ES2640616T3 - Imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas con hidroxi y su uso como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble - Google Patents

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Rolf Jautelat
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Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
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Eva-Maria Becker-Pelster
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa CH2, CD2 o CH(CH3), R1 representa alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con uno 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, R3 representa un grupo de fórmula **Fórmula** en la que * representa el punto de enlace al grupo carbonilo, L1A representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), L1B representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L1C representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y 30 alcoxi (C1-C4), R7 representa alquilo (C1-C6) o alquinilo (C2-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y benciloxi, en la que benciloxi está sustituido con 1 a 3 sustituyentes de halógeno, y en la que además alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes halógeno, en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes 5 seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4), R10 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor y alquilo (C1-C4), R4 representa hidrógeno, R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, R6 representa hidrógeno, ciano o halógeno, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

Description

Imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas con hidroxi y su uso como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble
La presente solicitud refiere a nuevas imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas, a procedimientos para su
5 preparación, a su uso en solitario o en combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en células de mamíferos es el guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). Junto con monóxido de nitrógeno (NO), que se libera del endotelio y que transmite señales 10 hormonales y mecánicas, forma el sistema de NO/GMPc. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Los representantes conocidos hasta la fecha de esta familia se pueden clasificar en dos grupos, tanto por características estructurales como por el tipo de los ligandos: las guanilato ciclasas en forma de partículas, estimulables por péptidos natriuréticos y las guanilato ciclasas solubles, estimulables por NO. Las guanilato ciclasas solubles se componen de dos subunidades y contienen con mucha
15 probabilidad un hemo por heterodímero que es una parte del centro regulador. Este tiene una importancia clave para el mecanismo de activación. El NO se puede unir al átomo de hierro del hemo y aumentar así claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones sin hemo no se pueden estimular mediante NO. También el monóxido de carbono (CO) está en disposición de unirse al átomo central de hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que la de por NO.
20 Debido a la formación de GMPc y la regulación resultante a partir de esto de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteinacinasas, la guanilato ciclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en particular, en la relajación y proliferación de células de músculo liso, la agregación y adhesión plaquetaria, la transmisión de señales neuronales, así como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos que se han mencionado anteriormente. En condiciones fisiopatológicas, el sistema de NO/GMPc puede estar suprimido, lo que
25 puede conducir, por ejemplo, a hipertensión arterial, una activación de plaquetas, una mayor proliferación celular, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, ictus y disfunción sexual.
Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, que tenga como objetivo influir en la ruta de señalización de GMPc en organismos para tales enfermedades, es un enfoque prometedor a causa de la elevada eficacia y los
30 reducidos efectos secundarios esperables.
Para la estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble hasta ahora se han usado en exclusiva compuestos, tales como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en NO. Este se forma mediante bioconversión y activa la guanilato ciclasa soluble mediante la actuación en el átomo central del hierro del hemo. Aparte de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a las desventajas decisivas de esta forma de tratamiento.
35 En los últimos años se han descrito algunas sustancias que estimulan la guanilato ciclasa soluble directamente, es decir, sin previa liberación de NO, tales como, por ejemplo, 3-(5’-hidroxi-metil-2’-furil)-1-bencilindazol [YC-1; Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y col., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], ácidos grasos [Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], así como distintos derivados de pirazol
40 sustituidos (documento WO 98/16223).
Entre otros se describen en los documentos EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [compárese con Chem. Abstr. 112: 178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-A1, WO 2010/030538-A2 y WO 2011/113606-A1 distintos derivados de imidazo[1,2-a]piridina que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades.
45 El objetivo de la presente invención era facilitar nuevas sustancias que actuasen como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y que como tales fuesen adecuadas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
Son objeto de la divulgación compuestos de fórmula general (I)
en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3),
R1 se refiere alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis
5 veces con flúor, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con uno 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
10 halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi o pudiendo estar sustituido en dos átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi,
R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
20 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), L1B se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L1C se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
25 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4),
R7 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
30 entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxi carbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquil-(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes halógenos, en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),
35 y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
R8 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4), 40 en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros,
en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4),
R9 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,
5 en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquil-(C1-C4)-sulfonilo, fenilo, fenoxi y benciloxi,
en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógenos,
en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados 10 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),
y
en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
15 R10 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4),
en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
o
R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros,
20 en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4), a condición de que los restos R y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo,
o
R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que en cada caso están unidos, así como el grupo L1B forman un
25 carbociclo de 5 a 10 miembros, a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R7y R8, R9 y R10 o R7 y R9 formen un carbo-o heterociclo, L2 se refiere a alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal, L3 se refiere a un alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal,
R4 se refiere a hidrógeno,
30 R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
R6 se refiere a hidrógeno, ciano o halógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
35 Son objeto de la divulgación compuestos de fórmula general (I)
en la que A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3),
R1
se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor,
pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre
sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4),
5
pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4),
y
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi
10
(C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del
fenilo con un puente de difluorometilendioxi,
R2
se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
R3
se refiere a un grupo de fórmula
15 en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
L1A
se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4),
en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y 20 alcoxi (C1-C4),
L1B
se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4),
L1C
se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y
25 alcoxi (C1-C4),
R7 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo
30 (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquisulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógenos, en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
35 y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
R8 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4),
40 en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 45 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4),
R9 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo
50 (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógenos,
en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y
en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes 5 seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4)
R10
se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4) en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un
10 heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a
su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4), a condición de que los restos R7 y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo, o
15 R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que en cada caso están unidos, así como el grupo L1B
forman un carbociclo de 5 a 10 miembros, a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R7 y R8, R9 y R10 o R7 y R9 formen un carbo-o heterociclo,
L2 se refiere a alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal,
20 L3 se refiere a alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal, R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4),
cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, 25 R6 se refiere a hidrógeno, ciano o halógeno, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. Son objeto de la divulgación compuestos de fórmula general (I)
en la que
30 A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3), R1 se refiere a fenilo
estando sustituido fenilo en 2 átomos de carbono adyacentes de fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4),
5
en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y
alcoxi (C1-C4), L1B se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L1C se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4),
10
en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y
alcoxi (C1-C4),
R7
se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo
(C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,
15
en la que alquilo (C1-C6) puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo
(C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en la que el fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógenos,
en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
20
independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-
C4),
y
en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi
25
(C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
R8
se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4),
en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un
30
heterociclo de 4 a 7 miembros,
en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su
vez con uno de los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4),
R9
se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo
(C1-C4), heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo,
35
en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo
(C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógeno,
en la que cicloalquilo (C3-C7) pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
40
independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),
y
en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi
(C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
45
R10 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4),
en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi
o
R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un
heterociclo de 4 a 7 miembros,
50
en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su
vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4), a condición de que los restos R7 y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo,
o
R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que en cada caso están unidos, así como el grupo L1B forman
55
un carbociclo de 5 a 10 miembros,
a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R7 y R8, R9 y R10 o R7 y R9 formen
un carbo-o heterociclo,
L2 se refiere a alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal,
L3 se refiere a alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal,
R4
se refiere a hidrógeno,
5
R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4),
cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a
7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
R6
se refiere a hidrógeno, ciano o halógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. 10 Son objeto de la invención compuestos de fórmula general (I)
en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3),
R1 se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo
15 pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4),
20 y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi pudiendo estar sustituidos en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi,
R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
25 R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4),
30 en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), L1B se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L1C se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4),
35 en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4),
R7
se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7),
alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógeno, en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4), y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
R8 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4),
en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros,
en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4),
R9
se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo,
en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógeno,
en la que cicloalquilo (C3-C7) pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),
y
en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
R10
se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4), a condición de que los restos R7 y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo, o R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que en cada caso están unidos, así como el grupo L1B forman un carbociclo de 5 a 10 miembros a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R7 y R8, R9 y R10 o R7 y R9 forme un carbo-o heterociclo, L2 se refiere a alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal, L3 se refiere a alcanodiilo (C2-C4) de cadena lineal,
R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, etinilo, morfolinilo o pirolidinilo
R6 se refiere a hidrógeno, ciano o halógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
50 Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)
en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3),
R1 se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo
5 pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4),
10 y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi,
15 R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
20 L1A se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), L1B se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4),
25 L1C se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), R7 se refiere a alquilo (C1-C6) o alquinilo (C2-C6),
30 en la que alquilo (C1-C6) puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y benciloxi, en la que benciloxi está sustituido con 1 a 3 sustituyentes de halógeno, y en la que además alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi,
35 R8 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
R9
se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 a 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
40 entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes halógeno, en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),
45 y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4), R10 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi
5o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y alquilo (C1-C4),
10 R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros R6 se refiere a hidrógeno, ciano o halógeno,
15 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)
en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3),
20 R1 se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
25 flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del
30 fenilo con un puente de difluorometilendioxi,
R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
35 * se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4),
40 L1B se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L1C se refiere a un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y
alcoxi (C1-C4), R7 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
5 entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes de halógeno, en la que cicloalquilo (C3-C7) pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de un grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C3), y en la que fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de un grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4),
15 R8 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de un grupo flúor y alquilo (C1-C4), R9 se refiere a alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi y benciloxi,
25 en la que fenoxi está sustituido con 1 a 3 sustituyentes halógeno, en la que benciloxi está sustituido con 1 o 3 sustituyentes halógeno R10 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi
R4
se refiere a hidrógeno,
R5
se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros
R6
se refiere a hidrógeno, ciano o halógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
35 Son objeto de la divulgación compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos comprendidos por fórmula (I) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por fórmula (I), mencionados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También están comprendidas sales que no son adecuadas para las aplicaciones farmacéuticas en sí, que sin embargo se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de
45 ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases habituales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales amonio, derivados de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como a modo de ejemplo preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminaoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
55 Se denominan solvatos en el marco de la invención las formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos se prefieren hidratos en el marco de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir dependiendo de su estructura en diferentes formas esteroisómericas, es decir, en forma de isómeros configuracionales o dado el caso también como isómeros conformacionales (enantiómeros y/o diastereómeros, inclusive aquellos en el caso de atropisómeros). Por lo tanto, la presente invención comprende los enantiómeros y diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales
5 mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar de forma conocida los constituyentes esteroisoméricamente unitarios; preferentemente se usan para esto procedimientos cromatográficos, en particular, la cromatografía de HPLC en fase aquiral o quiral.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
10 La presente invención también comprende todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención. Por una variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención se entiende en este caso un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto de acuerdo con la invención se ha sustituido por otro átomo del mismo número atómico, sin embargo, con otra masa atómica diferente de la masa atómica que aparece de forma habitual o predominante en la naturaleza. Son ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en
15 un compuesto de acuerdo con la invención los de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Determinadas variantes isotópicas de un compuesto de acuerdo con la invención, tales como, en particular aquellas en las que uno o varios isótopos radioactivos están incorporadas, pueden ser de utilidad, por ejemplo, para examinar el mecanismo de acción o la distribución del principio activo del cuerpo; a causa
20 de la capacidad de preparación y de detección comparativamente sencilla para esto, en particular, son adecuados compuestos marcados con isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos tales como, por ejemplo, deuterio puede conducir a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto, tal como, por ejemplo, una prolongación de la semivida en el cuerpo o una reducción de la dosis eficaz necesaria; tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invención dado el caso pueden
25 representar por tanto también una forma de realización preferente de la presente invención. Se pueden preparar variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención según los procedimientos conocidos por el experto, así, por ejemplo, según los procedimientos descritos más adelante y las instrucciones reproducidas de los ejemplos de realización en los que se emplean correspondientes modificaciones isotópicas de los respectivos reactivos y/o compuestos de partida.
30 Además, la presente invención comprende también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. En este caso, el término “profármacos” indica compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, que, sin embargo, durante su tiempo de permanencia en el cuerpo se transforman en los compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo, metabólica o hodrolíticamente).
En el marco de la presente invención, los sustituyentes siempre que no se especifique otra cosa, tienen el siguiente 35 significado:
Alquilo se refiere en el marco de la invención a un resto alquilo lineal o ramificado con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 1-etilpropilo, 1-metilbutilo, 2metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 1
40 etilbutilo, 2-etilbutilo.
Carbociclo o cicloalquilo se refiere en el marco de la invención a un carbociclo mono-o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono de anillo y hasta 3 dobles enlaces. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, indanilo, tetralinilo.
45 Alquenilo se refiere en el marco de la invención a un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces. Se prefiere un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono y un doble enlace. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-en-1-ilo.
Alquinilo se refiere en el marco de la invención a un resto alquinilo lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but
50 2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.
Alcanodiilo se refiere en el marco de la invención a un resto alquilo divalente lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: metileno, 1,2-etileno, etan-1,1-diilo, 1,3-propileno, propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, 1,4-butileno, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo y butan-2,3-diilo.
Alcoxi se refiere en el marco de la invención a un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A
55 modo de ejemplo preferentemente se mencionan: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi.
Alcoxicarbonilo se refiere en el marco de la invención a un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de
carbono y un grupo carbonilo unido al oxígeno. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Alquiltio se refiere en el marco de la invención a un grupo tio como con un sustituyen alquilo lineal o ramificado que presenta 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: metiltio, etiltio, n-propiltio, 5 isopropiltio, n-butiltio y terc-butiltio.
Alquilsulfonilo se refiere en el marco de la invención a un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a través de un grupo sulfonilo. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
Un heterociclo de 4 a 7 miembros se refiere en el marco de la invención a un heterociclo saturado monocíclico con
10 en total 4 a 7 átomos de anillo que contiene uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N, O, S, SO y/o SO2 y que está enlazado a través de un átomo de carbono de anillo o dado el caso un átomo de nitrógeno de anillo. A modo de ejemplo se mencionan: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorpholinilo, hexahidroazepinilo y hexahidro-1,4diazepinilo. Se prefieren azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo,
15 tetrahidropiranilo y morfolinilo.
Heteroarilo se refiere en el marco de la invención a un heterociclo aromático monocíclico (compuesto heteroaromático) con el total 5 o 6 átomos de anillo que contiene hasta tres heteroatómos de anillo iguales o distintos de la serie N, O y/o S y que está enlazado a través de un átomo de carbono de anillo o dado el caso a través de un átomo de nitrógeno de anillo. A modo de ejemplo preferentemente se mencionan: furilo, pirrolilo, tienilo,
20 pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo.
Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere cloro o flúor.
En la fórmula del grupo a la que se puede referir R3 o R1, el punto final de la línea en la que se encuentra el símbolo
* y # no se refiere a un átomo de carbono o grupo CH2, sino que es parte del enlace al átomo indicado en cada caso 25 al que está unido R3 o R1.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los restos, a menos que se especifique de otro modo, pueden estar sustituidos uno o varias veces. En el marco de la presente invención se cumple que para todos los restos que aparecen varias veces su significado es independiente entre sí. Una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos se prefieren.
30 En el sentido de la presente invención, el término “tratamiento” o “tratar” se refiere a una inhibición, retraso, detención, mitigación, debilitamiento, limitación, reducción, supresión, represión o curación de una enfermedad, una dolencia, una afección, una lesión o un trastorno de la salud, del desarrollo, de la evolución o de la progresión de tales estados y/o de los síntomas de tales estados. El término “terapia” se entiende en este caso de forma sinónima con el término “tratamiento”.
35 Las expresiones “prevención”, “profilaxis” o “medida preventiva” se usa de forma sinónima en el marco de la presente invención e indican la indicación a la reducción del riesgo de adquirir, de experimentar, de padecer o de tener una enfermedad, una dolencia, una afección, una lesión o un trastorno de la salud, un desarrollo o una progresión de tales estados y/o los síntomas de tales estados.
El tratamiento o la prevención de una enfermedad, una dolencia, una afección, una lesión o un trastorno de la salud 40 se pueden realizar parcial o completamente.
En el marco de la presente divulgación se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3), R1 se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C4-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor,
45 pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C4-C6) con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo, y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo y metilo o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes
50 del fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o ciclopropilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
L1A
se refiere a un enlace o metileno,
L1B
5 se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace o metileno,
en la que metileno puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo trifluorometilo y alquilo (C1-C4), R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo (C1
10 C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquil sulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de flúor y
15 cloro, en la que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
20 independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi y etoxi, R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
25 en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y metilo,
R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí
30 del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro, en la que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
35 sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi y etoxi, R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo,
40 en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y metilo,
45 a condición de que los restos R7 y R9 no se refieren ambos al mismo tiempo a fenilo, o R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, así como el grupo L1B forman un carbociclo de 5 a 10 miembros, a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R7y R8, R9 y R10 o R7 y R9 formen un
50 carbociclo,
L2 se refiere a 1,2-etanodiilo, L3 se refiere a 1,2-etanodiilo,
R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, etinilo, 55 morfolinilo o pirrolidinilo, R6 se refiere a hidrógeno o flúor,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente divulgación se prefieren, en particular, compuestos de fórmula (I) en la que A se refiere a CH2 R1 se refiere a un grupo fenilo de fórmula
5 en la que # se refiere al punto de enlace a, y R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno, flúor o cloro, 10 a condición de que al menos dos de los R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
15 * se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
L1A se refiere a un enlace,
L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace,
R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo,
20 en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y fenilo, y en la que los grupos fenilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y cloro,
25 R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y fenilo, y
30 en la que en los grupos fenilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y cloro,
R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, o
R9 y R10 junto con el átomo de carbono que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
35 a condición de que los restos R7 y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo, o R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, así como el grupo L1B forman un carbociclo de 5 a 9 miembros, a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R9 y R10 o R7 y R9 formen carbociclo,
40 R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo o etilo, R6 se refiere a hidrógeno, así como como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención, se prefieren, en particular compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3), R1 se refiere a fenilo,
estando sustituido fenilo en 2 átomos de carbono de fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o ciclopropilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o metileno,
10 L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace o metileno, en la que metileno puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo trifluorometilo y alquilo (C1-C4), R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo
15 (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de 20 flúor y cloro,
en la que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
25 seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi y etoxi, R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o
30 R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y metilo, R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,
35 en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro en la que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados 40 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo,
y
en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi y etoxi,
45 R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
50 independientemente entre sí del grupo flúor y metilo, a condición de que los restos R7 y R9 no se refieren ambos al mismo tiempo a fenilo, o R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, forman un carbociclo de 5 a 10 miembros a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R7y R8, R9 y R10 o R7 y
55 R9 formen un carbociclo, L2 se refiere a 1,2-etanodiilo,
L3 se refiere a 1,2-etanodiilo, R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo,
ciclopropilo, etinilo, morfolinilo o pirolidinilo,
5 R6 se refiere a hidrógeno o flúor, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. En el marco de la presente divulgación se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que A se refiere a CH2, R1 se refiere a fenilo,
10 estando sustituido fenilo en 2 átomos de carbono adyacentes de fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
15 * se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace, L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace, R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo,
20 en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o fenilo, o en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco con flúor, y en la que los grupos fenilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos por 1 o 2
25 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y cloro R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con alcoxi (C1-C4) o fenilo,
30 o en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco veces con flúor, y pudiendo ser sustituidos los grupos fenilo que se han mencionado anteriormente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y cloro,
35 R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros a condición de que los restos R7 y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo,
R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo o etilo,
40 R6 se refiere a hidrógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Se prefieren particularmente en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2, R1 se refiere a fenilo,
45 estando sustituido fenilo en 2 átomos adyacentes de fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace,
5 L1B se refiere a un enlace, L1C se refiere a un enlace, R7 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco veces con flúor, R8 se refiere a hidrógeno,
10 R9 se refiere a hidrógeno o metilo,
R10 se refiere a hidrógeno o metilo, R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, cloro, metilo o etilo, R6 se refiere a hidrógeno,
15 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente divulgación se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3), R1 se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C4-C6), piridilo o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor,
20 pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C4-C6), con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo, pudiendo estar sustituido piridilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo y
25 pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo y metilo o pudiendo estar sustituidos en dos átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente difluorometilendioxi,
R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o ciclopropilo,
R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o metileno, L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo,
35 L1C se refiere a un enlace o metileno, en la que metileno puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo trifluorometilo y alquilo (C1-C4), R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,
40 pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
45 independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo,
y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi y etoxi,
50 R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y metilo, R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,
5 en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro,
10 en la que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi
15 y etoxi, R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
20 en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y metilo, a condición de que los restos R7 y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo, o R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso forman un carbociclo de 5 a 10
25 miembros a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos R7 y R8, R9 y R10 o R7 y R9 formen un carbociclo, L2 se refiere a 1,2-etanodiilo, L3 se refiere a 1,2-etanodiilo,
R4 se refiere a hidrógeno,
30 R5 se refiere a ciclopropilo, etinilo, morfolinilo o pirrolidinilo,
R6 se refiere a hidrógeno o flúor,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente divulgación se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2
35 R1 se refiere a un grupo de fenilo
en la que # se refiere al punto de enlace a A,
40 y R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno, flúor o cloro, a condición de que al menos dos de los restos R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, o a un grupo piridilo de fórmula
o
R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
5 * se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
L1A se refiere a un enlace,
L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo,
L1C se refiere a un enlace,
R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo, 10 en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o fenilo,
o
en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco veces con flúor
y
en la que los grupos fenilo que se han mencionado anteriormente pueden ser sustituidos con 1 o 2 15 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y color
R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo,
en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con alcoxi (C1-C4) o fenilo, 20 o
en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco veces con flúor,
y
en la que los grupos fenilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y color, 25 R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, o
R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros a
condición de que los restos R7 y R9 no se refieran ambos al mismo tiempo a fenilo,
o
R7 y R9 junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, así como el grupo L1B forman 30 un carbociclo de 5 a 9 miembros a condición de que al mismo tiempo no más de uno de los pares de restos
R9 y R10 o R7 y R9 forme un carbociclo,
R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a ciclopropilo, etinilo, morfolinilo o pirrolidinilo,
R6 se refiere a hidrógeno,
35 así como como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2,
R1 se refiere a un grupo fenilo de fórmula,
40 en la que
# se refiere al punto de enlace a A,
y
R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno o flúor, a condición de que al menos dos
de los restos R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, 45 o
se refiere a un grupo piridilo de fórmula
o
R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace, L1B se refiere a un enlace,
10 L1C se refiere a un enlace, R7 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco veces con flúor, R8 se refiere a hidrógeno, R9 se refiere a hidrógeno o metilo,
15 R10 se refiere a hidrógeno o metilo,
R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a ciclopropilo, etinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, R6 se refiere a hidrógeno,
así como como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
20 En el marco de la presente divulgación se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3),
R1 se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C4-C6) piridilo o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C4-C6) con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
25 sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo, pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo
30 flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo y metilo o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi,
R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o ciclopropilo,
R3 se refiere a un grupo de fórmula
35 en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o metileno, L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace o metileno,
40 en la que metileno puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo trifluorometilo y alquilo (C1-C4), R7 se refiere a alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi,
y en la que además alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi R8 se refiere a hidrógeno o metilo, R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo
5 (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de
10 flúor y cloro, en la que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo, y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
15 seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi y etoxi, R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o
20 R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y metilo, L2 se refiere a 1,2-etanodiilo, L3 se refiere a 1,2-etanodiilo,
25 R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
R6 se refiere a hidrógeno o flúor,
30 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2,
R1 se refiere a un grupo fenilo de fórmula,
35 en la que # se refiere al punto de enlace a A, y R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno, flúor o cloro, a condición de que al menos dos de los restos R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, o
40 a un grupo piridilo de fórmula
o R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace,
5 L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace, R7 se refiere a alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido hasta cinco veces con flúor, y
10 en la que además alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, R8 se refiere a hidrógeno, R9 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con alcoxi (C1-C4) o fenilo, o
15 en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco veces con flúor, y en la que los grupos fenilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de flúor y cloro R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo,
20 o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros,
R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo o etilo,
R6 se refiere a hidrógeno,
25 así como como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren particularmente compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2,
R1 se refiere a un grupo fenilo de fórmula
30 en la que # se refiere al punto de enlace a A, y R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno o flúor, a condición de que al menos dos de los restos R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, o
35 a un grupo piridilo de fórmula
o R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace,
5 L1B se refiere a un enlace, L1C se refiere a un enlace, R7 se refiere a alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido hasta cinco veces con flúor, R8 se refiere a hidrógeno,
10 R9 se refiere a hidrógeno o metilo, R10 se refiere a hidrógeno o metilo,
R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a hidrógeno, cloro o metilo,
R6 se refiere a hidrógeno,
15 así como como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente divulgación se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2, CD2 o CH(CH3), R1 se refiere a alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C4-C6), piridilo o fenilo, en la que alquilo (C4-C6) puede estar sustituido hasta seis veces con flúor,
20 pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C4-C6) con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo, pudiendo estar sustituido piridilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metilo y
25 pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo y metilo o pudiendo sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi,
R2 se refiere a hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o ciclopropilo,
R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace o metileno, L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo,
35 L1C se refiere a un enlace o metileno, en la que metileno puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo trifluorometilo y alquilo (C1-C4), R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo,
40 pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de flúor y cloro,
45 en la que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo y etilo y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxi
50 y etoxi, R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo,
en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con hidroxi, o R7y R8 junto el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor y metilo,
5 R9 se refiere a alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo y benciloxi,
estando sustituido benciloxi con 1 o 2 sustituyentes de flúor,
R10 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, 10 L2 se refiere a 1,2-etanodiilo, L3 se refiere a 1,2-etanodiilo,
R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 15 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
R6 se refiere a hidrógeno o flúor,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente divulgación se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que
A se refiere a CH2,
20 R1 se refiere a un grupo fenilo de fórmula,
en la que # se refiere al punto de enlace a A, y R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno, flúor o cloro, a condición de que al menos dos de los restos R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, o a un grupo piridilo de fórmula
o R2 se refiere a metilo, 30 R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, L1A se refiere a un enlace, L1B se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace, R7 se refiere a hidrógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) o fenilo,
o en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido hasta cinco veces con flúor, y pudiendo estar sustituidos dos grupos fenilo que se han mencionado anteriormente con 1 o 2 sustituyentes
5 seleccionados independientemente entre sí de flúor y cloro, R8 se refiere a hidrógeno, metilo o etilo o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, R9 se refiere a alquilo (C1-C6),
10 en la que alquilo (C1-C6) está sustituido hasta cinco veces con flúor, o en la que alquilo (C1-C6) está sustituido con benciloxi, en la que benciloxi está sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, R10 se refiere a hidrógeno o metilo,
15 R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo o etilo,
R6 se refiere a hidrógeno,
así como como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que
20 A se refiere a CH2,
R1 se refiere a un grupo fenilo de fórmula
en la que # se refiere al punto de enlace a A, y R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno o flúor, a condición de que al menos dos de los restos R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, o a un grupo piridilo de fórmula
o 30 R2 se refiere a metilo, R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
35 L1A se refiere a un enlace, L1B se refiere a un enlace, L1C se refiere a un enlace, R7 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C6), R8 se refiere a hidrógeno,
40 R9 se refiere a alquilo (C1-C6),
en la que alquilo (C1-C6) está sustituido hasta cinco veces con flúor, R10 se refiere a hidrógeno,
R4 se refiere a hidrógeno,
R5 se refiere a hidrógeno, cloro o metilo,
R6 se refiere a hidrógeno,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. También es especialmente preferente ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B) con la siguiente fórmula (I),
o uno de sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
También es especialmente preferente ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B) con la siguiente fórmula (I),
15 o uno de sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
También es especialmente preferente ent-6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A) con la siguiente fórmula (I),
o uno de sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
También es especialmente preferente ent-6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metil-N-(6,6,7,7,7-pentafluoro-2hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A) con la siguiente fórmula (I),
o uno de sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R1 se refiere a un grupo de fórmula
10 en la que
# se refiere al punto de enlace a A
y
R11, R12 y R13 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno, flúor o cloro a condición de que al menos dos de
los restos R11, R12, R13 sean distintos de hidrógeno, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y
solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R1 se refiere a un grupo piridilo de fórmula
5 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que
R2 se refiere a metilo, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que
10 R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
L1A
se refiere a un enlace,
L1B
15 se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo, L1C se refiere a un enlace o metilo,
en la que metileno puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo trifluorometil, alquilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los Nóxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
20 En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que
R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo, 25 R8 se refiere a hidrógeno,
y R10
se refiere a hidrógeno, metilo o etilo, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que
30 R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
* se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
L1A
se refiere a un enlace,
L1B
se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo,
L1C
se refiere a un enlace, R7 se refiere a alquilo (C1-C6),
5 en la que alquilo (C1-C6) está sustituido hasta cinco veces con flúor, R8 se refiere a hidrógeno, R9 se refiere a hidrógeno o metilo, R8 se refiere a hidrógeno o metilo,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que
R3 se refiere a un grupo de fórmula
en la que
15 * se refiere al punto de enlace al grupo carbonilo,
L1A
se refiere a un enlace,
L1B
se refiere a un enlace, metileno o 1,2-etanodiilo,
L1C
se refiere a un enlace, R7 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C6), 20 R8 se refiere a hidrógeno, R9 se refiere a alquilo (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido hasta cinco veces con flúor,
R10
se refiere a hidrógeno o metilo,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
25 En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R6 se refiere a hidrógeno, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R5 se refiere a hidrógeno, flúor, cloro o metilo, 30 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
En el marco de la presente invención se prefieren también compuestos de fórmula (I) en la que R5 se refiere a ciclopropilo, etinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Las definiciones de restos indicadas, en particular, en las respectivas combinaciones o combinaciones preferentes 35 de restos se reemplazan independientemente de las respectivas combinaciones indicadas de los restos discrecionalmente también por definiciones de restos de otras combinaciones.
Son especialmente preferentes combinaciones de dos o varios de los intervalos preferentes que se han mencionado anteriormente.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención 40 de fórmula (I), caracterizado porque
1. [A] un compuesto de fórmula (II)
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y
T1 se refiere a alquilo (C1-C4) o bencilo,
se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base o un ácido adecuado hasta dar un ácido carboxílico de acuerdo con la fórmula (III)
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y este, a continuación, se hace reaccionar en un disolvente inerte en condiciones de acoplamiento de amida con una amina de fórmula (IV-A)
en la que L1A, L1B, L1C, R7, R8 y R10 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente o
2. [B] un compuesto de fórmula (III-B)
en la que R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, se hace reaccionar en un disolvente inerte en condiciones de acoplamiento de amida con una amina de fórmula (IV-A) hasta dar un compuesto de fórmula (I-A)
en la que R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, R7, R8, R9 y R10 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, de este, a continuación, según procedimientos conocidos por el experto se escinde el grupo bencilo y se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (V-A)
en la que R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, R7, R8, R9 y R10 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, en el disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (VI)
en la que A y R1 tienen el significado que se ha indicado anteriormente y X1 se refiere a un grupo saliente adecuado, en particular, cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, y los compuestos resultantes de fórmula (I) se convierten dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los compuestos de las fórmulas (I-A) forman un subconjunto de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I).
Se pueden aclarar de forma ilustrativa los procedimientos de preparación descritos mediante los siguientes esquemas de síntesis (esquema 1 y 2):
Esquema 1:
[a): hidróxido de litio, THF/metanol/H2O, RT; b): TBTU, 4-metilmorfolina, DMF, TA]. Esquema 2
[a): TBTU, N-metilmorfolina, DMF; b): H2, Pd/C, éster de etilo de ácido acético; c) Cs2CO3, DMF].
15 Los compuestos de fórmulas (IV) y (VI) están disponibles en el mercado, se conocen por la bibliografía o se pueden preparar en analogía a los procedimientos conocidos por la bibliografía.
Son disolventes inertes para las etapas de procedimiento (III) + (IV)  (I), (III-A) + (IV-A)  (I-A) y (III-B) + (IV)  (I-B), por ejemplo, éteres tales como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano,
5 tricloroetileno o clorobenceno u otros disolventes tales como acetona, éster de etilo de ácido acético, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP). Asimismo, es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de estos disolventes.
Como agente de condensación para la formación de amida en las etapas de procedimiento (III) + (IV)  (I), (III-A) +
10 (IV-A)  (I-A) y (III-B) + (IV)  (I-B) son adecuadas, por ejemplo, carbodiimidas tales como N,N’-dietil-, N,N’-dipropil, N,N’-diisopropil-, N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida(EDC), derivados de fosgeno tales como N,N’-carbonildiimidazol (CDI), compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina o cloroformiato de isobutilo, anhídrido de ácido propanofosfónico
15 (T3P), 1-cloro-N,N,2-trimetilprop1-en-1-amina, éster de dietilo de ácido cianofosfónico, cloruro de bis-(2-oxo-3oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N’tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N’-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7
20 azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N’-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriaol-1-il)-1,1,3,3tetrametil-uronio (TCTU), dado el caso en combinación con otros coadyuvantes tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), y como bases carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina o N,N-diisopropiletil-amina. Preferentemente se usa TBTU junto con N
25 metilmorfolina, HATU junto con N,N-diisopropiletilamina o 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1amina.
Las condensaciones (III) + (IV)  (I), (III-A) + (IV-A)  (I-A) y (III-B) + (IV)  (I-B) se llevan a cabo en general en un intervalo de temperaturas de -20 ºC a +100 ºC, preferentemente a de 0 ºC a +60 ºC. La reacción se puede producir a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Como alternativa se puede convertir el ácido carboxílico de fórmula (III) también, en primer lugar, en el
30 correspondiente cloruro de ácido carboxílico y hacerse reaccionar en el mismo entonces directamente o en una reacción independiente con una amina de fórmula (IV) hasta dar los compuestos de acuerdo de la invención. La formación de cloruros de ácido carboxílico a partir de ácidos carboxílicos se realiza según los procedimientos conocidos por el experto, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo o cloruro de oxalilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo, presencia de piridina, así como opcionalmente con adición
35 de dimetilformamida, opcionalmente en un disolvente inerte adecuado.
La hidrólisis del grupo éster T1 de los compuestos de fórmula (II) se realiza según procedimientos habituales al tratarse los ésteres en disolventes inertes con ácidos o bases, convirtiéndose en el último caso las sales producidas en primer lugar mediante tratamiento con ácido en los ácidos carboxílicos libres. En el caso de los ésteres de tercbutilo se realiza la escisión de éster preferentemente con ácidos. En el caso de los ésteres de bencilo, la escisión de
40 éster se realiza preferentemente de manera hidrogenolítica con paladio sobre carbón activado o níquel Raney.
Como disolventes inertes son adecuados para esta reacción agua o los disolventes orgánicos habituales para una escisión de éster. A esto pertenecen preferentemente alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol o éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano o dimetiléter de glicol u otros disolventes tales como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
45 Asimismo, es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. En el caso de una hidrólisis de éster básica se emplean preferentemente mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol.
Como bases para la hidrólisis de éster son adecuadas las bases inorgánicas habituales. A esto pertenecen preferentemente hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, litio, potasio o bario o carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo tales como carbonato de sodio, potasio o calcio. Se
50 prefiere, en particular, hidróxido de sodio o litio.
Como ácidos son adecuados para la escisión de éster en general ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o sus mezclas dado el caso con adición de agua. Se prefieren cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso de los ésteres de terc-butilo y ácido
55 clorhídrico en el caso del éster de metilo.
La escisión de éster se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0 ºC a +100 ºC, preferentemente a de +0 ºC a +50 ºC.
Las reacciones mencionadas se pueden llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, de 0,5
a 5 bar). En general se trabaja en cada caso a presión normal.
Son disolventes inertes para la etapa de procedimiento (V) + (VI)  (I), por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos tales como
5 benceno, toluoleno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes tales como acetona, metletilcetona, éster de etilo de ácido acético, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) o piridina. Asimismo, es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usa dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Como base para etapa de procedimiento (V) + (VI)  (I) son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas
10 habituales. A esto pertenecen preferentemente hidróxidos de metal alcalino tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, dado el caso con adición de un yoduro de metal alcalino tal como, por ejemplo, yoduro de sodio o yoduro de potasio, alcoholatos de metal alcalino tales como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de sodio o potasio, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio o potasio, amidas
15 tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)-amida de litio o potasio o diisopropilamina de litio o aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiridina, N,N’-diisopropiletilamina, piridina, 1-5-diazibiciclo[4.3.0]non5-eno (DBN), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (DMAP), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Preferentemente se usa carbonato de potasio, carbonato de cesio o metanolato de sodio.
20 La reacción se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0 ºC a +120 ºC, preferentemente de +20 ºC a +80 ºC, dado el caso en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión a normal, aumentada o reducida (por ejemplo, del 0,5 a 5 bar).
Los grupos funcionales dado el caso presentes, tales como, en particular, grupos amino, hidroxi y carboxilo, en el caso de las etapas de procedimiento que se han descrito anteriormente, en caso de que sea apropiado o necesario 25 pueden estar presentes también en una forma temporalmente protegida. La incorporación y la retirada de tales grupos protectores en este caso se realiza según procedimientos habituales (véase, por ejemplo, T.W. Greene y
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999; M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984]. En el caso de la presencia de varios grupos protegidos se puede efectuar su nueva liberación dado el caso simultáneamente en una reacción de un solo paso o también en
30 etapas independientes de reacción.
Como grupo protector de amino se usa preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Z). Como grupo protector para una función hidroxi o carboxilo se emplea preferentemente terc-butilo o bencilo. La escisión de estos grupos protectores se lleva a cabo según procedimientos habituales, preferentemente mediante reacción con un ácido fuerte tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un disolvente inerte
35 tal como dioxano, éter de dietilo, diclorometano o ácido acético; dado el caso la escisión se puede realizar también sin un disolvente inerte adicional. En el caso de bencilo y benciloxicarbonilo como grupo protector los mismos se pueden retirar también mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador de paladio. La escisión de los grupos protectores mencionados se puede efectuar dado el caso simultáneamente en una reacción de un solo paso o en etapas independientes de reacción.
40 La escisión del grupo bencilo en la etapa de reacción (I-A)  (V-A) y (I-B)  (V-B) en este caso se realiza según procedimientos habituales conocidos por la química de los grupos protectores, preferentemente mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activado, en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, etanol o éster de etilo de ácido acético [véase también, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999].
45 Los compuestos de fórmula (II) se conocen por la bibliografía o se pueden preparar al hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
en la que R4, R5 y R6 tienen el significado que se ha indicado anteriormente
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (VI) hasta dar un 50 compuesto de fórmula (VIII)
en la que R1, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y al hacer reaccionar el mismo a continuación en un disolvente inerte con un compuesto de fórmula (IX)
en la que R2 y T1 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente.
El procedimiento descrito se aclara de forma ilustrativa mediante el siguiente esquema (Esquema 3): Esquema 3:
10 [a): i) NaOMe, MeOH, TA; ii) DMSO, TA; b): EtOH, tamiz molecular, reflujo]. La secuencia de síntesis mostrada se puede modificar en el sentido de que se atraviesen las respectivas etapas de
reacción en un orden modificado. En el esquema 4 se muestra un ejemplo de una secuencia de síntesis modificada de este tipo. 15 Esquema 4:
[a): EtOH, tamiz molecular, 80 ºC; b): b) Cs2CO3, DMF, 50 ºC].
Son disolventes inertes para el cierre de anillos hasta dar el armazón de base de imidazo[1,2-a]piridina (VIII) + (IX)  (II) o (VII) + (IX)  (X) los disolventes orgánicos habituales. A esto pertenecen preferentemente alcoholes tales
5 como metano, etanol, n-propanol, isopropanol n-butanol, n-pentanol o terc-butanol o éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano o dimetiléter de glicol u otros disolventes tales como acetona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetiformamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido. Asimismo, es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usa etanol.
El cierre de anillos se realiza en general en un intervalo de temperaturas de +50 ºC a +150 ºC, preferentemente de 10 +50 ºC a +100 ºC, dado el caso en microondas.
El cierre de anillo (VIII) + (IX)  (II) o (VII) + (IX)  (X) se realiza opcionalmente en presencia de aditivos de reacción con atracción de agua, por ejemplo, presencia de tamiz molecular (tamaño de poro 4 Å) o mediante separadores de agua. La reacción (VIII) + (IX)  (II) o (VII) + (IX)  (X) mediante el uso de un exceso del reactivo de fórmula (IX), por ejemplo, con 1 a 20 equivalentes de reactivo (IX), dado el caso con adición de bases (tales
15 como, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio) pudiéndose realizar la adición de este reactivo de una vez o en varias porciones.
Como alternativa a las incorporaciones mostradas en los esquemas 1 a 4 de R1 mediante reacción de compuestos (V), (VII) o (X) con compuestos de fórmula (VI) es posible, asimismo, tal como se muestran en el esquema 5, hacer reaccionar estos compuestos intermedios con alcoholes de fórmula (XI) en condiciones de la reacción de Mitsunobu.
20 Esquema 5:
Se encuentran condiciones de reacción típicas de tales condensaciones de Mitsunobu de fenoles con alcoholes en la bibliografía técnica, por ejemplo, Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. Típicamente se hace reaccionar con un reactivo de activación, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD)
o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), así como un reactivo de fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina o tributilfosfina
5 en un disolvente inerte, por ejemplo, THF, diclorometano, tolueno o DMF a una temperatura entre 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente usado.
Otros compuestos de acuerdo con la invención dado el caso también se pueden preparar mediante conversiones de grupos funcionales de sustituyentes individuales, en particular, los indicadores en R3 partiendo de los compuestos de fórmula (I) obtenidos según los anteriores procedimientos. Estas conversiones se llevan a cabo según
10 procedimientos habituales conocidos por el experto y comprenden, por ejemplo, reacciones tales como sustituciones nucleófilas y electrófilas, oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, reacciones de acoplamiento catalizadas con metal de transición, eliminaciones, alquilación, esterificación, escisión de éster, eterificación, escisión de éter, formación de carbonamidas, así como incorporación y retirada de grupos protectores temporales.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas que se pueden usar para
15 la prevención y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales. Los compuestos de acuerdo con la invención proporcionan otra alternativa de tratamiento y, por tanto, representan un enriquecimiento de la farmacia.
Los compuestos de acuerdo con la invención causan una relajación vascular y una inhibición de la agregación de los trombocitos y conducen a una disminución de la tensión arterial, así como un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos están mediados por una estimulación directa de la guanilato ciclasa soluble y un aumento de GMPc
20 intracelular. Además, los compuestos de acuerdo con la invención intensifican el efecto de sustancias que aumentan el nivel de GMPc tales como, por ejemplo, EDRF (factor de relajación derivado de endotelio), donadores de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembólicas y fibróticas.
25 Los compuestos de acuerdo con la invención, por tanto, se pueden emplear en medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertensión arterial (hipertonía), hipertonía resistente, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, cardiopatía coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, alteraciones del ritmo de las aurículas y de los ventrículos, así como bloqueos aurículo-ventriculares tales como, por ejemplo, bloqueos aurículo-ventriculares de
30 grado I-III (bloque AB I-III), taquiarritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarrítmia ventricular, taquicardia de Torsade de points, extrasístoles de la aurícula y de la ventrícula, extrasístoles nodales, síndrome de seno enfermo, síncopes, taquicardia de reentrada de nodo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, de síndrome coronario agudo (ACS), cardiopatías autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomiopatías), choque tal como choque cardiogénico, choque séptico y choque
35 anafiláctico, aneurismas, cardiomiopatía de boxeador (contracción ventricular prematura (PVC)), para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad tromboembólicas e isquemia tales como isquemia de miocardio, infarto de miocardio, apoplejía, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquémicos, preclamsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias periféricas, formación de edema tal como por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, alteraciones de la
40 perfusión periférica, lesiones por reperfusión, trombosis arteriales y venosas, microalbuminuria, debilidad músculo cardiaco, disfunción endotelial, para evitar reestenosis tal como después terapias de trombolisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales (PTCA), trasplantes de corazón y cirugías de derivación, así como lesiones micro-y macrovasculares (vasculitis), niveles aumentados de fibrinógeno y de LDL de baja densidad, así como concentraciones aumentadas de inhibidor de activador de plasminógeno 1 (PAI
45 1), así como para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia cardiaca comprende formas de manifestación tanto agudas como crónicas de la insuficiencia cardiaca al igual que también formas de la enfermedad más específicas o relacionadas tales como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca ventricular derecha, insuficiencia cardiaca ventricular izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, 50 cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, cardiopatías congénitas, insuficiencia cardiaca en caso de defectos valvulares, estenosis de válvula mitral, insuficiencia de válvula mitral, estenosis de válvula aórtica, insuficiencia de válvula aórtica, estenosis de tricúspide, insuficiencia de tricúspide, estenosis de válvula pulmonar, insuficiencia de válvula pulmonar, defectos valvulares combinados, inflamación del músculo cardiaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía por
55 intoxicación con alcohol, enfermedades por acumulación cardiacas, insuficiencia cardiaca diastólica, así como insuficiencia cardiaca sistólica y fases agudas del empeoramiento de una insuficiencia cardiaca crónica existente (empeoramiento de insuficiencia cardiaca).
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear también para el tratamiento y/o la profilaxis de arterioesclerosis, trastornos del metabolismo lipídico, hipolipoproteineminas, dislipidemias, 60 hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemia, sitoesterolemia, xantomatosis,
enfermedad de Tangier, adiposidad (Adipositas), obesidad (Obesitas) y de hiperlipidemias combinadas, así como de síndrome metabólico.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento y/o la profilaxis de fenómenos de Raynaud primarios y secundarios, de trastornos de la microcirculación, claudicación, neuropatías
5 periféricas y del sistema nervioso autónomo, microangiopatías diabéticas, retinopatía diabética, úlceras diabéticas en las extremidades, gangrena, síndrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, enfermedades reumáticas, así como para favorecer la cicatrización.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades urológicas tales como, por ejemplo, síndrome benigno de próstata (BPS), hiperplasia benigna de próstata (BPH),
10 aumento benigno de próstata (BPE), trastorno de vaciamiento de la vejiga (BOO), síndrome de vías urinarias inferiores (LUTS, inclusive síndrome urológico felino (FUS)), enfermedades del sistema urogenital inclusive vejiga hiperactiva neurogénica (OAB) e (IC), incontinencia (UI) tal como, por ejemplo, incontinencia mixta, por urgencia, por esfuerzo o por rebosamiento (MUI, UUI, SUI, OUI), dolores de cadera, enfermedades benignas y malignas de los órganos del sistema urogenital masculino y femenino.
15 Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades renales, en particular, de insuficiencia renal aguda y crónica, así como de fallo renal agudo y crónico. En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia renal comprende formas de manifestación tanto agudas como crónicas de la insuficiencia renal al igual que enfermedades renales subyacentes o relacionadas tales como hipoperfusión renal, hipotonía intradialítica, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis,
20 glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades túbulo-intersticiales, enfermedades nefropáticas tales como enfermedad renal primaria y congénita, inflamación renal, enfermedades renales inmunológicas tales como rechazo de trasplante de riñón, enfermedades renales inducidas por inmunocomplejos, nefropatía inducida por sustancias tóxicas, nefropatía inducida por agentes de contraste, nefropatía diabética y no diabética, pielonefritis, quiste renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y síndrome nefrótico que se pueden caracterizar por el
25 diagnóstico, por ejemplo, debido a excreción anómalamente reducida de creatinina y/o agua, concentración anómalamente elevada en sangre de urea, nitrógeno, potasio, y/o creatinina, actividad modificada de enzimas renales tales como, por ejemplo, glutamilsintetasa, osmolaridad de la orina y cantidad de la orina modificadas, microalbuminurina aumentada, macroalbuminurina, lesiones en glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de diálisis. La presente invención también comprende el uso de los compuestos de
30 acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de fenómenos secundarios de una insuficiencia renal, tales como, por ejemplo, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hiperpotasemia, hiponatremia) y trastornos en el metabolismo de los huesos y de los hidratos de carbono.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asmáticas, hipertonía arterial pulmonar (PAH) y otras formas de la hipertonía pulmonar (PH), que
35 comprende hipertonía pulmonar asociada a cardiopatía ventricular izquierda, VIH, anemia de células falciformes, tromboembolias (CTEPH), sarcoidosis, EPOC o fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), del síndrome agudo de las vías respiratorias (ARDS), de la lesión pulmonar aguda (ALI), la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD), la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar (por ejemplo enfisema pulmonar inducido por el humo de los cigarrillos) y de la fibrosis quística (FQ).
40 Los compuestos descritos en la presente invención representan también principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central que están caracterizadas por trastornos del sistema NO/GMPc. En particular, son adecuados para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de memoria después de trastornos cognitivos tales como aparecen, en particular, en situaciones/enfermedades/síndromes tales como “alteración cognitiva leve”, trastornos asociados a la edad del
45 aprendizaje y de la memoria, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, ictus, demencia que aparece después de ictus (“post stroke dementia”), traumatismo craneoencefálico postraumático, alteraciones generales de la concentración, alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal inclusive el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis
50 nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, desmielinización, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Son adecuados también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales debidas al sistema nervioso central y alteraciones del sueño, así como para la regulación de
55 trastornos patológicos de la ingestión de alimentos, fruitivos y sustancias adictivas.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la regulación de la perfusión cerebral y representan agentes eficaces para combatir migraña. También son adecuados para la profilaxis y la lucha contra las secuencias de acontecimientos de infarto cerebral (apoplejía cerebral) tales como ictus, isquemias cerebrales y del traumatismo craneoencefálico. Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden
60 emplear para combatir estados de dolor y tinnitus.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención poseen efecto antiinflamatorio y, por tanto, se pueden emplear como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la profilaxis de septicemia (SIRS), fallo multiorgánico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias del riñón, enfermedades intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel, así como enfermedades
5 inflamatorias de los ojos.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear asimismo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad autoinmunitarias.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas de los órganos internos, tales como, por ejemplo, el pulmón, el corazón, el riñón, la médula 10 ósea y, en particular, el hígado, así como fibrosis dermatológicas y enfermedades fibróticas del ojo. En el sentido de la presente invención, la expresión enfermedades fibróticas comprende, en particular, las siguientes expresiones fibrosis hepática, cianosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis de endomiocardio, nefropatía, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, lesiones fibróticas como consecuencia de diabetes, fibrosis de médula ósea y enfermedades fibróticas similares, esclerodermia, morfaea, queloides, formación de cicatrices hipertróficas (incluso
15 después de intervenciones quirúrgicas), nevos, retinopatía diabética, vitroretinopatía proliferativa y enfermedades del tejido conectivo (por ejemplo, sarcoidosis).
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para combatir la formación posquirúrgica de cicatrices, por ejemplo, después de cirugías de glaucoma.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear asimismo de forma cosmética en el caso 20 de piel que envejece y cronifica.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasia, osteoporosis, glaucoma y gastroparesis.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía
25 pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteroesclerosis.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular, de las enfermedades que se han mencionado anteriormente.
30 Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear en solitario o, en caso necesario, en combinación
35 con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son los medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades que se han mencionado anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados cabe mencionar, a modo de ejemplo y preferentemente:
nitritos orgánicos y donadores de NO, tales como, por ejemplo, nitroprúsido de sodio, nitroglicerina, mononitrato 40 de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO inhalado;
compuestos que inhiben la degradación de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) tales como, por ejemplo, inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, en particular, inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
agentes de efecto antitrombótico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la 45 agregación de los trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas;
principios activos que reducen la tensión arterial, a modo de ejemplo preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueares de alfa-receptores, bloqueadores de beta-receptores, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, así como de los diuréticos; y/o
50 principios activos que modifican el metabolismo lipídico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como a modo de ejemplo preferentemente inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o síntesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, absorbedores de ácido biliar poliméricos, inhibidores de la
reabsorción de ácido biliar y antagonistas de lipoproteína(a).
Por agentes de efecto antitrombótico se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación de los trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran 5 en combinación con un inhibidor de la agregación de los trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudina o clexane.
10 En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban (BAY 59
15 7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran 20 en combinación con un antagonista de vitamina K, tal como a modo de ejemplo y preferentemente cumarina.
Por agentes que reducen la tensión arterial se entiende preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de alfa receptores, bloqueadores de beta receptores, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, así como de los diuréticos.
25 En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueadores de alfa-1-receptores tal como a modo de ejemplo y preferentemente
30 prazosina.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con bloqueadores de beta-receptores, tal como a modo de ejemplo preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol,
35 nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, cadesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran
40 en combinación con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
45 En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptores de mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y
50 preferentemente espironolactona o eplerenona.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un diurético de asa, tal como por ejemplo furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con
diuréticos de ahorro de potasio, tales como, por ejemplo, amilorida y triamtere, con antagonistas de la aldosterona, tales como, por ejemplo, espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona, así como diuréticos de tiazida, tales como, por ejemplo, hidroclorotiazida, clorotalidona, xipamida e indapamida.
Por los agentes que modifican el metabolismo lipídico se entiende preferentemente compuestos del grupo de los
5 inhibidores de CETP, agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como inhibidores de HMG-Coa-reductasa o de síntesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, absorbedores de ácido biliar poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar, inhibidores de lipasa, así como de los antagonistas de lipoproteína(a).
10 En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente dalcetrapib, BAY 605521, anacetrapib o vacuna de CETP (CETi-1).
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de receptor tiroideo, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina,
15 3,5,3’-triiuodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran
20 en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS188494 o TAK-475.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
25 En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o
30 rosiglitazona.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 685042.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran
35 en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o parmaquesida.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran
40 en combinación con un absorbedor de ácido biliar polimérico, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) tal como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
45 En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabene calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados,
50 así como su uso para los fines que se han mencionado anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Con este fin se pueden administrar de forma adecuada tal como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o estent.
Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas formas de administración que funcionan según el estado de la técnica que liberan los compuestos de acuerdo con la invención de forma rápida y/o modificada, que contienen los 5 compuestos de acuerdo de la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no revestidos o revestidos, por ejemplo, con revestimientos gastro-resistentes o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos o películas/obleas que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal, película/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda) grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones,
10 aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de reabsorción (por ejemplo, de forma intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o intercalando una reabsorción (por ejemplo, de forma intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras preparaciones para inyección e infusión en forma de
15 soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores, gotas, soluciones o sprays nasales, comprimidos, películas/obleas o cápsulas que se han de administrar por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas,
20 cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches) leche, pastas, espumas para espolvoreo, implantes o estents.
Se prefiere la administración oral o parenteral, en particular, la administración oral.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden traspasar a las formas de administración que se han indicado. Esto puede tener lugar de forma en sí conocida mediante mezcla con coadyuvantes inertes, no tóxicos, 25 farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes
o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como,
30 por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores de sabor y/o del olor.
En general ha resultado ventajoso administrar en caso de administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En el caso de administración oral, la dosificación asciende aproximadamente a de 0,001 a 2 mg/kg, preferentemente a aproximadamente de 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal.
35 A pesar de esto, dado el caso puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas y, en concreto, dependiendo del peso corporal, de la vía de administración, del comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de la preparación y el momento o intervalo en el que se produce la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente trabajar con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos se debe superar el límite superior mencionado. En el caso de la aplicación de mayores cantidades puede ser
40 recomendable distribuir las mismas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los siguientes ejemplos de realización explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
Las indicaciones porcentuales en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique de otro modo, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilución e indicación de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.
45 A. Ejemplos
Abreviaturas y acrónimos:
ac. solución acuosa cal. calculado
a.
señal ensanchada (patrón de acoplamiento de RNM)  desplazamiento en el espectro de RNM (indicación en ppm) d doblete (patrón de acoplamiento de RNM) IQD ionización química directa (en EM) DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
d.
t. del valor teórico (en rendimiento)
ent puro en cuanto a enantiómeros
equiv. equivalente(s)
IE ionización de electronebulización (en EM)
Et etilo
hall. hallado
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HPLC cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
HREM espectrometría de masas de alta resolución
conc. concentrado
1, L litro
EM/CL espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida
LiHMD S hexametildisilazida de litio
m multiplete
Me metilo
Min minuto(s)
EM espectrometría de masas
RNM espectrometría de resonancia nuclear
Pd2dba3 tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio
Ph fenilo
c cuadruplete (patrón de acoplamiento de RNM)
quint. quintuplete (patrón de acoplamiento de RNM)
rac racémico
TA temperatura ambiente
Rt tiempo de retención (en HPLC)
s singlete (patrón de acoplamiento de RNM)
t triplete (patrón de acoplamiento de RNM)
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
TBTU fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio
UV espectrometría de ultravioleta
v/v relación volumen a volumen (de una solución)
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XPHOS diciclohexil-(2’.4’.6’-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina
Las indicaciones de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique otra cosa,
porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las correlaciones de soluciones, relaciones de dilución e
indicaciones de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen. Las indicaciones en
5 cuanto a los patrones de acoplamiento en espectros de RNM son de naturaleza descriptiva, no se describen como
tales los patrones de acoplamiento de orden superior.
Procedimientos de EM/CL y HPLC:
Procedimiento 1 (EM-CL):
Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8  50 x 1 mm; 10 eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico
al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  1,2 min 5% de A  2,0 min 5 % de A; horno: 50 ºC; caudal: 0,40 ml/min;
detección UV: 210 -400 nm.
Procedimiento 2 (EM-CL):
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9  50 mm x 15 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  0,1 min 90% de A  1,5 min 10% de A  2,2 min 10% de A;
caudal: 0,33 ml/min; horno: 50 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (EM-CL):
Tipo de aparato EM: Waters Micromass Quattro Micro; tipo de aparato de HPLC: Serie Agilent 1100; columna: 20 Thermo Hypersil GOLD 3  20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A  3,0 min 10% de A  4,0 min 10% de
A  4,01 min 100 % de A (caudal 2,5 ml/min)  5,00 min 100 % de A; horno: 50 ºC; caudal: 2 ml/min; detección UV:
210 nm.
Procedimiento 4 (EM-CL):
Instrumento de EM: Waters SQD; Instrumento de HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 m; eluyente A: agua + 0,025 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo (ULC) + 0,025 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 98% de A – 0,9 min 25% de A – 1,0 min 5% de A – 1,4 min 5% de A – 1,41 min 98%
5 de A – 1,5 min 98 % de A; horno: 40 ºC; caudal: 0,600 ml/min; detección UV: DAD; 210 nm.
Procedimiento 5 (EM-CL):
Instrumento de EM: Waters ZQ 2000; Instrumento de HPLC: Agilent 1100, conexión de 2 columnas, automuestreador: HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 m; eluyente A: agua + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100 % de A – 0,2 min 95 % de A – 1,8
10 min 25% de A –1,9 min 10% de A –2,0 min 5% de A –3,2 min 5% de A –3,21 min 100% de A –3,35 min 100% de A; horno: 40 ºC; caudal: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 6 (HPLC preparativa):
Columna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Caudal: 25 ml/min. Gradiente: A = acetonitrilo, B= agua + 0,1% de ácido fórmico, 0 min 10% de A; 2,00 min 10% de A; 6,00 min 90% de A; 7,00 min 90% de A;
15 7,10 min 10 % de A; 8 min 10 % de A; detección UV: 220 nm.
Procedimiento 7 (HPLC preparativa):
Columna: Phenomenex Gemini C18; 110A, AXIA, 5 m, 21,2 X 50 mm 5 micrómetros; gradiente: A = agua + 0,1 % de amoniaco concentrado, B = acetonitrilo, 0 min = 10 % B, 2 min = 10 % B, 6 min = 90 % B, 7 min = 90 % B, 7,1 min = 10 % B, 8 min = 10 % B, caudal 25 ml/min, detección UV 220 nm.
20 Procedimiento 8 (HPLC preparativa):
Columna: Axia Gemini 5  C18 110 A, 50 x 21,5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2, gradiente: A=agua + 0,1 % de amoniaco acuoso concentrado, B = acetonitrilo, 0 min = 30 % B, 2 min = 30 % B, 6 min = 100 % B, 7 min = 100 % B, 7,1 Min = 30 % B, 8 Min=30 % B, caudal 25 ml/min, detección UV 220 nm.
Procedimiento 9 (HPLC preparativa):
25 Columna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Caudal: 25 ml/min. Gradiente: A = agua + 0,1 % de ácido fórmico, B = metanol, 0 min = 30% B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7,1 min = 30% B, 8 min = 30 % B, caudal 25 ml/min, detección UV 220 nm.
Procedimiento 10 (HPLC preparativa):
Columna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Caudal: 25 ml/min. Gradiente: A = agua + 0,1 %
30 de amoniaco acuoso concentrado, B = metanol, 0 min = 30 % B, 2 min = 30 % B, 6 min = 100 % B, 7 min = 100 % B, 7,1 min = 30 % B, 8 min = 30 % B, caudal 25 ml/min, detección UV 220 nm.
Procedimiento 11 (HPLC preparativa):
Instrumento de EM: Waters, instrumento de HPLC: Waters (columna Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 m, eluyente A: agua + 0,05 % de trietilamina, eluyente B: acetonitrilo (ULC) + 0,05 % de trietilamina, gradiente: 0,0 min
35 95 % de A – 0,15 min 95 % de A – 8,0 min 5 % de A – 9,0 min 5 % de A; caudal: 40 ml/min; detección UV: DAD; 210 -400 nm).
o:
Instrumento de EM: Waters, Instrumento de HPLC: Waters (columna Phenomenex Luna 5  C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21,2 mm, eluyente A: agua + 0,05 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo (ULC) + 0,05 % de ácido
40 fórmico, gradiente: 0,0 min 95 % de A – 0,15 min 95 % de A – 8,0 min 5 % de A – 9,0 min 5 % de A; caudal: 40 ml/min; detección UV: DAD; 210 -400 nm).
Procedimiento 12 (EM-CL):
Instrumento de EM: Waters SQD; Instrumento de HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 m; eluyente A: agua + 0,025 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo (ULC) + 0,025 % de ácido
45 fórmico; gradiente: 0,0 min 98% de A –0,9 min 25% de A -1.0 min 5% de A –1,4 min 5% de A –1,41 min 98% de A – 1,5 min 98 % de A; horno: 40 ºC; caudal: 0.600 ml/min; detección UV: DAD; 210 nm.
Procedimiento 13 (IQD-EM):
Aparato: DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; IQD con NH3, caudal: 1,1 ml/min; temperatura de fuente: 200 ºC; energía
de ionización 70 eV; calefactor de IQD calentar hasta 800 ºC; intervalo de masa 80-900.
Procedimiento 14 (EM-CG):
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 m x 0,33 m; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 70 ºC; entrada: 250 ºC; gradiente: 70 ºC, 30 ºC/min  310 ºC (mantener durante 3 min).
5 Procedimiento 15 (EM):
Aparato: Waters ZQ; tipo de ionización: IEN (+); eluyente; acetonitrilo/agua.
Procedimiento 16 (EM-CG):
Instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 m x 0,33 m; flujo constante con helio: 1,20 ml/min; horno: 60 ºC; entrada: 220 ºC; gradiente: 60 ºC, 30 ºC/min  300 ºC (mantener durante 3,33
10 min).
Procedimiento 17 (EM-CL):
Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8  30 x 2 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 11 de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A  1,2 min 5% de A  2,0 min 5 % de A horno: 50 ºC; caudal: 0,60 ml/min;
15 detección UV: 208 -400 nm.
Procedimiento 18 (EM-CL)
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 m 50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml 50 % de ácido fórmico, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml 50 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 97 % de A  0,5 min 97% de A  3,2 min 5% de A  4,0 min 5 % de A horno: 50 ºC;
20 caudal: 0,3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 19 (EM):
Instrumento: Waters ZQ 2000; ionización por electronebulización; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido fórmico al 99 %; 25 % de A, 75 % B; caudal: 0,25 ml/min.
En caso de purificaciones de compuestos de acuerdo con la invención mediante HPLC preparativa según los
25 procedimientos que se han descrito anteriormente, en los que los eluyentes contienen sustancias añadidas tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden producir en forma de sal, por ejemplo, como trifluoroacetato, formiato o sal de amonio, siempre que los compuestos de acuerdo la invención contengan una funcionalidad suficientemente básica o ácida. Una sal de este tipo se puede convertir mediante distintos procedimientos conocidos por el experto en la correspondiente base o
30 ácido libre.
Las sales pueden estar presentes en cantidad sub-o súper estequiométrica, en particular, en caso de presencia de una amina o un ácido carboxílico. Adicionalmente con las imidazopiridinas presentes en condiciones ácidas pueden estar presentes siempre sales también de forma sub-estequiométrica, sin que las mismas se puedan detectar mediante RNM 1H y sin indicación particular de identificación de las mismas en los respectivos nombres IUPAC y
35 fórmulas estructurales.
Todas las indicaciones en los espectros de RMN de 1H indican los desplazamientos químicos  en ppm.
Las multiplicidades indicadas en los siguientes párrafos de señales de protones en espectros de RMN de 1H reproducen la forma de señal observada en cada caso y no tienen en cuenta fenómenos de señal de orden superior.
Compuestos de partida e intermedios:
40 Ejemplo 1A 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
25 g (124,8 mmol) de 2-amino-3-benciloxipiridina se disolvieron en 781 ml de etanol, se mezclaron con 102,7 g (624,2 mmol) de 2-cloroacetoacetato de etilo y dos cucharadas de tamiz molecular 4 Å, y después la mezcla de reacción se calentó durante 2 días a reflujo (temperatura de baño 100 ºC). La preparación se concentró y se destiló
5 en el rotavapor con enfriamiento con hielo y se secó en exceso de 2-cloroacetoacetato de etilo. El residuo se purificó a través de una cromatografía en gel de sílice (eluyente ciclohexano: éster de etilo de ácido acético – gradiente 9:1, 4:1). Se obtuvieron 20,81 g del compuesto de título (54 % del valor teórico, pureza del 99 %). EM-CL (Método 2): Rt = 1,12 min EM (IEpos): m/z = 311 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,34 (c, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,337,48 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 8,81-8,86 (m, 1H).
Ejemplo 2A
Ácido 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
15 Una solución de 15,7 g (50,59 mmol) de 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo en 253 ml de dioxano se mezcló con 253 de solución de hidróxido sódico 2 N y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Después, la preparación se mezcló con 101 ml de ácido clorhídrico 6 N. El sólido producido se filtró, se volvió a lavar con agua y con éter de metil-terc-butilo y después se secó durante una noche en la estufa de secado al vacío a 40 ºC. Así se obtuvieron 15,49 g (108 % del valor teórico) de ácido 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3
20 carboxílico en forma de sólido incoloro. El rendimiento se encuentra por encima del 100 % a causa de agua de cristalina (RNM de 1H). EM-CL (Método 1): Rt = 0,66 min EM (IEpos): m/z = 283,0 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,67 (s, 3H), 3,2 -3,8 (pico de agua muy ancho), 5,41 (s, 2H), 7,30 (m, 1H),
25 7,35 -7,48 (m, 4H), 7,57 (d, 2H), 9,02 (d, 1H).
Ejemplo 3A
8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
31,45 g (101,3 mmol) de 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo se disolvieron en 2 l de éster de etilo de ácido acético, se mezclaron con 3,15 g de Pd/carbón al 10 % y se agitaron durante 5 h a TA y presión normal con hidrógeno. La preparación se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó posteriormente bien con éster
5 de etilo de ácido acético/metanol y el filtrado se concentró a sequedad. Se obtuvieron 21,94 g del compuesto del título (98 % del valor teórico, pureza del 99 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,61 min EM (IEpos): m/z = 221 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,36 (c, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 8,73 (d, 1H),
10 10,60 (s a, 1H).
Ejemplo 4A
3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina
51 g de metanolato de sodio (953 mmol, 1,05 equivalentes) se dispusieron en 1000 ml de metanol a TA, se
15 mezclaron con 100 g de 2-amino-3-hidroxipiridina (908 mmol, 1 equivalente) y se agitaron durante 15 min a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se recogió en 2500 ml de DMSO y se mezcló con 197 g de bromuro de 2,6-difluorobencilo (953 mmol, 1,05 equivalentes). Después de 4 h a TA, la mezcla de reacción se vertió sobre 20 l de agua, se agitó durante 15 min y se filtró el sólido. El sólido se lavó posteriormente con 1 l de agua, así como 100 ml de isopropanol y 500 ml de petroléter y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 171 g del compuesto del
20 título (78 % del valor teórico). RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,10 (s, 2 H); 5,52 (s a, 2 H), 6,52 (dd, 1 H); 7,16 -7,21 (m, 3 H); 7,49 -7,56 (m, 2 H).
Ejemplo 5A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
170 g de 3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina (Ejemplo 4A; 719 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 3800 ml de etanol y se mezclaron con 151 g de tamiz molecular 3 Å, así como 623 g de 2-cloroacetoacetato de etilo (3,6 mol, 5 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó durante 24 h a reflujo, a continuación, se filtró a través
5 de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. Después de un reposo prolongado (48 h) a TA se produjo un sólido. Este se filtró, se agitó tres veces con un poco de isopropanol y en cada caso se filtró y finalmente se lavó con éter de dietilo. Se obtuvieron 60,8 g (23,4 % del valor teórico) del compuesto del título. La lejía madre combinada de las etapas de filtración se cromatografió en gel de sílice con ciclohexano/éter de dietilo como eluyente y proporcionó otros 46,5 g (18,2 % del valor teórico; rendimiento total: 41,6 % del valor teórico) del compuesto del título.
10 EM-CL (Método 1): Rt = 1,01 min EM (IEpos): m/z = 347 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO); 4,36 (c, 2 H); 5,33 (s, 2 H); 7,11 (t, 1 H); 7,18 -7,27 (m, 3 H); 7,59 (quint, 1 H); 8,88 (d, 1 H).
Ejemplo 6A
15 Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
107 g de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 5A; 300 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 2,8 l de THF/metanol (1:1), se mezclaron con 1,5 l de solución acuosa de hidróxido de
20 litio 1 N (1,5 mol, 5 equivalentes) y se agitó a TA durante 16 h. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y la solución acuosa resultante se ajustó en baño de hielo con ácido clorhídrico 1 N a pH 3-4. El sólido resultante se filtró, se lavó posteriormente con agua e isopropanol y se secó al vacío. Se obtuvieron 92 g (95 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,62 min
25 EM (IEpos): m/z = 319,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,55 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO); 5,32 (s, 2 H); 7,01 (t, 1 H); 7,09 (d, 1H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (quint, 1 H); 9,01 (d, 1 H).
Ejemplo 7A
3-(ciclohexilmetoxi)piridin-2-amina
96 g de hidróxido de sodio (45 %; 1081 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 1170 ml de metanol a TA, se mezclaron con 119 g de 2-amino-3-hidroxipiridina (1080 mmol, 1 equivalente) y se agitaron durante 10 min a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se recogió en 2900 ml de DMSO y se mezcló con 101 g de
5 bromuro de ciclohexilmetilo (1135 mmol, 1,05 equivalentes). Después de 16 h a TA, la mezcla de reacción se agitó en 6 l de agua y la solución acuosa se extrajo dos veces con en cada caso 2 l de éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con en cada caso 1 l de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se agitó con 500 ml de pentano, se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 130 g (58,3 % del valor teórico) del compuesto del título.
10 EM-CL (Método 3): Rt = 1,41 min EM (IEpos): m/z = 207,1 (M+H)+
Ejemplo 8A
8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
15 130 g de 3-(ciclohexilmetoxi)piridin-2-amina (Ejemplo 7A; 630 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 3950 ml de etanol y se mezclaron con 436 ml de 2-cloroacetoacetato de etilo (3,2 mol, 5 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó durante 24 h a reflujo y a continuación se concentró al vacío. El producto bruto obtenido de este modo se cromatografió en el gel de sílice con ciclohexano/éter de dietilo como eluyente y proporcionó 66,2 g (33,2 % del valor teórico) del compuesto de título.
20 EM-CL (Método 1): Rt = 1,17 min EM (IEpos): m/z = 317,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,02-1,31 (m, 5 H); 1,36 (t, 3 H); 1,64 -1,77 (m, 3 H); 1,79 -1,90 (m, 3 H); 2,60 (s, 3 H); 3,97 (d, 2 H); 4,35 (c, 2 H); 6,95 (d, 1 H); 7,03 (t, 1 H); 8,81 (d, 1 H).
Ejemplo 9A
25 Ácido 8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
50 g de 8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 8A; 158 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 600 ml de dioxano, se mezclaron con 790 ml de solución de hidróxido sódico 2 N (1,58 mol, 10 equivalentes) y se agitaron a TA durante 16 h. La preparación se mezcló con 316 ml de ácido clorhídrico 6 N y se
5 concentró a aproximadamente 1/5 del volumen total. El sólido resultante se filtró, se lavó posteriormente con agua y éter de terc-butilmetilo y se secó al vacío. Se obtuvieron 35 g (74 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,81 min EM (IEpos): m/z = 289,0 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,03-1,44 (m, 5 H); 1,64 -1,78 (m, 3 H); 1,81 -1,92 (m, 3 H); 2,69 (s, 3 H);
10 4,07 (d, 2 H); 7,30 -7,36 (m, 2 H); 9,01 (d, 1 H).
Ejemplo 10A
5-fluoro-2-nitropiridin-3-ol
5 g de 5-fluoropiridin-3-ol (44 mmol, 1 equivalente) se disolvieron con enfriamiento con hielo en 43 ml de ácido
15 sulfúrico concentrado y se mezclaron a 0 ºC en el intervalo de 5 min con 2,8 ml de ácido nítrico concentrado. La reacción se calentó a TA y se agitó durante una noche. La preparación se puso sobre 100 g de hielo y se agitó posteriormente durante 30 min. El sólido producido se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 5,6 g (81 % del valor teórico) del compuesto del título y se emplearon sin purificación adicional en la reacción posterior. EM-CL (Método 1): Rt = 0,45 min
20 EM (IEneg): m/z = 156,9 (M-H)-RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,5 (dd, 1 H); 8,08 (d, 1 H); 12,2 (s a, 1 H).
Ejemplo 11A
2-amino-5-fluoropiridin-3-ol
5.6 g de 5-fluoro-2-nitropiridin-3-ol (Ejemplo 10A; 36 mmol) se disolvieron en 2 l de etanol, se mezclaron con una cantidad catalítica de paladio sobre carbón activado (al 10 %) y se hidrogenaron durante 16 h a presión normal de hidrógeno. La preparación se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró (lote de producto 1). El residuo se continuó enjuagando con metanol hasta que el filtrado ya no presentaba una coloración amarillenta. El
30 filtrado se concentró y dio un segundo lote de producto. En total se obtuvieron 4,26 g (85 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,17 min EM (IEpos): m/z = 128,9 (M+H)+
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,4 (s a, 2 H); 6,8 (dd, 1 H); 7,4 (d, 1 H).
Ejemplo 12A
6-fluoro-8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
5 3.2 g de 2-amino-5-fluoropiridin-3-ol (Ejemplo 11A; 25 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 155 ml de etanol, se mezclaron con 1,5 g de tamiz molecular 3 Å en polvo y 20,6 g de 2-cloroacetoacetato de etilo (125 mmol, 5 equivalentes) y se calentaron durante una noche a reflujo. La solución de reacción se concentró y cromatografió (Biotage Isolera Four; SNAP Cartridge KP-Sil 50 g; gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético; después gradiente de diclorometano-metanol). El producto en bruto se disolvió inicialmente en un poco metanol y se mezcló
10 con éter de terc-butilmetilo. El sólido obtenido se filtró y se enjuagó posteriormente con éter de terc-butilmetilo. Se obtuvieron 570 mg (10 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,77 min EM (IEpos): m/z = 239,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,39 (t, 3 H); 2,64 (s, 3 H); 4,40 (c, 2 H); 7,20 (d a, 1 H); 8,9 (dd, 1 H); 12,5 (a.,
15 1 H).
Ejemplo 13A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
560 mg de 6-fluoro-8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 12A; 2,4 mmol, 1,0
20 equivalente), 1,7 g de carbonato de cesio (5,17 mmol, 2,2 equivalentes) y 535 mg de bromuro de 2,6-difluorobencilo (2,6 mmol, 1,1 equivalentes) se dispusieron en 34 ml de DMF seca y se calentaron durante 15 min a 50 ºC. La preparación se mezcló con agua y se agitó posteriormente durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó posteriormente con agua. Se obtuvieron 560 mg del compuesto del título (65 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 1,18 min
25 EM (IEpos): m/z = 365,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,37 (t, 3 H); 2,55 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO); 4,38 (c, 2 H); 5,89 (s, 2 H); 7,23 (t, 2 H); 7,44 (dd, 1 H); 7,60 (quint., 1 H); 8,90 (dd, 1 H).
Ejemplo 14A
Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
550 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 13A; 1,5 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 64 ml de THF y 12 ml de metanol, se mezclaron con 7,5 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitaron durante una noche a TA. Después se mezcló con 8 ml de ácido
5 clorhídrico 1 N y se concentró. El sólido producido se filtró y se lavó posteriormente con agua. Se obtuvieron 429 mg del compuesto del título (80 % del valor teórico). EM-CL (Método 2): Rt = 0,90 min EM (IEpos): m/z = 337,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,54 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO); 5.84 (s, 2 H); 7,23 (t, 2 H);
10 7,40 (dd, 1 H); 7,51 (quint., 1 H); 8,92 (dd, 1 H); 13,28 (s a, 1 H).
Ejemplo 15A
5-cloro-2-nitropiridin-3-ol
30 g de 5cloropiridin-3-ol (232 mmol, 1 equivalente) se disolvieron con enfriamiento con hielo en 228 ml de ácido
15 sulfúrico concentrado y se mezclaron a 0 ºC lentamente con 24 ml de ácido nítrico concentrado. La solución se calentó a TA y se continuó agitando durante una noche. La preparación se agitó en una mezcla de hierro/agua y se continuó agitando durante 30 min. El sólido se filtró, se lavó posteriormente con agua fría y se secó al aire. Se obtuvieron 33 g (82 % del valor teórico) del compuesto del título y se emplearon sin purificación adicional en la reacción posterior.
20 EM-CL (Método 1): Rt = 0,60 min EM (IEneg): m/z = 172,9/174,9 (M-H)-RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,71 (d, 1 H); 8,10 (d, 1 H); 12,14 (a 1 H).
Ejemplo 16A
5-cloro-3-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-nitropiridina
33 g de 5-cloro-2-nitripiridin-3-ol (Ejemplo 15A; 189 mmol, 1 equivalente) y 61,6 g de carbonato de cesio (189 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 528 ml de DMF, se mezclaron con 40,4 g de bromuro de 2,6-difluorobencilo (189 mmol, 1 equivalente) y se agitaron a TA durante una noche. La mezcla de reacción se agitó en agua/ácido
clorhídrico 1 N, el sólido se filtró, se lavó posteriormente con agua y se secó al aire. Se obtuvieron 54,9 g (97 % del valor teórico) del compuesto del título. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,46 (s, 2 H); 7,22 (t, 2 H); 7,58 (quint., 1 H); 8,28 (d, 1 H); 8,47 (d, 1 H).
Ejemplo 17A
5-cloro-3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina
59,7 g de 5-cloro-3-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-nitropiridina (Ejemplo 16A; 199 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 600 ml de etanol, se mezclaron con 34,4 g de polvo de hierro (616 mmol, 3,1 equivalentes) y se calentaron a reflujo. Se añadieron lentamente gota a gota 152 ml de ácido clorhídrico concentrado y después se llevaron a ebullición a
10 reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó en una mezcla de hierro-agua. La mezcla resultante se ajustó con acetato de sodio a pH 5, el sólido se filtró, se lavó posteriormente con agua y se secó al aire y a continuación al vacío a 50 ºC. Se obtuvieron 52,7 g (98 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,93 min EM (IEpos): m/z = 271,1/273,1 (M+H)+
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,14 (s, 2 H); 5,82 (s a, 2 H); 7,20 (t, 2 H); 7,35 (d, 1 H); 7,55 (quint., 1 H); 7,56 (d, 1 H).
Ejemplo 18A
6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
20 40 g de 5-cloro-3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina (Ejemplo 17A; 147,8 mmol; 1 equivalente) se dispusieron en 800 ml de etanol, se mezclaron con 30 g de tamiz molecular 3 Å en polvo y 128 g de 2-cloroacetoacetato de etilo (739 mmol, 5 equivalentes) y se calentaron durante una noche a reflujo. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en éster de etilo de ácido acético y se filtró. La fase de éster de etilo de ácido acético se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 44 g (78 % del valor teórico) del compuesto del título.
25 EM-CL (Método 1): Rt = 1,27 min EM (IEpos): m/z = 381,2/383,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO); 4.37 (c, 2 H); 5,36 (s, 2 H); 7,26 (t, 2 H); 7,38 (d, 1 H); 7,62 (quint., 1 H); 8,92 (d, 1 H).
Ejemplo 19A
30 Ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
44 g de 6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 18A; 115,5 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 550 ml de THF y 700 ml de metanol, se mezclaron con 13,8 g de hidróxido de litio (disuelto en 150 ml de agua; 577 mmol, 5 equivalentes) y se agitaron durante una noche a TA. Después se
5 mezcló con ácido clorhídrico 1 N y se concentró. El sólido producido se filtró y se lavó posteriormente con agua. Se obtuvieron 34 g del compuesto del título (84 % del valor teórico). EM-CL (Método 2): Rt = 1,03 min EM (IEpos): m/z = 353,0/355,0 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,54 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO); 5,36 (s, 2 H); 7,26 (t, 2 H);
10 7,34 (d, 1 H); 7,61 (quint., 1 H); 8,99 (d, 1 H); 13,36 (s a, 1 H).
Ejemplo 20A
5-bromo-3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina
32,6 g de 3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina (Ejemplo 4A; 138 mmol, 1 equivalente) se suspendieron en 552 ml
15 de ácido sulfúrico al 10 % y se enfriaron a 0 ºC. 8,5 ml de bromo (165 mmol, 1,2 equivalentes) se disolvieron en 85 ml de ácido acético y después se añadieron gota a gota en el intervalo de 90 min a la solución de reacción enfriada con hielo. Después de realizar la adición se agitó posteriormente durante 90 min a 0 ºC, a continuación, se diluyó con 600 ml de éster de etilo de ácido acético y la fase acuosa se separó. La fase acuosa se extrajo posteriormente con éster de etilo de ácido acético, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de
20 hidrogenocarbonato sódico, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano y se cromatografió en gel de sílice (gradiente de petroléter/éster de etilo de ácido acético como eluyente). Se obtuvieron 24 g (55 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,96 min EM (IEpos): m/z = 315,1/317,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,14 (s, 2 H); 5,83 (s a, 2 H); 7,20 (t, 2
25 H); 7,42 (d, 1 H); 7,54 (quint., 1 H); 7,62 (d, 1 H).
Ejemplo 21A
6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
24 g de 5-bromo-3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina (Ejemplo 20A; 76,2 mmol; 1 equivalente) se dispusieron en 400 ml de etanol, se mezclaron con 16 g de tamiz molecular 3 Å en polvo y 52,7 ml de 2-cloroacetoacetato de etilo (380,8, 5 equivalentes) y se calentaron durante una noche a reflujo. Se añadieron otros 8 g de tamiz molecular y se
5 calentó durante otras 24 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en diclorometano y se cromatografío en gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1 como eluyente). Las fracciones que contenían productos se concentraron, el residuo se agitó en 100 ml de éter de dietilo durante 30 min, se filtró, se lavó con un poco de éter de dietilo y se secó. Se obtuvieron 15 g (45 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 2): Rt = 1,43 min
10 EM (IEpos): m/z = 414,9/416,8 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3 H); 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO); 4,37 (c, 2 H); 5,36 (s, 2 H); 7,25 (t, 2 H); 7,42 (d, 1 H); 7,61 (quint., 1 H); 9,00 (d, 1 H).
Ejemplo 22A
Ácido 6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
1,5 g de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 21A; 3,5 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 72 ml de THF/metanol 5:1, se mezclaron con 17,6 ml de solución acuosa de hidróxidos de litio 1 N (17,6 mmol, 5 equivalentes), se calentaron a 40 ºC y se agitaron durante 6 h a esta temperatura. La preparación se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 6 N y se concentró. El sólido producido se
20 mezcló con agua, se agitó, se filtró, se lavó posteriormente con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 1,24 g del compuesto del título (88 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,93 min EM (IEpos): m/z = 397,0/399,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,54 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO); 5,36 (s, 2 H); 7,25 (t, 2 H);
25 7,40 (d, 1 H); 7,61 (quint., 1 H); 9,06 (d, 1 H); 13,35 (s a, 1 H).
Ejemplo 23A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
20,00 g (85,38 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 239A se dispusieron junto con 19,44 g (93,91 mmol) de bromuro de 2,6-difluorobencilo y 61,20 g (187,83 mmol) de carbonato de cesio en 1,18 l de DMF y se agitaron durante 5 h a 60 ºC. Después, la solución de reacción se vertió en 6,4 l de
5 solución de cloruro sódico al 10 % y a continuación se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 854 ml de solución de cloruro sódico al 10 %, se secaron, se concentraron, y se secaron durante una noche al alto vacío a TA. Se obtuvieron 28,2 g (92 % del valor teórico; pureza aproximadamente del 90 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,05 min
10 EM (IEpos): m/z = 361,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,38 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 4,35 (c, 2 H); 5,30 (s, 2 H); 7,10 (s, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (quint., 1 H); 8,70 (s, 1 H).
Ejemplo 24A
Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
220 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 23A; 0,524 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 7 ml de THF/metanol 1:1, se mezclaron con 2,6 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (2,6 mmol, 5 equivalentes) y se agitaron durante 16 h a TA. La preparación se concentró y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. El sólido producido se agitó, se filtró, se lavó posteriormente con agua y se secó
20 al vacío. Se obtuvieron 120 mg del compuesto del título (60 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,68 min EM (IEpos): m/z = 333,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,34 (s, 3 H); 5,28 (s, 2 H); 7,09 (s, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,58 (quint., 1 H); 8,76 (s, 1 H); 13,1(s a, 1 H).
25 Ejemplo 25A
Clorhidrato de cloruro de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonilo
2,0 g (6,28 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico se dispusieron en THF abs., se mezclaron con 4 gotas de DMF y después se añadieron gota a gota 3,19 g (25,14 mmol) de dicloruro de ácido oxálico. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA. Se añadieron de nuevo 0,80 g (6,29 mmol) de
5 dicloruro de ácido oxálico y la reacción se agitó durante otras 4 h a TA. La mezcla de reacción se concentró, se concentró tres veces con tolueno y el residuo se secó al alto vacío. Se obtuvieron 2,43 g del compuesto del título (103 % del valor teórico). IQD-EM (Método 13): EM (IEpos): m/z = 437 (M-HCl+H)+
Ejemplo 26A
10 2-cloro-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo.
3,1 ml de cloruro de sulfurilo (38,2 mmol, 1,05 equivalentes) se dispusieron en 21 ml de diclorometano y se mezclaron en el baño de agua gota a gota con 5,68 g de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (36,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA, a continuación, se lavó con agua, solución acuosa de
15 hidrogenocarbonato de sodio al 5 % y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto (6,8 g) se empleó sin purificación adicional en la reacción posterior.
Ejemplo 27A
2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
1,69 g de 3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina (Ejemplo 4A; 7,13 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 44,4 ml
de etanol se mezclaron con 425 mg de tamiz molecular 3 Å en polvo y 6,8 g de 2-cloro-3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (producto bruto del Ejemplo 26A). La mezcla de reacción resultante se calentó durante 48 h a reflujo, a continuación, se concentró y el residuo se cromtografió (ciclohexano/éster de etilo de ácido acético como eluyente). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron. El residuo obtenido de este modo se
5 recogió en metanol, dimetilsulfóxido y agua, el sólido que se formó y se filtró y se secó. Se obtuvieron 410 mg (15,4 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,22 min EM (IEpos): m/z = 373,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,95 -1,05 (m, 4 H); 1,39 (t, 3 H); 2,36 (s, 3 H); 2,70 -2,80 (m, 1 H); 4,39 (c, 2
10 H); 5,30 (s, 2 H); 7,08 (t, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,20 (t, 2 H); 7,59 (quint., 1 H); 8,88 (d, 1 H).
Ejemplo 28A
Ácido 2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
15 410 mg de 2-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 27A, 1,1 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 15 ml de metanol/tetrahidrofurano (1:1) y se mezclaron con 5,5 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (5,5 mmol, 5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y a continuación se añadieron de nuevo 5,5 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitó durante otra noche más a TA. La preparación se concentró, el residuo se recogió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N.
20 El producto precipitado se filtró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 293 mg (77 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,83 min EM (IEpos): m/z = 345,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,95 -1,02 (m, 4 H); 2,80 (quint., 1 H); 5,30 (s, 2 H); 7,02 (t, 1 H); 7,15 (d, 1 H);
25 7,22(t, 2 H); 7,59 (quint., 1 H); 8,92 (s, 1 H); 13,3 (s a, 1 H).
Ejemplo 29A
2-cloro-3-oxopropanoato de etilo
30 139 ml de una solución de etilato de sodio al 21 % en etanol (371 mmol, 0,91 equivalentes) se dispusieron en 200 ml de éter de dietilo y se mezclaron gota a gota a TA con una solución compuesta de 43,7 ml de éster de etilo de ácido cloroacético (408 mmol, 1 equivalente) y 32,9 ml de éster de etilo de ácido fórmico (408 mmol, 1 equivalente) en 150 ml de éter de dietilo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, el sólido producido se filtró y se lavó con éter de dietilo. El sólido se disolvió en agua y la fase acuosa se ajustó con enfriamiento con baño de hielo con ácido
35 clorhídrico concentrado a pH 4. Se extrajo varias veces con éter de dietilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron. El producto bruto obtenido (8,2 g) se liberó de restos de disolventes a alto vacío y se empleó sin purificación adicional en la reacción posterior.
Ejemplo 30A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
1,93 g de 3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina (Ejemplo 4A; 8,2 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 50 ml de etanol y se mezclaron con 8,2 g de 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (pureza del 75 %, producto bruto del Ejemplo 29A, 40,8 mmol, 5 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó durante una noche a reflujo. La solución de reacción se concentró, el producto bruto obtenido se cromatografió a través de 340 g de gel de sílice
10 (Biotage Isolera) (eluyente: gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético; producto de valor de Rf ciclohexano: éster de etilo de ácido acético 2:1 = 0,36). Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron, y el residuo producido se agitó con éter de diisopropilo. El sólido se filtró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 2,02 g del compuesto del título (71 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 1,08 min
15 EM (IEpos): m/z = 333,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3 H); 4,39 (c, 2 H); 5,35 (s, 2 H); 7,15 -7,28 (m, 4 H); 7,58 (quint., 1 H); 8,18 (s, 1 H); 8,90 (d, 1 H)
Ejemplo 31A
Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
1 g de 8-[(2,6-difluoroencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 30A, 3 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 60 ml de metanol/tetrahidrofurano (5:1), se mezclaron 15 ml de una solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (15 mmol, 5 equivalentes), se calentaron a 40 ºC y se agitaron durante 4 h a esta temperatura. La preparación se enfrió y se ajustó con enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico 6 N a pH 4. Los disolventes
25 orgánicos se retiraron en el rotavapor, el producto precipitado se mezcló con agua y se filtró. La torta de filtro se lavó posteriormente con agua y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 797 mg (87 % del valor teórico) del compuesto de título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,66 min EM (IEpos): m/z = 305,1 (M+H)+
30 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,38 (s, 2 H); 7,10 -7,28 (m, 4 H); 7,59 (quint., 1 H); 8,12 (s, 1 H); 8,92 (s, 1 H); 13,1 (s a, 1 H).
Ejemplo 32A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
500 mg de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (1,18 mmol, 1 equivalente), 43 mg de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (0,047mmol, 4 % en moles), 158 mg de terc-butilato de sodio (1,65 mmol, 1,4 equivalente), 67 mg de XPHOS (0,141 mmol, 12 % en moles) y 294 l de pirrolidina (3,5 mmol, 3 equivalentes) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco y se llevaron a reacción de un baño de aceite
10 precalentado a 100 ºC. Después de 16 h a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró y se cromatografió (Biotage Isolera Four; gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético como eluyente). Se obtuvieron 100 mg (19 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,08 min EM (IEpos): m/z = 416,2 (M+H)+
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,34 (t, 3 H); 1,95 -2,04 (m, 4 H); 2,55 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO); 3,21 -3,29 (m, 4 H); 4,31 (c, 2 H); 5,38 (s, 2 H); 6,80 (s, 1 H); 7,22 (t, 2 H); 7,58 (quint., 1 H); 8,13 (s, 1 H).
Ejemplo 33A
Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
20 90 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 32A; 0,217 mmol, 1 equivalente) se disolvieron en 6 ml de THF/metanol 5:1, se mezclaron con 1,1 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (1,1 mmol, 5 equivalentes), se calentaron a 40 ºC y se agitaron durante 20 h a esta temperatura. La preparación se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 6 N a pH 4 y se concentró. El sólido producido se mezcló con agua, se agitó, se filtró, se lavó posteriormente con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron
25 87 mg del compuesto del título (93 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,83 min EM (IEpos): m/z = 388,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,00 -2,08 (m, 4 H); 2,60 (s, 3 H); 3,30 -3,38 (m, 4 H); 5,52 (s, 2 H); 7,24 (s, 1 H); 7,25 (t, 2 H); 7,60 (quint., 1 H); 8,30 (s, 1 H).
Ejemplo 34A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-(morpholin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
500 mg de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (1,18 mmol, 1
5 equivalente), 43 mg de tris-(dibencilidenaceton)-dipaladio (0,047 mmol, 4 % en moles), 158 mg de terc-butilato de sodio (1,65 mmol, 1,4 equivalentes), 67 mg de XPHOS (0,141 mmol, 12 % en moles) y 307 l de morfolino (3,5 mmol, 3 equivalentes) se disolvieron en 30 ml de tolueno seco y se hicieron reaccionar en un baño de aceite precalentado a 100 º C. Después de 16 h a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través del gel de tierra de diatomeas, se concentró y se cromatografió (Biotage Isolera Four; gradiente de ciclohexano-éster de
10 etilo de ácido acético como eluyente). Se obtuvieron 352 mg (63 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,05 min EM (IEpos): m/z = 432,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3 H); 2,55 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO); 3,08 -3,13 (m, 4 H); 3,75 -3,80 (m, 4 H); 4,31 (c, 2 H); 5,30 (s, 2 H); 7,20 (s, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (quint., 1 H); 8,40 (s, 1 H).
15 Ejemplo 35A
Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-(morpholin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
400 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 34A; 0,927 mmol, 1 equivalente) se disolvieron 24 ml de THF/metanol 5:1, se mezclaron con 4,6 ml de solución acuosa de
20 hidróxido de litio 1 N (4,6 mmol, 5 equivalentes), se calentaron a 40 ºC y se agitaron durante 4 h a esta temperatura. La preparación se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 6 N a pH 4 y se concentró. El residuo se mezcló con agua y se extrajo varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 145 mg del compuesto del título (35 % del valor teórico) que se continuó haciendo reaccionar sin purificación adicional.
25 EM-CL (Método 1): Rt = 0,72 min EM (IEpos): m/z = 404,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,55 (s, 3 H; superpuesto por la señal de DMSO); 3.10 -3,20 (m, 4 H); 3,75 3,82 (m, 4 H); 5,38 (s, 2 H); 7,23 (t, 2 H); 7,25 (s, 1 H); 7,58 (quint., 1 H); 8,48 (s, 1 H).
Ejemplo 36A
Ácido 6-cloro-8-[(2,3-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Etapa a): 2-amino-5-cloropiridin-3-ol
Nitrorreducción de 5-cloro-2-nitropiridin-3-ol (Ejemplo 15A) en analogía a la preparación del Ejemplo 11A para dar 2
5 amino-5-cloropiridin-3-ol; 84 % de rendimiento (contenía 33 % de producto declorado). EM-CL (Método 1): Rt = 0,20 min EM (IEpos): m/z = 144,9/146,9 (M+H)+
Etapa b): 5-cloro-3-[(2,6-difluorobencil)oxilpiridin-2-amina
Reacción de 2-amino-5-cloropiridin-3-ol con 1,1 equivalentes de 2,3-difluorobencilbromuro y 2,2 equivalentes de
10 carbonato de cesio en DMF (durante 15 min a 50 ºC), tratamiento acuoso, extracción con éster de etilo de ácido acético y posterior cromatografía de residuo orgánico (gradiente: ciclohexano/éster de etilo de ácido acético 8:1 hasta dar el éster de etilo de ácido acético puro) para dar 5-cloro-3-[(2,6-difluorobencil)oxi]piridin-2-amina; 10 % de rendimiento. EM-CL (Método 1): Rt = 0,94 min
15 EM (IEpos): m/z = 271,0/273,0 (M+H)+
Etapa c): 6-cloro-8-[(2,3-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Ciclación (en analogía a la preparación del Ejemplo 18A) hasta dar 6-cloro-8-[(2,3-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo; 48 % de rendimiento. EM-CL (Método 1): Rt = 1,25 min
20 EM (IEpos): m/z = 381,1/383,0 (M+H)+
Etapa d): ácido 6-cloro-8-[(2,3-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
Saponificación de éster (en analogía a la preparación del Ejemplo 19A) para dar ácido-6-cloro-8-[(2,3difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; 67 % de rendimiento. EM-CL (Método 1): Rt = 0,87 min
25 EM (IEpos): m/z = 353,1/355,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,54 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO); 5,41 (s, 2 H); 7,27 (s, 1 H); 7,25 -7,31 (m, 1 H); 7,43 -7,55 (m, 2 H); 8,99 (s, 1 H); 13,39 (s a, 1 H).
Ejemplo 37A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
1 g de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 21A; 2,35 mmol; 1 equivalente) se dispusieron en 52 ml de dioxano/diisopropiletilamina 1:1 y se mezclaron con 165 mg de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,24 mmol, 0,1 equivalente) y 45 mg de yoduro de cobre(I) (0,24 mmol, 0,1 equivalente). Se añadieron lentamente gota a gota 1,3 ml de trimetilsililacetileno (9,4 mmol, 4 equivalentes) a TA. La 5 mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a 50 ºC. A continuación, se concentró, se mezcló con agua y se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % y a continuación con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Nucleodur C18 Gravity 50 x 200 mm, 10 m, gradiente: A=agua + 0,1 % de solución acuosa
10 concentrada de amoniaco, B = acetonitrilo, 0 min = 30 % de B, 5 min = 30 % de B, 23 min = 100 % de B, 28 min = 100 % de B, 28,2 min = 30 % de B, 34 min = 30 % de B, caudal 110 ml/min, longitud de onda 220 nm). Se obtuvieron 726 mg de sólido (pureza del 89 %, 62 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 1,48 min EM (IEpos): m/z = 443,3 (M+H)+
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,3 (s, 9 H), 1,36 (t, 3 H), 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO), 4,37 (c, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,20 -7,28 (m, 3 H), 7,61 (quint., 1 H), 8,93 (s, 1 H).
Ejemplo 38A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
20 720 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 37A; 1,63 mmol; 1 equivalente) se dispusieron en 16 ml de metanol y se mezclaron con 674 mg de carbonato de potasio (4,81 mmol, 3 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la preparación de reacción se concentró, se mezcló con agua y se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se
25 secaron sobre sulfato de magnesio y el filtrado se concentró. Se obtuvieron 587,7 mg de producto bruto (contenía hasta el 35 % el éster de metilo del compuesto del título; rendimiento cuantitativo), que se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional. EM-CL (Método 1): Rt = 1,22 min (éster de metilo: 1,14 min) EM (IEpos): m/z = 371,2 (M+H)+ (éster de etilo: 357,1)
30 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3 H), 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO), 4,38 (c, 2 H), 4,40 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,20 -7,28 (m, 3 H), 7,61 (quint., 1 H), 8,93 (s, 1 H).
Ejemplo 39A
Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico 580 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 38A; contenía en el 35 % el éster de metilo) se dispusieron en 30 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol y se mezclaron con 7,8 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 6 h a temperatura
5 ambiente y a continuación se almacenó durante 16 h a 0 ºC. Después se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y se concentró. El sólido que se formó se filtró, se agitó con un poco de agua y se filtró de nuevo. Después del secado al vacío se obtuvieron 521 mg de producto deseado (rendimiento cuantitativo). EM-CL (Método 1): Rt = 0,87 min EM (IEpos): m/z = 343,1 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO), 4,40 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,20 7,28 (m, 3 H), 7,61 (quint., 1 H), 9,06 (s, 1 H).
Ejemplo 40A
6-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
15 150 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 39A) se dispusieron en 50 ml de etanol y 20 ml de éster de etilo de ácido acético, se mezclaron con una punta de espátula de Pd/C (al 10 %) y se hidrogenaron a presión normal durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el residuo obtenido (137 mg de sólido, pureza del 95 %, 86 % del valor teórico) se continuó haciendo reaccionar sin purificación.
20 EM-CL (Método 1): Rt = 0,80 min EM (IEpos): m/z = 347,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,22 (t, 3 H), 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO), 2.69 (c, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,61 (quint., 1 H), 8,80 (s, 1 H).
Ejemplo 41A
25 6-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo 500 mg de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 21A; 1,18 mmol; 1 equivalente), 131 mg de ácido ciclopropano borónico (1,53 mmol, 1,3 equivalentes), 873 mg de fosfato de potasio (4,12 mmol, 3,5 equivalentes), 33 mg de triciclohexilfosfina (0,12 mmol, 0,1 equivalente) y 13 mg de acetato
5 de paladio(II) (0,059 mmol, 5 % en moles) se dispusieron en 10,5 ml de tolueno/agua 20:1 y se agitaron durante 16 h a 80 ºC. A continuación, se filtró a través de gel de sílice y se concentró. El residuo se cromatografió a través de un cartucho de gel de sílice de 50 g (Biotage Isolera, gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético como eluyente). Se obtuvieron 473 mg de un sólido amarillento (pureza del 98 %, rendimiento cuantitativo). EM-CL (Método 1): Rt = 1,17 min
10 EM (IEpos): m/z = 387,3 (M+H)+ RNM de 1H (500 MHz, DMSO-d6):  = 0,78 -0,82 (m, 2 H), 0,95 -1,05 (m, 2 H), 1,36 (t, 3 H), 2,05 -2,10 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO), 4,37 (c, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,59 (quint., 1 H), 8,70 (s, 1 H)
Ejemplo 42A
15 Ácido 6-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
470 mg de 6-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 41A) se dispusieron en 36 ml de tetrahidrofurano/metanol 5:1 y se mezclaron con 6,1 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N. Se agitó durante 4 h a 40 ºC y a continuación se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y se concentró. El
20 residuo se recogió en agua y se extrajo varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró. Se obtuvieron 470 mg del producto deseado (pureza del 90 %, 97 % del valor teórico) y se hicieron reaccionar sin purificación adicional. EM-CL (Método 2): Rt = 0,92 min
25 EM (IEpos): m/z = 359,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 -0,92 (m, 2 H), 1,05 -1,10 (m, 2 H), 2,12 -2,20 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 4,40 (s, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,22 (t, 2 H), 7,61 (quint., 1 H), 8,90 (s, 1 H).
Ejemplo 43A
2,6-difluorofenil)(2H2)metanol 1,00 g (5,81 mmol) de 2,6-difluorobenzoato de metilo se dispuso a 0 ºC en 20 ml de THF y se mezcló gota a gota con 11,62 ml (11,62 mmol) de deutérido de litio y aluminio [= LiAlD4 =tetrahidrido(2H4)aluminato de litio] (solución 1 M en THF). Se agitó durante 1 h en un baño de hielo que se descongeló lentamente. La solución de reacción se
5 mezcló sucesivamente con 0,58ml de agua, 0,58 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y 1,16 ml de agua. El precipitado producido se filtró y se lavó bien con THF. El filtrado se concentró y el residuo se secó al alto vacío. Se obtuvieron 0,743 g del producto (88 % del valor teórico, pureza de aproximadamente el 90 %) y se continuaron haciendo reaccionar sin purificación. EM-CL (Método 14): Rt = 2,38 min
10 EM (EIpos): m/z = 146 (M)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,20 (s, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,39 (quint, 1H).
Ejemplo 44A
8-{[(2,6-difluorofenil)(2H2)metil]oxi}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
15 493 mg (2,24 mmol) de 8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 3 A) se dispusieron en 13,5 ml de tolueno seco y a continuación se mezclaron en primer lugar con 490 mg (3,35 mmol) de 2,6difluorofenil)(2H2)metanol (compuesto de Ejemplo 43A) y 938 mg (3,58 mmol) de trifenilfosfina y después con 769 mg (3,58 mmol) de éster de diisopropilo de ácido azodicarboxílico y se agitaron durante una noche a TA. La solución de reacción se concentró y el residuo se aplicó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía (eluyente:
20 ciclohexano/éster de etilo de ácido acético = 8:1). Se obtuvieron 467 mg del compuesto de título (60 % del valor teórico, pureza del 100 %). EM-CL (Método 2): Rt = 1,16 min EM (IEpos): m/z = 349 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,36 (c, 2H), 7,11 (t, 1H); 7,18-7,27 (m, 3H); 7,59
25 (quint, 1H); 8,88 (d, 1H).
Ejemplo 45A
Ácido 8-{[(2,6-difluorofenil)(2H2)metil]oxi}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico 1.57 g (4,52 mmol) de 8-{[(2,6-difluorofenil)(2H2)metil]oxi}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (compuesto de Ejemplo 44A) se disolvieron en 96 ml de THF:metanol (5:1), se mezclaron con 22,6 ml (22,6 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitaron durante una noche a TA. La preparación se ajustó con
5 enfriamiento con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N a pH 4 y los disolventes orgánicos se retiraron al vacío. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 1,29 g (89 % del valor teórico, rendimiento del 99 %) del producto. EM-CL (Método 2): Rt = 0,76 min EM (IEpos): m/z = 321 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,55 (s, 3H), 7,01 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,92 (d, 1H), 13,08 (s a, 1H).
Ejemplo 46A
8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
15 Una solución de 3,5 g (9,18 mmol) de 8-(benciloxi)-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida en 250 ml de éster de etilo de ácido acético se mezcló con 350 mg de paladio/carbón al 10 % y se alimentó a temperatura ambiente y presión normal con hidrógeno. Después de 3 h se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó posteriormente en forma intensiva con éster de etilo de ácido acético/metanol y el filtrado se evaporó a sequedad. El producto bruto obtenido se mezcló con éter de metil-terc-butilo, se agitó y a continuación el
20 sólido se filtró y se secó a 40 ºC al alto vacío. Así se obtuvieron 2,1 g (79 % del valor teórico) de 8-hidroxi-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. EM-CL (Método 1): Rt = 0,61 min EM (IEpos): m/z = 292,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,70 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,72
25 (s a, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,79 (t, 1H). 7,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). Valor de rotación específico (589 nm, 20,1 ºC, c = 0,315 g/100 ml) en metanol: + 16,9º
Ejemplo 47A
8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida La preparación se realizó de forma análoga y Ejemplo 46A mediante hidrogenación mediada por Pd/C partiendo de 3,5 g (aproximadamente 9,72 mmol) de 8-(benciloxi)-N-[(2R)-1-hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida. Se obtuvieron 1,2 g (58 % del valor teórico) del compuesto del título.
5 EM-CL (Método 1): Rt = 0,30 min EM (IEpos): m/z = 264,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,93 (t, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,72 (a, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). Valor de rotación específico (589 nm, 20,1 ºC, c = 0,285 g/100 ml) en metanol: + 23,0º
10 Los siguientes intermedios de síntesis se prepararon en analogía al Ejemplo 46A:
Tabla 1A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
48A
8-hidroxi-N-[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (82 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 0,62 min EM (IEpos): m/z = 304,2 (M+H)+
49A
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (46 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 0,70 min EM (IEpos): m/z = 266,1 (M+H)+
Ejemplo 50A
8-(ciclohexilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución de 100 mg (0,485 mmol) de 3-(ciclohexilmetoxi)piridin-2-amina y 399 mg (2,42 mmol) de 2-cloro-3oxopentanoato de metilo en 4 ml de etanol se calentó durante una noche a reflujo. Después, la preparación se enfrió, se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativo (procedimiento 6). Para ello se
5 obtuvieron 26 mg (17 % del valor teórico) de 8-(ciclohexilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo. EM-CL (Método 2): Rt = 1,31 min EM (IEpos): m/z = 317,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,07 -1,17 (m, 2 H), 1,16 -1,34 (m, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 1,65 -1,76 (m, 3 H), 1,84 -1,90 (m, 3 H), 2,50 (superpuesto por señal de DMSO, s, 3 H), 3,00 (c, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,98 (d, 2 H), 6,96
10 (d, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 8,82 (d, 1 H).
Los siguientes intermedios de síntesis en la Tabla 2A se obtuvieron en analogía al Ejemplo 50A mediante reacción de las correspondientes aminopiridinas alcoxiladas con los siguientes equivalentes de condensación:
Ejemplo 51A: condensación con 2-cloro-3-ceto-4,4,4-trifluorobutirato de etilo en etanol; Ejemplo 52A: condensación con 2-cloro-3-oxohexanoato de etilo en etanol;
15 Ejemplo 53A y Ejemplo 54A: condensación con 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo en etanol; Ejemplo 55A: condensación con 2-cloro-3-oxopentanoato de metilo en etanol; Ejemplo 56A: condensación con 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo en etanol.
Tabla 2A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
51A
8-(ciclohexilmetoxi)-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxilato de etilo (31 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 1,62 min EM (IEpos): m/z = 371,2 (M+H)+
52A
8-(ciclohexilmetoxi)-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo EM-CL (Método 2): Rt = 1,46 min
(continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(15 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 345,4 (M+H)+
53A
8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (56 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 1,18 min EM (IEpos): m/z = 317,1 (M+H)+
54A
8-(ciclobutilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (57 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 1,01 min EM (IEpos): m/z = 289 (M+H)+
55A
8-(ciclobutilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo (20 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 1,12 min EM (IEpos): m/z = 289,2 (M+H)+
56A
8-(ciclohexilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo EM-CL (Método 2): Rt = 1,36 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(33 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 303,0 (M+H)+
Ejemplo 57A
Ácido 8-(ciclohexilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
5 Una solución de 26 mg (0,082 mg) de 8-(ciclohexilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo en 1,15 ml de dioxano se mezcló con 0,8 ml de solución de hidróxido sódico 2 N y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se acidificó la preparación con 1,5 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N, se diluyó con 5 ml de diclorometano y se filtró a través de un cartucho de Extrelut. El cartucho se lavó posteriormente con 30 ml de diclorometano, el filtrado se concentró mediante evaporación y el residuo producido se secó con alto vacío. Así se
10 obtuvieron 24 mg (97 % del valor teórico) de ácido 8-(ciclohexilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico como producto bruto que se empleó así en la reacción posterior. EM-CL (Método 1): Rt = 0,87 min EM (IEpos): m/z = 303,2 (M+H)+
Los siguientes intermedios de síntesis en la Tabla 3A se prepararon en analogía al compuesto de ejemplo 57A 15 mediante hidrólisis básica de los correspondientes ésteres:
Tabla 3A (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
58A
Ácido 8-(ciclohexilmetoxi)-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico (99 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 1,15 min EM (IEpos): m/z = 343,1 (M+H)+
59A
Ácido 8-(ciclohexilmetoxi)-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (73 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,94 min EM (IEpos): m/z = 317,3 (M+H)+
60A
Ácido 8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min
EM (IEpos): m/z = 289,1 (M+H)+
(aproximadamente el 100 % del valor teórico)
61A
Ácido 8-(ciclobutilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (aproximadamente el 62 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,67 min EM (IEpos): m/z = 289,2 (M+H)+
62A
Ácido 8-(ciclobutilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico EM-CL (Método 1): Rt = 0,73 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(57 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 275,1 (M+H)+
63A
Ácido 8-(ciclohexilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (77 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 0,90 min EM (IEpos): m/z = 275,2 (M+H)+
Ejemplo 64A
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2R)-1-oxohexan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
655 mg de 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin; 97 %, Aldrich; 1,5 mmol) se dispusieron en 10 ml de diclorometano anhidro y se enfriaron a aproximadamente -30 ºC. A esta suspensión se añadieron sucesivamente 83 l (1,03 mmol) de piridina y 430 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (1,03 mmol) en 20 ml de diclorometano. La
10 mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 4 h. Después se mezcló con enfriamiento con hielo con solución de hidróxido sódico acuosa 1 N y se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido se empleó sin purificación adicional en las reacciones posteriores.
15 EM-CL (Método1): Rt = 1,0 min EM (IEpos): m/z = 416 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,50 (m, 4H), 1,61 -1,71 (m, 1 H); 1,85 -1,91 (m, 1 H); 2,57 (s, 3 H); 4,31 -4,36 (m, 1 H); 5,32 (s, 2 H); 6,95 (t, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,59 (quint., 1 H); 8,21 (d, 1 H); 8,57 (d, 1 H); 9,56 (s, 1 H).
Ejemplo 65A
N-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)-L-norleucinato de metilo
5 500 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 6A; 1,57 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 10 ml de diclorometano anhidro y se mezclaron sucesivamente con 313 mg de clorhidrato de L-norleucinato de metilo (1,73 mmol, 1,1 equivalentes), 554 mg de fluoroborato de benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU; 1,73 mmol, 1,1 equivalentes) y 0,864 ml de 4-metilmorfolina (7,85 mmol, 5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después se diluyó con
10 diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, con agua y finalmente con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo obtenido se cromatografió a través de un cartucho de 100 g de gel de sílice (Biotage Isolera; gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético como eluyente). Se obtuvieron 644 mg del compuesto del título (91 % del valor teórico) EM-CL (Método1): Rt = 1,05 min
15 EM (IEpos): m/z = 446,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,50 (m, 4H), 1,71 -1,91 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO), 3,79 (s, 3 H), 4,45 (c, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,59 (quint., 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H). Valor de rotación específico: -15,9 º (c = 0,445 g en 100 ml de metanol, 100 mm de espesor de capa, 20,2 ºC, 589
20 nm de longitud de onda).
Ejemplo 66A
N-({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)-D-norleucinato de metilo
2 g de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo 6A; 6,28 mmol, 1
equivalente) se dispusieron en 40 ml de diclorometano anhidro y se mezclaron sucesivamente con 1,26 g de clorhidrato de DL-norleucinato de metilo (6,91 mmol, 1,1 equivalentes), 2,2 g de fluoroborato de benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU; 6,91 mmol, 1,1 equivalentes) y 3,45 ml de 4-metilmorfilina (31,4 mmol, 5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después se diluyó con 5 diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, con agua y finalmente con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró. El residuo obtenido se cromatografió a través de un cartucho de 340 g de gel de sílice (Biotage Isolera; gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético como eluyente). Se obtuvieron 2,75 g del compuesto del título (97 % del valor teórico). El racemato se disolvió en 40 ml de etanol y se separó mediante HPLC quiral en dos enantiómeros (Daicel Chiralpak AD-H5 m 250x20 mm; 15
10 ml/min caudal, eluyente etanol, 220 nm de longitud de onda de detección, 2,5 ml de volumen de inyección, 45 ºC de temperatura).
Enantiómero A: se corresponde con el Ejemplo 65A
1,16 g de producto (41 % del valor teórico)
Analítica de CL (columna 250x4,6 mm llena de Daicel Chiralpak AD-H, 5 M; caudal 1,0 ml/min, temperatura 40 15 ºC, eluyente: etanol) Rt = 19,12 min; 99 % ee
valor de rotación específico: -15,3 º (c = 0,33 g en 100 ml de metanol, 100 mm de espesor de capa, 19,6 ºC, 589 nm de longitud de onda).
Enantiómero B: se corresponde con el enantiómero del Ejemplos 65A
1,18 g de producto (42 % del valor teórico)
20 Analítica de CL (columna 250x4,6 mm llena de Daicel Chiralpak AD-H, 5 M; caudal 1,0 ml/min, temperatura 40 ºC, eluyente: etanol) Rt = 41,01 min; 99 % ee
valor de rotación específico: +15,1 º (c = 0,445 g en 100 ml de metanol, 100 mm de espesor de capa, 19,9 ºC, 589 nm de longitud de onda).
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,50 (m, 4H), 1,71 -1,91 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H; oculto por 25 señal de DMSO), 3,70 (s, 3 H), 4,45 (c, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,59 (quint., 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H).
Ejemplo 67A
(2R)-2-aminobutan-1,4-diol
30 500 mg de (R)-2-Cbz-aminobutan-1,4-diol se disolvieron en 250 ml de etanol, se mezclaron con una punta de espátula de Pd/C (al 10 %) y se hidrogenaron a presión normal durante 90 minutos con hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas, se lavó posteriormente la torta de filtro con etanol y se concentró el filtrado. Se obtuvieron 199 mg (91 % del valor teórico) del compuesto del título que se hizo reaccionar posteriormente sin purificación adicional.
35 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,22 -1,32 (m, 1 H), 1,46 -1,55 (m, 1 H), 2,70 -2,76 (m, 1 H), 3,12 (dd, 1 H), 3,30 (dd, 1 H), 3,49 (t, 2 H).
Ejemplo 68A
(2R)-2-aminopentan-1,5-diol
500 mg de (R)-2-Cbz-aminopentan-1,5-diol se disolvieron en 250 ml de etanol, se mezclaron con una punta de espátula de Pd/C (al 10 %) y se hidrogenaron a presión normal durante 90 minutos con hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó posteriormente la torta de filtro con etanol y se concentró el
filtrado. Se obtuvieron 183 mg (78 % del valor teórico) del compuesto del título que se hizo reaccionar posteriormente sin purificación adicional. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): = 1,00 -1,15 (m, 1 H), 1,30 -1,65 (m, 3 H), 2,55 (m, 1 H; parcialmente cubierto por señal de DMSO), 3,10 (dd, 1 H), 3,28 (dd, 1 H), 3,40 (t, 2 H; parcialmente cubierto por señal de agua), 4,50 (s a,
5 1 H).
Instrucción de trabajo representativa 1a
Reducción de aminoácidos usando borhidruro de litio y clorotrimetilsilano
1,7-2,5 equivalentes de borhidruro de litio se dispusieron en THF (aproximadamente 0,1-0,5 M en relación con el aminoácido) y se mezclaron con 3,4-5,0 equivalentes de clorotrimetilsilano (a 0 ºC o TA) y se agitaron durante cinco
10 a 30 minutos a TA. A continuación, se añadió un equivalente del aminoácido cuidadosamente por porciones a 0 ºC o TA y la mezcla de reacción se agitó durante 1-2 a TA. Tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción: se añadió metanol y la mezcla se concentró. El residuo se mezcló con una solución acuosa de hidróxido de potasio al 20 % y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.
15 Ejemplo 69A
2-amino-4,4,4-trifluorobutan-1-ol
0,32 ml (0,65 mmol) de borhidruro de litio (2 M en THF) se dispusieron en 0,5 ml de THF seco, se mezclaron con 0,16 ml (1,28 mmol) de clorotrimetilsilano a TA y se agitaron durante 5 min a TA. A continuación, se añadieron 50
20 mg (0,26 mmol) de clorhidrato de ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico (1:1) por porciones y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. A la mezcla de reacción se añadieron 0,5 ml de metanol y la mezcla se concentró. El residuo se mezcló con 0,6 ml de una solución acuosa de hidróxido de potasio al 20 % y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 33 mg del compuesto del título (88 % del valor teórico).
25 DCI-EM (Método 13): EM (IEpos): m/z = 144 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,08-2,20 (m, 1H), 2,22-2,38 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H).
En analogía al Ejemplo 69A se prepararon los compuestos de ejemplos mostrados en la Tabla 4A al haberse hecho reaccionar borhidruro de litio (1,7-2,5 equivalentes) y clorotrimetilsilano (3,4-5 equivalentes) con los correspondientes
30 aminoácidos disponibles en el mercado en las condiciones de reacción descritas:
Tabla 4A: (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
70A
2-amino-5,5,5-trifluoropentan-1-ol (65 % del valor teórico) DCI-EM (Método 13): EM (IEpos): m/z = 158 (M+H)+
71A
2-amino-6,6,6-trifluorohexan-1-ol (75 % del valor teórico) DCI-EM (Método 13): EM (IEpos): m/z = 172 (M+H)+
72A
2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol EM-CL (Método 13):
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(63 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 130 (M+H)+
73A
clorhidrato de 2-amino-6,6,6-trifluorohexan-1,5-diol (1:1) (aproximadamente 90 % del valor teórico) EM-CL (Método 13): EM (IEpos): m/z = 188 (M-HCl+H)+
74A
2-amino-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanol (aproximadamente 98 % del valor teórico, pureza aproximadamente del 80 %) EM-CL (Método 2): EM (IEpos): m/z = 216 (M+H)+
Ejemplo 75A
Clorhidrato de 2-amino-4,4,4-trifluorobutanoato de metilo (1:1)
1,186 g (6,127 mmol) de clorhidrato de ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico (1:1) se dispusieron en 11,6 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno y se agitaron durante 4 h a reflujo. La solución de reacción se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 1,275 g del compuesto del título (100 % del valor teórico). DCI-EM (Método 13): EM (IEpos): m/z = 172 (M-HCl+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,90-3,08 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (t, 1H), 8,89 (s a, 3H).
En analogía al Ejemplo 75A se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 5A al haberse hecho reaccionar cloruro de hidrógeno en metanol con los correspondientes aminoácidos disponibles en el mercado a las condiciones de reacción descritas:
Tabla 5A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
76A
Clorhidrato de 5,5,5-trifluoronorvalinato de metilo (1:1) (94 % del valor teórico) DCI-EM (Método 15): EM (IEpos): m/z = 186 (M+H)+
77A
Clorhidrato de 6,6,6-trifluoronorleucinato de metilo (1:1) (100 % del valor teórico) DCI-EM (Método 13): EM (IEpos): m/z = 200 (MHCl+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,48-1,73 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,06-4,12 (m, 1H), 8,54-8,70 (s a, 3H).
Instrucción de trabajo representativa 2a
Formación de amida usando TBTU como reactivo de acoplamiento
5 1 equivalente del ácido carboxílico que se va a acoplar, 1,1 – 1,5 equivalentes de fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 3-6 equivalentes de 4-metilmorfolina se dispusieron en DMF o diclorometano (aproximadamente 0,1-0,2 m en relación con el ácido carboxílico que se va a acoplar) y a continuación se añadieron de 1,1 a 1,5 equivalentes de la amina que se va a acoplar y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente.
El tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción: la solución de reacción se mezcló con agua, el precipitado
10 producido se agitó todavía durante 0,5-1,0 h, se filtró, se lavó bien con agua y se secó durante una noche al alto vacío. Como alternativa, la mezcla en bruto de reacción se concentró directamente y se continuó purificando mediante HPLC preparativa y se secó durante una noche al alto vacío.
Ejemplo 78A
N-({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)-beta-alaninato de metilo
300 mg (0,94 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 454 mg (1,41 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 477 mg (4,71 mmol) de 4metilmorfolina se dispusieron en 6,0 ml de DMF. Después de 10 min a TA se añadieron 158 mg (1,13 mmol) de clorhidrato de beta-alaninato de metilo y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de
20 reacción se mezcló con aproximadamente 48 ml de agua, el precipitado producido se agitó todavía durante 30 min, se filtró, se lavó con éter dietilo y secó durante una noche al alto vacío. Se obtuvieron 334 mg del compuesto del título (88 % del valor teórico).
EM-CL (Método 1): Rt = 0,78 min EM (IEpos): m/z = 404 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,48 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,62 (d, 1H).
En analogía al compuesto del Ejemplo 78A se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 6A al haberse hecho reaccionar ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las correspondientes aminas disponibles en el mercado en DMF o diclorometano en las condiciones de reacción descritas en la instrucción de trabajo representativa 2a:
Tabla 6A (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
79A
2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3yl}carbonil)amino]-4,4,4-trifluorobutanoato de rac-metilo (80 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,95 min EM (IEpos): m/z = 472 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,50 (s, 3H), 2,88-3,04 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,80-4,87 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
80A
N-({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)5,5,5-trifluoronorvalinato de rac-metilo (91 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 2,05 min EM (IEpos): m/z = 486 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,97-2,18 (m, 2H), 2,30-2,54 (m, 2H), entre esto a 2,50 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,59-4,67 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
81A
N-({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)6,6,6-trifluoronorleucinato de rac-metilo EM-CL (Método 1): Rt = 1,04 min EM (IEpos): m/z = 500 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(95 % del valor teórico)
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,59-1,69 (m, 2H), 1,80-2,01 (m, 2H), 2,20-2,43 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,49-4,57 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
82A
(4-clorofenil)[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]acetato de rac-metilo EM-CL (Método 1): Rt = 1,10 min EM (IEpos): m/z = 500 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,50 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,71 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,53-7,63 (m, 3H), 8,53 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
(72 % del valor teórico)
83A
[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino](4-fluorofenil)acetato de rac-metilo EM-CL (Método 1): Rt = 1,04 min EM (IEpos): m/z = 484 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,50 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,19-7,28 (m, 4H), 7,53-7,63 (m, 3H), 8,53 (d, 1H), 8,72 (d, 1H).
(84 % del valor teórico)
Ejemplo 84A
3-(benciloxi)-5-bromopiridin-2-amina
200 g (1 mol) de 2-amino-3-benciloxipiridina se dispusieron en 4 l de diclorometano y se mezclaron a 0 ºC en el
5 intervalo de 30 min con una solución de 62 ml (1,2 mol) de bromo en 620 ml de diclorometano. Después de finalizar la adición, la solución de reacción se agitó durante 60 min a 0 ºC. Después, la mezcla se mezcló con aproximadamente 4 l de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petroléter: éster de etilo de ácido acético 6:4) y las fracciones de producto se concentraron. Se obtuvieron 214 g (77 % del valor teórico) del
10 compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,92 min EM (IEpos): m/z = 279 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,16 (s, 2H), 5,94 -6,00 (m, 2H), 7,26 -7,29 (m, 1H), 7,31 -7,36 (m, 1H), 7,37 -7,43 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,57 -7,59 (m, 1H).
15 Ejemplo 85A
8-(benciloxi)-6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
En atmósfera de argón se suspendieron 200 g (0,72 mol) de 3-(benciloxi)-5-bromopiridin-2-amina del Ejemplo 84A, 590 g (3,58 mol) de 2-cloroacetoacetato de etilo y 436 g de tamiz molecular 3A en 61 de etanol y se llevaron a
20 ebullición durante 72 h a reflujo. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (petroléter: éster de etilo de ácido acético 9:1, a continuación 6:4) y las fracciones de producto se concentraron. Se obtuvieron 221 g (79 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 17): Rt = 1,31 min
25 EM (IEpos): m/z = 389 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,32 -4,41 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,28 -7,32 (m, 1 H), 7,36 -7,47 (m, 3 H), 7,49 -7,54 (m, 2 H), 8,98 (d, 1 H).
Ejemplo 86A
8-(benciloxi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo 105 g (270 mmol) de 8-(benciloxi)-6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 85A se suspendieron en atmósfera de argón en 4,2 l de 1,4-dioxano y se mezclaron sucesivamente con 135,4 g (539 mmol, pureza del 50 %) de trimetilboroxina, 31,2 g (27 mmol) de Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) y 78,3 g (566 mmol) de
5 carbonato de potasio y se agitaron durante 8 h a reflujo. La mezcla de reacción enfriada a TA se filtró a través de gel de sílice del precipitado y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: éster de etilo de ácido acético: 9:1). Se obtuvieron 74 g (84,6 % del valor teórico; pureza del 100 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 17): Rt = 1,06 min
10 EM (IEpos): m/z = 325 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3 H), 2,34 (s a, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 4,31 -4,38 (m, 2 H), 5,28 (s a, 2 H), 6,99 -7,01 (m, 1 H), 7,35 -7,47 (m, 3 H), 7,49 -7,54 (m, 2 H), 8,68 -8,70 (m, 1 H).
Ejemplo 87A
8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
74 g (228 mmol) de 8-(benciloxi)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 86A se dispusieron en 1254 ml de diclorometano y 251 ml de etanol y se mezclaron con 20,1 g de paladio al 10 % sobre carbón activado (humedecido con agua al 50 %). La mezcla de reacción se hidrogenó durante una noche a TA y presión normal. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El producto en bruto
20 se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 95:5). Se obtuvieron 50,4 g (94 % del valor teórico) del compuesto del título. DCI-EM: (Método 13) (IEpos): m/z = 235,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,30 -4,38 (m, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 10,57 (s a, 1H).
25 Ejemplo 88A
2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo 2,0 g (8,5 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A se dispusieron en 122,3 ml de DMF y se mezclaron con 1,23 ml (9,4 mmol) de 1-yodo-3-metil-butano, así como 6,12 g (18,8 mmol) de carbonato de cesio. Se agitó durante 40 min a 60 ºC. La mezcla de reacción enfriada a TA se mezcló con 900 ml de
5 agua y se agitó durante 1 h a TA. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 2,25 g (84 % del valor teórico; pureza del 97 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 17): Rt = 1,12 min EM (IEpos): m/z = 305 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,96 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (c, 2H), 1,77 -1,89 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,56
10 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 4,34 (c, 2H), 6,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Ejemplo 89A
Ácido 2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
15 2,25 g (7,4 mmol) de 2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 88A se dispusieron en 157 ml de THF/metanol (5:1), se mezclaron con 37 ml (37 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a TA. Después se enfrió a 0 ºC, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 6 N hasta pH 4 y se liberó de disolvente orgánico en el rotavapor. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 1,64 g (80 % del valor teórico; pureza del 100 %) del
20 compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,71 min EM (IEpos): m/z = 277 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,96 (d, 6H), 1,70 (c, 2H), 1,78 -1,89 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 12,86 -13,08 (m, 1H).
25 Ejemplo 90A
2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo 1,89 g (8,07 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A se dispusieron en 60 ml de DMF, se mezclaron con 7,89 g (24,2 mmol) de carbonato de celsio y 2,30 g (8,88 mmol) de 4,4-trifluoro3-(trifluorometil)butilbromuro y la mezcla de reacción se agitó durante 90 min a TA. Después se mezcló con 60 ml de
5 agua, el sólido precipitado se filtró y el residuo de filtro se lavó posteriormente con 100 ml de agua y dos veces con 20 ml de éter de terc-butilmetilo. El precipitado producido a partir del filtrado se filtró y se lavó posteriormente con lejía madre. Ambos residuos de filtrado se recogieron en 50 ml de éster de etilo de ácido acético. La solución se concentró en el rotavapor y el residuo se secó durante una noche al vacío. Se obtuvieron 2,25 g del compuesto del título (95 % de pureza, 64 % del valor teórico).
10 EM-CL (Método 1): Rt = 1,16 min EM (IEpos): m/z = 413 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,31-4,38 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
Ejemplo 91A
15 Ácido 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
1,95 g (4,73 mmol) de 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 90A se dispusieron en 30 ml de metanol, se mezclaron con 3,28 g (10,4 mmol) de hidróxido de bario octahidrato y se agitaron durante 3 días a TA. La suspensión se diluyó con 30 ml de agua y se ajustó con ácido
20 clorhídrico acuoso 1 M a pH 6. El sólido se filtró, se lavó con 50 ml de agua y se secó a 70 ºC durante 2 h al vacío. Se obtuvieron 1,64 g del compuesto del título (90 % de pureza, 81 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,78 min EM (IEpos): m/z = 385 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,29 (s, 3H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 4,22-4,35 (m, 3H), 6,74 (s, 1H),
25 8,99 (s, 1H), OH de ácido no visible.
Ejemplo 92A
8-[1-(2,6-difluorofenil)etoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de rac-etilo
5,50 g (23,5 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A se disolvieron con 4,46 g (28,2 mmol) de 1-(2,6-difluorofenil)etanol, 5,35 ml (27,0 mmol) de éster de diisopropilo de ácido azodicarboxílico y 7,08 g (27,0 mmol) de trifenilfosfina en 141 ml de THF y se agitaron durante 2 h a TA. La mezcla 5 de reacción se mezcló con 0,70 ml (3,5 mmol) de éster de diisopropilo de ácido azodicarboxílico y 0,62 g (2,3 mmol) de trifenilfosfina y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. El sólido precipitado se filtró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 4,6 g (52,8 % del valor teórico; pureza del 100 %). El filtrado se concentró y se purificó dos veces mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de ciclohexano: éster de etilo de ácido acético = 8:1 después 4:1). Todas las fracciones que contenían producto se purificaron de nuevo mediante HPLC preparativo
10 (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1 % de TFA). Se obtuvieron de nuevo 2,16 g (25 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,08 min EM (IEpos): m/z = 375 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,34 (t, 3H), 1,79 (d, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,33 (c, 2H), 6,17 (c, 1H),
15 6,73 (s, 1H), 7,06 -7,16 (m, 2H), 7,37 -7,48 (m, 1H), 8,67 (s, 1H).
Ejemplo 93A
8-[1-(2,6-difluorofenil)etoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de ent-etilo (enantiómero B)
6,8 g del Ejemplo 92A se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: 20 Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 30 mm, eluyente: 70 % de iso-hexano, 30 % de etanol, caudal: 50 ml/min; 40 ºC, detección: 210 nm].
Enantiómero B:
rendimiento: 2,7 g (98,4 % ee)
Rt= 5,18 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 70 % de iso-hexano, 30 % de etanol; caudal 25 1,0 ml/min; 30 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 94A
Ácido ent-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (enantiómero B)
2,58 g (6,9 mmol) de 8-[1-(2,6-difluorofenil)etoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de ent-etilo del Ejemplo 93A (enantiómero B) se disolvieron en 154 ml de THF/metanol (5:1), se mezclaron con 34,5 ml (34,5 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitaron durante 5 h a 40 ºC. La mezcla de reacción enfriada a TA
5 se acidificó con solución de ácido clorhídrico acuosa 6 N y después se concentró. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 2,26 g (95 % del valor teórico, pureza del 100 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,74 min EM (IEpos): m/z = 347 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,79 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,16 (c, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,06 -7,16
10 (m, 2H), 7,38 -7,48 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 12,24 -13,90 (s a, 1H).
Ejemplo 95A
N-[(benciloxi)carbonil]norleucinato de rac-metilo
12 g (66,1 mmol) de clorhidrato de norleucinato de rac-metilo se dispusieron en 974 ml de agua/THF (8:1) y se
15 mezclaron con 28,3 g (204,8 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadieron lentamente gota a gota 12,3 ml (72,7 mmol) de éster de bencilo de ácido clorofórmico y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla se diluyó con 480 ml de agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster de etilo de ácido acético = 4:1). Se obtuvieron
20 18,0 g (97,6 % del valor teórico, pureza del 100 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,10 min. EM (IEpos): m/z = 280 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,79 -0,90 (m, 3H), 1,21 -1,35 (m, 4H), 1,52 -1,73 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,95 -4,05 (m, 1H), 4,97 -5,11 (m, 2H), 7,24 -7,42 (m, 5H), 7,74 (d, 1H).
25 Ejemplo 96A
(2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de rac-bencilo
16,87 g (60,4 mmol) de N-[(benciloxi)carbonil]norleucinato de rac-metilo del Ejemplo 95A se dispusieron en atmósfera de argón en 584 ml de THF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadieron gota a gota 70,5 ml (211,4 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo y se agitó posteriormente durante 15 min a 0 ºC. 5 Después se dejó que llegara lentamente a TA y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N, la solución de reacción se mezcló con celite y se filtró el sólido. Se lavó bien con THF y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster de etilo de ácido acético = 9:1 después 7:3) y las
10 fracciones de producto se concentraron. Se obtuvieron 13,46 g (80 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,98 min. EM (IEpos): m/z = 280 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,80 -0,89 (m, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,09 -1,37 (m, 5H), 1,58 -1,74 (m, 1H), 3,25 -3,32 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,99 -5,08 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,26 -7,40 (m, 5H).
15 Ejemplo 97A
(2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de ent-bencilo (enantiómero A)
15,85 g del Ejemplo 96A se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 80 % de iso-hexano, 20 % de etanol, caudal: 20 20 ml/min; 35 ºC, detección: 210 nm]. Enantiómero A:
rendimiento: 5,43 g (97 % ee) Rt= 5,93 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 80 % de iso-hexano, 20 % de etanol; caudal 1,0 ml/min; 40°C; detección: 220 nm].
25 Ejemplo 98A Clorhidrato de ent-3-amino-2-metilheptan-2-ol (enantiómero A)
1,0 g (3,58 mmol) de carbamato de ent-bencil-(2-hidroxi-2-metilheptan-3-ilo) (enantiómero A) del Ejemplo 97A se dispuso en argón en etanol (25 ml), se mezcló con 381 mg (0,36 mmol, 10 % puro) de paladio sobre carbón activado
30 y 10,9 ml (107,38 mmol) de ciclohexeno y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a reflujo. La mezcla se filtró a través de un filtro Millipore y se lavó posteriormente con etanol. El filtrado se mezcló con 3,6 ml (7,16 mmol) de ácido clorhídrico acuoso 2 N en éter de dietilo, después se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 801 mg (123 % del valor teórico) del compuesto del título. El producto se empleó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
35 DCI-EM (Método 13): m/z = 146 (M-HCl+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,21 -1,58 (m, 6H), 2,73 -2,83 (m, 1H), 7,69 -7,84 (m, 2H).
Ejemplo 99A
Clorhidrato de 6,6,6-trifluoronorleucinato de rac-metilo
2,70 g (14,58 mmol) de rac-6,6,6-trifluoronorleucina se dispusieron en 27,6 ml de ácido clorhídrico acuoso en metanol y se agitaron durante 4 h a reflujo. Después se añadieron de nuevo 10 ml de ácido clorhídrico saturado en metanol a la solución de reacción y se agitó durante otras 4 h a reflujo. La solución de reacción se concentró y el residuo se secó al alto vacío. Se obtuvieron 3,77 g del compuesto del título (99 % del valor teórico; pureza del 90 %).
10 DCI-EM (Método 13): (IEpos): m/z = 200 (M-HCl+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,48-1,73 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,064,14 (m, 1H), 8,49-8,68 (s a, 3H).
Ejemplo 100A
N-[(benciloxi)carbonil]-6,6,6-trifluoronorleucinato de rac-metilo
3,77 g (14,4 mmol, pureza aproximadamente del 90 %) de clorhidrato 6,6,6-trifluoronorleucinato de rac-metilo del Ejemplo 99A se dispusieron en 212 ml de agua/THF (8:1) y se mezclaron con 6,17 g (44,6 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadieron lentamente gota a gota 2,68 ml (15,8 mmol) de éster de bencilo de ácido clorofórmico y después se agitó durante una noche a TA. La mezcla se diluyó con 100 ml de
20 agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster de etilo de ácido acético 4:1). Se obtuvieron 3,64 g (76 % del valor teórico, pureza del 100 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 18): Rt = 2,32 min. EM (IEpos): m/z = 334 (M+H)+.
25 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,47 -1,59 (m, 2H), 1,61 -1,72 (m, 1H), 1,73 -1,85 (m, 1H), 2,14 -2,34 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,04 -4,12 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,25 -7,40 (m, 5H), 7,81 (d, 1 H).
Ejemplo 101A
(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de rac-bencilo
30 3,23 g (9,70 mmol) de N-[(benciloxi)carbonil]-6,6,6-trifluoronorleucinato de rac-metilo del Ejemplo 100A se dispusieron en atmósfera de argón en 94 ml de THF. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se añadieron gota a gota 11,32 ml (33,96 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo y se agitó posteriormente durante 15 min a 0 ºC. Se dejó llegar lentamente a TA y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló cuidadosamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y a continuación con celite.
35 El sólido se filtró, se lavó bien con THF y el filtrado se concentró. El residuo acuoso se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó todavía dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster de etilo de ácido acético 7:3) y las fracciones de producto se concentraron. Se obtuvieron 2,83 g (87 % del valor teórico, pureza del 97 %) del compuesto del título
5 EM-CL (Método 17): Rt = 1,02 min. EM (IEpos): m/z = 334 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,99 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,25 -1,45 (m, 2H), 1,47 -1,60 (m, 1H), 1,67 -1,80 (m, 1H), 2,06 -2,35 (m, 2H), 3,29 -3,32 (m, 1H, parcialmente oculto por pico de agua), 4,32 (s, 1H), 5,05 (c, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,26 -7,38 (m, 5H).
10 Ejemplo 102A
(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de ent-bencilo (enantiómero A)
1,91 g del Ejemplo 101A se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 90 % de iso-hexano, 10 % de etanol, caudal: 15 15 ml/min; 35 ºC, detección: 220 nm]. Enantiómero A:
Rendimiento: 766 mg (99 % ee) Rt= 5,12 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 90 % de iso-hexano, 10 % de etanol; caudal 1,0 ml/min; 30 ºC; detección: 220 nm].
20 Ejemplo 103A Clorhidrato de rac-3-amino-7,7,7-trifluoro-2-metilheptan-2-ol
1,0 g (3,0 mmol) de (7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de rac-bencilo del Ejemplo 101A se dispusieron de argón en etanol (21 ml), se mezclaron con 319 mg (0,30 mmol, 10 % puro) de paladio sobre carbón
25 activado y 9,1 ml (90,0 mmol) de ciclohexano y la mezcla de la reacción se agitó durante una noche a reflujo. La mezcla se filtró a través de un filtro Millipore y se lavó posteriormente con etanol. El filtrado se mezcló con 3 ml (6,0 mmol) de ácido clorhídrico 2 N en éter de dietilo, se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 785 mg (111 % del valor teórico) del compuesto del título. El producto se empleó sin purificación adicional en la siguiente reacción. EM (Método 13): m/z = 200 (M-HCl+H)+.
30 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,40 -1,59 (m, 2H), 1,60 -1,82 (m, 2H), 2,15 -2,41 (m, 2H), 2,80 -2,91 (m, 1H), 5,17 -5,35 (s a, 1H), 7,65 -7,93 (s a, 2H).
Ejemplo 104A
Clorhidrato de ent-3-amino-7,7,7-trifluoro-2-metilheptan-2-ol (enantiómero A) 765 mg (2,30 mmol) de (7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de ent-bencilo (enantiómero A) del Ejemplo 102A se dispusieron en atmósfera de argón en etanol (16,1 ml), se mezclaron con 244 mg (0,23 mmol, 10 % puro) de paladio sobre carbón activado y 7,0 ml (68,85 mmol) de ciclohexano y la mezcla de la reacción se
5 agitó durante 3 h a reflujo. La mezcla se filtró a través de un filtro Millipore y se lavó con etanol. El filtrado se mezcló con 2,3 ml (4,59 mmol) de ácido clorhídrico 2 N en éter de dietilo, se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 559 mg (99 % del valor teórico) del compuesto del título. DCI-EM (Método 13): m/z = 200 (M-HCl+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,40 -1,59 (m, 2H), 1,60 -1,69 (m, 1H), 1,70 -1,82
10 (m, 1H), 2,15 -2,27 (m, 1H), 2,28 -2,42 (m, 1H), 2,80 -2,91 (m, 1H), 5,17 -5,35 (s a, 1H), 7,73 -7,97 (s a, 2H).
Ejemplo 105A
Metanosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo
1,35 g (11,06 mmol) de (3,3-difluorociclobutil)metanol se dispusieron en 41,8 ml de diclorometano abs, se mezclaron
15 con 3,08 ml (22,11 mmol) de trietilamina y 1,03 ml (13,27 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró. Se obtuvieron 2,37 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título.
20 DCI-EM (Método 16): Rt = 4,18 min. m/z = 218 (M+NH4)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,34 -2,59 (m, 3H), 2,62 -2,74 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 4,26 (d, 2H).
Ejemplo 106A
8-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
25 1,85 g (7,89 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo Ejemplo 87A y 2,37 g (9,47 mmol) de metanosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo del Ejemplo 105A se dispusieron en 104 ml de DMF y se mezclaron con 10,28 g (31,56 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó bien con éster de etilo de ácido acético, el filtrado se concentró y el residuo se mezcló con aproximadamente 150 ml de agua. El sólido producido se
30 filtró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 2,51 g (89 % del valor teórico; pureza del 95 %) del compuesto del título.
EM-CL (Método 1): Rt = 1,00 min EM (IEpos): m/z = 339 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42 -2,60 (m, 5H), 2,62 -2,84 (m, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,33 (c, 2H), 6,90 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 107A
Ácido 8-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
2,39 g (7,06 mmol) de 8-[(3,3-difluorocyclobutyl)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 106A se disolvieron en 151 ml de THF/metanol (5:1), se mezclaron con 35,3 ml (35,3 mmol) de solución
10 acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitaron durante 2 d a TA. La mezcla de reacción se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N a pH 4 y se concentró. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 1,63 g (71 % del valor teórico; pureza del 95 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,63 min EM (IEpos): m/z = 311 (M+H)+
15 RNM de 1H (500 MHz, DMSO-d6):  = 2,32 (s, 3H), 2,42 -2,60 (m, 5H), 2,62 -2,82 (m, 3H), 4,22 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 12,93 (s a, 1H).
Ejemplo 108A
4-fluoro-2-nitropiridin-3-ol
20 500 mg (3,43 mmol) de clorhidrato de 4-fluoropiridin-3-ol se disolvieron con enfriamiento con hielo cuidadosamente en 3,2 ml de ácido sulfúrico concentrado y se mezclaron a 0 ºC lentamente con 0,21 ml de ácido nítrico concentrado. La reacción se calentó a TA y se agitó durante una noche. Se puso sobre 10 g de hielo y se añadieron gota a gota con enfriamiento con hielo 6 ml de solución de hidróxido sódico a 45 %. El sólido producido se filtró y a continuación se secó durante una noche al vacío. Se obtuvieron 191 mg (36 % del valor teórico) del compuesto del título.
25 EM-CL (Método 1): Rt = 0,36 min EM (IEneg): m/z = 157 (M-H)-RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,69 (dd, 1 H); 7,95 -8,01 (m, 1 H); 11,97 (s a, 1 H).
Ejemplo 109A
2-amino-4-fluoropiridin-3-ol
90 mg (0,57 mmol) de 4-fluoro-2-nitropiridin-3-ol del Ejemplo 108A se disolvieron en atmósfera de argón en 30 ml de
etanol y se mezclaron con una punta de espátula de paladio sobre carbón activado (al 10 %). La mezcla se hidrogenó durante 1,5 h a TA a presión normal. La mezcla de reacción se filtró a través del gel de sílice y se lavó posteriormente con bastante etanol. La solución se concentró y se secó. Se obtuvieron 56 mg (77 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,16 min EM (IEpos): m/z = 129 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,78 (s a, 2 H); 6,42 (dd, 1 H); 7,37 -7,43 (m, 1 H); 9,47 (s a, 1 H).
Ejemplo 110A
3-[(2,6-difluorobencil)oxi]-4-fluoropiridin-2-amina
55 mg (0,43 mmol) de 2-amino-fluoropiridin-3-ol del Ejemplo 109A, 98 mg (0,47 mmol) de 2-(bromometil)-1-3difluorobenceno y 308 mg (0,95 mmol) de carbonato de cesio se dispusieron en un 1 ml de DMF seca y se calentaron durante 15 min en un baño de aceite calentado a 50 ºC. Después se filtró y se purificó mediante una HPLC preparativa (procedimiento 9). Se obtuvieron 70 mg del compuesto del título (64 % del valor teórico).
15 EM-CL (Método 1): Rt = 0,70 min EM (IEpos): m/z = 255 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,06 (s, 2 H); 6,04 (s a, 2 H); 6,42 (dd, 1 H); 7,08 -7,16 (m, 2 H); 7,45 -7,54 (m, 1 H); 7,62 -7,69 (m, 1 H).
Ejemplo 111A
20 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
500 mg (1,97 mmol) de 3-[(2,6-difluorobencil)oxi]-4-fluoropiridin-2-amina del Ejemplo 110A se dispusieron en atmósfera de argón en 10 ml de etanol y se mezclaron con 500 mg de tamiz molecular 4 Å en polvo y 3,24 g (19,67 mmol) de 2-cloroacetoacetato de etilo. La mezcla de reacción resultante se calentó durante 48 h a reflujo. Todos los
25 componentes volátiles se concentraron mediante evaporación sustancialmente en el rotavapor de hielo seco una temperatura de baño de agua de 85 ºC. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster de etilo de ácido acético = 9/1 isocrático). Se obtuvieron 368 mg (39 % del valor teórico, pureza aproximadamente del 76 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,19 min
30 EM (IEpos): m/z = 365 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,37 (t, 3 H); 2,62 (s, 3 H); 4,38 (c, 2 H); 5,60 (s, 2 H); 7,09 -7,22 (m, 3 H); 7,47 -7,56 (m, 1 H); 8,98 (dd, 1 H).
Ejemplo 112A
Ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
365 mg (0,76 mmol; pureza aproximadamente del 76 %) de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2
5 a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 111A se disolvieron en 16,6 ml de THF/etanol (5:1), se mezclaron con 1,14 ml (1,14 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitaron durante una noche a TA. Se añadieron de nuevo 2,67 ml (2,67 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitó durante una noche a TA. Se concentró mediante evaporación y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 N a pH 4. Se produjo un precipitado y la suspensión se enfrió con agua helada. El sólido se filtró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 236
10 mg del compuesto del título (87 % del valor teórico; pureza del 94 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,83 min EM (IEpos): m/z = 337 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,62 (s, 3 H); 5,60 (s, 2 H); 7,09 -7,18 (m, 3 H); 7,47 -7,55 (m, 1 H); 9,04 (dd, 1 H); 13,22 (s a, 1 H).
15 Ejemplo 113A
3,5-difluoroisonicotinaldehído
En atmósfera de argón se añadieron lentamente gota a gota a -70 ºC a 15,4 ml de diisopropilamina (110 mmol, 1,1 equivalentes) en 23 ml de THF 44 ml de solución de n-butilitio 2,5 M en n-hexano (110 mmol, 1 equivalente). La 20 solución producida se calentó a 0 ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se llevó a -70 ºC, se diluyó con 23 ml de THF y se mezcló gota a gota con 11,5 g de 3,5-difluoropiridina (100 mmol, 1 equivalente), disueltos en 72 ml de THF. Se agitó posteriormente durante 30 min a -70 ºC. Después se añadieron gota a gota lentamente 12,4 ml de formiato de metilo (200 mmol, 2 equivalentes), disueltos en 23 ml de THF. Después de 1,5 h a -70 ºC, la solución de reacción se vertió rápidamente en 230 ml de solución acuosa saturada de
25 hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con en total 460 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con en cada caso 115 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y dos veces con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron mediante rotavapor. Se obtuvieron 11,6 g (81 % del valor teórico) del compuesto del título y se hicieron reaccionar posteriormente de forma directa.
30 GC-EM (Método 14): Rt = 1,82 min EM (IEpos): m/z = 144,0 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,75 (s a, 2 H), 10,24 (s a, 1 H).
Ejemplo 114A
(3,5-difluoropiridin-4-il)metanol 3,68 g de borhidruro de sodio (97,3 mmol, 1,2 equivalentes) se mezclaron en 200 ml de metanol a TA con 11,60 g de 3,5-difluoroisonicotinaldehído (Ejemplo 113A, 81 mmol, 1 equivalente), disueltos en 100 ml de metanol. Después de la finalización de la formación de gas (aproximadamente 2 h) se mezcló con 200 ml de solución acuosa saturada de
5 cloruro sódico y se extrajo dos veces con en cada caso 200 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Se obtuvieron 9,5 g (81 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 2): Rt = 0,28 min EM (IEpos): m/z = 146 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 4,56 (d, 2 H), 5,56 (t, 1 H), 8,51 (s, 2 H).
Ejemplo 115A
4-(clorometil)-3,5-difluoropiridina
En atmósfera de argón se dispusieron 5,0 g de (3,5-difluoropiridin-4-il)metanol (Ejemplo 114A, 34,5 mmol, 1
15 equivalente) en 100 ml de diclorometano a -20 ºC y se mezclaron sucesivamente con 5,7 ml de diisopropiletilmina (34,5 mmol, 1 equivalente) y 2,95 ml de cloruro de ácido metanosulfónico (37,9 mmol, 1,1 equivalente). Se calentó a TA y se agitó durante 16 h a TA y después durante 3 h a 40 ºC. Después se concentró la solución de reacción y se mezcló en cada caso dos veces con 50 ml de tolueno y se volvió a concentrar. Se obtuvieron 13 g (230 % del valor teórico) como producto bruto y se hicieron reaccionar adicionalmente sin purificación.
20 Ejemplo 116A
8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Variante A:
4,18 g de 8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 3A, 19 mmol) se disolvieron en 265 ml
25 de DMF abs., se mezclaron con 3,80 g de clorhidrato de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina (20,88 mmol, disponible en el mercado; descrito adicionalmente en: documento US5593993, 1997; documento WO2007/2181 A2, 2007) y 18,55 g de carbonato de cesio (56,94 mmol) y a continuación se agitó durante una noche a 60 ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró, el precipitado se lavó con éster de etilo de ácido acético, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano: éster de etilo de ácido acético =
30 1:3). Se obtuvieron 4,66 g (73 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (IEpos): m/z = 330 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,38 (c, 2H), 4,50 (s a, 1H), 5,49 (s, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,90 (d, 1H).
Variante B:
5 Trifluoroacetato de 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato
144 mg de 8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 3A, 0,65 mmol) se disolvieron en 3,9 ml de THF, se mezclaron con 100 mg de (3-fluoropiridin-2-il)metanol (0,79 mmol), 189 mg de trifenilfosfina (0,72 mmol) y a continuación con 0,15 ml de éster de diisopropilo de ácido azodicarboxílico (0,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y a continuación se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18,
10 eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 198 mg (68 % del valor teórico; pureza del 99 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,84 min
Ejemplo 117A
Clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
4,66 g de 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 116A, (14,2 mmol) se disolvieron en 304 ml de THF/MeOH (5/1), se mezclaron con 70,8 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (70,8 mmol) y se agitaron durante una noche a 40 ºC. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (pH aproximadamente 3-4) y la solución se concentró. El precipitado producido se enfrió con agua
20 helada, a continuación, se aspiró y se secó al vacío. Se obtuvieron 3,97 g del producto (83 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,46 min EM (IEpos): m/z = 302 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): = 2,50 (s, 3H, oculto bajo señal de DMSO), 5,42 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 13,08 (s a, 1 H).
25 Ejemplo 118A
8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
1,0 g de 8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 3A, 4,54 mmol, 1,0 equivalente) se
mezclaron en 100 ml de DMF a TA con 1,86 g de 4-(clorometil)-3,5-difluoropiridina (Ejemplo 115A, 9,1 mmol, 2,0 equivalentes) y 4,44 g de carbonato de cesio (13,6 mmol, 3 equivalentes) y se agitaron durante 1 h a 60 ºC. Después se diluyó con 500 ml de agua y se extrajo dos veces con en cada caso 300 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 400 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sódico, se secaron
5 sobre sulfato sódico y se concentraron en un rotavapor. El residuo obtenido se purificó a través de una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster de etilo de ácido acético 7:1 después 1:1). Se obtuvieron 900 mg (54 % del valor teórico) y 200 mg (13 % del valor teórico, pureza aproximadamente del 85 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 2): Rt = 0,91 min EM (IEpos): m/z = 348 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 4,31 -4,40 (m, 2 H), 5,45 (s, 2 H), 7,12 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 8,67 (s, 2 H), 8,89 (d, 1H).
Ejemplo 119A
Ácido 8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
1,1 g de 8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 118A, 2,9 mmol, pureza aproximadamente del 90 %, 1 equivalente) se dispusieron en 54 ml de metanol/THF (1/1) y a continuación se mezclaron con 14,3 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (14,3 mmol, 5 equivalentes). Se agitó durante una noche a TA. Después se retiraron metanol y THF al vacío, el residuo se diluyó con agua y se acidificó con ácido
20 clorhídrico acuoso 1 N. El sólido producido se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 0,57 g (58 % del valor teórico; pureza del 92 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,45 min EM (IEpos): m/z = 320 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,59 (s, 3 H), 5,48 (s, 2 H), 7,17 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 8,67 (s, 2 H), 8,98 (d, 1
25 H), [otra señal oculta bajo los tipos de disolvente].
Ejemplo 120A
8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
16,92 g (72,2 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A se mezclaron
en 956 ml de DMF con 15,78 g (86,7 mmol) de clorhidrato de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina (disponible en el mercado; descrito adicionalmente en: documento US5593993 A1, 1997; WO2007/2181 A2, 2007) y 94,06 g (288,9 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 ºC. La mezcla de reacción enfriada a TA se filtró, se lavó con éster de etilo de ácido acético y se concentró el filtrado. El residuo se mezcló con
5 aproximadamente 500 ml de agua, el sólido precipitado se filtró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 24,1 g (93 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,84 min EM (IEpos): m/z = 344 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,54 (s, 3H, oculto bajo señal de DMSO), 4,35 (c,
10 2H), 5,40 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,55 -7,62 (m, 1H), 7,82 -7,89 (m, 1H), 8,48 -8,52 (m, 1H), 8,70 (s, 1H).
Ejemplo 121A
Clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
24,06 g (70,1 mmol) de 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del
15 Ejemplo 120A se dispusieron en 1,51 de THF/metanol (5:1), se mezclaron con 350,4 ml (350,4 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a 40 ºC. Después del enfriamiento se ajustó con ácido clorhídrico acuoso 1 N a pH aproximadamente 4 y la solución se liberó al vacío de THF/metanol. El residuo se enfrió, el sólido precipitado se filtró y se secó al vacío. Se obtuvieron 22,27 g (100 % del valor teórico) del compuesto del título.
20 EM-CL (Método 1): Rt = 0,55 min EM (IEpos): m/z = 316 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,34 (s, 3H), 2,53 (s, 3H, oculto por señal de DMSO), 5,38 -5,42 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,56 -7,62 (m, 1H), 7,82 -7,89 (m, 1H), 8,48 -8,52 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 13,02 (s a, 1H).
Ejemplo 122A
25 6,6,6-trifluoro-N-({8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)norleucinato de rac-metilo
136 mg de clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Ejemplo
121A; 0,39 mmol, 1 equivalente) se dispusieron con 132 mg de fluoroborato de benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU, 0,46 mmol, 1,2 equivalentes) y 0,30 ml de 4-metilmorfolino (273 mg, 2,7 mmol, 7 equivalente) en 2,2 ml de DMF. A TA se mezcló con 100 mg de clorhidrato de 6,6,6-trifluoronorleucinato de racmetilo (Ejemplo 77A, 0,41 mmol, 1,2 equivalentes) y se agitó durante una noche a TA. Después se mezcló con 20 ml
5 de agua, se agitó durante 30 min a TA, el sólido producido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvieron 141 mg (68 % del valor teórico; pureza del 93 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,91 min EM (IEpos): m/z = 497 (M+H)+
En analogía al compuesto de Ejemplo 122A se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 7A al
10 haberse hecho reaccionar clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 117A con las correspondientes aminas que se han descrito anteriormente en DMF o diclorometano en las condiciones de reacción descritas en la instrucción de trabajo representativa 2a:
Tabla 7A:
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
123A
4,4,4-trifluoro-2-[({8-[(3-fluoropiridin-2il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]butanoato de rac-metilo EM-CL (Método 1): Rt = 0,80 min EM (IEpos): m/z = 455,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,87-3,03 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,78-4,86 (m, 1 H), 5,42 (s, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,05 (d, 1H), 7,54 -7,62 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,47 -8,52 (m, 2 H), 8,56 (d, 1 H) [otra señal oculta bajo el pico de DMSO].
(50 % del valor teórico)
124A
6,6,6-trifluoro-N-({8-[(3-fluoropiridin-2il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il} carbonilo)norleucinato de rac-metilo EM-CL (Método 1): Rt = 0,92 min EM (IEpos): m/z = 483 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,58-1,70 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 2H), 2,20-2,44 (m, 2H), 2,50 (s, 3H, otra señal oculta bajo el pico de DMSO), 3,70 (s, 3H), 4,49-4,57 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,46-8,51 (m, 2H).
(68 % del valor teórico)
15 Ejemplo 125A
4,4,4-trifluoro-2-[({8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]butanoato de racmetil (racemato)
250 mg (0,71 mmol) de clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico del Ejemplo 121A se dispusieron en 4,1 ml de DMF y se mezclaron con 274 mg (0,85 mmol) de TBTU y 0,47 ml (4,26 mmol) de 4-metilmorfolino. A continuación, se añadieron 221 mg (1,07 mmol) de clorhidrato de 2
5 amino-4,4,4-trifluorobutanoato de metilo del Ejemplo 75A y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla se mezcló con aproximadamente 32 ml de agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 298 mg (68 % del valor teórico, pureza del 76 %) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,84 min EM (IEpos): m/z = 469 (M+H)+.
10 Ejemplo 126A
5-cloro-3-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-nitropiridina
20,0 g (114,6 mmol) de 5-cloro-2-nitropiridin-3-ol del Ejemplo 15A y 56,0 g (171,9 mmol) de carboanto de cesio se dispusieron en 319 ml de DMF. Se añadieron 17,51 g (120,3 mmol) de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina (disponible en el 15 mercado; adicionalmente descrita en: K. Weidmann y col. Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 438-450; US5593993, 1997; WO2007/2181 A2, 2007) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadieron 6,0 g (41,2 mmol) de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina y la mezcla se agitó durante 24 h a TA. A continuación, se añadieron de nuevo 6,0 g (41,2 mmol) de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina y 5,0 g (15,3 mmol) de carbonato de cesio y se agitaron durante 12 h a 60 ºC. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a 2,3 l de ácido clorhídrico
20 acuoso 0,5 M. Se extrajo tres veces con en cada caso 500 ml de éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 500 ml de solución acuosa de cloruro sódico saturada, se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético: 9/1 a 7/3). Se obtuvieron 29,8 g (92 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,94 min.
25 EM (IEpos): m/z = 284 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,59 (d, 2H), 7,53 -7,60 (m, 1H), 7,80 -7,87 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,40 -8,47 (m, 2H).
Ejemplo 127A
5-cloro-3-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]piridin-2-amina 29,8 g (105,1 mmol) de 5-cloro-3-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-nitropiridina del Ejemplo 126A se dispusieron en atmósfera de argón en 317 ml de etanol. Se añadieron 18,2 g (325,7 mmol) de polvo de hierro y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Se añadieron lentamente gota a gota 80,4 ml de ácido clorhídrico concentrado y la
5 mezcla se calentó durante otras 6 h a reflujo. La mezcla de reacción se ajustó a alcalino con solución acuosa de amoniaco al 33 % y a continuación se concentró al vacío. Después de la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/metanol: 95/5 a 90/10) se obtuvieron 25,0 g (94 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,70 min
10 EM (IEpos): m/z = 254 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,27 (d, 2H), 5,87 (s a, 2H), 7,32 -7,35 (m, 1H), 7,51 -7,58 (m, 2H), 7,77 7,85 (m,1H, 7,45 -7,50 (m,1H.
Ejemplo 128A
6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
3,00 g (11,83 mmol) de 5-cloro-3-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]piridin-2-amina del Ejemplo 127A y 9,73 g (59,13 mmol) de 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo se disolvieron en 72 ml de etanol y se agitaron junto con 4,5 g de tamiz molecular 3 Å a reflujo durante 6 días. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético =
20 4/1 después 2/1. Se obtuvieron 2,0 g (46 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,07 min EM (IEpos): m/z = 364 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,36 (t, 3H), 2,56 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 4,37 (c, 2H), 5,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,57 -7,63 (m, 1H), 7,83 -7,90 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,92 (d, 1H).
25 Ejemplo 129ª
Ácido 6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico 2,0 g (5,62 mmol) de 6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 128A se mezclaron en 110 ml de THF/metanol (5/1) con 28,1 ml (28,1 mmol) de solución de hidróxido de litio 1 M y se agitaron durante 2,5 h a 40 ºC. La mezcla de reacción enfriada a TA se ajustó con ácido clorhídrico
5 acuoso 6 N a pH aproximadamente 4, el disolvente se concentró a la mitad, el sólido precipitado se aspiró y se secó al vacío. Se obtuvieron 1,97 g (102 % del valor teórico) del compuesto del título (posiblemente en parte como sal de clorhidrato. EM-CL (Método 1): Rt = 0,65 min EM (IEpos): m/z = 336 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 5,43 -5,51 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,57 -7,63 (m, 1H), 7,83 -7,91 (m, 1H), 8,48 -8,54 (m, 1H), 8,96 -9,00 (m, 1H), 13,36 (s a, 1H), [otra señal bajo el pico de disolvente].
Ejemplo 130A
8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo
15 5,0 g (21,34 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A y 3,83 g (23,48 mmol) de 4-(clorometil)-3,5-difluoropiridina del Ejemplo 115A se dispusieron en 306 ml de DMF abs. y se mezclaron con 20,8 g (64,03 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 ºC. La mezcla de reacción enfriada a TA se filtró, se lavó con éster de etilo de ácido acético y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético = 4:1
20 después 2:1). Se obtuvieron 5,40 g (70 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 17): Rt = 0,96 min EM (IEpos): m/z = 362 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,35 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (s, 3H; superpuesto con señal de disolvente), 4,35 (c, 2H), 5,40 -5,46 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,73 (s, 1H).
25 Ejemplo 131A
Ácido 8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico 5,34 g (14,78 mmol) de 8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 130A se dispusieron en 160 ml de dioxano, se mezclaron con 147,8 ml (147,8 mmol) de solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción enfriada a TA se ajustó con ácido
5 clorhídrico acuoso 1 N a pH aproximadamente 4, el disolvente se concentró a la mitad, el sólido precipitado se aspiró y se secó al vacío. Se obtuvieron 4,61 g (93 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,58 min EM (IEpos): m/z = 334 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,36 (s, 3H), 2,51 (s, 3H; superpuesto con señal de disolvente), 5,41 -5,46 (m,
10 2H), 7,08 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 13,09 (s a, 1H).
Ejemplo 132A
Trifluorometanosulfonato de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo
En atmósfera de argón se dispusieron 198,49 g (703,51 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico. El
15 matraz se sumergió en baño de aceite caliente a 70 ºC y se calentó a temperatura interna de 56 ºC. Se añadieron gota a gota 88,2 ml (738,68 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutanol en el intervalo de 35 min a la mezcla de reacción. Se agitó durante dos horas a 70-73 ºC de temperatura de baño y 69 ºC de temperatura interna. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en 1500 ml de diclorometano. Se lavó una vez con 300 ml de agua fría, una vez con 300 ml de solución acuosa saturada fría de hidrogenocarbonato sódico y una vez con 300 ml
20 de agua fría. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 192,86 g (92,6 % del valor teórico) del compuesto del título. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,71 -2,89 (m, 2H), 4,58 (t, 2H).
Ejemplo 133A
Clorhidrato de 5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinato de rac-metilo (racemato)
En atmósfera de argon se dispusieron 132 g (521,0 mmol) de N-(difenilmetilen)glicinato de metilo [descrito en: documento WO2010/123792 A1, 2010, 11-13; adicionalmente: disponible en el mercado] en 1000 ml de THF (anhidro) y se enfriaron a -40 ºC. Se añadieron gota a gota 625,2 ml (625,2 mmol) de bis-(trimetilsilil)-amida de litio (1 M en THF) en el intervalo de 30 min. Después de 10 min, el baño de frío se sustituyó por un baño helado de agua 30 y se dejó aumentar en el intervalo de 35 min la temperatura interna a 0 ºC. Se añadieron gota a gota 192,86 g (651,25 mmol) de trifluorometanosulfonato de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo del Ejemplo 132A disueltos en 400 ml de
THF a 0 ºC a la solución de reacción. Después de 10 min se retiró el baño de frío y la mezcla se agitó durante 3 días a TA. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se mezcló gota a gota con 410 ml (1,33 mol) de ácido clorhídrico acuoso 3 N. El baño de frío se retiró y la solución de reacción se agitó durante dos horas a TA. La mezcla a continuación se concentró. Se obtuvieron 141,5 g del compuesto del título como mezcla en bruto que se empleó sin purificación adicional en el paso posterior.
Ejemplo 134A
N-[(benciloxi)carbonil]-5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinato de rac-metilo (racemato)
141,5 g (520,99 mmol) de clorhidrato de 5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinato de rac-metilo del Ejemplo 133A se
10 recogieron en atmósfera de argón en 850 ml de THF y 850 ml de agua y se mezclaron cuidadosamente con 223,2 g (1,62 mol) de carbonato de potasio a TA. A continuación se añadieron gota a gota 82 ml (573,09 mmol) de éster de bencilo de ácido clorofórmico y la suspensión se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con 500 ml de éster de etilo de ácido acético, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó en 50 ml de diclorometano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
15 (eluyente: gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético: 9/1 después 4/1). La fracción del producto aislada se purificó de nuevo mediante HPLC preparativa [Daiso C18 10 m Bio 300 x 100mm, neutro; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua; caudal: 250 ml/min; temperatura: TA; longitud de onda: 210 nm). Se obtuvieron 27,4 g (14 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,09 min
20 EM (IEpos): m/z = 370 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,78 -1,91 (m, 1H), 1,93 -2,05 (m, 1H), 2,10 -2,30 (m, 1H), 2,30 -2,46 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,18 -4,26 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,27 -7,40 (m, 5H), 7,89 (d, 1 H).
Ejemplo 135A
(6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de rac-bencilo (racemato)
1,7 g (3,68 mmol, pureza del 80 %) de N-[(benciloxi)carbonil]-5,5,6,6,6-pentafluoronorleucinato de rac-metil (racemato) del Ejemplo 134A se dispusieron en argón en THF y se enfriaron a 0 ºC. Se añadieron gota a gota 4,3 ml (12,89 mmol) de solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo y se continuó agitando durante 15 min a 0 ºC. Se dejó calentar la mezcla lentamente a TA y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después
30 se mezcló cuidadosamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se concentró a la mitad. El residuo se distribuyó entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster de etilo de ácido acético = 10:1 después 7:3). Se obtuvieron 1,3 g (96 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,03 min.
35 EM (IEpos): m/z = 370 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,01 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,43 -1,56 (m, 1H), 1,92 -2,01 (m, 1H), 2,01 -2,19 (m, 2H), 3,36 -3,44 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,99 -5,12 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,27 -7,38 (m, 5H).
Ejemplo 136A
Clorhidrato de rac-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro-2-metilheptan-2-ol (racemato) 100 mg (0,27 mmol) de (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de rac-bencilo (racemato) del Ejemplo 135A se dispusieron en 1,9 ml de etanol y se mezclaron con 29 mg (0,027 mmol) de paladio al 10 %/carbón y 0,82 ml (8,12 mmol) de ciclohexano. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a reflujo. La mezcla de reacción
5 se filtró a través de un filtro Millipore y se lavó bien con etanol. El filtrado se mezcló con 0,27 ml de solución de cloruro de hidrógeno 2 N en éter de dietilo, se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 66 mg (90 % del valor teórico) del compuesto del título. EM (Método 19): m/z = 236 (M-HCl+H)+
Ejemplo 137A
10 (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de ent-bencilo (enantiómero A)
1,31 g (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de rac-bencilo del Ejemplo 135A se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AY-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 90 % de iso-hexano, 10 % de etanol, caudal: 15 ml(min; 35 ºC; detección, 220 nm].
15 Enantiómero A: 459 mg (99 % ee)
Rt= 4,31 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5 m, 250 x 4.6 mm; eluyente: 90 % de iso-hexano, 10 % de etanol, caudal: 1,0 ml/min; 30 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 138A
Clorhidrato de ent-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro-2-metilheptan-2-ol (enantiómero A)
455 mg (1,23 mmol) (6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)carbamato de ent-bencilo (enantiómero A) del Ejemplo 137A se dispusieron en 8,6 ml de etanol, se mezclaron con 131 mg (0,123 mmol) de paladio al 10 % sobre carbón y 3,74 ml (36,96 mmol) de ciclohexeno y se agitaron durante 3 h a reflujo. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro Millipore y se lavó con etanol. El filtrado se mezcló con 1,23 ml de cloruro de hidrógeno 2 N en éter
25 de dietilo, se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 335 mg (98 % del valor teórico) del compuesto del título. EM (Método 19): m/z = 236 (M-HCl+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,11 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,58 -1,72 (m, 1H), 1,80 -1,92 (m, 1H), 2,27 -2,46 (m, 2H, parcialmente oculto por pico de DMSO), 2,94 -3,04 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 7,80 -8,01 (m, 3H).
30 Ejemplo 139A
Clorhidrato de 2-amino-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoato de rac-metilo (racemato) En atmósfera de argón se dispusieron 15 g (59,2 mmol) de N-(difenilmetilen)glicinato de metilo [descrito en:
documento WO2010/123792 A1, 2010; pág. 11-13] en 127 ml de 1,4-dioxano, se enfriaron a 0 ºC y se mezclaron
con 68,1 ml (68,1 mmol) de solución de terc-butilato de potasio 1 N en THF. La solución de reacción se agitó durante
5 1 h a 0 ºC, a continuación, se mezcló con 21,2 g (78,7 mmol) de metanosulfonato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilo
[disponible en el mercado; descrito adicionalmente en: H. Kimura y col. Chemistry and Biology 2010, 17, 18-27] y se
agitaron durante una noche a 50 ºC. La mezcla se enfrió a TA, se mezcló con 59,2 ml (118,4 mmol) de ácido
clorhídrico 2 N en éter de dietilo y 2,1 ml (118,4 mmol) de agua y se agitó vigorosamente durante una noche a TA.
La mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvieron aproximadamente 17 g del 10 compuesto del título como mezcla en bruto que se empleó sin purificación adicional en el paso posterior.
EM (Método 19): m/z = 250 (M-HCl+H)+
Ejemplo 140A
2-{[(benciloxi)carbonilo]amino}-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoato de rac-metilo (racemato)
15 16,9 g (59,2 mmol) de clorhidrato de 2-amino-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoato de rac-metilo (racemato) del Ejemplo 139A se dispusieron en atmósfera de argón en 775 ml de THF y 99 ml de agua y se mezclaron a TA cuidadosamente con 25,37 g (183,6 mmol) de carbonato de potasio. A continuación, se añadieron gota a gota 11,0 ml (65,1 mmol) de clorocarbonato de bencilo a 0 ºC y la suspensión se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se mezcló con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas
20 combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético: 100/0 después 10/1 después 8/1 después 5/1). La fracción de producto se purificó a continuación de nuevo mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua con 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 13,34 g (56 % del valor teórico, pureza del 94 %) del compuesto del título.
25 EM-CL (Método 1): Rt = 1,18 min EM (IEpos): m/z = 384 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,51 -1,62 (m, 2H), 1,63 -1,74 (m, 1H), 1,76 -1,87 (m, 1H), 2,07 -2,31 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,06 -4,13 (m, 1H), 5,04 (d, 2H), 7,24 -7,40 (m, 5H), 7,82 (d, 1 H).
Ejemplo 141A
30 (7,7,8,8,8-pentafluoro-2-hidroxi-2-metiloctan-3-il)carbamato de rac-bencilo (racemato)
13,0 g (32,1 mmol, pureza del 94 %) de 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-6,6,7,7,7-pentafluoroheptanoato de rac-metilo (racemato) del Ejemplo 140A se dispusieron en atmósfera de argón en THF y se enfriaron a 0 ºC. Se añadieron gota a gota 37,4 ml (112,29 mmol) de solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo y se agitó durante 15 5 min a 0 ºC. Después se dejó calentar la mezcla lentamente a TA y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se enfrió a 0 ºC y se mezcló con 10,7 ml (32,1 mmol) de solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo. A continuación, se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se mezcló cuidadosamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la solución de reacción se concentró a la mitad. El residuo se repartió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se lavó una vez con agua,
10 se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster de etilo de ácido acético = 5/1 después 1/1) y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 10,1 g (78 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,12 min EM (IEpos): m/z = 384 (M+H)+.
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,99 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,26 -1,48 (m, 2H), 1,51 -1,64 (m, 1H), 1,70 -1,82 (m, 1H), 1,99 -2,31 (m, 2H), 4,24 -4,41 (m, 1H), 4,98 -5,11 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 -7,38 (m, 5H).
Ejemplo 142A
Clorhidrato de rac-3-amino-7,7,8,8,8-pentafluoro-2-metiloctan-2-ol (racemato)
20 330 mg (0,86 mmol) de (7,7,8,8,8-pentafluoro-2-hidroxi-2-metiloctan-3-il)carbamato de rac-bencilo del Ejemplo 141A se dispusieron en 6,0 de etanol, se mezclaron con 92 mg (0,086 mmol) de paladio al 10 % sobre carbón, así como 2,62 ml (25,82 mmol) de ciclohexeno y se agitaron durante 3 h a reflujo. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro Millipore, se lavó con etanol, el filtrado se mezcló con 0,86 ml de solución de cloruro de hidrógeno 2 N en éter de dietilo, se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 243 mg (99 % del valor teórico) del compuesto del
25 título. EM (Método 19): m/z = 250 (M-HCl+H)+
Ejemplo 143A
Clorhidrato de 6,6,6-trifluoro-5-hidroxinorleucinato de metilo (mezcla de estereoisómeros)
30 150 mg (0,7 mmol) de rac-6,6,6-trifluoro-5-hidroxinorleucina (mezcla de estereoisómeros) se mezclaron con 1,4 ml de ácido clorhídrico saturado en metanol y se agitaron durante una noche a reflujo. La solución de reacción se concentró, se mezcló de nuevo en 1,5 ml de ácido clorhídrico saturado en metanol y se agitaron durante una noche a reflujo. La solución de reacción se concentró y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvieron 185 mg (99 % del
valor teórico) del compuesto del título. EM (Método 19): m/z = 216 (M-HCl+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,42 -1,55 (m, 1H), 1,69 -1,80 (m, 1H), 1,83 -1,94 (m, 1H), 1,95 -2,08 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,91 -4,03 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 6,33 (s, 1H), 8,34 -8,63 (m, 2H).
Ejemplo 144A
6,6,6-trifluoro-N-({8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)-5-hidroxinorleucinato de metilo (mezcla de estereoisómeros)
250 mg (0,71 mmol) de clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3
10 carboxílico del Ejemplo 121A se dispusieron con 299 mg (0,79 mmol) de HATU y 0,50 ml (2,85 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina en 2,5 ml de DFM y se agitaron durante 20 min a TA. Se añadieron 216 mg (0,86 mmol) de clorhidrato de 6,6,6-trifluoro-6-hidroxinorleucinato de metilo (mezcla de estereoisómeros) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con agua y TFA y se purificó mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1 % de TFA). Las fracciones del producto se
15 concentraron, el residuo se mezcló con solución de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se secaron al alto vacío. Se obtuvieron 265 mg (69 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,78 min EM (IEpos): m/z = 513 (M+H)+
20 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,53 -1,64 (m, 1H), 1,65 -1,76 (m, 1H), 1,94 -2,03 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,49 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,70 (s, 3H), 3,97 -4,07 (m, 1H), 4,52 -4,59 (m, 1H), 5,38 -5,41 (m, 2H), 6,20 -6,26 (m, 1H), 6,90 -6,95 (m, 1H), 7,56 -7,62 (m, 1H), 7,82 -7,89 (m, 1H), 8,29 -8,35 (m, 2H), 8,47 -8,53 (m, 1H).
Ejemplo 145A
25 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo 10 g (42,69 mmol) de 8-hidroxi-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 87A, 10,9 g (46,96 mmol) de 2-(bromometil)-1,3,4-trifluorobenceno y 30,6 g (93,91 mmol) de carbonato de cesio se dispusieron en 611 ml de DMF y se calentaron durante 30 min en un baño de aceite precalentado caliente a 60 ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre aproximadamente 5 l de agua, se agitó durante 30 min, el sólido producido se estiró, se lavó con agua y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 14,1 g del compuesto del título (86 % del valor teórico). EM-CL (Método 18): Rt = 2,28 min EM (IEpos): m/z = 379 (M+H)+
Ejemplo 146A
Ácido 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico
6,9 g (17,51 mmol) de 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 145A se disolvieron en 374 ml de THF/metanol (5/1), se mezclaron con 87,5 ml (87,5 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N y se agitaron durante 5 horas a 40 ºC. Después del enfriamiento se acidificó con enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico acuoso 6 N y a continuación se liberó en el rotavapor del disolvente orgánico. El
15 sólido producido se estiró, se lavó posteriormente con agua y a continuación se secó al alto vacío. Se obtuvieron 6,7 g del compuesto del título (108 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,76 min EM (IEpos): m/z = 351 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,37 (s, 3H), 2,53 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 5,35 (s, 2H),
20 7,09 (s, 1H), 7,25 -7,35 (m, 1H), 7,61 -7,74 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 12,88 -13,23 (m, 1 H).
Ejemplos de realización
Los ejemplos de acuerdo con la invención son los ejemplos que se incluyen en la reivindicación 1.
Ejemplo 1
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 50 mg (0,172 mmol) de 8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, 39 mg (0,189 mmol) de bromuro de 2,6-difluorobencilo, 52 mg (0,378 mmol) de carbonato de potasio y 14 mg (0,086 mmol) de yoduro de potasio se mezclaron con 1,2 ml de 1-metil-2-pirrolidona y después la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 40 min a 120 ºC. Se decantó del sólido y el mismo se lavó todavía dos veces con metanol.
5 Las soluciones combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtuvieron 43,5 mg (60 % del valor teórico) de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. EM-CL (Método 2): Rt = 0,96 min EM (IEpos): m/z = 418,2 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,70 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,52 (d, 1H). Valor de rotación específico (589 nm, 20,1 ºC, c = 0,365 g/ml) en metanol: + 15,7º
En analogía al Ejemplo 1 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 1 al haberse hecho reaccionar 8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida con los correspondientes 15 halogenuros de bencilo disponibles en el mercado:
Tabla 1
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
2
N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metil-8-[(2,3,6trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (61 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,89 min EM (IEpos): m/z = 436,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,70 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,92 (t,1H, 6,98 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (m,1H, 8,54 (d, 1H).
3
8-[(2-cloro-6-fluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida (56 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,91 min EM (IEpos): m/z = 434,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,70 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,93 (t,1H, 7,01 (d, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,45 -7,60 (m, 3H), 8,55 (d, 1H).
4
8-[(2-clorobencil)-oxi]-N-[(2R)-1-hidroxi-hexan2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,93 min
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(68 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 416,2 (M+H)+
5
8-[(2-fluorobencil)-oxi]-N-[(2R)-1hidroxi-hexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (58 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,86 min EM (IEpos): m/z = 400,2 (M+H)+
6
8-[(3-fluorobencil)-oxi]-N-[(2R)-1hidroxi-hexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (58 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,86 min EM (IEpos): m/z = 400,2 (M+H)+
7
N-[(2R)-1-hidroxi-hexan-2-il]-2-metil-8[(2,3,5,6-tetrafluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,80 min
EM (IEpos): m/z = 454,2 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(60 % del valor teórico)
8
8-[(2,6-diclorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (64 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,96 min EM (IEpos): m/z = 450,0 (M+H)+
9
8-[(2,3-diclorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxi-hexan-2-il]-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (52 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 1,00 min EM (IEpos): m/z = 450,1 (M+H)+ Valor de rotación específico (589 nm, 19,8 ºC, c = 0,445 g/100 ml) en metanol: + 14,0º
10
8-[(2,3-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxi-hexan-2-il]-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,89 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(63 % del valor teórico)
EM (IENpos): m/z = 418,1 (M+H)+ valor de rotación específico (589 nm, 19,7 ºC) en metanol: + 16,0º
11
8-[(2-fluoro-3-metil-bencil)oxi]-N-[(2R)1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (56 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 1,02 min EM (IEpos): m/z = 414,3 (M+H)+
12
8-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4il)metoxi]-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (57 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,97 min EM (IEpos): m/z = 462,1 (M+H)+
13
8-[(2,6-dimetilbencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,95 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / Estructura (rendimiento) Datos analíticos
(63 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 410,2 (M+H)+
14
8-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (65 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,98 min EM (IEpos): m/z = 468,1 (M+H)+
Ejemplo 15
N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metil-8-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
50 mg (0,172 mmol) de 8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, 42 mg (0,189 mmol) de bromuro de 2,4,6-trifluorobencilo y 123 mg (0,378 mmol) de carbonato de cesio se dispusieron en 2,5 ml de dimetilformamida y se calentaron durante 15 min a 50 ºC. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se mezcló con agua. Después se mezcló con éster de etilo de ácido acético, las fases se separaron y la
5 fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa (procedimiento 8). Se obtuvieron 54,5 mg (72 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,88 min EM (IEpos): m/z = 436,3 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,40 (m, 4H), 1,40 -1,51 (m, 1 H), 1,60 -1,68 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H; oculto por señal de DMSO), 3,40 -3,51 (m, 2H), 3,90 -4,02 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90 (t, 1H). 6,98 (d, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
Instrucción de trabajo general 1: acoplamiento de amida con TBTU como reactivo de activación
En atmósfera de argón se dispuso un equivalente del ácido carboxílico que se iba a acoplar con 1,0 a 1,2
15 equivalentes de la amina que se iba a acoplar, así como 5 equivalentes de 4-metilmorfolina en diclorometano seco (por ejemplo, de 0,1 a 0,5 M con respecto al ácido que se iba a acoplar). Después se añadieron 1,1 equivalentes de TBTU y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se hubiera alcanzado la reacción completa del ácido carboxílico que se iba a acoplar (habitualmente después de 16 h a temperatura ambiente; analítica mediante EM-CL), la preparación se diluyó con diclorometano adicional y se trató mediante extracción. Un
20 tratamiento por extracción ilustrativo consistía en el lavado con solución acuosa de ácido cítrico al 10 % (o como alternativa solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio), con agua, finalmente con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secado posterior de la fase orgánica, por ejemplo, con sulfato de magnesio, filtración, así como concentración del filtrado. El residuo obtenido de este modo se purificó por ejemplo mediante cromatografía en columna (por ejemplo, Biotage Isolera con mezclas de diclorometano/metanol o ciclohexano/éster
25 de etilo de ácido acético como eluyente) o mediante HPLC preparativa. El Ejemplo 16 describe una realización representativa de esta instrucción de trabajo general.
Ejemplo 16
8-(benciloxi)-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
En atmósfera de argón se suspendieron 4 g (14,17 mmol) de ácido 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico, 1,83 g (15,59 mmol) de (R)-(-)-2-aminohexanol y 7,166 g (70,85 mmol) de 4-metilmorfolina en 28 ml de diclorometano. Después se añadieron 5 g (15,59 mmol) de TBTU y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de 16 h, la preparación se diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con solución acuosa de
35 ácido cítrico al 10 %, con agua, así como con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se concentró y el residuo obtenido se purificó a través de un cartucho de gel de sílice (eluyente diclorometano: metanol = 100:3). Después de concentrar las fracciones del producto se obtuvieron así 3,83 (71 % del valor teórico) de 8(benciloxi)-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. EM-CL (Método 1): Rt = 0,84 min
40 EM (IEpos): m/z = 381,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,29 -1,69 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,34 -7,52 (m, 6H). 8,49 (d, 1H). Valor de rotación específico (589 nm, 20,1 ºC, c = 0,55 g/100 ml) en metanol: + 15,5 º
Ejemplo 17
8-(benciloxi)-N-[(2R)-1-hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
La preparación se realizó de forma análoga a la instrucción de trabajo general 1 y el Ejemplo 16 partiendo de 4,00 g
5 (14,17 mmol) de ácido 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico. Se obtuvieron 3,52 g (56 % del valor teórico) del producto del título con una pureza del 80 %. EM-CL (Método 1): Rt = 0,71 min EM (IEpos): m/z = 354,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,93 (t, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,92 (m,
10 1H), 4,73 (t a, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,34 -7,52 (m, 6H), 8,50 (dd, 1 H).
En analogía al Ejemplo 17 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 2 al haberse hecho reaccionar ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las correspondientes aminas disponibles en el mercado en las condiciones de TBTU descritas (instrucción de trabajo general 1):
Tabla 2: (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
18
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1-hidroxi-pentan-2il]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (59 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,80 min EM (IEpos): m/z = 404,1 (M+H)+
19
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,74 min EM (IEpos): m/z = 402,1 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(67 % del valor teórico)
20
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(3S)3-hidroxi-2-metilbutan-2-il]-2metil-imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (22 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 404,1 (M+H)+
21
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(2hidroxietil)-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (46 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,29 min EM (IEpos): m/z = 362,1 (M+H)+
22
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(3hidroxi-propil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,67 min EM (IEpos): m/z = 376,2 (M+H)+
(54 % del valor teórico)
23
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(4hidroxibutil)-2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (48 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,37 min EM (IEpos): m/z = 390,2 (M+H)+
24
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[2-(2hidroxi-etoxi)etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (67 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,33 min EM (IEpos): m/z = 406,2 (M+H)+
25
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)1-hidroxi-4-(metilsulfanil)butan-2il]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,55 min EM (IEpos): m/z = 436,2 (M+H)+
(54 % del valor teórico)
26
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1,3dihidroxi-propan-2-il)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (70 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,61 min EM (IEpos): m/z = 392,0 (M+H)+
27
(rac)-trans-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2-hidroxiciclo-hexil)metil]2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (79 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,66 min EM (IEpos): m/z = 430,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 -1,25 (m, 4 H); 1,35 -1,48 (m, 1 H); 1,52 -1,85 (m, 4 H); 2,55 (s, 3 H); 3,18 -3,22 (m, 1 H); 3,35 -3,45 (m, 2 H); 4,82 (d, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,92 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,21 (t, 2 H); 7,56 (quint, 1 H); 7,81 (t, 1 H); 8,70 (d, 1 H).
28
(rac)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N(3-hidroxibutil)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 2): Rt = 0,78 min EM (IEpos): m/z = 390,1 (M+H)+
(78 % del valor teórico)
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (d, 3 H); 1,53 -1,70 (m, 2 H); 2,55 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO); 3,38 (c, 2 H); 3,68 -3,78 (m, 1 H); 4,59 (d, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,92 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,23 (t, 2 H); 7,58 (quint, 1 H); 7,83 (t, 1 H); 8,65 (d, 1 H).
29
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,79 min EM (IEpos): m/z = 404,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 (d, 3 H), 0,96 (d, 3 H), 1,92 (dc, 1 H); 2,55 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO); 3,48 -3,58 (m, 2 H); 3,85 -3,95 (m, 1 H); 4,63 (t, 1 H); 5,30 (s, 2 H); 6,92 (t, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,21 (t, 2 H); 7,47 (d, 1 H), 7,58 (quint, 1 H); 8,54 (d, 1 H).
(81 % del valor teórico)
30
(rac)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N- EM-CL (Método 1): Rt = 0,75 min
(2-hidroxibutil)-2-metilimidazo[1,2
a]piridin-3-carboxamida
EM (IEpos): m/z = 390,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,90 (d, 3 H), 1,32 (sept., 1 H), 1,40 -1,55 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO), 3,18 -3,28 (m, 1 H), 3,33 -3,40 (m, 1 H), 3,50 -3,60 (m, 1 H), 4,78 (d, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,58 (quint, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 8,61 (d, 1 H).
(45 % del valor teórico)
31
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[1(hidroximetil)ciclopentil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 416,2 (M+H)+
(67 % del valor teórico)
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,52 -1,68 (m, 2 H), 1,69 1,78 (m, 4 H), 1,98 -2,08 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO), 3,61 (d, 2 H), 4,90 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,89 (t, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,58 (quint, 1 H), 8,51 (d, 1 H).
32
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2S)2-hidroxi-2-feniletil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (61 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,67 min EM (IEpos): m/z = 438,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,40 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO), 3,40 -3,48 (m, 1 H), 3,50 -3,60 (m, 1 H), 4,80 (dt, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,59 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 -7,28 (m, 3 H), 7,31 (t, 2 H), 7,39 (d, 2 H), 7,58 (quint, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 8,61 (d, 1 H). EM-CL (Método 1): Rt = 0,85 min EM (IEpos): m/z = 438,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,40 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO), 3,40 -3,48 (m, 1 H), 3,50 -3,60 (m, 1 H), 4,80 (dt, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,59 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 -7,28 (m, 3 H), 7,31 (t, 2 H), 7,39 (d, 2 H), 7,58 (quint, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 8,61 (d, 1 H).
33
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)2-hidroxi-2-feniletil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida
(43 % del valor teórico)
34
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,49 min EM (IEpos): m/z = 390,1 (M+H)+
(30 % del valor teórico)
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,38 (s, 6 H), 2,56 (s, 3 H), 3,51 (d, 2 H), 5,00 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,90 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,59 (quint, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
35
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,84 min EM (IEpos): m/z = 418,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (s, 9 H), 2,56 (s, 3 H), 3,45 -3,53 (m, 1 H), 3,68 -3,73 (m, 1 H), 3,95 (dt, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,90 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 7,59 (quint, 1 H), 8,50 (d, 1 H).
(51 % del valor teórico)
36
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,72 min EM (IEpos): m/z = 402,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 -1,57 (m, 2 H), 1,60 1,76 (m, 2 H), 1,81 -1,95 (m, 1 H), 2,01 -2,12 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO), 3,95 -4,10 (m, 2 H), 4,80 (d, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,90 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,59 (quint, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H).
(33 % del valor teórico)
37
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,47 min EM (IEpos): m/z = 402,2 (M+H)+
(49 % del valor teórico)
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 -1,57 (m, 1 H), 1,60 1,70 (m, 2 H), 1,70 -1,90 (m, 2 H), 1,91 -2,00 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO), 4,08 -4,18 (m, 2 H), 4,96 (d, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,20 -7,25 (m, 3 H), 7,59 (quint, 1 H), 8,72 (d, 1 H).
38
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,67 min EM (IEpos): m/z = 452,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,34 (s, 3 H), 2,79 (dd, 1 H), 3,00 (dd, 1 H), 3,45 -3,60 (m, 2 H), 4,20 -4,30 (m, 1 H), 4,89 (t, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,87 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,15 -7,30 (m, 7 H), 7. 53 -7,64 (m, 2 H), 8,39 (d, 1 H).
(67 % del valor teórico)
Ejemplo 39
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1-hidroxi-4-metilpentan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
5 31 mg (0,1 mmol) de ácido 8-(benciloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 14 mg (0,12 mmol, 1,2 equivalentes) de (2R)-2-amino-4-metilpentan-1-ol, 41 mg de TBTU (0,13 mmol, 1,3 equivalentes) y 20,2 mg (0,2 mmol, 2 equivalentes) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 400 l de DMF y se agitaron a TA durante una noche. El compuesto del título se aisló mediante HPLC preparativa (procedimiento 11). Se obtuvieron 26 mg (55 % del valor teórico).
10 EM-CL (Método 12): Rt = 0,89 min EM (IEpos): m/z = 418,12 (M+H)+
En analogía al Ejemplo 39 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 3 al haberse hecho reaccionar ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las correspondientes aminas disponibles en el mercado en las condiciones descritas:
Tabla 3: (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
40
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (82 % del valor teórico) EM-CL (Método 12): Rt = 0,95 min EM (IEpos): m/z = 450,20 (M+H)+
41
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (30 % del valor teórico) EM-CL (Método 12): Rt = 0,86 min EM (IEpos): m/z = 404,14 (M+H)+
42
(rac)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 12): Rt = 0,78 min EM (IEpos): m/z = 416,20 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(56 % del valor teórico)
Ejemplo 43
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1-hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
50 mg (0,190 mmol) de 8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, 43 mg (0,209 mmol) de bromuro de 2,6-difluorobencilo, 58 mg (0,418 mmol) de carbonato de potasio y 16 mg (0,095 mmol) de yoduro de potasio y se mezclaron con 1,3 ml de 1-metil-2-pirrolidona y se calentó en el microondas durante 40
10 min a 120 ºC. Después se decantó del sólido y el mismo se lavó todavía dos veces con etanol. Las soluciones combinadas se concentraron al alto vacío a 60 ºC a sequedad y el residuo producido se purificó a través de HPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtuvieron 52 mg (69 % del valor teórico) de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. EM-CL (Método 1): Rt = 0,73 min
15 EM (IEpos): m/z = 390,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,94 (t, 3H), 1,46-1,50 (m, 1H), 1,66-1,70 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,87-3,90 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H). 6,97 (d, 1H). 7,22 (t, 2H). 7,48 (d, 1H). 7,53-7,58 (m, 1H). 8,53 (d, 1H).
Los ejemplos de realización mostrados en la Tabla 4 se prepararon partiendo de 8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxibutan-220 il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida mediante reacción con los correspondientes bromuros de bencilo disponibles en el mercado en analogía al compuesto del Ejemplo 43.
Tabla 4:
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
44
8-[(2,3-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1- EM-CL (Método 1): Rt = 0,76 min
hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-
EM (IEpos): m/z = 390,1 (M+H)+
a]piridin-3-carboxamida
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (t, 3H), 1,40-1,54 (m, 1H), 1,61-1,75 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,39-3,55 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,90 (t, 1H). 6,96 (d, 1H). 7,24-7,33 (m, 1H). 7,41-7,54 (m, 3H), 8,53 (d, 1H).
(64 % del valor teórico)
45
8-[(2,3-diclorobencil)oxi]-N-[(2R)-1- EM-CL (Método 1): Rt = 0,88 min
hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-
EM (IEpos): m/z = 422,0 (M+H)+
a]piridin-3-carboxamida
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,94 (t, 3H), 1,40-7,54 (m, 1H), 1,62-1,75 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,87-6,96 (m, 2H). 7,46 (t, 1H). 7,53 (d, 1H). 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
(61 % del valor teórico)
Ejemplo 46
8-(benciloxi)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
La preparación se realizó en analogía al Ejemplo 16 partiendo de 2,00 g (7,09 mmol) de ácido 8-(benciloxi)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico y 0,53 g (7,09 mmol) de L-alaninol. Se obtuvieron 1,65 g (69 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,66 min EM (IEpos): m/z = 340,1 (M+H)+
Los ejemplos de realización mostrados en la Tabla 5 se prepararon partiendo de 8-hidroxi-N-[2-(1hidroxiciclopentil)etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida mediante reacción con los correspondientes bromuro de bencilo disponibles en el mercado
Tabla 5:
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
47
8-[(2,3-diclorobencil)oxi]-N-[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (36 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,98 min EM (IEpos): m/z = 462,1 (M+H)+
48
8-(benciloxi)-N-[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (37 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 394,2 (M+H)+
Los compuestos de ejemplo adicionales mostrados en la Tabla 6 se prepararon partiendo de N-(1,3-dihidroxipropan2-il)-8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida mediante reacción con los correspondientes bromuros de bencilo disponibles en el mercado.
Tabla 6: (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
49
8-[(2,3-diclorobencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (49 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,77 min EM (IEpos): m/z = 424,0 (M+H)+
50
8-[(2-clorobencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (9 % del valor teórico) od. (36 % del valor teórico) EM-CL (Método 4): Rt = 0,74 min EM (IEneg): m/z = 388,0 (M+H)+
51
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-8-[(2-fluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (11 % del valor teórico) o (47 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,61 min EM (IEpos): m/z = 374,0 (M+H)+
52
8-[(2-cloro-3-metilbencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 4): Rt = 0,80 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(12 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 404,0 (M+H)+
53
8-[(2,6-diclorobencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (31 % del valor teórico) EM-CL (Método 4): Rt = 0,79 min EM (IEpos): m/z = 424,0 (M+H)+
54
8-[(2-bromobencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (23 % del valor teórico) EM-CL (Método 4): Rt = 0,76 min EM (IEpos): m/z = 435,1 (M+H)+
Ejemplo 55
Sal de ácido fórmico de 8-(ciclohexilmetoxi)-2-etil-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
Una solución de 12 mg (0,040 mmol) de ácido 8-(ciclohexilmetoxi)-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico en 750 l de DMSO se mezcló con 3,3 mg (0,044 mmol) de L-alaninol, 14 mg (0,044 mmol) de TBTU y 20 mg (0,198 mmol) de N-metilmorfolina y a continuación se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, se purificó a
5 través de HPLC preparativa (procedimiento 6) y se obtuvieron 12 mg (84 % del valor teórico) de 8-(ciclohexilmetoxi)2-etil-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida como sal de ácido fórmico. EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 360,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,02 -1,16 (m, 2 H), 1,19 (d, 3 H), 1,22 -1,34 (m, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 1,65
10 1,75 (m, 3 H), 1,85 -1,89 (m, 3 H), 2,50 (cubierto parcialmente por señal de DMSO, s, 3 H), 2,91 (c, 2 H), 3,40 (dd, 1 H), 3,49 (dd, 1 H), 3,95 (d, 2 H), 4,05 (quint, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,15 (s a, 1 H, ácido fórmico); 8,44 (d, 1 H).
Los otros ejemplos de síntesis resumidos en la siguiente Tabla 7 se prepararon en analogía al Ejemplo 55, así como la instrucción de trabajo general 1 mediante reacción del correspondiente ácido carboxílico (véase anteriormente los 15 intermedios de síntesis) con las correspondientes aminas disponibles en el mercado en condiciones de TBTU.
Tabla 7:
Ejemplo 56
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) 8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1hidroxipropan-2-il]-2(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida Datos analíticos EM-CL (Método 1): Rt = 1,09 min EM (IEpos): m/z = 400,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 -1,33 (m, 6 H), 1,14 (d, 3 H), 1,65 -1,71 (m, 3 H), 1,85 -1,88 (m, 3 H), 3,33 -3,41 (m 1 H), 3,43 -3,49 (m, 1 H), 4,00 (d, 2 H), 4,04 (quint, 1 H), 4,85 (t, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
(45 % del valor teórico)
57
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1hidroxipropan-2-il]-2-propilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,85 min EM (IEpos): m/z = 374,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(58 % del valor teórico)
δ = 0,90 (t, 3 H), 1,04 -1,10 (m, 2 H), 1,16 (d, 3 H), 1,20 1,30 (m, 3 H), 1,65 -1,75 (m, 5 H), 1,84 -1,88 (m, 3 H), 2,87 (t, 2 H), 3,35 -3,42 (m 1 H), 3,45 -3,53 (m, 1 H), 3,95 (d, 2 H), 4,05 (quint, 1 H), 4,80 (s a, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H).
58
Sal de ácido fórmico de 8(ciclobutilmetoxi)-2-etil-N-[(2S)-1hidroxipropan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (32 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,68 min EM (IEpos): m/z = 332,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (d, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 1,83 -1,96 (m, 4 H), 2,08 2,16 (m, 2 H), 2,81 (quint, 1 H), 2,91 (c, 2 H), 3,40 (dd, 1 H), 3,49 (dd, 1 H), 4,05 (quint, 1 H), 4,14 (d, 2 H), 4,80 (a, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 8,18 (s a, ácido fórmico), 8,45 (d, 1 H).
59
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1hidroxipropan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (67 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,69 min EM (IEpos): m/z = 332,3 (M+H)+
60
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etil-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,94 min EM (IEpos): m/z = 446,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (t, 3 H), 1,20 (t, 3 H), 1,25 -1,40 (m, 4 H), 1,40
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
1,52 (m, 1 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,65 (c, 2 H), 3,45 -3,53 (m, 2 H), 3,94 -4,05 (m, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,59 (quint, 1 H), 8,40 (s, 1 H).
(55 % del valor teórico)
61
6-ciclopropil-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N- EM-CL (Método 2): Rt = 1,08 min
[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2
metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
EM (IEpos): m/z = 458,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,72 (c, 2 H), 0,89 (t, 3 H), 0,95 (c, 2 H), 1,22-1,40 (m, 4 H), 1,40 -1,52 (m, 1 H), 1,58 -1,70 (m, 1 H), 1,98 (quint., 1 H), 2,47 (s, 3 H), 3,40 -3,51 (m, 2 H), 3,94 4,02 (m, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,59 (quint, 1 H), 8,40 (s, 1 H).
(70 % del valor teórico)
62
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,92 min EM (IEpos): m/z = 404,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,84 (t, 3 H), 1,22-1,40 (m, 4 H), 1,40 -1,52 (m, 1 H), 1,58 -1,70 (m, 1 H), 3,38 -3,51 (m, 2 H), 3 .91 -4,02 (m, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 7,00 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,59 (quint, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 9,12 (d, 1 H).
(59 % del valor teórico)
63
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1- EM-CL (Método 1): Rt = 0,88 min
hidroxihexan-2-il]-2-metil-6-(morfolin-4
il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
EM (IEpos): m/z = 503,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,89 (t, 3 H), 1,22 -1,35 (m, 4 H), 1,40 -1,52 (m, 1
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 3,03 -3,07 (m, 4 H), 3,38 -3,52 (m, 2 H), 3,72 -3,80 (m, 4 H), 3,94 -4,01 (m, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,59 (quint, 1 H), 8,09 (s, 1 H).
(55 % del valor teórico)
64
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1- EM-CL (Método 1): Rt = 0,97 min
hidroxihexan-2-il]-2-metil-6-(pirrolidin-1
il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
EM (IEpos): m/z = 487,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3 H), 1,22 1,35 (m, 4 H), 1,40 -1,52 (m, 1 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 1,96 -2,03 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 3,20 -3,28 (m, 4 H), 3,38 -3,52 (m, 2 H), 3,91 -4,01 (m, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,59 (quint, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
(30 % del valor teórico)
65
6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N- EM-CL (Método 1): Rt = 1,13 min
[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2
metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
EM (IEpos): m/z = 496,2/498,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 (t, 3 H), 1,22 -1,35 (m, 4 H), 1,40 -1,52 (m, 1 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H; oculto por señal de DMSO), 3,38 -3,52 (m, 2 H), 3,91 -4,01 (m, 1 H), 4,75 (t, 1 H),
(84 % del valor teórico)
5,32 (s, 2 H), 7,19 -7,25 (m, 3 H), 7,55 -7,65 (m, 2 H), 8,71 (s, 1 H).
Los ejemplos de realización resumidos en la siguiente Tabla 8 se prepararon mediante reacción de ácido 8(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las correspondientes aminas disponibles en el mercado en las condiciones de TBTU (véase también instrucción de trabajo general 1).
Tabla 8:
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
66
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (72 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,94 min EM (IEpos): m/z = 388,2 (M+H)+
67
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2R)-1-hidroxipentan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (72 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,69 min EM (IEpos): m/z = 374,2 (M+H)+
68
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (75 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,43 min EM (IEpos): m/z = 362,1 (M+H)+
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
69
Formiato de (rac)-8-(ciclohexilmetoxi)N-(1-hidroxibutan-2-il)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (63 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,62 min EM (IEpos): m/z = 360,2 (M+H-HCOOH)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 (t, 3H), 1,0-1,15 (m, 2H), 1,15-1,36 (m, 3H), 1,4-1,55 (m, 1H), 1,6-1,78 (m, 4H), 1,8-1,92 (m, 3H), 2,52 (s, parcialmente oculto por señal de DMSO), 3,45, 3,50 (2m, 2x1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,76-4,85 (m a, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,48 (d, 1 H), 12,7 (s a, 1 H).
70
(rac)-8-(ciclohexilmetoxi)-N-(1hidroxipent-4-en-2-il)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (70 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,65 min EM (IEpos): m/z = 372,2 (M+H)+
71
(rac)-8-(ciclohexilmetoxi)-N-[trans-2hidroxiciclopentil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (69 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 372,1 (M+H)+
72
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2R)-1- EM-CL (Método 3): Rt = 1,57 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (74 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 360,2 (M+H)+
73
(rac)-8-(ciclohexilmetoxi)-N-(1hidroxihexan-2-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (18 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,63 min EM (IEpos): m/z = 388,3 (M+H)+
74
8-(ciclohexilmetoxi)-N-(4-hidroxibutil)2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (9 % del valor teórico) se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,44 min EM (IEpos): m/z = 360,3 (M+H)+
75
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1hidroxipropan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,49 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(82 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 346,1 (M+H)+
76
Formiato de 8-(ciclohexilmetoxi)-N-(2hidroxietil)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (67 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,76 min EM (IEpos): m/z = 332,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,0-1,35 (m, 5H), 1,611,90 (m, 6H), 2,52 (s, oculto parcialmente por señal de DMSO), 3,36 (c, 2H), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,78 (s a, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 12,8 (s a, 1H).
77
Formiato de 8-(ciclohexilmetoxi)-N[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (41 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 0,83 min EM (IEpos): m/z = 392,2 (M+H-HCO2H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,0-1,15 (m, 2H), 1,151,38 (m, 3H), 1,6-1,78 (m, 3H), 1,78-1,90 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,7 (s, 6H), 3,95 (d, 2H), 4,85 (s a, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,87 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 11,5 (s a, 1H).
78
(rac)-8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(trans)-2hidroxiciclohexil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,61 min EM (IEpos): m/z = 386,2 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(20 % del valor teórico)
79
8-(ciclohexilmetoxi)-N-(2-hidroxi-3metoxipropil)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (78 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,53 min EM (IEpos): m/z = 376,2 (M+H)+
80
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2R)-2,3dihidroxipropil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (71 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,43 min EM (IEpos): m/z = 362,1 (M+H)+
81
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[cis-2hidroxiciclopentil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,87 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(70 % del valor teórico)
EM (IEpos): m/z = 372,1 (M+H)+
82
8-(ciclohexilmetoxi)-N-(3hidroxipropil)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (2 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,42 min EM (IEpos): m/z = 346,3 (M+H)+
83
8-(ciclohexilmetoxi)-N-(2hidroxiciclopentil)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (21 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,47 min EM (IEpos): m/z = 372,3 (M+H)+
84
8-(ciclohexilmetoxi)-N-(1hidroxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 5): Rt = 1,42 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(14 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente
EM (IEpos): m/z = 346,3 (M+H)+
85
8-(ciclohexilmetoxi)-N-(1,3dihidroxipropan-2-il)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (58 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 0,81 min EM (IEpos): m/z = 362,2 (M+H)+
86
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[2-(2hidroxietoxi)etil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (54 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 2): Rt = 0,87 min EM (IEpos): m/z = 376,2 (M+H)+
87
8-(ciclohexilmetoxi)-N-(3-hidroxi-2metilbutan-2-il)-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,91 min EM (IEpos): m/z = 374,1 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(40 % del valor teórico, pureza del 88 %)
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,0-1,09 (m, 1H), 1,1 (d, 1H), 1,15-1,35 (m, 3H), 1,35 (d, 6H), 1,61-1,09 (m, 6H), 2,51 (s, oculto parcialmente por señal de DMSO), 3,88 (t, 1H), 3,95 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 8,58 (d, 1H).
88
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1hidroxibutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (74 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,57 min EM (IEpos): m/z = 360,2 (M+H)+
89
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1hidroxipentan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (81 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,69 min EM (IEpos): m/z = 374,2 (M+H)+
90
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1-hidroxi4-(metilsulfanil)butan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 5): Rt = 1,53 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(27 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente
EM (IEpos): m/z = 406,3 (M+H)+
91
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S,3S)-1hidroxi-3-metilpentan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (41 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,58 min EM (IEpos): m/z = 388,3 (M+H)+
92
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[1(hidroximetil)ciclopentil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (27 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,56 min EM (IEpos): m/z = 386,3 (M+H)+
93
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1-hidroxi3-metilbutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 5): Rt = 1,53 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(23 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente
EM (IEpos): m/z = 374,3 (M+H)+
94
N-(1-terc-butoxi-3-hidroxipropan-2-il)8-(ciclohexilmetoxi)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (33 % del valor teórico) se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,62 min EM (IEpos): m/z = 418,3 (M+H)+
95
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2S)-1-hidroxi4-metilpentan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (23 % del valor teórico) se usó DMSO como disolvente EM-CL (Método 5): Rt = 1,60 min EM (IEpos): m/z = 388,3 (M+H)+
96
8-(ciclohexilmetoxi)-N-[(2R)-1-hidroxi3-metilpentan-2-il]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 5): Rt = 1,60 min
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(43 % del valor teórico) Se usó DMSO como disolvente
EM (IEpos): m/z = 388,3 (M+H)+
Los demás ejemplos de realización resumidos en la siguiente Tabla 9 se prepararon mediante reacción de ácido 8(ciclobutilmetoxi)-2-metilimidazol[1,2-a]piridina-3-carboxílico con las correspondientes aminas disponibles en el mercado en condiciones de TBTU.
Tabla 9: (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
97
8-(ciclobutilmetoxi)-N-[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (48 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 372,2 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
98
8-(ciclobutilmetoxi)-N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (49 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,65 min EM (IEpos): m/z = 348,1 (M+H)+
99
8-(ciclobutilmetoxi)-N-[2-(1-hidroxiciclohexil)etil]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (61 % del valor teórico) EM-CL (Método 2): Rt = 0,98 min EM (IEpos): m/z = 386,2 (M+H)+
Instrucción de trabajo representativa 2
Formación de amida usando TBTU como reactivo de acoplamiento (Variante B)
5 1 equivalente del ácido carboxílico que se iba a acoplar, 1,1 – 1,5 equivalentes de fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 3-6 equivalentes de 4-metilmorfolina se dispusieron en DMF o diclorometano (aproximadamente 0,1-0,2 M con respecto al ácido carboxílico que se iba a acoplar) y a continuación se añadieron de 1,1 a 1,5 equivalentes de la amina que se iba a acoplar y se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
El tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción: la solución de reacción se mezcló con agua, el precipitado
10 producido se agitó todavía durante 0,5-1,0 h, se filtró y se lavó bien con agua y se secó durante una noche al alto vacío. Como alternativa, la mezcla en bruto de reacción se concentró directamente y se continuó purificando mediante HPLC preparativa y se secó durante una noche al alto vacío.
Ejemplo 100
Trifluoroacetato de rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-315 carboxamida
54 mg (0,17 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 59 mg (0,19 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 85 mg (0,84 mmol) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 1,0 ml de diclorometano. Después de 10 min a TA se añadieron 27 mg (0,19 mmol) de 2-amino-4,4,4
5 trifluorobutano-1-ol y se agitaron durante noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró mediante evaporación y se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 48 mg del compuesto del título (49 % del valor teórico, pureza del 96 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min
10 EM (IEpos): m/z = 444 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,50 (s, 3H), 2,55-2,72 (m, 2H), 3,38-3,62 (m, 2H), 4,29-4,40 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,10-7,38 (m, 4H), 7,60 (quint, 1H), 8,13 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H).
En analogía al compuesto del Ejemplo 100 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 10 al haberse hecho reaccionar ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las 15 correspondientes aminas disponibles en el mercado de DMF o diclorometano en las condiciones de reacción descritas en la instrucción de trabajo representativa 2:
Tabla 10:
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
101
Trifluoroacetato de rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metil-N-(5,5,5-trifluoro-1-hidroxipentan-2-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (71 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,85 min EM (IEpos): m/z = 458 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,69-1,79 (m, 1H), 1,83-1,98 (m, 1H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,46-3,60 (m, 2H), 4,00-4,12 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,38 (s a, 1H), 7,60 (quint, 1H), 8,00 (s a, 1H), 8,62 (d, 1H).
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
102
Trifluoroacetato de rac-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(6,6,6trifluoro-1-hidroxihexan-2-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,88 min EM (IEpos): m/z = 472 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,51-1,79 (m, 4H), 2,19-2,40 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,44-3,59 (m, 2H), 3,98-4,09 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,187,28 (m, 3H), 7,35 (s a, 1H), 7,60 (quint, 1H), 7,98 (s a, 1H), 8,59 (d, 1H).
(36 % del valor teórico)
103
Trifluoroacetato de rac-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-N-[1-(4-fluorofenil)-2hidroxietil]-2-metilimidazo-[1,2-a]piridin3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,86 min EM (IEpos): m/z = 456 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,61 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 5,10 (c, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,00-7,32 (m, 6H), 7,48 (dd, 2H), 7,59 (quint, 1H), 8,41 (s a, 1H), 8,58 (d, 1H).
(68 % del valor teórico)
104
Trifluoroacetato de rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(1R)-2-hidroxi-1feniletil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 2): Rt = 0,94 min EM (IEpos): m/z = 456 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(70 % del valor teórico)
δ = 2,61 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 5,11 (c, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,12-7,30 (m, 4H), 7,33 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,60 (quint, 1H), 8,48-8,61 (m, 2H).
105
Trifluoroacetato de rac-N-[1-(4clorofenil)-2-hidroxietil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (49 % del valor teórico) EM-CL (Método 3): Rt = 1,85 min EM (IEpos): m/z = 472 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,61 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 5,10 (c, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,31-48 (m, 4H), 7,60 (quint, 1H), 8,528,63 (m, 2H).
106
Trifluoroacetato de rac-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(3,3,3trifluoro-2-hidroxipropil)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida- EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 430 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (rendimiento) Datos analíticos
(70 % del valor teórico)
δ = 2,50 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,60 (s a, 1H), 7,15-7,28 (m, 3H), 7,33 (s a, 1H), 7,60 (quint, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,59 (d, 1H).
Ejemplo 107
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
112 mg del Ejemplo 103 se disolvieron en diclorometano y algunas gotas de metanol y se lavaron con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, así como con agua. La fase orgánica se concentró (98 mg) y se separó mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina, caudal 15 ml/min; 40 ºC, detección:
10 220 nm]. Rendimiento: 44 mg (99 % de pureza, >99 % ee) Enantiómero B: Rt = 22,01 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol
+ 0,2 % de dietilamina, caudal 15 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm].
Ejemplo 108
15 ent-N-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A) 83 mg del ejemplo 105 se disolvieron en éster de etilo de ácido acético y se lavaron con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, así como con solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró (53 mg) y se separó mediante separación preparativa en fase quiral en los
5 enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina, caudal 15 ml/min; 30 ºC, detección: 220 nm]. Rendimiento: 13 mg (99 % de pureza, >99 % ee) Enantiómero A: Rt = 6,44 min [Chiralpak OD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol + 0,2 % de dietilamina, caudal 1,0 ml/min; 40 ºC, detección: 235 nm].
10 Ejemplo 109
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
108 mg del Ejemplo 106 se disolvieron en diclorometano y algunas gotas de metanol y se lavaron con solución
15 saturada de hidrogenocarbonato sódico, así como con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró (73 mg) y se separó mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol + 0,2 % de dietilamina; caudal 15 ml/min; temperatura: 30 ºC; detección: 220 nm]. Rendimiento: 31 mg (99 % de pureza, >98.5 % de ee)
20 Enantiómero B: Rt= 6,50 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol + 0,2 % de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40°C; detección: 235 nm].
Ejemplo 110
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
50 mg (0,16 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 55 mg (0,17 mmol)
5 de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 79 mg (0,79 mmol) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 1,0 ml de diclorometano. Después de 10 min a TA se añadieron 28 mg (0,17 mmol) de 2-amino-4,4,4trifluorobutan-1-ol y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. Después se añadió 1 ml de DMF y 50 mg (0,39 mmol) de 2-amino-4,4,4-trifluorobutan-1-ol y se agitó durante 8 h a 50 ºC. Se añadieron de nuevo 50 mg (0,39 mmol) de 2-amino-4,4,4-trifluorobutan-1-ol y se agitó durante 0,5 h a 80 ºC en el microondas. A continuación,
10 se añadieron de nuevo 50 mg (0,39 mmol) de 2-amino-4,4,4-trifluorobutan-1-ol y se agitó durante 1 h a 80 ºC en el microondas. La solución de reacción se concentró mediante evaporación y se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1 % de TFA). Todas las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron mediante evaporación. El residuo se disolvió en diclormetano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se obtuvieron 17 mg del compuesto del título
15 (25 % del valor teórico, pureza del 100 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,85 min EM (IEpos): m/z = 430 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,50 (s, 3H), 3,70-3,86 (m, 2H), 4,78-4,88 (m, 1H), 5,28 (t, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,60 (quint, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,50 (d, 1 H).
20 Ejemplo 111
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[1-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxietil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
100 mg (0,31 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 111 mg (0,35 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 159 mg (1,57 mmol) de 4metilmorfolina se dispusieron en 2,0 ml de diclorometano. Después de 10 min a TA se añadieron 142 mg (0,35 mmol) de 2-amino-2-(3,4-difluorofenil)etanol y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de 5 reacción se concentró mediante evaporación y se mezcló con acetonitrilo/agua. Se produjo un precipitado que se filtró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano:THF = 10,1 -> 5:1). Las fracciones de producto combinadas se agitaron después de la concentración por evaporación con acetonitrilo y el sólido se filtró y se lavó con metanol. Se obtuvieron 39 mg del compuesto del título (26 % del valor teórico, pureza del 95 %). Del filtrado se precipitó después de cierto tiempo de nuevo sólido; se obtuvieron de nuevo 5 mg del
10 compuesto del título (3,3 % del valor teórico, pureza del 99 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,91 min EM (IEpos): m/z = 474 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,59 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 5,04-5,13 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,39 (c, 1H), 7,42-7,53 (m, 1H), 7,59 (quint, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
15 Ejemplo 112
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[1-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxietil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
Mediante separación preparativa en fase quiral como el Ejemplo 111 (130 mg) se separaron los enantiómeros
20 [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 25 % de iso-hexano, 75 % de etanol + 0,2 % de dietilamina, caudal 15 ml/min; 45 ºC, detección: 220 nm]. Las fracciones de producto se concentraron y se recogieron de nuevo en agua/acetonitrilo y se liofilizaron. Rendimiento: 18 mg (99 % de pureza, >99 % de ee) Enantiómero B: Rt = 9,32 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 25 % de iso-hexano, 75 % de etanol +
25 0,2 % de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 45 ºC; detección: 235 nm].
Ejemplo 113
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 330 mg (1,04 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 399 mg (1,24 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 524 mg (5,18 mmol) de 4metilmorfolina se dispusieron en 6,6 ml de DMF. Después de 10 min a TA se añadieron 371 mg (1,56 mmol, pureza
5 aproximadamente del 60 %) de 2-amino-4,4,4-ol y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con aproximadamente 200 ml de agua, el precipitado producido se agitó todavía durante 30 min, se filtró y se lavó bien con agua y secó durante una noche al alto vacío. Se obtuvieron 439 mg del compuesto del título (96 % del valor teórico, pureza del 100 %). EM-CL (Método 3): Rt = 1,62 min
10 EM (IEpos): m/z = 444 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,50 (s, 3H), 2,55-2,72 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 4,294,40 (m, 1H), 5,12 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
En analogía al Ejemplo 113 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 11 al haberse hecho 15 reaccionar ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxílico con las correspondientes aminas en DMF o diclorometano en las condiciones de reacción descritas en la instrucción de trabajo representativa 2.
Tabla 11:
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
114
rac-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2-metil-N(6,6,6-trifluoro-1hidroxihexan-2il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (76 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,88 min EM (IEpos): m/z = 472 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,51-1,79 (m, 4H), 2,19-2,40 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,41-3,57 (m, 2H), 3,96-4,08 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
115
8-{[(2,6difluorofenil)(2H2)metil]oxi}N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida EM-CL (Método 3): Rt = 1,66 min EM (IEpos): m/z = 420 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,22-1,51 (m, 5H), 1,59-1,70 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,39-3,54 (m, 2H), 3,93-4,04 (m, 1H), 4,74 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,50-7,63 (m, 2H), 8,52 (d, 1H).
(90 % del valor teórico)
116
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[2-(1-hidroxiciclohexil)etil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,91 min EM (IEpos): m/z = 444 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,20-1,63 (m, 10H, 1,68 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (c, 2H), 4,23 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quintett, 1H), 7,82 (t, 1H), 8,69 (d, 1H).
(46 % del valor teórico)
117
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N- EM-CL (Método 1): Rt = 0,84 min
[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]-
EM (IEpos): m/z = 430 (M+H)+
2-metilimidazo[1,2-a]piridin-
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
3-carboxamida
δ = 1,43-1,76 (m, 8H), 1,78 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 4,31 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quintett, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,69 (d, 1H).
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
(83 % del valor teórico)
118
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,68 min EM (IEpos): m/z = 376 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (d, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,37-3,54 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,78 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,507,63 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
(93 % del valor teórico)
119
rac-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-N-[2hidroxi-1-(piridin-2-il)etil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,72 min EM (IEpos): m/z = 439 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,62 (s, 3H), 3,75-3,88 (m, 2H), 5,01 (t, 1H), 5,19 (c, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,19-7,32 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,59 (quintett, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,68 (d, 1H).
(78 % del valor teórico)
120
rac-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-N-{2hidroxi-1-[4(metilsulfonil)fenil]etil}-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 2) EM-CL (Método 2): Rt = 0,87 min EM (IEpos): m/z = 516 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
(58 % del valor teórico)
δ = 2,62 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 5,10-5,19 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quintett, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
1) Tratamiento y purificación: la mezcla se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético, fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó a través de un cartucho de gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol = 40:1 -> 10:1).2) El producto bruto obtenido se purificó de nuevo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano:etanol = 20:1).
Ejemplo 121
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 113 (148 mg) se separó en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina; caudal 15 ml/min; 25 ºC; detección: 220 nm]. Rendimiento: 64 mg (98 % de pureza, >99 % de ee)
10 Enantiómero B: Rt= 9,71 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40°C; detección: 235 nm].
Ejemplo 122
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(5,5,5-trifluoro-1-hidroxipentan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 101 (93 mg) se separó en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina,
5 caudal 15 ml/min; 30 ºC, detección: 220 nm]. Rendimiento: 36 mg (99 % de pureza, >99 % de ee) Enantiómero B: Rt = 8,38 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40°C; detección: 235 nm].
Ejemplo 123
10 ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(6,6,6-trifluoro-1-hidroxihexan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B)
Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 114 (157 mg) se separó en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina,
15 caudal 15 ml/min; 25 ºC, detección: 220 nm]. Rendimiento: 60 mg (99 % de pureza, >99 % de ee) enantiómero B: Rt = 10,52 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol
+ 0,2 % de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40 ºC; detección: 235 nm].
Ejemplo 124
20 rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[2-hidroxi-1-(piridin-3-il)etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
150 mg (0,47 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 227 mg (0,71 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 238 mg (2,36 mmol) de 4metilmorfolina se dispusieron en 3 ml de DMF. Después de 10 min a TA se añadieron 98 mg (0,71 mmol) de 25 amino-2-(piridin-3-il)etanol y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con aproximadamente 25 ml de agua, el precipitado producido se agitó todavía durante 30 min, se filtró, se lavó bien con agua y se secó durante una noche al alto vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano:metanol). Las fracciones de producto se concentraron por evaporación y se agitaron con acetontirilo. El sólido contenido se filtró y se secó. Se obtuvieron 40
10 mg del compuesto del título (20 % del valor teórico, pureza del 100 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,65 min EM (IEpos): m/z = 439 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,58 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,59 (quint, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,64 (s,
15 1H).
Ejemplo 125
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
75 mg (0,24 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico, 91 mg (0,28 mmol)
20 de fluoroborato (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 143 mg (1,41 mmol) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 1,6 ml de DMF. Después de 10 min a TA se añadieron 79 mg (0,35 mmol, pureza aproximadamente del 45 %) de (1-aminociclobutil)metanol y se agitó durante un noche a temperatura ambiente. A continuación se añadieron de nuevo 53 mg (0,24 mmol, pureza aproximadamente del 45 %) de (1-aminociclobutil)metanol a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se
25 mezcló con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre hidrogenosulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición de 0,1 % de TFA). Las correspondientes fracciones se liberaron sustancialmente de acetonitrilo, la fase acuosa se mezcló con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 42 mg del compuesto del título (43 % del valor teórico, pureza del 98 %).
5 EM-CL (Método 1): Rt = 0,75 min EM (IEpos): m/z = 402 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,71-1,93 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,56 (d, 1H).
Instrucción de trabajo general 3: formación de amida usando HATU como reactivo de acoplamiento.
10 1 equivalente del ácido carboxílico que se iba a acoplar, 1,3 equivalentes de hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio (HATU) y de 3 a 4 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina se dispusieron en DMF (aproximadamente 0,2 M con respecto al ácido carboxílico que se iba a acoplar), se mezclaron con de 1,2 a 1,5 equivalentes de la amina que se iba a acoplar y se agitó durante una noche a TA. En casos individuales en las que después de 16 h no se había conseguido una conversión completa del ácido carboxílico (por
15 ejemplo, basándose en el análisis de EM-CL), se añadió una cantidad adicional de HATU y de amina que se iba a acoplar y se continuó agitando la reacción a TA.
Tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción: la solución de reacción se mezcló con agua, el precipitado producido se agitó todavía durante 30 min, se filtró, se lavó con agua y se secó durante una noche al alto vacío. Como alternativa, la mezcla en bruto de reacción se continuó purificando directamente después de la concentración
20 al vacío o después de tratamiento por extracción mediante HPLC preparativa (véanse condiciones de HPLC generales). Los siguientes compuestos de Ejemplo 126 y 127 representan realizaciones ilustrativas de esta instrucción de trabajo general.
Ejemplo 126
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
En atmósfera de argón se disolvieron 50 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6-etinil-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico en 0,5 ml de dimetilformamida seca, se mezclaron con 20,54 mg (0,18 mmol, 1,2 equivalentes) de (R)-(-)-2-aminohexanol, 72 l de diisopropiletilamina (0,44 mmol, 3 equivalentes) y 72 mg de HATU (0,19 mmol, 1,3 equivalentes) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se mezcló con
30 algo de agua y se purificó directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 8). Se obtuvieron 37,5 mg del compuesto del título (58 % del valor teórico). EM-CL (Método 2): Rt = 1,17 min EM (IEpos): m/z = 442,0 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,29 -1,39 (m, 4H), 1,40 -1,50 (m, 1 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,55
35 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,40 -3,52 (m, 2H), 3,90 -4,01 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,03 (s, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,59 (quint., 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,68 (s, 1 H).
Ejemplo 127
6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1,5-dihidroxipentan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida En atmósfera de argón se disolvieron 70 mg (0,20 mmol) de ácido 6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico en 0,63 ml de dimetilformamida seca, se mezclaron con 33,1 mg (0,28 mmol,
5 1,4 equivalentes) de (2R)-2-aminopentan-1,5-diol, 98 ml de diisopropiletilamina (0,60 mmol, 3 equivalentes) y 98 mg de HATU (0,26 mmol, 1,3 equivalentes) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se mezcló con algo de agua y se purificó directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 10). Se obtuvieron 31,4 mg del compuesto del título (35 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,78 min
10 EM (IEpos): m/z = 454,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,40 -1,60 (m, 3H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,35 -3,52 (m, 4H), 3,90 -4,01 (m, 1H), 4,40 (t, 1 H), 4,73 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,18 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,59 (quint., 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H).
Los demás ejemplos de síntesis resumidos en la siguiente Tabla 12 se prepararon en analogía a los ejemplos 126 y
15 127, así como la instrucción de trabajo general 3 mediante reacción del correspondiente ácido carboxílico (véase intermedios de síntesis anteriormente) con las correspondientes aminas disponibles en el mercado o producidas tal como se ha descrito.
Tabla 12:
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
128
6-cloro-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]N-[(2R)-1,4-dihidroxibutan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (78 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,77 min EM (IEpos): m/z = 440,2 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 -1,70 (m, 1 H), 1,75 -1,87 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO), 3,41 -3,57 (m, 4 H), 4,02 4,15 (m, 1 H), 4,53 (t, 1 H), 4,79 (t, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,59 (quint., 1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
129
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[(2R)-1,4-dihidroxibutan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,53 min EM (IEpos): m/z = 406,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,60 -1,70 (m, 1 H), 1,75 -1,87 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO), 3,41 -3,57 (m, 4 H), 4,02 -4,15 (m, 1 H), 4,53 (t, 1 H), 4,79 (t, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 2 H), 8,59 (d, 1 H).
(69 % del valor teórico)
130
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[(2R)-1,5-dihidroxipentan-2-il]2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,54 min EM (IEpos): m/z = 420,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 -1,55 (m, 3 H), 1,65 1,72 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H; superpuesto por señal de DMSO), 3,37 3,52 (m, 4 H), 3,95 -4,04 (m, 1 H), 4,42 (t, 1 H), 4,73 (t, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 6,91 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,52 (d, 1 H), 7,59 (quint., 1 H), 8,52 (d, 1 H).
(37 % del valor teórico)
131
6-cloro-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 1,05 min EM (IEpos): m/z = 452,1/454,1 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,25 -1,39 (m, 4H), 1,40 -1,50 (m, 1 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,40 -3,52 (m, 2H), 3,90 -4,01 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,15 (s, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 2 H), 8,62 (s, 1 H).
(82 % del valor teórico)
132
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-6fluoro-N-[(2R)-1-hidroxihexan- EM-CL (Método 1): Rt = 0,97 min EM (IEpos): m/z = 436,1 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
2-il]-2-metilimidazo[1,2-
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
a]piridin-3-carboxamida
δ = 0,86 (t, 3H), 1,21 -1,39 (m, 4H), 1,40 -1,52 (m, 1 H), 1,58 -1,71 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,40 -3,55 (m, 2H), 3,91 -4,04 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,20 -7,30 (m, 3 H), 7,55 (d, 1 H), 7,59 (quint., 1 H), 8,61 (d, 1 H).
(92 % del valor teórico)
133
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,87 min EM (IEpos): m/z = 432,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,88 (t, 3H), 1,21 -1,49 (m, 5H), 1,58 -1,71 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,49 (s, 3H), 3,40 -3,55 (m, 2H), 3,91 -4,04 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,89 (s, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,59 (quint., 1 H), 8,87 (s, 1 H).
(24 % del valor teórico)
134
2-ciclopropil-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,98 min EM (IEpos): m/z = 443,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,70 -1,00 (m, 7H), 1,25 -1,39 (m, 4H), 1,40 -1,53 (m, 1 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,22 -2,31 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,43 -3,52 (m, 2H), 3,95 -4,07 (m, 1H), 4,78 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,90 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,59 (quint.m 1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
(12 % del valor teórico)
135
trifluoroacetato de 8-[(2,6- EM-CL (Método 1): Rt = 0,77 min
difluorobencil)oxi]-2-metil-N-
EM (IEpos): m/z = 488 (M+H)+
[(2R,5R)-6,6,6-trifluoro-1,5-
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
dihidroxihexan-2-il]imidazo[1,2
a]piridin-3-carboxamida (1:1)1)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
δ = 1,49-1,80 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,39-3,58 señal bajo singlete
ancho (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,12 (s a, 1H), 7,09
7,7,36 (m, 4H), 7,59 (quint, 1H),7,89 (s a, 1H), 8,58 (d, 1H).
(22 % del valor teórico)
136
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[3(4-fluorofenoxi)-2hidroxipropil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,84 min EM (IEpos): m/z = 486 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,52 (s, 3H; oculto bajo señal de DMSO), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,87-4,08 (m, 3H), 5,25-5,35 (m, 3H), 6,89-7,04 (m, 4H), 7,09-7,11 (t, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H),7,84 (t, 1H), 8,62 (d, 1H).
(9 % del valor teórico)
137
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(2hidroxi-3-fenoxipropil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,83 min EM (IEpos): m/z = 468 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,52 (s, 3H; oculto bajo señal de DMSO), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,89-4,09 (m, 3H), 5,26-5,35 (m, 3H), 6,89-6,98 (m, 5H), 7,19-7,32 (m, 4H), 7,59 (quint, 1H),7,85 (t, 1H), 8,63 (d, 1H).
(5 % del valor teórico)
1) El producto se obtuvo mediante dos purificaciones en HPLC preparativa: 1) HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0,1 % de TFA). 2) columna: Sunfire C18, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 44 % de agua, 45 % de metanol, 11 % de agua + 1 % de TFA, 40 ºC, detección: 210 nm.
Ejemplo 138
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(6,6,6-trifluoro-1,5-dihidroxihexan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (estereoisómero B)
5 Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 135 (44 mg) se separó en los estereoisómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol, caudal 20 ml/min; 25 ºC, detección: 230 nm]. Rendimiento: 12,4 mg (99 % de pureza, >99 % de estereoisómero puro) Estereoisómero B: Rt = 3,34 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol;
10 caudal 1,0 ml/min; 25 ºC; detección: 230 nm].
Ejemplos 139 y 140
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(3R)-2-hidroxiheptan-3-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida [mezcla de diastereómeros]
15 282 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2R)-1-oxohexan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (0,68 mmol, 1 equivalente) se dispusieron en 20 ml de THF seco y se mezclaron a 0 ºC gota a gota con 450 l de solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter de dietilo 1,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con éster de etilo de ácido acético, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna
20 (gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético) proporcionó 125 mg (43 % del valor teórico) del producto, mezcla de diastereómeros (4:1) (integración de HPLC y RMN).
Mediante separación mediante HPLC (detalles véase más adelante) se obtuvieron 20,4 mg de diastereómero 139 (primer diastereómero con el procedimiento 2; Rt = 0,99 min) y 85 mg de diastereómero 140 (segundo diastereómero con el procedimiento 2; Rt = 1,01 min) en cada caso como sal de ácido trifluoroacético. Las sales de ácido trifluoroacético de los diastereómero s puros se recogieron de diclorometano, se lavaron dos veces con solución
5 acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron y se concentraron de nuevo y dieron así 71 mg de la base libre de diastereómero principal 140, así como 12,6 mg de la base libre del diastereómero secundario 139.
Condiciones de HPLC para la separación de diastereómero s:
preparación de muestra: 125 mg disueltos en 3 ml de acetonitril/2 ml de agua. material de relleno: SUNFIRE C 18 OBD 5 m 19*150 mm caudal 25 ml/min longitud de onda 210 nm volumen de inyección 350 l temperatura 40 ºC eluyente 60/25/15 Milli-Q-agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 1 %.
Ejemplo 139 diastereómero secundario
10 EM-CL (Método 2): Rt = 0,99 min
EM (IEpos): m/z = 432 (M+H)+
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,87 (t, 3 H); 1,11 (d, 3 H); 1,23 -1,42 (m, 5 H); 1,71 -1,75 (m, 1 H); 2,52 (s, 3 H); 3,62 -3,67 (m, 1 H); 3,82 -3,89 (m, 1 H); 4,67 (d, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 6,92 (t, 1 H); 6,98 (d, 1 H); 7,22 (t, 2 H); 7,51 (d, 1 H); 7,58 (quint., 1 H); 8,50 (d, 1 H).
15 Ejemplo 140 diastereómero principal
EM-CL (Método 2): Rt = 1,01 min
EM (IEpos): m/z = 432 (M+H)+
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,87 (t, 3 H); 1,07 (d, 3 H); 1,25 -1,36 (m, 4 H); 1,50 -1,62 (m, 2 H); 2,52 (s, 3 H); 3,75 -3,79 (m, 1 H); 3,89 -3,94 (m, 1 H); 4,72 (d, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 6,93 (t, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,21 (t, 2 20 H); 7,27 (d, 1 H); 7,58 (quint., 1 H); 8,57 (d, 1 H).
Ejemplos 141 y 142
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(3R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxiheptan-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
430 mg de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-[(2R)-1-oxohexan-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (1.05 mmol)
25 se dispusieron en 30 ml de THF seco y se mezclaron a 0 ºC sucesivamente gota a gota con 194 l de trimetilsililfluorometano (1,24 mmol) y 621 l de solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF; 0,62 mml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a TA y se continuó agitando durante una noche. Después se concentró, el residuo se recogió en éster de etilo de ácido acético, se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó, se filtró y se concentró. La separación por HPLC preparativa (procedimiento 9) proporcionó 41 mg del compuesto del título que se sometieron a una nueva purificación por HPLC (procedimiento 10). Se obtuvieron 28,4 mg del compuesto del título. La relación de diasterómeros ascendió aproximadamente a 3:1 (inrtegración de RMN de 1H).
5 Separación de los diastereómeros:
Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m 250 x 20 mm, eluyente: A = iso-hexano, B = 2-propanol + 0,2 % de TFA + 0,1% de H2O, de 0 a 15 min 1:1 A/B.
Las sales de TFA obtenidas de este modo de los diastereómeros puros se mezclaron con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrajeron con éster de etilo de ácido acético, se lavaron con solución saturada de
10 cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
Ejemplo 141 – diastereómero principal
Rendimiento: 12,3 mg (2 % del valor teórico, >98,5 % de)
CL (Daicel Chiralpak AD-H, 5 m 250 x 4,6 mm, eluyente: A = iso-hexano, B = 2-propanol + 0,2 % de TFA + 0,1% de H2O, de 0 a 15 min 1:1 A/B) Rt= 4,52 min
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,87 (t, 3 H), 1,23 -1,40 (m, 4 H), 1,61 -1,75 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H; oculto bajo señal de DMSO), 4,10 (quint., 1 H), 4,40 (c, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,46 (d, 1 H), 7,58 (quint., 1 H), 8,51 (d, 1 H).
Valor de rotación espec.: +39º (0,3 g/100 ml de metanol, 20,0°C, 100 mm de espesor de capa, 589 nm).
Ejemplo 142 – diastereómero secundario
20 Rendimiento: 4.5 mg (0.9 % del valor teórico, > 98.5 % de)
CL (Daicel Chiralpak AD-H, 5 m 250 x 4,6 mm, eluyente: A = iso-hexano, B = 2-propanol + 0,2 % de TFA + 0,1% de H2O, de 0 a 15 min 1:1 A/B) Rt= 7,20 min
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,87 (t, 3 H), 1,20 -1,42 (m, 4 H), 1,57 -1,65 (m, 1 H), 1,75 -1,80 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H; oculto bajo señal de DMSO), 4,11 (quint., 1 H), 4,25 (c, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,51 (d, 1 H), 6,91 (t, 1
25 H), 6,98 (d, 1 H), 7,21 (t, 2 H), 7,58 (quint., 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H).
Valor de rotación espec.: +21º (0,225 g/100 ml de metanol, 19,9 ºC, 100 mm de espesor de capa, 589 nm).
Ejemplos 143, 144, 145 y 146
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(4,4,4-trifluoroo-3-hidroxibutan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (mezcla de diasterómeros)
250 mg de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (0,785 mmol), 112 mg de 3amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (mezcla de cuatro estereoisómeros; 0,785 mmol) y 277 mg de TBTU (0,864 mmol) se disolvieron en 1,5 ml de diclorometano y se agitaron durante 48 h a TA. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtuvieron 186 mg (53 % del valor teórico) del compuesto del título que se separaron en fase quiral mediante HPLC preparativa.
Condiciones de HPLC para la separación de estereoisómeros:
Columna 250 x 4,6 mm llena de Daicel Chiralpak AD-H, 5 m separada. Caudal, 1,0 ml/min, temperatura 45 ºC, eluyente, 50 % de iso-hexano + 0,2 % de ácido trifluoroacético, 50 % de 2-propanol + 2 % de agua.
Todos los estereoisómeros aislados se obtuvieron como sales de ácido trifluoroacético o con adherencias de ácido trifluoroacético. Los estereoisómeros se recogieron individualmente en éster de etilo de ácido acético y se lavaron con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secaron y se volvieron a concentrar.
Ejemplo 143 -estereoisómero 1
Rendimiento: 24 mg (7 % del valor teórico, > 96 % de ee) Valor de rotación específico: -29º (598 nm, 20,4 ºC, c = 0,275 g/100 ml, metanol) EM-CL (Método 3): Rt = 1,65 min; conteniendo > 98 % de pureza EM (IEpos): m/z = 443 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,27 (d, 3 H); 2,49 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO); 4.08 -4,16
(m, 1 H); 4,44 -4,51 (m, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 6,68 (d, 1 H); 6,94 (t, 1 H); 7,01 (d, 1 H); 7,23 (t, 1 H); 7,50 (d, 1 H);
7,58 (tt, 1 H); 8,63 (d, 1 H).
Ejemplo 144 -estereoisómero 2
Rendimiento: 13 mg (4 % del valor teórico, > 96 % de ee) Valor de rotación específico: +31º (598 nm, 20,1 ºC, 0,28 g/100 ml, metanol) EM-CL (procedimiento 3): Rt = 1,64 min; contenido > 98 % de pureza EM (IEpos): m/z = 443 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,27 (d, 3 H); 2,49 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO); 4,08 -4,16
(m, 1 H); 4,44 -4,51 (m, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 6,68 (d, 1 H); 6,94 (t, 1 H); 7,01 (d, 1 H); 7,23 (t, 1 H); 7,50 (d, 1 H);
7,58 (tt, 1 H); 8,63 (d, 1 H).
Ejemplo 145 -estereoisómero 3
Rendimiento: 30 mg (9 % del valor teórico, > 99 % de ee) Valor de rotación específico: -22,7º (598 nm, 20,5 ºC, c = 0,33 g/100 ml, metanol) EM-CL (Método 3): Rt = 1,67 min; contenido > 96 % de pureza EM (IEpos): m/z = 443 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,25 (d, 3 H); 2,50 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO); 4,12 -4,22
(m, 1 H); 4,29 -4,37 (m, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 6,53 (d, 1 H); 6,95 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,23 (t, 1 H); 7,58 (tt, 1 H);
7,83 (d, 1 H); 8,55 (d, 1 H).
Ejemplo 146 -estereoisómero 2
Rendimiento: 24 mg (7 % del valor teórico, > 98 % de ee) Valor de rotación específico: +21,9º (598 nm, 20,8 ºC, c = 0,33 g/100 ml, metanol) EM-CL (Método 3): Rt = 1,66 min; contenido > 98 % de pureza EM (IEpos): m/z = 443 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,25 (d, 3 H); 2,50 (s, 3 H, superpuesto por señal de DMSO); 4,14 -4,20
(m, 1 H); 4,30 -4,36 (m, 1 H); 5,31 (s, 2 H); 6,53 (d, 1 H); 6,93 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,23 (t, 1 H); 7,58 (tt, 1 H);
7,83 (d, 1 H); 8,55 (d, 1 H).
Ejemplo 147
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(3R)-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
En atmósfera de argón se disolvieron 100 mg (0,224 mmol) de N-({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)-D-norleucinato de metilo en 2 ml de THF seco, se enfriaron a 0 ºC, se mezclaron gota a gota con 187 l de solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter de dietilo; 0,561 mmol, 2,5 equivalentes) y se 5 llevaron con agitación lentamente a TA. Después de 3 h a TA se añadió ácido clorhídrico 1 N y se diluyó con agua y éster de etilo de ácido acético. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió a través de un cartucho de gel de sílice de 10 g (Biotage Isolera, gradiente de ciclohexano-éster de etilo de ácido acético como eluyente). Se
10 obtuvieron 39 mg del compuesto del título (38 % del valor teórico). EM-CL (Método 3): Rt = 1,88 min EM (IEpos): m/z = 446,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,85 (t, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,20 -1,47 (m, 5 H), 1,70 -1,80 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,92 (t, 1H), 4,48 (s, 1 H), 5,31 (s, 2H), 6,92 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H),
15 7,21 (t, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,60 (quint., 1 H), 8,51 (d, 1 H).
Ejemplo 148
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida
20 320 mg (0,68 mmol) de 2-[({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)amino]-4,4,4trifluorobutanoato de metilo se dispusieron en THF y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadieron gota a gota 0,724 ml (2,17 mmol) de solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en éter de dietilo) y se agitaron durante 15 min a 0 ºC. La mezcla de reacción se llevó lentamente a TA y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Después se acidificó cuidadosamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y la solución de reacción se purificó mediante HPLC
25 preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las partes del producto se concentraron y se disolvieron en éster de etilo de ácido acético, se lavaron con 1 ml de solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se concentraron y el residuo se recogió en agua/acetonitrilo y se liofilizó. Se obtuvieron 94 mg del compuesto del título (29 % del valor teórico). EM-CL (Método 2): Rt = 0,94 min EM (IEpos): m/z = 483 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,10 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,67-2,82 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,43 (d, 1H).
En analogía al Ejemplo 148 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 13 al haberse hecho reaccionar los correspondientes ésteres de metilo con bromuro de metilmagnesio (de 2,5 a 3,2 equivalentes).
Tabla 13:
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
149
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]2-metil-N-(6,6,6-trifluoro-2hidroxi-2-metilhexan-3il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 1) EM-CL (Método 1): Rt = 0,95 min EM (IEpos): m/z = 486 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,18-2,33 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,53-7,63 (m, 2H), 8,56 (d, 1H).
(53 % del valor teórico)
150
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]2-metil-N-(7,7,7-trifluoro-2hidroxi-2-metilheptan-3il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida EM-CL (Método 1): Rt = 0,97 min EM (IEpos): m/z = 500 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,42-1,65 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 1H), 2,13-2,29 (m, 1H), 2,33-2,46 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,94-4,02 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,59 (quint, 1H), 8,50 (d, 1H).
(30 % del valor teórico)
(continuación) (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
151
rac-N-[1-(4-clorofenil)-2hidroxi-2-metilpropil]-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 2) EM-CL (Método 1): Rt = 1,15 min EM (IEpos): m/z = 500 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,03 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,89 (s, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
(38 % del valor teórico)
152
rac-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-N-[1-(4fluorofenil)-2-hidroxi-2metilpropil]-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 2) EM-CL (Método 1): Rt = 0,97 min EM (IEpos): m/z = 484 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,87 (s, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,457,51 (m, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
(42 % del valor teórico)
153
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N(3-hidroxi-3-metilbutil)-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida 2) EM-CL (Método 1): Rt = 0,77 min EM (IEpos): m/z = 404 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
δ = 1,16 (s, 6H), 1,69 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (c, 2H), 4,48 (s, 1H),
5,31 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,84
(t, 1H), 8,68 (d, 1H).
(70 % del valor teórico)
1) Tratamiento: la mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol = 100:1 isocrático).2) Tratamiento y purificación: la mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y a continuación se mezcló con agua y éster de etilo de ácido acético. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano: éster de etilo de ácido acético).
Ejemplo 154
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero B)
Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 148 (94 mg) se separó de los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol, caudal 15 ml/min; 30 ºC, detección: 220 nm]. Rendimiento: 37 mg (99 % de pureza, >99 % de ee)
10 Enantiómero B: Rt = 6,23 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol; caudal 1,0 ml/min; 30 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 155
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(6,6,6-trifluoro-2-hidroxi-2-metilhexan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B) Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 149 (133 mg) se separó de los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol + 0,2 % de dietilamina, caudal 15 ml/min; 30 ºC, detección: 220 nm].
5 Rendimiento: 51 mg (99 % de pureza, >99 % de ee) Enantiómero B: Rt = 5,41 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol + 0,2 % de dietilamina; caudal 1,0 ml/min; 40 ºC; detección: 235 nm].
Ejemplo 156
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-310 carboxamida (enantiómero B)
Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 150 (83 mg) se separó de los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol, caudal 15 ml/min; 30°C, detección: 220 nm].
15 Rendimiento: 28 mg (99 % de pureza, >99 % de ee) Enantiómero B: Rt = 6,26 min [Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol; caudal 1,0 ml/min; 30 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 157
6-cian-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
En atmósfera de argón se disolvieron 500 mg (1,0 mmol) de 6-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2R)-1hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, 70,9 mg de cianuaro de cinc(II) (0,6 mmol, 0,6 equivalentes), 30,4 l 1,2-bis(dimetilamino)etano (TMEDA; 0,2 mmol, 0,2 equivalentes), 65 mg de 5 tris(dibencilidenacetona)dipaladio Pd2dba3 (0,07 mmol, 7 % en moles) y 29 mg de Lingado de Xantphos (0,05 mmol, 5 % en moles) en 2 ml de DMF y se calentaron repartidos en cinco recipientes de reacción para microondas durante 5 min a 160 °C (microondas CEM Discovery, 300 vatios de irradiación). Las mezclas de reacción combinadas se diluyeron con éster de etilo de ácido acético y se filtraron a través de tierra de diatomeas. La torta de filtro se lavó posteriormente bien, el filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El
10 residuo se cromatografió a través de un cartucho de gel de sílice de 50 g (Biotage Isolera, gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético como eluyente). Se obtuvieron 289 mg del compuesto del título (64 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 1,05 min EM (IEpos): m/z = 443,3 (M+H)+
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,85 (t, 3 H), 1,20 -1,42 (m, 4 H), 1,45 -1,57 (m, 1 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,42 -3,53 (m, 2 H), 3,90 -4,02 (m, 1 H), 4,75 (t, 1 H), 5,31 (s, 2H), 7,21 (t, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,60 (quint., 1 H), 7,79 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H).
Ejemplo 158
8-(ciclobutilmethoxi)-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
100 mg (0,34 mmol) de 8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, 246 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio y 56 mg (0,38 mmol) de (bromometil)ciclobutano se pusieron en 4,9 ml de DMF seca y se agitaron durante 60 min en un baño de aceite caliente precalentado a 60 ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se mezcló con aproximadamente 40 ml de agua y la solución producida se extrajo 3x con éster 25 de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó a través de una HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de agua/metanol con adición del 0,1 % de TFA). Todas las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron mediante evaporación. El residuo se mezcló con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido
acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se secaron al alto vacío. Se obtuvieron 78 mg del compuesto del título (63 % del valor teórico, pureza del 100 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,81 min EM (IEpos): m/z = 360 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,21-1,53 (m, 5H), 1,58-1,71 (m, 1H), 1,81-1,99 (m, 4H), 2,09-2,18 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,73-2,84 (m, 1H), 3,39-3,54 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (t, 1H). 7,48 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 159
N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
100 mg (0,34 mmol) de 8-hidroxi-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, 246 mg (0,76 mmol) de carbonato de cesio y 75 mg (0,38 mmol) de 1-yodo-3-metilbutano se pusieron en 4,9 ml de DMF seca y se agitaron durante 30 min en un baño de aceite caliente precalentado a 60 ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se mezcló con aproximadamente 40 ml de agua y la solución producida se extrajo tres veces 15 con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de agua/metanol con adición del 0,1 % de TFA). Todas las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron mediante evaporación. El residuo se mezcló con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron
20 y se secaron al alto vacío. Se obtuvieron 82 mg del compuesto del título (66 % del valor teórico, pureza del 100 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,85 min EM (IEpos): m/z = 362 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 0,96 (d, 6H), 1,24-1,53 (m, 5H), 1,59-1,73 (m, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,39-3,53 (m, 2H), 3,92-4,03 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,86 (t, 1H). 7,48 (d,
25 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 160
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1-ethoxi-3-hidroxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
750 mg (1,92 mmol) de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxi-propan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida se dispusieron en 19 ml de DMF a 0 ºC, se mezclaron con 52 mg (2,11 mmol) de hidruro sódico (al 95 %) y se agitaron durante 30 min a 0 ºC. A continuación se añadió lentamente gota a gota a 0 ºC una solución de 239 mg (1,53 mmol) de yodoetano en 2 ml de DMF y se agitó durante una noche a TA. Después se añadieron a 5 temperatura ambiente todavía 9,4 mg (0,38 mmol) de hidruro sódico (al 95 %), se agitó durante 30 min y a continuación se añadieron gota a gota de nuevo 59,8 mg (0,38 mmol) de yodoetano y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con algo de metanol, se virtió sobre 20 ml de agua y se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se
10 purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano:metanol = 40:1, 20:1). Se obtuvieron 280 mg del compuesto del título (33 % del valor teórico, pureza del 96 %). EM-CL (Método 2): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 420 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,12 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,42-3,60 (m, 6H), 4,09-4,18 (m, 1H), 4,72 (t, 1H),
15 5,31 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (quint, 1H), 8,59 (d, 1H).
Ejemplo 161
ent-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1-etoxi-3-hidroxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
20 Mediante separación preparativa en fase quiral, el Ejemplo 160 (2804 mg) se separó de los enantiómeros [columna: Daicel Chiralcel OD-H, 5 m, 250 x 20 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de isopropanol; caudal 15 ml/min; 40 ºC; detección: 220 nm] Rendimiento: 116 mg (99 % de pureza, >99 % de ee) Enantiómero A: Rt= 4,88 min [Chiralcel OD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de
25 isopropanol + 0,2 % TFA + 1 % de agua; caudal 1,0 ml/min; 40 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 162
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1-hidroxi-3-propoxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
100 mg (0,26 mmol) de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxi-propan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida se dispusieron en 2,4 ml de DMF a 0 ºC, se mezclaron con 7,1 mg (0,28 mmol) de hidruro sódico (al 95 %) y se agitaron durante 30 min a 0 ºC. A continuación se añadió lentamente gota a gota a 0 ºC una solución de 5 35 mg (0,20 mmol) y yodopropano en 0,4 ml de DMF y se agitó durante una noche a TA. A temperatura ambiente se añadieron todavía 1,6 mg (0,064 mmol) de hidruro sódico (al 95 %), se agitó durante 30 min y a continuación se añadieron de nuevo gota a gota 10,6 mg (0,064 mmol) de yodopropano y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se añadieron de nuevo a TA 1,6 mg (0,064 mmol) de hidruro sódico (al 95 %), se agitó durante 30 min y a continuación se añadieron gota a gota 10,6 mg (0,064 mmol) de yodopropano y se agitó durante una 10 noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con algo de metanol, se vertió sobre 20 ml de agua y se extrajo dos veces con éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano:éster de etilo de ácido acético = 7:3, entonces diclorometano:metanol = 40:1). El producto bruto obtenido se purificó de nuevo mediante
15 cromatografía preparativa en capa gruesa (diclorometano:metanol = 20:1). Se obtuvieron 44 mg del compuesto del título (38 % del valor teórico, pureza del 95 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,82 min EM (IEpos): m/z = 434 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,87 (t, 3H), 1,51 (sextett, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,46-3,60 (m,
20 4H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (quint, 1H), 8,59 (d, 1H).
Ejemplo 163
rac-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1-hidroxi-3-isobutoxipropan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
25 250 mg (0,64 mmol) de 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-(1,3-dihidroxi-propan-2-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3
carboxamida y 4,94 g (26,83 mmol) de 1-yodo-2-metilpropano se dispusieron en tolueno seco, se mezclaron con 1,87 G (7,66 mmol) de óxido de plata (I) y 118 mg (0,32 mmol) de yoduro de tetra-n-butil-amonio y se agitaron durante una noche a 40 ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó bien, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con
5 adición del 0,1 % de TFA). El producto bruto se purificó a continuación a través de una cromatografía preparativa en capa gruesa (eluyente: diclorometano:metanol = 20:1). Se obtuvieron 13 mg del compuesto del título (4,5 % del valor teórico, pureza del 100 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,92 min EM (IEpos): m/z = 448 (M+H)+
10 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,85 (d, 6H), 1,75-1,87 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,46-3,60 (m, 4H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (quint, 1H), 8,59 (d, 1H).
Ejemplo 164
N-({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)-L-serinato de metilo
500 mg (1,57 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 6A, 756 mg (2,36 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 794 mg (7,89 mmol) de 4metilmorfolina se dispusieron en 3 ml de DMF. Después de 10 min a TA se añadieron 293 mg (1,89 mmol) de clorhidrato de éster de (S)-serinmetilo y se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con
20 aproximadamente 80 ml de agua, el precipitado producido se agitó todavía durante 30 min, se filtró, se lavó bien con éter de dietilo en frío y se secó durante una noche al alto vacío. Se obtuvieron 601 mg del compuesto del título (89 % del valor teórico, pureza del 98 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,74 min EM (IEpos): m/z = 420 (M+H)+
25 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,58 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,78-3,88 (m, 2H), 4,59-4,65 (m, 1H), 5,13 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,59 (quint, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).
Ejemplo 165
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-N-[(2S)-1,3-dihidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
En atmósfera de argón se suspendieron 100 mg (0,24 mmol) de N-({8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-il}carbonil)-L-serinato de metilo en 2,5 ml de THF seco, se enfriaron a 0 ºC, se mezclaron gota a gota con 0,20 ml de solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter de dietilo; 0,60 mmol, 2,5 equivalentes) y se llevó 5 con agitación lentamente a TA. Después de agitación a TA durante una noche se añadieron gota a gota a 0 ºC de nuevo 0,1 ml de solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter de dietilo) y se agitó durante 6 h a TA. A continuación se añadieron gota a gota de nuevo 0,1 ml de solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter de dietilo) y se agitó durante una noche a TA. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N y se diluyó con éster de etilo de ácido acético. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético.
10 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió a través de un cartucho de gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1 como eluyente). Se obtuvieron 46 mg del compuesto del título (45 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,68 min
15 EM (IEpos): m/z = 420,3 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,12 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 2,55 (s, 3H; superpuesto por señal de DMSO), 3,56-3,61 (m, 1 H), 3,73-3,80 (m, 1 H), 3,96-4,03 (m, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,61 (t, 1H), 5,31 (s, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,59 (quint., 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Ejemplo 166
20 N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
75 mg (0,27 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 89A, 96 mg (0,30 mmol) de TBTU y 110 mg (1,09 mmol) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 1,73 ml de DMF. Después se añadieron 35 mg (0,30 mmol) de (R)-(-)-2-aminohexanol y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La 25 solución de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones concentradas se recogieron en
diclorometano y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo todavía dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 91 mg del compuesto del título (87,5 % del valor teórico, pureza del 98 %).
5 EM-CL (Método 1): Rt = 0,88 min EM (IEpos): m/z = 376,5 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 0,96 (d, 6H), 1,23-1,50 (m, 5H), 1,59-1,73 (m, 3H), 1,78-1,88 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,38-3,53 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,74 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
10 Ejemplo 167
ent-N-(2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)-2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
60 mg (0,22 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 89A, 77 mg
15 (0,24 mmol) de TBTU y 88 mg (0,87 mmol) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 1,38 ml de DMF. Después se añadieron 43 mg (0,24 mml) de clorhidrato de ent-3-amino-2-metilheptan-2-ol del Ejemplo 98A y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se añadieron de nuevo 8 mg (0,04 mml) de clorhidrato de ent-3amino-2-metilheptan-2-ol y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de
20 acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones concentradas se recogieron en diclorometano y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo todavía dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 48 mg del compuesto del título (54 % del valor teórico, pureza del 99 %). EM-CL (Método 17): Rt = 0,91 min
25 EM (IEpos): m/z = 404 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 0,96 (d, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,20-1,48 (m, 5H), 1,661,88 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,49 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,29 (s, 1H).
Ejemplo 168
30 ent-2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
50 mg (0,18 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-(3-metilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 89A, 61 mg (0,19 mmol) TBTU y 55 mg (0,54 mmol) 4-metilmorfolina se dispusieron en 0,64 ml de DMF. Después se añadieron 47 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de ent-3-amino-7,7,7-trifluoro-2-metilheptan-2-ol del Ejemplo 104A y se agitó una 5 noche a temperatura ambiente. A continuación se añadieron de nuevo 17 mg (0,07 mmol) de clorhidrato de ent-3amino-7,7,7-trifluoro-2-metilheptan-2-ol y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. Después se diluyó con algunas gotas de agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones que contienen producto se concentraron, el residuo se mezcló con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo tres
10 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 66 mg del compuesto del título (78 % del valor teórico, pureza del 99 %). EM-CL (Método 17): Rt = 0,92 min EM (IEpos): m/z = 458 (M+H)+
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,96 (d, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,42-1,67 (m, 3H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 2H), 2,12-2,29 (m, 4H), 2,30-2,48 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,90-3,99 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,56 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 169
N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
150 mg (0,39 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 91A y 163 mg (0,43 mmol) de HATU se dispusieron en 2,5 ml de DMF. Después se añadieron 0,2 ml (1,17 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 50,3 mg (0,43 mmol) de (R)-(-)-2-amino-1-hexanol y se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con 10 ml de agua, se extrajo dos veces con 20 ml de éster de etilo 25 de ácido acético, las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de agua y con 20 ml de solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se fitlraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de RP-HPLC preparativa (acetonitrilo-agua + 0,1 % de ácido fórmico). Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron por completo y el residuo se disolvió en una mezcla de 1,5 ml de terc-butanol y 2 ml de agua y se liofilizó durante una noche. Se obtuvieron 42 mg del compuesto del título (95 % de pureza, 21 % del valor
5 teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 0,95 min EM (IEpos): m/z = 484 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,89 (t, 3H), 1,26-1,41 (m, 4H), 1,41-1,54 (m, 1H), 1,58-1,68 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,94-4,02 (m, 1H), 4,24-4,34 (m, 1H), 4,41 (t, 2H), 7,23 (s a, 1H), 8,05 (s a, 1H),
10 8,42 (s, 1H), OH no visible.
Ejemplo 170
rac-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2
a]piridin-3-carboxamida
15 150 mg (0,390 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 91A y 163 mg (0,429 mmol) de HATU se dispusieron en 2 ml de DMF. Después se añadieron 0,2 ml (1,17 ml) de N,N-diisopropiletilamina y 101 mg (0,429) de clorhidrato de rac-3-amino-7,7,7-trifluoro-2-metilheptan-2ol del Ejemplo 103A y se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con 10 ml de agua, se extrajo dos veces con 20 ml de éster de etilo de ácido acético, las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml
20 de agua y con 20 ml de solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de RP-HPLC preparativa (ACN: agua + 0,1 % de HCOOH). Las fracciones de producto se combinaron, se concentraron por completo, el residuo se disolvió en una mezcla de 1,5 ml de terc-butanol y 2 ml de agua y se liofilizó durante una noche. Se obtuvieron 91 mg del compuesto del título (98 % de pureza, 40 % del valor teórico).
25 EM-CL (Método 1): Rt = 1,03 min EM (IEpos): m/z = 566 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,12 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,40-1,67 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 1H) 2,13-2,29 (m, 2H), 2,29-2,44 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 3,97 (t, 1H), 4,18-4,33 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,60 (s a, 1H), 7,01 (s a, 1H) 7,70 (s a, 1H) 8,34 (s, 1H).
30 Ejemplo 171
ent-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoxi]-N-(2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
40 mg (0,12 mmol) de ácido ent-8-[1-(2,6-difluorofenil)etoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 94A, 45 mg (0,14 mmol) de TBTU y 47 mg (0,46 mmol) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 0,77 ml de DMF. Después se añadieron 25 mg (0,14 mml) de clorhidrato de ent-3-amino-2-metilheptan-2-ol del Ejemplo 98A y se 5 agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se añadieron de nuevo 4 mg (0,02 mmol) de clorhidrado de ent-3-amino-2-metilheptan-2-ol y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. Después se añadieron de nuevo 4 mg (0,02 mmol) de clorhidrato de ent-3-amino-2-metilheptan-2-ol y la solución de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con algunas gotas de agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % del
10 TFA). Las fracciones concentradas se recogieron en diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 48 mg del compuesto del título (87 % del valor teórico, pureza del 98 %). EM-CL (Método 1): Rt = 0,91 min
15 EM (IEpos): m/z = 474 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,85 (t, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,20-1,47 (m, 5H), 1,69-1,81 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,42 (s a, 1H), 6,22 (c, 1H), 6,58 (s a, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,28-7,37 (m, 1H), 7,40 (quintett, 1H), 8,30 (s, 1H).
Ejemplo 172
20 N-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida
12 mg (0,08 mmol) de 1-aminoindan-2-ol se dispusieron y se mezclaron con 31 mg (0,08 mmol) de ácido 2,6-dimetil8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 91A, disueltos en 0,3 ml de 25 DMF, así como 40 mg (0,104 mmol) de HATU, disueltos en 0,3 ml de DMF y a continuación con 16 mg (0,16 mmol)
de 4-metilmorfolina y se agitó durante una noche a TA. El compuesto del título se aisló mediante HPLC preparativa (procedimiento 11). Se obtuvieron 15 mg (36 % del valor teórico). EM-CL (Método 12): Rt = 0,99 min EM (IEpos): m/z = 516 (M+H)+
En analogía al Ejemplo 172 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 14 al haberse hecho reaccionar ácido 2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico con las correspondientes aminas disponibles en el mercado en las condiciones descritas:
Tabla 14: (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
173
N-(2-hidroxiciclopentil)-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (9 % del valor teórico) EM-CL (Método 12): Rt = 0,86 min EM (IEpos): m/z = 468 (M+H)+
174
rac-N-(2-hidroxibutil)-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (12 % del valor teórico) EM-CL (Método 12): Rt = 0,87 min EM (IEpos): m/z = 456 (M+H)+
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
175
rac-N-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-2,6-dimetil-8-[4,4,4-trifluoro-3(trifluorometil)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (3 % del valor teórico) EM-CL (Método 12): Rt = 0,99 min EM (IEpos): m/z = 538 (M+H)+
Ejemplo 176
rac-8-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida
100 mg (0,32 mmol) de ácido 8-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del
Ejemplo 107A y 135 mg (0,35 mmol) de HATU se dispusieron en 2 ml de DMF. Después se añadieron 0,16 ml (0,96
mmol) de N,N-diispropiletilamina y 70,6 mg (0,354 mmol) de clorhidrato de rac-3-amino-trifluoro-2-metilheptan-2-ol 10 del Ejemplo 103A y se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se mezcló con 7ml de agua y se
extrajo dos veces con 15 ml de éster de etilo de ácido ácetico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15 ml
de agua y con 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (acetonitrilo-agua + 0,1 % de ácido
fórmico), las fracciones de producto se combinaron y se concentraron por completo. Se obtuvieron 86 mg del 15 compuesto del título (55 % del valor teórico).
EM-CL (Método 1): Rt =0,89 min
EM (IEpos): m/z = 492 (M+H)+
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,13 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,41-1,65 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 1H) 2,14-2,29 (m, 2H), 2,29-2,43 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,64-2,84 (m, 4H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 4,57 (s a, 1H), 6,95 (s a, 1H), 7,63 (s a, 1H), 8,33 (s, 1H).
Ejemplo 177
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-7-fluoro-N-[(2R)-1-hidroxihexan-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
14 mg (0.04 mmol) de ácido 8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 112A, 20 mg (0.06 mmol) de fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilamino-metilio (TBTU) y 17 mg (0,17 mmol) de 4-metilmorfolina se dispusieron en 0,28 ml de DMF. A continuación se añadieron 7,5 mg (0,06 mmol) de (2R)-aminohexano-1-ol y se agitó durante una noche a TA. Se añadieron de nuevo 2,6 mg de TBTU, 4 mg de 4
10 metilmorfolina y 1 mg de (2R)-2-aminohexan-1-ol y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró se purificó mediante cromatografía en capa gruesa (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1). Se obtuvieron 12 mg (66 % del valor teórico; pureza del 99 %) del compuesto de título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,01 min EM (IEpos): m/z = 436 (M+H)+
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 0,88 (t, 3H), 1,23 -1,56 (m, 5H), 1,58 -1,70 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,38 -3,55 (m, 2H), 3,91 -4,04 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 5,57 -5,63 (m, 2H), 6,96 -7,06 (m, 1H), 7,08 -7,18 (m, 2H), 7,46 -7,62 (m, 2H), 8,63 -8,68 (m, 1H).
Ejemplo 178:
Trifluoroacetato de rac-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-320 il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
117 mg (0.24 mmol) de 6,6,6-trifluoro-N-({8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)norleucinato de rac-metilo del Ejemplo 122A se dispusieron en atmósfera de argón en 2,3 ml de THF y se añadieron gota a gota a 0 ºC 0,2 ml (0,59 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 ºC. Después se dejó calentar lentamente a TA. Después de 3,5 h se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N y a continuación se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 119 mg (75 % del valor teórico; pureza del 91 %) del compuesto del título.
5 EM-CL (Método 1): Rt = 0,78 min EM (IEpos): m/z = 497 (M-TFA+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,11 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,40 -1,65 (m, 3 H), 1,76 -1,88 (m, 1 H), 2,12 2,24 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,32 -2,45 (m, 1 H), 3,90 -4,01 (m, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,55 -7,64 (m, 1 H), 7,86 (t, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H) [otra señal oculta bajo pico de DMSO].
10 En analogía al Ejemplo 178 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 15 al haberse hecho reaccionar los correspondientes ésteres de metilo (Ejemplo 124A y Ejemplo 123A) con bromuro de metilmagnesio (de 2,5 a 3,2 equivalentes).
Tratamientos ilustrativos de la mezcla de reacción:
El precipitado de la reacción o la mezcla de reacción se diluyeron (agua/TFA) y se purificaron directamente mediante
15 HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA o de 0,1 % de ácido fórmico) y se secaron durante una noche al alto vacío. Las fracciones de producto se concentraron, se recogieron dado el caso en diclorometano o éster de etilo de ácido acético y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano o éster de etilo de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se
20 filtraron y se concentraron.
Como alternativa, la solución de reacción se diluyó con diclorometano. La solución de reacción se lavó entonces dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, una vez con agua y una vez con solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de un cartucho de gel de sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano/éster de etilo de ácido acético o
25 gradiente de diclorometano/metanol).
Tabla 15: (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
179
rac-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2metil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2metilheptan-3-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (62 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,76 min EM (IEpos): m/z = 483 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,41-1,67 (m, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,13-2,28 (m, 1H), 2,32-2,45 (m, 1H), 2,50 (s, 3H; superpuesto por señal de disolvente), 3,93-4,02 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,46-8,51 (m, 2H).
Ejemplo
Nombre IUPAC / estructura (Rendimiento) Datos analíticos
180
rac-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2metil-N-(1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-4metilpentan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (52 % del valor teórico) EM-CL (Método 1): Rt = 0,73 min EM (IEpos): m/z = 455 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H; superpuesto por señal de disolvente), 2,64 -2,81 (m, 1 H), 4,32 -4,42 (m, 1 H), 5,42 (d, 2 H), 6,90 (t, 1 H), 6,98 (d, 1H), 7,54 -7,62 (m, 1H), 7,80 -7,88 (m, 2 H), 8,42 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H), [otra señal oculta bajo el pico de disolvente].
Ejemplo 181:
ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero B)
169 mg del compuesto de ejemplo 178 se separaron en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina, caudal: 15 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm]. Para la retirada de restos de disolvente, el producto se recogió en acetonitrilo/agua y se
10 liofilizó. Enantiómero B: 53 mg (99 % de ee) Rt= 8,57 min [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4.6 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de dietilamina, caudal: 1,0 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm].
Ejemplo 182:
15 ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero A) 287 mg del compuesto del ejemplo 179 se separaron en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de TFA, caudal: 15 ml/min; 45 ºC, detección: 220 nm]. Las fracciones que contenían producto se concentraron, el residuo se mezcló con solución
5 acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrato se concentró y se liofilizó. Enantiómero A: 125 mg (99 % de ee) Rt= 3,78 min [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de TFA, caudal: 1,0 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm].
10 Ejemplo 183:
ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero B)
287 mg del compuesto del ejemplo 179 se separaron en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak
15 AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de TFA, caudal 15 ml/min; 45 ºC, detección: 220 nm]. Las fracciones que contenían producto se concentraron, el residuo se mezcló con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrajo tres veces con éster de etilo de ácido acético, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrato se concentró y se liofilizó. Enantiómero B: 104 mg (99 % de ee)
20 Rt = 5.14 min [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol
+ 0,2 % de TFA, caudal: 1,0 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm].
Ejemplo 184
rac-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (racemato)
298 mg (0,48 mmol) de 4,4,4-trifluoro-2-[({8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3il}carbonil)amino]butanoato de rac-metilo del Ejemplo 125A se dispusieron en atmófera de argón en 4,68 ml de THF 5 abs. y se añadieron gota a gota a 0 ºC 0,4 ml (1,2 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo. La mezcla de reacción se agitó en primer lugar durante 15 min a 0 ºC, después se dejó calentar a TA. Después de 3,5 h se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). El producto en bruto se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase
10 acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, el filtrado se concentró, se mezcló con agua/acetonitrilo y se liofilizó. Se obtuvieron 87 mg (38 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,78 min EM (IEpos): m/z = 469 (M+H)+.
15 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,10 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,52 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 2,60 -2,82 (m, 2H), 4,37 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,55 -7,62 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 -7,89 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,47 -8,52 (m, 1H).
Ejemplo 185
ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(1,1,1-trifluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-320 carboxamida (enantiómero B)
82 mg del Ejemplo 184 se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de ácido acético, caudal: 15 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm].
Enantiómero B: 32 mg (99 % de ee) Rt = 5,12 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5mm, 250 x 4.6 mm; eluyente: 50 % de iso-hexano, 50 % de etanol + 0,2 % de TFA + 1 % de H2O; caudal: 1,0 ml/min; 45 ºC; detección: 235 nm].
Ejemplo 186
rac-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (racemato)
71 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 121A se dispusieron con 78 mg (0,24 mmol) de TBTY y 143 mg (1,42 mmol) de 4-metilmorfolina en 1,3 10 ml de DMF abs. A continuación se añadieron 66 mg (0,24 mmol) de clorhidrato de rac-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro2-metilheptan-2-ol del Ejemplo 136A y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones del producto combinado se concentraron, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada en hidrogenocarbonato sódico. La
15 fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 73 mg (66 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,85 min EM (IEpos): m/z = 533 (M+H)+.
20 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,65 -1,78 (m, 1H), 2,00 -2,11 (m, 1H), 2,12 -2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,97 -4,06 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 5,36 -5,43 (m, 2H), 6,88 -6,92 (m, 1H), 7,53 -7,62 (m, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), [otra señal oculta bajo el pico de disolvente].
Ejemplo 187
ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,225 a]piridin-3-carboxamida (enantiómero B) 70 mg del Ejemplo 186 se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralcel OD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 80 % de iso-hexano, 20 % de isopropanol, caudal: 15 ml/min; 25 ºC, detección: 220 nm].
5 Enantiómero B: 23 mg (99 % de ee) Rt = 7,27 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 80 % de iso-hexano, 20 % de isopropanol; caudal 1,0 ml/min; 40 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 188
ent-6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-310 carboxamida (enantiómero A)
50 mg (0,15 mmol) de áido 6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 129A se dispusieron con 50 mg (0,16 mmol) de TBTU y 45 mg (0,45 mmol) de 4-metilmorfolina en 0,52 ml de DMF abs. A continuación se añadieron 38 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de ent-3-amino-7,7,7-trifluoro-215 metilheptan-2-ol (enantiómero A) del Ejemplo 104A y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % del TFA). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas
20 combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 54 mg (70 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,92 min EM (IEpos): m/z = 517 (M+H)+.
RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,12 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,40 -1,50 (m, 1H), 1,51 -1,64 (m, 2H), 1,77 -1,89 (m, 1H), 2,13 -2,27 (m, 1H), 2,31 -2,45 (m, 1H), 2,52 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,92 -4,01 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,43 -5,50 (m, 2H), 7,15 -7,19 (m, 1H), 7,55 -7,63 (m, 2H), 7,83 -7,90 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,55 -8,59 (m, 1H).
Ejemplo 189
ent-8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3carboxamida (enantiómero A)
50 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del
10 Ejemplo 131A se dispusieron con 50 mg (0,16 mmol) de TBTU y 61 mg (0,60 mmol) de 4-metilmorfolina en 0,83 ml de DMF abs. A continuación se añadieron 45 mg (0,17 mmol) de clorhidrato de ent-3-amino-7,7,7-trifluoro-2metilheptan-2-ol (enantiómero A) del Ejemplo 104A y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % del TFA). Las fracciones de producto combinadas se
15 concentraron, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 68 mg (85 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 17): Rt = 0,83 min
20 EM (IEpos): m/z = 515 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,12 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,40 -1,50 (m, 1H), 1,51 -1,65 (m, 2H), 1,78 -1,90 (m, 1H), 2,13 -2,27 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,36 -2,44 (m, 1H), 2,52 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,92 -4,01 (m, 1H), 4,45 -4,71 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,95 -7,16 (m, 1H), 7,49 -7,74 (m, 1H), 8,33 -8,39 (m, 1H), 8,65 8,70 (m, 2H).
25 Ejemplo 190
rac-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,8,8,8-pentafluoro-2-hidroxi-2-metiloctan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida (racemato)
210 mg (0,60 mmol) de clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3carboxílico del Ejemplo 121A se dispusieron en 3,8 ml de DMF abs. y se mezclaron con 211 mg (0,66 mmol) de TBTU y 241 mg (2,39 mmol) de 4-metilmorfolina. A continuación se añadieron 188 mg (0,66 mmol) de clorhidrato de 5 rac-3-amino-7,7,8,8,8-pentafluoro-2-metiloctan-2-ol (racemato) del Ejemplo 142A y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después se mezcló con 34 mg (0,12 mmol) de clorhidrato de rac-3-amino-7,7,8,8,8pentafluoro-2-metiloctan-2-ol (racemato) del Ejemplo 142A y se agitó durante una noche a TA. La mezcla se mezcló con agua, el sólido producido se filtró, se disolvió en acetonitrilo/metanol/TFA y se purificó mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se
10 concentraron, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se liofilizaron. Se obtuvieron 247 mg (74 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,90 min
15 EM (IEpos): m/z = 547 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,12 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,44 -1,69 (m, 3H), 1,78 -1,92 (m, 1H), 2,05 -2,24 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,32 -2,46 (m, 1H), 2,52 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,93 -4,05 (m, 1H), 4,50 -4,62 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,46 -7,55 (m, 1H), 7,56 -7,63 (m, 1H), 7,81 -7,90 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,47 -8,53 (m, 1H).
20 Ejemplo 191
ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,8,8,8-pentafluoro-2-hidroxi-2-metiloctan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida (enantiómero A)
240 mg del Ejemplo 190 se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros [columna:
25 Daicel Chiralpak OZ-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 100 % de etanol, caudal: 12 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm]. Enantiómero A: 114 mg (99 % de ee) Rt= 3,82 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 25 % de iso-hexano, 75 % de etanol; caudal 1,0 ml/min; 45 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 192
ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,8,8,8-pentafluoro-2-hidroxi-2-metiloctan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida (enantiómero B)
240 mg del Ejemplo 190 se separaron mediante separación preparativa en fase quiral en los enantiómeros (columna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 100 % de etanol, caudal: 12 ml/min; 40 ºC, detección: 220 nm]. Enantiómero B: 105 mg (99 % de ee)
10 Rt= 6,77 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 25 % de iso-hexano, 75 % de etanol; caudal 1,0 ml/min; 45 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 193
ent-8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
45 mg (0,14 mmol) de ácido 8-[(3,5-difluoropiridin-4-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 131A se dispusieron en 1 ml de DMF y se mezclaron con 52 mg (0,16 mmol) de TBTU y 54 mg (0,54 mmol) de 4-metilmorfolina. A continuación se añadieron 40 mg (0,15 mmol) de clorhidrato de ent-3-amino-6,6,7,7,7pentafluoro-2-metilheptan-2-ol (enantiómero A) del Ejemplo 138A y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después se mezcló con 3,7 mg (0,01 mmol) de clorhidrato de ent-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro-2metilheptan-2-ol (enantiómero A) del Ejemplo 138A y se agitó durante 4 h a TA. La mezcla se mezcló con agua/TFA y se purificó mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % deTFA). La
5 fracción de producto se concentró, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se liofilizaron. Se obtuvieron 64 mg (83 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,91 min.
10 EM (IEpos): m/z = 551 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,65 -1,78 (m, 1H), 2,00 -2,11 (m, 1H), 2,13 -2,28 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,98 -4,06 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 5,39 -5,46 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,67 (s, 2H).
Ejemplo 194
15 ent-6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metil-N-(6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida (enantiómero A)
45 mg (0,13 mmol) de ácido 6-cloro-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 129A se dispusieron con 52 mg (0,16 mmol) de TBTU y 68 mg (0,67 mmol) de 4-metilmorfolina en 0,85 ml 20 de DMF abs. A continuacións se añadieron 40 mg (0,15 mmol) de clorhidrato de ent-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro-2metilheptan-2-ol (enantiómero A) del Ejemplo 138A y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % deTFA). Las fracciones de producto combinadas se concentraron, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de
25 hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 47 mg (63 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 1,07 min EM (IEpos): m/z = 553 (M+H)+.
30 RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,13 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,65 -1,79 (m, 1H), 1,99 -2,10 (m, 1H), 2,13 -2,31 (m, 2H), 2,53 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,97 -4,07 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 5,43 -5,50 (m, 2H), 7,16 -7,20 (m, 1H), 7,56 -7,63 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,83 -7,90 (m, 1H), 8,48 -8,53 (m, 1H), 8,59 -8,63 (m, 1H).
Ejemplo 195
8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2,6-dihidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-335 carboxamida (mezcla de estereoisómeros)
262 mg (0,51 mmol) de 6,6,6-trifluoro-N-({8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}carbonil)5-hidroxinorleucinato de metilo (mezcla de estereoisómeros) del Ejemplo 144A se dispusieron en atmósfera de argón en 4,9 ml de THF abs. y se enfriaron a 0 ºC. Se añadieron 0,85 ml (2,56 mmol) de una solución de bromuro de 5 metilmagnesio 3 M en éter de dietilo, se agitaron durante 15 min a 0 ºC y se continuaron agitando durante una noche a TA. A 0 ºC se añadieron 0,43 ml (1,28 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter de dietilo a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante una noche a TA. La mezcla de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la solución de reacción se concentró a la mitad. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se
10 filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se concentraron, se mezclaron con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajeron tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se secó al alto vacío. Se obtuvieron 146 mg (51 % del valor teórico) del compuesto del título.
15 EM-CL (Método 17): Rt = 0,68 min EM (IEpos): m/z = 513 (M+H)+. RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,13 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,48 -1,58 (m, 2H), 1,59 -1,69 (m, 1H), 1,85 -1,95 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,52 (s, 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,94 -4,02 (m, 1H), 4,02 -4,12 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 5,37 -5,41 (m, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,55 -7,62 (m, 1H), 7,82 -7,89 (m, 1H), 8,28 (s,
20 1H), 8,47 -8,53 (m, 1H).
Ejemplo 196
ent-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(7,7,7-trifluoro-2,6-dihidroxi-2-metilheptan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3
carboxamida (enantiómero D) 140 mg del Ejemplo 195 se separaron mediante dos separaciones preparativas en fase quiral en los enantiómeros.
Primera separación: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 70 % de iso-hexano, 30 % de etanol, caudal: 20 ml/min; 25 ºC, detección: 220 nm. El tercer pico de esta cromatografía quiral [datos analíticos: Rt = 22,22 min, Daicel IA, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 50 % de acetonitrilo, 50 % de terc-butil-metiléter, caudal: 20 ml/min; 25
5 ºC, detección: 220 nm] se separó mediante la siguiente separación en los dos esteroisómeros:
Segunda separación: Daicel Chiralcel AD-H, 5 m, 250 x 20 mm, eluyente: 70 % de iso-hexano, 15 % de metanol, 15 % de isopropanol; caudal: 20 ml/min; 25 ºC, detección: 220 nm.
Enantiómero D: 6,4 mg (>99 % de ee)
Rt = 18,85 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 m, 250 x 4,6 mm; eluyente: 70 % de iso-hexano, 30 % de etanol; 10 caudal 1,0 ml/min; 30 ºC; detección: 220 nm].
Ejemplo 197
rac-8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
120 mg (0,34 mmol) de clorhidrato de ácido 8-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3
15 carboxílico del Ejemplo 121A se dispusieron junto con 169 mg (0,44 mmol) de hexafluorosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio (HATU) y 176 mg (1,37 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2,2 ml de DMF, se agitaron durante 50 min, a continuación se mezclaron con 66 mg (0,51 mmol) de rac-3-amino-1,1,1trifluoropropan-2-ol y se agitaron durante 1,5 h a TA. La solución de reacción se mezcló con algunas gotas de agua y TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con
20 adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se mezcló con diclorometano y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 49 mg (32 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-CL (Método 1): Rt = 0,72 min
25 EM (IEpos): m/z = 427 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 2,28 -2,32 (m, 3H), 3,59-3,70 (m, 1H), 4,18-4,28 (m, 1H), 5,36 -5,40 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,82 -7,89 (m, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,44-8,52 (m, 2H), [otras señales ocultas bajo los picos de disolvente].
Ejemplo 198
30 ent-2,6-dimetil-N-(6,6,7,7,7-pentafluoro-2-hidroxi-2-metilheptan-3-il)-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin3-carboxamida 40 mg (0,11 mmol) de ácido 2,6-dimetil-8-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico del Ejemplo 146A se dispusieron con 44 mg (0,14 mmol) de fluoroboroato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) y 0,05 ml (0,46 mmol) de 4-metilmorfolina en 0,8 ml de DMF, se mezclaron con ent-3-amino-6,6,7,7,7-pentafluoro-2metilheptan-2-ol (enantiómero A) del Ejemplo 138A y se agitaron durante una noche a TA. La solución de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna de RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían producto se concentraron, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo todavía dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, el filtrado se concentró y se liofilizó. Se obtuvieron 41 mg del compuesto del título (62 % del valor teórico). EM-CL (Método 1): Rt = 1,02 min EM (IEpos): m/z = 568 (M+H)+ RNM de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 1,13 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,64 -1,78 (m, 1H), 2,00 -2,10 (m, 1H), 2,13 -2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s., 3H; superpuesto con pico de disolvente), 3,97 -4,07 (m, 1H), 4,66 -4,76 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,91 -7,07 (m, 1H), 7,25 -7,34 (m, 1H), 7,56 -7,73 (m, 2H), 8,38 (s, 1H).
B. Valoración de la eficacia farmacológica
Se usan las siguientes abreviaturas:
ATP trifosfato de adenosina Brij35 polioxietileno(23)lauriléter BSA albúmina sérica bovina DTT ditiotreitol TEA trietanolamina
Se puede mostrar el efecto farmacológico de los compuestos de acuerdo con la invención en los siguientes ensayos:
B-1. Medición de actividad enzimática de GCs mediante comprobación con Ppi
La guanilciclasa soluble (GCs) con estimulación convierte GTP en GMPc y pirofosfato (PPi). El PPi se detecta con ayuda del procedimiento descrito en el documento WO 2008/061626. La señal que se produce en el ensayo aumenta con la progresión de la conversión y sirve como medida de la actividad enzimática de GCs. Con la ayuda de una curva de referencia de PPi se puede caracterizar de forma conocida la enzima, por ejemplo, en relación con la tasa de conversión, la capacidad de estimulación o la constante de Michaelis.
Realización del ensayo
Para la realización del ensayo se dispusieron 29 l de solución enzimática (guanililciclasa soluble 0-10 nM (preparada según Hönicka y col., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23), en TEA 50 mM, cloruro de magnesio 2 mM, el 0,1 % de BSA (fracción V), el 0,005 % de Brij 35, pH 7,5) en la microplaca y se añadió 1 l de la solución de estimulador (3-morfolinosidnonimina 0-10 mM, SIN-1, Merck en DMSO). Se incubó durante 10 min a TA. A continuación se añadieron 20 l de mezcla de detección (luciferasa de luciérnaga 1,2 nM (luciferasa de Photinus pyralis, Promega), deshidro-luciferina 29 mM (preparada según Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), luciferina 122 mM (Promega), ATP 153 mM (Sigma) y DTT 0,4 mM (Sigma) en TEA 50 mM, cloruro de magnesio 2 mM, el 0,1 % de BSA (fracción V), 0,005 % de Brij 35, pH 7,5). La reacción enzimática se inició mediante la adición de 20 l de solución se sustrato (guanosin-5‘-trifosfato 1,25 mM (Sigma) en TEA 50 mM, cloruro de magnesio 2 mM, el 0,1 % de BSA (fracción V), el 0,005 % de Brij 35, pH 7,5) y se midió de forma luminométrica continua.
B-2. Efecto en línea celular indicadora de guanilato ciclasa recombinante
Se determina el efecto celular de los compuestos de acuerdo con la invención en una línea celular indicadora de guanilato ciclasa recombinante, tal como se describe en F. Wunder y col. Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
En la siguiente tabla se reproducen valores de CEM (CEM = concentración eficaz mínima) representativos para los compuestos de acuerdo con la invención (en parte como valores medios de determinaciones individuales):
Tabla A: (continuación)
Ejemplo
CEM [µM] Ejemplo CEM [µM]
1
0,05 101 0,1
2
0,03 102 0,1
3
0,1 103 0,1
4
0,1 104 0,1
5
0,1 105 0,03
6
0,1 106 0,3
7
0,3 107 0,1
8
0,3 108 0,1
9
0,5 109 0,1
10
0,3 110 0,3
11
1,5 111 0,01
12
3,0 112 0,03
13
3,0 113 0,03
14
3,0 114 0,03
15
0,1 115 0,01
16
1,0 116 0,3
17
3,0 117 0,03
18
0,1 118 0,3
19
1,0 119 0,3
20
1,0 120 1,0
21
1,0 121 0,03
22
1,0 122 0,03
23
0,3 123 0,03
24
1,0 124 0,3
25
0,1 125 0,3
26
2,0 126 0,1
27
0,3 127 0,3
28
0,65 128 0,3
29
0,1 129 3,0
30
0,3 130 1,0
31
1,0 131 0,01
32
1,0 132 0,03
33
0,3 133 0,01
34
0,3 134 0,3
35
0,3 135 0,1
36
0,1 136 3,0
37
0,3 137 3,0
38
0,3 138 0,1
39
0,03 139 0,03
40
0,1 140 0,03
41
3,0 141 0,1
42
1,0 142 0,1
43
0,16 143 0,03
44
0,3 144 0,3
45
0,65 145 > 10
46
3,0 146 1,0
47
0,3 147 0,1
48
1,0 148 0,03
49
2,0 149 0,1
Ejemplo
CEM [µM] Ejemplo CEM [µM]
50
6,5 150 0,03
51
5,5 151 0,3
52
10 152 0,3
53
10 153 0,3
54
10 154 0,03
55
0,1 155 0,1
56
1,0 156 0,03
57
1,0 157 0,065
58
3,0 158 1,0
59
3,0 159 1,0
60
0,1 160 0,3
61
1,0 161 1,0
62
0,3 162 0,3
63
3,0 163 1,0
64
3,0 164 0,2
65
0,03 165 1,0
66
0,01 166 1,0
67
0,03 167 2,0
68
0,03 168 3,0
69
0,1 169 0,3
70
0,1 170 3,0
71
0,1 171 1,0
72
0,1 172 1,0
73
0,1 173 3,0
74
0,2 174 3,0
75
0,22 175 3,0
76
0,3 176 3,0
77
0,3 177 1,0
78
0,3 178 1
79
0,3 179 1
80
0,3 180 1
81
0,65 181 0,3
82
0,3 182 0,65
83
0,3 183 0,3
84
0,3 184 1
85
0,38 185 0,3
86
0,65 186 1
87
1,0 187 1
88
1,0 188 0,3
89
1,0 189 1
90
1,0 190 1
91
1,0 191 3
92
1,0 192 2
93
1,0 193 1
94
3,0 194 0,53
95
3,0 195 10
96
3,0 196 3
97
1,0 197 3
98
3,0 198 0,03
99
3,0
100
0,03
B-3. Efecto de relajación vascular in vitro
Se aturden conejos mediante un golpe en la nuca y se desangran. Se extrae la aorta, se libera del tejido adherido,
5 se corta en anillos de 1,5 mm de anchura y se lleva individualmente con una pretensión en baños de órganos de 5 ml con una solución de Krebs-Henseleit expuesta a gas de carbógeno, caliente a 37 ºC, con la siguiente composición (en cada caso mM): cloruro sódico: 119; cloruro de potasio: 4,8; cloruro de calcio-dihidrato: 1; sulfato de magnesio-heptahidrato: 1,4; dihidrogenofosfato de potasio: 1,2; hidrogenocarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La fuerza contráctil se registra con celdas Statham UC2, se intensifica y se digitaliza a través de transformador A/D
10 (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) y se registra en paralelo en dispositivos de escritura de líneas. Para la generación de una contráctil se añadie fenilefrina al baño de forma acumulativa en una concentración creciente. Después de varios ciclos de control se añade la sustancia que se va a examinar en cada ciclo adicional en una dosifición en cada caso creciente y se compara la magnitud de la contracción con la magnitud de la contracción conseguida en el último ciclo previo. A partir de esto se calcula la concentración que es necesaria para reducir la magnitud del valor del control en un 50 % (valor de CI50). El volumen de aplicación convencional asciende a 5 l, el porcentaje de DMSO en la solución de baño se corresponde con el 0,1 %.
B-4. Medición de la tensión arterial en ratas narcotizadas
Se anestesian ratas Wistar macho con un peso corporal de 300 – 350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de la traqueotomía se introducirá en la arteria femoral un cateter para medir la tensión arterial. Las sustancias que se van a ensayar se administran como soluciones por vía oral mediante sonda esofágica o a través de la vena femoral por vía intravenosa (Stasch y col. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Medición de la tensión arterial radiotelemétrica en ratas despiertas espontáneamente hipertensivas
Para la medición descrita a continuación de la tensión arterial en ratas despiertas se emplea un sistema de telemetría disponible en el mercado de la empresa DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, EE.UU.
El sistema se compone de 3 componentes principales:
-
transmisores implantables (transmisor de telemetría Physiotel)
-
receptores (receptores de Physiotel) que están conectadas a través de un multiplexor (DSI Data ExchangeMatrix) con un
-
ordenador de adquisición de datos
La instalación de telemetría posibilita un registro continuo de tensión arterial, frecuencia cardiaca y movimiento corporal en animales despiertos en su hábitat habitual.
Material animal
Los experimentos se llevan a cabo en ratas hembra adultas espontáneamente hipertensivas (SHR Okamoto) con un peso corporal de >200 g. Se cruzaron SHR/NCrl de Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 a partir de ratas macho Wistar Kyoto con tensión arterial muy elevada y hembra con tensión arterial ligeramente elevada y se cedieron en la F13 al Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos.
Los animales de experimentación se mantuvieron individualmente en jaulas de Makrolon tipo 3 después de la implantación del transmisor. Tienen acceso libre a pienso convencional y agua.
El ritmo día – noche en el laboratorio de experimentación se cambia mediante iluminación de la habitación a las 6:00 horas de la mañana y a las 19:00 de la tarde.
Implantación del transmisor
Los transmisores de telemetría TA11 PA – C40 empleados se implantan quirúrgicamente a los animales de experimentación al menos 14 días antes del primer empleo de ensayo en condiciones asépticas. Los animales instrumentados de esta manera se pueden emplear de forma repetida después de la cicatrización de la herida y del arraigo del implante.
Para la implantación, los animales en ayunas se anestesian con pentobarbital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se rasura una amplia área en el lado abdominal y se desinfecta. Después de abrir la cavidad abdominal a lo largo de la línea alba se introduce el catéter de medición del sistema lleno de líquido por encima de la bifurcación en sentido craneal en la aorta descendente y se fija con adhesivo tisular (VetBonD TM, 3M). La carcasa del transmisor se fija intraperitonealmente en la musculatura de la pared abdominal y se cierra capa por capa la herida.
Posquirúrgicamente se administra un antibiótico para la profilaxis de infección (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.).
Sustancias y soluciones
Cuando no se describa de otro modo, las sustancias que se van a examinar se administran por vía oral en cada caso a un grupo de animales (n=6) a través de una sonda esofágica. Las sustancias de ensayo de forma correspondiente con un volumen de administración de 5 ml/kg de peso corporal, se disuelven en mezclas de disolventes adecuadas o se suspenden en tilosa al 0,5 %.
Como control se emplea un grupo de animales tratado con disolvente.
Desarrollo del ensayo
El equipo de medición de telemetría existente está configurado para 24 animales. Cada ensayo se registra con un número de ensayo (Vaño mes día).
A las ratas instrumentadas que viven en la instalación está asignada en cada caso una antena receptora propia (1010 Receiver, DIS).
Los transmisores implantados se pueden activar desde el exterior a través de un conmutador magnético incorporado. Se conmutan a transmisión previamente al ensayo. Las señales irradiadas se pueden registrar a través de un sistema de adquisición de datos (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) en línea y tratarse correspondientemente. El almacenamiento de los datos se realiza en cada caso en un fichero abierto para esto que lleva el número del ensayo.
Durante el desarrollo convencional se miden a lo largo de cada caso 10 segundos Tensión arterial sistólica (SBP) Tensión arterial diastólica (DBP) Presión arterial media (MAP) Frecuencia cardiaca (HR) Actividad (ACT)
El registro de valor de medición se repite de forma controlada por ordenador con intervalos de 5 minutos. Los datos fuente obtenidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presión barométrica medida actualmente (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se almacenan en datos individuales. Se pueden obtener otros detalles técnicos de la extensa documentación de la empresa fabricante (DSI).
Cuando no se describe de otro modo, la administración de las sustancias de prueba el día del ensayo se produce a las 9:00 horas. Después de la administración se miden durante 24 horas los parámetros que se han descrito anteriormente.
Evaluación
Después del final del ensayo, los datos individuales obtenidos se clasifican con el software de análisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Como valor vacío se asume aquí 2 horas antes de la administración, de tal manera que el conjunto de datos seleccionado comprende el periodo de tiempo desde las 7:00 h el día del ensayo hasta las 9:00 horas al día siguiente.
Los datos se alisan a través de un tiempo preajustable mediante determinación de valor medio (promedio 15 minutos) y se transfieren a un soporte de datos como archivo de texto. Los valores medidos preclasificados y comprimidos de este modo se transfieren a plantillas de Excel y se representan de forma tabulada. El almacenamiento de los datos obtenidos se realiza por día de ensayo de un fichero propio que lleva el número del ensayo. Los resultados y protocolos de ensayo se almacenan en formato papel en ficheros clasificados por números.
Bibliografía:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. Determinación de parámetros farmacocinéticos después de la administración intravenosa y oral
Se determinan los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de acuerdo con la invención en ratones CD-1 macho, ratas Wister macho y perros Beagle hembra. La administración intravenosa se realiza en ratones y ratas mediante una formulación de plasma/DMSO con especificidad de especie y en perros mediante una formulación de agua/PEG400/etanol. La administración oral de la sustancia disuelta mediante sonda esofágica se lleva a cabo en todas las especies basándose en una formulación de agua/PEG400/etanol. En el caso de las ratas, para facilitar la extracción de sangre antes de la administración de la sustancia se coloca un catéter de silicona en la vena yugular externa derecha. La operción se realiza al menos un día antes del ensayo con anestesia con isoflurano y con la administración de un analgésico (Atropin/Rimadyl (3/1) 0,1 ml s.c.). La extracción de sangre (por normal general más de 10 puntos de tiempo) se realiza en una ventana temporal que incluye puntos de tipo terminales de al menos 24 a como máximo 72 horas después de la administración de la sustancia. La sangre se conduce durante la extracción en tubos heparinizados. Así entonces mediante centrifugación se obtiene el plasma sanguíneo y se almacena dado el caso hasta el procesamiento posterior a -20 ºC.
A las muestras de los compuestos de acuerdo con la invención, muestras de calibración y cualificador se añade un patrón interno (este puede ser también una sustancia químicamente no relacionada) y le sigue una precipitación de proteína mediante acetonitrilo en exceso. Después de la adición de una solución tampón que está adaptada a las condiciones de LC y posterior agitación vorticial se centrifuga a 1000 g. El sobrenadante se mide mediante EM/EM-CL mediante el uso de columnas de fase inversa C18 y mezclas de eluyentes variables. La cuantificación de las sustancias se realiza mediante las alturas o área de pico de cromatogramas iónicos extraídos de experimentos de
5 control de iones seleccionados especícios.
De las evoluciones establecidas de concentración en plasma-tiempo se calculan los parámetros farmacocinéticos tales como ABC, Cmáx, t1/2 (semivida terminal), F (biodisponibilidad), MRT (tiempo de residencia medio) y CL (aclaramiento) mediante un programa de cálculo farmacocinético validado.
Ya que se realiza la cuantificación de la sustancia en plasma se tiene que determinar la distribución en
10 sangre/plasma de la sustancia para adaptar de manera correspondiente los parámetros farmacocinéticos. Para esto se incuba una cantidad definida de sustancia en sangre completa heparinizada de la correspondiente especie durante 20 min en la mezcladora de rodillos basculantes. Después de la centrifugación a 1000 g se mide la concentración en el plasma (mediante EM/EM-CL; véase anteriormente) y se establece mediante formación de corriente el valor de Csangre/Cplasma.
15 La Tabla B muestra datos de compuestos representativos de la presente invención después de la administración intravenosa, así como peroral en ratas:
Tabla B:
Ejemplo
ABCnorm [kg·h/l] CLsangre [l/h/kg] t1/2 [h] MRT [h]
181
2,5 0,56 3,4 3,3
187
2,0 0,71 4,6 4,0
188
2,3 0,53 1,7 2,5
194
2,9 0,44 6,2 8,4
B-7. Examen del metabolismo
20 Para determinar el perfil metabólico de los compuestos de acuerdo con la invención, los mismos se incuban con citocromo P450 (CYP) humano recombinante, enzimas, microsomas hepáticos o con hepatocitos frescos primarios de distintas especies animales (por ejemplo, rata, perro) y también de origen humano para obtener y comparar informaciones acerca de un metabolismo hepático de fase I y fase II lo más completo posible, así como acerca de las enzimas que intervienen en el metabolismo.
25 Los compuestos de acuerdo con la invención se incubaron con una concentración de aproximadamente 0,1-10 M. Para esto se prepararon soluciones madre de los compuestos de acuerdo con la invención con una concentración de 0,01-1 mM en acetonitrilo y después se pipetearon con una dilución 1:100 en la preparación de incubación. Los microsomas hepáticas y las enzimas recombinantes se incubaron en tampón fosfato de potasio 50 mM pH 7,4 con y sin sistema generador de NADPH compuesto por NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y 1 unidad de glucosa-6
30 fosfato deshidrogenasa a 37 ºC. Se incubaron hepatocitos primarios en suspensión en medio Williams E asimismo a 37 ºC. Después de un tiempo de incubación de 0 – 4 h, las preparaciones de incubación se detuvieron con acetonitrilo (concentración final aproximadamente 30 %) y se retiró mediante centrifugación la proteína a aproximadamente 15000 x g. Las muestras detenidas de este modo se analizaron directamente o se almacenaron a -20 ºC hasta el análisis.
35 El análisis se realizó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con detección con ultravioleta y espectrometría de masas (HPLC-UV-EM/EM). Para esto, los sobrenadantes de las muestras de incubación se cromatografiaron con columnas adecuadas de fase inversa C18 y mezclas variables de eluyentes de acetonitrilo y solución acuosa de formiato de amonio 10 mM o el 0,05 % de ácido fórmico. Los cromatogramas de UV junto con los datos de espectrometría de masas sirven para identificar, aclarar la estructura y estimar cuantitativamente los
40 metabolitos y para la reducción metabólica cuantitativa de los compuestos de acuerdo con la invención en las preparaciones de incubación.
B-8. Ensayo de permeabilidad de Caco-2
La permeabilidad de una sustancia de ensayo se determinó con ayuda de la línea celular Caco-2 en un modelo in vitro establecido para predicciones de permeabilidad en la barrera gastrointestinal (Artursson, P. y Karlsson, J. 45 (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885). Las células Caco-2 (ACC n.º 169, DSMZ,
Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Alemania) se sembraron en placas de 24 pocillos con inserto y se cultivaron de 14 a 16 días. Para los estudios de permeabilidad, la sustancia de ensayo se disolvió en DMSO y se diluyó con tampón de transporte (solución salina tamponada de Hanks, Gibco/Invitrogen, con glucosa 19,9 mM y HEPES 9,8 mM) hasta la concentración de ensayo final. Para determinar la permeabilidad desde apical hasta basolateral (PapA-B) de la sustancia de ensayo, la solución se puso con la sustancia de enayo sobre el lado apical de la monocapa de células Caco-2 y el tampón de transporte en el lado basolateral. Para determinar la permeabilidad de este basolateral hasta apical (PapB-A) de la sustancia de ensayo, la solución con la sustancia de ensayo se puso en el lado basolateral de la monocapa de células Caco-2 y el tampón de transporte en el lado apical. Al comienzo del experimento se tomaron muestras del respectivo compartimento de donador para garantizar el balance másico). Depsués de una incubación de dos horas a 37 ºC se tomaron muestras de ambos compartimentos. Las muestras se realizaron medainte EM/EM-CL y se calcularon los coeficientes de permeabilidad aparentes (Pap). Se determinó la permeabilidad de Lucifer Yellow para cada monocapa de células para garantizar la integridad de la capa celular. También se determinó la permeabilidad de atenolol (marcador de baja permeabilidad) y sulfosalacina (marcador de excreción activa) en cada ciclo de ensayo como control de calidad.
C. Ejemplos de realización de composiciones farmacéuticas
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden traspasar del siguiente modo en preparaciones farmacéuticas:
Comprimido:
Composición:
100 mg del compuesto de acuerdo con la invenicón, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de compromiso 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Producción:
La mezcla de compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5 % (m/m) de la PVP en agua. El granulado se mezcla después del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa de comprimidos habitual (formato del compromido véase anteriorment). Como valor orientativo del prensado se usó una fuerza de prensa de 15 kN.
Suspensión que se puede aplicar por vía oral:
Composición:
1000 mg del compuesto de acuerdo con la invenicón, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la empresa FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
A una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invenicón le corresponden 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto de acuerdo con la invención se añade a la suspensión. La adición del agua se realizó con agitacion. Hasta la finalización del hinchamiento de Rhodigel se agitó durante aproximadamente 6 h.
Solución que se puede administrar por vía oral:
Composición:
500 mg del compuesto de acuerdo con la invenicón, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. A una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención le corresponden 20 g de solución oral.
Preparación:
El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El procedimiento de agitación se continúa hasta la completa disolución del compuesto de acuerdo con la invención.
Solución i.v.:
El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve en una concentración por debajo de la solubilidad de la saturación en un disolvente fisiológicamente compatible (por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa del 5 % y/o solución de PEG 400 del 30 %). La solución obtenida se filtra a esterilidad y se carga en recipientes para inyección estériles y libres de pirógenos.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    5 en la que
    A representa CH2, CD2 o CH(CH3), R1 representa alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con uno 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente
    10 entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de
    15 halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, R3 representa un grupo de fórmula
    en la que
    * representa el punto de enlace al grupo carbonilo, L1A representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
    25 independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), L1B representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L1C representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
    30 independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), R7 representa alquilo (C1-C6) o alquinilo (C2-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y benciloxi,
    35 en la que benciloxi está sustituido con 1 a 3 sustituyentes de halógeno, y en la que además alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con hidroxi,
    R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi, R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7),
    40 alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi, en la que fenilo, fenoxi y benciloxi a su vez pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes halógeno,
    en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), y
    5 en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo (C1-C4), R10 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
    o
    R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor y alquilo (C1-C4),
    15 R4 representa hidrógeno, R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, R6 representa hidrógeno, ciano o halógeno,
    así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) en la que
    A representa CH2, CD2 o CH(CH3), R1 representa alquilo (C4-C6), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C4-C6) hasta seis veces con flúor,
    25 pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con uno 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido piridilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), y pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi o pudiendo estar sustituido en 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo con un puente de difluorometilendioxi, R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
    35 R3 representa un grupo de fórmula
    en la que
    * representa el punto de enlace al grupo carbonilo, L1A representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4) en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4), L1B representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L1C representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), en la que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi y alcoxi (C1-C4),
    R7
    representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C1-C4), heteroarilo de 5 o 6 miembros o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), fenilo, fenoxi y benciloxi,
    en la que fenilo, fenoxi y benciloxi pueden estar sustituidos a su vez con 1 a 3 sustituyentes de halógeno,
    en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilsulfonilo
    (C1-C4), y en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4),
    5 alcoxi (C1-Cy) y alquilsulfonilo (C1-C4), R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en la que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con hidroxi,
    o
    R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 7 miembros o un
    10 heterociclo de 4 a 7 miembros, en la que el carbociclo de 3 a 7 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos a su vez con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor y alquilo (C1-C4), R9 representa (C1-C6), en la que alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí
    15 del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenoxi y benciloxi,
    en la que fenoxi está sustituido con 1 a 3 sustituyentes halógeno, estando sustituido benciloxi con 1 a 3 sustituyentes halógeno
    R10 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    R4 representa hidrógeno,
    20 R5 representa hidrógeno, halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquinilo (C2-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, heterociclo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, R6 representa hidrógeno, ciano o halógeno,
    así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
    25 3. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se define en las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque,
    [A] un compuesto de fórmula (II)
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y
    T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
    se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base o un ácido adecuado hasta dar un ácido carboxílico de acuerdo con la fórmula (III)
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y el mismo a continuación se hace reaccionar en un disolvente inerte en condiciones de acoplamiento de amida con una amina de fórmula (IV-A)
    en la que L1A, L1B, L1C, R7, R8 y R10 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente o
    [B] un compuesto de fórmula (III-B)
    en la que R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, se hace reaccionar en un disolvente inerte en condiciones de acoplamiento de amida con una amina de fórmula (IV-A) hasta dar un compuesto de fórmula (I-A)
    en la que R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, R7, R8, R9 y R10 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, del mismo a continuación según procedimientos conocidos por el experto en la materia se escinde el grupo bencilo y se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (V-A)
    en la que R2, R4, R5, R6, L1A, L1B, L1C, R7, R8, R9 y R10 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (VI)
    en la que A y R1 tienen el significado que se ha indicado anteriormente y
    X1 representa un grupo saliente adecuado, en particular cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato,
    y los compuestos resultantes de fórmula (I) se convierten dado el caso con los correspondientes (i) 15 disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  3. 4.
    Compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  4. 5.
    Uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía,
    20 hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas y arterioesclerosis.
  5. 6.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
  6. 7.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, en
    25 combinación con otro principio activo seleccionado del grupo compuesto por nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de GMPc-PDE, agentes de efecto antitrombótico, agentes que reducen la tensión arterial así como agentes que modifican el metabolismo lipídico.
  7. 8. Medicamento según las reivindicaciones 6 o 7 para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas y arterioesclerosis.
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