JP6356685B2 - ヒドロキシ置換イミダゾ[1,2−a]ピリジンカルボキサミドおよびその使用 - Google Patents
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Description
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、
*がカルボニル基との結合点を表す式
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらが結合している炭素原子、およびL1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L2は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
L3は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらがそれぞれ結合している炭素原子、およびL1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L2は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
L3は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらが結合している炭素原子、およびL1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L2は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
L3は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C4−C6)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらがそれぞれ結合している炭素原子、およびL1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環または複素環を形成せず、
L2は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
L3は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、(C1−C6)−アルキルまたは(C2−C6)−アルキニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、ここで、さらに(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
L2は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
L3は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、ここで、フェノキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
L2は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
L3は、直鎖(C2−C4)−アルカンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
本発明の文脈におけるアルキルは、それぞれの場合において、記載した数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C4−C6)−シクロアルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C4−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合またはメチレンを表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個または3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらが結合している炭素原子、およびL1B基と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、前述の炭素環または複素環のうちの1つを形成せず、
L2は、1,2−エタンジイルを表し、
L3は、1,2−エタンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R6は、水素またはフッ素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、また、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なり、
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシおよびフェニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシおよびフェニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらが結合している炭素原子、およびL1B基と共に5員〜9員炭素環を形成し、ただし、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合またはメチレンを表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
L2は、1,2−エタンジイルを表し、
L3は、1,2−エタンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R6は、水素またはフッ素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、ここで、フェニルは、フェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換され、
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合を表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
R8は、水素を表し、
R9は、水素またはメチルを表し、
R10は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、塩素、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C4−C6)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C4−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合またはメチレンを表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と共に5員〜10員炭素環を形成し、ただし、R7とR8、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
L2は、1,2−エタンジイルを表し、
L3は、1,2−エタンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R6は、水素またはフッ素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、また、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ただし、基R7およびR9は、いずれもフェニルを表さず、または、
R7およびR9は、これらがそれぞれ結合している炭素原子、およびL1B基と共に5員〜9員炭素環を形成し、ただし、R9とR10、およびR7とR9のうちの1つ以下の基の対は、それぞれ、炭素環を形成せず、
R4は、水素を表し、
R5は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、また、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素またはフッ素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合を表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、
R8は、水素を表し、
R9は、水素またはメチルを表し、
R10は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C4−C6)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C4−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合またはメチレンを表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R7は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで、さらに(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R8は、水素またはメチルを表し、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
L2は、1,2−エタンジイルを表し、
L3は、1,2−エタンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはフッ素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、また、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基上の結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、ここで、さらに(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R8は、水素を表し、
R9は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、および、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素またはフッ素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合を表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、
R8は、水素を表し、
R9は、水素またはメチルを表し、
R10は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、塩素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C4−C6)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、ここで、(C4−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、またはフェニルの隣接する2個の炭素原子上でジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合またはメチレンを表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜2個の置換基で置換されてもよく、ここで、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、フッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、(C3−C6)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、ここで、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、ここで、3員〜6員炭素環は、フッ素およびメチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個または2個のフッ素置換基により置換され、
R10は、水素、メチルまたはエチルを表し、
L2は、1,2−エタンジイルを表し、
L3は、1,2−エタンジイルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素またはフッ素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、また、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルまたはフェニルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシまたはフェニルで置換されてもよく、または、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換されてもよく、ここで、前述のフェニル基は、フッ素および塩素からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素、メチルまたはエチルを表し、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、または、ここで、(C1−C6)−アルキルは、ベンジルオキシにより置換され、ここで、ベンジルオキシは、1個〜2個のフッ素置換基により置換され、
R10は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好ましい。
Aは、CH2を表し、
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、また、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素またはフッ素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なり、または、式
R2は、メチルを表し、
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合を表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R8は、水素を表し、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、
R10は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素、塩素またはメチルを表し、
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好ましい。
R1は、式
#は、Aとの結合点を表し、また、
R11、R12およびR13は、互いに独立して水素、フッ素または塩素を表し、ただし、基R11、R12、R13のうち少なくとも2つは水素とは異なる。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R2は、メチルを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合またはメチレンを表し、ここで、メチレンは、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよい。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
R8は、水素を表し、および
R10は、水素、メチルまたはエチルを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回置換され、
R8は、水素を表し、
R9は、水素またはメチルを表し、
R10は、水素またはメチルを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R3は、式
*は、カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合を表し、
L1Bは、結合、メチレンまたは1,2−エタンジイルを表し、
L1Cは、結合を表し、
R7は、水素または(C1−C6)−アルキルを表し、
R8は、水素を表し、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素により5回まで置換され、
R10は、水素またはメチルを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R6は、水素を表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R5は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
R5は、シクロプロピル、エチニル、モルホリニルまたはピロリジニルを表す。)の化合物、ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好ましい。
[A]式(II)
T1は、(C1−C4)−アルキルまたはベンジルを表す。)の化合物を、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて式(III)
[B]式(III-B)
X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表す。)の化合物と反応させ、および得られる式(I)の化合物を、場合により、適切な(i)溶媒および/または(ii)酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする本発明による式(I)化合物を調製するための方法を提供する。
スキーム1:
有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1および吸入NO;
環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE-5阻害剤;
抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの;
血圧を低下させるための活性物質、例えば、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、α遮断薬、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体遮断薬および利尿薬の群からのもの;および/または
脂肪代謝を変える活性物質、例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、HMG−CoA−レダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からのもの。
aq. 水溶液
calc. 計算値
br. ブロードなシグナル(NMRカップリングパターン)
conc. 高濃度の
δ NMRスペクトルのシフト(ppmで記載)
d 二重線(NMRカップリングパターン)
DCI 直接化学イオン化(MSにおいて)
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ent エナンチオマーとして純粋な
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおいて)
Et エチル
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HPLC 高圧、高性能液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析法
l リットル
LC/MS 液体クロマトグラフィー結合質量分析法
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
m 多重線
Me メチル
min 分
MS 質量分析法
NMR 核磁気共鳴分析法
Pd2dba3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Ph フェニル
q 四重線(NMRカップリングパターン)
quint. 五重線(NMRカップリングパターン)
rac ラセミの
RT 室温
Rt 保持時間(HPLCにおいて)
s 一重線(NMRカップリングパターン)
t 三重線(NMRカップリングパターン)
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TBTU (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート
UV 紫外分光法
v/v (溶液の)体積比
キサントホス 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPHOS ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン
方法1(LC-MS):
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50x1mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40ml/分;UV検出:210〜400nm。
装置:Micromass Quattro PremierおよびWaters UPLC Acquity;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流量:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS測定器タイプ:Waters Micromass Quattro Micro;HPLC測定器タイプ:Agilent 1100シリーズ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流量2.5ml/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流量:2ml/分;UV検出:210nm。
MS測定器:Waters SQD;HPLC測定器:Waters UPLC;カラム:Zorbax SB-Aq(Agilent)、50mm x 2.1mm、1.8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A−0.9分25%A−1.0分5%A−1.4分5%A−1.41分98%A−1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600ml/分;UV検出:DAD;210nm。
MS測定器:Waters ZQ 2000;HPLC測定器:Agilent 1100、2カラムシステム、オートサンプラー:HTC PAL;カラム:YMC-ODS-AQ、50mm x 4.6mm、3.0μm;移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;勾配:0.0分100%A−0.2分95%A−1.8分25%A−1.9分10%A−2.0分5%A−3.2分5%A−3.21分100%A−3.35分100%A;オーブン:40℃;流量:3.0ml/分;UV検出:210nm。
カラム:Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量:25ml/分。勾配:A=アセトニトリル、B=水+0.1%ギ酸、0分10%A;2.00分10%A;6.00分90%A;7.00分90%A;7.10分10%A;8分10%A;UV検出:220nm
カラム:Phenomenex Gemini C18;110A、AXIA、5μm、21.2X50mm 5ミクロン;勾配:A=水+0.1%濃度のアンモニア、B=アセトニトリル、0分=10%B、2分=10%B、6分=90%B、7分=90%B、7.1分=10%B、8分=10%B、流量25ml/分、UV検出220nm。
カラム:Axia Gemini 5μ C18 110 A、50x21.5mm、P/NO:00B-4435-P0-AX、S/NO:35997-2、勾配:A=水+0.1%濃度のアンモニア水、B=アセトニトリル、0分=30%B、2分=30%B、6分=100%B、7分=100%B、7.1分=30%B、8分=30%B、流量25ml/分、UV検出220nm。
カラム:Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量:25ml/分。勾配:A=水+0.1%ギ酸、B=メタノール、0分=30%B、2分=30%B、6分=100%B、7分=100%B、7.1分=30%B、8分=30%B、流量25ml/分、UV検出220nm。
カラム:Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量:25ml/分。勾配:A=水+0.1%濃度のアンモニア水、B=メタノール、0分=30%B、2分=30%B、6分=100%B、7分=100%B、7.1分=30%B、8分=30%B、流量25ml/分、UV検出220nm。
MS測定器:Waters、HPLC測定器:Waters(カラムWaters X-Bridge C18、18mm x 50mm、5μm、移動相A:水+0.05%トリエチルアミン、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.05%トリエチルアミン、勾配:0.0分95%A−0.15分95%A−8.0分5%A−9.0分5%A;流量:40ml/分;UV検出:DAD;210〜400nm)。
または:
MS測定器:Waters、HPLC測定器:Waters(カラムPhenomenex Luna 5μ C18(2) 100A、AXIA Tech.50x21.2mm、移動相A:水+0.05%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.05%ギ酸、勾配:0.0分95%A−0.15分95%A−8.0分5%A−9.0分5%A;流量:40ml/分;UV検出:DAD;210〜400nm)。
MS測定器:Waters SQD;HPLC測定器:Waters UPLC;Saeule:Zorbax SB-Aq(Agilent)、50mm x 2.1mm、1.8μm;移動相A:水+0.025%ギ酸、移動相B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A−0.9分25%A−1.0分5%A−1.4分5%A−1.41分98%A−1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600ml/分;UV検出:DAD;210nm。
装置:DSQ II;Thermo Fisher-Scientific;DCIおよびNH3、流量:1.1ml/分;源温度:200℃;イオン化エネルギー70eV;DCI加熱コイルを800℃まで加熱;質量範囲80〜900。
装置:Micromass GCT、GC6890;カラム:Restek RTX-35、15m x 200μm x 0.33μm;一定ヘリウム流量:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
装置:Waters ZQ;イオン化タイプ:ESI(+);移動相;アセトニトリル/水。
装置:Thermo DFS、Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX-35、15 m x 200μm x 0.33μm;一定ヘリウム流量:1.20ml/分;オーブン:60℃;入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30x2mm;移動相A:1lの水+0.25mlの99%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.60ml/分;UV検出:208〜400nm。
装置:Micromass Quattro PremierおよびWaters UPLC Acquity;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50x1mm;移動相A:1lの水+0.5mlの50%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.5mlの50%強度ギ酸;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.3ml/分;UV検出:210nm。
装置:Waters ZQ 2000;エレクトロスプレーイオン化;移動相A:1lの水+0.25mlの99%強度ギ酸、移動相B:1lのアセトニトリル+0.25mlの99%強度ギ酸;25%A、75%B;流量:0.25ml/分。
実施例1A
エチル8−(ベンジルオキシ)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート(「8−(ベンジルオキシ)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル」とも言う。以下同様)
LC-MS(方法2):Rt=1.12分
MS(ESpos):m/z=311(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H)、2.59 (s, 3H)、4.34 (q, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.01-7.09 (m, 2H)、7.33-7.48 (m, 3H)、7.52 (d, 2H)、8.81-8.86 (m, 1H).
8−(ベンジルオキシ)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.66分
MS(ESpos):m/z=283.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H)、3.2 - 3.8 (非常に広い水のピーク)、5.41 (s, 2H)、7.30 (m, 1H)、7.35 - 7.48 (m, 4H)、7.57 (d, 2H)、9.02 (d, 1H).
エチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=0.61分
MS(ESpos):m/z=221(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H)、2.60 (s, 3H)、4.36 (q, 2H)、6.78 (d, 1H)、6.98 (t, 1H)、8.73 (d, 1H)、10.60 (br s, 1H).
3−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−アミン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H)、6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.01分
MS(ESpos):m/z=347(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.62分
MS(ESpos):m/z=319.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint, 1 H); 9.01 (d, 1 H).
3−(シクロヘキシルメトキシ)ピリジン−2−アミン
LC-MS(方法3):Rt=1.41分
MS(ESpos):m/z=207.1(M+H)+
エチル8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.17分
MS(ESpos):m/z=317.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H); 1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H).
8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.81分
MS(ESpos):m/z=289.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).
5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール
LC-MS(方法1):Rt=0.45分
MS(ESneg):m/z=156.9(M-H)−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.5 (dd, 1 H); 8.08 (d, 1 H); 12.2 (br. s, 1 H).
2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール
LC-MS(方法1):Rt=0.17分
MS(ESpos):m/z=128.9(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.4 (br. s, 2 H); 6.8 (dd, 1 H); 7.4 (d, 1 H).
エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=0.77分
MS(ESpos):m/z=239.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (t, 3 H); 2.64 (s, 3 H); 4.40 (q, 2 H); 7.20 (br. d, 1 H); 8.9 (dd, 1 H); 12.5 (br., 1 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.18分
MS(ESpos):m/z=365.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 4.38 (q, 2 H); 5.89 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.44 (dd, 1 H); 7.60 (quint., 1 H); 8.90 (dd, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法2):Rt=0.90分
MS(ESpos):m/z=337.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.84 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.40 (dd, 1 H); 7.51 (quint., 1 H); 8.92 (dd, 1 H); 13.28 (br. s, 1 H).
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
LC-MS(方法1):Rt=0.60分
MS(ESneg):m/z=172.9/174.9(M-H)−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H).
5−クロロ−3−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−ニトロピリジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).
5−クロロ−3−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−アミン
LC-MS(方法1):Rt=0.93分
MS(ESpos):m/z=271.1/273.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (quint., 1 H); 7.56 (d, 1 H).
エチル6−クロロ−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.27分
MS(ESpos):m/z=381.2/383.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (quint., 1 H); 8.92 (d, 1 H).
6−クロロ−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法2):Rt=1.03分
MS(ESpos):m/z=353.0/355.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H).
5−ブロモ−3−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−アミン
LC-MS(方法1):Rt=0.96分
MS(ESpos):m/z=315.1/317.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (quint., 1 H); 7.62 (d, 1 H).
エチル6−ブロモ−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法2):Rt=1.43分
S(ESpos):m/z=414.9/416.8(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 9.00 (d, 1 H).
6−ブロモ−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.93分
MS(ESpos):m/z=397.0/399.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.05分
MS(ESpos):m/z=361.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.70 (s, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.68分
MS(ESpos):m/z=333.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩
実施例26A
エチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノアート
エチル2−シクロプロピル−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.22分
MS(ESpos):m/z=373.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.05 (m, 4 H); 1.39 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.70 - 2.80 (m, 1 H); 4.39 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.08 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.20 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.88 (d, 1 H).
2−シクロプロピル−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.83分
MS(ESpos):m/z=345.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.02 (m, 4 H); 2.80 (quint., 1 H); 5.30 (s, 2 H); 7.02 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.22(t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.3 (br. s, 1 H).
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノアート
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.08分
MS(ESpos):m/z=333.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H); 4.39 (q, 2 H); 5.35 (s, 2 H); 7.15 - 7.28 (m, 4 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.90 (d, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.66分
MS (ESpos): m/z = 305.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.38 (s, 2 H); 7.10 - 7.28 (m, 4 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.12 (s, 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.08分
MS(ESpos):m/z=416.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3 H); 1.95 - 2.04 (m, 4 H); 2.55 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 3.21 - 3.29 (m, 4 H); 4.31 (q, 2 H); 5.38 (s, 2 H); 6.80 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.13 (s, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.83分
MS(ESpos):m/z=388.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 - 2.08 (m, 4 H); 2.60 (s, 3 H); 3.30 - 3.38 (m, 4 H); 5.52 (s, 2 H); 7.24 (s, 1 H); 7.25 (t, 2 H); 7.60 (quint., 1 H); 8.30 (s, 1 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−6−(モルホリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.05分
MS(ESpos):m/z=432.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた); 3.08 - 3.13 (m, 4 H); 3.75 - 3.80 (m, 4 H); 4.31 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.20 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.40 (s, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−6−(モルホリン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.72分
MS(ESpos):m/z=404.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 3.10 - 3.20 (m, 4 H); 3.75 - 3.82 (m, 4 H); 5.38 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.25 (s, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.48 (s, 1 H).
6−クロロ−8−[(2,3−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
実施例11Aの調製と同様の、2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オールを与える5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール(実施例15A)のニトロ還元;収率84%(33%の脱塩素生成物を含む)。
LC-MS(方法1):Rt=0.20分
MS(ESpos):m/z=144.9/146.9(M+H)+
5−クロロ−3−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン−2−アミンを与える、1.1当量の2,3−ジフルオロベンジルブロミドおよび2.2当量の炭酸セシウムとのDMF中での2−アミノ−5−クロロピリジン−3−オールの反応(50℃で15分)、水系ワークアップ、酢酸エチルを用いた抽出、およびその後の有機残留物のクロマトグラフィー(勾配:シクロヘキサン/酢酸エチル8:1から純粋な酢酸エチル);収率10%。
LC-MS(方法1):Rt=0.94分
MS(ESpos):m/z=271.0/273.0(M+H)+
エチル6−クロロ−8−[(2,3−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラートを与える環化(実施例18Aの調製と同様);収率48%。
LC-MS(方法1):Rt=1.25分
MS(ESpos):m/z=381.1/383.0(M+H)+
6−クロロ−8−[(2,3−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸を与えるエステル加水分解(実施例19Aの調製と同様);収率67%。
LC-MS(方法1):Rt=0.87分
MS(ESpos):m/z=353.1/355.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOピークと重なった); 5.41 (s, 2 H); 7.27 (s, 1 H); 7.25 - 7.31 (m, 1 H); 7.43 - 7.55 (m, 2 H); 8.99 (s, 1 H); 13.39 (br. s, 1 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−6−[(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.48分
MS(ESpos):m/z=443.3(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.3 (s, 9 H)、1.36 (t, 3 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.37 (q, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.20 - 7.28 (m, 3 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.93 (s, 1 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−エチニル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.22分(メチルエステル:1.14分)
MS(ESpos):m/z=371.2(M+H)+(エチルエステル:357.1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.38 (q, 2 H)、4.40 (s, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、7.20 - 7.28 (m, 3 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.93 (s, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−エチニル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.87分
MS(ESpos):m/z=343.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.40 (s, 1 H)、5.33 (s, 2 H)、7.20 - 7.28 (m, 3 H)、7.61 (quint., 1 H)、9.06 (s, 1 H).
エチル6−シクロプロピル−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC−MS(方法1):Rt=0.80分
MS(ESpos):m/z=347.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、2.69 (q, 2 H)、5.31 (s, 2 H)、7.09 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.80 (s, 1 H).
エチル6−シクロプロピル−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.17分
MS(ESpos):m/z=387.3(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 - 0.82 (m, 2 H)、0.95 - 1.05 (m, 2 H)、1.36 (t, 3 H)、2.05 - 2.10 (m, 1 H)、2.54 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、4.37 (q, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、6.80 (s, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.70 (s, 1 H).
6−シクロプロピル−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法2):Rt=0.92分
MS(ESpos):m/z=359.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 - 0.92 (m, 2 H)、1.05 - 1.10 (m, 2 H)、2.12 - 2.20 (m, 1 H)、2.60 (s, 3 H)、4.40 (s, 1 H)、5.40 (s, 2 H)、7.14 (s, 1 H)、7.22 (t, 2 H)、7.61 (quint., 1 H)、8.90 (s, 1 H).
2,6−ジフルオロフェニル(2H2)メタノール
LC-MS(方法14):Rt=2.38分
MS(EIpos):m/z=146(M)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.20 (s, 1H)、7.08 (t, 2H)、7.39 (quint, 1H).
エチル8−{[(2,6−ジフルオロフェニル)(2H2)メチル]オキシ}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法2):Rt=1.16分
MS(ESpos):m/z=349(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H)、2.54 (s, 3H)、4.36 (q, 2H)、7.11 (t, 1H); 7.18-7.27 (m, 3H); 7.59 (quint, 1H); 8.88 (d, 1H).
8−{[(2,6−ジフルオロフェニル)(2H2)メチル]オキシ}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法2):Rt=0.76分
MS(ESpos):m/z=321(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3H)、7.01 (t, 1H)、7.09 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.92 (d, 1H)、13.08 (br s, 1H).
8−ヒドロキシ−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.61分
MS(ESpos):m/z=292.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.70 (m, 6H)、2.55 (s, 3H)、3.45 (m, 2H)、3.98 (m, 1H)、4.72 (s br, 1H)、6.59 (d, 1H)、6.79 (t, 1H). 7.45 (d, 1H)、8.40 (d, 1H).
メタノール中での比旋光度(589nm、20.1℃、c=0.315g/100ml):+16.9°
8−ヒドロキシ−N−[(2R)−1−ヒドロキシブタン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.30分
MS(ESpos):m/z=264.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 3H)、1.48 (m, 1H)、1.70 (m, 1H)、2.53 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.92 (m, 1H)、4.72 (br, 1H)、6.59 (d, 1H)、6.79 (t, 1H)、7.45 (d, 1H)、8.40 (d, 1H).
以下の合成中間体は、実施例46Aと同様に調製した:
メチル8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法2):Rt=1.31分
MS(ESpos):m/z=317.3(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 - 1.17 (m, 2 H)、1.16 - 1.34 (m, 3 H)、1.24 (t, 3 H)、1.65 - 1.76 (m, 3 H)、1.84 - 1.90 (m, 3 H)、 2.50 (DMSOシグナルに覆われた, s, 3 H)、3.00 (q, 2 H)、3.89 (s, 3 H)、3.98 (d, 2 H)、6.96 (d, 1 H)、7.04 (t, 1 H)、8.82 (d, 1 H).
実施例51A:エチル2−クロロ−3−ケト−4,4,4−トリフルオロブチラートとのエタノール中での縮合;
実施例52A:エチル2−クロロ−3−オキソヘキサノアートとのエタノール中での縮合;
実施例53Aおよび実施例54A:エチル2−クロロ−3−オキソブタノアートとのエタノール中での縮合;
実施例55A:2−クロロ−3−オキソペンタン酸メチルとのエタノール中での縮合;
実施例56A:エチル2−クロロ−3−オキソプロパノアートとのエタノール中での縮合。
8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.87分
MS(ESpos):m/z=303.2(M+H)+
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−[(2R)−1−オキソヘキサン−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.0分
MS(ESpos):m/z=416(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.50 (m, 4H)、1.61 - 1.71 (m, 1 H); 1.85 - 1.91 (m, 1 H); 2.57 (s, 3 H); 4.31 - 4.36 (m, 1 H); 5.32 (s, 2 H); 6.95 (t, 1 H); 7.03 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.21 (d, 1 H); 8.57 (d, 1 H); 9.56 (s, 1 H).
N−({8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}カルボニル)−L−ノルロイシンメチル
LC-MS(方法1):Rt=1.05分
MS(ESpos):m/z=446.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.50 (m, 4H)、1.71 - 1.91 (m, 2 H)、2.57 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、3.79 (s, 3 H)、4.45 (q, 1 H)、5.32 (s, 2 H)、6.91 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.21 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.21 (d, 1 H)、8.51 (d, 1 H).
比旋光度:−15.9°(100mlのメタノール中でc=0.445g、層厚100mm、20.2℃、波長589nm)。
N−({8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}カルボニル)−D−ノルロイシンメチル
1.16gの生成物(理論値の41%)
LC分析(Daicel Chiralpak AD-H、5μmを充填した250x4.6mmカラム;流量1.0ml/分、温度40℃、移動相:エタノール)Rt=19.12分;99%ee
比旋光度:−15.3°(100mlメタノール中でc=0.33g、層厚100mm、19.6℃、波長589nm)。
1.18gの生成物(理論値の42%)
LC分析(Daicel Chiralpak AD-H、5μmを充填した250x4.6mmカラム;流量1.0ml/分、温度40℃、移動相:エタノール)Rt=41.01分;99%ee
比旋光度:+15.1°(100mlのメタノール中でc=0.445g、層厚100mm、19.9℃、波長589nm)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.50 (m, 4H)、1.71 - 1.91 (m, 2 H)、2.57 (s, 3 H; DMSOシグナルに覆われた)、3.70 (s, 3 H)、4.45 (q, 1 H)、5.31 (s, 2 H)、6.91 (t, 1 H)、7.01 (d, 1 H)、7.21 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.25 (d, 1 H)、8.51 (d, 1 H).
(2R)−2−アミノブタン−1,4−ジオール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 - 1.32 (m, 1 H)、1.46 - 1.55 (m, 1 H)、2.70 - 2.76 (m, 1 H)、3.12 (dd, 1 H)、3.30 (dd, 1 H)、3.49 (t, 2 H).
(2R)−2−アミノペンタン−1,5−ジオール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 - 1.15 (m, 1 H)、1.30 - 1.65 (m, 3 H)、2.55 (m, 1 H; DMSOシグナルに部分的に覆われた)、3.10 (dd, 1 H)、3.28 (dd, 1 H)、3.40 (t, 2 H; 水のシグナルに部分的に覆われた)、4.50 (br.s, 1 H).
水素化ホウ素リチウムおよびクロロトリメチルシランを用いたアミノ酸の還元。
1.7〜2.5当量の水素化ホウ素リチウムをまずTHF(アミノ酸に基づいて約0.1〜0.5M)に入れ、3.4〜5.0当量のクロロトリメチルシランを(0℃または室温で)加え、混合物を室温で5〜30分間撹拌した。次いで、1当量のアミノ酸を0℃または室温で一度に少量ずつ注意深く加え、反応混合物を室温で1〜2日間撹拌した。
2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール
DCI-MS(方法13):MS(ESpos):m/z=144(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08-2.20 (m, 1H)、2.22-2.38 (m, 1H)、3.25-3.32 (m, 1H)、3.39-3.44 (m, 1H)、3.59-3.65 (m, 1H).
メチル2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタノアート塩酸塩(1:1)
DCI-MS(方法13):MS(ESpos):m/z=172(M-HCl+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90-3.08 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.41 (t, 1H)、8.89 (br s, 3H).
TBTUをカップリング剤として用いるアミド生成。
結合させるカルボン酸1当量、1.1〜1.5当量の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート(TBTU)および3〜6当量の4−メチルモルホリンをまずDMFまたはジクロロメタンに入れた(結合させるカルボン酸に基づき、約0.1〜0.2M)。次いで、結合させるアミン1.1〜1.5当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
メチルN−({8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}カルボニル)−β−アラニナート
LC-MS(方法1):Rt=0.78分
MS(ESpos):m/z=404(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.48 (s, 3H)、2.63 (t, 2H)、3.58 (q, 2H)、3.63 (s, 3H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.94 (t, 1H)、8.62 (d, 1H).
3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリジン−2−アミン
LC-MS(方法1):Rt=0.92分
MS(ESpos):m/z=279(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H)、5.94 - 6.00 (m, 2H)、7.26 - 7.29 (m, 1H)、7.31 - 7.36 (m, 1H)、7.37 - 7.43 (m, 2H)、7.47-7.52 (m, 2H)、7.57 - 7.59 (m, 1H).
エチル8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法17):Rt=1.31分
MS(ESpos):m/z=389(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.32 - 4.41 (m, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.28 - 7.32 (m, 1 H)、7.36 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.98 (d, 1 H).
エチル8−(ベンジルオキシ)−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法17):Rt=1.06分
MS(ESpos):m/z=325(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.34 (br. s, 3 H)、2.56 (s, 3 H)、4.31 - 4.38 (m, 2 H)、5.28 (br. s, 2 H)、6.99 - 7.01 (m, 1 H)、7.35 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.68 - 8.70 (m, 1 H).
エチル8−ヒドロキシ−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
DCI-MS:(方法13)(ESpos):m/z=235.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.27 (s, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.30 - 4.38 (m, 2 H)、6.65 (d, 1 H)、8.59 (s, 1 H)、10.57 (br. s, 1H).
エチル2,6−ジメチル−8−(3−メチルブトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法17):Rt=1.12分
MS(ESpos):m/z=305(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.35 (t, 3H)、1.70 (q, 2H)、1.77 - 1.89 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、4.34 (q, 2H)、6.88 (s, 1H)、8.64 (s, 1H).
2,6−ジメチル−8−(3−メチルブトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.71分
MS(ESpos):m/z=277(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.70 (q, 2H)、1.78 - 1.89 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、6.85 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、12.86 - 13.08 (m, 1H).
エチル2,6−ジメチル−8−[4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.16分
MS(ESpos):m/z=413(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.32-2.38 (m, 2H)、2.58 (s, 3H)、4.18-4.30 (m, 1H)、4.31-4.38 (m, 4H)、6.93 (s, 1H)、8.71 (s, 1H).
2,6−ジメチル−8−[4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.78分
MS(ESpos):m/z=385(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=2.29(s,3H)、2.28-2.37(m,2H)、2.56(s,3H)、4.22-4.35(m,3H)、6.74(s,1H)、8.99(s,1H)、acid OH not visible
rac−エチル8−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)エトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.08分
MS(ESpos):m/z=375(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3H)、1.79 (d, 3H)、2.25 (s, 3H)、2.58 (s, 3H)、4.33 (q, 2H)、6.17 (q, 1H)、6.73 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.37 - 7.48 (m, 1H)、8.67 (s, 1H).
ent−エチル8−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)エトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート(エナンチオマーB)
収量:2.7g(98.4%ee)
Rt=5.18分[Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:70%イソヘキサン、30%エタノール;流量1.0ml/分;30℃;検出:220nm]。
ent−8−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)エトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(エナンチオマーB)
LC-MS(方法1):Rt=0.74分
MS(ESpos):m/z=347(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (d, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、6.16 (q, 1H)、6.67 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.38 - 7.48 (m, 1H)、8.74 (s, 1H)、12.24 - 13.90 (br. s, 1H).
rac−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ノルロイシンメチル
LC-MS(方法1):Rt=1.10分。
MS(ESIpos):m/z=280(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 0.90 (m, 3H)、1.21 - 1.35 (m, 4H)、1.52 - 1.73 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.95 - 4.05 (m, 1H)、4.97 - 5.11 (m, 2H)、7.24 - 7.42 (m, 5H)、7.74 (d, 1H).
rac−ベンジル(2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)カルバメート
LC-MS(方法1):Rt=0.98分。
MS(ESIpos):m/z=280(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 - 0.89 (m, 3H)、0.98 (s, 3H)、1.05 (s, 3H)、1.09 - 1.37 (m, 5H)、1.58 - 1.74 (m, 1H)、3.25 - 3.32 (m, 1H)、4.24 (s, 1H)、4.99 - 5.08 (m, 2H)、6.85 (d, 1H)、7.26 - 7.40 (m, 5H).
ent−ベンジル(2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)カルバメート(エナンチオマーA)
収量:5.43g(97%ee)
Rt=5.93分[Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:80%イソヘキサン、20%エタノール;流量1.0ml/分;40℃;検出:220nm]。
ent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩(エナンチオマーA)
DCI-MS(方法13):m/z=146(M-HCl+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.07 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.21 - 1.58 (m, 6H)、2.73 -2.83 (m, 1H)、7.69 - 7.84 (m, 2H).
rac−6,6,6−トリフルオロノルロイシンメチル塩酸塩
DCI-MS(方法13):(ESpos):m/z=200(M-HCl+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48-1.73 (m, 2H)、1.80-1.96 (m, 2H)、2.24-2.38 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、4.06-4.14 (m, 1H)、8.49-8.68 (br. s, 3H).
rac−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−6,6,6−トリフルオロノルロイシンメチル
LC-MS(方法18):Rt=2.32分。
MS(ESIpos):m/z=334(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 - 1.59 (m, 2H)、1.61 - 1.72 (m, 1H)、1.73 - 1.85 (m, 1H)、2.14 - 2.34 (m, 2H)、3.64 (s, 3H)、4.04 - 4.12 (m, 1H)、5.04 (s, 2H)、7.25 - 7.40 (m, 5H)、7.81 (d, 1H).
rac−ベンジル(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)カルバメート
LC-MS(方法17):Rt=1.02分。
MS(ESIpos):m/z=334(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (s, 3H)、1.06 (s, 3H)、1.25 - 1.45 (m, 2H)、1.47 - 1.60 (m, 1H)、1.67 - 1.80 (m, 1H)、2.06 - 2.35 (m, 2H)、3.29 - 3.32 (m, 1H, 水のシグナルに部分的に覆われた)、4.32 (s, 1H)、5.05 (q, 2H)、6.95 (d, 1H)、7.26 - 7.38 (m, 5H).
ent−ベンジル(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)カルバメート(エナンチオマーA)
収量:766mg(99%ee)
Rt=5.12分[Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250x4.6mm;移動相:90%イソヘキサン、10%エタノール;流量1.0ml/分;30℃;検出:220nm]。
rac−3−アミノ−7,7,7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩
MS(方法13):m/z=200(M-HCl+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.40 - 1.59 (m, 2H)、1.60 - 1.82 (m, 2H)、2.15 - 2.41 (m, 2H)、2.80 - 2.91 (m, 1H)、5.17 - 5.35 (br. s, 1H)、7.65 - 7.93 (br. s, 2H).
ent−3−アミノ−7,7,7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩(エナンチオマーA)
DCI-MS(方法13):m/z=200(M-HCl+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.40 - 1.59 (m, 2H)、1.60 - 1.69 (m, 1H)、1.70 - 1.82 (m, 1H)、2.15 - 2.27 (m, 1H)、2.28 - 2.42 (m, 1H)、2.80 - 2.91 (m, 1H)、5.17 - 5.35 (br. s, 1H)、7.73 - 7.97 (br. s, 2H).
(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチルメタンスルホナート
DCI-MS(方法16):Rt=4.18分、m/z=218(M+NH4)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 - 2.59 (m, 3H)、2.62 - 2.74 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、4.26 (d, 2H).
エチル8−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.00分
MS(ESpos):m/z=339(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.42 - 2.60 (m, 5H)、2.62 - 2.84 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、4.33 (q, 2H)、6.90 (s, 1H)、8.68 (s, 1H).
8−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.63分
MS(ESpos):m/z=311(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H)、2.42 - 2.60 (m, 5H)、2.62 - 2.82 (m, 3H)、4.22 (d, 2H)、6.87 (s, 1H)、8.71 (s, 1H)、12.93 (br. s, 1H).
4−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール
LC-MS(方法1):Rt=0.36分
MS(ESneg):m/z=157(M-H)−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (dd, 1 H); 7.95 - 8.01 (m, 1 H); 11.97 (br. s, 1 H).
2−アミノ−4−フルオロピリジン−3−オール
LC-MS(方法1):Rt=0.16分
MS(ESpos):m/z=129(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.78 (br. s, 2 H); 6.42 (dd, 1 H); 7.37 - 7.43 (m, 1 H); 9.47 (br. s, 1 H).
3−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−4−フルオロピリジン−2−アミン
LC-MS(方法1):Rt=0.70分
MS(ESpos):m/z=255(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.06 (s, 2 H); 6.04 (br. s, 2 H); 6.42 (dd, 1 H); 7.08 - 7.16 (m, 2 H); 7.45 - 7.54 (m, 1 H); 7.62 - 7.69 (m, 1 H).
エチル8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.19分
MS(ESpos):m/z=365(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.62 (s, 3 H); 4.38 (q, 2 H); 5.60 (s, 2 H); 7.09 - 7.22 (m, 3 H); 7.47 - 7.56 (m, 1 H); 8.98 (dd, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.83分
MS(ESpos):m/z=337(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.62 (s, 3 H); 5.60 (s, 2 H); 7.09 - 7.18 (m, 3 H); 7.47 - 7.55 (m, 1 H); 9.04 (dd, 1 H); 13.22 (br. s, 1 H).
3,5−ジフルオロイソニコチンアルデヒド
GC-MS(方法14):Rt=1.82分
MS(ESpos):m/z=144.0(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (br. s, 2 H)、10.24 (br. s, 1 H).
(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メタノール
LC-MS(方法2):Rt=0.28分
MS(ESpos):m/z=146(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.56 (d, 2 H)、5.56 (t, 1 H)、8.51 (s, 2 H).
4−(クロロメチル)−3,5−ジフルオロピリジン
エチル8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
4.18gのエチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート(実施例3A、19mmol)を265mlの無水DMFに溶解し、3.80gの2−(クロロメチル)−3−フルオロピリジン塩酸塩(20.88mmol、市販;加えて、米国特許第5593993号明細書、1997;国際公開第2007/2181(A2)号パンフレット、2007に記載)および18.55gの炭酸セシウム(56.94mmol)を加え、次いで、混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(移動相:シクロヘキサン:酢酸エチル=1:3)。これにより、4.66g(理論値の73%)の目標化合物を得た。
MS(ESpos):m/z=330(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H)、2.61 (s, 3H)、4.38 (q, 2H)、4.50 (br s, 1H)、5.49 (s, 2H)、7.20 (t, 1H)、7.32 (d, 1H)、7.57-7.61 (m, 1H)、7.87 (t, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.90 (d, 1H).
エチル8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラートトリフルオロアセタート
144mgのエチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート(実施例3A、0.65mmol)を3.9mlのTHFに溶解し、100mgの(3−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(0.79mmol)、189mgのトリフェニルホスフィン(0.72mmol)、次いで、0.15mlのジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、分取HPLCにより精製した(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配、0.1%TFAを添加)。これにより、198mg(理論値の68%、純度99%)の目標化合物を得た。
LC-MS(方法1):Rt=0.84分
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩
LC-MS(方法1):Rt=0.46分
MS(ESpos):m/z=302(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H, DMSOシグナルの下に隠れた)、5.42 (s, 2H)、7.02 (t, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.56-7.62 (m, 1H)、7.84 (t, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.89 (d, 1H)、13.08 (br. s, 1H).
エチル8−[(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法2):Rt=0.91分
MS(ESpos):m/z=348(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.57 (s, 3 H)、4.31 - 4.40 (m, 2 H)、5.45 (s, 2 H)、7.12 (t, 1 H)、7.17 (d, 1 H)、8.67 (s, 2 H)、8.89 (d, 1 H).
8−[(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.45分
MS(ESpos):m/z=320(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=2.59(s,3H)、5.48(s,2H)、7.17(t,1H)、7.27(d,1H)、8.67(s,2H)、8.98(d,1H)、[さらなるシグナルは溶媒ピークの下に隠れた]。
エチル8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=0.84分
MS (ESpos): m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H)、2.35 (s, 3H)、2.54 (s, 3H, DMSOシグナルの下に隠れた)、4.35 (q, 2H)、5.40 (s, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.55 - 7.62 (m, 1H)、7.82 - 7.89 (m, 1H)、8.48 - 8.52 (m, 1H)、8.70 (s, 1H).
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩
LC-MS(方法1):Rt=0.55分
MS(ESpos):m/z=316(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3H)、2.53 (s, 3H, DMSOシグナルの下に隠れた)、5.38 - 5.42 (m, 2H)、7.06 (s, 1H)、7.56 - 7.62 (m, 1H)、7.82 - 7.89 (m, 1H)、8.48 - 8.52 (m, 1H)、8.74 (s, 1H)、13.02 (br. s, 1H).
rac−6,6,6−トリフルオロ−N−({8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}カルボニル)ノルロイシンメチル
MS(ESpos):m/z=497(M+H)+
表7Aに示す例示的な化合物は、実施例117Aの8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸塩酸塩を、代表的な手順2aに記載の反応条件下、DMFまたはジクロロメタン中で適切な上記のアミンと反応させることにより、例示的な化合物122Aと同様に調製した:
rac−メチル4,4,4−トリフルオロ−2−[({8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]ブタノアート(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=0.84分
MS(ESIpos):m/z=469(M+H)+。
5−クロロ−3−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−ニトロピリジン
LC-MS(方法1):Rt=0.94分。
MS(ESIpos):m/z=284(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.59 (d, 2H)、7.53 - 7.60 (m, 1H)、7.80 - 7.87 (m, 1H)、8.26 (d, 1H)、8.40 - 8.47 (m, 2H).
5−クロロ−3−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]ピリジン−2−アミン
LC-MS(方法1):Rt=0.70分
MS(ESIpos):m/z=254(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.27 (d, 2H)、5.87 (br. s, 2H)、7.32 - 7.35 (m, 1H)、7.51 - 7.58 (m, 2H)、7.77 - 7.85 (m, 1H)、7.45 - 7.50 (m, 1H).
エチル6−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法1):Rt=1.07分
MS(ESIpos):m/z=364(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.36(t,3H)、2.56(s,3H;溶媒ピークと重なった)、4.37(q,2H)、5.48(d,2H)、7.36(d,1H)、7.57-7.63(m,1H)、7.83-7.90(m,1H)、8.50(d,1H)、8.92(d,1H)。
6−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.65分
MS(ESIpos):m/z=336(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=5.43-5.51(m,2H)、7.32(d,1H)、7.57-7.63(m,1H)、7.83-7.91(m,1H)、8.48-8.54(m,1H)、8.96-9.00(m,1H)、13.36(br.s,1H)、[さらなるシグナルは溶媒ピークの下]。
エチル8−[(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法17):Rt=0.96分
MS(ESIpos):m/z=362(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.35(t,3H)、2.36(s,3H)、2.51(s,3H;溶媒ピークと重なった)、4.35(q,2H)、5.40-5.46(m,2H)、7.09(s,1H)、8.68(s,2H)、8.73(s,1H)。
8−[(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.58分
MS(ESIpos):m/z=334(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=2.36(s,3H)、2.51(s,3H;溶媒ピークと重なった)、5.41-5.46(m,2H)、7.08(s,1H)、8.68(s,2H)、8.79(s,1H)、13.09(br.s,1H)。
3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.71 - 2.89 (m, 2H)、4.58 (t, 2H).
rac−5,5,6,6,6−ペンタフルオロノルロイシンメチル塩酸塩(ラセミ混合物)
rac−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5,5,6,6,6−ペンタフルオロノルロイシンメチル(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=1.09分
MS(ESIpos):m/z=370(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 - 1.91 (m, 1H)、1.93 - 2.05 (m, 1H)、2.10 - 2.30 (m, 1H)、2.30 - 2.46 (m, 1H)、3.66 (s, 3H)、4.18 - 4.26 (m, 1H)、5.05 (s, 2H)、7.27 - 7.40 (m, 5H)、7.89 (d, 1H).
rac−ベンジル(6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)カルバメート(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=1.03分。
MS(ESIpos):m/z=370(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (s, 3H)、1.08 (s, 3H)、1.43 - 1.56 (m, 1H)、1.92 - 2.01 (m, 1H)、2.01 - 2.19 (m, 2H)、3.36 - 3.44 (m, 1H)、4.48 (s, 1H)、4.99 - 5.12 (m, 2H)、7.11 (d, 1H)、7.27 - 7.38 (m, 5H).
rac−3−アミノ−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩(ラセミ混合物)
MS(方法19):m/z=236(M-HCl+H)+
ent−ベンジル(6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)カルバメート(エナンチオマーA)
Rt=4.31分[Daicel Chiralpak AY-H、5μm、250×4.6mm;移動相:90%イソヘキサン、10%エタノール;流量:1.0ml/分;30℃;検出:220nm]。
ent−3−アミノ−6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩(エナンチオマーA)
MS(方法19):m/z=236(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.11(s,3H)、1.22(s,3H)、1.58-1.72(m,1H)、1.80-1.92(m,1H)、2.27-2.46(m,2H、DMSOピークに部分的に覆われた)、2.94-3.04(m,1H)、5.35(s,1H)、7.80-8.01(m,3H)。
rac−メチル2−アミノ−6,6,7,7,7−ペンタフルオロヘプタノアート塩酸塩(ラセミ混合物)
MS(方法19):m/z=250(M-HCl+H)+
rac−メチル−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6,6,7,7,7−ペンタフルオロヘプタノアート(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=1.18分
MS(ESIpos):m/z=384(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 - 1.62 (m, 2H)、1.63 - 1.74 (m, 1H)、1.76 - 1.87 (m, 1H)、2.07 - 2.31 (m, 2H)、3.64 (s, 3H)、4.06 - 4.13 (m, 1H)、5.04 (d, 2H)、7.24 - 7.40 (m, 5H)、7.82 (d, 1H).
rac−ベンジル(7,7,8,8,8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル)カルバメート(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=1.12分
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (s, 3H)、1.06 (s, 3H)、1.26 - 1.48 (m, 2H)、1.51 - 1.64 (m, 1H)、1.70 - 1.82 (m, 1H)、1.99 - 2.31 (m, 2H)、4.24 - 4.41 (m, 1H)、4.98 - 5.11 (m, 2H)、6.95 (d, 1H)、7.28 - 7.38 (m, 5H).
rac−3−アミノ−7,7,8,8,8−ペンタフルオロ−2−メチルオクタン−2−オール塩酸塩(ラセミ混合物)
MS(方法19):m/z=250(M-HCl+H)+
6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシノルロイシンメチル塩酸塩(立体異性体混合物)
MS(方法19):m/z=216(M-HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 - 1.55 (m, 1H)、1.69 - 1.80 (m, 1H)、1.83 - 1.94 (m, 1H)、1.95 - 2.08 (m, 1H)、3.77 (s, 3H)、3.91 - 4.03 (m, 1H)、4.12 (t, 1H)、6.33 (s, 1H)、8.34 - 8.63 (m, 2H).
6,6,6−トリフルオロ−N−({8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}カルボニル)−5−ヒドロキシノルロイシンメチル(立体異性体混合物)
LC-MS(方法1):Rt=0.78分
MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.53-1.64(m,1H)、1.65-1.76(m,1H)、1.94-2.03(m,2H)、2.29(s,3H)、2.49(s,3H;溶媒ピークと重なった)、3.70(s,3H)、3.97-4.07(m,1H)、4.52-4.59(m,1H)、5.38-5.41(m,2H)、6.20-6.26(m,1H)、6.90-6.95(m,1H)、7.56-7.62(m,1H)、7.82-7.89(m,1H)、8.29-8.35(m,2H)、8.47-8.53(m,1H)。
エチル2,6−ジメチル−8−[(2,3,6−トリフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシラート
LC-MS(方法18):Rt=2.28分
MS(ESpos):m/z=379(M+H)+
2,6−ジメチル−8−[(2,3,6−トリフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸
LC-MS(方法1):Rt=0.76分
MS(ESpos):m/z=351(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=2.37(s,3H)、2.53(s,3H;溶媒ピークと重なった)、5.35(s,2H)、7.09(s,1H)、7.25-7.35(m,1H)、7.61-7.74(m,1H)、8.77(s,1H)、12.88-13.23(m,1H)。
実施例1
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法2):Rt=0.96分
MS(ESpos):m/z=418.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.25 - 1.70 (m, 6H)、2.58 (s, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.95 (m, 1H)、4.71 (t, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.48 (d, 1H)、7.57 (m, 1H)、8.52 (d, 1H).
表1に示す実施例の化合物は、8−ヒドロキシ−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドを適切な市販のベンジルハロゲン化物と反応させることにより、実施例1と同様に調製した:
N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチル−8−[(2,4,6−トリフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.88分
MS(ESpos):m/z=436.3(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=0.88(t,3H)、1.25-1.40(m,4H)、1.40-1.51(m,1H)、1.60-1.68(m,1H)、2.55(s,3H;DMSOシグナルに覆われた)、3.40-3.51(m,2H)、3.90-4.02(m,1H)、4.71(t,1H)、5.29(s,2H)、6.90(t,1H)。6.98(d,1H)、7.31(t,2H)、7.52(d,1H)、8.52(d,1H)。
アルゴン下、まず、結合させるカルボン酸1当量を、結合させるアミン1.0〜1.2当量および5当量の4−メチルモルホリンと共に乾燥ジクロロメタン(例えば、結合させる酸に基づいて0.1〜0.5M)に入れた。次いで、1.1当量のTBTUを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。結合させるカルボン酸が完全に変換された後(通常、室温で16時間後;LC-MSにより分析)、混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、抽出によるワークアップを行った。例示的なワークアップは、10%強度クエン酸水溶液(あるいは飽和炭酸水素ナトリウム水溶液)、水、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液を用いる洗浄、その後の、例えば、硫酸マグネシウムを用いる有機相の乾燥、濾過、および濾液の濃縮からなっていた。このように得られた残留物を、例えば、カラムクロマトグラフィー(例えば、移動相としてジクロロメタン/メタノールまたはシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いたBiotage Isolera)または分取HPLCにより精製した。実施例16では、この一般的な作業手順の代表的な実施形態を説明した。
8−(ベンジルオキシ)−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.84分
MS(ESpos):m/z=381.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.29 - 1.69 (m, 6H)、2.59 (s, 3H)、3.45 (m, 2H)、3.98 (m, 1H)、4.73 (t, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.88 (m, 2H)、7.34 - 7.52 (m, 6H). 8.49 (d, 1H).
実施例17
8−(ベンジルオキシ)−N−[(2R)−1−ヒドロキシブタン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.71分
MS(ESpos):m/z=354.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (t, 3H)、1.48 (m, 1H)、1.68 (m, 1H)、2.53 (s, 3H)、3.49 (m, 2H)、3.92 (m, 1H)、4.73 (tr br, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.88 (m, 2H)、7.34 - 7.52 (m, 6H)、8.50 (dd, 1H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(2R)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法12):Rt=0.89分
MS(ESpos):m/z=418.12(M+H)+
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(2R)−1−ヒドロキシブタン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.73分
MS(ESpos):m/z=390.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 (t, 3H)、1.46-1.50 (m, 1H)、1.66-1.70 (m, 1H)、2.53 (s, 3H)、3.47 (m, 2H)、3.87-3.90 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H). 6.97 (d, 1H). 7.22 (t, 2H). 7.48 (d, 1H). 7.53-7.58 (m, 1H). 8.53 (d, 1H).
8−(ベンジルオキシ)−N−[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.66分
MS(ESpos):m/z=340.1(M+H)+
8−(シクロヘキシルメトキシ)−2−エチル−N−[(2R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドギ酸塩
LC-MS(方法1):Rt=0.82分
MS(ESpos):m/z=360.2(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.02-1.16(m,2H)、1.19(d,3H)、1.22-1.34(m,3H)、1.24(t,3H)、1.65-1.75(m,3H)、1.85-1.89(m,3H)、2.50(DMSOシグナルに部分的に覆われた、s,3H)、2.91(q,2H)、3.40(dd,1H)、3.49(dd,1H)、3.95(d,2H)、4.05(quint,1H)、6.76(d,1H)、6.85(t,1H)、7.60(d,1H)、8.15(br.s,1H、ギ酸);8.44(d,1H)。
TBTU(Variante B)をカップリング剤として用いるアミド生成
結合させるカルボン酸1当量、1.1〜1.5当量の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボラート(TBTU)および3〜6当量の4−メチルモルホリンをまずDMFまたはジクロロメタン(結合させるカルボン酸に基づいて約0.1〜0.2M)に入れ、次いで、結合させるアミン1.1〜1.5当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
LC-MS(方法1):Rt=0.82分
MS(ESpos):m/z=444(M-TFA+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H)、2.55-2.72 (m, 2H)、3.38-3.62 (m, 2H)、4.29-4.40 (m, 1H)、5.39 (s, 2H)、7.10-7.38 (m, 4H)、7.60 (quint, 1H)、8.13 (br s, 1H)、8.60 (d, 1H).
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:44mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=22.01分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;40℃;検出:235nm]。
ent−N−[1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
収量:13mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーA:Rt=6.44分[Chirakcel OD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;40℃;検出:235nm]。
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:31mg(純度99%、>98.5%ee)
エナンチオマーB:Rt=6.50分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;40℃;検出:235nm]。
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.85分
MS(ESpos):m/z=430(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H)、3.70-3.86 (m, 2H)、4.78-4.88 (m, 1H)、5.28 (t, 1H)、5.32 (s, 2H)、6.98 (t, 1H)、7.06 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.60 (quint, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.50 (d, 1H).
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.91分
MS(ESpos):m/z=474(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59 (s, 3H)、3.70 (t, 2H)、5.04-5.13 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.18-7.29 (m, 3H)、7.39 (q, 1H)、7.42-7.53 (m, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.12 (d, 1H)、8.52 (d, 1H).
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:18mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=9.32分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;45℃;検出:235nm]。
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法3):Rt=1.62分
MS(ESpos):m/z=444(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H)、2.55-2.72 (m, 2H)、3.38-3.47 (m, 1H)、3.51-3.62 (m, 1H)、4.29-4.40 (m, 1H)、5.12 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.80 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:64mg(純度98%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=9.71分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;40℃;検出:235nm]。
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(5,5,5−トリフルオロ−1−ヒドロキシペンタン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:36mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=8.38分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;40℃;検出:235nm]。
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(6,6,6−トリフルオロ−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:60mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=10.52分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;40℃;検出:235nm]。
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ピリジン−3−イル)エチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.65分
MS(ESpos):m/z=439(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.58 (s, 3H)、3.70-3.80 (m, 2H)、5.08-5.15 (m, 2H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.37 (t, 1H)、7.59 (quint, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.23 (d, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、8.64 (s, 1H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.75分
MS(ESpos):m/z=402(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71-1.93 (m, 2H)、2.09-2.19 (m, 2H)、2.23-2.34 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)、3.68 (d, 2H)、4.90 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.71 (s, 1H)、8.56 (d, 1H).
結合させるカルボン酸1当量、1.3当量のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)および3〜4当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンをまずDMF(結合させるカルボン酸に基づいて約0.2M)に入れ、結合させるアミン1.2〜1.5当量を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後でも依然としてカルボン酸が完全に変換されなかった(例えば、LC-MS分析に基づく。)個々の場合において、追加量のHATUおよび結合させるアミンを加え、反応物の撹拌を室温で継続した。
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−6−エチニル−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法2):Rt=1.17分
MS(ESpos):m/z=442.0(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.29 - 1.39 (m, 4H)、1.40 - 1.50 (m, 1 H)、1.60 - 1.70 (m, 1 H)、2.55 (s, 3H; DMSOピークと重なった)、3.40 - 3.52 (m, 2H)、3.90 - 4.01 (m, 1H)、4.73 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、7.03 (s, 1 H)、7.21 (t, 2 H)、7.59 (quint., 1 H)、7.62 (d, 1 H)、8.68 (s, 1 H).
6−クロロ−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(2R)−1,5−ジヒドロキシペンタン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.78分
MS(ESpos):m/z=454.2(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.40-1.60(m,3H)、1.60-1.70(m,1H)、2.55(s,3H;DMSOピークと重なった)、3.35-3.52(m,4H)、3.90-4.01(m,1H)、4.40(t,1H)、4.73(t,1H)、5.31(s,2H)、7.18(s,1H)、7.23(t,2H)、7.59(quint.,1H)、7.62(d,1H)、8.65(s,1H)。
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(6,6,6−トリフルオロ−1,5−ジヒドロキシヘキサン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(立体異性体B)
収量:12.4mg(純度99%、>99%純粋な立体異性体)
立体異性体B:Rt=3.34分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール;流量1.0ml/分;25℃;検出:230nm]。
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(3R)−2−ヒドロキシヘプタン−3−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド[ジアステレオマー混合物]
サンプル調製:125mg(3mlのアセトニトリル/2mlの水に溶解)。
充填材:SUNFIRE C 18 OBD 5μm 19*150mm
流量:25ml/分
波長:210 nm
注入量:350 μl
温度:40℃
移動相:60/25/15 Milli-Q水/アセトニトリル/1%トリフルオロ酢酸。
LC-MS(方法2):Rt=0.99分
MS(ESpos):m/z=432(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3 H); 1.11 (d, 3 H); 1.23 - 1.42 (m, 5 H); 1.71 - 1.75 (m, 1 H); 2.52 (s, 3 H); 3.62 - 3.67 (m, 1 H); 3.82 - 3.89 (m, 1 H); 4.67 (d, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 6.92 (t, 1 H); 6.98 (d, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.51 (d, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.50 (d, 1 H).
LC-MS(方法2):Rt=1.01分
MS(ESpos):m/z=432(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3 H); 1.07 (d, 3 H); 1.25 - 1.36 (m, 4 H); 1.50 - 1.62 (m, 2 H); 2.52 (s, 3 H); 3.75 - 3.79 (m, 1 H); 3.89 - 3.94 (m, 1 H); 4.72 (d, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 6.93 (t, 1 H); 6.99 (d, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.27 (d, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.57 (d, 1 H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−[(3R)−1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシヘプタン−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
ジアステレオマーの分離:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm 250x20mm、移動相:A=イソヘキサン、B=2−プロパノール+0.2%TFA+0.1%H2O、0から15分 1:1 A/B。
収量:12.3mg(理論値の2%、>98.5%de)
LC(Daicel Chiralpak AD-H、5μm 250x4.6mm、移動相:A=イソヘキサン、B=2−プロパノール+0.2%TFA+0.1%H2O、0から15分 1:1 A/B)Rt=4.52分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=0.87(t,3H)、1.23-1.40(m,4H)、1.61-1.75(m,2H)、2.56(s,3H;DMSOシグナルに覆われた)、4.10(quint.,1H)、4.40(q,1H)、5.30(s,2H)、6.64(d,1H)、6.92(t,1H)、6.98(d,1H)、7.21(t,2H)、7.46(d,1H)、7.58(quint.,1H)、8.51(d,1H)。
比旋光度:+39°(0.3g/100mlのメタノール、20.0℃、層厚100mm、589nm)。
収量:4.5mg(理論値の0.9%、>98.5%de)
LC(Daicel Chiralpak AD-H、5μm 250x4.6mm、移動相:A=イソヘキサン、B=2−プロパノール+0.2%TFA+0.1%H2O、0から15分 1:1 A/B)Rt=7.20分
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=0.87(t,3H)、1.20-1.42(m,4H)、1.57-1.65(m,1H)、1.75-1.80(m,1H)、2.56(s,3H;DMSOシグナルに覆われた)、4.11(quint.,1H)、4.25(q,1H)、5.30(s,2H)、6.51(d,1H)、6.91(t,1H)、6.98(d,1H)、7.21(t,2H)、7.58(quint.,1H)、7.80(d,1H)、8.50(d,1H)。
比旋光度:+21°(0.225g/100mlのメタノール、19.9℃、層厚100mm、589nm)。
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(ジアステレオマー混合物)
立体異性体分離のためのHPLC条件:
Daicel Chiralpak AD-H、5μm分離を充填した250x4.6mmカラム。流量、1.0ml/分、温度45℃、移動相、50%イソヘキサン+0.2%トリフルオロ酢酸、50%2−プロパノール+2%水。
収量:24mg(理論値の7%、>96%ee)
比旋光度:−29°(598nm、20.4℃、c=0.275g/100ml、メタノール)
LC-MS(方法3):Rt=1.65分;含有率>98%純粋
MS(ESpos):m/z=443(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.27(d,3H);2.49(s,3H、DMSOピークと重なった);4.08-4.16(m,1H);4.44-4.51(m,1H);5.31(s,2H);6.68(d,1H);6.94(t,1H);7.01(d,1H);7.23(t,1H);7.50(d,1H);7.58(tt,1H);8.63(d,1H)。
収量:13mg(理論値の4%、>96%ee)
比旋光度:+31°(598nm、20.1℃、0.28g/100ml、メタノール)
LC-MS(方法3):Rt=1.64分;含有率>98%純粋
MS(ESpos):m/z=443(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.27(d,3H);2.49(s,3H、DMSOピークと重なった);4.08-4.16(m,1H);4.44-4.51(m,1H);5.31(s,2H);6.68(d,1H);6.94(t,1H);7.01(d,1H);7.23(t,1H);7.50(d,1H);7.58(tt,1H);8.63(d,1H)。
収量:30mg(理論値の9%、>99%ee)
比旋光度:−22.7°(598nm、20.5℃、c=0.33g/100ml、メタノール)
LC-MS(方法3):Rt=1.67分;含有率>96%純粋
MS(ESpos):m/z=443(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.25(d,3H);2.50(s,3H、DMSOピークと重なった);4.12-4.22(m,1H);4.29-4.37(m,1H);5.31(s,2H);6.53(d,1H);6.95(t,1H);7.00(d,1H);7.23(t,1H);7.58(tt,1H);7.83(d,1H);8.55(d,1H)。
収量:24mg(理論値の7%、>98%ee)
比旋光度:+21.9°(598nm、20.8℃、c=0.33g/100ml、メタノール)
LC-MS(方法3):Rt=1.66分;含有率>98%純粋
MS(ESpos):m/z=443(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.25(d,3H);2.50(s,3H、DMSOピークと重なった);4.14-4.20(m,1H);4.30-4.36(m,1H);5.31(s,2H);6.53(d,1H);6.93(t,1H);7.00(d,1H);7.23(t,1H);7.58(tt,1H);7.83(d,1H);8.55(d,1H)。
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(3R)−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法3):Rt=1.88分
MS(ESpos):m/z=446.3(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=0.85(t,3H)、1.10(s,3H)、1.15(s,3H)、1.20-1.47(m,5H)、1.70-1.80(m,1H)、2.55(s,3H;DMSOピークと重なった)、3.92(t,1H)、4.48(s,1H)、5.31(s,2H)、6.92(t,1H)、6.98(d,1H)、7.21(t,2H)、7.40(d,1H)、7.60(quint.,1H)、8.51(d,1H)。
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法2):Rt=0.94分
MS(ESpos):m/z=483(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (s, 3H)、1.21 (s, 3H)、2.50 (s, 3H)、2.67-2.82 (m, 2H)、4.38 (t, 1H)、4.88 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、6.96 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.43 (d, 1H).
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:37mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=6.23分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール;流量1.0ml/分;30℃;検出:220nm]。
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(6,6,6−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘキサン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:51mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=5.41分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン;流量1.0ml/分;40℃;検出:235nm]。
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
収量:28mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーB:Rt=6.26分[Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール;流量1.0ml/分;30℃;検出:220nm]。
6−シアノ−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.05分
MS(ESpos):m/z=443.3(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=0.85(t,3H)、1.20-1.42(m,4H)、1.45-1.57(m,1H)、1.60-1.70(m,1H)、2.55(s,3H;DMSOピークと重なった)、3.42-3.53(m,2H)、3.90-4.02(m,1H)、4.75(t,1H)、5.31(s,2H)、7.21(t,2H)、7.33(s,1H)、7.60(quint.,1H)、7.79(s,1H)、9.08(s,1H)。
8−(シクロブチルメトキシ)−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.81分
MS(ESpos):m/z=360(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.21-1.53 (m, 5H)、1.58-1.71 (m, 1H)、1.81-1.99 (m, 4H)、2.09-2.18 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)、2.73-2.84 (m, 1H)、3.39-3.54 (m, 2H)、3.92-4.03 (m, 1H)、4.12 (d, 2H)、4.72 (t, 1H)、6.78 (d, 1H)、6.84 (t, 1H). 7.48 (d, 1H)、8.48 (d, 1H).
N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチル−8−(3−メチルブトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.85分
MS(ESpos):m/z=362(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、0.96 (d, 6H)、1.24-1.53 (m, 5H)、1.59-1.73 (m, 3H)、1.78-1.90 (m, 1H)、2.50 (s, 3H)、3.39-3.53 (m, 2H)、3.92-4.03 (m, 1H)、4.18 (t, 2H)、4.72 (t, 1H)、6.78 (d, 1H)、6.86 (t, 1H). 7.48 (d, 1H)、8.48 (d, 1H).
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−(1−エトキシ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法2):Rt=0.82分
MS(ESpos):m/z=420(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H)、2.50 (s, 3H)、3.42-3.60 (m, 6H)、4.09-4.18 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.53 (d, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.59 (d, 1H).
ent−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−(1−エトキシ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
収量:116mg(純度99%、>99%ee)
エナンチオマーA:Rt=4.88分[Chiralcel OD-H、5μm、250x4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%イソプロパノール+0.2%TFA+1%水;流量1.0ml/分;40℃;検出:220nm]。
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−(1−ヒドロキシ−3−プロポキシプロパン−2−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.82分
MS(ESpos):m/z=434(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.51 (sextett, 2H)、2.50 (s, 3H)、3.35-3.42 (m, 2H)、3.46-3.60 (m, 4H)、4.10-4.19 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.52 (d, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.59 (d, 1H).
rac−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−(1−ヒドロキシ−3−イソブトキシプロパン−2−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.92分
MS(ESpos):m/z=448(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (d, 6H)、1.75-1.87 (m, 1H)、2.50 (s, 3H)、3.18-3.24 (m, 2H)、3.46-3.60 (m, 4H)、4.10-4.19 (m, 1H)、4.72 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.52 (d, 1H)、7.59 (quint, 1H)、8.59 (d, 1H).
メチルN−({8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}カルボニル)−L−セリナート
LC-MS(方法1):Rt=0.74分
MS(ESpos):m/z=420(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.58 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.78-3.88 (m, 2H)、4.59-4.65 (m, 1H)、5.13 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.96 (t, 1H)、7.04 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.92 (d, 1H)、8.62 (d, 1H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−N−[(2S)−1,3−ジヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.68分
MS(ESpos):m/z=420.3(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 3 H)、1.20 (s, 3 H)、2.55 (s, 3H; DMSOピークと重なった)、3.56-3.61 (m, 1 H)、3.73-3.80 (m, 1 H)、3.96-4.03 (m, 1 H)、4.57 (s, 1 H)、4.61 (t, 1H)、5.31 (s, 2 H)、6.92 (t, 1 H)、6.99 (d, 1 H)、7.23 (t, 2 H)、7.30 (d, 1 H)、7.59 (quint., 1 H)、8.62 (d, 1 H).
N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2,6−ジメチル−8−(3−メチルブトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.88分
MS(ESpos):m/z=376.5(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、0.96 (d, 6H)、1.23-1.50 (m, 5H)、1.59-1.73 (m, 3H)、1.78-1.88 (m, 1H)、2.28 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、3.38-3.53 (m, 2H)、3.90-4.02 (m, 1H)、4.15 (t, 2H)、4.74 (t, 1H)、6.69 (s, 1H)、7.48 (d, 1H)、8.30 (s, 1H).
ent−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)−2,6−ジメチル−8−(3−メチルブトキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法17):Rt=0.91分
MS(ESpos):m/z=404(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、0.96 (d, 6H)、1.11 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.20-1.48 (m, 5H)、1.66-1.88 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.54 (s, 3H)、3.88-3.95 (m, 1H)、4.18 (t, 2H)、4.49 (s, 1H)、6.72 (s, 1H)、7.33 (d, 1H)、8.29 (s, 1H).
ent−2,6−ジメチル−8−(3−メチルブトキシ)−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法17):Rt=0.92分
MS(ESpos):m/z=458(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.11 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.42-1.67 (m, 3H)、1.67-1.73 (m, 2H)、1.77-1.88 (m, 2H)、2.12-2.29 (m, 4H)、2.30-2.48 (m, 1H)、2.54 (s, 3H)、3.90-3.99 (m, 1H)、4.18 (t, 2H)、4.56 (s, 1H)、6.72 (s, 1H)、7.43 (d, 1H)、8.28 (s, 1H).
N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2,6−ジメチル−8−[4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.95分
MS(ESpos):m/z=484(M+H)+
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=0.89(t,3H)、1.26-1.41(m,4H)、1.41-1.54(m,1H)、1.58-1.68(m,1H)、2.32-2.42(m,5H)、2.59(s,3H)、3.48(t,2H)、3.94-4.02(m,1H)、4.24-4.34(m,1H)、4.41(t,2H)、7.23(br.s,1H)、8.05(br.s,1H)、8.42(s,1H)、OHは見えなかった。
rac−2,6−ジメチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)−8−[4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.03分
MS(ESpos):m/z=566(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.40-1.67 (m, 3H)、1.79-1.88 (m, 1H) 2.13-2.29 (m, 2H)、2.29-2.44 (m, 5H)、2.58 (s, 3H)、3.97 (t, 1H)、4.18-4.33 (m, 1H)、4.38 (t, 2H)、4.60 (br. s, 1H)、7.01 (br. s, 1H) 7.70 (br. s, 1H) 8.34 (s, 1H).
ent−8−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)エトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)−2,6−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.91分
MS(ESpos):m/z=474(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (t, 3H)、1.11 (s, 3H)、1.17 (s, 3H)、1.20-1.47 (m, 5H)、1.69-1.81 (m, 4H)、2.19 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、3.86-3.93 (m, 1H)、4.42 (br. s, 1H)、6.22 (q, 1H)、6.58 (br. s, 1H)、7.09 (t, 2H)、7.28-7.37 (m, 1H)、7.40 (quintet, 1H)、8.30 (s, 1H).
N−(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,6−ジメチル−8−[4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−ブトキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法12):Rt=0.99分
MS(ESpos):m/z=516(M+H)+
表14に示す実施例の化合物は、記載の条件下、2,6−ジメチル−8−[4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブトキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸を適切な市販のアミンと反応させることにより、実施例172と同様に調製した:
rac−8−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.89分
MS(ESpos):m/z=492(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.41-1.65 (m, 3H)、1.79-1.88 (m, 1H) 2.14-2.29 (m, 2H)、2.29-2.43 (m, 4H)、2.56 (s, 3H)、2.64-2.84 (m, 4H)、3.93-4.00 (m, 1H)、4.28 (d, 2H)、4.57 (br. s, 1H)、6.95 (br. s, 1H)、7.63 (br. s, 1H)、8.33 (s, 1H).
8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−7−フルオロ−N−[(2R)−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.01分
MS(ESpos):m/z=436(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H)、1.23 - 1.56 (m, 5H)、1.58 - 1.70 (m, 1H)、2.57 (s, 3H)、3.38 - 3.55 (m, 2H)、3.91 - 4.04 (m, 1H)、4.73 (t, 1H)、5.57 - 5.63 (m, 2H)、6.96 - 7.06 (m, 1H)、7.08 - 7.18 (m, 2H)、7.46 - 7.62 (m, 2H)、8.63 - 8.68 (m, 1H).
rac−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
LC-MS(方法1):Rt=0.78分
MS(ESpos):m/z=497(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.11(s,3H)、1.17(s,3H)、1.40-1.65(m,3H)、1.76-1.88(m,1H)、2.12-2.24(m,1H)、2.28(s,3H)、2.32-2.45(m,1H)、3.90-4.01(m,1H)、4.56(s,1H)、5.40(s,2H)、6.87(s,1H)、7.43(d,1H)、7.55-7.64(m,1H)、7.86(t,1H)、8.31(s,1H)、8.49(d,1H)[さらなるシグナルはDMSOピークの下に隠れた]。
反応沈殿物または反応混合物を希釈(水/TFA)し、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水勾配、0.1%TFAまたは0.1%ギ酸を添加。)により直接精製し、高真空下で一晩乾燥した。生成物分画を濃縮し、場合により、ジクロロメタンまたは酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンまたは酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
Rt=8.57分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×4.6mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%ジエチルアミン、流量:1.0ml/分;40℃、検出:220nm]。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
Rt=3.78分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μ4m、250×4.6mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA、流量:1.0ml/分;40℃、検出:220nm]。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
Rt=5.14分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250x4.6mm、移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA、流量:1.0ml/分;40℃、検出:220nm]。
rac−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=0.78分
MS(ESIpos):m/z=469(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.10(s,3H)、1.19(s,3H)、2.29(s,3H)、2.52(s,3H;溶媒ピークと重なった)、2.60-2.82(m,2H)、4.37(t,1H)、4.88(s,1H)、5.39(s,2H)、6.90(s,1H)、7.55-7.62(m,1H)、7.77(d,1H)、7.82-7.89(m,1H)、8.26(s,1H)、8.47-8.52(m,1H)。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
Rt=5.12分[Daicel Chiralcel OZ-H、5μm、250×4.6mm;移動相:50%イソヘキサン、50%エタノール+0.2%TFA+1%H2O;流量:1.0ml/分;45℃;検出:235nm]。
rac−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=0.85分
MS(ESIpos):m/z=533(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.13(s,3H)、1.19(s,3H)、1.65-1.78(m,1H)、2.00-2.11(m,1H)、2.12-2.27(m,2H)、2.29(s,3H)、3.97-4.06(m,1H)、4.71(s,1H)、5.36-5.43(m,2H)、6.88-6.92(m,1H)、7.53-7.62(m,2H)、7.85(t,1H)、8.34(s,1H)、8.50(d,1H)、[さらなるシグナルは溶媒ピークの下に隠れた]。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
Rt=7.27分[Daicel Chiralpak AD-H、5μm、250×4.6mm;移動相:80%イソヘキサン、20%イソプロパノール;流量1.0ml/分;40℃;検出:220nm]。
ent−6−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
LC-MS(方法1):Rt=0.92分
MS(ESIpos):m/z=517(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.12(s,3H)、1.17(s,3H)、1.40-1.50(m,1H)、1.51-1.64(m,2H)、1.77-1.89(m,1H)、2.13-2.27(m,1H)、2.31-2.45(m,1H)、2.52(s,3H;溶媒ピークと重なった)、3.92-4.01(m,1H)、4.58(s,1H)、5.43-5.50(m,2H)、7.15-7.19(m,1H)、7.55-7.63(m,2H)、7.83-7.90(m,1H)、8.50(d,1H)、8.55-8.59(m,1H)。
ent−8−[(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
LC-MS(方法17):Rt=0.83分
MS(ESIpos):m/z=515(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.12(s,3H)、1.17(s,3H)、1.40-1.50(m,1H)、1.51-1.65(m,2H)、1.78-1.90(m,1H)、2.13-2.27(m,1H)、2.32(s,3H)、2.36-2.44(m,1H)、2.52(s,3H;溶媒ピークと重なった)、3.92-4.01(m,1H)、4.45-4.71(m,1H)、5.45(s,2H)、6.95-7.16(m,1H)、7.49-7.74(m,1H)、8.33-8.39(m,1H)、8.65-8.70(m,2H)。
rac−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,8,8,8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(ラセミ混合物)
LC-MS(方法1):Rt=0.90分
MS(ESIpos):m/z=547(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.12(s,3H)、1.18(s,3H)、1.44-1.69(m,3H)、1.78-1.92(m,1H)、2.05-2.24(m,1H)、2.28(s,3H)、2.32-2.46(m,1H)、2.52(s,3H;溶媒ピークと重なった)、3.93-4.05(m,1H)、4.50-4.62(m,1H)、5.41(s,2H)、6.94(s,1H)、7.46-7.55(m,1H)、7.56-7.63(m,1H)、7.81-7.90(m,1H)、8.29(s,1H)、8.47-8.53(m,1H)。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,8,8,8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
Rt=3.82分[Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×4.6mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール;流量1.0ml/分;45℃;検出:220nm]。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,8,8,8−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルオクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーB)
Rt=6.77分[Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×4.6mm;移動相:25%イソヘキサン、75%エタノール;流量1.0ml/分;45℃;検出:220nm]。
ent−8−[(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
LC-MS(方法1):Rt=0.91分。
MS(ESIpos):m/z=551(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.13(s,3H)、1.19(s,3H)、1.65-1.78(m,1H)、2.00-2.11(m,1H)、2.13-2.28(m,2H)、2.31(s,3H)、2.52(s,3H;溶媒ピークと重なった)、3.98-4.06(m,1H)、4.71(s,1H)、5.39-5.46(m,2H)、6.93(s,1H)、7.59(d,1H)、8.38(s,1H)、8.67(s,2H)。
ent−6−クロロ−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2−メチル−N−(6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーA)
LC-MS(方法1):Rt=1.07分
MS(ESIpos):m/z=553(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.13(s,3H)、1.19(s,3H)、1.65-1.79(m,1H)、1.99-2.10(m,1H)、2.13-2.31(m,2H)、2.53(s,3H;溶媒ピークと重なった)、3.97-4.07(m,1H)、4.71(s,1H)、5.43-5.50(m,2H)、7.16-7.20(m,1H)、7.56-7.63(m,1H)、7.67(d,1H)、7.83-7.90(m,1H)、8.48-8.53(m,1H)、8.59-8.63(m,1H)。
8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2,6−ジヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(立体異性体混合物)
LC-MS(方法17):Rt=0.68分
MS(ESIpos):m/z=513(M+H)+。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.13(s,3H)、1.18(s,3H)、1.48-1.58(m,2H)、1.59-1.69(m,1H)、1.85-1.95(m,1H)、2.27(s,3H)、2.52(s,3H;溶媒ピークと重なった)、3.94-4.02(m,1H)、4.02-4.12(m,1H)、4.56(s,1H)、5.37-5.41(m,2H)、6.11(d,1H)、6.89(s,1H)、7.46(d,1H)、7.55-7.62(m,1H)、7.82-7.89(m,1H)、8.28(s,1H)、8.47-8.53(m,1H)。
ent−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(7,7,7−トリフルオロ−2,6−ジヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(エナンチオマーD)
2回目の分離:Daicel Chiralcel AD-H、5μm、250×20mm、移動相:70%イソヘキサン、15%メタノール、15%イソプロパノール;流量:20ml/分;25℃、検出:220nm。
Rt=18.85分[Daicel Chiralpak OZ-H、5μm、250×4.6mm;移動相:70%イソヘキサン、30%エタノール;流量1.0ml/分;30℃;検出:220nm]。
rac−8−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ]−2,6−ジメチル−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=0.72分
MS(ESpos):m/z=427(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=2.28-2.32(m,3H)、3.59-3.70(m,1H)、4.18-4.28(m,1H)、5.36-5.40(m,2H)、6.56(d,1H)、6.91(s,1H)、7.57-7.61(m,1H)、7.82-7.89(m,1H)、7.95(t,1H)、8.44-8.52(m,2H)、[さらなるシグナルは溶媒ピークの下に隠れた]。
ent−2,6−ジメチル−N−(6,6,7,7,7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル)−8−[(2,3,6−トリフルオロベンジル)オキシ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS(方法1):Rt=1.02分
MS(ESpos):m/z=568(M+H)+
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ=1.13(s,3H)、1.20(s,3H)、1.64-1.78(m,1H)、2.00-2.10(m,1H)、2.13-2.28(m,2H)、2.32(s,3H)、2.52(s.,3H;溶媒ピークと重なった)、3.97-4.07(m,1H)、4.66-4.76(m,1H)、5.36(s,2H)、6.91-7.07(m,1H)、7.25-7.34(m,1H)、7.56-7.73(m,2H)、8.38(s,1H)。
以下の略記を用いる:
ATP アデノシン三リン酸
Brij35 ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオトレイトール
TEA トリエタノールアミン
B-1.PPiの検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、刺激するとGTPをcGMPとピロリン酸塩(PPi)に変換する。PPiは、国際公開第2008/061626号パンフレットに記載のアッセイを利用して検出される。アッセイにおいて生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増大し、sGC酵素活性の尺度として役目を果たす。PPi参照曲線を利用して、酵素を周知の方法で、例えば、変換速度、刺激能(stimulability)またはミハエリス定数に関して特徴づけることができる。
アッセイを行うために、29μlの酵素溶液(0〜10nM可溶性グアニル酸シクラーゼ(Honicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23にしたがって調製)(50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1%BSA(分画V)、0.005% Brij 35、pH7.5中)をまずマイクロプレートに導入し、1μlの刺激物溶液(DMSO中の0〜10μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN-1、Merck)を加えた。混合物を室温で10分間インキュベートした。20μlの検出混合物(1.2nMホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis Luziferase、Promega)、29μMデヒドロルシフェリン(Bitler & McElroy, Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358にしたがって調製)、122μMルシフェリン(Promega)、153μM ATP(Sigma)および0.4mM DTT(Sigma)(50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1%BSA(分画V)、0.005% Brij 35、pH7.5中)を加えた。酵素反応は、20μlの基質溶液(1.25mMグアノシン5’−三リン酸(Sigma)(50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1%BSA(分画V)、0.005% Brij 35、pH7.5中)の添加により開始し、ルミノメーターにおいて連続的に測定した。
本発明による化合物の細胞作用を、F.Wunder et al., Anal.Biochem. 339, 104-112(2005)に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
首の後ろへの打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅1.5mmの環に分け、カルボゲンでガス処理した以下の組成(それぞれ、mM):塩化ナトリウム:119;塩化カリウム:4.8;塩化カルシウム二水和物:1;硫酸マグネシウム七水和物:1.4;リン酸二水素カリウム:1.2;炭酸水素ナトリウム:25;グルコース:10のKrebs-Henseleit溶液の入った5mlの器官浴中に、37℃で、予備緊張(preloading)させて個別に置く。収縮力は、Statham UC2セルを用いて記録し、A/D変換器(DAS-1802 HC、Keithley Instruments、ミュンヘン)で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンの濃度を上げて累積的に浴に添加する。数回の対照サイクルの後、その後の各実施において、試験物質の投与量を増やして添加し、収縮のレベルを、直前の実施において達する収縮のレベルと比較する。これを用いて、対照値のレベルを50%低減させるのに必要な濃度(IC50値)を計算する。標準的な適用量は5μlであり、浴溶液中のDMSOの割合は、0.1%に相当する。
300〜350gの体重を有する雄ウィスターラットをチオペンタール(100mg/kg、腹腔内)で麻酔する。気管切開後、血圧を測定するためのカテーテルを大腿動脈内に導入する。試験する物質を溶液として胃管栄養法により経口的に、または大腿静脈経由で静脈内に投与する(Stasch et al. Br.J.Pharmacol.2002;135:344-355)。
以下で説明する覚醒したラットの血圧測定では、DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI社(米国)から市販されているテレメトリーシステムを使用する。
調査は、体重>200gの雌成体の自然発症高血圧ラット(SHR Okamoto)で行う。Okamoto Kyoto School of MedicineによるSHR/NCrl(1963)は、重度の高血圧の雄のWistar Kyotoラットと、わずかに高血圧の雌とを交雑させたもので、F13にて米国立衛生研究所に提供された。
使用するテレメトリー送信機TA11 PA-C40を、最初の試験の少なくとも14日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込む。この計測装置を装着した動物は、創部が治癒し、埋め込み装置が取り込まれた後に、再び使用することができる。
物質および溶液
特に記載のない限り、試験物質は、それぞれの場合において、動物群に胃管により経口的に投与する(n=6)。5ml/kg体重の適用量に対応して、試験物質を適した溶媒混合物に溶解させるか、または0.5%チロースに懸濁させる。
現存するテレメトリー測定装置を24匹の動物用に構成する。各試験は、試験番号(V試験年月日)で記録する。
試験終了後、記録された個々のデータを、解析ソフトウェア(DATAQUEST(登録商標)A.R.T.(登録商標)ANALYSIS)を用いてソートする。ここで、投与前の2時間をブランク値とし、したがって、選択したデータセットは、試験日の07:00から翌日の09:00までの期間を含む。
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling。Cardiovasc Res 47(2):203-405, 2000;Kozo Okamoto:Spontaneous hypertension in rats.Int Rev Exp Pathol 7:227- 270, 1969;Maarten van den Buuse:Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry.Physiology & Behavior 55(4):783-787, 1994。
本発明による化合物の薬物動態学的パラメーターを、雄CD-1マウス、雄ウィスターラットおよび雌のビーグルにおいて測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的な血漿/DMSO製剤により行い、イヌの場合は、水/PEG400/エタノール製剤により行う。すべての種において、溶解させた物質の経口投与は、水/PEG400/エタノール製剤をベースとして、胃管栄養法により実施する。ラットからの血液の採取は、物質の投与前に、シリコーンカテーテルを右外頸静脈に挿入することにより簡略化する。この作業は、実験の少なくとも1日前に、イソフルラン鎮痛薬を用い、鎮痛剤(アトロピン/リマダイル(3/1)0.1ml、皮下)を投与して行う。血液は、物質投与後、少なくとも24時間から最長72時間の終わりの時点を含む時間枠内で(一般に、10回を超える時点で)採取する。血液を採取するときは、ヘパリン処理したチューブ内を通す。次いで、血漿を遠心分離により得る。場合により、さらに処理を行うまで−20℃で保管する。
本発明による化合物の代謝プロファイルを測定し、実質的に完全な肝細胞相Iおよび相IIの代謝についての情報および代謝に関与する酵素についての情報を得て比較するために、組換えヒトチトクロムP450(CYP)酵素、肝ミクロソーム、またはさまざまな動物種(例えば、ラット、イヌ)由来、さらにはヒト起源の新鮮な初代肝細胞を用いてインキュベートする。
試験物質の透過性を、Caco-2細胞株、胃腸管の障壁における透過性を予測するための確立されたインビトロモデルを利用して測定した(Artursson, P.and Karlsson, J.(1991)Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3), 880-885)。Caco-2細胞(ACC No.169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、ブラウンシュワイク、ドイツ)をインサートを備えた24ウェルのプレートに播き、14〜16日間培養した。透過性を調査するために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送緩衝液(ハンクス緩衝塩液、Gibco/Invitrogen、19.9mMグルコースおよび9.8mM HEPESを含む。)で最終的な試験濃度まで希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性(PappA-B)を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco-2細胞単層の頂端側に、輸送緩衝液を基底側に置いた。試験物質の基底側から頂端側への透過性(PappB-A)を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco-2細胞単層の基底側に、輸送緩衝液を頂端側に置いた。実験開始時に、サンプルをそれぞれのドナー区画から採取し、物質収支を確認した。37℃で2時間インキュベーションした後、サンプルを2つの区画から採取した。サンプルをLC-MS/MSにより分析し、見かけの透過係数(Papp)を算出した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定し、細胞層の完全性を確認した。各試験において、定性的な対照として、アテノロール(低透過性のマーカー)およびスルファサラジン(能動的排出のマーカー)の透過性も測定した。
本発明による化合物は、以下のように医薬品に変えることができる:
錠剤:
組成:
100mgの本発明による化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF製、ルートウィヒスハーフェン、ドイツ)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤の重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP溶液(m/m)を用いて水中で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の錠剤プレス機で圧縮する(錠剤の形式については上記を参照)。圧縮のための指針となる圧縮力は15kN。
組成:
1000mgの本発明による化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(FMC製キサンタンガム、米国ペンシルベニア)および99gの水。
10mlの経口懸濁液は、100mgの本発明による化合物の単一用量に相当する。
Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、本発明による化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
500mgの本発明による化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口溶液は、100mgの本発明による化合物の単一用量に相当する。
本発明による化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に懸濁させる。本発明による化合物が完全に溶解するまで撹拌工程を継続する。
本発明による化合物を、生理的に許容される溶媒(例えば、等張食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度未満の濃度で溶解させる。溶液を濾過により滅菌し、無菌かつパイロジェンフリーの注射容器に充填して使用する。
Claims (10)
- 式(I)
Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、または前記フェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
*は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、(C1−C6)−アルキルまたは(C2−C6)−アルキニルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され(当該ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換される)、
さらに(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
R9は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく(当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく)、
(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、当該3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R 4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す]
化合物、ならびに、その塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。 - Aは、CH2、CD2またはCH(CH3)を表し、
R1は、(C4−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、(C4−C6)−アルキルは、フッ素により6回まで置換されてもよく、
(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ピリジルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜4個の置換基で置換されても、または前記フェニル基の隣接する2個の炭素原子においてジフルオロメチレンジオキシ架橋により置換されてもよく、
R2は、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、式
*は、前記カルボニル基との結合点を表し、
L1Aは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L1Bは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、
L1Cは、結合または(C1−C4)−アルカンジイルを表し、ここで、(C1−C4)−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシおよび(C1−C4)−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R7は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリール、あるいはフェニルを表し、
ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルキルチオ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく(当該フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよい)、
(C3−C7)−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R8は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、ここで、(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、または、
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、ここで、当該3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および(C1−C4)−アルキルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、(C1−C6)−アルキルを表し、ここで、(C1−C6)−アルキルは、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに独立して選択される1個〜3個の置換基により置換され、
ここで、フェノキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、
ベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基により置換され、
R10は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
R 4は、水素を表し、
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、4員環〜7員環ヘテロシクリル、あるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R6は、水素、シアノまたはハロゲンを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、ならびに、その塩、溶媒和物、および前記塩の溶媒和物。 - [A]式(II)
得られる前記式(I)の化合物を、場合により、適切な(i)溶媒および/または(ii)酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または前記塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物を調製するための方法。 - [B]式(III-B)
得られる前記式(I)の化合物を、場合により、適切な(i)溶媒および/または(ii)酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および/または前記塩の溶媒和物に変換させることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物を調製するための方法。 - X 1 が、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートおよびトシラートから選択される適した脱離基を表す、請求項4に記載の方法。
- 疾患の治療および/または予防のための、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化症の治療および/または予防のための薬物を製造するための、請求項1または2に記載の式(I)の化合物の使用。
- 不活性で非毒性の薬学的に適した助剤と組み合わせた、請求項1または2に記載の式(I)の化合物を含む薬物。
- 有機硝酸塩、NOドナー、cGMP-PDE阻害剤、抗血栓活性を有する薬剤、血圧を低下させる薬剤および脂質代謝を変化させる薬剤からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせた、請求項1または2に記載の式(I)の化合物を含む薬物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧症、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化症の治療および/または予防のための、請求項8または9に記載の薬物。
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