CN103965193B - N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 - Google Patents
N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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- CN103965193B CN103965193B CN201410239101.4A CN201410239101A CN103965193B CN 103965193 B CN103965193 B CN 103965193B CN 201410239101 A CN201410239101 A CN 201410239101A CN 103965193 B CN103965193 B CN 103965193B
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Abstract
本发明涉及式(I)所示咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺化合物，其3-位甲酰胺基上的取代基是苯氧烷基，其中，式(I)中R代表氢、甲基；X代表氢、甲基、甲氧基、硝基、氨基、卤素、苯基、苯氧基；n代表1-3。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地说，本发明涉及的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的3-位甲酰胺基上的取代基是苯氧烷基。
背景技术
结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册2009，30(1)：19-24)。
值得庆幸的是，作为近40年来第1个具有全新作用机制的抗TB新药贝达喹啉(ATP合成酶抑制剂)于2012年被美国FDA批准用于治疗MDR-TB。受此鼓舞，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗结核新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗结核候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。
2010年，美国科学家米勒等公开了咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成与抗结核和抗真菌活性(CN201080060716.0)，并对下列通式中的R1、R2、R3和Y进行了广泛的定义。其中，当R3为氨基甲酰基时，其氨基上的取代基为苯环上连接各种基团的苄基(苯甲基)。
2011年，美国科学家米勒等公开了N-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的合成与抗结核活性(ACSMed.Chem.Lett.2011,2,466–470)。2013年，米勒等进一步公开了N-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物中的2个代表物在口服给药和静脉给药时对小鼠的药代动力学性质(ACSMed.Chem.Lett.2013,4,675-679)。
本发明人进行了广泛的研究，设计合成了3-位具有各种苯氧烷基取代的氨基甲酰基结构片段的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，并测定了它们的抗结核活性。最终发现，不同于以往文献报道的N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物具有意想不到的强抗结核活性，与同类咪唑并[1,2-a]吡啶候选化合物A以及一线抗结核药异烟肼和利福平相比，具有更加优越的抗结核活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，
其中：
R1和R2代表氢、甲基，其中一个为氢，另一个为甲基，反之亦然；
X代表氢、甲基、甲氧基、硝基、氨基、卤素、苯基、苯氧基；
n代表1-3。
本发明具体包括以下化合物：
2，6-二甲基-N-[(3-苯氧基)丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(2-氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3-甲氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-二甲氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，如反应路线1所示。
反应路线1：
在反应路线1中，R1、R2、X和n如前述的定义。
式(I)化合物可这样制备：在非极性溶剂中加入缩合剂，使式(II)化合物与式(III)化合物通过缩合反应来制备式(I)化合物。
具体的本发明的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物，在非极性溶剂存在下并加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑一水物(HOBT)，用过量的式(III)化合物来满足需要，在-5℃～40℃，有或无压力条件下搅拌反应2.5～30小时，得式(I)化合物。
为了提高较贵的起始物式(II)化合物的反应效率，使用过量的反应物式(III)化合物，例如相对式(II)化合物为等摩尔到10倍摩尔量，优选等摩尔量到3倍摩尔量。在-5℃～40℃，有或无压力条件下搅拌反应式(II)化合物和式(III)化合物2.5～30小时，来制备式(I)化合物。
用于本反应的非极性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、环己烷中的一种或多种；所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑一水物(HOBT)。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得，例如Moraski等，ACSMed.Chem.Lett.，2011，2：466-470。
按照下述反应路线2所示的方法，可制备本发明的另一起始物的式(III)化合物。
反应路线2：
在反应路线2中，X和n如前述的定义。
式(III)化合物可这样制备：在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦作用下，使式(IV)化合物与式(V)化合物先通过Mitsunobu成醚反应生成式(VI)化合物，然后，式(VI)化合物通过肼解反应来制备式(I)化合物。Mitsunobu成醚反应和肼解反应为经典反应，并参考现有出版物中已知的方法可容易地实现，例如KaiLv等，Chem.Med.Chem2012,7,1230–1236。
本发明还提供含有如上所定义的式(I)化合物作为活性成分的抗结核组合物。药物组合物含有的本发明化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
当本发明的式(I)活性化合物用作治疗结核分枝杆菌感染的药物时，优选在第一阶段给以6～14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
本发明还提供式(I)所示化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
本发明所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。
本发明所述结核病包括肺结核、肺外结核。
如上所述，本发明化合物对结核分枝杆菌的活性远高于同类咪唑并[1,2-a]吡啶候选化合物A以及一线抗结核药异烟肼和利福平。例如，实施例6化合物对结核分枝杆菌标准株H37RvATCC27294的体外活性是化合物A、异烟肼和利福平的＞8-＞32倍，对临床分离株MDR-MTB20161(对利福平和异烟肼耐药)的体外活性是化合物A的8倍。
具体实施方式
在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
实施例12，6-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.13g，0.7mmol)、2-苯氧基乙胺(0.29g,2.1mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，0.16g，0.84mmol)和1-羟基苯并三唑一水物(HOBT，0.11g，0.84mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物于室温下搅拌反应10h。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。浓缩，残余物经柱层析分离得类白色固体0.127g(收率58.9％)，mp:86-87℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.15-7.17(m,1H),6.95-6.98(m,1H),6.91-6.93(m,2H),6.32(s,1H),4.17-4.20(m,2H),3.89-3.93(m,2H),2.68(s,3H),2.34(s,3H)。
MS-ESI(m/z):310.15(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H19O2N3(M+H)+:310.15619；Found310.15500。
实施例22，6-二甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(2-甲基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.139g(收率61.3％)，mp:129-130℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.15-7.18(m,2H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(s,1H),4.20-4.21(m,2H),3.94-3.98(m,2H),2.70(s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,3H)。
MS-ESI(m/z):324.32(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O2N3(M+H)+:324.17172；Found324.17065。
实施例32，6-二甲基-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(3-甲基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.128g(收率56.4％)，mp:95-96℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.16-7.19(m,2H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.72-6.74(m,2H),6.31(s,1H),4.16-4.18(m,2H),3.89-3.92(m,2H),2.69(s,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H)。
MS-ESI(m/z):324.32(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O2N3(M+H)+:324.17065；Found324.17382。
实施例42，6-二甲基-N-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-甲基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.131g(收率57.7％)，mp:112-114℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.09-7.11(m,2H),6.82-6.84(m,2H),6.36(s,1H),4.16-4.18(m,2H),3.89-3.93(m,2H),2.71(s,3H),2.37(s,3H),2.29(s,3H)。
MS-ESI(m/z):324.27(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O2N3(M+H)+:324.17132；Found324.17065。
实施例52，6-二甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.141g(收率59.4％)，mp:123-125℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),6.94-6.99(m,2H),6.89-6.92(m,2H),6.55(s,1H),4.21-4.23(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.82(s,3H),2.71(s,3H),2.35(s,3H)。
MS-ESI(m/z):340.49(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O3N3(M+H)+:340.16692；Found340.16557。
实施例62，6-二甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(3-甲氧基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.120g(收率50.4％)，mp:77-79℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),6.52-6.55(m,2H),6.48-6.49(m,1H),6.32(s,1H),4.17-4.19(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.79(s,3H),2.70(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):340.32(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O3N3(M+H)+:340.16672；Found340.16557。
实施例72，6-二甲基-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.143g(收率60.1％)，mp:121-123℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.83-6.88(m,4H),6.33(s,1H),4.13-4.15(m,2H),3.88-3.91(m,2H),3.77(s,3H),2.71(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):340.30(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O3N3(M+H)+:340.16700；Found340.16557。
实施例82，6-二甲基-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-氟苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.143g(收率64.7％)，mp:121-123℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.15-7.17(m,1H),6.95-6.99(m,2H),6.84-6.86(m,2H),6.29(s,1H),4.12-4.15(m,2H),3.88-3.91(m,2H),2.68(s,3H),2.34(s,3H)。
MS-ESI(m/z):328.15(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H19O2N3F(M+H)+:328.14633；Found328.14558。
实施例92，6-二甲基-N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-氯苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.129g(收率53.8％)，mp:165-166℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.19-7.26(m,3H),7.84-7.87(m,2H),6.32(s,1H),4.15-4.17(m,2H),3.90-3.93(m,2H),2.70(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):344.21(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H19O2N3Cl(M+H)+:344.11726；Found344.11603。
实施例102，6-二甲基-N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-溴苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.138g(收率51.1％)，mp:170-171℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),6.80-6.82(m,2H),6.29(s,1H),4.14-4.16(m,2H),3.90-3.93(m,2H),2.69(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):388.22(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H19O2N3Br(M+H)+:388.06665；Found388.06552。
实施例112，6-二甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-硝基苯氧基)乙胺反应得淡黄色固体0.143g(收率52.4％)，mp:189-190℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.20-8.23(m,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.19-7.21(m,1H),6.99-7.01(m,2H),6.30(s,1H),4.28-4.30(m,2H),3.95-3.98(m,2H),2.70(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):355.23(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H19O4N4(M+H)+:355.13844；Found355.14008。
实施例122，6-二甲基-N-[2-(2-氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(2-氨基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.106g(收率46.7％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),6.85-6.89(m,2H),6.30(m,1H),6.27(s,1H),5.78(s,2H),4.20-4.26(m,2H),3.88-3.91(m,2H),2.68(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):325.26(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H21O2N4(M+H)+:325.15872；Found355.16435。
实施例132，6-二甲基-N-[2-(3-甲氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(3-甲氨基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.126g(收率53.2％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),7.44(d,J＝0.9Hz,1H),7.27-7.30(m,2H),7.16-7.19(m,2H),6.92-6.96(m,1H),6.29(s,1H),4.23-4.26(m,2H),4.14-4.16(m,1H),3.95-3.98(m,2H),2.83(s,3H),2.70(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):339.37(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H23O2N4(M+H)+:339.24689；Found339.25174。
实施例142，6-二甲基-N-[2-(4-二甲氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-二甲氨基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.114g(收率53.2％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.18-7.20(m,1H),7.11-7.14(m,2H),6.84-6.88(m,2H),6.32(s,1H),4.32-4.36(m,2H),4.07-4.11(m,2H),2.96(s,6H),2.70(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):353.29(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC20H25O2N4(M+H)+:353.20552；Found353.21428。
实施例152，6-二甲基-N-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-苯氧基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.114g(收率53.2％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.52-7.55(m,4H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.40-7.43(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.00-7.01(m,2H),6.33(s,1H),4.22-4.25(m,2H),3.93-3.96(m,2H),2.71(s,3H),2.35(s,3H)。
MS-ESI(m/z):402.18(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC24H24O3N3(M+H)+:402.18582；Found402.18630。
实施例162，6-二甲基-N-[(3-苯氧基)丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与3-苯氧基丙胺反应得类白色固体0.110g(收率61.3％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.38(d,J＝0.9Hz,1H),7.36-7.38(m,2H),7.25-7.27(m,2H),6.87-6.89(m,2H),6.41(s,1H),4.17-4.20(m,2H),3.89-3.93(m,2H),3.23-3.26(m,2H),2.68(s,3H),2.34(s,3H)。
MS-ESI(m/z):324.25(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O2N3(M+H)+:324.17518；Found310.18613。
实施例172，7-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-苯氧基乙胺反应得类白色固体0.132g(收率61.2％)，mp:120-121℃。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.32(m,3H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.91-6.94(m,2H),6.74(d,J＝6.8Hz,1H),6.30(s,1H),4.17-4.19(m,2H),3.89-3.93(m,2H),2.68(s,3H),2.41(s,3H)。
MS-ESI(m/z):310.28(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H20O2N3(M+H)+:310.15618；Found310.15500。
实施例182，7-二甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(3-甲氧基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.132g(收率55.6％)，mp:143-145℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),6.52-6.55(m,2H),6.49(t,J＝2.0Hz,1H),6.38(s,1H),4.17-4.19(m,2H),3.90-3.93(m,2H),3.79(s,3H),2.72(s,3H),2.44(s,3H)。
MS-ESI(m/z):340.29(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O3N3(M+H)+:340.16711；Found340.16557。
实施例192，7-二甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(2-甲基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.134g(收率59.4％)，mp:168-169℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.15-7.18(m,2H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.84-6.85(m,2H),6.43(s,1H),4.19-4.21(m,2H),3.94-3.97(m,2H),2.73(s,3H),2.45(s,3H),2.25(s,3H)。
MS-ESI(m/z):324.27(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O2N3(M+H)+:324.17170；Found324.17065。
实施例202，7-二甲基-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(3-甲基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.115g(收率50.9％)，mp:113-114℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.78-6.81(m,2H),6.73-6.75(m,2H),6.31(s,1H),4.17-4.19(m,2H),3.89-3.92(m,2H),2.71(s,3H),2.43(s,3H),2.33(s,3H)。
MS-ESI(m/z):324.27(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC19H22O2N3(M+H)+:324.17058；Found324.17065。
实施例212，7-二甲基-N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(4-溴苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.148g(收率54.7％)，mp:169-170℃。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.25(s,J＝7.0Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.33(s,1H),6.75-6.82(m,3H),6.25(s,1H),4.14-4.16(m,2H),3.89-3.92(m,2H),2.68(s,3H),2.42(s,3H)。
MS-ESI(m/z):388.22(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC18H19O2N3Br(M+H)+:388.06673；Found388.06552。
实施例222，7-二甲基-N-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与苯氧基甲胺反应得类白色固体0.102g(收率49.3％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝7.0Hz,1H),7.27-7.30(m,3H),6.92-6.94(m,1H),6.88-6.90(m,2H),6.73-6.74(m,1H),6.30(s,1H),4.36-4.38(m,2H),2.65(s,3H),2.41(s,3H)。
MS-ESI(m/z):296.21(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC17H18O2N3(M+H)+:296.13629；Found296.13574。
实施例232,6-二甲基-N-[2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
同实施例1化合物的制备方法，2，6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸与2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙胺反应得类白色固体0.116g(收率50.0％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.67-6.69(m,2H),6.52-6.54(m,2H),6.33(s,1H),4.13-4.15(m,2H),3.88-3.91(m,2H),3.77(s,6H),2.71(s,3H),2.36(s,3H)。
MS-ESI(m/z):370.16(M+H)+。
HRMS-ESI:m/zCalcd.forC20H24O4N3(M+H)+:370.08623；Found340.08546。
生物实施例1
体外抗分枝杆菌活性试验
本发明化合物的抗结核活性是通过测定其对结核分枝杆菌标准株MTBH37RvATCC27294和临床分离株MDR-MTB20161(对利福平和异烟肼耐药)的最小抑菌浓度(MIC,μg/mL)来表示的。在该试验中，以同类咪唑并[1,2-a]吡啶候选化合物A以及一线抗结核药异烟肼和利福平作对照药。最小抑菌浓度按如下方法测定：无菌48孔板(结核菌快速药敏专用微量培养板)，按药敏试验设计要求，各孔分别加入用2倍浓度培养基(改良米氏7H9液体培养基)稀释的药物。各化合物制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2×)稀释成各所用化合物的二倍浓度，每种化合物各10个梯度，加入48孔板每孔100μL，试验药的终浓度分别为8、4、2……0.015μg/mL。标准株H37RvATCC27294和临床分离株MDR-MTB20161，每孔接种100μl，每孔菌量为4×10-3mg。每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长阴性对照孔，将48孔板加盖后周围用透明胶带密封，置于湿盒37℃孵育。第3天后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果，第7天后再观察记录一次进行确认。无菌生长的对照孔中所含药物最小的浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。测定结果列于表1。
表1部分实施例化合物对2株结核分枝杆菌的体外活性
MTBa:MTBH37RvATCC27294
MDR-MTBb：MDR-MTB20161(对利福平和异烟肼耐药)
上述表中仅列举本发明部分化合物的体外活性实验，本发明其他化合物结构相似，也具有和上述化合物相同或者相近的体外活性效果，在此就不一一列举。
生物实施例2
口服急性毒性试验
为测定本发明化合物的口服急性毒性，对实施例6化合物和实施例10化合物进行了急性毒性实验，将含不同浓度的这两个化合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1ml/10g体重，7日后分别记数死鼠量，用Bliss程序计算各化合物的半数致死量(LD50)。结果列于表2中。
表2实施例6和10化合物的小鼠口服急性毒性
| 实验化合物 | LD50(mg/kg) |
| 实施例6 | >2000 |
| 实施例10 | >2000 |
实验结果表明，这些化合物毒性很低，非常适合药用。
组合物实施例
实施例1包衣片
片芯处方：
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。
实施例2胶囊
处方：
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90～110％。
实施例3颗粒剂
取实施例6的化合物100g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例4注射剂
取实施例2的化合物150g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5冻干粉针
取实施例3的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水稀释至5000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。
实施例6滴丸
取实施例4的化合物20g作为原料药备用；称取滴丸基质200g，加热至80℃融化，搅拌均匀；边搅拌边将原料加入辅料基质中，搅拌30min使之均匀，保持药液温度不低于60℃；将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即得。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.式(I)所示化合物，
其中：
R1和R2代表氢、甲基，其中一个为氢，另一个为甲基，反之亦然；
X代表氢、甲基、甲氧基、硝基、氨基、卤素、苯基、苯氧基；
n代表1-3。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，其化合物为：
2,6-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(2-氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3-甲氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-二甲氨基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2，6-二甲基-N-[(3-苯氧基)丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-[2-(4-溴苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,7-二甲基-N-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
2,6-二甲基-N-[2-(3,5-二甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺。
3.一种制备权利要求1或2所述式(I)化合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物，在非极性溶剂存在下并加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑一水物，用过量的式(III)化合物来满足需要，在-5℃～40℃，有或无压力条件下搅拌反应2.5～30小时，得式(I)化合物，
其中：
R1、R2、X和n的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、环己烷。
5.权利要求1或2所述式(I)所示化合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
6.含有权利要求1或2所述化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，该组合物选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
8.权利要求5或6的应用，其特征在于，所述结核病为活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。
9.权利要求5或6的应用，其特征在于，所述结核病为肺结核、肺外结核。
10.以权利要求1或2所述化合物为活性成分的药物组合物。
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| CN108358917B (zh) * | 2018-04-24 | 2020-06-19 | 北京市结核病胸部肿瘤研究所 | 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012045729A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Glaxo Group Limited | Imidazo [1, 2 -a] pyridine and pyrazolo [1, 5 -a] pyridine derivatives as trpv1 antagonists |
| WO2012143796A2 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
| CN102762556A (zh) * | 2009-11-05 | 2012-10-31 | 圣母大学 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法 |
| CN102869661A (zh) * | 2010-03-18 | 2013-01-09 | 韩国巴斯德研究所 | 抗感染化合物 |
| CN103608347A (zh) * | 2011-05-30 | 2014-02-26 | 安斯泰来制药株式会社 | 咪唑并吡啶化合物 |
| WO2014068104A1 (de) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxy-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
-
2014
- 2014-05-30 CN CN201410239101.4A patent/CN103965193B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102762556A (zh) * | 2009-11-05 | 2012-10-31 | 圣母大学 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法 |
| CN102869661A (zh) * | 2010-03-18 | 2013-01-09 | 韩国巴斯德研究所 | 抗感染化合物 |
| WO2012045729A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Glaxo Group Limited | Imidazo [1, 2 -a] pyridine and pyrazolo [1, 5 -a] pyridine derivatives as trpv1 antagonists |
| WO2012143796A2 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
| CN103608347A (zh) * | 2011-05-30 | 2014-02-26 | 安斯泰来制药株式会社 | 咪唑并吡啶化合物 |
| WO2014068104A1 (de) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxy-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Advancement of Imidazo[1,2-a]pyridines with Improved Pharmacokinetics and nM Activity vs. Mycobacterium tuberculosis;Garrett C. Moraski 等;《Medicinal Chemistry Letters》;20130731;第4卷(第7期);第675-679页 * |
| Advent of Imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamides with Potent Multi- and Extended Drug Resistant Antituberculosis Activity;Garrett C. Moraski 等;《Medicinal Chemistry Letters》;20110630;第2卷(第6期);第466-470页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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