45,2240-2249.
Bergmann,E.D.等人,Journal of the Chemical Society 1963,3462-3463.
將1.0g(0.94ml;13.15mmol)的氟丙酮先置入11ml的2N氨甲醇溶液中。於RT,連續加入721mg(14.72mmol)的氰化鈉和788mg(14.72mmol)的氯化銨,並將混合物攪拌回流2小時。將反應溶液冷卻,過濾並以二氯甲烷清洗。由母液沉澱出一固體。將此固體過濾。從母液於減壓下以蒸餾移除二氯甲烷和甲醇。由此得到1.32g的目標化合物(89%之理論值,純度約90%)。將產物用於下個反應無進一步純化。
GC-MS(方法14):Rt=1.64min
MS(EIpos):m/z=87(M-CH3)+
5.07g(36.67mmol)的碳酸鉀加到1.34g(11.83mmol,約90%純度)來自實例295A的外消旋-2-胺基-3-氟-2-甲基丙腈之29ml的THF/水(9/1)溶液中。於0℃,緩慢地逐滴加入1.69ml(11.83mmol)的氯甲酸苄基酯,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將溶劑傾析出,將水相以THF萃取二
次及然後將THF傾析出。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析分離(移動相:環己烷/乙酸乙酯7/3-9/1)並將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到1.89g的目標化合物(66%之理論值;純度97%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.89min
MS(ES+):m/z=237(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.58(d,3H),4.47-4.78(m,2H),5.10(s,2H),7.30-7.43(m,5H),8.34(br.s,1H)。
將3.0g(12.69mmol)來自實例296A的外消旋-(2-氰基-1-氟丙-2-基)胺甲酸苄基酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250×20mm,移動相:80%異己烷,20%異丙醇,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:1.18g(>99%ee)
Rt=5.37min[Daicel Chiralcel AY-H,5μm,250×4.6mm;移動相:70%異己烷,30%2-丙醇;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將3.0g(12.69mmol)來自實例296A的外消旋-(2-氰基-1-氟丙-2-基)胺甲酸苄基酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250×20mm,移動相:80%異己烷,20%異丙醇,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:1.18g(>99%ee)
Rt=6.25min[Daicel Chiralcel AY-H,5μm,250×4.6mm;移動相:70%異己烷,30%2-丙醇;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
於氬氣下,將1.55g的雷尼鎳(懸浮溶液)加到1.2g(5.08mmol)來自實例296A的外消旋-(2-氰基-1-氟丙-2-基)胺甲酸苄基酯之14.9ml的7N氨甲醇溶液,並將混合物於約25巴氫氣壓和RT下氫化24小時。將反應混合物經由矽藻土過濾,以甲醇清洗濾餅並將濾液濃縮。由此得到1.2g的目標化合物(98%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.49min
MS(ES+):m/z=241(M+H)+
於氬氣下,將1.55g的雷尼鎳(懸浮溶液)加到1.2g(5.08mmol)來自實例297A的對映-(2-氰基-1-氟丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)之14.9ml的7N氨甲醇溶液中,並將混合物於約25巴氫氣壓和RT下氫化24小時。將反應混合物經由矽藻土過濾,以甲醇清洗濾餅並將濾液濃縮。由此得到700mg的目標化合物(57%之理論值;純度約85%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.52min
MS(ES+):m/z=241(M+H)+
於氬氣下,將1.55g的雷尼鎳(懸浮溶液)加到1.2g(5.08mmol)來自實例298A的對映-(2-氰基-1-氟丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)之14.9ml的7N氨甲醇溶液中,並將混合物於約25巴氫氣壓和RT下氫化24小時。將反應混合物經由矽藻土過濾,以甲醇清洗濾餅並將濾液濃縮。由此得到1.2g的目標化合物(98%之理論值;純度約85%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.50min
MS(ES+):m/z=241(M+H)+
於氬氣下,將147mg(0.44mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、185mg(0.49mmol)的HATU和0.31ml(1.77mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於7ml的DMF中攪拌20min,然後加入112mg(0.39mmol)來自實例299A的外消旋-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸苄基酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入水/TFA,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到56mg的目標化合物(23%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=555(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.25-1.29(m,3H),2.32(s,3H),3.53-3.65(m,2H),4.45-4.56(m,1H),4.57-4.69(m,1H),5.02(s,2H),5.31(s,2H),7.02(br.s,1H),7.20-7.27(m,2H),7.28-7.38(m,5H),7.55-7.65(m,1H),7.89(br.s,1H),8.46(s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
將150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、180mg(0.47mmol)的HATU和0.24ml(1.35mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於2.9ml的DMF中攪拌20min,然後加入134mg(0.47mmol,85%純度)來自實例300A的對映-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到148mg的目標化合物(47%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.03min
MS(ES+):m/z=555(M-TFA+H)+
將150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、180mg(0.47mmol)的HATU和0.24ml(1.35mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於2.9ml的DMF中攪拌20min,然後加入134mg(0.47mmol,85%純度)來自實例301A的對映-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到201mg的目標化合物(67%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.04min
MS(ES+):m/z=555(M-TFA+H)+
將150mg(0.43mmol)來自實例265A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、171mg(0.45mmol)的HATU和0.22ml(1.29mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於2.7ml的DMF中攪拌20min,然後加入127mg(0.45mmol,85%純度)來自實例300A的對映-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到170mg的目標化合物(50%之理論值,純度87%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.05min
MS(ES+):m/z=573(M-TFA+H)+
將150mg(0.43mmol)來自實例265A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、171mg(0.45mmol)的HATU和0.22ml(1.29mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於2.7ml的DMF中攪拌20min,然後加入127mg(0.45mmol,85%純度)來自實例301A的對映-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到202mg的目標化合物(60%之理論值,純度96%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.06min
MS(ES+):m/z=573(M-TFA+H)+
於氬氣下,將1.0g(2.35mmol)來自實例18A的6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯、945mg(7.06mmol)的乙烯基三氟硼酸鉀、1.64ml(11.76mmol)的三乙胺和388mg(0.48mmol)的二氯[1,1'-二茂鐵基雙(聯苯磷烷)]鈀(II)、二氯甲烷先置入50ml的2-丙醇中,並將混合物於90℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻,加入乙酸乙酯及將混合物以水清洗三次和以飽和的氯化鈉水溶液清洗一次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和於高真空下乾燥。由此得到876mg的目標化合物(quantitative產率)。將此產物用於後續反應無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.20min
MS(ES+):m/z=373(M+H)+
將1.45ml(0.24mmol,4%濃度的水溶液)的四氧化鋨和1.52g(7.13mol)的過碘酸鈉加到876mg(2.35mmol)來自實例307A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯之20ml的THF/水(1/1)溶液中,並將混合物於RT攪拌1h。將乙酸乙酯加到反應混合物中,並將混合物以水清洗三次和以飽和的氯化鈉水溶液清洗一次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度)。由此得到478mg的目標化合物(54%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.12min
MS(ES+):m/z=375(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.39(t,3H),2.60(s,3H),4.41(q,2H),5.40(s,2H),7.20-7.28(m,2H),7.42(s,1H),7.55-7.65(m,1H),9.54(s,1H),10.06(s,1H)。
於氬氣下,將0.50ml(3.77mmol)的二乙基胺基三氟化硫逐滴加到235mg(0.63mmol)自實例308A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯來之4ml無水二氯甲烷溶液中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物於冰浴中冷卻,小心地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液並將形成的相分離。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到249mg的目標化合物(定量產率)。
LC-MS(方法2):Rt=1.19min
MS(ES+):m/z=397(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37(t,3H),2.58(s,3H),4.38(q,2H),5.39(s,2H),7.11-7.40(m,4H),7.55-7.66(m,1H),9.17-9.21(m,1H)。
將45mg(1.87mmol)的氫氧化鋰加到247mg(0.62mmol)來自實例309A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯之6ml的THF/甲醇(5/1)中,及然後將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將二氯甲烷和水加到將反應混合物,進行向分離並將水相以1N鹽酸酸化。將沉澱過濾,以水清洗和於高真空下乾燥至隔夜。由此得到202mg的目標化合物(88%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.89min
MS(ES+):m/z=369(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.57(s,3H),5.38(s,2H),7.10-7.41(m,4H),7.55-7.65(m,1H),9.24(s,1H),13.38(s,1H)。
將126mg(0.33mmol)的HATU和0.24ml(1.38mml)的N,N-二異丙基乙基胺加到102mg(0.28mmol)來自實例310A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸中,並將混合物於室溫攪拌10分鐘。然後將98mg(0.41mmol)來自實例274A的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)加至反應溶液中,將混合物於RT攪拌至隔夜及然後將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到124mg的目標化合物(77%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.23min
MS(ES+):m/z=587(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.82(t,3H),1.19(s,3H),1.49-1.61(m,1H),1.77-1.87(m,1H),3.49-3.60(m,2H),5.00(s,2H),5.37(s,2H),7.01-7.10(m,1H),7.13-7.38(m,9H),7.55-7.65(m,1H),7.89(t,1H),8.98(s,1H)。
將126mg(0.33mmol)的HATU和0.24ml(1.38mml)的N,N-二異丙基乙基胺加到102mg(0.28mmol)來自實例310A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸中,並將混合物於室溫攪拌10,然後將103mg(0.41mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)加入反應溶液中,將混合物於RT攪拌至隔夜及然後將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到123mg的目標化合物(74%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.31min
MS(ES+):m/z=601(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.85(t,3H),1.20(s,3H),1.23-1.34(m,2H),1.44-1.57(m,1H),1.68-1.82(m,1H),3.49-3.58(m,2H),4.99(s,2H),5.37(s,2H),7.01-7.38(m,10H),7.55-7.65(m,1H),7.90(t,1H),8.98(s,1H)。
將50mg(0.14mmol)來自實例310A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、54mg(0.14mmol)的HATU和0.07ml(0.41mmol)的N,N-二異丙基乙基胺之0.9ml的DMF溶液攪拌20min,然後加入40mg(0.14mmol,85%)來自實例300A的對映-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/THF加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到75mg的目標化合物(78%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.19min
MS(ES+):m/z=591(M-TFA+H)+
將50mg(0.14mmol)來自實例310A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、54mg(0.14mmol)的HATU和0.07ml(0.41mmol)的N,N-二異丙基乙基胺之0.9ml的DMF溶液攪拌,20min,然後加入40mg(0.14mmol,85%)來自實例301A的對映-苄基(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸(鏡像異構物B)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到47mg的目標化合物(44%之理論值,純度約89%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.20min
MS(ES+):m/z=591(M-TFA+H)+
將300mg(0.90mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、377mg(1.17mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和0.5ml(4.51mmol)的4-甲基嗎福啉先置入5.75ml的DMF中,將混合物於室溫攪拌10min,然後加入318mg(0.99mmol)的N2-(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸甲酯乙酸鹽並將混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入188mg(0.59mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽、0.4ml(3.61mmol)的4-甲基嗎福啉和376mg(1.17mmol)的N2-(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸甲酯乙酸鹽至反應溶液中,並將混合物於室溫攪拌至隔夜。加入水/TFA並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到205mg的目標化合物(33%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.95min
MS(ES+):m/z=575(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.30-1.43(m,13H),1.48-1.72(m,2H),2.41(s,3H),2.54(s,3 H;被DMSO訊號隱蔽),3.30(q,2H),3.61(s,3H),3.91-3.98(m,1H),5.40(s,2H),7.01(s,1H),7.13(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.57-7.66(m,1H),8.50-8.55(m,1H)。
將1.0g(6.57mmol)的4-氟苯基丙酮先置入13.1ml的2N氨甲醇溶液中,加入361mg(7.36mmol)的氰化鈉和877mg(7.36mmol)的氯化銨並將混合物於回流下攪拌2小時。將反應溶液冷卻和以20ml的二氯甲烷稀釋,並將沉澱的固體過濾。將濾液濃縮及將殘餘物以矽膠層析純化(RP18管柱,移動相:環己烷/乙酸乙酯4/1至1/1)。由此得到340mg的目標化合物(23%之理論值,純度81%)。
LC-MS(方法15):Rt=1.87min
MS(ES+):m/z=179(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.30(s,3H),2.87(q,2H),7.13-7.20(m,2H),7.28-7.36(m,2H)。
將340mg(1.54mmol,純度約81%)來自實例316A的外消旋-2-胺基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙腈溶於2ml的乙醇,及加入4.6ml(4.64mmol)的1N鹽酸之乙醇溶液。加入5.2mg(0.02mmol)的氧化鉑(IV),及將反應混合物於3巴氫化5小時。另再加入5mg(0.02mmol)的氧化鉑(IV)至反應溶液中,並將混合物於3巴氫化5小時。然後將混合物經由矽藻土過濾,將1.5ml(3.09mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液加到濾液中,將混合物濃縮並將產物於高真空下乾燥。將產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液60/1至20/1)。由此得到145mg的目標化合物(51%之理論值)。
LC-MS(方法13):Rt=0.20min
MS(ES+):m/z=183(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.80(s,3H),1.34(br.s.,4H),2.24-2.34(m,2H),2.53(d,2H),7.03-7.12(m,2H),7.18-7.27(m,2H)。
將4.88ml(14.80mmol)的1-(吡啶-2-基)丙酮先置入29.6ml的2N氨甲醇溶液中,加入812mg(16.57mmol)的氰化鈉和1.97g(16.57mmol)的氯化銨並將混合物於回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻和以二氯甲烷稀釋,和將得到的固體濾出。將濾液濃縮和將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯=1/1)。將得到不純的產物溶離份以矽膠層析再純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯1/1)。由此得到總計1.1g的目標化合物(45%之理論值)。
LC-MS(方法15):Rt==1.30min
MS(ES+):m/z=162(M+H)+
將666mg(4.01mmol)來自實例318A的2-胺基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙腈先置入41ml的THF中,及緩慢於0℃氬氣壓下加入2.61ml(2.61mmol)的1N氫化鋰鋁之THF溶液。將反應混合物於0℃攪拌
30min和於RT攪拌至隔夜。然後另再加入0.7ml(0.70mmol)的1N氫化鋰鋁之THF溶液,並將混合物於RT攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃,及加入0.4ml的水、0.4ml的2N氫氧化鈉水溶液和0.8ml的水。將沉澱過濾及以二氯甲烷/甲醇(10/1)清洗。將2N氯化氫之乙醚溶液加到濾液中,並將產物於高真空下乾燥。由此得到1.15g的目標化合物(104%之理論值)。
LC-MS(方法15):Rt=1.26min
MS(ES+):m/z=166(M-3HCl+H)+
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、94mg(0.25mmol)的HATU和0.2ml(1.13mmol)的N,N-二異丙基乙基胺之1.4ml的DMF溶液攪拌20min,加入64mg(0.27mmol)的4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯及然後將混合物於室溫攪拌至隔夜。將水加至反應溶液中,並將沉澱的固體於室溫攪拌30min,過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到81mg的目標化合物(65%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt==1.06min
MS(ES+):m/z=551(M+H)+
以冰冷卻下,將25g(0.23mol)的5-甲基吡啶-3-醇先置入226ml(4.12mol)的濃硫酸中,然後將混合物升溫至RT。一旦起始物完全溶解,將反應混合物再次冷卻至0℃。從0℃至10℃,然後於3.5小時的期間內,緩慢地逐滴加入14.25ml(0.34mol)的發煙硝酸。將混合物升溫至15℃及然後將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液倒入1000g的冰和每次以500ml的乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機相乾燥和濃縮。由此得到31.5g的目標化合物(89%之理論值)。
LC-MS(方法13):Rt=1.21min
MS(ES+):m/z=155(M+H)+
將31.5g(0.155mol)來自實例321A的5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇和75.78g(0.23mol)的碳酸銫先置入432ml的DMF中,加入33.7g(0.163mol)的2,6-二氟苄基溴並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液拌入3600ml的0.5N鹽酸水溶液。將形成的沉澱另再攪拌30min,抽氣
過濾,以水清洗和於RT及大氣壓下風乾。由此得到45.8g的目標化合物(105%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.98min
MS(ES+):m/z=281(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.44(s,3H),5.37(s,2H),7.21(quint.,2H),7.52-7.61(m,1H),8.01(s,1H),8.06(s,1H)。
於氬氣下,將91g(324.7mmol)來自實例322A的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-2-硝基吡啶先置入980ml的乙醇中,加入56.2g(1.0mol)的鐵粉並將混合物加熱回流。緩慢地逐滴加入248ml的濃縮鹽酸水溶液,並將混合物於回流下另再攪拌30min。冷卻後,將約2000ml的水/冰(1/1)加到反應混合物中,並將混合物於RT攪拌30min。將溶液濃縮至大部份的溶劑皆移除。使用濃氫氧化鈉水溶液將水相變成鹼性,加入1200ml的二氯甲烷並將混合物劇烈攪拌1h。將混合物經由矽藻土抽氣過濾並以總計約2800ml的二氯甲烷重複清洗。將母液分離並將有機相乾燥和濃縮。由此得到77.8g的目標化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.57min
MS(ES+):m/z=251(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.13(s,3H),5.08(s,2H),5.25(s,2H),7.09(d,
1H),7.14-7.22(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.49-7.57(m,1H)。
於氬氣下,將3.5g(13.99mmol)來自實例323A的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和9.6ml(69.93mmol)的2-氯-2-丙醯乙酸甲酯溶於140ml的乙醇,並將混合物與500mg的3Å分子篩回流攪拌至隔夜。加入500mg的3Å分子篩,及將混合物於回流下另再攪拌16小時。將反應混合物於回流下攪拌8天,且每天加入3Å分子篩。將混合物冷卻和抽氣過濾,及將母液大體上濃縮。將得到的殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。由此得到3.8g的總化合物(68%之理論值,為1:1與8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯之混合物)。
LC-MS(方法2):Rt=1.18min
MS(ES+):m/z=361(M+H)+
將2.0g(5.34mmol)來自實例324A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(1:1之甲酯和乙酯混合物)溶於114ml的THF/甲醇(5/1),加入5.34ml(5.34mmol)的1N氫氧化鈉水溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物於40℃攪拌4天,3天後另再加入5.34ml(5.34mmol)的1N氫氧化鋰水溶液。冷卻後,將混合物在冰冷卻下,使用6N鹽酸水溶液酸化至pH 4,及然後於旋轉蒸發器上移除有機溶劑。將沉澱的固體以抽氣過濾,以水清洗及然後於高真空下乾燥。由此得到1.94g的目標化合物(99%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.79min
MS(ES+):m/z=347(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.19(t,3H),2.36(s,3H),2.95(q,2H),5.31(s,2H),7.08(s,1H),7.26(quin,2H),7.55-7.65(m,1H),8.78(s,1H),13.02-13.06(m,1H)。
以冰冷卻下,將1.0g(8.91mmol)的外消旋-2-胺基-2-甲基丙腈先置入26.7ml(26.74mmol)的1M鹽酸之乙醇溶液中,及共同以30mg(0.13mmol)的氧化鉑(IV)於標準壓力下氫化至隔夜。另再加入
30mg(0.13mmol)的氧化鉑(IV),並將反應混合物於3巴氫化6小時。將反應混合物經由矽藻土過濾,將9ml(17.83mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液加到濾液中,將混合物濃縮並將產物於高真空下乾燥。由此得到1.56g的目標化合物(92%之理論值)。
MS(ES+):m/z=117(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89(t,3H),1.26-1.41(m,5H),1.58-1.68(m,2H),3.03-3.16(m,2H),8.56-8.74(m,4H)。
將115mg(0.43mmol)的外消旋-[2-(三氟甲基)哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯先置入2.2ml的乙醚中,加入2.14ml(4.28mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮和將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到89mg的目標化合物(101%之理論值)。
將8.0g(24.66mmol)來自實例238A的8-(苄氧基)-2,6-二甲
基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯溶於526ml的THF/甲醇(5/1),加入123ml(123.31mmol)的1N氫氧化鋰水溶液並將混合物於40℃攪拌6小時。以冰冷卻下,將反應混合物使用6N鹽酸水溶液酸化至pH 5,然後於減壓下移除有機溶劑。將沉澱的固體以抽氣過濾,以水清洗及然後於高真空下乾燥。由此得到7.47g的目標化合物(96%之理論值,純度94%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ES+):m/z=297(M+H)+
將7.0g(22.20mmol,純度94%)來自實例328A的8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、10.13g(26.65mmol)的HATU和11.6ml(66.61mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入141ml的DMF中,將混合物於室溫攪拌20min並加入17.4g(44.41mmol,純度74%)來自實例390A的外消旋-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯。將混合物於RT攪拌1小時,然後加入1.2l的水並將混合物於RT攪拌1小時。將形成的固體濾出及於高真空下乾燥。由此得到9.98g的目標化合物(88%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.09min
MS(ES+):m/z=495(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),1.18(s,3H),1.21-1.33(m,2H),1.38(s,9H),1.46-1.59(m,1H),1.65-1.76(m,1H),2.28(s,3H),2.55(s,3H),3.41-3.54(m,2H),5.27(s,2H),6.50-6.60(m,1H),6.80-6.85(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.48-7.54(m,2H),7.67(t,1H),8.44(s,1H)。
於氬氣下,將9.06g(18.31mmol)來自實例329A的外消旋-[1-({[8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-甲基戊-2-基]胺甲酸第三丁酯先置入189ml的乙醇中,加入1.95g(1.83mmol)的10%碳上鈀並將混合物於標準壓力和RT下氫化90min。將反應混合物經由矽藻土過濾,將濾餅以乙醇清洗並將濾液濃縮。由此得到7.2g的目標化合物(92%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.86min
MS(ES+):m/z=405(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),1.18(s,3H),1.21-1.33(m,2H),1.35-1.41(s,9H),1.48-1.59(m,1H),1.65-1.77(m,1H),2.22(s,3H),2.56(s,3H),3.41-3.53(m,2H),6.49(d,1H),6.53-6.59(m,1H),7.63(t,1H),8.34(s,1H)。
於氬氣下,將1.1g(4.40mmol)來自實例323A的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和4.8g(21.98mmol)的2-氯-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯溶於44ml的乙醇中並與約200mg的3Å分子篩回流攪拌至隔夜。加入約200mg的3Å分子篩,及將混合物於回流下另再攪拌16小時。然後將混合物於回流下攪拌8天,每天加入3Å分子篩。將混合物冷卻和抽氣過濾,將母液實質上完全濃縮並將得到的殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)。由此得到600mg的目標化合物(33%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.33min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
將491mg(1.19mmol)來自實例331A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯溶於26ml的THF/甲醇(5/1),加入6ml的1N氫氧化鋰水溶液並將混合物於RT攪拌2小時。使用1N鹽酸水溶液將反應溶液調整至pH 6,及將有機溶劑蒸餾出。將形成的沉澱濾出,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到336mg的目標化合物(73%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.04min
MS(ES+):m/z=387(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.42(s,3H),5.35(s,2H),7.20-7.30(m,3H),7.56-7.66(m,1H),8.84(s,1H)。
將50mg(0.13mmol)來自實例332A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、45.7mg(0.14mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和0.07ml(0.65mmol)的4-甲基嗎福啉先置入0.43ml的DMF中,加入35.6mg(0.14mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯並將混合物於RT攪拌1小時。將少許的水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到46mg的目標化合物(48%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.40min
MS(ES+):m/z=619(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.85(t,3H),1.20(s,3H),1.23-1.33(m,2H),1.44-1.55(m,1H),1.68-1.78(m,1H),2.32(s,3H),3.50-3.64(m,2H),4.94-5.03(m,2H),5.33(s,2H),6.93-7.00(m,1H),7.06(s,1H),7.20-7.36(m,7H),7.56-7.65(m,1H),7.93(s,1H),8.60-8.67(m,1H)。
將100mg(0.30mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧
基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、145mg(0.45mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和0.17ml(1.51mmol)的4-甲基嗎福啉先置入2ml的DMF中,加入82.5mg(0.36mmol)的[1-(胺基甲基)環己基]胺甲酸第三丁酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將少許的水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到163mg的目標化合物(82%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.15min
MS(ES+):m/z=543(M-TFA+H)+
將100mg(0.30mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、106mg(0.33mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和0.17ml(1.51mmol)的4-甲基嗎福啉先置入1ml的DMF中,加入78.4mg(0.33mmol)的(3-胺基環戊基)胺甲酸第三丁酯鹽酸鹽並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水加至反應溶液中,和將形成的固體於RT攪拌30min,過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到120mg的目標化合物(77%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.94min
MS(ES+):m/z=515(M+H)+
將3.0g(14.12mmol,純度90%)的1-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酮先置入28.2ml(56.47mmol)的2N氨甲醇溶液中,加入775mg(15.81mmol)的氰化鈉和1.8g(15.81mmol)的氯化銨並將混合物於回流下攪拌3小時。將反應溶液冷卻和以90ml的二氯甲烷稀釋,將沉澱的固體過濾及將濾液濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯5/1至1/1)。由此得到1.16g的目標化合物(29%之理論值,純度77%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ES+):m/z=218(M+H)+
將100mg(0.35mmol,77%純度)來自實例336A的外消旋-2-胺基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙腈先置入3.6ml的THF,及於氬氣0℃下加入0.23ml(0.23mmol)的1N氫化鋰鋁之乙醚溶液。將混合物於0℃攪拌30min及然後於RT攪拌1h。小心地將0.04ml的水、0.04ml的2N氫氧化鈉水溶液和0.07ml的水加到反應混合物中。將沉澱過濾和以THF和少許甲醇清洗,將濾液濃縮和將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇10/1;二氯甲烷/2N氨甲醇溶液20/1)。由此得到17.6mg的目標化合物(21%之理論值,純度94%)。
LC-MS(方法15):Rt=1.73min
MS(ES+):m/z=222(M+H)+
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、94mg(0.25mmol)的HATU和0.2ml(1.13mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.44ml的DMF,及將混合物攪拌20min,然後加入64mg(0.27mmol)的外消旋-5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水加至反應溶液中,及將沉澱的固體於RT攪拌30min,過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到95mg的目標化合物(73%之理論值)。
LC-MS(方法15):Rt=1.07min
MS(ES+):m/z=551(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89-0.99(m,1H),1.27-1.46(m,10H),2.32(s,3H),2.47(s,3H),2.91-3.07(m,1H),3.37-3.67(m,1H),3.68-4.04(m,
2H),4.06-4.15(m,1H),5.29(s,2H),6.95(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.65-7.82(m,1H),8.42-8.58(m,1H)。
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、94mg(0.25mmol)的HATU和0.12ml(0.68mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.44ml的DMF中,將混合物攪拌20min,加入69mg(0.27mmol)的外消旋-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(立體異構物之混合物)並將混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入47mg(0.13mmol)的HATU和0.05ml(0.34mmol)的N,N-二異丙基乙基胺,並將混合物於RT攪拌15min。然後加入34mg(0.13mmol)的3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(立體異構物之混合物),並將混合物於加熱至60℃的油浴中攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到11mg的目標化合物(6%之理論值,純度80%)。
LC-MS(方法15):Rt=1.12min
MS(ES+):m/z=569(M-TFA+H)+
將282mg(0.81mmol)來自實例265A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、337mg(0.89mmol)的HATU和0.4ml(2.42mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入5ml的DMF中,將混合物攪拌20min,然後加入200mg(0.85mmol)來自實例275A的對映-(2-胺基-2-甲基丁基)胺甲酸苄基酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到165mg的目標化合物(30%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.07min
MS(ES+):m/z=569(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),1.26(s,3H),1.49-1.60(m,1H),1.93-2.06(m,1H),2.37(s,3H),2.71(s,3H),3.29-3.37(m,1H),3.51-3.59(m,1H),4.99(s,2H),5.44(s,2H),7.18-7.37(m,6H),7.50(t,1H),7.65-7.75(m,2H),8.41(s,1H)。
將125mg(0.38mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、157mg(0.49mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和0.12ml(1.13mmol)的N-甲基嗎福啉先置入2.4ml的DMF中,將混合物於RT攪拌10min,然後加入105mg(0.49mmol)的外消旋-3-胺基氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到194mg的目標化合物(80%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.11min
MS(ES+):m/z=529(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.42(s,9H),1.47-1.67(m,2H),1.69-1.96(m,3H),2.41(br.s.,3H),2.98-3.15(m,1H),3.26-3.41(m,2H),3.61-3.79(m,2H),4.13-4.25(m,1H),5.39(s,2H),7.22-7.30(m,2H),7.33-7.51(m,1H),7.57-7.67(m,1H),8.06-8.26(m,1H),8.42-8.61(m,1H)。
將300mg(0.90mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、377mg(1.17mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和0.5ml(4.51mmol)的N-甲基嗎福啉先置入5.7ml的DMF中,將混合物於RT攪拌10min,然後加入253mg(0.99mmol)的3-胺基-N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽並將混合物於RT攪拌至隔夜。將約40ml的水加到反應溶液中,及將混合物於RT攪拌約30min。將固體抽氣過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到377mg的目標化合物(75%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.96min
MS(ES+):m/z=533(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37(s,9H),2.31(s,3H),2.47(s,3H),3.55-3.69(m,5H),4.28(q,1H),5.28(s,2H),6.91-6.98(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.33(d,1H),7.54-7.64(m,1H),7.86(t,1H),8.40-8.47(m,1H)。
將860mg(4.17mmol)的1-[1-(5-甲基-1,2-唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙酮先置入8.3ml的2N氨甲醇溶液中,加入229mg(4.67mmol)的氰化鈉和556mg(4.67mmol)的氯化銨並將混合物於回流下攪拌4小時。將反應溶液冷卻和以90ml的二氯甲烷稀釋,將得到的固體濾出,將濾液濃縮和將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯:4/1至1/1)。由此得到761mg的目標化合物(78%之理論值,純度93%)。
LC-MS(方法15):Rt=1.48min
MS(ES+):m/z=233(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.51(s,3H),2.82(s,2H),3.08(q,2H),3.33(s,3H),6.81(d,1H),9.25(s,1H)。
將250mg(1.00mmol,純度93%)來自實例352A的外消旋-2-胺基-2-甲基-3-[1-(5-甲基-1,2-唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙腈先置入10.1ml的THF中,及於氬氣和0℃下加入0.65ml(0.65mmol)的1M氫化鋰鋁之THF溶液。於0℃將混合物攪拌30min及然後於RT攪拌2小時。於0℃,逐滴加入0.20ml(0.20mmol)的1M氫化鋰鋁之THF溶液及然後於RT將混合物攪拌2小時。於0℃,另再逐滴加入0.40ml(0.40mmol)的1M氫化鋰鋁之THF溶液,並將混合物於RT攪拌2小時。小心地將0.1ml的水、0.1ml的2N氫氧化鈉水溶液和0.2ml的水加到反應混合物中。將形成的沉澱過濾,及以二氯甲烷/甲醇(10/1)清洗,並將濾液濃縮和於高真空下乾燥。由此得到109mg的目標化合物(46%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.17min
MS(ES+):m/z=237(M+H)+
將13.5ml(168.07mmol)的二氯硫醯先置入100ml的二氯甲烷中。於15℃,緩慢地逐滴加入25g(160.07mmol)的3-環丙基-3-側氧丙酸乙酯,將混合物於RT攪拌2小時。將反應混合物每次以100ml的水、5%濃度的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和小心地於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫25℃,200毫巴)。由此得到38g的目標化合物(109%之理論值,純度約88%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.88min
MS(ES+):m/z=191(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.92-1.03(m,2H),1.03-1.14(m,2H),1.22(t,3H),2.22-2.30(m,1H),4.19-4.28(m,2H),5.79(s,1H)。
於氬氣下,將4.00g(15.98mmol)來自實例323A的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和17.31g(79.92mmol,純度88%)來自實例354A的2-氯-3-環丙基-3-側氧丙酸乙酯溶於160ml的乙醇,並將混合物與約2g的3Å分子篩回流攪拌8天(每天加入約0.5g的3Å分子篩)。將反應混合物冷卻和抽氣過濾,及將母液濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度:95/5至7/3)。由此得到0.6g的目標化合物(10%之理論值)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.93-1.01(m,4H),1.36(t,3H),2.08-2.17(m,1H),2.35(s,3H),4.38(q,3H),5.29(s,2H),7.08(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.73(s,1H)。
將100mg(0.26mmol)來自實例355A的2-環丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯溶於5.6ml THF/甲醇(5/1),加入1.3ml(1.29mmol)的1N氫氧化鋰水溶液並將混合物於RT攪拌2天。使用1N鹽酸水溶液將反應溶液調整至pH 3,及將有機溶劑蒸餾出。將形成的沉澱濾出,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到64mg的目標化合物(63%之理論值,純度91%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.92min
MS(ES+):m/z=359(M+H)+
將50mg(0.13mmol,純度91%)來自實例356A的2-環丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、45mg(0.14mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU)和0.07ml(0.64mmol)的4-甲基嗎福啉先置入0.5ml的DMF中,加入35mg(0.14mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將少許的水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到75mg的目標化合物(82%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.32min
MS(ES+):m/z=591(M-TFA+H)+
將514mg(0.691mmol)來自實例292A的對映-{1-[({6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽、97mg(0.138mmol)的二氯[雙(三苯基膦基)]鈀和26mg(0.138mmol)的碘化銅(I)於RT先置入7.5ml的二烷和7.5ml的二異丙基乙基胺中。然後逐滴加入407mg(4.15mmol)的乙炔基(三甲基)矽烷並將混合物於50℃攪拌至隔夜。將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到401mg(90%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.53min
MS(ES+):m/z=647(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.26(s,9H),0.85(t,3H),1.20(s,3H),1.23-1.34(m,2H),1.45-1.56(m,1H),1.69-1.82(m,1H),2.52(s,3H),3.45-3.59(m,2H),5.00(s,2H),5.33(s,2H),7.02-7.12(m,2H),7.20-7.37(m,7H),7.53-7.66(m,1H),7.84(t,1H),8.78(s,1H)。
將400mg(0.62mmol)來自實例358A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-[(三甲基矽基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯先置入6.2ml的甲醇中,於RT加入256mg(1.86mmol)的碳酸鉀並將混合物於RT攪拌1.5h。將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮。加入冰-水至殘餘物中,並將混合物以乙酸乙酯萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥和於減壓下濃縮。由此得到312mg(89%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.31min
MS(ES+):m/z=575(M+H)+
將5.80g(20.19mmol)的外消旋-N-[2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-基]乙醯胺(描述於:M.-C.Fernandez等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,3056-3062)藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:SFC Chiralpak AY-H,20μm,360×50mm,移動相:85%
二氧化碳,15%異丙醇,流速:400ml/min;溫度:38℃;反壓:80巴;偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率2.20g(>99%ee)
Rt=1.30min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250×4.6mm;移動相:70%二氧化碳,30%異丙醇;流速:3ml/min;偵測:210nm]。
將2.8ml的飽和氯化氫之甲醇溶液加到150mg(0.52mmol)來自實例360A的對映-N-[2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-基]乙醯胺(鏡像異構物A),並將混合物於80℃微波中攪拌1小時。將反應混合物濃縮,溶於乙腈/水(1:1)並凍乾。由此得到124mg的目標化合物(80%之理論值)。
LC-MS(方法15):Rt=2.05min
MS(ES+):m/z=246(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.96(t,3H),1.47-1.69(m,3H),2.29-2.39(m,1H),3.41-3.52(m,1H),4.50-4.62(m,1H),6.93(br.s.,1H),7.09(d,1H),7.52(d,1H),8.45(br.s.,3H)。
將6.00g(21.96mmol)的外消旋-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-基]乙醯胺(描述於:M.-C.Fernandez等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,3056-3062)藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:SFC Chiralpak AY-H,20μm,360×50mm,移動相:90%二氧化碳,10%甲醇,流速:400ml/min;溫度:38℃;反壓:80巴;偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:2.41g(>99%ee)
Rt=2.66min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250×4.6mm;移動相:90%二氧化碳,10%異丙醇;流速:3ml/min;偵測:210nm]。
將2.8ml的飽和氯化氫之甲醇溶液加到152mg(0.56mmol)來自實例362A的對映-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-基]乙醯胺(鏡像異構物A)(描述於:M.-C.Fernandez等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,3056-3062),並將混合物於80℃微波中攪拌1小時。將反應混合物濃縮和凍乾。由此得到147mg的目標化合物(97%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.40min
MS(ES+):m/z=232(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.23(d,3H),1.59(q,1H),2.25-2.35(m,1H),3.58-3.69(m,1H),4.50-4.61(m,1H),6.97-7.05(m,2H),7.52(d,1H),8.40(br.s.,3H)。
於氬氣下,將3.0g(11.99mmol)來自實例323A的3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺先置入60ml的乙醇中。然後加入18.48g(95.90mmol)的2-氯-3-側氧己酸乙酯(描述於:M.Altuna-Urquijo等人Tetrahedron 2009,65,975-984)和600mg的3Å分子篩,並將混合物於回流下攪拌5天。將反應溶液濃縮和置於水和乙酸乙酯間分溶。進行相分離並以乙酸乙酯萃取水相。將有機相組合,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯=95/5至8/2)。由此得到2.4g的目標化合物(47%之理論值,純度約92%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.23min
MS(ES+):m/z=389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90(t,3H),1.35(t,3H),1.60-1.70(m,2H),2.37(s,3H),2.87-2.94(m,2H),4.35(q,2H),5.31(s,2H),7.10(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.55-7.65(m,1H),8.74(s,1H)。
將2.30g(5.92mmol)來自實例364A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯先置入108ml的THF中,於RT加入29ml的水和21.6ml的甲醇。加入1.24g(29.61mmol)的氫氧化鋰單水合物,並將混合物於RT攪拌16小時。將反應混合物移除有機溶劑並將得到的水溶液以半濃縮鹽酸固化。以二氯甲烷萃取水相二次。將有機相組合,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到2.50g的目標化合物(115%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.83min
MS(ES+):m/z=361(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89(t,3H),1.61-1.72(m,2H),2.41(s,3H),2.95(t,2H),5.35(s,2H),7.19-7.35(m,3H),7.56-7.66(m,1H),8.85(s,1H),12.94-13.92(br.s,1H)。
將100mg(0.28mmol)來自實例365A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、127mg(0.33mmol)的HATU和0.24ml(1.39mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2ml的DMF中,並將混合物於RT預攪拌10min。然後加入98.4mg(0.42mmol)來自實例274A的對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯至反應溶液中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以製備式HPLC純化(RP18管柱,溶劑:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到109mg的目標化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.15min
MS(ES+):m/z=579(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.79-0.88(m,6H),1.20(s,3H),1.55-1.70(m,3H),1.73-1.86(m,1H),2.29(s,3H),2.83(t,2H),3.45-3.58(m,2H),5.00(s,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.03-7.10(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.28-7.38(m,5H),7.55-7.64(m,1H),7.79(t,1H),8.37(s,1H)。
將150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、206mg(0.54mmol)的HATU和0.4ml(2.26mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入4.4ml的DMF中,將混合物攪拌10min,然後於RT加入101mg(0.54mmol)的外消旋-(2-胺基環丁基)胺甲酸第三丁酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水加至反應混合物中,並將形成的固體於RT攪拌約30min及然後過濾及以水充份清洗。由此得到185mg的目標化合物(82%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.94min
MS(ES+):m/z=501(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37(s,9H),1.48-1.67(m,2H),1.87-2.02(m,2H),2.30(s,3H),2.45(s,3H),3.99-4.12(m,1H),4.23-4.35(m,1H),5.28(s,2H),6.90(s,1H),7.20-7.29(m,3H),7.54-7.64(m,1H),8.17(d,1H),8.35(s,1H)。
將180mg(0.37mmol)來自實例367A的外消旋-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]環丁基}胺甲酸第三丁酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:SFC Chiralpak AZ-H,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:50ml/min;溫度:20℃;偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:77mg(>99%ee)
Rt=5.79min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速:1ml/min;偵測:220nm]。
將180mg(0.37mmol)來自實例367A的外消旋-{2-[({8-[(2,6-
二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]環丁基}胺甲酸第三丁酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:SFC Chiralpak AZ-H,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:50ml/min;溫度:20℃;偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:67mg(>99%ee)
Rt=8.24min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速:1ml/min;偵測:220nm]。
將110mg(0.32mmol)來自實例325A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、133mg(0.35mmol)的HATU和0.17ml(0.95mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2ml的DMF中,並將混合物攪拌20min,然後加入106mg(0.36mmol,純度86%)來自實例288A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯並將混合物於RT攪拌至隔夜。將少許的水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到181mg的目標化合物(82%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.19min
MS(ES+):m/z=579(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),1.17-1.24(m,6H),1.25-1.35(m,2H),1.44-1.57(m,1H),1.69-1.81(m,1H),2.37(s,3H),2.91(q,2H),3.50-3.60(m,2H),4.97-5.02(m,2H),5.38(s,2H),7.09(s,1H),7.22-7.39(m,8H),7.56-7.66(m,1H),8.06-8.31(m,1H),8.42(s,1H)。
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、94.4mg(0.25mmol)的HATU和0.12ml(0.68mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.4ml的DMF中,將混合物攪拌20min,加入61mg(0.27mmol)的外消旋-4-胺基六氫環戊[b]吡咯-1(2H)-羧酸第三丁酯(從市面上購得;亦描述於WO 201056717 A1)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水加至反應溶液中,及將沉澱固體於RT攪拌30min,過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到116mg的目標化合物(95%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=541(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89-1.08(m,3H),1.40(s,9H),1.58-1.86(m,7H),2.31(s,3H),2.48(s,3H),3.96-4.12(m,1H),4.18-4.30(m,1H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.29(m,2H),7.52-7.64(m,1H),7.84-7.94(m,1H),8.33(s,1H)。
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、94.4mg(0.25mmol)的HATU和0.20ml(1.13mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.4ml的DMF中,將混合物攪拌20min,加入57.5mg(0.27mmol)的外消旋-1-胺基-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-3-羧酸第三丁酯(從市面上購得;CAS-No.1251009-41-2)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水加至反應溶液中,及將沉澱的固體於RT攪拌30min,過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到97mg的目標化合物(80%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.05min
MS(ES+):m/z=527(M+H)+
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、112mg(0.29mmol)的HATU和0.32ml(1.81mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入0.75ml的DMF中,將混合物攪拌10min,然後於RT加入60mg(0.29mmol)的順式-外消旋-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-羧酸第三丁酯並將混合物於RT攪拌60min。將TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份組合,濃縮和凍乾。由此得到98mg的目標化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=519(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.41(s,3H),2.53(br.s.,3H),3.27-3.37(m,1H),3.55-3.62(m,4H),4.59-4.77(m,1H),5.17-5.35(m,1H),5.39(s,2H),7.21-7.30(m,2H),7.32-7.49(m,1H),7.57-7.67(m,1H),8.42-8.65(m,2H)。
將710mg(3.03mmol)來自實例239A的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯、730mg(3.33mmol)的2-(溴甲基)-1-氟-3-甲氧基苯和2.17g(6.67mmol)的碳酸銫之43ml的DMF溶液於預熱至60℃的油浴中加熱30min。將反應混合物倒入水並攪拌60min,及將沉澱的固體以抽氣過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到859mg的目標化合物(72%之理論值,純度約94%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.10min
MS(ES+):m/z=373(M+H)+
將859mg(2.17mmol,94%純度)來自實例374A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯溶於46.8ml的THF/甲醇(5/1)中,加入10.8ml(10.8mmol)的1N氫氧化鋰水溶液並將混
合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以1N鹽酸水溶液固化,及將有機溶劑蒸餾出。將形成的沉澱濾出,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到785mg的目標化合物(98%之理論值,純度約94%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=345(M+H)+
將54mg(0.22mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯加到60mg(0.20mmol)來自實例28A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、70mg(0.22mmol)的TBTU和0.11ml(0.99mmol)的4-甲基嗎福啉之0.66ml的DMF溶液中,將混合物於RT攪拌1h。將反應溶液以水/TFA稀釋及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮和乾燥。由此得到117mg的目標化合物(91%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.20min
MS(ES+):m/z=537(M+H)+
將1.35g(5.75mmol)來自實例239A的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯和4.12g(12.66mmol)的碳酸銫先置入82ml之DMF中。將混合物加熱至60℃,然後加入1.50g(6.33mmol)的2-(溴甲基)-1,3-二氟-4-甲氧基苯並將混合物於60℃攪拌20min。將反應混合物倒入約500ml的水並攪拌30min。將形成的固體以抽氣過濾,以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到2.11g的標題化合物(86%之理論值,純度92%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.09min
MS(ES+):m/z=391(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):69[ppm]=1.35(t,3H),2.37(s,3H),3.87(s,3H),4.29-4.38(m,2H),5.30(s,2H),7.09(s,1H),7.12-7.22(m,1H),7.27-7.37(m,1H),8.71(s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
將2.00g(4.69mmol)來自實例377A的8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯懸浮於50ml的二烷中,加入11.73ml(23.46mmol)的2N氫氧化鈉水溶液並將混合物於90℃攪拌5h。將反應溶液以1N鹽酸水溶液酸化,及以乙酸乙酯萃取水相三次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和使用旋轉蒸發器濃縮。由此得到790mg的標題化合物。將水相再次以乙酸乙酯攪拌1.5h,並進行相分離。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和使用旋轉蒸發器濃縮。由此得到70mg的標題化合物。將水相再次以二氯甲烷攪拌2h,並進行相分離。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和於減壓下濃縮。由此得到60mg的標題化合物。將水相於減壓下濃縮和將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到300mg的標題化合物為三氟乙酸鹽。得到總計920mg的標題化合物(52%之理論值)(一些為三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法2):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=363(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.36(s,3H),3.87(s,3H),5.29(s,2H),7.06(s,1H),7.12-7.23(m,1H),7.28-7.38(m,1H),8.75(s,1H),12.09-13.12(br.s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
將3.50g(15.84mmol)的3-溴-2,6-二氟苯甲醛溶於87.5ml的甲苯。加入3.36g(31.67mmol)的碳酸鈉之1.5ml的水溶液,並將混合物於RT攪拌10min。然後加入2.04g(23.75mmol)的環丙基硼酸和366mg(0.32mmol)的肆(三苯基膦)鈀(0),並將混合物於回流下攪拌至隔夜。另再加入0.68g(7.92mmol)的環丙基硼酸、0.34g(3.17mmol)的碳酸鈉和183mg(0.16mmol)的肆(三苯基膦)鈀(0)並將混合物再次於回流下攪拌至隔夜。將反應混合物稀釋及以乙酸乙酯萃取。以乙酸乙酯清洗水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和於減壓下以35℃浴溫濃縮。由此得到3.50g的標題化合物(92%之理論值,純度76%)。
LC-MS(方法13):Rt=2.11min
MS(ES+):m/z=183(M+H)+
於氬氣和0℃下,將221mg(5.84mmol)的硼氫化鈉先置入47ml的四氫呋喃。加入3.5g(14.60mmol)來自實例379A的3-環丙基-2,6-二氟苯甲醛之189ml的四氫呋喃溶液。然後於0℃逐滴加入14.8ml的甲醇,並將混合物於室溫攪拌2h。將反應溶液加入約88ml的冰水並使用2N硫酸溶液調整至約pH=1,及以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和於旋轉蒸發器上以30℃的浴溫濃縮至乾。將殘餘物置於少許二氯甲烷/甲醇中處理並以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙
酯梯度=10/1至環己烷/乙酸乙酯5/1)。將產物溶離份組合和於旋轉蒸發器上以30℃的浴溫濃縮。由此得到2.46g的標題化合物(86%之理論值,純度94%)。
LC-MS(方法13):Rt=1.90min
MS(ES+):m/z=167(M-H2O+H)+
將2.67g(11.41mmol)來自實例239A的8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯溶於104ml的THF。加入2.46g(12.55mmol)來自實例380A的(3-環丙基-2,6-二氟苯基)甲醇和6.29g(23.97mmol)的三苯基膦。加入4.75ml(23.97mmol)的偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)後,將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將混合物濃縮和以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度=10/1至5/1)。將產物溶離份濃縮和再次以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到1.1g的標題化合物(19%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.23min
MS(ES+):m/z=401(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.70-0.78(m,2H),0.95-1.03(m,2H),1.36(t,3H),2.00-2.13(m,1H),2.40(s,3H),4.33-4.40(m,2H),5.32(s,
2H),7.08-7.28(m,3H),8.75(s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
將1.1g(2.14mmol)來自實例381A的8-[(3-環丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽懸浮於46ml的二烷,加入6.4ml(12.8mmol)的2N氫氧化鈉水溶液並將混合物於90℃攪拌至隔夜。將混合物濃縮,將TFA/水/乙腈加到殘餘物中。將形成的固體濾出及以水許的水清洗。將含產物的濾液稍微濃縮並以製備式HPLC純化(RP18管柱:移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。與已濾出的固體組合後,將適當的含產物溶離份濃縮。由此得到950mg的標題化合物(91%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.87min
MS(ES+):m/z=373(M-TFA+H)+
將150mg(0.31mmol)來自實例382A的8-[(3-環丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸三氟乙酸鹽、129mg(0.34mmol)的HATU和0.22ml(1.23mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2ml的DMF中,將混合物攪拌20min,然後於RT加入89mg(0.36mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)並將混合物於RT攪拌4.5h。加入少許的水至反應溶液中,及將形成的固體濾出。將固體溶於TFA/水/乙腈及然後以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到159mg的標題化合物(69%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.22min
MS(ES+):m/z=605(M-TFA+H)+
表15A所示之實例係類似實例383A藉由適當的羧酸與適當的胺[來自實例289A之對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B);來自實例274A之對映-(1-胺基-2-甲基丁-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A);來自實例301A之對映-(1-胺基-3-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)]使用描述於代表性製程2之反應條件反應所製備。
將64.2g(294.2mmol)的二碳酸二第三丁酯先置入反應燒瓶中,並非常緩慢地加入30.0g(267.4mmol)的外消旋-2-胺基-2-甲基戊腈(描述於:Deng,SL.等人,Synthesis 2001,2445-2449;Freifelder,M.等人,J.Am.Chem.Soc.1960,696-698)使內部溫度不要超過30℃。將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入二氯甲烷,並將混合物以1N氫氧化鈉水溶液清洗二次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和以30℃的浴溫濃縮。由此得到76.33g(定量產率;於1H-NMR中可偵測第三丁醇)的目標化合物。
LC-MS(方法15):Rt=2.39min
MS(ES+):m/z=213(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90(t,3H),1.30-1.44(m,11H),1.47(s,3H),1.65-1.86(m,2H),7.48(br.s,1H)。
將13.50g(47.13mmol;有一些第三丁醇存在)來自實例389A的外消旋-(2-氰基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯溶於137ml的7N氨甲醇溶液,及於氬氣下加入14.6g的雷尼鎳(50%濃度的懸浮溶液)。將反應混合物於高壓釜中以20-30巴氫化至隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾,將濾餅以甲醇沖洗並將濾液濃縮。由此得到18.50g的目標化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法15):Rt=1.96min
MS(ES+):m/z=217(M+H)+
將300mg(1.41mmol)的外消旋-2-胺基-3-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙腈先置入14.4ml的無水THF中,並於氬氣和0℃下加入0.92ml(0.92mmol)的1N氫化鋰鋁之乙醚溶液。將反應溶液於0℃攪拌30min及然後緩慢地升至室溫並攪拌至隔夜。小心地將140μl的水、4140μl的2N氫氧化鈉水溶液和280μl的水加到反應混合物中,將沉澱過濾並以
THF和甲醇清洗,將濾液濃縮和將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=20/1)。由此得到87mg的目標化合物(24%之理論值;純度約84%)。
LC-MS(方法15):Rt==1.73min
MS(ES+):m/z=217(M+H)+
將6.32g(16.23mmol)來自實例237A的8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯、6.52g(48.69mmol)的乙烯基三氟硼酸鉀、8.21g(81.15mmol)的三乙胺和2.68g(3.28mmol)的1,1'-雙(聯苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)-二氯甲烷複合物先置入120ml的2-丙醇並於90℃攪拌1小時。將乙酸乙酯和水加到將反應混合物中,將混合物經由矽藻土過濾並以乙酸乙酯清洗濾餅。將有機相以水清洗二次並以飽和的氯化鈉水溶液清洗一次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和於高真空下乾燥。將分離的粗產物直接進一步反應,無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.17min
MS(ES+):m/z=337(M+H)+
將來自實例392A之粗產物8-(苄氧基)-2-甲基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯先置入200ml的四氫呋喃/水(1:1)中,並加入10.42g(1.64mmol)的氧化鋨(VIII)和10.52g(49.18mmol)的過碘酸鈉。將反應混合物於室溫攪拌1小時。然後加入乙酸乙酯,和將混合物以水清洗三次及以飽和的氯化鈉水溶液清洗一次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物使用矽膠純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度;80%環己烷至10%環己烷)。由此得到4.05g的標題化合物(74%之理論值,於二個步驟中)。
LC-MS(方法2):Rt=1.11min
MS(ES+):m/z=339(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.39(t,3H),2.63(s,3H),4.37-4.44(m,2H),5.38(s,2H),7.28(d,1H),7.35-7.48(m,3H),7.49-7.55(m,2H),9.51(s,1H),10.03(s,1H)。
於氬氣下,將1.65g(4.88mmol)來自實例393A的8-(苄氧基)-6-甲醯基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯懸浮於66ml的無水乙醇。將92mg(2.44mmol)的硼氫化鈉加到反應混合物中,並將混合物於室溫攪拌15min。將反應溶液移除乙醇,並加入水至殘餘物中。以乙酸乙酯萃取水相三次。將飽和的氯化鈉水溶液加到組合的有機相中,將混合物經由矽藻土過濾並將濾餅以乙酸乙酯清洗。將二相彼此分離。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和於高真空下乾燥。由此得到1.49g的標題化合物(90%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.87min
MS(ES+):m/z=341(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):69[ppm]=1.36(t,3H),4.32-4.39(m,2H),4.55(d,2H),5.29(s,2H),5.45(t,1H),7.04(s,1H),7.32-7.48(m,3H),7.48-7.57(m,2H),8.83-5.86(m,1H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將1.31g(3.85mmol)來自實例394A的8-(苄氧基)-6-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯先置入99ml的乙醇中。於氬氣下,將820mg(0.77mmol)的10%活性碳上鈀加到反應溶液中,並將混合物氫於標準壓力下氫化3小時。將反應混合物經由Millipore過濾器過濾,將濾餅以乙醇清洗並將濾液濃縮。由此得到845mg的標題化合物(82%之理論值,純度94%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.51min
MS(ES+):m/z=251(M+H)+
將845mg(3.38mmol)來自實例395A的8-羥基-6-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯溶於48.4ml的無水DMF,加入2.42g(7.43mmol)的碳酸銫和699mg(3.38mmol)的2,6-二氟苄基溴並將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物倒入500ml的水並於室溫攪拌30min。將形成的固體濾出和以水清洗。由此得到1.14g的標題化合物(87%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.87min
MS(ES+):m/z=377(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.36(t,3H),4.32-4.40(m,2H),4.58(d,2H),5.31(s,2H),5.47(t,1H),7.14(s,1H),7.18-7.31(m,2H),7.45-
7.71(m,1H),8.86-8.89(m,1H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將1.08g(2.78mmol)來自實例396A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯懸浮於60.3ml的二烷,並加入8.35ml(16.7mmol)的2N氫氧化鈉水溶液。將反應溶液於90℃攪拌至隔夜。將反應溶液以1N鹽酸水溶液酸化,然後蒸發溶劑。將殘餘物以水攪拌,並將固體濾出。將水相濃縮和於乙腈/水/TFA中處理。將形成的含產物之固體過濾。由此得到1.19g的標題化合物。將濾液以製備式HPLC純化(RP18管柱;移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到另外0.08g的標題化合物。總計得到1.27g的標題化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=349(M-TFA+H)+
將180mg(0.38mmol)來自實例397A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸三氟乙酸鹽、158mg(0.42mmol)的HATU和0.26ml(1.51mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入3.2ml的DMF中,將混合物攪拌20min,然後於室溫加入109mg(0.43mmol)來自實例289A的對映-(1-胺基-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)並將混合物於室溫攪拌1h。將反應溶液以水清洗,及將固體於室溫攪拌30min,過濾和以水清洗。由此得到199mg的標題化合物(91%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.99min
MS(ES+):m/z=581(M+H)+
表16A所示之實例係類似實例398A藉由來自實例397A之8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸三氟乙酸鹽與適當的上述274A和301A胺於所述的條件下反應所製備:
將198mg(0.34mmol)來自實例398A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯先置入3.4ml的二氯甲烷中,於-78℃加入82.5mg(0.51mmol)的二乙基胺基三氟化硫,並將混合物於-78℃攪拌90min及然後於室溫攪拌30min。在-78℃反應期間,另再加入27.5mg(0.17mmol)的二乙基胺基三氟化硫。然後將反應溶液以二氯甲烷稀釋和以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次及以飽和的氯化鈉水溶液清洗一次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到191mg的標題化合物(70%之理論值,純度87%)。
LC-MS(方法2):Rt=1.19min
MS(ES+):m/z=583(M-TFA+H)+
表17A所示之實例係類似實例401A藉由上述醇與二乙基胺基三氟化硫於所述的條件下反應所製備:
將8.0g(57.1mmol)的5,5,5-三氟戊-2-酮[CAS註冊編號:1341078-97-4;市售,或此甲基酮可藉由文獻中已知的和熟習本項技術者熟悉的方法來製備,例如實例a)以二個步驟由4,4,4-三氟丁醛根據Y.Bai等人Angewandte Chemie 2012,51,4112-4116;K.Hiroi等人Synlett 2001,263-265;K.Mikami等人1982 Chemistry Letters,1349-1352;或b)由4,4,4-三氟丁酸根據A.A.Wube等人Bioorganic和Medicinal Chemistry 2011,19,567-579;G.M.Rubottom等人Journal of Organic Chemistry 1983,48,1550-1552;T.Chen等人Journal of Organic Chemistry 1996,61,4716-4719。產物可藉由蒸餾或層析來分離]先置入47.8ml的2N氨甲醇溶液中,於室溫加入3.69g(75.4mmol)的氰化鈉和4.03g(75.4mmol)的氯化銨並將混合物於回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻,加入乙醚及將得到的固體濾出。以蒸餾於大氣壓下從濾液移除溶劑。由此得到8.7g的標題化合物(92%之理論值)為殘餘物,將其用於下個步驟無進一步純化。
GC-MS(方法14):Rt=1.90min
MS(ES+):m/z=151(M-CH3)+
將8.7g(52.36mmol)來自實例404A的外消旋-2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊腈先置入128ml的四氫呋喃/水=9/1中,並加入
22.43g(162.3mmol)的碳酸鉀。於0℃,緩慢地逐滴加入8.93g(52.36mmol)的氯甲酸苄基酯。然後讓混合物於攪拌下緩慢升溫至室溫並於室溫攪拌至隔夜。將上層溶劑傾析出並將殘餘物每次以100ml的四氫呋喃攪拌二次,每次將上層溶劑傾析出。將組合的有機相濃縮和將粗產物以矽膠層析純化(移動相:環己烷/乙酸乙酯梯度9/1至4/1)。由此得到11.14g的標題化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.01min
MS(ES+):m/z=301(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):69[ppm]=1.58(s,3H),2.08-2.21(m,2H),2.24-2.52(m,2H),5.09(s,2H),7.29-7.41(m,5H),8.17(br.s,1H)。
將11.14g來自實例405A的外消旋-(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)胺甲酸苄基酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,SFC,250×50mm,移動相:94%二氧化碳,6%甲醇,流速:200ml/min,溫度:38℃,壓力:135巴;偵測:210nm]。
鏡像異構物A:4.12g(約79%ee)
Rt=1.60min[SFC,Daicel Chiralpak AZ-H,250×4.6mm,5μm,移動相:90%二氧化碳,10%甲醇,流速:3ml/min,溫度:30℃,偵測:220nm]。
LC-MS(方法2):Rt=1.01min
MS(ES+):m/z=301(M+H)+
將11.14g來自實例405A的外消旋-(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)胺甲酸苄基酯藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,SFC,250×50mm,移動相:94%二氧化碳,6%甲醇,流速:200ml/min,溫度:38℃,壓力:135巴;偵測:210nm]。
鏡像異構物B:4.54g(約70%ee;純度約89%)
Rt=1.91min[SFC,Daicel Chiralpak AZ-H,250×4.6mm,5μm,移動相:90%二氧化碳,10%甲醇,流速:3ml/min,溫度:30℃,偵測:220nm]。
LC-MS(方法2):Rt=1.01min
MS(ES+):m/z=301(M+H)+
將4.12g(13.17mmol)來自實例406A的對映-(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)溶於39ml的7N氨甲醇溶液中,並於氬氣下加入和4g的雷尼鎳(50%濃度的懸浮溶液)。將反應混合物於高壓釜中以20-30巴氫化至隔夜。另再加入1g的雷尼鎳(50%濃度的懸浮溶液),並將反應混合物於高壓釜中以20-30巴氫化5h。將反應混合物經由矽藻土過濾,以甲醇沖洗將濾餅並將濾液濃縮。由此得到3.35g(56%之理論值;
純度約67%)的目標化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法7):Rt=1.68min
MS(ES+):m/z=305(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.13(s,3H),1.40(br.s,2H),1.70-1.80(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.08-2.2(m,2H),4.98(s,2H),6.85(br.s,1H),7.28-7.41(m,5H)。
將4.54g(13.45mmol;純度約89%)來自實例407A的對映-(2-氰基-5,5,5-三氟戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)溶於39ml的7N氨甲醇溶液中,並於氬氣下加入5g的雷尼鎳(50%濃度的懸浮溶液)。將反應混合物於高壓釜中以20-30巴氫化3h。將反應混合物經由矽藻土過濾,以甲醇沖洗濾餅並將濾液濃縮。由此得到4.20g(97%之理論值;純度約95%)的目標化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法15):Rt=2.19min
MS(ES+):m/z=305(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.13(s,3H),1.40(br.s,2H),1.69-1.80(m,1H),1.83-1.96(m,1H),2.07-2.22(m,2H),4.98(s,2H),6.85(br.s,1H),7.27-7.40(m,5H)。
將500mg(1.51mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、629mg(1.66mmol)的HATU和583mg(4.51mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入9.6ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌20min。然後加入957mg(2.11mmol;純度約67%)來自實例408A的對映-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將約70ml的水加到反應溶液中,及將混合物於室溫攪拌45min。將得到的固體濾出,充分以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到969mg(99%之理論值)的目標化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.11min
MS(ES+):m/z=619(M+H)+
將500mg(1.51mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、629mg(1.66mmol)的HATU和583mg(4.51mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入9.6ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌20min。然後加入675mg(2.11mmol;純度約95%)來自實例409A的對映-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將約70ml的水加到反應溶液中,及將混合物於室溫攪拌45min。將得到的固體濾出,充分以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到917mg(98%之理論值)的標題化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.14min
MS(ES+):m/z=619(M+H)+
將300mg(0.86mmol)來自實例265A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、358mg(0.94mmol)的HATU和332mg(2.57mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入5.5ml的DMF中,並於將混合物於RT攪拌20min。然後加入545mg(1.20mmol;純度約67%)來自實例408A的對映-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A),並將混合物於RT攪拌2h。將約50ml的水加到反應溶液中,及將混合物於室溫攪拌45min。將得到的固體濾出,充分以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到553mg(88%之理論值;純度87%)的標題化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.13min
MS(ES+):m/z=637(M+H)+
將300mg(0.86mmol)來自實例265A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、358mg(0.94mmol)的HATU和332mg(2.57mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入5.5ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌20min。然後加入384mg(1.20mmol;純度約95%)來自實例409A的對映-(1-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B),並將混合物於RT攪拌2h。將約50ml的水加到反應溶液中,並將混合物於室溫攪拌45min。將得到的固體濾出,充分以水清洗和於高真空下乾燥。由此得到540mg(96%之理論值)的標題化合物,將其用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法2):Rt=1.16min
MS(ES+):m/z=637(M+H)+
將50mg(0.15mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、63mg(0.17mmol)的HATU和58mg(0.45mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入0.5ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。然後加入51mg(0.17mmol)的[2-(3-乙醯胺基苯基)-2-胺基乙基]胺甲酸第三丁酯,並將混合物於RT攪拌2h。將乙腈、TFA和水加到反應混合物,並將產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到100mg(92%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.91min
MS(ES+):m/z=608(M-TFA+H)+
表18A所示之實例係類似實例414A藉由來自實例21A之8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與適當的胺和HATU於代表性製程2中描述的反應條件下反應所製備。
將320mg(0.717mmol)來自實例366的外消旋-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-(噻嗎福啉-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺,217mg(2.150mmol)的三乙胺和156mg(0.717mmol)的二碳酸二第三丁酯先置入3.0ml的二氯甲烷中,並將混合物於RT攪拌1.5h。將反應混合物以二氯甲烷稀釋,以水清洗二次,以硫酸鈉乾燥,於旋轉蒸發器上濃縮和於高真空下乾燥。將標題化合物292mg(75%之理論值),用於下個步驟無進一步純化。
LC-MS(方法16):Rt=1.26min
MS(ESI+):m/z=547(M+H)+
於0℃,將118mg(0.686mmol)的3-氯過氧苯甲酸加到150mg(0.274mmol)來自實例417A的外消旋-3-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}噻嗎福啉-4-羧酸第三丁酯之3.3ml的二氯甲烷溶液中,並將混合物於0℃攪拌70min。將反應混合物以二氯甲烷稀釋,以1N氫氧化鈉水溶液清洗三次和以10%濃度的氯化鈉水溶液清洗一次,以硫酸鈉乾燥及使用旋轉蒸發器濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到59mg的目標化合物(31%之理論值)。
LC-MS(方法16):Rt=1.10min
MS(ESI+):m/z=579(M-TFA+H)+
500mg(3.16mmol)的外消旋-2,3-二胺基丙腈二鹽酸鹽先置入1.7ml的無水二氯甲烷中。於室溫,加入3.27g(25.31mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和586.2mg(3.16mmol)的氯甲酸苄基酯,並將混合物於室溫攪拌至隔夜。將TFA和水加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱;移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到125mg的標題化合物(12%之理論值)。
LC-MS(方法13):Rt=1.31min
MS(ES+):m/z=220(M-TFA+H)+
將113mg(0.34mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸先置入0.55ml的無水DMF中,並加入136mg(0.36mmol)的HATU和132mg(1.02mmol)的N,N-二異丙基乙基胺,將混合物於室溫攪拌20min及然後加熱至60℃。將125mg(0.38mmol)來自實例419A的外消旋-(2-胺基-2-氰基乙基)胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽溶於0.28ml的無水DMF中,將44mg(0.34mmol)的N,N-二異丙基乙基胺逐滴加入已加熱至60℃的反應溶液,並將混合物於60℃攪拌1h。。將水/TFA/乙腈加至反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:
乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。由此得到151mg的標題化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.99min
MS(ES+):m/z=534(M-TFA+H)+
將70mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.22mmol)、209mg的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU,0.55mmol)和85mg的N,N-二異丙基乙基胺(0.66mmol)先置入1.5ml的DMF中並攪拌15min。加入59mg的9-環丙基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-胺(0.33mmol),及將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物於60℃再次攪拌至隔夜。將12ml的水加到反應溶液中,並將形成的沉澱濾出,以水清洗和乾燥。將形成的殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇40:1)。由此得到60mg的標題化合物(53%之理論值,純度94%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.63min
MS(ES+):m/z=481(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.24(br s,2H),0.45(d,2H),1.04(d,2H),1.48-1.56(m,3H),1.86-1.1.97(m,2H),2.00-2.12(m,1H),2.15-2.28(m,2H),2.30-2.38(m,1H),2.49(s,3H),3.19(d,2H),4.09-4.23(m,1H),5.30(s,2H),6.90(t,1H),6.99(d,1H),7.23(t,2H),7.54-7.68(m,2H),8.50(d,1H)。
將555mg的外消旋-N-(1-疊氮基-4,4,4-三氟丁-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例41A,1.19mmol)先置入74ml的乙醇中,加入126mg的活性碳上鈀(10%)並將混合物於標準氫氣壓和RT下氫化60min。將反應溶液過濾和濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份置於乙酸乙酯中處理及以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到473mg的標題化合物(88%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=443(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.92(br s,2H),2.48-2.60(m,3+1H),2.62-2.80(m,3H),4.18-4.30(m,1H),5.30(s,2H),6.93(t,1H),7.00(d,1H),
7.22(t,2H),7.59(quint,1H),7.79(br s,1H),8.53(d,1H)。
藉由製備式分離於對掌相上將實例2分離成鏡像異構物。[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm;移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺;流速15ml/min;45℃;偵測:220nm]
鏡像異構物B:產率:154mg(99%純度,>99%ee)
Rt=16.57min[Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
表1所示之實例係類似實例2所製備。
a)在製備式HPLC後,無水相之後續處理。
藉由製備式分離於對掌相上將實例4(388mg)分離成鏡像異構物。[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm;移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺;流速15ml/min;45℃;偵測:220nm]
鏡像異構物B:產率:136mg(99%純度,>99%ee)
Rt=17.00min[Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
藉由製備式分離於對掌相上將實例5(140mg)分離成鏡像異
構物。[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm;移動相:70%異
己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速20ml/min;25℃;偵測:230nm]
鏡像異構物A:產率:31mg(>99%ee)
Rt=4.47min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;偵測:250nm]。
將42mg的N-[(2R)-1-疊氮基己-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例44A,0.095mmol)先置入0.78ml
的THF/水(10:1.5)中,加入28.3mg的三苯基膦(0.108mmol)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及將殘餘物以製備式厚層層析純化(移動相乙酸乙酯:二氯甲烷:二乙胺=2:1:0.1)。將組合的產物溶離份以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到17mg的標題化合物(41%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=0.88min
MS(ES+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.88(t,3H),1.21-1.39(m,4H),1.42-1.67(m,2H),2.73(d,2H),3.92-4.08(m,1H),5.30(s,2H),6.93(t,1H),7.00(d,1H),7.22(t,2H),7.56-7.7.62(m,2H),8.56(d,1H)。
將7ml的2M鹽酸之乙醚溶液(14mmol)加到363mg的{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-羰基)胺基]-2-(4-氟苯基)乙基}胺甲酸第三丁酯(實例79A,0.63mmol)中,並將混合物於RT攪拌3h。將生成的沉澱過濾,以乙醚清洗,溶於二氯甲烷和甲醇
並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾和將濾液濃縮並於高真空下乾燥。由此得到275mg的標題化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=455(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.62(br s,2H),2.60(s,3H),2.85-2.96(m,2H),4.98(t,1H),5.31(s,2H),6.90(t,1H),6.99(d,1H),7.18(t,2H),7.22(t,2H),7.41(dd,2H),7.59(quint,1H),8.20(br s,1H),8.53(d,1H)。
藉由製備式分離於對掌相上將實例9(242mg)分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺,流速15ml/min;45℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:110mg(99%純度,約99%ee)
Rt=10.25min[Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;45℃;偵測:235nm]。
將3.1ml的2M鹽酸之乙醚溶液(6.2mmol)加到355mg的外消旋-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-(3,4-二氟苯基)乙基}胺甲酸第三丁酯(實例77A,0.62mmol)中,並將混合物於RT攪拌5.5h。將生成的沉澱過濾,以乙醚清洗,懸浮於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾和將濾液濃縮並於高真空下乾燥。由此得到279mg的標題化合物(94%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=473(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.18(br s,2H),2.60(s,3H),2.87-2.97(m,2H),4.99(t,1H),5.31(s,2H),6.91(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.28(m,3H),7.36-7.51(m,2H),7.59(quint,1H),8.21(br s,1H),8.54(d,1H)。
藉由製備式分離於對掌相上將實例11(250mg)分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速15ml/min;45℃,偵測:220nm]。將產物溶離份濃縮,置於水/乙腈中處理並冷凍-乾燥。然後將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將組合的溶離份凍乾及將殘餘物溶於乙酸乙酯和以少許的飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液濃縮和於高真空下乾燥。
鏡像異構物A:產率:88mg(99%純度,約94%ee)
Rt=7.55min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;45℃;偵測:235nm]。
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=473(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.59(s,3H),2.88-3.01(m,2H),5.02(t,1H),5.31(s,2H),6.91(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.29(m,3H),7.36-7.52(m,2H),7.59(quint,1H),8.21(br s,1H),8.54(d,1H)。
比旋光度[α](436nm,20.4℃)=+23.8°(c=0.0053g/ml,乙腈)
將19ml的2M鹽酸之乙醚溶液(38mmol)加到2.18g的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-(3,4-二氟苯基)乙基}胺甲酸第三丁酯(實例118A,3.80mmol)中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物以乙醚稀釋。將沉澱過濾,及加入乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液。相分離後,將水相以乙酸乙酯萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾和將濾液濃縮及凍乾。由此得到1.85g的標題化合物(定量的)。
LC-MS(方法2):Rt=0.80min
MS(ES+):m/z=473(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.55(br s,2H),2.59(s,3H),2.85-2.95(m,2H),4.97(t,1H),5.31(s,2H),6.91(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.28(m,3H),7.36-7.51(m,2H),7.59(quint,1H),8.21(br s,1H),8.54(d,1H)。
比旋光度[α](436nm,19.9℃)=-23.5°(c=0.00505g/ml,乙腈)
將3.5ml(7.0mmol)的2M鹽酸之乙醚溶液加到396mg的外消旋-{2-(4-氯苯基)-2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁酯(實例78A,0.69mmol)中,並將混合物於RT攪拌5.5h。將生成的沉澱過濾,以乙醚清洗和於高真空下乾燥。由此得到341mg的標題化合物(90%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=471(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.69(s,3H),3.16-3.28(m,1H),3.38-3.53(m,1H),5.40-5.49(m,3H),7.23(t,2H),7.34(br s,1H),7.41-7.67(m,6H),8.20-8.43(m,3H),8.65(d,1H),9.39(br s,1H)。
將288mg的實例14化合物懸浮於乙酸乙酯並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液濃縮和於高真空下乾燥。將粗產物(279mg)藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:30%異己烷,70%乙醇+0.2%二乙胺,流速15ml/min;45℃,偵測:220nm]。將產物以矽膠再純化(移動相:從二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇=10:1)。接著以製備式HPLC進一步純化(RP18管柱,移動相:甲醇/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份溶於乙酸乙酯和以少許的飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將濾液濃縮和於高真空下乾燥至隔夜。
鏡像異構物B:產率:62mg(99%純度,99%ee)
Rt=8.77min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:60%異己烷,40%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;35℃;偵測:235nm]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.04(br s,2H),2.60(s,3H),2.85-2.95(m,2H),4.98(t,1H),5.30(s,2H),6.90(t,1H),7.02(d,1H),7.22(t,2H),7.38-7.44(m,4H),7.59(quint,1H),8.20(br s,1H),8.53(d,1H)。
將15.75ml的2M鹽酸之乙醚溶液(31.5mmol)加到370mg的外消旋-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-苯基乙基}胺甲酸第三丁酯(實例80A,0.69mmol)中,並將混合物於RT攪拌3.5h。將生成的沉澱過濾,以乙醚清洗和於高真空下乾燥。由此得到306mg的標題化合物(85%之理論值,純度98%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ES+):m/z=437(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.65(s,3H),3.19-3.29(m,1H),3.35-3.54(m,1H),5.38-5.49(m,3H),7.21-7.54(m,10H),7.60(quint,1H),8.12-8.32(m,2H),8.66(d,1H),9.09(br s,1H)。
表2所示之實例係類似實例16所製備。
將276mg的實例16化合物懸浮於乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物(247mg)藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:
Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:30%異己烷,70%乙醇+0.2%二乙胺,流速15ml/min;45℃,偵測:220nm]。將得到的產物於矽膠上再純化(移動相:從二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇=10:1)。接著以製備式HPLC進一步純化(RP18管柱,移動相:甲醇/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮,溶於乙酸乙酯和以少許的飽和碳酸氫鈉水溶液清洗二此。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
鏡像異構物B:產率:78mg(98%ee)
Rt=11.00min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:60%異己烷,40%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;35℃;偵測:235nm]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.59(s,3H),2.98-3.10(m,2H),4.42(br s,2H),5.09-5.18(m,1H),5.30(s,2H),6.90(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.30(m,3H),7.32-7.44(m,4H),7.59(quint,1H),8.21(d,1H),8.55(d,1H)。
將46mg的實例17化合物藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;35℃,偵測:220nm]。
將鏡像異構物以製備式HPLC再純化(RP18管柱,移動相:
乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮,溶於二氯甲烷和以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
鏡像異構物A:產率:7.3mg(99%ee)
Rt=8.59min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;45℃;偵測:235nm]。
LC-MS(方法2):Rt=0.56min(純度約92%)
MS(ES+):m/z=375(M+H)+
將46mg的實例17化合物藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;35℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:13mg(98.5%ee)
Rt=10.57min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;45℃;偵測:235nm]。
LC-MS(方法2):Rt=0.57min(純度約92%)
MS(ES+):m/z=375(M+H)+
將0.63ml的2M鹽酸之乙醚溶液(1.26mmol)加到72mg對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-(2,4-二氟苯基)乙基}胺甲酸第三丁酯(實例81A,0.13mmol)中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物以乙醚稀釋及將沉澱過濾。將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液加到沉澱中並進行相分離。以乙酸乙酯萃取水相二次並將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到51mg的標題化合物(84%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=473(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.69(br s,2H),2.59(s,3H),2.82-2.92(m,2H),5.20(t,1H),5.30(s,2H),6.90(t,1H),7.02(d,1H),7.05-7.11(m,1H),7.18-7.28(m,3H),7.50(q,1H),7.59(quint,1H),8.22(br s,1H),8.53(d,1H)。
表3所示之實例係類似實例21所製備。
表3:
1)由實例119A,(鏡像異構物B)所製備
2)將起始物溶於乙醚形成0.5M溶液。
3)將起始物溶於1,4-二烷形成0.2-0.5M溶液。
4)反應時間為2.5h.
將68mg的實例23藉由二次製備式分離於對掌相上分離成
鏡像異構物:
1)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:60%異己烷,40%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm.
2)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:60%異己烷,40%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm.
鏡像異構物A:產率:21mg(99%ee)
Rt=10.15min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將68mg的實例23藉由二次製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物:
1)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:60%異己烷,40%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm.
2)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:60%異己烷,40%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;30℃,偵測:220nm.
鏡像異構物B:產率:21mg(95%ee)
Rt=9.31min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:80%異己烷,20%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將47mg的實例25藉由二次製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物:
1)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm.
2)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm.
鏡像異構物A:產率:13mg(99%ee)
Rt=7.00min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將47mg的實例25藉由二次製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物:
1)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm.
2)管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm.
鏡像異構物B:產率:14mg(97%ee)
Rt=6.27min[Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將99mg的外消旋-(1-{2-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]乙基}環己基)胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(實例93A,0.14mmol)懸浮於0.67ml的乙醚中,加入0.72ml的2M鹽酸之乙醚溶液(1.43mmol)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將沉澱過濾和以乙醚清洗,並加入乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液。相分離後,將水相以乙酸乙酯萃取二次並將組合的有機相以硫酸鈉乾燥。然後將混合物過濾並將濾液濃縮及凍乾。由此得到61mg的標題化合物(89%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.80min
MS(ES+):m/z=477(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.22-1.45(m,8H),1.47-1.80(m,6H),2.52(s,3H),3.40(t,2H),5.32(s,2H),7.19(s,1H),7.24(t,2H),7.60(quint,1H),8.55(br s,1H),8.86(s,1H)。
表4所示之實例係類似實例33藉由10-20當量的2N鹽酸之乙醚溶液與對應的N-Boc化合物於所述的反應條件下反應所製備。反應時間為3h-5d。
若適當,以製備式HPLC(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%三氟乙酸)及/或以矽膠層析進行純化(移動相梯度:二氯甲烷/甲醇)。若適當,將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物溶於乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇並以少許的飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。然後將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾和將濾液濃縮。
若適當,將反應混合物從沉澱中濾出並以乙醚清洗沉澱及於高真空下乾燥。
若適當,將反應混合物以乙醚稀釋,將沉澱過濾並將乙酸乙酯或二氯甲烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液加到濾液中。將有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮和於高真空下乾燥。
表4:
將2ml的2M鹽酸之乙醚溶液(4.0mmol)加到107mg的實例83A(0.16mmol)中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將沉澱過濾,以乙醚清洗,溶於含少許甲醇之二氯甲烷,以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次及
最後以水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到61mg的標題化合物(85%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.80min
MS(ES+):m/z=441(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.14(m,2H),1.16-1.38(m,3H),1.48-1.89(m,8H),2.62(s,3H),2.84-2.92(m,2H),3.93(d,2H),4.91-4.99(m,1H),6.78(d,1H),6.82(t,1H),7.38-7.44(m,4H),8.19(br s,1H),8.46(d,1H)。
將2ml的2M鹽酸之乙醚溶液(4.0mmol)加到70mg的實例82A(0.1mmol)中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將沉澱過濾,以乙醚清洗,溶於二氯甲烷和少許甲醇之混合物,以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次及最後以水清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。將產物溶離份以厚層層析純化(移動相:甲苯/甲醇=10/1)。由此得到31mg的標題化合物(73%之理論值)。
LC-MS(方法7):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=407(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.03-1.14(m,2H),1.16-1.37(m,3H),1.63-2.20(m,8H),2.63(s,3H),2.85-2.94(m,2H),3.94(d,2H),4.93-5.03(m,1H),6.78(d,1H),6.84(t,1H),7.20-7.27(m,1H),7.30-7.44(m,4H),8.19(br s,1H),8.48(d,1H)。
將0.27ml的2M鹽酸之乙醚溶液(0.53mmol)加到35mg的實例85A(0.05mmol)中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將沉澱過濾,以乙醚清洗,溶於乙酸乙酯並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和將濾液濃縮及凍乾。由此得到23mg的標題化合物(93%之理論值)。
LC-MS(方法7):Rt=0.73min
MS(ES+):m/z=443(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.13(m,2H),1.14-1.36(m,3H),1.63-1.99(m,8H),2.62(s,3H),2.83-2.94(m,2H),3.95(d,2H),5.18-5.23(m,1H),6.78(d,1H),6.83(t,1H),7.07-7.12(m,1H),7.18-7.26(m,1H),7.50(q,1H),8.12-8.28(m,1H),8.47(d,1H)。
將1.5ml的2M鹽酸之乙醚溶液(3.0mmol)加到198mg的實例84A(0.30mmol)中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將沉澱過濾,以乙醚充分清洗,溶於乙酸乙酯並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將濾液濃縮及凍乾。由此得到119mg的標題化合物(89%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=1.04min
MS(ES+):m/z=443(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.13(m,2H),1.14-1.34(m,3H),1.50-1.90(m,8H),2.62(s,3H),2.85-2.94(m,2H),3.95(d,2H),4.92-4.99(m,1H),6.79(d,1H),6.83(t,1H),7.20-7.28(m,1H),7.36-7.49(m,2H),8.16(br s,1H),8.48(d,1H)。
將299mg的實例28(69mmol)藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5μm,250 x 20mm,移動相:40%乙腈,60%甲醇,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。將產物溶離份溶於乙腈/水並凍乾。
鏡像異構物B:產率:91mg(99%ee)
Rt=4.87min[Chiralpak IA,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%乙腈,50%甲醇;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將48mg的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丙基}胺甲酸第三丁酯(實例121A-鏡像異
構物A,0.1mmol)溶於2.4ml的乙醚中,並加入0.49ml的2M鹽酸之乙醚溶液(0.98mmol)及將混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入0.25ml的2M鹽酸之乙醚溶液,並將反應溶液於RT攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮和將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相濃縮。由此得到36mg的標題化合物(92%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=0.71min
MS(ES+):m/z=389(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.28(d,3H),2.38(s,3H),2.59(s,3H),2.94-3.07(m,2H),4.30(五重峰,1H),5.37(s,2H),7.05-7.40(m,3H),7.61(五重峰,1H),8.09(br s,3H),8.51(s,1H)。
將141mg的外消旋-3-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]吲哚-1-羧酸第三丁酯(實例104A,0.25mmol)溶於1.2ml的乙醚中,加入.24ml的2M鹽酸之乙醚溶液(2.48mmol)及將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入1.24ml的2M鹽酸之乙醚溶液(2.48mmol),並將混合物於RT攪拌3天。然後以一次少許添加加入1.24ml的2
M鹽酸之乙醚溶液(2.48mmol)並將混合物於回流下攪拌4h(以一次少許添加加入另外的乙醚和鹽酸之乙醚溶液)。將沉澱過濾及以乙醚充分清洗,及然後加入乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液。相分離後,以乙酸乙酯萃取水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮及凍乾。由此得到93mg的標題化合物(80%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.02min
MS(ES+):m/z=469(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.49(s,3H),3.31-3.40(m,1H),3.73-3.81(m,1H),5.33(s,2H),5.61(q,1H),5.68(s,1H),6.56-6.63(m,2H),7.02(t,1H),7.18-7.28(m,4H),7.60(五重峰,1H),8.50(d,1H),8.71(s,1H)。
將229mg的外消旋-4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯(實例105A,0.41mmol)溶於10ml的乙醚中,加入2.05ml的2M鹽酸之乙醚溶液(4.09mmol)並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後另再加入1.02ml的2M鹽酸之乙醚溶液,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將少許的乙醚加到反應混合物中及將得到的固體濾出並以乙醚清洗。將固體溶於含少許甲醇之二氯甲
烷中並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:甲醇/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮,置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到140mg的標題化合物(75%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.83min
MS(ES+):m/z=449(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.92-2.05(m,2H),2.50(s,3H),3.20-3.29(m,2H),5.20(q,1H),5.31(s,2H),5.87(s,1H),6.46-6.54(m,2H),6.89-6.94(m,2H),7.00(d,1H),7.10(d,1H),7.23(t,2H),7.59(五重峰,1H),8.27(d,1H),8.58(d,1H)。
將120mg的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-(3,4-二氟苯基)乙基}胺甲酸第三丁酯(實例107A,0.20mmol)溶於2ml的乙醚中,加入1ml的2M鹽酸之乙醚溶液(2mmol)並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後另再加入1ml的2M鹽酸
之乙醚溶液,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物過濾並以乙醚清洗。將固體溶於含少許甲醇之二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮,置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到82mg的標題化合物(84%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.81min
MS(ES+):m/z=487(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.29(s,3H),2.52(s,3H),2.88-3.00(m,2H),4.93-5.05(m,1H),5.29(s,2H),6.90(s,1H),7.19-7.28(m,3H),7.36-7.49(m,2H),7.59(五重峰,1H),8.17(br s,1H),8.38(s,1H)。
將132mg的實例50藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;45℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:
產率:64mg(99%ee)
Rt=8.05min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將12.5ml的2M鹽酸之乙醚溶液加到148mg的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-(3,4-二氟苯基)乙基}胺甲酸第三丁酯(實例106A;0.251mmol)中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應沉澱過濾,以乙醚清洗,置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將組合的有機相以硫酸鎂乾燥和濃縮。將殘餘物溶於甲醇及以製備式HPLC純化(方法9)。由此得到63mg(51%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.87min
MS(ES+):m/z=491.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.61(br.s,2H),2.58(s,3H),3.38-3.42(d,2H),4.91(t,1 H);5.32(s,2 H);7.20-7.26(m,4 H);7.34-7.46(m,2 H);7.59(quint,1H),8.21(br.s,1H),8.61(d,1H)。
表5所示之實例係類似實例53所製備。
將130mg的(3S)-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]吡咯啶-1-羧酸苄基酯(實例115A;0.250mmol)先置入60ml的乙醇中,並加入17.5mg 20%氫氧化鈀(II)(0.025mmol,0.1當量)及將混合物於標準氫氣壓下氫化二小時。將反應混合物過濾和濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化。由此得到42mg(44%之理論值)的標題化合
物。
LC-MS(方法2):Rt=0.50min
MS(ES+):m/z=387.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.60-1.70(m,1 H);1.95-2.05(m,1 H);2.55(s,3 H;與DMSO訊號重疊);2.61-2.80(m,2 H);2.88-3.03(m,2 H);4.28-4.37(m,1 H);5.30(s,2 H);6.90(t,1 H);6.99(d,1 H);7.21(t,2 H);7.60(q 1 H);7.81(d,1 H);8.51(d,1 H)。
將160mg的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-1-(3,4-二氟苯基)乙基}胺甲酸苄基酯(中間物117A;0.264mmol)先置入150ml的乙醇中,加入100mg的10%活性碳上鈀並將混合物於標準氫氣壓下氫化二小時。將反應混合物過濾及將濾液濃縮。由此得到123mg(99%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ES+):m/z=373.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.33(s,3 H);3.40-3.51(m,2 H);4.08(t,
1 H);5.30(s,2 H);6.88(t,1 H);7.00(d,1 H);7.19-7.24(m,3 H);7.32(q,1 H);7.48(dd,1 H);7.56(q,1 H);7.80(t,1 H);8.51(d,1 H)。
將305mg的外消旋-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-異丙氧基丙基}胺甲酸苄基酯(中間物116A;0.54mmol)先置入46ml的乙醇中,加入44mg的10%活性碳上鈀並將混合物於標準氫氣壓下氫化4小時。將反應混合物過濾和濃縮並將殘餘物以製備式HPLC純化(管柱:Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur 100-5 C18 HTEC,50x21mm;移動相:梯度以0.1%濃度的氨水溶液和甲醇)。由此得到127mg的標題化合物(54%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.59min
MS(ES+):m/z=433.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.10(d,6 H),1.74(br.s,2 H),2.54(s,3 H;與DMSO訊號重疊),2.72(d,2 H),3.49(d,2 H),3.58(q,1 H),3.99(m,1 H),5.30(s,2 H),6.93(t,1 H),7.00(d,1 H),7.23(t,2 H),7.53(br.s,1 H),7.59(q,1 H),8.60(d,1 H)。
將59mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-側氧己-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(0.12mmol,1當量)懸浮於0.6ml的二氯甲烷中,加入13.3μl的嗎福啉(0.132mmol,1.1當量)並將混合物於RT攪拌3h。加入35.7mg的三乙醯氧基硼氫化鈉(0.168mmol,1.4當量),並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入1N氫氧化鈉水溶液並將反應混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將得到的殘餘物溶於甲醇及以製備式HPLC純化(方法9)。將22.4mg(36%之理論值)的所欲化合物濃縮為玻璃狀固體。
LC-MS(方法2):Rt=0.81
MS(ES+):m/z=487.4(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.88(t,3H),1.20-1.62(m,6H),2.30-2.40(m,2 H),2.54(s+m,3+4H,被DMSO訊號隱蔽),3.50-3.60(m,4 H),4.13-4.24(m,1H),5.31(s,2H),6.92(t,1H),6.99(d,1H),7.23(t,2H),7.59(q,1H),7.63(d,1 H),8.50(d,1H)。
表6所示之實例係類似實例64所製備。
表6:
將60mg的N-(9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例27,0.14mmol)先置入1.4ml的無水THF中,加入4.2mg的氫化鈉(純度95%,0.16mmol)並將混合物於RT攪拌15min。然後逐滴加入0.011ml的碘乙烷(0.14mmol),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋和以水清洗二次。將有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液濃縮和乾燥。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮並將殘餘物置於乙酸乙酯中處理及以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將濾液濃縮及凍乾。由此得到35mg的標題化合物(55%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=469(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.97(t,3H),1.50(d,2H),1.60-1.97(m,8H),2.50(s,3H),2.69(q,2H),2.96(s,2H),4.63-4.79(m,1H),5.30(s,2H),6.91(t,1H),6.99(d,1H),7.23(t,2H),7.59(五重峰,1H),7.71(d,1H),8.52(d,1H)。
將100mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.31mmol)、151mg的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.47mmol)和127mg的4-甲基嗎福啉(1.26mmol)先置入2ml的DMF。然後加入55mg的2-甲基丙-1,2-二胺(0.63mmol),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將粗產物置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以乙酸乙酯萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥。然後將混合物過濾和將濾液濃縮及凍乾。由此得到80mg的標題化合物(66%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.55min
MS(ES+):m/z=389(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.08(s,6H),2.00(br s,2H),2.52(s,3H),3.22(d,2H),5.30(s,2H),6.91(t,1H),7.01(d,1H),7.23(t,2H),7.59(五重峰,1H),7.74(br s,1H),8.64(d,1H)。
將70mg的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.20mmol)、96mg(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.30mmol)和80mg的4-甲基嗎福啉(0.79mmol)先置入1ml的DMF中。然後加入35mg的2-甲基丙-1,2-二胺(0.40mmol)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以乙酸乙酯萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液濃縮及凍乾。由此得到38mg的標題化合物(45%之理論值)。
LC-MS(方法1):Rt=0.88min
MS(ES+):m/z=423(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6H),2.04(br s,2H),2.50(s,3H),3.22(d,2H),5.35(s,2H),7.20(d,1H),7.24(t,2H),7.61(五重峰,1H),7.80(br s,1H),8.75(d,1H)。
將100mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.30mmol)、145mg的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.45mmol)和122mg的4-甲基嗎福啉(1.20mmol)先置入1.9ml的DMF中。然後加入53mg的2-甲基丙-1,2-二胺(0.60mmol),並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。以二氯甲烷萃取水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到94mg的標題化合物(78%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ES+):m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6H),1.53(br s,2H),2.31(s,3H),2.52(s,3H),3.20(d,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.24(t,2H),7.59(五重峰,1H),7.64-7.72(m,1H),8.47(s,1H)。
將70mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.22mmol)、54mg的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.26mmol)和133mg的4-甲基嗎福啉(1.32mmol)先置入1.5ml的二氯甲烷中。於RT下10min後,加入53mg的1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(0.24mmol),並將混合物於RT攪拌至隔夜。加入約5ml的水,將反應溶液另再攪拌30min並將生成的沉澱過濾,充分以水清洗和於高真空下乾燥。將粗產物以製備式薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇20:1)。由此得到52mg的標題化合物(52%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.88min
MS(ES+):m/z=449(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.39(s,3H),2.79-2.88(m,1H),2.91-2.99(m,1H),3.09-3.18(m,1H),3.32-3.40(m,1H),4.21-4.30(m,1H),5.30(s,2H),5.70(s,1H),6.47(t,1H),6.51(d,1H),6.90(d,2H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.23(t,2H),7.59(五重峰,1H),7.63(d,1H),8.61(d,1H)。
表7所示之實例係類似實例75藉由適當的羧酸與適當市售的胺於代表性操作製程2中描述的反應條件下反應所製備。
表7:
a)有第二種層析分離:[管柱:Sunfire C18,5μm,250 x 20mm,移動相:60%水,35%甲醇+5%1%濃度的TFA溶液,流速:25ml/min;25℃,偵測:210nm]。
將38mg的實例75藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:18mg(99%ee)
Rt=5.75min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
先置入18.8mg(0.12mmol)的2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺,並加入32mg(0.10mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸之0.4ml的DMF溶液和42mg(0.13mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU)之0.2ml的DMF溶液。然後加入20mg(0.20mmol)的4-甲基嗎福啉,並將反應於RT攪拌至隔夜。然後將混合物過濾及將濾液以製備式LC-MS純化(方法12)。將含產物的溶離份於減壓下濃縮。由此得到27mg(59%之理論值)的目標產物。
LC-MS(方法8):Rt=0.69min;MS(ESI+):m/z=457(M+H)+
表8所示之實例係類似實例82所製備。
將114mg的實例63溶於2.5ml的乙醇並於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:鏡像異構物A:44mg(100%ee)
鏡像異構物A:Rt=4.33min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.10(d,6 H),1.68(br.s,2 H),2.54(s,3 H;與DMSO訊號重疊),2.72(d,2 H),3.49(d,2 H),3.58(q,1 H),3.99(m,1 H),5.30(s,2 H),6.91(t,1 H),7.01(d,1 H),7.23(t,2 H),7.53(br.s,1 H),7.58(q,1 H),8.60(d,1 H)。
將100mg(0.25mmol)的N-(2-胺基-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例74)先置入2ml的DMF中,加入0.041ml(0.25mmol)的三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯、69mg(0.50mmol)的碳酸鉀和4.1mg(0.025mmol)的碘化鉀及然後將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入0.082ml(0.50mmol)的三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯,並將混合物再次於RT攪拌至隔夜。另再加入0.123ml(0.75mmol)的三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯,並將混合物再次於RT攪拌至隔夜。就後續處理,係加入1ml的水,將混合物經由Extrelut濾心過濾,以二氯甲烷溶離,並將濾液濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.5%氫氧化銨)。將產物溶離份組合,蒸發和於高真空下乾燥。
產率:48mg(38%之理論值)
LC-MS(方法2):Rt=0.96min
MS(ES+):m/z=485.4(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6H),2.31(s,3H),2.37(t,1H),2.54(s,3H;被DMSO訊號隱蔽),3.18-3.30(m,4H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.19-7.29(m,2H),7.50(t,1H),7.54-7.64(m,1H),8.50(s,1H)。
將68mg的對映-{3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯(實例213A,0.14mmol,1當量)溶於2ml的4N鹽酸之1,4-二烷溶液(1.4mmol,10當量)並於RT攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮和於減壓下乾燥。由此得到48mg(75%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.56min
MS(ES+):m/z=389.2(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.99(d,3 H),2.05-2.17(m,1 H),2.62(s,3 H),2.65-2.75(m,1 H),2.83-2.93(m,1 H),3.32(t,2 H),5.43(s,2 H),7.21-7.37(m,3 H),7.47(br.s,1 H),7.56-7.68(m,1 H),7.98(br.s,3 H),8.56(br.s,1 H),8.68(d,1 H)。
將79mg的對映-{3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丙基}胺甲酸第三丁酯(實例214A,0.16mmol,1當量)溶於2ml的4N鹽酸之1,4-二烷溶液(1.6mmol,10當量)並於RT攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮及於減壓下乾燥。由此得到66mg(88.5%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.55min
MS(ES+):m/z=389.2(M-2HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.99(d,3 H),2.06-2.19(m,1 H),2.63(s,3 H),2.66-2.75(m,1 H),2.83-2.94(m,1 H),3.31(t,2 H),5.43(s,2 H),7.26(t,2 H),7.36(br.s,1 H),7.48-7.67(m,2 H),8.03(br.s,2 H),8.62(br.s,1 H),8.71(d,1 H)。
於RT,將250mg的對映-[2-(3,4-二氟苯基)-2-{[(8-{[(2,6-二氟苯基)(2H2)甲基]oxy}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}乙基]胺甲酸第三丁酯(實例170A,0.44mmol,1當量)溶於4.4ml的4N鹽酸之1,4-二烷溶液(17.4mmol,40當量),並將混合物於RT攪拌3h。然後將混合物濃縮,將水及飽和的氨水溶液加到殘餘物中並將混合物以乙酸乙酯萃取四次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鎂乾燥和濃縮。將以此方式得到的粗產物施用於Extrelut®並於矽膠濾心上純化(Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 10g,移動相:二氯甲烷/甲醇:從95:5至0:100)。由此得到198mg(95%之理論值;純度99%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.71min
MS(ES+):m/z=475.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.70(br.s,2 H),2.59(s,3 H),2.86-2.94(m,2 H),4.92-5.01(m,1 H),6.91(t,1 H),7.01(d,1 H),7.20-7.28(m,3 H),7.36-7.50(m,2 H),7.54-7.63(m,1 H),8.18(br.s,1 H),8.53(d,1 H)。
於RT,將0.8ml的4N鹽酸之1,4-二烷溶液(3.1mmol,10當量)加到191mg的對映-{2-(3,4-二氟苯基)-2-[({8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁酯(實例197A,0.3mmol,1當量)。將混合物於RT攪拌至隔夜及然後濃縮。將殘餘物置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機相以硫酸鎂乾燥和濃縮。由此得到101mg(69%之理論值;純度97%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=455.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.70(br.s,2 H);2.61(s,3 H),2.83-2.93(m,2 H),4.96(t,1 H),5.33(s,2 H),6.92(t,1 H),6.99(d,1 H),7.19-7.34(m,3 H),7.35-7.53(m,3 H),7.62(t,1 H),8.20(br.s,1 H),8.51(d,1 H)。
表9所示之實例係類似實例98由適當的Boc-保護胺所製備。
1)反應無添加溶劑,用20當量的4M鹽酸之1,4-二烷溶液
將118mg的4-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(實例179A,0.22mmol,1當量)先置入4ml的2N鹽酸之乙醚溶液中(8mmol,36當量)並於RT攪拌至隔夜。將生成的沉澱過濾,充分以乙醚清洗及然後溶於乙酸乙酯。將有機相以飽和的碳酸氫鈉水溶液和以水清洗二次。將水相以二氯乙烷萃取二次並將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此
得到65.5mg(68%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.75min
MS(ES+):m/z=437.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.09(s,6 H),1.59(t,2 H),2.10(br.s,2 H),3.40(t,2 H),5.33(s,2 H),7.20(d,1 H),7.26(t,2 H),7.55-7.65(m,1 H),8.42(br.s,1 H),8.84(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
表10所列之化合物係類似實例104由適當的Boc-保護胺所製備。使用10-40當量的2N鹽酸。就反應的後續處理,係將所形成的任何固體溶於乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇並進一步以類似的方法處理。
1)反應係使用10當量的2M鹽酸之乙醚溶液來進行。
2)反應係使用56當量的2M鹽酸之乙醚溶液來進行。
3)反應係使用31當量的2M鹽酸之乙醚溶液來進行。
將155mg的{(2S)-3-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丁-2-基}胺甲酸苄基酯(實例191A,0.28mmol,1當量)溶於50ml的乙醇,並加入40mg的活性碳上鈀(5%)。將混合物於RT和標準壓力下氫化3h。待反應結束後,將混合物經由矽膠過濾,將殘餘物以乙醇清洗並將母液於減壓下濃縮。將得到的粗產物以製備式HPLC純化(方法9)。
LC-MS(方法2):Rt=0.55min
MS(ES+):m/z=389.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01(d,3 H),1.15(d,3 H),1.80(br.s,2 H),2.50(s,3 H;與DMSO訊號重疊),2.82-2.96(m,1 H),3.81-3.95(m,1 H),5.30(s,2 H),6.92(t,1 H),7.01(d,1 H),7.23(t,2 H),7.47-7.54(m,1 H),7.55-7.63(m,1 H),8.64(d,1 H)。
將235mg的{(2R)-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丁-2-基}胺甲酸苄基酯(實例184A,0.45mmol,1當量)溶於260ml的乙醇中,並加入63mg的活性碳上鈀(10%,0.45mmol,1當量)。將混合物於RT和大氣壓下氫化1.5h及然後經由矽膠過濾和濃縮。將殘餘物溶於甲醇及以製備式HPLC純化(方法9)。由此得到96mg(55%之理論值)的標題化合物。
非對映異構物比率3:1
主要的非對映異構物:
LC-MS(方法2):Rt=0.55min
MS(ES+):m/z=389.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01(d,3 H),1.15(d,3 H),1.65(br.s,2 H),2,51(s,3 H;與DMSO訊號重疊),2.82-2.96(m,1 H),3.81-3.95(m,1 H),5.30(s,2 H),6.92(t,1 H),7.01(d,1 H),7.23(t,2 H),7.47-7.54(m,1 H),7.55-7.63(m,1 H),8.64(d,1 H)。
將58mg的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲氧基丙基}胺甲酸苄基酯(實例210A,鏡像異構物A,0.1mmol,1當量)溶於10ml的乙醇中,並加入10mg的活性碳上氫氧化鈀(10%)。將混合物於RT和大氣壓下氫化3h及然後經由矽膠過濾。將殘餘物以乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷清洗並將有機相濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(管柱:Sunfire C18,5μm,250 x 20mm,流速:25ml,波長:210nm,溫度40℃,移動相:乙腈:水+1%TFA=20:80)。由此得到27mg(43%之理論值,純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=405.3(M-2TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.91-3.03(m,1 H),3.05-3.16(m,1 H),3.32(s,3 H),3.45-3.54(m,2 H),4.36-4.51(m,1 H),5.33(s,2 H),7.05-7.12(m,1 H),7.15-7.20(m,1 H),7.24(t,2 H),7.53-7.65(m,1 H),7.85(br.s,4 H),8.62(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
類似實例122將53mg的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲氧基丙基}胺甲酸苄基酯(實例211A,鏡像異構物B,0.1mmol,1當量)氫化並作後續處理。由此得到22mg(36%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=405.3(M-2TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.91-3.03(m,1 H),3.05-3.16(m,1 H),3.32(s,3 H),3.45-3.54(m,2 H),4.36-4.51(m,1 H),5.33(s,2 H),7.05-7.12(m,1 H),7.15-7.20(m,1 H),7.24(t,2 H),7.53-7.65(m,1 H),7.85(m,4 H),8.62(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
類似實例122將110mg的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-(3,4-二氟苯氧基)丙基}胺甲酸苄基酯(實例212A,鏡像異構物B)氫化並作後續處理。由此得到69mg(55%之理論值;純度100%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.87min
MS(ES+):m/z=503.2(M-2TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=3.03-3.15(m,1 H),3.16-3.27(m,1 H),4.12-4.22(m,2 H),4.58-4.70(m,1 H),5.33(s,2 H),6.80-6.87(m,1 H),7.01-7.09(m,1 H),7.10-7.19(m,2 H),7.24(t,2 H),7.34-7.44(m,1 H),7.54-7.64(m,1 H),7.88-8.05(m,4 H),8.62(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
類似實例121將216mg的外消旋-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-羧酸苄基酯(實例176A,0.4mmol,1當量)反應[0.2當量的活性碳上鈀(10%),反應:16h]並作後續處理[以HPLC分離後,將殘餘物置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以乙酸乙酯萃取水相。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮]。由此得到123mg(74%之理論值;98%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.56min
MS(ES+):m/z=413.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.92(t,1 H),0.96-1.02(m,1 H),1.22-1.31(m,1 H),1.57-1.68(m,1 H),2.01-2.11(m,1 H),2.45(s,3 H),2.59-2.76(m,2 H),3.19-3.29(m,2 H),5.30(s,2 H),5.79(br.s,1 H),6.94(t,1 H),7.02(d,1 H),7.23(t,2 H),7.53-7.63(m,1 H),8.24(s,1 H),8.60(d,1 H)。
於氬氣下,將170mg的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4,4-三氟丁-2-基}胺甲酸苄基酯(實例215A,0.30mmol,1當量)先置入3ml的乙醇/二氯乙烷(2/1)中,加入31mg的活性碳上鈀(10%)和0.60ml(5.90mmol,20當量)的環己烯並將混合物於回流下攪拌至隔夜。將反應溶液經由Millipore®過濾器過濾,以乙醇/二氯乙烷(2/1)充分清洗,濃縮及於高真空下乾燥。將產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇:40/1等度)。由此得到92mg(67%之理論值;95%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=443.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.85(br.s,2 H),2.15-2.38(m,1 H),2.40-2.47(m,1 H),3.15-3.28(m,2 H),5.30(s,2 H),6.94(t,1 H),7.01(d,1 H),7.24(t,2 H),7.54-7.64(m,1 H),7.89(t,1 H),8.64(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
類似實例126將172mg的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4,4-三氟丁-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(實例216A,0.30mmol,1當量)反應並作後續處理。由此得到66mg(50%之理論值;95%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=443.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.80(br.s,2 H),2.15-2.37(m,1 H),2.40-2.47(m,1 H),3.15-3.28(m,2 H),5.30(s,2 H),6.94(t,1 H),7.01(d,1 H),7.24(t,2 H),7.55-7.64(m,1 H),7.89(t,1 H),8.64(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將85mg的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4,4-三氟丁-2-基}胺甲酸苄基酯(實例217A,0.14mmol,1當量)先置入2.1ml的1:1:0.1乙醇/二氯甲烷/甲醇之混合物中,並添加0.3ml的環己烯(2.88mmol,20當量)和15mg的10%活性碳上鈀(0.014mmol,0.1當量),攪拌回流3h。然後另再加入0.15ml的環己烯(1.44mmol,10當量)和15mg的10%活性碳上鈀(0.014mmol,0.1當量),並將混合物另再攪拌回流6h。將反應溶液經由Millipore®過濾器過濾,充分以甲醇清洗並濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將粗產物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到52mg(75%之理論值,純度95%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=457.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.69(br.s,2 H),2.16-2.30(m,1 H),2.31(s,3 H),2.36-2.46(m,1 H),3.13-3.27(m,2 H),5.27(s,2 H),6.92(s,1 H),7.23(t,2 H),7.54-7.65(m,1 H),7.81-7.88(m,1 H),8.47(s,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
比旋光度[α](365nm,19.6℃)=+42.5°(c=0.00445g/ml,乙腈)
將92mg的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4,4,4-三氟丁-2-基}胺甲酸苄基酯(實例218A,0.16mmol,1當量)先置入2.1ml的1:1:0.1乙醇/二氯甲烷/甲醇之混合物中,並添加0.47ml的環己烯(4.67mmol,30當量)和33mg的10%活性碳上鈀(0.03mmol,0.1當量),攪拌回流6h。將反應溶液經由Millipore®過濾器過濾,充分以甲醇清洗並濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將粗產物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以二氯甲烷萃取水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到46mg(64%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ES+):m/z=457.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.71(br.s,2 H),2.16-2.30(m,1 H),2.31(s,3 H),2.36-2.46(m,1 H),3.13-3.27(m,2 H),5.28(s,2 H),6.92(s,1 H),7.23(t,2 H),7.54-7.65(m,1 H),7.81-7.88(m,1 H),8.47(s,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
比旋光度[α](365nm,19.5℃)=-39.0°(c=0.005g/ml,乙腈)
表11所示之實例係類似實例75藉由適合的羧酸與適合市售的胺於代表性操作製程2中描述的反應條件下反應所製備。
將45mg實例11A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.13mmol,1當量)、65mg的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基-甲基鎓氟硼酸鹽(TBTU,0.2mmol,1.5當量)和54mg的4-甲基嗎福啉(0.54mmol,4當量)先置入0.9ml的DMF中。於RT下10min後,加入24mg的1,2-二胺基-2-甲基丙烷(0.27mmol,2當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入22mg當量的TBTU(0.07mmol,0.5當量)和12mg的1,2-二胺基-2-甲基丙烷(0.13mmol,1當量)並將反應於RT攪拌2h。加入水及將反應溶液以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以二氯甲烷萃取水相二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥。將混合物過濾和濃縮並將得到的粗產物以厚層層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液:10:0.5)。由此得到31mg的標題化合物(55%之理論值;純度98%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES+):m/z=407.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6 H),1.52(br.s,2 H),3.15-3.23(m,2 H),5.32(s,2 H),7.19-7.32(m,3 H),7.55-7.66(m,1 H),7.75(br.s,1 H),8.69-8.76(m,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將75mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例3A,0.24mmol,1當量)、116mg的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU,0.31mmol,1.3當量)和152mg的N,N-二異丙基乙基胺(0.21ml,1.18mmol,5當量)溶於1.6ml的DMF,於RT下10min後,加入111mg的2,3-二甲基丁-2,3-二胺二鹽酸鹽(0.6mmol,2.5當量)並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將產物以製備式HPLC純化(方法:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將得到的產物溶離份溶於乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到20mg(20%之理論值;純度99%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.57min
MS(ES+):m/z=417.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.13(s,6 H),1.42(s,6 H),2.58(s,3 H),5.30(s,2 H),6.93(t,1 H),7.02(d,1 H),7.23(t,2 H),7.53-7.65(m,1 H),7.92(s,1 H),8.89(d,1 H)。
表12所示之實例係類似實例141藉由適合的羧酸(實例3A、16A和21A)與適合的胺(如上述製備或市售(1.05-2.5當量))和N,N-二異丙基乙基胺(3-6當量)於通用操作製程3中描述的反應條件下反應所製備。
反應混合物之示例性後續處理:將水加至反應溶液中並將形成的沉澱另再攪拌0.5-1.0h,過濾,以水清洗及於高真空下乾燥至隔夜。另
一種選擇,係將沉澱或粗反應混合物係直接以製備式HPLC進一步純化(RPIR管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)並於高真空下乾燥至隔夜。若適當,將產物溶離份置於乙酸乙酯或二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取水相二次並將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
1)有一額外的層析分離:管柱:Sunfire C18,5μm,250 x 20mm,移動相:89%甲醇,11%1%濃度的TFA水溶液,流速:25ml/min;25℃,偵測:210nm]。
將118mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(2-側氧乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例194A,0.16mmol,1當量)懸浮於0.8ml的無水二氯乙烷中,加入23mg 1-環丙基哌(0.18mmol,1.1當量)並將混合物於RT攪拌3h。然後加入52mg的三乙醯氧基硼氫化鈉(0.25mmol,1.5當
量),並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入1N氫氧化鈉水溶液並以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機相以水和飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物溶於甲醇及以製備式HPLC純化(方法:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於乙酸乙酯中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到33.5mg(43%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=470.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.22-0.30(m,2 H),0.34-0.43(m,2 H),1.53-1.62(m,1 H),2.30-2.44(m,3 H),3.37-3.46(m,2 H),5.30(s,2 H),6.93(t,1 H),7.01(d,1 H),7.23(t,2 H),7.55-7.64(m,1 H),7.70(t,1 H),8.67(d,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
表13所示之實例係類似實例168由來自實例194A、195A和196A之醛所製備。
1)於對掌相上分離反應中所形成的次要鏡像異構物(於這些條件下部份外消旋化)[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃/40℃,偵測:210/220nm]。
於RT,將53mg(0.25mmol,1.1當量)的(2S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯加到75mg的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例21A,0.23mmol,1當量)、90mg的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU,0.24mmol,1.05當量)和88mg的N,N-二異丙基乙基胺(0.12ml,0.68mmol,3當量)之1.4ml的DMF溶液中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。待反應結束後,將混合物以製備式HPLC純化(方法:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將得到的產物溶離份溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將水相以二氯甲烷萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到66mg(64%之理論值;純度95%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=429.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.99-1.14(m,1 H),1.21-1.36(m,2 H),1.45-1.54(m,1 H),1.59-1.66(m,1 H),1.70-1.77(m,1 H),2.31(s,3 H),2.60-2.69(m,1 H),2.92-2.98(m,1 H),3.16-3.29(m,2 H),5.28(s,2 H),6.91(s,1 H),7.24(t,2 H),7.55-7.64(m,1 H),7.74(t,1 H),8.46(s,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將56mg實例183A的(2R)-2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-
二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯三氟乙酸鹽(0.09mmol)先置入2M鹽酸之乙醚溶液中,並將混合物於RT攪拌5h。將生成的沉澱過濾和以乙醚清洗,溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將水相以二氯甲烷萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到30mg(78%之理論值;純度95%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES+):m/z=429.3(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.99-1.14(m,1 H),1.21-1.36(m,2 H),1.45-1.54(m,1 H),1.59-1.66(m,1 H),1.71-1.77(m,1 H),2.31(s,3 H),2.60-2.69(m,1 H),2.92-2.98(m,1 H),3.16-3.29(m,2 H),5.28(s,2 H),6.90(s,1 H),7.24(t,2 H),7.55-7.64(m,1 H),7.74(t,1 H),8.46(s,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將44.1mg的N-[(3S)-3-胺基丁-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例120)於對掌相上分離成非對映異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異
己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:非對映異構物A:19.7mg(100%ee)
非對映異構物A:Rt=8.90min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;25℃,偵測:230nm]。
將44.1mg的外消旋-N-[(3S)-3-胺基丁-2-基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例120)於對掌相上分離成非對映異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率非對映異構物B:2.3mg(>90%ee)
非對映異構物A:Rt=12.68min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;25℃,偵測:230nm]。
將90mg的外消旋-{(2R)-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丁-2-基}胺甲酸苄基酯(實例121)於對掌相上分離成非對映異構物[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:非對映異構物A:29.6mg(100%ee)
非對映異構物A:Rt=5.94min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;25℃,偵測:230nm]。
將90mg的外消旋-{(2R)-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲
基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丁-2-基}胺甲酸苄基酯(實例121)於對掌相上分離成非對映異構物[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:非對映異構物B:4.9mg(88%ee)
非對映異構物B:Rt=9.79min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;25℃,偵測:230nm]
將113mg的外消旋-N-[2-胺基-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例46)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:鏡像異構物A:18.5mg(89%ee)
鏡像異構物A:Rt=7.89min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將113mg的外消旋-N-[2-胺基-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例46)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:鏡像異構物B:28mg(97%ee)
鏡像異構物B:Rt=12.84min[Daicel Chiralpak OD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將120mg的外消旋-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(嗎福啉-4-基)丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例132)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物A:45mg(100%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.99min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將120mg的外消旋-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(嗎福啉-4-基)丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例132)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物B:47mg(97%ee)
鏡像異構物B:Rt=11.00min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將128mg的外消旋-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙基]i咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例134)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:鏡像異構物A:27mg(100%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.96min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將128mg的外消旋-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[2-(嗎福啉-4-基)-1-苯基乙基]咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例134)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
產率:鏡像異構物B:23mg(100%ee)
鏡像異構物B:Rt=13.66min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將111mg的實例125於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物A:32mg(99%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.04min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將111mg的實例125於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物B:31mg(100%ee)
鏡像異構物B:Rt=11.10min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇,0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將63mg的實例138於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物A:21mg(96%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.73min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將63mg的實例138於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇,0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物B:25mg(100%ee)
鏡像異構物B:Rt=9.70min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將130mg的實例142於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物A:50mg(99%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.31min[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將130mg的實例142於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
產率:鏡像異構物B:52mg(96%ee)
鏡像異構物B:Rt=9.66min[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將130mg的實例118於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物A:65mg(99%ee)
鏡像異構物A:Rt=10.35min[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將130mg的實例118於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
產率:鏡像異構物B:66mg(98%ee)
鏡像異構物B:Rt=11.67min[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將166mg的實例147於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:12ml/min;25℃,偵測:230nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。將產物以厚層層析再純化(移動相:二氯甲烷/甲醇10:1)。
產率鏡像異構物A:23mg(99%ee)
鏡像異構物A:Rt=5.63min[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將166mg的實例147於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙
醇+0.2%二乙胺,流速:12ml/min;25℃,偵測:230nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。將產物以厚層層析再純化(移動相:二氯甲烷/甲醇10:1)。
產率:鏡像異構物B:22mg(99%ee)
鏡像異構物B:Rt=6.13min[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:220nm]。
將190mg的實例157於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;35℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。
產率:鏡像異構物A:54mg(98%ee)
鏡像異構物A:Rt=8.39min[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;35℃,偵測:250nm]。
比旋光度[α](436nm,19.8℃)=-3.2°(c=0.0044g/ml,乙腈)
190mg的實例157於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;35℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。
產率:鏡像異構物B:71mg(90%ee)
鏡像異構物B:Rt=9.04min[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;35℃,偵測:250nm]。
將218mg的實例159於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。
產率:鏡像異構物A:136mg(99%ee)
鏡像異構物A:Rt=7.68min[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:270nm]。
將218mg的實例159於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產
物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。
產率:鏡像異構物B:60mg(98%ee)
鏡像異構物B:Rt=10.17min[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;40℃,偵測:270nm]。
將200mg的實例166於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:12ml/min;45℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。
產率:鏡像異構物A:112mg(99%ee)
鏡像異構物A:Rt=7.31min[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;45℃,偵測:235nm]。
將200mg的實例166於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:12ml/min;45℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將混合物冷凍及凍乾。
產率:鏡像異構物B:50mg(98%ee)
鏡像異構物B:Rt=10.00min[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm,移動相:25%異己烷,75%乙醇+0.2%二乙胺,流速:1.0ml/min;45℃,偵測:235nm]。
於緩慢升溫下,將3.55g(6.45mmol)的對映-{1-[({8-[(2,6-二
氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)實例276A溶於70ml的乙醇,並於氬氣下加入226mg的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)。將反應混合物於RT和大氣壓下氫化2h。將反應混合物經由矽藻土過濾,以乙醇充分清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=10/0.5)。由此得到2.27g的目標化合物(85%之理論值;純度99%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ESI+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.97(s,3H),1.31-1.39(m,2H),1.43(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H,與DMSO訊號重疊),3.14-3.27(m,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.64(m,2H),8.49(s,1H)。
比旋光度[α](365nm,20.0℃)=-6.6°(c=0.0044g/ml,乙腈)
單晶X-光結構分析確認此鏡像異構物為S組態。
於緩慢升溫下,將2.10g(3.66mmol)的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)實例277A溶於40ml的乙醇,並於氬氣下加
入257mg的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)。將反應混合物於RT和大氣壓下氫化2h。將反應混合物經由矽藻土過濾,以乙醇充分清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=10/0.5)。由此得到1.26g的目標化合物(82%之理論值;純度99%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ESI+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.98(s,3H),1.31-1.39(m,2H),1.49(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H,與DMSO訊號重疊),3.14-3.27(m,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.64(m,2H),8.49(s,1H)。
比旋光度[α](365nm,20.1℃)=+4.4°(c=0.0044g/ml,乙腈)
將150mg(0.47mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A先置入DMF(1.7ml)中,並加入159mg(0.50mmol)的TBTU和0.16ml(1.41mmol)的4-甲基嗎福啉。然後加入68mg(0.52mmol)的外消旋-2,4-二甲基戊-1,2-二胺,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入6.1mg(0.04mmol)的外消旋-2,4-二甲基戊-1,2-二胺,並將反應混合
物於RT攪拌20min。將混合物以水/TFA稀釋和以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷和幾滴的甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次,及將水相以二氯甲烷萃取三次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到126mg(61%之理論值,純度97%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ESI+):m/z=431(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89(d,3H),0.95(d,3H),1.02(s,3H),1.20-1.33(m,2H),1.42(br.s,2H),1.74-1.85(m,1H),2.56(s,3H),3.14-3.27(m,2H),5.30(s,2H),6.94(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.29(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.64-7.71(m,1H),8.64(d,1H)。
將122mg的實例202藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
鏡像異構物A:產率:28mg(100%ee)
Rt=8.71min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將122mg的實例202藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
鏡像異構物B:產率:68mg(92%ee)
Rt=9.79min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將125mg(0.33mmol)的HATU和0.16ml(0.90mmol)的N,N-二異丙基乙基胺加到95mg(0.30mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A之DMF溶液中(1.9ml),並將混合物於RT攪拌20min。於-20℃,然後將事先已加入0.31ml(1.8mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和於RT攪拌10min之145mg(0.54mmol,76%純度)的外消旋-3-異丙氧基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽實例224A之DMF溶液(0.5ml),緩慢地逐滴加到反應混合物中。將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及然後以厚層層析再純化(二氯甲烷/甲醇:10:1)。由此得到15mg(12%之理論值)的目標化合物.
LC-MS(方法2):Rt=0.68min.
MS(ESI+):m/z=433(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.10(d,6H),1.24(s,2H),2.57(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.00-3.08(m,1H),3.28-3.48(m,4H),3.51-3.59(m,1H),5.30(s,2H),6.92(t,1H),7.00(d,1H),7.24(t,2H),7.53-7.63(m,1H),7.70(t,1H),8.64(d,1H)。
類似實例205進行標題化合物之製備和純化。以11.2mg(0.03mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A和15.0mg(0.05mmol,76%純度)的外消旋-3-異丙氧基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽實例224A為起始物,得到1.6mg(9.5%之理論值)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min
MS(ESI+):m/z=447(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.14(d,6H),1.25(s,2H),2.32(s,3H),2.54(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.35-3.42(m,1H),3.44-3.66(m,5H),5.31(s,2H),6.94(s,1H),7.24(t,2H),7.56-7.66(m,1H),7.80(t,1H),8.53(s,1H)。
類似實例141進行標題化合物之製備和純化。以400mg(1.26mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A和278mg(1.38mmol)的外消旋-1-(三氟甲基)伸乙基-1,2-二胺二鹽酸鹽為起始物,得到340mg(63%之理論值)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.70min
MS(ESI+):m/z=429(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.55(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.49-3.62(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.89-4.10(m,1H),5.31(s,2H),6.99(t,1H),7.07(d,1H),7.19-7.29(m,2H),7.54-7.65(m,1H),7.96(t,1H),8.71(d,1H)。
將464mg的實例207藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物A:產率:120mg(100%ee)
Rt=8.87min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將464mg的實例207藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物B:產率:122mg(92.6%ee)
Rt=10.05min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
於氬氣下,將100mg(0.18mmol)的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲氧基丙基}胺甲酸苄基酯,根據代表性操作製程3使用實例21A和248A所製備)先置入乙醇(1.3ml)中,並加入19.2mg(0.02mmol,10%)的活性碳上鈀和0.37ml(3.62mmol)的環己烯。將反應混合物於回流下攪拌至隔夜。將反應混合物冷卻至RT,經由Millipore®過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮,然後置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以二氯甲烷萃取水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到24mg(22%之理論值,純度90%)的標題化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.59min
MS(ESI+):m/z=419(M-TFA+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.36(s,3H),2.53(s,3H;與DMSO訊號重疊),2.93-3.04(m,1H),3.06-3.17(m,1H),3.32(s,3H),3.47-3.54(m,2H),4.37-4.48(m,1H),5.34(s,2H),7.10-7.19(m,1H),7.21-7.39(m,2H),7.61(五重峰,1H),7.83-8.00(m,2H),8.46(s,1H)。
將124mg(0.23mmol)的對映-{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲基丁-2-基}胺甲酸第三丁酯實例228A先置入1.16ml(2.31mmol)的2N氯化氫/乙醚中,並將混合物於RT攪拌3.5h。然後將反應溶液濃縮。將乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中。相分離後,以乙酸乙酯萃取水相二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到89mg(87%之理論值,純度99%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.73min
MS(ESI+):m/z=437(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.88(d,3H),0.92(d,3H),1.57-1.68(m,1H),1.86-2.24(br.s,2H),2.53(s,3H;與DMSO訊號重疊),2.63-2.70(m,1H),3.05-3.14(m,1H),3.39-3.46(m,1H),5.34(s,2H),7.19(d,1H),7.26(t,2H),7.61(五重峰,1H),7.72-7.88(br.s,1H),8.78(d,1H)。
類似實例211進行標題化合物之製備和純化(使用二氯甲烷作後續處理)。以122mg(0.23mmol)的對映-{1-[({6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲基丁-2-基}胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物B)實例229A為起始物,得到81mg(81%之理論值,純度99%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.73min
MS(ESI+):m/z=437(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.88(d,3H),0.91(d,1H),1.45-1.78(m,3H),2.52(s,3H;與DMSO訊號重疊),2.61-2.69(m,1H),3.04-3.13(m,1H),3.38-3.45(m,1H),5.34(s,2H),7.19(d,1H),7.26(t,2H),7.60(五重峰,1H),7.71-7.88(br.s,1H),8.78(d,1H)。
將180mg(0.57mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A、237mg(0.62mmol)的HATU和0.30ml(1.70mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入3.6ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌20min。然後加入74mg(0.62mmol)的外消旋-3-甲氧基-2-甲基丙-1,2-二胺並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以二氯甲烷萃取水相二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到136mg(56%之理論值,純度98%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.56min
MS(ESI+):m/z=419(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.00(s,3H),1.53(br.s,2H),2.56(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.13-3.19(m,2H),3.24-3.32(m,5H;與溶劑訊號重疊),5.30(s,2H),6.94(t,1H),7.02(d,1H),7.19-7.29(m,2H),7.59(五重峰,2H),8.69(d,1H)。
將130mg的實例213藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Phenomenex Amylose II,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物A:產率:32.4mg(100%ee)
Rt=5.89min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將130mg的實例213藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Phenomenex Amylose II,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物B:產率:79.5mg(100%ee)
Rt=8.01min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
類似實例205進行標題化合物之製備和純化。以45mg(0.14mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A和95mg(0.41mmol,75%純度)的3-(胺基甲基)氧呾-3-胺二鹽酸鹽實例226A為起始物。另外純化後[管柱:XBridge C18,5μm,150 x 19mm,移動相:32%水,60%甲醇+8%1%濃度之氨水,流速:25ml/min;25℃,偵測:210nm],得到21mg(37%之理論值,純度100%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.63min
MS(ESI+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.30(s,3H),3.52-3.62(m,2H),4.29(d,2H),4.43(d,2H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.65(m,1H),7.88-7.98(m,1H),8.44(s,1H),[另外的訊號在DMSO波峰下]。
類似實例205進行標題化合物之製備和純化。以11.9mg(0.03mmol)的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例16A和15.0mg(0.06mmol,76%純度)外消旋-3-異丙氧基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽實例224A為起始物,得到1.9mg(11%之理論值,純度90%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.76min
MS(ESI+):m/z=467(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.14(d,6H),1.23-1.28(m,2H),2.55(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.41-3.56(m,4H),3.58-3.65(m,1H),5.34(s,2H),7.19-7.28(m,3H),7.56-7.66(m,1H),8.80(d,1H)。
類似實例202進行標題化合物之製備和純化。以150mg(0.45mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A和65mg(0.50mmol)的外消旋-2,4-二甲基戊-1,2-二胺為起始物,得到155mg(73%之理論值,純度95%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ESI+):m/z=445(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89-0.96(m,6H),1.02(s,3H),1.21-1.34(m,2H),1.67(br.s,2H),1.74-1.85(m,1H),2.31(s,3H),2.53(br.s,3H;與DMSO訊號重疊),3.14-3.27(m,2H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.68(m,2H),8.48(s,1H)。
將155mg的實例218藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物A:產率:37mg(100%ee)
Rt=11.40min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將155mg的實例218藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物B:產率:79mg(93%ee)
Rt=12.56min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:70%異己烷,30%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
比旋光度[α](365nm,19.6℃)=+17.7°(c=0.005g/ml,乙腈)
將200mg(0.50mmol)的N-(2-胺基-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺實例74先置入4ml的乙醚中,加入0.26ml(0.52mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將反應混合物於RT攪拌30min。然後將混合物濃縮和將殘餘物及凍乾。由此得到217mg(98.5%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.57min
MS(ESI+):m/z=403(M-HCl+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.24(s,6H),2.32(s,3H),2.55(br.s,3H;與DMSO訊號重疊),3.42(d,2H),5.29(s,2H),6.95(s,1H),7.15(br.s,2H),7.21-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.96-8.03(m,1H),8.47(m,1H)。
將100mg(0.21mmol)的N-[2-胺基-1-(3,4-二氟苯基)乙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺實例13先置入2ml的DMF中,加入35μl(0.21mmol)的三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯、59mg(0.42mmol)的碳酸鉀和3.5mg(0.02mmol)的碘化鉀並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入10ml的水及以30ml的乙酸乙酯萃取反應溶液二次。將組合的有機相以20ml的水和以飽和的氯化鈉水溶液清洗二次,以硫酸鎂乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水含0.5%濃甲酸梯度)。將產物溶離份濃縮至幾乎乾,加入1ml的第三丁醇並將混合物凍乾至隔夜。由此得到18mg(14%之理論值,純度91%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.05min
MS(ESI+):m/z=555(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.57(s,3H),2.89-3.08(m,2H),5.09-5.18(m,1H),5.30(s,2H),6.91(t,1H),7.02(d,1H),7.18-7.33(m,3H),7.36-7.46(m,1H),7.47-7.56(m,1H),7.57-7.64(m,1H),8.17(d,1H),8.53(d,1H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將88mg(0.17mmol)的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲基丁-2-基}胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物A)實例231A於0.85ml的2N鹽酸/乙醚中在RT下攪拌4h。將反應混合物濃縮和將殘餘物溶於二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液。以二氯甲烷萃取水相二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到64mg(88%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.62min
MS(ESI+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.88(d,3H),0.92(d,3H),1.39-1.56(br.s,2H),1.56-1.65(m,1H),2.31(s,3H),2.60-2.66(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.38-3.45(m,1H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.70(t,1H),8.49(s,1H),[另外的訊號於DMSO波峰下]。
類似實例223進行標題化合物之製備和純化。以92mg(0.18mmol)的對映-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲基丁-2-基}胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物B)實例232A為起始物,得到67mg(88%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.64min
MS(ESI+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89(d,3H),0.92(d,3H),1.19-1.30(br.s,2H),1.55-1.69(m,2H),2.31(s,3H),2.60-2.68(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.39-3.46(m,1H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.67-7.73(m,1H),8.48(s,1H),[另外的訊號於DMSO波峰下]。
將61mg(0.47mmol)的外消旋-2,4-二甲基戊-1,2-二胺加到150mg(0.43mmol)的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例16A、143mg(0.45mmol)的TBTU和0.19ml(1.70mmol)的4-甲基嗎福啉之DMF溶液(1.5ml)中,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將混合物以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中,並以二氯甲烷萃取混合物三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到162mg(79%之理論值,純度96%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.75min
MS(ESI+):m/z=465(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.91(d,3H),0.94(d,3H),1.02(s,3H),1.20-1.33(m,2H),1.35-1.55(br.s,2H),1.73-1.85(m,1H),2.55(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.21(q,2H),5.35(s,2H),7.20(d,1H),7.22-7.29(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.67-7.80(br.s,1H),8.76(d,1H)。
將155mg的實例225藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 30mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:40ml/min;25℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。然後將產物以厚層層析再純化(移動相:二氯甲烷/甲醇:20/1)。
鏡像異構物A:產率:18mg(100%ee)
Rt=8.53min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將155mg的實例225藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 30mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:40ml/min;25℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。然後將產物以厚層層析再純化(移動相:二氯甲烷/甲醇:20/1)。
鏡像異構物B:產率:31mg(88%ee)
Rt=10.41min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
類似實例230A進行標題化合物之製備和純化。以88mg(0.18mmol)的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲基丁-2-基}胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物A)實例234A為起始物,得到64mg(89%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.61min
MS(ESI+):m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90(d,3H),0.94(d,3H),1.19-1.30(br.s,2H),1.64-1.75(m,1H),2.72-2.78(m,1H),3.12-3.21(m,1H),3.41-3.49(m,1H),5.30(s,2H),6.94(t,1H),7.01(d,1H),7.20-7.28(m,2H),7.59(五重峰,1H),7.74-7.79(m,1H),8.67(d,1H),[另外的訊號於DMSO波峰下]。
類似實例223進行標題化合物之製備和純化。以72mg(0.14mmol)的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-甲基丁-2-基}胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物B)實例235A為起始物,得到52mg(88%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.63min
MS(ESI+):m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.88-0.97(m,6H),1.19-1.29(br.s,2H),1.64-1.76(m,1H),2.73-2.80(m,1H),3.14-3.23(m,1H),3.41-3.49(m,1H),5.30(s,2H),6.94(t,1H),7.02(d,1H),7.19-7.28(m,2H),7.59(五重峰,1H),
7.73-7.82(m,1H),8.67(d,1H),[另外的訊號於DMSO波峰下]。
將400mg(1.26mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A、526mg(1.38mmol)的HATU和1.1ml(6.28mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於DMF(8.0ml)中在RT下攪拌20min。然後加入322mg(1.38mmol)的外消旋-1-(1,1,2,2-四氟乙基)伸乙基-1,2-二胺二鹽酸鹽,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物直接以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水with 0.05%濃甲酸)。由此得到283mg(49%之理論值,純度98%)的目標化合物.
LC-MS(方法2):Rt=0.75min
MS(ESI+):m/z=461(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.56(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.37-3.47(m,1H),3.52-3.67(m,1H),3.67-3.76(m,1H),5.31(s,2H),6.68(tt,1H),6.97(t,1H),7.05(d,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.83(t,1H),8.71(d,1H)。
將240mg的實例230藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:230nm]。
鏡像異構物A:產率:91.6mg(100%ee)
Rt=9.18min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將鏡像異構物A以製備式RP-HPLC再純化(乙腈/水含0.05%濃甲酸)。將不純的產物溶離份再次純化[管柱:Sunfire C18,5μm,250 x 20mm,移動相:55%水,45%乙腈,流速:25ml/min;25℃,偵測:210nm]。由此得到48.5mg(純度99%)的目標化合物。
將77mg(0.66mmol)的外消旋-2-甲基戊-1,2-二胺加到200mg(0.60mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、203mg(0.63mmol)的TBTU和0.27ml(2.41mmol)的4-甲基嗎福啉之DMF(2.1ml)溶液中,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將混合物以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中,並以二氯甲烷萃取混合物二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到199mg(76%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ESI+):m/z=431(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.99(s,3H),1.22-1.42(m,4H),1.43-1.67(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.14-3.26(m,2H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.66(m,2H),8.47(s,1H)。
將195mg的實例232藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:60%異己烷,40%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:220nm]。然後將產物以製備式RP-HPLC再純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
鏡像異構物A:產率:63mg(99%ee)
Rt=4.32min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
比旋光度[α](365nm,19.9℃)=+31.8°(c=0.005g/ml,乙腈)
將195mg的實例232藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 20mm,移動相:60%異己烷,40%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min;25℃,偵測:220nm]。然後將產物以製備式RP-HPLC再純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
鏡像異構物B:產率:64mg(89%ee)
Rt=5.09min[Daicel Chiralpak AY-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將182mg(0.32mmol)的外消旋-2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯實例240A先置入5ml的乙醚和1.58ml(3.16mmol)的2N鹽酸/乙醚中並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入1ml(2mmol)的2N鹽酸/乙醚,並持續於RT下攪拌至隔夜。將反應混合物過濾及將濾餅以乙醚清洗。將固體置於二氯甲烷和非常小量的甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥。將混合物過濾,濃縮及於高真空下乾燥。由此得到140mg(91%之理論值,純度98%)的目標化合物.
LC-MS(方法2):Rt=1.01min
MS(ESI+):m/z=477(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.55-1.67(m,1H),1.86-1.96(m,1H),2.31(s,3H),2.69(t,2H),3.36-3.50(m,3H),5.28(s,2H),5.72(s,1H),6.43(t,1H),6.48(d,1H),6.82-6.89(m,2H),6.92(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.91(t,1H),8.46(s,1H),[另外的訊號隱藏在DMSO波峰下]。
類似實例225進行標題化合物之製備和純化。以200mg(0.57mmol)的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例16A和111mg(0.62mmol)的外消旋-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺鹽酸鹽實例246A為起始物,得到211mg(74%之理論值,純度95%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.98min
MS(ESI+):m/z=477(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.23(s,3H),2.55(s,3H:與DMSO訊號重疊),3.47-3.64(m,2H),5.35(s,2H),7.21-7.30(m,3H),7.56-7.67(m,1H),7.92-8.01(m,1H),8.76(d,1H)。
將204mg的實例236藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡
像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:17ml/min;40℃,偵測:210nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
鏡像異構物A:產率:50mg(99%ee)
Rt=9.71min[Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將204mg的實例236藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:17ml/min;40℃,偵測:210nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
鏡像異構物B:產率:69mg(91%ee)
Rt=11.21min[Daicel Chiralpak OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將118mg(0.66mmol)的外消旋-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺鹽酸鹽實例246A加到200mg(0.60mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、203mg(0.63mmol)的TBTU和0.27ml(2.41mmol)的4-甲基嗎福啉之DMF(2.1ml)溶液中,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將50mg(0.28mmol)的外消旋-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺鹽酸鹽實例246A加到反應混合物,並於RT下持續攪拌至隔夜。將混合物以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中,並將混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到219mg(79%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.79min
MS(ESI+):m/z=457(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.19(s,3H),2.31(s,3H),2.53(s,3H;與DMSO波峰重疊),3.41-3.49(m,1H),3.53-3.61(m,1H),5.29(s,2H),6.94(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.59(五重峰,1H),7.78(t,1H),8.48(s,1H)。
將210mg的實例239藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異己烷,75%異丙醇;流速:20ml/min;23℃,偵測:210nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
鏡像異構物A:產率:63mg(100%ee)
Rt=6.53min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將210mg的實例239藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:25%異
己烷,75%異丙醇;流速:20ml/min;23℃,偵測:210nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約30ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
鏡像異構物B:產率:50mg(92%ee)
Rt=7.07min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
將100mg(0.29mmol,96%純度)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A先置入DMF(1.84ml)中,加入121mg(0.32mmol)的HATU和0.15ml(0.87mmol)的N,N-二異丙基乙基胺並將混合物於RT攪拌20min。將72mg(0.40mmol)的對映-3-甲氧基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽(鏡像異構物A)實例249A溶於0.48ml的DMF,加入0.30ml(1.73mmol)的N,N-二異丙基乙基胺並將混合物於RT攪拌10min。然後將此溶液於-20℃加到事先製備的反應溶液中,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯
度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將二氯甲烷/乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中。相分離後,以二氯甲烷萃取水相二次。將組合的有機相以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到77mg(63%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ESI+):m/z=419(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.31(s,3H),3.09-3.16(m,1H),3.19-3.27(m,2H),3.28(s,3H),3.38-3.44(m,2H;與水訊號重疊),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.18-7.29(m,2H),7.54-7.65(m,1H),7.74(t,1H),8.50(s,1H),[另外的訊號於DMSO波峰下]。
類似實例242進行標題化合物之製備和純化。以100mg(0.29mmol,96%純度)之8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A和72mg(0.40mmol)的對映-3-甲氧基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽(鏡像異構物B)實例250A為起始物,得到63mg(51%之理論值,純度99%)的
目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ESI+):m/z=419(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.95-2.25(br.s,2H),2.31(s,3H),3.02-3.10(m,1H),3.15-3.25(m,2H),3.27-3.41(m,5H;與水訊號重疊),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.72(t,1H),8.49(s,1H)。
將191mg(0.62mmol)的TBTU和0.25ml(2.27mmol)的4-甲基嗎福啉和72mg(0.62mmol)的外消旋-2-甲基戊-1,2-二胺實例16A加到200mg(0.57mmol)的6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸之DMF(2.0ml)溶液中,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後加入36mg(0.31mmol)的外消旋-2-甲基戊-1,2-二胺和0.06ml(0.57mmol)的4-甲基嗎福啉,並於RT下持續攪拌至隔夜。將混合物以水/TFA稀釋和以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中,並將混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(二氯
甲烷/甲醇:10:1,然後二氯甲烷/2N氨甲醇溶液20:1)。由此得到189mg(73%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ESI+):m/z=451(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.83-0.89(m,3H),0.99(s,3H),1.22-1.42(m,4H),1.52-1.88(br.s,2H),2.55(s,3H;superimposed by DMSO peak),3.15-3.26(m,2H),5.35(s,2H),7.20(d,1H),7.22-7.29(m,2H),7.56-7.65(m,1H),7.67-7.82(br.s,1H),8.76(d,1H)。
將182mg的實例244藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 30mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:40ml/min;25℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)。然後將產物以製備式RP-HPLC再次純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將組合的水相以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
鏡像異構物A:產率:30mg(88%ee)
Rt=7.90min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;35℃;偵測:220nm]。
比旋光度[α](589nm,19.7℃)=-2.6°(c=0.005g/ml,乙腈)
將182mg的實例244藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 30mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:40ml/min;25℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)。然後將產物以製備式RP-HPLC再次純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將組合的水相以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
鏡像異構物B:產率:24mg(77%ee)
Rt=9.07min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;35℃;偵測:220nm]。
比旋光度[α](589nm,19.9℃)=+2.5°(c=0.0048g/ml,乙腈)
類似實例242進行標題化合物之製備和純化。以100mg(0.31mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A和78mg(0.44mmol)的對映-3-甲氧基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽(鏡像異構物A)實例249A為起始物,得到76mg(59%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ESI+):m/z=405(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.57-1.87(br.s,2H),2.53(s,3H;與DMSO波峰重疊),3.00-3.08(m,1H),3.14-3.25(m,2H),3.26-3.42(m,5H;與水訊號重疊),5.30(s,2H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.75(t,1H),8.65(d,1H)。
類似實例242進行標題化合物之製備和純化。以100mg(0.31mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A和78mg(0.44mmol)的對映-3-甲氧基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽(鏡像異構物B)實例250A為起始物,得到72mg(56%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ESI+):m/z=405(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.56-1.85(br.s,2H),2.53(s,3H;與DMSO波峰重疊),3.00-3.07(m,1H),3.14-3.26(m,2H),3.26-3.42(m,5H;與水訊號重疊),5.30(s,2H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.75(t,1H),8.66(d,1H)。
將175mg(0.63mmol)的2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例252A先置入DMF(2.2ml)中,加入214mg(0.67mmol)的TBTU、0.28ml(2.53mmol)的4-甲基嗎福啉和91mg(0.70mmol)的外消旋-2,4-二甲基戊-1,2-二胺並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。將混合物以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。濃縮後,將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中,並將混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到225mg(90%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.62min
MS(ESI+):m/z=389(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.90-0.98(m,12H),1.07(s,3H),1.25-1.38(m,2H),1.65-1.73(m,2H),1.75-1.88(m,2H),2.27(s,3H),2.57(s,3H),3.18-3.29(m,2H),4.15(t,2H),6.71(s,1H),7.66(t,1H),8.42(s,1H)。
類似實例235進行標題化合物之製備和純化。以190mg(0.34mmol)的外消旋-2-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯實例253A為起始物,得到149mg(93%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.99min
MS(ESI+):m/z=463(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.56-1.67(m,1H),1.86-1.95(m,1H),2.66-2.73(m,2H),3.37-3.50(m,3H),5.31(s,2H),5.70-5.77(m,1H),6.43(t,1H),6.48(d,1H),6.82-6.89(m,2H),6.95(t,1H),7.03(d,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.96(t,1H),8.64(d,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
類似實例235進行標題化合物之製備和純化。以107mg(0.2mmol,98%純度)的對映-{(1R,2R)-2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]環己基}胺甲酸第三丁酯實例254A為起始物,得到83mg(97%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法7):Rt=0.59min
MS(ESI+):m/z=429(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.08-1.35(m,4H),1.61-1.72(m,2H),1.81-1.89(m,1H),1.90-1.97(m,1H),2.30(s,3H),3.45-3.56(m,1H),5.28(s,2H),6.89(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.67(d,1H),8.37(s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
將70mg(0.60mmol)的2-乙基丁-1,2-二胺加到100mg(0.30mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、145mg(0.45mmol)的TBTU和0.13ml(1.20mmol)的4-甲基嗎福啉之DMF(1.9ml)溶液中,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物以水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。濃縮後,將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以二氯甲烷萃取水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到110mg(85%之理論值,純度100%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ESI+):m/z=431(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.82(t,6H),1.22-1.49(m,6H),2.31(s,3H),2.52(s,3H;與DMSO波峰重疊),3.17-3.23(m,2H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.51(t,1H),7.55-7.64(m,1H),8.50(s,1H)。
類似實例252進行標題化合物之製備和純化。以75mg(0.24mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A和41mg(0.35mmol)的2-乙基丁-1,2-二胺為起始物,得到73mg(74%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ESI+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.83(t,6H),1.26-1.43(m,4H),1.89(br.s,2H),2.56(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.20-3.26(m,2H),5.31(s,2H),6.94(t,1H),7.01(d,1H),7.23(t,2H),7.50-7.64(m,2H),8.68(d,1H)。
類似實例252進行標題化合物之製備和純化。以120mg(0.38mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例3A和58mg(0.57mmol)的外消旋-2-甲基丁-1,2-二胺為起始物,得到98mg(63%之理論值,純度98%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ESI+):m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),0.97(s,3H),1.28-1.39(m,2H),1.40-1.49(br s.,2H),2.56(s,3H;與DMSO訊號重疊),3.14-3.27(m,2H),5.30(s,2H),6.94(t,1H),7.01(d,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.69(m,2H),8.65(d,1H)。
將70mg(0.21mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、71mg(0.22mmol)的TBTU和128mg(1.26mmol)的4-甲基嗎福啉先置入DMF(0.74ml)中,加入44mg(0.23mmol)的N-第三丁基乙-1,2-二胺二鹽酸鹽並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。另再加入22mg(0.12mmol)的N-第三丁基乙-1,2-二胺二鹽酸鹽和21mg(0.21mmol)的4-甲基嗎福啉,並將混合物於RT攪拌1.5h。將混合物以數滴的水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水添加0.1%TFA),並將產物溶離份濃縮。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中,及將混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到78mg(86%之理論值,純度96%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ESI+):m/z=431(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.18(br.s,9H),2.32(s,3H),2.52(s,3H,被DMSO訊號隱蔽),2.70-3.12(br.s,2H),3.38-3.62(m,2H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.20-7.27(m,2H),7.59(五重峰,1H),7.74(br.s,1H),8.34(br.s,1H),8.53(s,1H)。
將84mg(0.24mmol)的對映-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例257A先置入DMF(1.54ml)中,加入117mg(0.36mmol)的TBTU、98mg(0.97mmol)的4-甲基嗎福啉和43mg(0.49mmol)的2-甲基丙-1,2-二胺並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)並將產物溶離份濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物於高真空下乾燥及然後凍乾。由此得到85mg(84%之理論值,純度99%)的目標化合物。
LC-MS(方法13):Rt=1.48min
MS(ESI+):m/z=417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6H),1.61-1.74(m,2H),1.78(d,3H),2.18(s,3H),2.57(s,3H),3.19(d,2H),6.20(q,1H),6.56(s,1H),7.06-7.14(m,2H),7.37-7.46(m,1H),7.69(t,1H),8.40(s,1H)。
將16mg(0.14mmol)的外消旋-2-甲基戊-1,2-二胺加到40mg(0.12mmol)的對映-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-羧酸實例257A、45mg(0.14mmol)的TBTU和47mg(0.46mmol)的4-甲基嗎福啉之DMF(0.77ml)溶液中,並將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入數滴的水/TFA,及將混合物以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將水相以二氯甲烷萃取三次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,於高真空下乾燥及然後凍乾。由此得到27.4mg(52%之理論值,純度97%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.71min
MS(ESI+):m/z=445(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.98(s,3H),1.22-1.39(m,4H),1.48(br.s,2H),1.78(d,3H),2.19(s,3H),2.57(s,3H),3.13-3.26(m,2H),6.20(q,1H),6.56(s,1H),7.06-7.14(m,2H),7.37-7.44(m,1H),7.58-7.64(m,1H),8.41(s,1H)。
將31mg(0.08mmol)的2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例259A(溶於0.3ml的DMF)、40mg(0.104mmol)的HATU(溶於0.3ml的DMF),及然後16mg(0.16mmol)的4-甲基嗎福啉加到10mg(0.08mmol)的外消旋-2,4-二甲基戊-1,2-二胺中。將混合物於RT下震盪至隔夜。將目標化合物以製備式HPLC濃縮(方法12)。由此得到10mg(25%之理論值)。
LC-MS(方法8):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=497(M+H)+
將160mg(0.48mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A、162mg(0.51mmol)的TBTU和292mg(2.89mmol)的4-甲基嗎福啉先置入DMF(1.7ml)中,並於0℃加入99
mg(0.53mmol)的外消旋-2-環丙基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽。讓反應混合物升溫至室溫及然後於RT攪拌至隔夜。另再加入50mg(0.27mmol)的2-環丙基丙-1,2-二胺二鹽酸鹽和49mg(0.48mmol)的4-甲基嗎福啉,並將混合物於RT攪拌1.5h。將混合物以數滴的水/TFA稀釋及以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加到殘餘物中並將混合物以二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到156mg(76%之理論值)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.63min
MS(ESI+):m/z=429(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.18-0.38(m,4H),0.79-0.88(m,1H),0.97(s,3H),1.13-1.36(m,2H),2.31(s,3H),2.54(s,3H,被DMSO訊號隱蔽),3.20-3.3.26(m,1H),3.30-3.38(m,1H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.63(m,2H),8.50(s,1H)。
將140mg的實例259藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺,流速:17ml/min;40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物A:產率:48mg(100%ee)
Rt=8.53min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
比旋光度[α](365nm,20.5℃)=-8.4°(c=0.005g/ml,乙腈)
將140mg的實例259藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速:17ml/min;40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物B:產率:38mg(90%ee)
Rt=9.12min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將503mg(1.32mmol)的HATU和1.05ml(6.0mmol)的N,N-二異丙基乙基胺之DMF(7.7ml)溶液加到400mg(1.2mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例21A中,並將混合物於RT攪拌20min。將300mg(1.38mmol)的外消旋-4-(苄氧基)-2-甲基丁-1,2-二胺實例261A溶於2ml的DMF,並於0℃,加到反應溶液中。將混合物於0℃攪拌1h及然後以水/TFA稀釋並以製備式RP-HPLC純化(乙腈/水梯度添加0.1%濃度的TFA)。由此得到600mg(88%之理論值,純度93%)的目標化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ESI+):m/z=523(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.30(s,3H),1.87-2.01(m,2H),2.36(s,3H),2.56(s,3H),3.47-3.70(m,4H),4.50(s,2H),5.34(s,2H),7.12-7.38(m,8H),7.55-7.64(m,1H),7.73(br.s,2H),8.08(br.s,1H),8.55(s,1H)。
表14所示的實例係類似實例262藉由適當的羧酸(實例3A和21A)與適當的如上述製備或市售胺(1.05-2.5當量)和N,N-二異丙基乙基胺(3-6當量)於通用操作製程3中描述的反應條件下反應所製備。
反應混合物之示例性後續處理:將水加至反應溶液中並將混合物以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。另一種選擇,將沉澱或反應混合物直接以製備式HPLC進一步
純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)並於高真空下乾燥至隔夜。若適當,將產物溶離份置於乙酸乙酯或二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以乙酸乙酯或二氯甲烷萃取二次及將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
將637mg的實例264藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:267mg(99%ee)
Rt=5.45min[Daicel Chiralcel OD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將637mg的實例264藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5μm,250 x 20mm,移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物B:產率:292mg(99%ee)
Rt=7.10min[Daicel Chiralcel OD-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:100%乙
醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:220nm]。
將460mg的實例265藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約15ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
中間物對映-N-[(2R)-2-胺基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A)之產率:183mg(99%ee)。
Rt=6.61min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:235nm]。
於氬氣下,將183mg(0.36mmol)的對映-N-[(2R)-2-胺基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A)先置入3.7ml的乙醇中,加入38.3mg的活性碳上鈀(10%)和1.09ml(10.8mmol)的環己烯。將反應混合物於回流下攪拌6h。將反應混合物直接施用於矽藻土上並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇10/1,二氯甲烷/2N氨甲醇溶液10/1)。由此得到80mg的目標化合物
(52%之理論值;純度98%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ESI+):m/z=419(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.97(s,3H),1.92(br.s,2H),2.31(s,3H),2.54(s,3H,被DMSO訊號隱蔽),3.15-3.32(m,4H),4.73-4.82(m,1H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.22(t,2H),7.53-7.66(m,2H),8.51(s,1H)。
將460mg的實例265藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 20mm,移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;40℃,偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約15ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
中間物對映-N-[(2R)-2-胺基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B)之產率:189mg(99%ee)。
Rt=8.47min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:235nm]。
於氬氣下,將189mg(0.37mmol)的對映-N-[(2R)-2-胺基
-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B)先置入3.8ml的乙醇中,加入39.5mg的活性碳上鈀(10%)和1.13ml(11.2mmol)的環己烯。將反應混合物於回流下攪拌12h。將反應混合物直接施用於矽藻土並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇10/1,二氯甲烷/2N氨甲醇溶液10/1)。由此得到85mg的目標化合物(54%之理論值;純度98%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.52min
MS(ESI+):m/z=419(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.97(s,3H),1.83(br.s,2H),2.30(s,3H),2.54(s,3H,被DMSO訊號隱蔽),3.15-3.32(m,4H),4.73-4.82(m,1H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.22(t,2H),7.53-7.66(m,2H),8.51(s,1H)。
於氬氣下,將295mg(0.52mmol)外消旋-N-[2-胺基-4-(苄氧基)-2-甲基丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺的實例262先置入5.4ml的乙醇中,加入56mg的Pd/碳(10%)並將混合物於室溫大氣壓下氫化6.5h。將反應混合物留置於氫氣下至隔夜。將反應混合物施用於矽膠上,濃縮及以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液10/1等度)。由此得到95mg的目標化合物(42%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ESI+):m/z=433(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.07(s,3H),1.49-1.68(m,2H),2.31(s,3H),2.54(s,3H,被DMSO訊號隱蔽),3.26(br.s,2H),3.51-3.68(m,2H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.22(t,2H),7.53-7.70(m,2H),8.50(s,1H)。
將187mg的實例270藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 20mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速:15ml/min;40℃;偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份,組合及於旋轉蒸發器上濃縮(浴溫30℃)至殘餘物體積約15ml,並加入約60ml的水。將得到的溶液冷凍及凍乾。
鏡像異構物A:產率:63mg(99%ee)
Rt=5.57min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250 x 4.6mm;移動相:100%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;40℃;偵測:235nm]。
比旋光度[α](365nm,20.2℃)=-8.3°(c=0.005g/ml,乙腈)
於氬氣下,將257mg(0.51mmol)的對映-N-[2-胺基-4-(苄氧基)-2-甲基丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A)實例266先置入5.2ml的乙醇中,並加入54mg的活性碳上鈀(10%)和1.54ml(15.2mmol)的環己烯,將反應混合物於回流下攪拌6.5h及然後施用於矽藻土並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液20/1)。由此得到122mg的目標化合物(56%之理論值;純度98%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ESI+):m/z=419(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.03(s,3H),1.46-1.62(m,2H),1.71(br.s,2H),2.55(s,3H,被DMSO訊號隱蔽),3.19-3.28(m,2H),3.52-3.68(m,2H),4.75(br.s,1H),5.30(s,2H),6.92(t,1H),7.00(d,1H),7.22(t,2H),7.59(五重峰,1H),7.63-7.73(m,1H),8.67(d,1H)。
於氬氣下,將800mg(1.57mmol)的外消旋-N-[2-胺基-3-(苄氧基)-2-甲基丙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺實例263先置入16.2ml的乙醇中,並加入167mg的活性碳上鈀(10%)和4.77ml(47.1mmol)的環己烯。將反應混合物於回流下攪拌18h及然後施用於矽藻土並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇10/1,二氯甲烷/2N氨甲醇溶液10/1)。由此得到366mg的目標化合物(56%之理論值;純度97%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.54min
MS(ESI+):m/z=405(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.96(s,3H),1.79(br.s,2H),2.56(s,3H,與DMSO訊號重疊),3.19-3.33(m,4H;與水訊號重疊),4.74-4.80(m,1H),5.30(s,2H),6.92(t,1H),7.01(d,1H),7.22(t,2H),7.55-7.69(m,2H),8.69(d,1H)。
於氬氣下,將383mg(0.56mmol)的對映-{1-[({2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物A)實例278A先置入5.75ml的乙醇中,並加入39mg的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)。將反應混合物於RT在標
準壓力下氫化2h,施用於矽藻土及以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1)。由此得到208mg的目標化合物(85%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ESI+):m/z=435(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),0.97(s,3H),1.31-1.39(m,2H),1.42(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H,與DMSO訊號重疊),3.14-3.26(m,2H),5.34(s,2H),6.92(s,1H),7.25-7.34(m,1H),7.58-7.72(m,2H),8.49(s,1H)。
單晶X-光結構分析確認此鏡像異構物為S組態。
於氬氣下,將200mg(0.29mmol)的對映-{1-[({2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物B)實例279A先置入3.0ml的乙醇中,並加入10.3mg的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)。將反應混合物於RT和大氣壓下氫化6h。另再加入10.3mg的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%),並將混合物於RT大氣壓下氫化1h。將反應混合物施用於矽藻土並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1)。由此得到92mg的目標化合物(72%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ESI+):m/z=435(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.98(s,3H),1.32-1.41(m,2H),1.81(br.s,2H),2.31(s,3H),2.54(s,3H,與DMSO訊號重疊),3.15-3.28(m,2H),5.34(s,2H),6.92(s,1H),7.25-7.34(m,1H),7.59-7.73(m,2H),8.49(s,1H)。
將70mg(0.20mmol)的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例265A、84mg(0.22mmol)的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU)和77mg(0.60mmol)的N,N-二異丙基乙基胺溶於1.3ml的DMF中,及於0℃下20min後,加入19.4mg(0.22mmol)的2-甲基丙-1,2-二胺。將混合物於0℃攪拌45min及然後以製備式HPLC純化(方法:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將得到的產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到54mg(64%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=421(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6 H),1.93(br.s,2 H),2.30(s,3 H),2.54(s,3 H;與DMSO波峰重疊),3.21(d,2 H),5.32(s,2 H),6.92(s,1 H),7.27-7.32(m,1 H),7.62-7.74(m,2 H),8.48(s,1 H)。
將50mg(0.15mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸實例270A、62mg(0.16mmol)的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基六氟磷酸(HATU)和58mg(0.45mmol)的N,N-二異丙基乙基胺溶於1.0ml的DMF中,及於0℃下20min後,加入21.4mg(0.18mmol)的2-甲基戊-1,2-二胺。將混合物於0℃攪拌1.5h,加入乙腈/TFA並將混合物以製備式HPLC純化(方法:RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將得到產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮及凍乾。由此得到31mg(45%之理論值;純度94%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=435(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.83-0.92(m,3 H),1.02(s,3 H),1.26-1.43(m,4 H),1.87(br.s,2 H),2.63(s,3 H),3.15-3.30(m,2 H),5.60(s,2 H),
6.97-7.06(m,1 H),7.08-7.18(m,2 H),7.51(五重峰,1 H),7.64-7.78(m,1 H),8.77(dd,1 H)。
於氬氣下,將9mg的20%碳上氫氧化鈀(II)加到180mg(0.26mmol)來自實例290A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽之2.8ml的乙醇溶液中,並將混合物於RT和標準壓力下氫化2h。將反應混合物過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1)。將分離的產物溶離份以製備式HPLC分離(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理和以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次,及將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮,並將殘餘物凍乾。由此得到73mg的目標化合物(63%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=447(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.99(s,3H),1.23-1.41(m,4H),2.53(s,3H),3.14-3.26(m,2H),3.79(s,3H),5.30(s,2H),6.87(d,1H),7.24(quin.,
2H),7.54-7.65(m,2H),8.37(d,1H)。
於氬氣下,將8mg的20%碳上氫氧化鈀(II)加到157mg(0.23mmol)來自實例291A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物A)之2.5ml的乙醇溶液中,並將混合物於RT和標準壓力下氫化2h。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1)。由此得到90mg的目標化合物(90%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.63min
MS(ES+):m/z=433(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.97(s,3H),1.31-1.39(m,2H),1.40-1.49(m,2H),2.53(s,3H),3.14-3.27(m,2H),3.79(s,3H),5.30(s,2H),6.87(d,1H),7.24(quin,2H),7.54-7.64(m,2H),8.39(d,1H)。
於氬氣下,將1.2mg的20%碳上氫氧化鈀(II)加到22mg(0.04mmol)來自實例293A的對映-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(嗎福啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)之0.38ml的乙醇溶液中,並將混合物於RT和標準壓力下氫化2h。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物以製備式薄層層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=20/1)。由此得到9mg的目標化合物(48%之理論值;純度92%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=502(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.98(s,3H),1.26-1.36(m,2H),1.38-1.45(m,2H),2.55-2.57(s,3H,隱藏在溶劑波峰下),3.05(t,4H),3.16-3.22(m,2H),3.77(t,4H),5.31(s,2H),6.99-7.05(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,2H),8.20(s,1H)。
於氬氣下,將7.8mg的10%碳上鈀加到5.52mg(0.07mmol)來自實例294A的對映-{1-[({6-環丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物B)之0.76ml的乙醇溶液中,並將混合物於RT和標準壓力下氫化1h。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮和於高真空下乾燥。將產物以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1)。由此得到27mg的目標化合物(76%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.79min
MS(ES+):m/z=457(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.72-0.77(m,2H),0.87(t,3H),0.90-0.97(m,2H),0.99(s,3H),1.22-1.42(m,4H),1.43-1.51(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.52(s,3H),3.13-3.26(m,2H),5.31(s,2H),6.68(s,1H),7.23(quin,2H),7.54-7.66(m,2H),8.50(s,1H)。
於氬氣下,將1.4mg(0.01mmol,20%)的氫氧化鈀(II)加到54mg(0.09mmol)來自實例302A的外消旋-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙-2-基}胺甲酸苄基酯之5ml的乙醇溶液中,並將反應混合物於標準壓力下氫化至隔夜。然後將混合物經由矽藻土過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到18.4mg的目標化合物(40%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ES+):m/z=421(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.08(d,3H),2.31(s,3H),2.53(s,3H),3.28-3.43(m,2H),4.17(s,1H),4.29(s,1H),5.29(s,2H),6.93(s,1H),7.24(quin.,2H),7.54-7.65(m,1H),7.74(t,1H),8.19(s,1H),8.47(s,1H)。
於氬氣下,將14.8mg(0.02mmol)的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)加到148mg(0.21mmol,純度95%)來自實例303A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物A)之9ml的乙醇溶液中,並將反應混合物於標準壓力下氫化5.5h。然後將混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅及然後將濾液濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將收集的產物溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的有機相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到61mg的目標化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ES+):m/z=421(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01-1.06(m,3H),1.67(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.24-3.39(m,2H;與水波峰重疊),4.07-4.15(m,1H),4.19-4.27(m,1H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.68(t,1H),8.47(s,1H)。
於氬氣下,將20mg(0.03mmol)的活性碳上氫氧化鈀
(II)(20%)加到201mg(0.29mmol,95%純度)來自實例304A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物B)之9ml的乙醇溶液中,並將反應混合物於標準壓力下氫化4h。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅及然後將濾液濃縮。將殘餘物置於乙腈/水中處理,加入TFA並將混合物以製備式HPLC純化二次(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將收集的產物溶離份濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷和少許的甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和凍乾。由此得到69mg的目標化合物(59%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=421(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01-1.07(m,3H),1.64(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.24-3.39(m,2H;與水波峰重疊),4.08-4.15(m,1H),4.20-4.27(m,1H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.66(t,1H),8.47(s,1H)。
於氬氣下,將15mg(0.02mmol)的活性碳上氫氧化鈀
(II)(20%)加到170mg(0.21mmol,87%純度)來自實例305A的對映-{1-[({2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物A)之9ml的乙醇溶液中,並將反應混合物於標準壓力下氫化5.5小時。然後將混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅及然後將濾液濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將收集的溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到68mg的目標化合物(71%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=439(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.00-1.07(m,3H),1.67(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.24-3.39(m,2H;與水波峰重疊),4.08-4.15(m,1H),4.20-4.27(m,1H),5.34(s,2H),6.92(s,1H),7.25-7.34(m,1H),7.62-7.73(m,2H),8.48(s,1H)。
於氬氣下,將20mg(0.03mmol)的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)加到202mg(0.28mmol)來自實例306A的對映-{1-[({2,6-二甲基
-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物B)之9.1ml的乙醇溶液中,並將反應混合物於標準壓力下氫化2h。然後將混合物經由Millipore過濾器過濾,並將濾液濃縮和於高真空下乾燥。將殘餘物置於乙腈/水中處理,加入TFA並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將收集的產物溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和凍乾。由此得到82mg的目標化合物(66%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES+):m/z=439(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01-1.06(m,3H),1.65(br.s,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.24-3.39(m,2H,與水波峰重疊),4.08-4.14(m,1H),4.19-4.27(m,1H),5.34(s,2H),6.92(s,1H),7.25-7.34(m,1H),7.62-7.73(m,2H),8.48(s,1H)。
於氬氣下,將17mg的10%碳上鈀加到122mg(0.21mmol)來自實例311A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物
A)之2ml的DMF溶液中,並將混合物於RT和標準壓力下氫化2h。將反應混合物經由矽藻土過濾,以DMF清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷及以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/7N氨甲醇溶液=1/0至30/1)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物以製備式HPLC再純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。將產物溶離份濃縮並將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到47mg的目標化合物(44%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.75min
MS(ES+):m/z=453(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.91(t,3H),1.12(s,3H),1.43-1.60(m,2H),2.58(s,3H),3.30-3.46(m,2H;與水波峰重疊),5.37(s,2H),7.03-7.34(m,4H),7.55-7.65(m,1H),8.11(br.s,1H),8.29(s,1H),8.97(s,1H)。
將16.6mg(0.03mmol)來自實例287的對映-N-(2-胺基-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺甲酸鹽置於二氯甲烷和少許甲醇中處理,並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,然後以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到13mg的目標化合物(85%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.79min
MS(ES+):m/z=453(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.98(s,3H),1.29-1.43(m,2H),1.58(br.s,2H),2.57(s,3H),3.22(q,2H),5.37(s,2H),7.02-7.33(m,4H),7.55-7.65(m,1H),7.79(br.s,1H),8.99(s,1H)。
於氬氣下,將16mg的10%碳上鈀加到121mg(0.20mmol)來自實例312A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)之2ml的DMF溶液中,並將混合物於RT和標準壓力下氫化2小時。然後將混合物經由矽藻土過濾,以DMF清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷及以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/7N氨甲醇溶液=1/0至30/1)。將產物溶離份濃縮。將殘餘物以製備式HPLC再純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。將產物溶離份濃縮並將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到49mg的目標化合物(46%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.77min
MS(ES+):m/z=467(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.89(t,3H),1.13(s,3H),1.29-1.55(m,4H),
2.58(s,3H),3.30-3.45(m,2H;與水波峰重疊),5.37(s,2H),7.02-7.35(m,4H),7.55-7.66(m,1H),8,17(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.96(s,1H)。
將17mg(0.03mmol)來自實例289的對映-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺甲酸鹽置於二氯甲烷和少許甲醇中處理,並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以飽和的氯化鈉水溶液清洗,以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到15mg的目標化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.83min
MS(ES+):m/z=467(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.99(s,3H),1.25-1.41(m,4H),1.51(br.s,2H),2.57(s,3H),3.22(q,2H),5.37(s,2H),7.02-7.33(m,4H),7.55-7.65(m,1H),7.80(br.s,1H),8.98(s,1H)。
於氬氣下,將7.4mg(0.01mmol)的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)加到74.6mg(0.11mmol)來自實例313A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物A)之4.5ml的乙醇溶液中,並將混合物於標準壓力下氫化4小時。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅及然後將濾液濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到16mg的目標化合物(31%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=457(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.06(m,3H),1.68(br.s,2H),2.57(s,3H),3.30-3.40(m,2H,部分被水的波峰隱蔽),4.10-4.16(m,1H),4.20-4.26(m,1H),5.37(s,2H),7.05-7.31(m,4H),7.56-7.63(m,1H),7.84(t,1H),8.98(s,1H)。
於氬氣下,將4.2mg(0.01mmol)的活性碳上氫氧化鈀(II)(20%)加到47mg(0.06mmol,89%純度)來自實例314A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氟-2-甲基丙-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽(鏡像異構物B)之2ml的乙醇溶液中,並將混合物於標準壓力下氫化5小時。然後將混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅及然後將濾液濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以薄層層析分離(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=15:1)。將產物溶離份濃縮和凍乾。由此得到16mg的目標化合物(56%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.75min
MS(ES+):m/z=457(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.02-1.06(m,3H),1.71(br.s,2H),2.57(s,3H),3.30-3.40(m,2H,部份被水波峰隱蔽),4.10-4.16(m,1H),4.20-4.26(m,1H),5.37(s,2H),7.05-7.31(m,4H),7.56-7.63(m,1H),7.84(t,1H),8.98(s,1H)。
將250mg(0.71mmol)來自實例265A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、298mg(0.79mmol)的HATU和0.37ml(2.14mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於4.8ml的DMF中攪拌20min。於0℃,然後加入103mg(0.86mmol,純度97%)的外消旋-2-甲基戊-1,2-二胺,並將混合物於0℃攪拌30min。將乙腈/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗一次。將水相以二氯甲烷清洗二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮和將殘餘物凍乾。由此得到222mg的目標化合物(69%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=449(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.87(t,3H),0.99(s,3H),1.22-1.43(m,4H),1.60(br.s,2H),2.30(s,3H),2.55(s,3H),3.14-3.28(m,2H),5.32(s,2H),6.91(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.59-7.73(m,2H),8.48(s,1H)。
將75mg(0.11mmol)來自實例315A的N2-(第三丁氧基羰基)-N6-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-L-離胺酸甲酯三氟乙酸鹽先置入0.54ml的乙醚中,加入0.54ml(1.08mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於室溫攪拌至隔夜。將反應溶液濃縮及將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以厚層層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=20/1)。由此得到22mg的目標化合物(42%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES+):m/z=475(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.31-1.42(m,2H),1.43-1.65(m,4H),1.66-1.81(m,2H),2.30(s,3H),2.47(s,3H),3.25-3.29(m,2H),3.60(s,3H),5.28(s,2H),6.87-6.91(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.82(t,1H),8.42(s,1H)。
將215mg來自實例293的外消旋-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:17ml/min;溫度:40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物A:產率:83mg(>99%ee)
Rt=11.59min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1ml/min;溫度:40℃;偵測:235nm]。
將106mg(0.32mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、134mg(0.35mmol)的HATU和0.28ml(1.60mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2ml DMF中並攪拌20min。於0℃,然後加入70mg(0.38mmol)來自實例317A的外消旋-3-(4-氟
苯基)-2-甲基丙-1,2-二胺,並將混合物於0℃攪拌45min。將乙腈/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份組合和將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將濾液濃縮和凍乾。由此得到121mg的目標化合物(75%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.71min
MS(ES+):m/z=497(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.94(s,3H),2.31(s,3H),2.55(br.s.,3H),2.63-2.69(m,2H),3.17-3.25(m,1H),3.27-3.30(m,1H),5.29(s,2H),6.90-6.94(m,1H),7.07-7.15(m,2H),7.19-7.32(m,4H),7.54-7.63(m,1H),7.67(t,1H),8.46-8.51(m,1H)。
將174mg(0.52mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、219mg(0.58mmol)的HATU和0.46ml(2.62mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入3.3ml的DMF中並攪拌20min。於0℃,然後後加入1.15g(0.63mmol,估計純度約15%)來自實例319A的外消旋-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙-1,2-二胺三鹽酸鹽,並將混合物於
RT攪拌至隔夜。將乙腈/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將水相以二氯甲烷萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將濾液濃縮和凍乾。由此得到106mg的目標化合物(42%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ES+):m/z=480(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.01(s,3H),1.67-2.12(br.s,2H),2.31(s,3H),2.60(s,3H),2.84(s,2H),3.23(d,2H),5.29(s,2H),6.93(s,1H),7.19-7.28(m,3H),7.32(d,1H),7.54-7.64(m,1H),7.69-7.79(m,2H),8.51(d,1H),8.57(s,1H)。
將106mg來自實例297的外消旋-N-[2-胺基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak ID,5μm,250×20mm,移動相:70%甲基第三丁基醚,30%乙腈+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;溫度:40℃,偵測:220nm]。
鏡像異構物A:產率:27mg(98%ee)
Rt=11.80min[Daicel Chiralcel ID,5μm,250×4.6mm;移動相:70%甲基第三丁基醚,30%乙腈+0.2%二乙胺;流速1ml/min;溫度:40℃;偵測:235nm]。
將81mg(0.15mmol)來自實例320A的外消旋-4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯先置入0.8ml的乙醚中,加入0.74ml(1.47mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮,將二氯甲烷和一滴甲醇加到殘餘物中並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到18mg的目標化合物(26%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=451(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.18-1.31(m,1H),1.80-2.02(m,2H),2.31(s,3H),2.48(s,3H),2.87-2.98(m,1H),3.09-3.18(m,1H),3.21-3.28(m,1H),3.45-3.56(m,1H),4.58-4.76(m,1H),5.29(s,2H),6.92-6.95(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.20(d,1H),8.25-8.31(m,1H)。
將76mg(0.18mmol)來自實例274的對映-N-(2-胺基-2-甲基丁基)-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺先置入1.4ml的乙醚中,加入0.11ml(0.21mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌30min。然後將溶劑蒸餾出並將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到86mg的目標化合物(99%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=435(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),0.97(s,3H),1.30-1.40(m,2H),1.41-1.52(m,2H),2.31(s,3H),2.53(s,3H),3.14-3.27(m,2H),5.34(s,2H),6.90-6.94(m,1H),7.25-7.34(m,1H),7.57-7.72(m,2H),8.49(s,1H)。
將75mg(0.22mmol)來自實例325A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、73mg(0.23mmol)的(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓氟硼酸鹽和0.14ml(1.30mmol)的4-甲基嗎福啉先置入0.8ml的DMF中,加入45mg(0.24mmol)來自實例326A的外消旋-2-甲基戊-1,2-二胺二鹽酸鹽並將混合物於RT攪拌至隔夜。將數滴的水和TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將水相以二氯甲烷萃取三次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮和將殘餘物凍乾。由此得到68mg的目標化合物(69%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ES+):m/z=445(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.83-0.91(m,3H),1.04(s,3H),1.22(t,3H),1.28-1.41(m,4H),2.31(s,3H),2.91(q,2H),3.18-3.30(m,2H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.25(quin,2H),7.55-7.65(m,1H),7.69-7.79(m,1H),8.41(s,1H)。
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、94mg(0.25mmol)的HATU和0.24ml(1.35mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.4ml的DMF中並攪拌20min。然後加入55mg(0.27mmol)來自實例327A的外消旋-2-(三氟甲基)哌啶-4-胺鹽酸鹽,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液以水/TFA稀釋及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於減壓下濃縮及然後置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮和將殘餘物凍乾。由此得到65mg的目標化合物(60%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=483(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.60-1.95(m,4H),2.31(s,3H),2.81-2.98(m,2H),3.55-3.74(m,1H),4.24-4.33(m,1H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.24(quin,2H),7.55-7.64(m,1H),7.89(d,1H),8.36(s,1H)。
將80mg(0.19mmol,純度95%)來自實例330A的外消旋-(1-{[(8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯、43mg(0.21mmol)的2,3-二氟苄基溴、135mg(0.41mmol)的碳酸銫和3.1mg(0.02mmol)的碘化鉀先置入3.6ml的DMF中並於預熱至60℃的溫油浴中加熱30min。將反應溶液濃縮及於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物於乙醚中處理,加入0.94ml(1.88mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮和將殘餘物凍乾。由此得到51mg的目標化合物(61%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ES+):m/z=431(M+H)+
將215mg來自實例293的外消旋-N-(2-胺基-2-甲基戊基)-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:17ml/min;溫度:40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物B:產率:86mg(97.5%ee)
Rt=14.00min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1ml/min;溫度:40℃;偵測:235nm]。
將46mg(0.06mmol)來自實例333A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽溶於0.7ml的乙醇中,並於氬氣下加入4.4mg(0.01mmol)的20%碳上氫氧化鈀(II)。然後將反應混合物於RT和標
準壓力下氫化2小時。將反應混合物吸附在矽藻土上及以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=50/1)。由此得到30mg的目標化合物(99%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.91min
MS(ES+):m/z=485(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.99(s,3H),1.21-1.42(m,4H),1.49-1.89(m,2H),2.34(s,3H),3.23(s,2H),5.33(s,2H),7.08(s,1H),7.20-7.30(m,2H),7.56-7.66(m,1H),8.02(s,1H),8.31-8.80(m,1H)。
於氬氣下,將70mg(0.09mmol)來自實例292A的對映-{1-[({6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽先置入1.9ml的二氯甲烷中,並於0℃和氬氣下加入0.14ml(0.14mmol)的1N三溴化硼之二氯甲烷溶液。將混合物於RT攪拌2.5小時。將水加至反應混合物中,將混合物濃縮及將殘餘物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾。將濾液濃縮及將殘餘物
以製備式薄層層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=20/1)。將收集的產物溶離份於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到5mg的目標化合物(11%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.84min
MS(ES+):m/z=495(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),1.01(s,3H),1.26-1.42(m,4H),1.44-1.58(m,2H),2.55(s,3H),3.17-3.26(m,2H),5.35(s,2H),7.19-7.29(m,3H),7.55-7.65(m,1H),7.66-7.85(m,1H),8.83(d,1H)。
將163mg(0.25mmol)來自實例334A的(1-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}環己基)胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽先置入1.24ml的乙醚中,加入1.24ml(2.48mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌3小時。另再加入0.5ml(1mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液,並將混合物於RT攪拌4小時。將反應混合物濃縮和將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷清洗二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將殘餘物於高真空下乾燥。由此得到89mg的目標化合物(81%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=443(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.19-1.48(m,8H),1.49-1.61(m,2H),1.62-1.77(m,2H),2.31(s,3H),2.53(br.s.,3H),3.24(d,2H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.18-7.29(m,2H),7.54-7.66(m,2H),8.49(s,1H)。
將119mg(0.23mmol)來自實例335A的{3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]環戊基}胺甲酸第三丁酯先置入1.2ml的乙醚中,加入1.2ml(2.31mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮,將二氯甲烷和一滴的甲醇加到殘餘物中並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次,及將組合的有機相濃縮。由此得到93mg的目標化合物(92%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.37-1.50(m,2H),1.67-1.83(m,2H),1.87-2.02(m,2H),2.31(s,3H),2.49(s,3H),3.36-3.42(m,1H),4.30-4.40(m,1H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.12(d,
1H),8.53(s,1H)。
將85mg來自實例308的N-(3-胺基環戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺藉由製備式分離於對掌相上分離成立體異構物[管柱:Daicel Chiralcel AY-H,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:15ml/min;溫度:25℃,偵測:220nm]。將產物溶離份以製備式HPLC再純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。
立體異構物A:產率:15.7mg(>99%ee)
Rt=4.82min[Daicel Chiralcel AY-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1ml/min;溫度:40℃;偵測:220nm]。
將14mg(0.04mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、18mg(0.05mmol)的HATU和0.04ml(0.21mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入0.3ml的DMF中,將混合物攪拌20min,然後於0℃加入17mg(0.07mmol,純度94%)來自實例337A的外消旋-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-甲基丙-1,2-二胺並將混合物於0℃攪拌60min。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份於減壓下濃縮,然後將殘餘物溶於二氯甲烷及以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次並將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到16mg的目標化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.82min
MS(ES+):m/z=536(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.11(s,3H),1.18-1.29(m,2H),2.31(s,3H),2.58(s,3H),3.16-3.27(m,2H),3.38-3.45(m,2H),5.29(s,2H),6.90-6.95(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.37-7.43(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.54-7.64(m,1H),7.78(t,1H),7.95(d,1H),8.05(d,1H),8.49(s,1H)。
將80mg(0.19mmol)來自實例330A的外消旋-(1-{[(8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯、50mg(0.21mmol)的2,3,5,6-四氟苄基溴、135mg(0.41mmol)的碳酸銫和3mg(0.02mmol)的碘化鉀先置入4ml的DMF中,並將混合物於預熱至60℃的溫油浴中加熱60min。將反應溶液濃縮及於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物於1ml的乙醚中處理,加入0.94ml(1.88mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到60mg的目標化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.73min
MS(ES+):m/z=467(M+H)+
將89mg(0.16mmol)來自實例338A的外消旋-5-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3,3-二氟哌啶-1-羧酸第三丁酯先置入0.8ml的乙醚中,加入0.78ml(1.55mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮,將二氯甲烷和一滴甲醇加到殘餘物中並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到67mg的目標化合物(91%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES+):m/z=451(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.22-1.28(m,1H),1.99-2.18(m,1H),2.31(s,3H),2.38-2.45(m,1H),2.48(s,3H),2.57-2.64(m,1H),2.82-2.98(m,1H),3.01-3.18(m,2H),4.12-4.23(m,1H),5.28(s,2H),6.91-6.95(m,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.65(m,1H),7.77(d,1H),8.42(s,1H)。
將18mg(0.03mmol)來自實例339A的外消旋-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯三氟乙酸鹽(立體異構物之混合物)先置入0.1ml的乙醚中,加入0.13ml(0.26mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分溶。將水相以二氯甲烷萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將濾液濃縮。將殘餘物以製備式薄層層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇=20/1)。由此得到5.8mg的目標化合物(45%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=469(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]=2.31(s,3H),2.48(s,3H),2.75-2.82(m,1H),2.90-2.98(m,1H),3.04-3.22(m,2H),3.24-3.28(m,2H),4.51-4.59(m,1H),5.29(s,2H),6.93(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.63(m,1H),8.06(d,1H),8.39(s,1H)。
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、111mg(0.29mmol)的HATU和0.20ml(1.13mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2ml的DMF中,將混合物攪拌10min,然後於RT下加入88mg(0.29mmol)的(7S,8aS)-2-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡-7-胺三鹽酸鹽二水合物(市售,CAS註冊編號:1268326-45-9)並將混合物於RT攪拌至隔夜。將TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份組合,將溶劑濃縮及將殘餘物凍乾。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗一次,及將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,及將濾液濃縮和凍乾。由此得到81mg的目標化合物(75%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=470(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.36-1.49(m,1H),1.84-2.05(m,1H),2.06-2.28(m,5H),2.30(s,3H),2.45(s,3H),2.72-2.84(m,1H),2.86-3.00(m,3H),4.40(quin,1H),5.28(s,2H),6.90(s,1H),7.24(quin,2H),7.54-7.64(m,1H),8.06(d,1H),8.35(s,1H)。
將165mg(0.24mmol)來自實例340A的{2-[({2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁基}胺甲酸苄基酯先置入2.5ml的乙醇中,並於氬氣下加入17mg(0.02mmol)的20%碳上氫氧化鈀(II)。然後將混合物於RT和標準壓力下氫化2.5小時。將反應混合物吸附在矽藻土上並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1)。由此得到90mg的目標化合物(84%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=435(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.83(t,3H),1.28(s,3H),1.57-1.72(m,1H),1.73-1.86(m,2H),2.31(s,3H),2.61(d,1H),2.84(d,1H),5.34(s,2H),6.90(d,1H),7.18(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.62-7.71(m,1H),8.49(s,1H)。
將1.5ml(3.00mmol)的2N氯化氫之乙醚溶液加到193mg(0.30mmol)來自實例341A的外消旋-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯三氟乙酸鹽中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物溶於二氯甲烷和以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗一次。將水相以二氯甲烷萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾和將濾液濃縮和凍乾。由此得到114mg的目標化合物(89%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.63min
MS(ES+):m/z=429(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.43-1.74(m,5H),1.78-1.88(m,1H),2.31(s,3H),2.48(s,3H),2.66-2.73(m,1H),2.77(t,2H),2.92-2.99(m,1H),3.98-4.08(m,1H),5.28(s,2H),6.90(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.68(m,2H),8.45(s,1H)。
將90mg(0.21mmol)來自實例330A的外消旋-(1-{[(8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯、47mg(0.23mmol)的2-氟-3-甲基苄基溴、152mg(0.46mmol)的碳酸銫和3.5mg(0.02mmol)的碘化鉀先置入4ml的DMF中,並將混合物於預熱至60℃的溫油浴中加熱30min。將反應溶液濃縮及於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物置於1ml的乙醚中處理,加入1.06ml(2.11mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:甲醇/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到48mg的目標化合物(53%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=427(M+H)+
於氬氣下,將50mg(0.07mmol)來自實例292A的對映-{1-[({6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯先置入0.7ml的乙醇中,加入7mg(0.01mmol,10%)的碳上鈀並將混合物於RT和標準壓力下氫化1小時。將反應混合物轉置於矽藻土並以矽膠層析純化(移動相二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=60/1)。由此得到27mg的目標化合物(94%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ES+):m/z=417(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),0.99(s,3H),1.21-1.42(m,4H),1.43-1.72(m,2H),2.56(s,3H),3.14-3.27(m,2H),5.31(s,2H),6.94(t,1H),7.00(d,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.64-7.69(m,1H),8.64(d,1H)。
將75mg(0.14mmol)來自實例351A的N-(第三丁氧基羰基)-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-L-丙胺酸甲酯先置入0.7ml的乙醚中,加入0.67ml(1.35mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液濃縮及將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到55mg的目標化合物(92%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.63min
MS(ES+):m/z=433(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.84-2.03(m,2H),2.31(s,3H),2.48(s,3H),3.46-3.51(m,2H),3.56-3.61(m,1H),3.63(s,3H),5.28(s,2H),6.89-6.94(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.53-7.63(m,1H),7.81(t,1H),8.41-8.46(m,1H)。
將0.94ml的DMF和1.26ml(7.22mmol)的N,N-二異丙基乙基胺加到631mg(2.41mmol)的外消旋-1,2-二甲基環丙-1,2-二胺二溴酸鹽中(描述於:W.v.d.Saal等入Liebigs Annalen der Chemie 1994,569-580),並將混合物加熱至60℃。將事先於RT攪拌10min之200mg(0.60mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、
0.21ml(1.20mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和275mg(0.72mmol)的HATU之2.8ml的DMF溶液逐滴加到反應混合物中,並將混合物於60℃攪拌30min。將水和TFA加到混合物中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,將濾液濃縮及將殘餘物濃縮。由此得到175mg的目標化合物(70%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)69=0.54(d,1 H),0.67(d,1 H),1.32(s,3 H),1.49(s,3 H),1.79(br.s,2 H),2.31(s,3 H),5.29(s,2 H),6.89(s,1 H),7.23(t,2 H),7.54-7.63(m,1 H),7.85(s,1 H),8.41-8.45(m,1 H),[另外的訊號隱藏在溶劑波峰下]。
將114mg(0.34mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、143mg(0.38mmol)的HATU和0.18ml(1.03mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2.2ml的DMF中,將混合物攪拌20min,然後於0℃加入105mg(0.44mmol)來自實例353A的外消旋-2-甲基-3-[1-(5-甲基-1,2-唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]丙-1,2-二胺並
將混合物於0℃攪拌60min。將反應混合物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將濃縮的產物溶離份置於二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液間分溶。將水相以二氯甲烷再萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾並將濾液濃縮和凍乾。由此得到73mg的目標化合物(38%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=551(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.11(s,3H),1.32-1.46(m,1H),2.30(s,3H),2.49(br.s.,3H),2.57(s,3H),2.89(s,2H),3.36-3.43(m,1H),5.29(s,2H),6.73-6.78(m,1H),6.92(s,1H),7.19-7.29(m,2H),7.53-7.67(m,2H),8.52(s,1H),9.21(s,1H)。
於氬氣下,將74mg(0.10mmol)來自實例357A的對映-{1-[({2-環丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽先置入1ml的乙醇中,加入11mg(0.01mmol)的10%碳上鈀並將混合物於RT和標準壓力下氫化1小時。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將產物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得
到41mg的目標化合物(82%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=457(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86(t,3H),0.92-0.98(m,4H),1.00(s,3H),1.21-1.42(m,4H),1.54-2.00(br.s,2H),2.25-2.34(m,4H),3.15-3.29(m,2H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.75(t,1H),8.54(s,1H)。
將25mg(0.04mmol,純度76%)來自實例359A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯溶於0.5ml的乙醇中,並於氬氣下加入2.3mg(0.002mmol)的10%碳上鈀。然後將反應混合物於RT和標準壓力下氫化2小時。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮及於高真空下乾燥。將殘餘物以製備式薄層層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1)。由此得到2.8mg的目標化合物(13%之理論值,純度92%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=445(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.04(s,3H),1.23(t,6H),1.30-1.40(m,6H),
1.42-1.57(m,2H),2.54(s,3H),2.60-2.66(m,2H),5.32(s,2H),6.94-6.96(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.55-7.62(m,1H),7.63-7.72(m,1H),8.48-8.51(m,1H)。
將75mg(0.23mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、112mg(0.29mmol)的HATU和0.20ml(1.13mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2.2ml的DMF中,將混合物攪拌10min,然後於RT加入63mg(0.29mmol)的(1S,3R)-1,2,2-三甲基環戊-1,3-二胺二鹽酸鹽並將混合物於RT攪拌一小時。將TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗一次,及將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮。由此得到90mg的目標化合物(85%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=457(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.86-0.92(m,6H),1.10(s,3H),1.56-
1.66(m,1H),1.70(t,2H),2.07-2.17(m,1H),2.31(s,3H),2.53(s,3H),4.18-4.27(m,1H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.38(d,1H),8.65(s,1H)。
將50mg(0.15mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、69mg(0.18mmol)的HATU和0.13ml(0.75mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.5ml的DMF中,將混合物攪拌10min,然後於RT加入51mg(0.18mmol)來自實例361A的對映-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-胺鹽酸鹽並將混合物於RT攪拌2.5小時。將水加至反應混合物中,並將形成的固體濾出及於高真空下乾燥。由此得到66mg的目標化合物(76%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.12min
MS(ES+):m/z=560(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.99(t,3H),1.48-1.72(m,3H),2.32(s,3H),2.36-2.44(m,1H),2.57(s,3H),3.49-3.59(m,1H),5.20-5.27(m,1H),5.29(s,2H),6.70(s,1H),6.93(s,1H),7.02(d,1H),7.20-7.29(m,2H),7.43(d,1H),7.54-7.65(m,1H),8.09(d,1H),8.50(s,1H)。
將49mg(0.15mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、67mg(0.18mmol)的HATU和0.13ml(0.74mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.5ml的DMF中,於RT加入47mg(0.18mmol)來自實例363A的對映-2-甲基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-4-胺鹽酸鹽並將混合物於RT攪拌3小時。將水加至反應混合物中,並將形成的固體濾出及於高真空下乾燥。由此得到63mg的目標化合物(74%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.06min
MS(ES+):m/z=546(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.91-0.97(m,1H),1.23(d,3H),1.62-1.73(m,1H),2.32(s,3H),2.56(br.s.,3H),3.66-3.78(m,1H),5.20-5.27(m,1H),5.29(s,2H),6.76-6.82(m,1H),6.90-6.99(m,2H),7.19-7.29(m,2H),7.43(d,1H),7.55-7.64(m,1H),8.07-8.13(m,1H),8.48(s,1H)。
於氬氣下,將107mg(0.18mmol)來自實例366A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基丁-2-基}胺甲酸苄基酯先置入3ml的DMF中,加入15mg的10%活性碳上鈀並將混合物於RT和標準壓力下氫化2小時。將反應混合物經由矽藻土過濾,以DMF充分清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物置於乙醇中處理及經由矽藻土再過濾一次並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷及以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/7N氨甲醇溶液:1/0至5/1)。由此得到77mg的目標化合物(93%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.71min
MS(ES+):m/z=445(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.82-0.93(m,6H),1.00(s,3H),1.31-1.45(m,2H),1.60-1.72(m,2H),2.30(s,3H),2.86(t,2H),3.15-3.28(m,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.24(t,2H),7.55-7.64(m,1H),7.70(t,1H),8.41(s,1H)。
將77mg(0.15mmol)來自實例368A的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]環丁基}胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物A)先置入0.8ml的乙醚中,加入0.77ml(1.54mmol)的2N鹽酸和乙醚並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到56mg的目標化合物(89%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=401(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.32-1.45(m,1H),1.47-1.59(m,1H),1.92-2.03(m,2H),2.31(s,3H),2.49(br.s.,3H),3.25-3.30(m,1H),4.00-4.11(m,1H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.00(d,1H),8.41(s,1H)。
將67mg(0.13mmol)來自實例369A的對映-{2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]環丁基}胺甲酸第三丁酯(鏡像異構物B)先置入0.7ml的乙醚中,加入0.67ml(1.34mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到51mg的目標化合物(94%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=401(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.32-1.45(m,1H),1.47-1.59(m,1H),1.92-2.03(m,2H),2.31(s,3H),2.49(br.s.,3H),3.25-3.30(m,1H),4.00-4.11(m,1H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.00(d,1H),8.41(s,1H)。
將150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、206mg(0.54mmol)的HATU和0.47ml(2.71mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.34ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。將反應混合物緩慢地逐滴加到0.54ml(1.13mmol)的外消旋-環丙-1,2-二胺鹽酸鹽之0.45ml的DMF溶液中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物以薄層層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=10/1)。由此得到18mg的目標化合物(10%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=387(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.66-0.72(m,1H),0.73-0.79(m,1H),1.85-1.95(m,2H),2.31(s,3H),2.33-2.36(m,1H),2.40(s,3H),2.60-2.66(m,1H),5.27(s,2H),6.90(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.82(d,1H),8.40(s,1H)。
將150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、206mg(0.54mmol)的HATU和0.47ml(2.71mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.34ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。將反應混合物緩慢地逐滴加到0.54ml(1.81mmol)的外消旋-1-甲基環丁-1,2-二胺二鹽酸鹽(描述於:K.-H.Scholz;J.Hinz;H.-G.Heine;W.Hartmann,Liebigs Annalen der Chemie,1981,248-255;Duschinsky;Dolan Journal of the American Chemical Society,1945,67,2079,2082)之0.9ml的DMF溶液中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將濃縮的溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到100mg的目標化合物(52%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.12(s,3H),1.57-1.73(m,3H),1.88-1.97(m,1H),1.98-2.07(m,2H),2.31(s,3H),2.51(br.s.,3H),4.20(q,1H),5.28(s,2H),6.90(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.76(d,1H),8.38(s,1H)。
將95mg的外消旋-N-[2-胺基-2-甲基環丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基i咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例331)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速20ml/min;溫度:20℃,偵測:250nm]。
鏡像異構物A:29mg(>99%ee)
Rt=9.47min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:30℃;偵測:220nm]。
LC-MS(方法2):Rt=0.55min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=1.12(s,3 H),1.55-1.75(m,3 H),1.85-2.01(m,1 H),2.31(s,3 H),4.21(q,1 H),5.28(s,2 H),6.90(s,1 H),7.24(t,2 H),7.54-7.64(m,1 H),7.77(d,1 H),8.38(s,1 H)。
將95mg的外消旋-N-[2-胺基-2-甲基環丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基i咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例331)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速20ml/min;溫度:20℃,偵測:250nm]。
鏡像異構物B:32mg(純度90%,>83%ee)
Rt=15.21min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:30℃;偵測:220nm]。
LC-MS(方法2):Rt=0.55min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)69=1.12(s,3 H),1.55-1.75(m,3 H),1.85-2.00(m,1 H),2.31(s,3 H),4.21(q,1 H),5.28(s,2 H),6.90(s,1 H),7.24(t,2 H),7.54-7.64(m,1 H),7.77(d,1 H),8.38(s,1 H)。
將0.75ml的DMF、0.94ml(5.42mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和0.75ml的DMSO加到287mg(1.81mmol)的環丁-1,3-二胺二鹽酸鹽(順式/反式混合物)並將混合物於RT攪拌一小時。將懸浮液加熱至60℃。加入0.75ml的DMSO,及然後加入事先於RT攪拌10min之150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、0.16ml(0.90mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和206mg(0.54mmol)的HATU之1.3ml的DMF溶液。將混合物於60℃攪拌30min,然後加入水和TFA並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,將濾液濃縮和將殘餘物濃縮。由此得到110mg的目標化合物(60%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=401(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=1.66-1.82(m,3 H),1.94-2.06和2.19-2.27(m,1 H),2.30(s,3 H),2.47(s,3 H),2.97-3.08和3.91-4.03(m,1 H),5.28(s,2 H),6.90(s,1 H),7.24(t,2 H),7.52-7.64(m,1 H),7.92和8.08(d和d,1 H),8.35-8.40(m,1 H)。
將1ml的DMF、1.26ml(7.22mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和2ml的DMSO加到451mg(2.41mmol)的外消旋-1,2-二甲基環丁-1,2-二胺二鹽酸鹽中(描述於:K.-H.Scholz;J.Hinz;H.-G.Heine;W.Hartmann,Liebigs Annalen der Chemie,1981,248-255;J.L.Gagnon;W.W.Zajac,Synthetic Commununications 1996,26,837-846),並將混合物於60℃下攪拌。逐滴加入事先於RT攪拌10min之200mg(0.60mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、0.21ml(1.20mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和275mg(0.72mmol)的HATU之1.8ml的DMF溶液。將溶液於60℃攪拌30min,然後加入水和TFA並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次,將有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮和將殘餘物濃縮。由此得到198mg的目標化合物(77%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ES+):m/z=429(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)69=1.23(s,3 H),1.45(s,3 H),1.60-1.76(m,3 H),1.93-2.04(m,1 H),2.31(s,3 H),2.47(s,3 H),5.29(s,2 H),6.88(s,1 H),7.22(t,2 H),7.54-7.63(m,1 H),7.80(s,1 H),8.36(s,1 H)。
將190mg的外消旋-N-[2-胺基-1,2-二甲基環丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例335)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×20mm,移動相:45%異丙醇,50%異己烷,5%+異丙醇+2%二乙胺,流速20ml/min;溫度:25℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物A:20mg(>99%ee)
Rt=6.26min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;30℃;偵測:220nm]。
LC-MS(方法2):Rt=0.59min
MS(ES+):m/z=429(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=1.25(s,3 H),1.48(s,3 H),1.63-1.82(m,3 H),1.93-2.04(m,1 H),2.31(s,3 H),2.49(s,3 H),5.29(s,2 H),6.89(s,1 H),7.23(t,2 H),7.54-7.63(m,1 H),7.81(s,1 H),8.37(s,1 H)。
將190mg的外消旋-N-[(1S,2S)-2-胺基-1,2-二甲基環丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(實例335)於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×20mm,移動相:45%異丙醇,50%異己烷,5%+異丙醇+2%二乙胺,流速20ml/min;溫度:25℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物B:16mg(>99%ee)
Rt=13.44min[Daicel Chiralcel OZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%異丙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:30℃;偵測:220nm]。
LC-MS(方法2):Rt=0.59min
MS(ES+):m/z=429(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=1.26(s,3 H),1.48(s,3 H),1.61-1.78(m,3 H),1.93-2.04(m,1 H),2.31(s,3 H),2.49(s,3 H),5.29(s,2 H),6.89(s,1 H),7.23(t,2 H),7.54-7.63(m,1 H),7.81(s,1 H),8.36(s,1 H)。
將180mg(0.26mmol)來自實例370A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽溶於2.8ml的乙醇中,並於氬氣下加入18.2mg(0.03mmol)的20%碳上氫氧化鈀(II)。然後將反應混合物於RT和標準壓力下氫化二小時。將反應混合物轉置於矽藻土並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=50/1)。由此得到94mg的目標化合物(81%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=445(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),0.99(s,3H),1.22(t,3H),1.26-1.40(m,4H),1.41-1.54(m,2H),2.30(s,3H),2.91(q,2H),3.14-3.25(m,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.71(m,2H),8.41(s,1H)。
將100mg(0.30mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、126mg(0.33mmol)的HATU和117mg(0.90mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。然後加入62mg(0.35mmol)的外消旋-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺,並將混合物於RT攪拌1h。將乙腈、TFA和水加到反應混合物中,並將產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。以二氯甲烷萃取水相二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮。由此得到129mg(87%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.82min
MS(ES+):m/z=493(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.89-2.10(m,2H),2.32(s,3H),2.48(s,3H),3.15-3.28(m,2H),3.61(s,3H),5.12-5.20(m,1H),5.29(s,2H),5.42-5.47(m,1H),6.48(d,1H),6.59-6.65(m,1H),6.76(d,1H),6.90(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.23(d,1H),8.39(s,1H)。
將75mg(0.15mmol)來自實例329A的外消旋-[1-({[8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-2-甲基戊-2-基]胺甲酸第三丁酯先置入0.74ml的乙醚中,加入0.74ml(1.47mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將0.74ml(1.47mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液加到反應混合物中,並將混合物於RT攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮,將殘餘物溶於二氯甲烷及將溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的有機相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到57mg的目標化合物(96%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ES+):m/z=395(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),1.00(s,3H),1.24-1.43(m,4H),1.52-1.92(m,2H),2.27(s,3H),2.56(s,3H),3.14-3.27(m,2H),5.27(s,2H),6.81(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.43(t,2H),7.48-7.54(m,2H),7.63(t,1H),8.45(s,1H)。
將0.5ml的DMF和0.39ml(2.26mmol)的N,N-二異丙基乙基胺加到195mg(1.13mmol)的外消旋-3,3-二甲基環丙-1,2-二胺二鹽酸鹽(描述於:G.-Q.Feng等人Tetrahedron:Asymmetry 2006,17,2775-2780)。將事先於RT攪拌10min之150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、0.47ml(2.71mmol)的N,N-二異丙基乙基胺和206mg(0.54mmol)的HATU之1.34ml的DMF溶液逐滴加到反應混合物中。將混合物於RT攪拌30min,然後加入水和TFA並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次,將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮和將殘餘物濃縮。由此得到78mg的目標化合物(40%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=0.99(s,3 H),1.14(s,3 H),2.15-2.18(m,1 H),2.28-2.32(m,4 H),2.44(s,3 H),5.28(s,2 H),6.89(s,1 H),7.23(t,2 H),7.54-7.63(m,1 H),7.79(s,1 H),8.39-8.43(m,1 H)。
將115mg(0.21mmol)來自實例371A的外消旋-4-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]六氫環戊[b]吡咯-1(2H)-羧酸第三丁酯先置入1ml的乙醚中,加入1ml(2.13mmol)的2N鹽酸和乙醚並將混合物於RT攪拌4小時。將反應混合物濃縮,將二氯甲烷加到殘餘物中,並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物凍乾。由此得到72mg的目標化合物(75%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.57min
MS(ES+):m/z=441(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.47-1.66(m,4H),1.67-1.79(m,2H),2.31(s,3H),2.48(s,3H),2.57-2.65(m,1H),2.68-2.79(m,1H),2.84-2.92(m,1H),3.58(t,1H),4.12-4.24(m,1H),5.28(s,2H),6.90(s,1H),7.18-7.29(m,2H),7.53-7.66(m,1H),7.84(d,1H),8.37(s,1H)。
將80mg(0.19mmol)來自實例330A的外消旋-(1-{[(8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯、33mg(0.21mmol)的2-氯苄基氯、135mg(0.41mmol)的碳酸銫和3.1mg(0.02mmol)的碘化鉀先置入3.6ml的DMF中,並將混合物於預熱至60℃的溫油浴中加熱30min。將反應溶液濃縮及於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物置於1ml的乙醚中處理,加入0.94ml(1.88mmol)的2N鹽酸和乙醚並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:甲醇/水梯度添加0.1%甲酸)。將產物溶離份組合並濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理及以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和凍乾。由此得到49mg的目標化合物(61%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=429(M+H)+
將20mg(0.06mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、25mg(0.07mmol)的HATU和0.05ml(0.30mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入0.4ml的DMF中,並將混合物攪拌20min。然後於0℃加入24.8mg(0.12mmol)的外消旋-1-(4-苄基嗎福啉-2-基)甲胺,並將混合物於0℃攪拌60min。將水/TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到31mg的目標化合物(94%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=1.94min
MS(ES+):m/z=521(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.78-1.88(m,1H),2.05-2.15(m,1H),2.30(s,3H),2.37(s,3H),2.60-2.67(m,1H),2.74-2.80(m,1H),3.25-3.31(m,2H),3.42-3.46(m,1H),3.47-3.57(m,2H),3.58-3.66(m,1H),3.78-3.85(m,1H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.27(m,3H),7.28-7.34(m,4H),7.54-7.64(m,1H),7.87(t,1H),8.37(s,1H)。
於氬氣下,將78mg(0.15mmol)來自實例344的外消旋-N-[(4-苄基嗎福啉-2-基)甲基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺先置入1.6ml的乙醇中,加入16mg(0.02mmol)的10%碳上鈀並將混合物於RT和標準壓力下氫化一小時。將反應混合物經由Millipor過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到43mg的目標化合物(63%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ES+):m/z=431(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=2.31(s,3H),2.41-2.46(m,1H),2.48(s,3H),2.62-2.78(m,3H),2.84-2.94(m,1H),3.28-3.32(m,2H),3.43-3.51(m,1H),3.53-3.61(m,1H),3.74-3.81(m,1H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.88(t,1H),8.42(s,1H)。
將95mg(0.18mmol)來自實例372A的外消旋-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-3-氮雜二環[3.2.0]戊-3-羧酸第三丁酯先置入0.9ml的乙醚中,加入0.88ml(1.77mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮,將二氯甲烷和一滴甲醇加到殘餘物中並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到70mg的目標化合物(90%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.58min
MS(ES+):m/z=427(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.38-1.48(m,1H),2.03-2.15(m,2H),2.21-2.29(m,1H),2.31(s,3H),2.48(s,3H),2.65-2.74(m,2H),2.83-2.95(m,2H),3.11-3.18(m,1H),5.28(s,2H),6.90(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.08(s,1H),8.42(s,1H)。
將98mg(0.15mmol)來自實例373A的外消旋-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4-氟吡咯啶-1-羧酸第三丁酯三氟乙酸鹽先置入0.8ml的乙醚中,加入0.77ml(1.54mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。於反應混合物中另再加入0.77ml(1.54mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應溶液濃縮及將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮和凍乾。由此得到64mg的目標化合物(99%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.63min
MS(ES+):m/z=419(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.13-1.35(m,1H),2.31(s,3H),2.48(s,3H),2.76(t,1H),2.90-3.04(m,1H),3.11(dd,1H),3.23(dd,1H),4.26-4.42(m,1H),5.02-5.21(m,1H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.80(d,1H),8.40(s,1H)。
將80mg(0.19mmol)來自實例330A的外消旋-(1-{[(8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯、39mg(0.21mmol)的3-氟苄基溴、135mg(0.41mmol)的碳酸銫和3.1mg(0.02mmol)的碘化鉀先置入3.6ml的DMF中,並將混合物於預熱至60℃的溫油浴中加熱30min。將反應溶液濃縮和於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物置於0.9ml的乙醚中處理,加入0.94ml(1.88mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮並將殘餘物凍乾。由此得到51mg的目標化合物(64%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.68min
MS(ES+):m/z=413(M+H)+
100mg(0.25mmol)來自實例74的N-(2-胺基-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺先置入1ml的DMF中,並加入0.023ml(0.30mmol)的碘乙醇和69mg(0.50mmol)的碳酸鉀。將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入0.23ml(3.0mmol)的碘乙醇和69mg(0.50mmol)的碳酸鉀,並將混合物於回流下攪拌至隔夜。將反應混合物以水和乙腈稀釋並以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及於高真空下乾燥。由此得到5mg的目標化合物(4%之理論值,純度90%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=447(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6H),1.54(t,1H),2.31(s,3H),3.24(d,2H),3.28-3.31(m,1H),3.42(q,2H),4.48(t,1H),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.50(t,1H),7.54-7.64(m,1H),8.52-8.56(m,1H)。
將51mg(0.15mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、64.5mg(0.17mmol)的HATU和0.13ml(0.77mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1ml DMF中,並將混合物攪拌20min。於0℃,然後加入40mg(0.19mmol)來自實例391A的外消旋-3-(3,4-二氟苯氧基)-2-甲基丙-1,2-二胺,並將混合物於0℃攪拌45min。將乙腈和TFA加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮和凍乾。由此得到62mg的目標化合物(72%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.80min
MS(ES+):m/z=531(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.29(s,3H),2.30(s,3H),2.53(br.s.,3H),3.49-3.66(m,2H),3.89-3.96(m,1H),3.98-4.05(m,1H),5.29(s,2H),6.78-6.85(m,1H),6.94(s,1H),7.04-7.13(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.39(q,1H),7.54-7.65(m,1H),7.89(t,1H),8.43(s,1H)。
將50mg(0.14mmol,純度94%)來自實例375A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、57mg(0.15mmol)的HATU和0.12ml(0.68mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入0.9ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌20min。於0℃,然後加入28mg(0.15mmol)來自實例326A的外消旋-2-甲基戊-1,2-二胺二鹽酸鹽,並將混合物於0℃攪拌30min。將反應溶液以水/TFA稀釋及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到45mg的目標化合物(71%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=443(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.87(t,3H),1.00(s,3H),1.22-1.44(m,4H),1.72-2.11(m,2H),2.31(s,3H),2.52(s,3H),3.15-3.27(m,2H),3.85(s,3H),5.18(s,2H),6.87-6.95(m,2H),6.99(d,1H),7.44-7.53(m,1H),7.62(t,1H),8.44(s,1H)。
將50mg(0.14mmol,純度94%)來自實例375A的8-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、57mg(0.15mmol)的HATU和0.07ml(0.41mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入0.9ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌20min。於0℃,然後加入0.02ml(0.15mmol)的1,2-二胺基-2-甲基丙烷,並將混合物於0℃攪拌30min。將反應溶液以水/TFA稀釋及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到48mg的目標化合物(83%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=415(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.05(s,6H),1.47-1.78(m,2H),2.31(s,3H),2.52(s,3H),3.20(d,2H),3.85(s,3H),5.18(s,2H),6.86-6.95(m,2H),6.99(d,1H),7.49(q,1H),7.65(t,1H),8.44(s,1H)。
將80mg(0.19mmol)的外消旋-(1-{[(8-羥基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)羰基]胺基}-2-甲基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯330A、53mg(0.21mmol)的2-溴苄基溴、135mg(0.41mmol)的碳酸銫和3.1mg(0.02mmol)的碘化鉀先置入3.6ml的DMF中,並將混合物於預熱至60℃的溫油浴中加熱30min。將反應溶液濃縮及於高真空下乾燥至隔夜。將殘餘物置於乙醚中處理,加入0.94ml(1.88mmol)的2N鹽酸之乙醚並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮及以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,將濾液濃縮及將殘餘物凍乾。由此得到60mg的目標化合物(67%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=473(M+H)+
於氬氣下,將117mg(0.18mmol)來自實例376A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽先置入1.9ml的乙醇中,加入19.2mg(0.02mmol)的10%碳上鈀並將混合物於RT和標準壓力下氫化1小時。將反應混合物吸附在矽藻土上並以矽膠層析純化(移動相:二氯甲烷/2N氨甲醇溶液=40/1至30/1)。由此得到30mg的目標化合物(41%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.67min
MS(ES+):m/z=403(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.86(t,4 H),0.95(s,3 H),1.18-1.43(m,4 H),1.44-1.56(m,1 H),3.12-3.23(m,2 H),5.34(s,2 H),6.99-7.11(m,2 H),7.24(t,2 H),7.53-7.65(m,1 H),8.17-8.26(m,1 H),8.31(s,1 H),9.08(d,1 H)。
於0℃,將161mg(0.28mmol)來自實例359A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯和0.2ml的苯甲醚先置入2.5ml的二氯甲烷中,並加入2.5ml的70%濃度的氟化氫之吡啶溶液。然後將混合物於RT攪拌6h並於-20℃存放至隔夜。將反應混合物以20ml的二氯甲烷稀釋,及於0℃逐滴加到100ml的飽和碳酸氫鈉水溶液中,並將混合物於0℃攪拌30min。將二相分離並將有機相以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次和以水清洗一次,然後以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將殘餘物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到107mg(78%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.76min
MS(ES+):m/z=441(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.86-0.93(d,3H),1.14(s,3H),1.30-1.55(m,4H),2.56(s,3H),3.30-3.45(m,2H),4.34(s,1H),5.33(s,2H),7.08(d,1H),7.20-7.29(m,2H),7.55-7.65(m,1H),8.14(br.s,1H),8.32(s,1H),8.79(s,1H)。
將88mg(0.18mmol)來自實例355的對映-N-(2-胺基-2-甲基
戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺甲酸鹽溶於二氯甲烷並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到79mg的標題化合物(99%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.78min
MS(ES+):m/z=441(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.82-0.90(m,3H),1.00(s,3H),1.25-1.41(m,4H),1.68-2.15(br.s,2H),3.17-3.32(m,2H),4.32(s,1H),5.33(s,2H),7.07(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.55-7.66(m,1H),7.76(br.s,1H),8.80(s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
將302mg(0.71mmol)來自實例200的對映-N-(2-胺基-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A)先置入5.7ml的乙醚中,加入0.43ml(0.85mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液並將混合物於室溫攪拌30min。然後蒸發溶劑。由此得到326mg的目標化合物(99%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.64min
MS(ESI+):m/z=417(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.95(t,3H),1.24(s,3H),1.55-1.73(m,2H),2.34(s,3H),2.57(s,3H),3.41-3.56(m,2H),5.32(s,2H),7.06(br.s,1H),7.19-7.30(m,2H),7.54-7.66(m,1H),7.87(br.s,3H),8.11(br.s,1H),8.50(s,1H)。
將200mg(0.60mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例21A)、218mg(0.57mmol)的HATU和308mg(2.39mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入3.5ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。然後將反應混合物逐滴加到296mg(1.50mmol)的3,3-二甲基環丁-1,2-二胺二鹽酸鹽(異構物混合物;描述於:K.Scholz等人Liebigs Annalen der Chemie,1981,(2),248-55;D.Hossain等人Synthetic Communications 2012 42,1200-1210;M.Klapper等人Angewandte Chemie 2003,115,4835-4690)和467mg(3.61mmol)的N,N-二異丙基乙基胺溶於0.7ml的DMF之混合物中,並將混合物於RT攪拌30min。將反應混合物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到131mg(44%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=429(M+H)+
將159mg(0.21mmol)來自實例383A的對映-{1-[({8-[(3-環丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽和45mg(0.04mmol)的10%碳上氫氧化鈀於5.4ml的乙醇中之混合物在RT和標準壓力下氫化1h。然後將混合物經由Millipore過濾器過濾。將濾液濃縮及將殘餘物以薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到75mg的標題化合物(73%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.81min
MS(ES+):m/z=471(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.71-078(m,2H),0.83-0.91(m,3H),0.94-1.04(m,5H),1.26-1.41(m,4H),2.00-2.09(m,1H),2.31(s,3H),3.16-3.28(m,2H),5.27(s,2H),6.92(s,1H),7.07-7.22(m,2H),7.61-7.69(m,1H),8.47(s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
表15所示之實例係類似實例359藉由將適當的Cbz-保護胺
以鈀/碳(10%;0.1-0.3當量)於乙醇中在RT和標準的壓力下,於所述的反應條件下氫化所製備。本處,反應時間係介於1h至3h間。
將205mg(0.28mmol)來自實例386A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽和59mg(0.06mmol)的10%碳上氫氧化鈀於7.1ml的乙醇中之混合物在RT和標準壓力下氫化2h。然後將混合
物經由Millipore過濾器過濾。將濾液於旋轉蒸發器上濃縮並將殘餘物以薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=7.5/1)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到80mg的標題化合物(63%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.69min
MS(ES+):m/z=461(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.87(t,3H),0.99(s,3H),1.24-1.40(m,4H),1.50-1.90(br.s,2H),2.30(s,3H),3.14-3.26(m,2H),3.87(s,3H),5.28(s,2H),6.91(s,1H),7.13-7.21(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.58-7.67(m,1H),8.47(s,1H)[另外的訊號在溶劑波峰下]。
將150mg(0.45mmol)的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(實例21A)、206mg(0.54mmol)的HATU和117mg(0.90mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1.3ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。於60℃,然後將混合物逐滴加到324mg(1.35mmol)的金剛烷-1,3-二胺二鹽酸鹽(G.Senchyk等人Inorganica Chimica Acta,2009,
362(12),4439-4448)和700mg(5.42mmol)的N,N-二異丙基乙基胺於0.6ml的DMF和3.2ml的DMSO中之混合物,並將混合物於60℃攪拌1h。將反應混合物冷卻及過濾。將濾液以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到60mg(25%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.66min
MS(ES+):m/z=481(M+H)+
將13mg(0.1mmol)的1-(噻嗎福啉-3-基)甲胺(參見A.Eremeev等人,Zhurnal Organicheskoi Khimii,21(10),2239-41;1985)先置入96孔深孔多滴定盤中。連續加入33mg(0.1mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸之0.3ml的DMF溶液和45mg(0.12mmol)的HATU之0.3ml的DMF溶液。加入20mg(0.2mmol)的4-甲基嗎福啉後,將混合物於RT震盪至隔夜。然後將混合物過濾,及從濾液藉由製備式LC-MS(方法12)分離目標化合物。將含產物的溶離份在減壓下於離心乾燥機中濃縮。每次將產物溶離份之殘餘物溶於0.6ml的DMSO。將這些溶液組合及然後於離心乾燥機中移除溶劑。由此得到17.8mg(39%之理論值)。
LC-MS(方法8):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=447(M+H)+
表16所示之示例化合物係類似實例366藉由來自實例21A之8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與適當的市售或上述胺於所述條件下反應所製備:
於圓底燒瓶中,將100mg(0.31mmol)的{2-胺基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}胺甲酸第三丁酯溶於2ml的二氯甲烷,加入2ml(8mmol)的氯化氫之二烷溶液(4M)並將混合物於RT攪拌4小時。然後將混合物
蒸發至乾,並將得到的30mg固體轉置於96-孔深孔多滴定盤上。連續加入33mg(0.1mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸之0.3ml的DMF溶液和49mg(0.13mmol)的HATU之0.3ml的DMF溶液,然後加入20mg(0.2mmol)的4-甲基嗎福啉並將混合物於RT震盪至隔夜。然後將反應混合物過濾,及藉由製備式LC-MS(方法12)從濾液分離目標化合物。將含產物的溶離份於減壓下使用離心乾燥機濃縮。每次將產物溶離份之殘餘物溶於0.6ml的DMSO。將這些溶液組合及然後於離心乾燥機中移除溶劑。由此得到10.3mg(19%之理論值)。
LC-MS(方法8):Rt=0.75min
MS(ES+):m/z=535(M+H)+
表17所示之示例化合物係類似實例377藉由來自實例21A之8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與適當的市售或上述胺於所述條件下反應所製備:
將29mg(0.1mmol)的[2-胺基-2-(2-萘基)乙基]胺甲酸第三丁酯先置入96-孔深孔多滴定盤。連續加入33mg(0.1mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸之0.3ml的DMF溶液和45mg(0.12mmol)的HATU之0.3ml的DMF溶液。加入20
mg(0.2mmol)的4-甲基嗎福啉後,將混合物於RT震盪至隔夜。然後完全蒸發溶劑,將0.6ml的TFA加到殘餘物中並將混合物於RT震盪至隔夜。然後將混合物蒸發,將殘餘物再次溶於DMF及過濾並藉由製備式LC-MS(方法12)從濾液分離目標化合物。將含產物的溶離份於減壓下使用離心乾燥機濃縮。每次將產物溶離份之殘餘物溶於0.6ml的DMSO。將這些溶液組合及然後於離心乾燥機中移除溶劑。由此得到25.8mg(49%之理論值;純度94%)。
LC-MS(方法8):Rt=0.76min
MS(ES+):m/z=501(M+H)+
表18所示之示例化合物係類似實例379藉由來自實例21A之8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與適當的市售或上述胺於所述條件下反應所製備:
將16mg(0.1mmol)的1-(3-乙烯基苯基)乙-1,2-二胺先置入96-孔深孔多滴定盤,連續加入0.2ml的二氯甲烷和22mg(0.1mmol)的碳酸二第三丁酯之0.2ml的二氯甲烷溶液,並將混合物於RT震盪2小時。在燒瓶中,將33mg(0.1mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸和49mg(0.13mmol)的HATU溶於0.4ml的DMF,加入20mg(0.2mmol)的4-甲基嗎福啉並將混合物於RT攪拌30min。然後將混合物吸量至多滴定盤上,並將滴定盤於RT震盪48小時。完全蒸發溶劑,及將0.6ml的TFA加到殘餘物中並將混合物於RT震盪至隔夜。然後將混合物濃縮,將殘餘物溶於DMF及過濾並藉由製備式LC-MS(方法12)從濾液分離目標化合物。將含產物的溶離份於減壓下使用離心乾燥機濃縮。每次將產物溶離份之殘餘物溶於0.6ml的DMSO。將這些溶液組合及然後於離心乾燥機中移除溶劑。由此得到2.9mg(6%之理論值)。
LC-MS(方法8):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=477(M+H)+
表19所示之示例化合物係類似實例385藉由來自實例21A之8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸與適當的市售或上述胺於所述條件下反應所製備:表19:
將100mg(0.14mmol)來自實例414A之外消旋-{2-(3-乙醯胺基苯基)-2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]乙基}胺甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽先置入0.6ml的乙醚中,加入2.1ml(4.2mmol)的2N氯化氫之乙醚溶液並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮,將二氯甲烷加到殘餘物中並將混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到52mg的目標化合物(72%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=508(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.62(br.s,2H),2.02(s,3H),2.29(s,3H),2.60(s,3H),2.89(d,2H),4.86-4.94(m,1H),5.29(s,2H),6.90(s,1H),7.07(d,1H),7.19-7.28(m,3H),7.43(d,1H),7.54-7.63(m,2H),8.11(br.s,1H),8.38(s,1H),9.89(s,1H)。
表20所示之實例化合物係類似實例396藉由上述Boc-保護的二胺於所述的反應條件下以氯化氫溶液反應所製備。
表20:
將100mg(0.30mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、126mg(0.33mmol)的HATU和117mg(0.90mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入1ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。然後加入67mg(0.35mmol)的外消旋-3-(1,2-二胺基乙基)苄酸甲酯,並將混合物於RT攪拌2h。將乙腈、TFA和水加到反應混合物中,並將產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將含產物的溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥及過濾,並將濾液濃縮。由此得到21mg(13%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.70min
MS(ES+):m/z=509(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=2.11(br.s,2H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),3.38-3.46(m,1H),3.48-3.56(m,1H),3.72(s,3H),4.18(t,1H),5.29(s,2H),6.88(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.48(t,1H),7.55-7.64(m,1H),7.70(d,1H),7.78(t,1H),7.83(d,1H),8.03(s,1H),8.28(s,1H)。
將200mg(0.60mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸先置入1.8ml的DMF中,加入252mg(0.66mmol)的HATU和311mg(2.41mmol)的N,N-二異丙基乙基胺並將混合物於室溫攪拌10min。將反應混合物冷卻至0℃。緩慢地逐滴加入109mg(0.69mmol)的外消旋-2,3-二胺基丙腈二鹽酸鹽(市售;亦參見A.H.Cook等人Journal of the Chemical Society 1949,3001)和194mg(1.51mmol)的N,N-二異丙基乙基胺之0.67ml的DMF溶液,並將混合物於0℃攪拌1h。將反應溶液以TFA/水和乙腈稀釋並將產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將濃縮的殘餘物置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到197mg的標題化合物(79%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=400(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.30(s,3H),2.50(s,3H),3.40-3.60(m,2H),3.95-4.08(m,1H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.54-7.63(m,1H),8.10(t,1H),8.45(s,1H)。
將170mg來自實例400的外消旋-N-(2-胺基-2-氰基乙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,SFC,250×20mm,移動相:70%二氧化碳,30%乙醇,流速:80ml/min,溫度:40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物A:70mg(>99%ee)
Rt=7.67min[SFC,Daicel Chiralpak AD-H,250×4.6mm,5μm,移動相:70%二氧化碳,30%乙醇,流速:3ml/min,溫度:30℃,偵測:220nm]。
將170mg來自實例400的外消旋-N-(2-胺基-2-氰基乙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,SFC,250×20mm,移動相:70%二氧化碳,30%乙醇,流速:80ml/min,溫度:40℃,偵測:210nm]。
鏡像異構物B:60mg(>99%ee)
Rt=12.45min[SFC,Daicel Chiralpak AD-H,250×4.6mm,5μm,移動相:70%二氧化碳,30%乙醇,流速:3ml/min,溫度:30℃,偵測:220nm]。
將171mg(0.21mmol,純度87%)來自實例401A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰
基)胺基]-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽和11.4mg的10%鈀碳(0.01mmol)於17ml的乙醇中之混合物於室溫和標準壓力下氫化2h。在反應期間,另再加入20mg的10%碳上鈀(0.02mmol)到反應混合物中。然後將混合物經由過濾器過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物was p以厚層層析再純化(移動相:二氯甲烷/甲醇10/1)。將得到的再純化產物於對掌相上再純化[管柱:Daicel Chiralpak AY-H 5μm,250×20mm;移動相:70%異己烷,30%異丙醇+0.2%二乙胺;流速:20ml/min;temperature 23℃;偵測220nm]。由此得到13mg的標題化合物(13%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=449(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=0.82-0.92(m,3H),1.01(s,3H),1.25-1.47(m,4H),1.95-2.30(br.s,2H),2.56(s,3H),3.14-3.27(m,2H),5.33(s,2H),5.47(dH-F,2H),7.11(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.69-7.78(m,1H),8.77-8.81(m,1H)。
表21所示的示例化合物物係類似實例403,藉由上述來自實例402A和實例403A之Cbz保護的胺,於所述條件下氫化所製備:
將200mg(0.60mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸先置入1.8ml的DMF中,加入252mg(0.66mmol)的HATU和467mg(3.61mmol)的N,N-二異丙基乙基胺並將混合物於室溫攪拌10min。將反應混合物冷卻至0℃。逐滴加入130mg(0.69mmol)的外消旋-(4E/Z)-己-4-烯-1,2-二胺二鹽酸鹽和194mg(1.51mmol)的N,N-二異丙基乙基胺之0.67ml的DMF溶液,並將混合物於0℃攪拌1h。將反應溶液以TFA/水和乙腈稀釋並以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將濃縮的殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到114mg的標題化合物(42%之理論值,純度94%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.65min
MS(ES+):m/z=429(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.56-1.67(m,3H),1.94-2.08(m,1H),2.09-2.23(m,1H),2.31(s,3H),2.50(s,3H),2.83-2.94(m,1H),3.07-3.18(m,1H),3.29-3.41(m,1H),5.29(s,2H),5.42-5.58(m,2H),6.91(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.68-7.78(m,1H),8.47(m,1H)。
將35mg(0.11mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸先置入0.32ml的DMF中,加入45mg(0.12mmol)的HATU和55mg(0.43mmol)的N,N-二異丙基乙基胺並將混合物於室溫攪拌10min。將反應混合物冷卻至0℃。緩慢地逐滴加入106mg(0.13mmol)的外消旋-6-(1,2-二胺基乙基)吡啶-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽(由6-{1-胺基-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}吡啶-2-羧酸乙酯藉由以2N鹽酸之乙醚溶液處理並將反應混合物濃縮所製備)和50mg(0.38mmol)的N,N-二異丙基乙基胺之0.12ml的DMF溶液,並將混合物於0℃攪拌1h。將反應溶液以TFA/水和乙腈稀釋並以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以厚層層析再純化(移動相:二氯甲烷/甲醇=10/1)。由此得到8.5mg的標題化合物(9%之理論值,純度65%)。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=524(M+H)+
將1.02g(1.56mmol)來自實例410A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)和332mg的10%活性碳上鈀於40ml的乙醇中的混合物於室溫和標準壓力氫化2h。然後將混合物經由矽藻土過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到601mg的標題化合物(79%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.73min
MS(ES+):m/z=485(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.02(s,3H),1.48-1.56(m,2H),1.60(br.s,2H),2.27-2.46(m,5H),2.50(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.18-3.29(m,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.73-7.80(m,1H),8.41(s,1H)。
鏡像異構物A:約97%ee
Rt=5.77min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:35℃;偵測:220nm]。
將965mg(1.56mmol)來自實例411A的對映-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)和332mg的10%活性碳上鈀於40ml的乙醇中之混合物於室溫和標準壓力氫化2h。然後將混合物經由矽藻土過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到586mg的標題化合物(77%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.72min
MS(ES+):m/z=485(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.02(s,3H),1.48-1.56(m,2H),1.59(br.s,2H),2.27-2.46(m,5H),2.50(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.18-3.29(m,2H),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.73-7.80(m,1H),8.41(s,1H)。
鏡像異構物B:約78%ee
Rt=5.02min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異
己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:35℃;偵測:220nm]。
標題化合物係如下純化:將280mg來自上述鏡像異構物分離之鏡像異構物B(約78%ee)藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak IF,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:50ml/min,溫度:23℃;偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份並濃縮,加入乙腈/水並將產物凍乾。
鏡像異構物B:158mg(>99%ee;純度約97%)
Rt=5.05min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:35℃;偵測:220nm]。
將550mg(0.75mmol,純度87%)來自實例412A的對映-{1-[({2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物A)和160mg的10%活性碳上鈀於19.4ml的乙醇中之混合物在室溫和標準壓力氫化2h。然後將混合物經由矽藻土過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物
溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到262mg的標題化合物(69%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.74min
MS(ES+):m/z=503(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.03(s,3H),1.49-1.57(m,2H),1.75(br.s,2H),2.27-2.46(m,5H),2.50(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.18-3.29(m,2H),5.34(s,2H),6.91(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.61-7.70(m,1H),7.75-7.82(m,1H),8.42(s,1H)。
鏡像異構物A:約98%ee
Rt=5.70min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:35℃;偵測:220nm]。
將535mg(0.75mmol)來自實例413A的對映-{1-[({2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}胺甲酸苄基酯(鏡像異構物B)和173mg的10%活性碳上鈀於21ml的乙醇中的混合物在室溫和標準壓力氫化2h。然後將混合物經由
矽藻土過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到262mg的標題化合物(68%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.71min
MS(ES+):m/z=503(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=1.03(s,3H),1.48-1.56(m,2H),1.60(br.s,2H),2.27-2.46(m,5H),2.50(s,3H;與溶劑波峰重疊),3.18-3.29(m,2H),5.34(s,2H),6.91(s,1H),7.25-7.32(m,1H),7.61-7.70(m,1H),7.74-7.81(m,1H),8.42(s,1H)。
鏡像異構物B:約78%ee
Rt=4.90min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:35℃;偵測:220nm]。
標題化合物係如下進一步純化:將140mg來自上述鏡像異構物分離之鏡像異構物B(約78%ee)藉由製備式分離於對掌相上分離成鏡像異構物[管柱:Daicel Chiralpak IF,5μm,250×20mm,移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺,流速:20ml/min,溫度:23℃;偵測:220nm]。於乾冰上收集產物溶離份並濃縮,加入乙腈/水並將產物凍乾。
鏡像異構物B:97mg(>99%ee;純度約98%)
Rt=4.93min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250×4.6mm;移動相:50%異己烷,50%乙醇+0.2%二乙胺;流速1.0ml/min;溫度:35℃;偵測:220nm]。
將150mg(0.45mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、189mg(0.50mmol)的HATU和175mg(1.35mmol)的N,N-二異丙基乙基胺先置入2ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌10min。然後將反應混合物,於0℃,逐滴加到112mg(0.54mmol)的外消旋-4-(甲基硫烷基)丁-1,2-二胺二鹽酸鹽和175mg(1.35mmol)的N,N-二異丙基乙基胺溶於0.26ml的DMF之混合物中。將混合物於0℃攪拌1h及然後於RT攪拌30min。將水/TFA/乙腈加到反應溶液中,並將產物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到106mg(51%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.60min
MS(ES+):m/z=449(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.42-1.52(m,1H),1.62-1.93(m,3H),2.07(s,3H),2.30(s,3H),2.49-2.68(m,5H;部份與溶劑波峰重疊),2.86-2.94(m,1H),3.17-3.23(m,1H),3.25-3.39(m,1H;與溶劑波峰重疊);5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.73-7.79(m,1H),8.47(s,1H)。
將88mg(0.20mmol)來自實例412的外消旋-N-[2-胺基-4-(甲基硫烷基)丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺先置入2ml的二氯甲烷中,將混合物冷卻至0℃及於此溫度以每次少量添加加入3-氯過氧苯甲酸。將混合物於0℃攪拌30min。然後將混合物以二氯甲烷稀釋,及每次以1N氫氧化鈉水溶液和水清洗濾液一次。然後將混合物以硫酸鈉乾燥,過濾和於減壓下濃縮。將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮及將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和於旋轉蒸發器上濃縮。由此得到53mg(55%之理論值;純度98%)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.56min
MS(ES+):m/z=481(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.57-1.64(m,1H),1.72(br.s,2H),1.84-1.93(m,1H),2.30(s,3H),2.50(s,3H;於溶劑波峰下),2.87-3.00(m,4H),3.14
-3.32(m,4H;與溶劑波峰重疊),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.81(t,1H),8.47(s,1H)。
將59mg(0.09mmol)來自實例418A的外消旋-3-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]甲基}噻嗎福啉-4-羧酸第三丁酯1,1-二氧化物三氟乙酸鹽溶於0.5ml的乙醚,並加入1.28ml(2.56mmol)的2N鹽酸之乙醚溶液。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。然後將混合物濃縮,並將粗產物以製備式HPLC純化(RP18管柱,移動相:乙腈/水梯度添加0.1%TFA)。將產物溶離份濃縮和將殘餘物置於二氯甲烷和少許甲醇中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。由此得到30mg的目標化合物(74%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ESI+):m/z=479(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.31(s,3H),2.47-2.54(m,4H;與溶劑波峰重疊),2.76-2.83(m,1H),2.85-3.05(m,3H),3.08-3.23(m,2H),
3.30-3.47(m,3H;與溶劑波峰重疊),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.18-7.25(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.80(t,1H),8.48(s,1H)。
將100mg(0.30mmol)來自實例21A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸、137mg(0.36mmol)的HATU和121mg(1.20mmol)的4-甲基嗎福啉先置入1.5ml的DMF中,並將混合物於RT攪拌60min。然後加入69mg(0.30mmol)的外消旋-1-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙-1,2-二胺二鹽酸鹽,並將混合物於RT攪拌至隔夜。將反應混合物以製備式HPLC純化(RP-C18,移動相:乙腈/水梯度添加0.05%甲酸)。由此得到18mg(10%之理論值)的標題化合物。
LC-MS(方法2):Rt=0.61min
MS(ESI+):m/z=472(M-3HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.35(s,3H),2.40(s,3H),2.70(s,3H),3.71-3.88(m,2H),4.60-4.68(m,1H),5.32(s,2H),7.13(br.s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.56-7.65(m,1H),7.65(s,1H),8.06(br.s,1H),8.44-8.55(2 br.s,
4H)。
將151mg(0.23mmol)來自實例420A的外消旋-{2-氰基-2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]乙基}胺甲酸苄基酯三氟乙酸鹽和50mg的10%活性碳上鈀(0.05mmol)於6ml的乙醇中之混合物在室溫和大氣壓下氫化2h。將反應混合物經由矽藻土過濾,以乙醇清洗濾餅並將濾液濃縮。將殘餘物置於二氯甲烷中處理並以飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次。將組合的水相以二氯甲烷萃取二次。將組合的有機相以硫酸鈉乾燥,過濾和濃縮。將粗產物以厚層層析純化(移動相:二氯甲烷/甲醇=10/1)。由此得到4mg的標題化合物(4%之理論值)。
LC-MS(方法2):Rt=0.62min
MS(ES+):m/z=400(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]=2.33(s,3H),2.93-3.10(m,2H),4.82-4.82(t,1H),5.30(s,2H),6.98(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.51-7.66(m,1H),8.47(s,1H),[另外的訊號在溶劑波峰下]。
使用下列縮寫:
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂醇醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫蘇糖醇
TEA 三乙醇胺
本發明化合物之藥理學效用可如下列分析所示:
可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)因刺激GTP而轉變成cGMP和膠磷酸鹽(PPi)。PPi係借助WO 2008/061626中所描述的方法來偵測。試驗中所產生的訊號因反應進行而增加並作為sGC酵素活性之測量值。借助PPi參考曲線,可用已知的方法將酵素定性,例如有關的轉換率、可刺激性或米氏常數(Michaelis constant)。
就進行試驗,係將29μl的酵素溶液(0-10nM可溶性鳥苷酸環化酶(根據Hönicka等人,Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23所製備)於50mM TEA、2mM氯化鎂、0.1%BSA(溶離份V)、0.005%Brij 35,pH 7.5)中之溶液先導入微量盤中,並加入1μl刺激劑溶液(0-10μM 3-嗎福啉代斯德酮亞胺(3-morpholinosydnonimine)、SIN-1,Merck溶於DMSO)。將混合物於RT培養10min。加入20μl的偵測混合物(1.2nM螢火蟲螢光素酶(Photinus pyralis Luziferase,Promega)、29μM脫氫螢光素(根據Bitler & McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358所製備)、122μM螢光素(Promega)、153μM ATP(Sigma)和0.4mM DTT(Sigma)溶於50mM TEA、2mM氯化鎂、0.1%BSA(溶離份V)、0.005%Brij 35,pH 7.5)。藉由添加20μl的基質溶液(1.25mM鳥苷5'-三磷酸(Sigma)溶於50mM TEA、2mM氯化鎂、0.1%BSA(溶離份V),0.005%Brij 35,pH 7.5)開始酵素反應並以光度計連續測量。
本發明化合物之細胞作用係如F.Wunder等人,Anal.Biochem.339,104-112(2005)中所述,於鳥苷酸環化酶報導細胞株上測定。
本發明化合物之代表性MEC值(MEC=最小有效濃度)係如下表所示(在某些案例中為得自個別測定值之平均值):
擊打兔子後頸使其昏厥並抽血。移出大動脈,去除黏附的組織,分割成1.5mm寬度的環,並個別放置於37℃預載入含卡波金氣(carbogen-gassed)的克雷伯-亨澤萊特溶液之5-ml器官浴槽,其含有下列組成(各為mM):氯化鈉:119;氯化鉀:4.8;氯化鈣二水合物:1;硫酸鎂七水合物:1.4;磷酸二氫鉀:1.2;碳酸氫鈉:25;葡萄糖:10。收縮力係以Statham UC2細胞來記錄,經由A/D轉換器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)增幅和數位化並平行記錄在帶狀記錄器上。就產生收縮,係將苯基麻黃素以累計漸增濃度加到浴槽中。在數個對照週期後,在各隨後的進行中,試驗物質係以漸增的劑量加入,並將收縮量與前一次進行所達到的收縮量作比較。此項係用於計算降低對照值之量50%所需的濃度(IC50值)。標準應用量為5μl,且浴槽溶液中DMSO的比例相當0.1%。
將體重300-350g的雄性偉斯特大鼠以硫噴妥(thiopental)(100mg/kg i.p.)麻醉。氣切後,將測量血壓的導管置入股動脈。試驗物質之溶液係以管餵口服或經由股靜脈以靜脈給藥(Stasch等人Br.J.Pharmacol.2002;135:344-355)。
使用來自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA公司之市售遙測系統如下述測量清醒大鼠血壓。
此系統係由3個主要的組份所組成:可植入發射器(Physiotel® Telemetry Transmitter)接收器(Physiotel® Receiver),其係經由多工器(DSI Data Exchange Matrix)連接至資料擷取電腦。
遙測系統提供清醒大鼠在其常規器生活空間連續擷取血壓、心率和身體動作。
以體重>200g的成年雌性、自發性高血壓大鼠(SHR Okamoto)進行研究。來自Okamoto京都醫學院,1963年之SHR/NCrl係由血壓顯著增加之雄性偉斯特京都大鼠和血壓些微提高之雌性交配並以F13運送至美國國家衛生研究所。
發射器植入後,將實驗動物個別豢養在第3型Makrolon籠中。其可自由取得標準飼料和水。
實驗室中白天-夜晚節律係於早上06:00和晚上19:00藉由室內照明來變換。
將所用的TA11 PA-C40遙測發射器於第一次試驗前至少14天於無菌條件下以手術植入實驗動物中。裝有此儀器之動物在傷口癒合和植入物併入後可再次使用。
就植入,係將禁食的動物以戊巴比妥(Nembutal,Sanofi,50mg/kg腹腔注射)麻醉並於腹部側大面積剃毛和消毒。沿著白線打開腹腔後,將填滿液體的系統測量導管以頭蓋方向分叉處在上方插入降主動脈並
以組織黏合劑(VetBonDTM,3M)黏牢。將發射器外殼以腹膜內固定在腹壁肌肉上,並將傷口一層接一層閉合。
手術後,給予抗菌素以預防感染(Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg皮下注射)。
除非另有說明,否則在各情況下試驗物質係以胃管口服投予動物組(n=6)。將試驗物質溶於適合的溶劑混合物中,或懸浮於0.5%濃度Tylose中,相當5ml/kg體重之施用量。
將經溶劑治療的動物組用作為對照。
本遙測裝置係安裝於24隻動物。各試驗係以試驗編號來記錄(V試驗年月日)。
生活於此單位之裝有儀器的大鼠各自配有其自己的接收天線(1010 Receiver,DSI)。
植入的發射器可從外部藉由內建的磁性開關啟動。在試驗開始時將其切換到發射。發射的訊號可藉由資料擷取系統於線上記錄(Windows的DataquestTM A.R.T.,DSI)並適當地處理。每次將資料儲存在對帶有試驗編號開放的檔案夾中。
在此標準的程序中,係測量下列各項,每次10秒:收縮壓(SBP)
舒張壓(DBP)
平均動脈壓(MAP)
心率(HR)
活動力(ACT)。
測量值之記錄係於電腦控制下以5分鐘間隔重複進行。作為絕對值之所記錄的來源資料係於圖表中以目前測量的大氣壓校正(週圍壓力
參考監測器;APR-1)並儲存在個別的資料中。進一步的技術細節可參見製造商(DSI)之廣泛的文獻。
除非另有說明,否則試驗物質係在試驗當天09.00時給藥。施用後,測量上述參數24小時。
實驗結束後,以分析軟體將所記錄的個別數據分類(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)。施用前2小時在本處為空白值,因此所選擇的數據組包括從試驗當天07:00時至隔天09:00時之期間。
藉由平均值測定,就(15-分鐘平均)可預先調整的時間將數據作平滑處理並以文字檔轉為儲存媒體。將預分類和壓縮過的測量值轉移到Excel模板並以表格呈現。所記錄的數據係就試驗日儲存於帶有試驗編號的特定文件夾。結果和試驗方法係以紙本形式藉由編號分類,存檔於文件夾中。
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl和Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47(2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate,和Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
本發明化合物之藥物動力學參數係於雄性CD-1小鼠、雄性偉斯特大鼠和雌性米格魯犬中測量。各小鼠和大鼠之靜脈給藥係以物種-特異性漿液/DMSO調配物來進行,而個案例中的狗係以水/PEG400/乙醇調配
物來給藥。在所有的物種中,溶解物質之口服給藥係以水/PEG400/乙醇調配物為基礎,經由管餵來進行。大鼠之抽血係在物質投予前,藉由將矽膠導管插入右頸外靜脈簡單化。此項操作係在實驗前至少一天以異氟烷鎮痛和給予止痛藥(阿托品(atropin)/力莫敵(Rimadyl)(3/1)0.1ml皮下注射)來進行。於物質投予後,在一包括至少24至最多72小時的終點時間點之時間窗口內抽血(一般10個時間點以上)。在抽血時,血液係進入肝素化試管中。然後以離心得到血漿及視需要儲存於-20℃直到進一步處理。
將一內標(其亦可為化學上不相關的物質)加到本發明化合物之樣本、校準樣本和指定物中,及接著經由過量丙酮沉澱蛋白。加入符合LC條件的緩衝溶液及隨後渦流,接著以1000g離心。以LC-MS/MS使用C18逆相管柱和可變移動相混合物分析上清液。從特定選擇的離子監測實驗之萃取的離子層析圖,經由波峰高度或面積將物質定量。
使用有效的藥物動力學計算程式,將所測定的血漿濃度/時間作圖用於計算藥物動力學參數例如AUC、Cmax、t1/2(終點半衰期)、F(生物可利用性)、MRT(平均滯留時間)和CL(清除率)。
因為物質之定量係於血漿中進行,因此必須測定物質之血液/血漿分佈,以便於能據此調整藥物動力學參數。就此目的,係將一定義量之物質於所指物種之肝素化全血中以搖滾器混合物培養20min。以1000g離心後,藉由計算C血液/C血漿之比率值來測量和決定血漿濃度(藉由LC-MS/MS;參見上文)。
表B係顯示在大鼠靜脈給藥後本發明代表性化合物之數據:
為了測定本發明化合物之代謝性質,係將其以重組的人類細胞色素P450(CYP)酵素、肝微粒體或來自各動物物種(例如大鼠、狗)以及人類來源之初代新鮮肝細胞培養,以得到並比較有關實質上完整的肝第I階段和第II階段之代謝,以及有關涉及代謝之酵素的資料。
將本發明化合物以約0.1-10μM之濃度培養。就此,製備溶於乙腈中具有0.01-1mM濃度之本發明化合物的儲存溶液,及然後以1:100稀釋度吸量至培養混合物中。將肝微粒體和重組酵素以37℃於50mM磷酸鉀緩衝液pH 7.4中,在有和無由1mM NADP+、10mM葡萄糖6-磷酸鹽和1單位的葡萄糖6-磷酸鹽去氫酶所組成之NADPH-產生系統下培養。將初代肝細胞同樣於37℃,以Williams E培養基之懸浮液培養。0-4h的培養時間後,以乙腈停止培養混合物(最終濃度約30%),及以約15 000 x g.將蛋白離心出。將因此停止的樣本直接分析或儲存於-20℃直到分析。
藉由高效液相層析以紫外線和質譜偵測(HPLC-UV-MS/MS)進行分析。就此,係將培養樣本的上清液以適合的C18逆相管柱和乙腈與10mM甲酸銨水溶液或0.05%甲酸銨之可變移動相混合物層析。UV層析圖結合質譜數據用於代謝物之辨識、結構解析和定量預估,以及供本發明化合物在培養混合物之定量代謝評估。
試驗物質之滲透性係借助Caco-2細胞株,一種已建立的活體外胃腸屏障之滲透性預測模型來測定(Artursson,P.和Karlsson,J.(1991)。人類之口服藥物吸收和人類腸表皮(Caco-2)細胞之表觀藥物滲透係數間的相關性Biochem.Biophys.175(3),880-885)。將CaCo-2細胞(ACC No.169,DSMZ,Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen,Braunschweig,Germany)以插入植入24-孔盤中並培養14至16天。就滲透性之研究,係將試驗物質溶於DMSO及以輸送緩衝液稀釋(漢克氏緩衝鹽溶液,Gibco/Invitrogen,含19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)至最終試驗濃度。就測定試驗物質之頂部到基部的滲透性(PappA-B),係將包括試驗物質的溶液放置在Caco-2細胞單層之基側,並將輸送緩衝液放在頂測。在實驗開始時,從各別的供體室採樣以確保質量平衡。於37℃培養二小時後,從二室採取樣本。以LC-MS/MS分析樣本,並計算表觀滲透係數(Papp)。對於各細胞單層,係測定螢光黃之滲透性以確定細胞層完整性。在每次試驗中,亦測定阿替洛爾(atenolol)(低滲透性之標記)和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(主動性排泄之標記)之滲透性,作為質性對照。
hERG(人類ether-a-go-go相關基因)鉀電流實質上造成人類心臟動作電位再極化(Scheel等人,2011)。藉由醫藥抑制此電流,在極少案例中,可能造成潛在的致命性心律不整且因此在藥物開發的早期階段進行研究。
文中所用的功能性hERG分析係以穩定表現KCNH2(HERG)基因之重組的HEK293細胞株(Zhou等人,1998)為基礎。使用全細胞電壓箝制技術(Hamill等人,1981)於控制膜電壓及於室溫下測量hERG鉀電流之自動化系統(PatchlinerTM;Nanion,Munich,Germany)檢驗這些細胞。PatchControlHTTM軟體(Nanion)控制Patchliner系統;數據收集和數據分析。以PatchMasterProTM軟體所控制的2 EPC-10四重增幅器來控制電壓(二者:
HEKA Elektronik,Lambrecht,Germany)。以中值電阻之NPC-16晶片(~2MΩ;Nanion)作為電壓箝制實驗之平面基質。
將NPC-16晶片填入胞內和胞外溶液(參照Himmel,2007)以及細胞懸浮液。待形成千兆毆姆封接(GigaOhm seal)後及全細胞模式建立後(包括多數個自動化質性控制步驟),修補細胞膜至-80mV之維持電位。隨後的電壓箝制法係改變控制電壓至+20mV(持續1000ms)、-120mV(持續500ms)並回到-80mV之維持電位;每12秒重複一次。最初的穩定化階段後(約5-分鐘),以漸增濃度吸量入試驗物質(例如0.1、1和10μmol/l)(每種濃度展現約5-6分鐘),接著進行數個清洗步驟。
由電位+20mV改變至-120mV所產生的進入尾流之幅值用於量化hERG鉀電流並以時間函數來表示(IgorProTM軟體)。在不同間隔結束時的電流幅值(例如試驗物質之前的穩定階段,試驗物質之第一/第二/第三濃度)用於建立濃度/活性曲線,其係用來計算試驗物質之半數最大抑制濃度IC50。
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers Arch 1981; 391: 85-100.
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本發明化合物以下列方式可轉變成醫藥製備物:
100mg的本發明化合物、50mg的乳糖(單水合物)、50mg的玉米澱粉(天然的)、10mg的聚乙烯基吡咯酮(PVP 25)(來自BASF,Ludwigshafen,Germany)和2mg的硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg,直徑8mm,曲率半徑12mm。
將本發明化合物、乳糖和澱粉以5%濃度(m/m)的PVP之水溶液造粒。將顆粒乾燥及然後與硬脂酸鎂混合5分鐘。將混合物以習用的壓錠機壓製(參見上文錠劑型式)。壓製之引導壓力為15kN。
1000mg的本發明化合物、1000mg的乙醇(96%)、400mg的Rhodigel®(三仙膠,來自美國賓州FMC公司)和99g的水。
10ml的口服懸浮液相當單一劑量之100mg的本發明化合物。
將Rhodigel懸浮於乙醇中,並將本發明化合物加到懸浮液中。加入水同時攪拌。將混合物攪拌約6小時直到Rhodigel完全膨脹。
500mg的本發明化合物、2.5g的聚山梨醇酯和97g的聚乙二醇400。20g的口服溶液相當單一劑量之100mg的本發明化合物。
將本發明化合物於攪拌下懸浮於聚乙二醇和聚山梨醇酯之混合物。持續攪拌程序直到本發明化合物完全溶解。
將本發明化合物以低於飽和溶解度溶於生理上耐受溶劑(例如等張食鹽水、5%葡萄糖溶液及/或30%PEG 400溶液)。將得到的溶液以過濾殺菌並用於填充無菌和無熱原之容器。
Claims (19)
- 一種選自下列所組成之群組的化合物:對映-N-[(2S)-胺基-2-甲基丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A) 對映-N-(2-胺基-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B) 對映-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B) 對映-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B) 對映-N-(2-胺基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A) 對映-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B) 對映-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B) 對映-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A) 外消旋-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺甲酸鹽 對映-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A) 對映-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物B) 對映-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺(鏡像異構物A) 對映-N-(2-胺基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-(氟甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺
- 一種製備式(I)化合物的方法其中A 代表CH2,R1 代表苯基,其中苯基係經2至3個氟取代,R2 代表甲基,R3 代表下式基團其中* 代表羰基連接點,L1A 代表鍵,L1B 代表鍵,L1C 代表鍵,R7 代表氫,R8 代表氫,R9 代表(C1-C4)-烷基,其中(C1-C4)-烷基係經氟取代至高五次,R10 代表甲基或乙基,R11 代表氫,R12 代表氫,R4 代表氫,R5 代表氫或甲基,R6 代表氫,其特徵在於[A]將式(II)之化合物其中A、R1、R2、R4、R5和R6各具有上述所示之定義,及T1係代表(C1-C4)-烷基或苄基,在0℃至+50℃之溫度範圍,於0.5至5巴之壓力,在選自由醇類、醚類、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及其混合物所組成群組的惰性溶劑中,亦可有水,於選自由鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽所組成群組的鹼或選自由硫酸、氯化氫/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸,及其混合物所組成群組的酸之存在下,可添加水而反應,得到式(III)之羧酸其中A、R1、R2、R4、R5和R6各具有上述所示之定義,及隨後將其在選自由醚類、烴類、鹵化烴類及其他選自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯酮(NMP)之溶劑或其混合物所組成群組的惰性溶劑中,於醯胺偶合條件及選自由O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸(TBTU)與N-甲基嗎福啉組合、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(HATU)與N,N-二異丙基乙基胺及1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1胺組合所組成群組的縮合劑下,於0℃至+60℃之溫度範圍,在0.5至5巴之壓力,與式(IV-A)之胺反應,其中L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9和R10各具有上述所示之定義,及R11A和R12A分別具有上述R11和R12之定義,或代表胺基保護基團。
- 如申請專利範圍第15項的方法,其中該胺基保護基團係選自由第三丁氧基羰基、苄氧基羰基及苄基所組成的群組。
- 一種製備式(I)化合物的方法其中取代基係如申請專利範圍第15項所定義,其特徵在於[B]將式(III-B)之化合物其中R2、R4、R5和R6各具有上述所示之定義,在選自由醚類、烴類、鹵化烴類及其他選自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯酮(NMP)之溶劑或其混合物所組成群組的惰性溶劑中,於醯胺偶合條件下及選自由TBTU與N-甲基嗎福啉組合、HATU與N,N-二異丙基乙基胺及1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1胺組合所組成群組的縮合劑下,於0℃至+60℃之溫度範圍,在0.5至5巴之壓力,與式(IV)之胺反應,得到式(I-A)之化合物其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A和R12A具有上述所示之定義,隨後在鈀催化劑存在下於惰性溶劑中藉由氫解作用由此化合物移除苄基基團,並將生成的式(V-A)化合物其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A和R12A各具有上述所示之定義,在惰性溶劑中於鹼之存在下與式(VI)之化合物反應其中A和R1各具有上述所示之定義,及X1係代表離去基,其選自由氯、溴、碘、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基所組成的群組,隨後移除所存在的任何保護基團,並將生成的式(I)化合物視需要以(i)酸或鹼轉變成其鹽類。
- 一種如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物,其係用於製造供治療心衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、缺血、血管病症、腎衰竭、血栓栓塞病症和動脈硬化的醫藥品。
- 一種醫藥品,其係包括如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物與惰性、無毒、醫藥上適合的佐劑組合。
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