JP2017536396A

JP2017536396A - ヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用

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Publication number: JP2017536396A
Application number: JP2017529370A
Authority: JP
Inventors: アレクサンドロス・ファカロポウロス; ダミアン・ブロックシュニーダー; フランク・ヴンダー; ヨハネス−ペーター・シュタシュ; トビアス・マルクヴァルト; リーザ・ディーツ; フォルクハルト・ミン−ジエン・リ
Original assignee: バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2017-12-07
Also published as: WO2016087343A1; EP3227287A1; US10292970B2; US20170304278A1; CN107001361A; EP3227287B1; CA2969268A1

Abstract

本願は、新規のヘテロアリール置換イミダゾ［1,2−a］ピリジン、その調製のための方法、疾患の治療および／または予防のための単独または組み合わせのその使用、ならびに、疾患の治療および／または予防のための医薬、特に心血管障害の治療および／または予防のための医薬の製造のためのその使用に関する。

Description

本願は、新規のヘテロアリール置換イミダゾ［1,2−a］ピリジン、その調製のための方法、疾患の治療および／または予防のための単独または組み合わせのその使用、ならびに、疾患の治療および／または予防のため、特に心血管障害の治療および／または予防のための医薬の製造のためのその使用に関する。

哺乳類細胞において最も重要な細胞伝達系の1つは、環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンのシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と共に、NO／cGMP系をなす。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。これまでに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドのタイプのいずれかにより、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激される粒子状グアニル酸シクラーゼと、NOにより刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、調節中枢の一部であるヘテロダイマーあたり1個のヘムを含んでいる可能性が高い。このことは、活性化機構において中心的な重要性を持つ。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができるため、酵素の活性を著しく高める。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激されない。一酸化炭素（CO）もヘム中心の鉄原子に結合することができるが、COによる刺激は、明らかにNOによる刺激よりもずっと少ない。

cGMPの産生、ならびにホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼに起因する制御により、グアニル酸シクラーゼは、さまざまな生理的過程において重要な役割を果たし、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、神経細胞の信号伝達、ならびに上述の過程の乱れに基づく疾患においても重要な役割を果たす。病態生理的な条件下では、NO／cGMP系が抑制される可能性があり、これは、例えば、高血圧症、血小板活性化、細胞増殖の増大、内皮機能障害、アテローム動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能低下につながり得る。

効率が高く、副作用が少ないことが予想されるため、生物におけるcGMPシグナル伝達経路に影響を与えることを目標とする、このような疾患のためのNO非依存的な可能性のある治療は有望なアプローチである。

これまで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のほとんどに、その効果がNOに基づいている有機硝酸塩などの化合物が用いられてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘム中心の鉄原子を攻撃することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性発現がこの治療法の重大で不利な点のうちの1つである。

近年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOを事前に放出することなく刺激する物質がいくつか記述されており、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood 84（1994）, 4226；Mulschら、Brit. J. Pharmacol. 120（1997）, 681］、脂肪酸［Goldbergら、J. Biol. Chem. 252（1977）, 1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスファート［Pettiboneら、Eur. J. Pharmacol. 116（1985）, 307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114（1995）, 1587］およびさまざまな置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）がある。

とりわけ、障害の治療のために使用できるさまざまなイミダゾ［1,2−a］ピリジン誘導体が、欧州特許出願公開第0266890（A1）号明細書、国際公開第89／03833（A1）号パンフレット、特開平01−258674号公報［Chem. Abstr. 112：178986参照。］、国際公開第96／34866（A1）号パンフレット、欧州特許出願公開第1277754（A1）号明細書、国際公開第2001／096335号パンフレット、国際公開第2006／015737（A1）号パンフレット、国際公開第2006／135667号パンフレット、国際公開第2008／008539（A2）号パンフレット、国際公開第2008／082490（A2）号パンフレット、国際公開第2008／134553（A1）号パンフレット、国際公開第2010／030538（A2）号パンフレット、国際公開第2011／113606（A1）号パンフレットおよび国際公開第2012／165399（A1）号パンフレットに記載されている。

国際公開第98／16223号パンフレット欧州特許出願公開第0266890（A1）号明細書国際公開第89／03833（A1）号パンフレット特開平01−258674号公報国際公開第96／34866（A1）号パンフレット欧州特許出願公開第1277754（A1）号明細書国際公開第2001／096335号パンフレット国際公開第2006／015737（A1）号パンフレット国際公開第2006／135667号パンフレット国際公開第2008／008539（A2）号パンフレット国際公開第2008／082490（A2）号パンフレット国際公開第2008／134553（A1）号パンフレット国際公開第2010／030538（A2）号パンフレット国際公開第2011／113606（A1）号パンフレット国際公開第2012／165399（A1）号パンフレット

Wuら、Blood 84（1994）, 4226 Mulschら、Brit. J. Pharmacol. 120（1997）, 681 Goldbergら、J. Biol. Chem. 252（1977）, 1279 Pettiboneら、Eur. J. Pharmacol. 116（1985）, 307 Yuら、Brit. J. Pharmacol. 114（1995）, 1587 Chem. Abstr. 112：178986

本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物として作用し、したがって疾患の治療および／または予防に適した新規物質を提供することであった。

本発明は、一般式（I）

（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₃−C₇）−シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよびジフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換され、
および
ここで、ピリジルは、ハロゲン、シアノおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換され、
R²は、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、フェニルまたは6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、−NR⁷R⁸で置換され、
式中、
R⁷は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、R⁸は、（C₁−C₆）−アルキルまたは（C₁−C₄）−アルキルカルボニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共に4員〜6員複素環を形成し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、6員環ヘテロアリールは、−NR⁹R¹⁰で最大二置換され、
式中、
R⁹は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、
R¹⁰は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、フェニルまたは（C₁−C₄）−アルキルカルボニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大五置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共に4員〜6員複素環を形成し、
式中、4員〜6員複素環は、1個または2個の（C₁−C₄）−アルキル置換基で置換されてもよく、
ここで、6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R⁶は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物を提供する。
ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン。

本発明の化合物は、式（I）により包含され、以下で述べる化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（I）により包含され、以下で述べる式の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ならびに式（I）により包含され、実際の実施例（working examples）として以下で述べる化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。同様に包含されるのは、それ自体は医薬用途に適してはいないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩である。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

また、本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、例として、かつ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1個〜16個の炭素原子を有する有機アミン（例として、かつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩の従来の塩基の塩も含まれる。

本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子を伴う配位による錯体を形成する本発明による化合物の形態のものとして記載される。水和物は、配位が水を伴う溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。

本発明の化合物は、その構造に応じて、さまざまな立体異性体、すなわち配置異性体の形態で、そうでなければ、適切な場合は、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在してもよい。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物それぞれを包含する。立体異性的に均質な組成物は、既知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができる；この目的のために好ましくは、クロマトグラフィープロセス、特にアキラルまたはキラル相のHPLCクロマトグラフィーが用いられる。

本発明による化合物が互変異性体で発生する可能性がある場合、本発明は、すべての互変異性体を包含する。

本発明は、本発明による化合物のすべての適した同位体の変種も包含する。本発明の化合物の同位体の変種は、本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも1つの原子が、同じ原子番号ではあるが、原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、²H（デューテリウム）、³H（トリチウム）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本発明による化合物の特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種は、例えば、体内における作用機序または活性成分の分布を調査するのに有益である可能性があるが、その理由は、比較的容易に調製および検出することができるためであり、特に³Hまたは¹⁴C同位体で標識した化合物は、この目的に適している。さらに、同位体、例えばデューテリウムの取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、特定の治療上の利益、例えば、体内における半減期の延長、または必要とされる有効な用量の低減につながることがあり、したがって、本発明による化合物のこのような変更は、場合により、本発明の好ましい実施形態となることもできる。本発明の化合物の同位体の変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下で説明する手順、および実際の実施例において説明する方法により、それぞれの試薬および／または出発原料の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。この文脈において、用語「プロドラッグ」は、それ自体が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内でのその滞留時間内に（例えば、代謝的または加水分解的に）反応して本発明による化合物を与える化合物を指す。

本発明の文脈において、別段の指定がない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈における「アルキル」は、特定の数の指定の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。

本発明の文脈における「シクロアルキル」または炭素環は、特定の数の指定の環炭素原子を有する単環式の飽和アルキル基を表す。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。

本発明の文脈における「アルコキシ」は、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。

本発明の文脈における「アルコキシカルボニル」は、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基および酸素原子に結合したカルボニル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。

本発明の文脈における「複素環またはヘテロシクリル」は、合計で4個〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO₂からなる群からの1個または2個の環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式飽和複素環である。例として、以下に言及してもよい：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。

本発明の文脈における「ヘテロアリール」は、合計で5個〜10個の環原子を有し、N、Oおよび／またはSの群からの3個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または任意選択で環窒素原子を介して結合した単環式芳香族複素環（複素環式芳香族）を表す。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、イミダゾリル、1,3−チアゾール−5−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−5−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。

本発明の文脈における「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。

R¹が表し得る基の式において、記号＃または＃＃で印をつけた線の端点は、炭素原子またはCH₂基を表すのではなく、R¹が結合しているそれぞれ印をつけた原子との結合の一部である。

本発明による化合物内の基が置換されるとき、基は、別段の指定がない限り、一置換または多置換されてもよい。本発明の文脈において、1回を超えて発生するすべての基は、互いに無関係に定義される。1個、2個または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。

本発明の文脈において、用語「治療」または「を治療する」には、疾患、状態、障害、傷害または健康問題、あるいは、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒が含まれる。本明細書において、用語「治療法（therapy）」は、用語「治療（treatment）」と同義であると理解される。

用語「防止（prevention）」、「予防（prophylaxis）」および「除外（preclusion）」は、本発明の文脈において同義で用いられ、疾患、状態、障害、損傷または健康問題を罹患したり、経験したり、患ったり、または有したりするリスク、あるいは、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生または進行のリスクの回避または低減を指す。

疾患、状態、障害、損傷または健康問題の治療または防止は、部分的または完全でもよい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換され、
および
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
R²は、メチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、フェニルは、−NR⁷R⁸で3位で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチル、エチル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
式中、5員または6員複素環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
または
R^9AおよびR^10Aは、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
式中、5員または6員複素環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン。

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換され、
ここで、ピリジルは、1個のフッ素置換基で置換され、
R²は、メチルを表し、
R³は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、フェニルは、−NR⁷R⁸で3位で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチル、エチル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
式中、5員または6員複素環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン。

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換され、
R²は、メチルを表し、
R³は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、フェニルは、−NR⁷R⁸で3位で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチル、エチル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
式中、5員または6員複素環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン。

本発明の文脈において、式（I）（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、シクロヘキシルを表し、
または
式

のフェニル基を表し、
ここで、
＃＃は、Aとの結合点を表し、
および
R¹¹は、水素またはフッ素を表し、
または
式

のピリジル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、フェニルは、−NR⁷R⁸で3位で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環を形成し、
ここで、3−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
ここで、4−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で3位で置換され、
ここで、2−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
ここで、5−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で2位で置換され、
式中、それぞれの場合において
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、
式中、ピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、4−ピリジルは、フッ素で2位で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が特に好ましい。
ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン。

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R¹は、式

のフェニル基を表し、
ここで、
＃＃は、Aとの結合点を表し、
および
R¹¹は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）（式中、
R¹は、式

のピリジル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R²は、メチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、−NR⁷R⁸で3位で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環を形成する。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、3−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
ここで、4−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で3位で置換され、
ここで、2−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
ここで、5−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で2位で置換され、
式中、それぞれの場合において
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、
式中、ピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、4−ピリジルは、フッ素で2位で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、3−ピリジルを表し、
ここで、3−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、
式中、ピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、3−ピリジルを表し、
ここで、3−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、メチル、エチルまたはフェニルを表し、
式中、メチルおよびエチルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルで置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にモルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、
式中、モルホリニル環またはピペラジニル環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、4−ピリジルを表し、
ここで、4−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で3位で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、
式中、ピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、4−ピリジルは、フッ素で2位で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、4−ピリジルを表し、
ここで、4−ピリジルは、−NR⁹R¹⁰で3位で置換され、
式中、
R⁹は、水素を表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換され、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピペラジニル環を形成し、
ここで、4−ピリジルは、フッ素で2位で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、2−ピリミジルを表し、
ここで、2−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、
式中、ピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、2−ピリミジルを表し、
ここで、2−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で4位で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、メチルまたはフェニルを表し、
式中、メチルは、フェニルで置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環を形成する。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R³は、1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよい。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R⁵は、水素、塩素またはメチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R⁵は、塩素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R⁵は、水素またはメチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R⁵は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。

本発明の文脈において、式（I）
（式中、
R⁵は、メチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も特に好ましい。

基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせとは無関係に、他の組み合わせの基の定義によって所望の通り置き換えられる。

2つ以上の前述の好ましい範囲の組み合わせが特に好ましい。

さらに本発明は、
［A］式（II）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上で定義した通りであり、および
T¹は、（C₁−C₄）−アルキルまたはベンジルを表す。）
が、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（III）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上述の意味を有する。）のカルボン酸を与え、
および、これらが、適した酸の存在下、引き続き反応して、式（IV）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上述の意味を有する。）のイミダゾ［1,2−a］−ピリジンを与え、
次いで、これが、ハロゲン等価物を用いて、式（V）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上で定義した通りであり、および
X¹は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）の化合物に変換され、
これが、適した遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で式（VI）

（式中、
R^3Aは、R³のために記載された意味を有し、および
T²は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、あるいは2個のT²基は、一緒に−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−架橋を形成する。）の化合物と引き続き反応し、
続いて、存在するあらゆる保護基が脱離され、式（I）の生じる化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されることを特徴とする本発明による式（I）の化合物を調製するための方法を提供する。

説明した調製方法は、以下の合成スキーム（スキーム1）により、例として説明することができる：

［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H₂O、RT；b）：6 N塩酸、100℃；c）：N−ブロモスクシンイミド、エタノール、RT；d）：（3−アセトアミドフェニル）ホウ酸、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、K₃PO₄、エタノール／水／トルエン、120℃］。

式（VI）、（VIII）および（X）の化合物は、市販されているか、文献により既知か、または文献の方法と同様に調製することができる。

式（II）の化合物のエステル基T¹の加水分解は、通例の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基を用いて処理することにより行い、後者の場合、最初に生成する塩は、酸を用いて処理することにより、遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解は、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル切断は、好ましくは活性炭上のパラジウムまたはラネーニッケルを用いて水素化分解により行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解において通例となっている有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エステルの塩基性加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物の使用が好ましい。

エステル加水分解に適した塩基は、通例の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが好ましい。

エステル加水分解に適した酸は、概して、任意選択で水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合、塩酸が好ましい。

エステル加水分解は、概して、0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。

これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜 5bar）で実施することができる。概して、反応は、それぞれの場合において大気圧で行う。

プロセスステップ（III）→（IV）に適した溶媒は水である。
プロセスステップ（III）→（IV）に適した酸は、任意選択で水を添加した、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、硫酸、酢酸またはこれらの混合物である。塩酸を使用することが好ましい。

脱炭酸（III）→（IV）は、概して、＋20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは75℃〜＋100℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5 bar）下で行うことができる。概して、反応は大気圧で行う。

プロセスステップ（IV）→（V）に適した溶媒には、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。メタノールおよび／またはエタノールを使用することが好ましい。

反応（IV）→（V）に適したハロゲン源は、例えば、N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素またはヨウ素である。N−ブロモスクシンイミドを使用することが好ましい。

反応（IV）→（V）は、概して、＋20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは＋20℃〜＋80℃の範囲で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5 barの範囲）で実施することができる。概して、反応は大気圧で行う。

プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）は、反応条件下で不活性な溶媒中で行う。適した溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいは1,2−ジメトキシエタン（DME）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリル、トルエンなどの他の溶媒、そうでなければ水である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。メタノール、エタノール、ジオキサン、トルエンおよび水が好ましい。

変換（V）＋（VI）→（I）は、任意選択で、適したパラジウムおよび／または銅触媒の存在下で行うことができる。適したパラジウム触媒は、例えば、任意選択で、別のホスファン配位子、例えば、（2−ビフェニル）ジ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル（SPHOS）、ジシクロヘキシル［2’,4’,6’−トリス（1−メチルエチル）ビフェニル−2−イル］ホスファン（XPHOS）、ビス（2−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（DPEphos）、4,5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9,9−ジメチルキサンテン（キサントホス）［例えば、Hassan J.ら、Chem. Rev. 102, 1359−1469（2002）を参照。］またはクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル）［2−（2’−アミノ−1,1’−ビフェニル）パラジウム（II）［CAS：1310584−14−5］と組み合わせた、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリドおよび［1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ならびに対応するジクロロメタン錯体である。

変換（V）＋（VI）→（I）は、任意選択で、適した塩基の存在下で行う。この変換に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−5−エン（DBN）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンあるいはリン酸カリウムが含まれる。リン酸カリウムを使用することが好ましい。

反応（V）＋（VI）→（I）は、概して、0℃〜＋200℃の温度範囲で、好ましくは＋60℃〜＋120℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5 bar）下で行うことができる。概して、反応は大気圧で行う。

式（II）の化合物は、文献により既知であるか、または式（VII）

（式中、R⁴、R⁵およびR⁶は、上述の意味を有する。）の化合物を、
適した塩基の存在下、不活性溶媒中で、式（VIII）

（式中、AおよびR¹は、上述の意味を有し、および
X¹は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表す。）の化合物と反応させて、
式（IX）

（式中、A、R¹、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上述の意味を有する。）の化合物を与え、
次いで、この化合物を、不活性溶媒中で式（X）

（式中、R²およびT¹はそれぞれ上で定義した通りである。）の化合物と反応させることにより調製することができる。

説明した方法を、以下のスキーム（スキーム2）により例示的な方法で示す：

［a）：i）NaOMe、MeOH、RT；ii）DMSO、RT；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。

示した合成の順序は、それぞれの反応ステップが異なる順番で行われるように、変更することができる。このような変更した合成の順序の例をスキーム3に示している。

［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：b）Cs₂CO₃、DMF、50℃］。

プロセスステップ（VII）＋（VIII）→（IX）のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素、メタノール、エタノール、tert−ブタノールなどのアルコール、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなどの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。メタノール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。

プロセスステップ（VII）＋（VIII）→（IX）に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−5−エン（DBN）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンを任意選択で添加した、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドの使用が好ましい。

反応は、概して、0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5 bar）下で行うことができる。

イミダゾ［1,2−a］ピリジン骨格を与える閉環（IX）＋（X）→（II）または（XI）＋（X）→（XII）のための不活性溶媒は、通例の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。エタノールの使用が好ましい。

閉環は、概して、＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。

閉環（IX）＋（X）→（II）または（XI）＋（X）→（XII）は、任意選択で、脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または、水分離器により行う。反応（IX）＋（X）→（II）または（XI）＋（X）→（XII）は、式（X）の試薬を過剰に用いて、例えば、1〜20当量の試薬（X）を用いて、任意選択で塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）を添加して行い、この場合、この試薬の添加は、すべて1回で、または数回に分けて行うことができる。

本発明の別の化合物を、任意選択で、上述の方法により得られる式（I）の化合物から進めて、個々の置換基の官能基、特にR³のために列記したものを変換することにより調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の通例の方法により実施され、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル加水分解、カルボンアミドの生成などの反応、ならびに一時的な保護基の導入および除去を含む。

本発明の化合物は、価値のある薬理特性を有し、かつヒトおよび動物における疾患の防止および治療のために使用することができる。本発明の化合物は、別の治療の代替を提供し、したがって、薬学の分野を拡大する。

本発明の化合物は、血管を弛緩させ、血小板凝集を抑制し、また、血圧を低下させ、冠血流を増加させる。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内のcGMPの増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを高める物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。

本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維性の障害の治療および／または予防に適している。

したがって、本発明による化合物は、心血管障害、例えば、高血圧（高血圧症）、抵抗性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈など、および、伝導障害、例えば、I度〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、AV接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、AV結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫性心障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎（valvolitis）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（PVC））などの治療および／または予防のための医薬、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性脳虚血発作（transient and ischaemic attacks）、妊娠高血圧腎症、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢血管の攣縮などの血栓塞栓性障害および虚血、例えば、肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫などの浮腫形成、または、心不全、末梢循環障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能障害によって引き起こされる浮腫の治療および／または予防のための医薬、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびパイパス手術の後の再狭窄、および、微小および大血管障害（血管炎）、フィブリノゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇およびさらにはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI−1）の濃度上昇を防止するための医薬、ならびに勃起不全および女性性機能不全の治療および／または予防のためでもある医薬において使用することができる。

本発明の文脈において、用語「心不全」は、心不全の急性および慢性徴候の両方を包含し、また、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、両室不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁の異常を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、連合弁膜症、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯留性心障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに現存する慢性心不全の悪化（心不全悪化）の急性期など、疾患のより具体的なタイプまたは関連するタイプも包含する。

さらに、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポ蛋白血症（abetelipoproteinaemia）、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症ならびにメタボリックシンドロームの治療および／または予防のためにも使用することができる。

さらに、本発明の化合物は、一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢性および自律神経性ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、紅斑性疾患、爪真菌症、リウマチ障害の治療および／または予防、ならびに創傷治癒促進のために使用することができる。

さらに、本発明による化合物は、泌尿器系障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大症（BPH）、良性前立腺腫大（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（猫泌尿器症候群（FUS）を含むLUTS）など、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）を含む泌尿生殖系の障害、尿失禁（UI）、例えば、混合性尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）など、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖系の臓器の良性および悪性障害の治療に適している。

本発明の化合物は、腎障害、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、用語「腎機能不全」は、例えば、クレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素、例えば、グルタミルシンテターゼの活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、ミクロアルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の損傷、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要により診断的に特徴づけることができる、腎機能不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに腎の低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質障害などの基礎または関連腎障害、原発性および先天性腎疾患、腎炎などの腎症障害、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘導性腎障害などの免疫性腎障害、有毒物質により誘発される腎症、造影剤により誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を包含する。また、本発明は、腎機能不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用も包含する。

さらに、本発明の化合物は、喘息性の障害、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、ならびに左心疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症関連の肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫症（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫症）および嚢胞性線維症（CF）を含む肺高血圧症（PH）の他の形態の治療および／または予防にも適している。

また、本発明に記載の化合物は、NO／cGMP系の障害により特徴づけられる中枢神経系の障害を抑制するための活性化合物でもある。これらは、特に、軽度認知障害、加齢性学習障害および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に発生する認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳外傷、一般的な集中力低下、学習障害および記憶障害を伴う小児の集中力低下、アルツハイマー病、レビー小体病、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（amyolateral sclerosis）（ALS）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群に特に関連して発生するような認知機能障害後の知覚、集中、学習または記憶の改善に適している。これらは、また、不安、緊張およびうつ、CNS関連性機能低下、および睡眠障害などの中枢神経系の障害の治療および／または予防、ならびに食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の抑制にも適している。

さらに、本発明の化合物は、脳血流の制御にも適しており、片頭痛の抑制に有効な薬剤である。これらは、また、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷などの脳梗塞（脳出血）の続発症の予防および抑制にも適している。本発明の化合物は、同じく、疼痛状態および耳鳴の抑制のためにも使用することができる。

さらに、本発明の化合物は抗炎症作用を有し、したがって、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性小腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の治療および／または予防のための抗炎症剤として使用することができる。

さらに、本発明による化合物は、自己免疫疾患の治療および／または予防のためにも使用することができる。

本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄など、特に肝臓の線維性障害の治療および／または予防ならびに皮膚線維症および眼の線維性障害の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、用語「線維性障害（fibrotic disorder）」は、特に以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変症、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果生じる線維性障害（fibrotic damage）、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術後を含む。）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。

本発明の化合物は、術後瘢痕、例えば、緑内障手術の結果の術後瘢痕の抑制にも適している。

また、本発明の化合物は、老化および角質化する皮膚に美容的に使用することもできる。

さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の治療および／または予防に適している。

さらに本発明は、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。

さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。

さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防のための方法における使用のための本発明の化合物を提供する。

さらに本発明は、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防のための医薬を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。

さらに、本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を用いる、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための方法を提供する。

さらに本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防のための方法を提供する。

本発明による化合物は、単独で、または必要ならば他の活性成分と組み合わせて使用することができる。さらに本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物および1つまたは複数の別の活性化合物、特に、上述の障害の治療および／または予防のためのものを含む医薬を提供する。適した組み合わせ活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；および／または
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；および／または
・抗血栓活性を有する薬剤、例として、かつ好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群からのもの；および／または
・降圧活性化合物、例として、かつ好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体遮断剤、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤の群からのもの、およびこれらの群の組み合わせ、および利尿剤；および／または
・脂質代謝調節剤（lipid metabolism modifier）、例として、かつ好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例として、かつ好ましくは、H MG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からのもの；および／または
・抗線維化剤、例として、かつ好ましくは、キナーゼ阻害剤あるいはTGF−βまたはTNF−α調節物質の群からのもの。

抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例として、かつ好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例として、かつ好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、GPIIb／IIIaアンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Xa因子阻害剤、例として、かつ好ましくは、リバーロキサバン（BAY 59−7939）、エドキサバン（DU−176b）、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンK拮抗剤、例として、かつ好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。

血圧降下剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体遮断剤、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、α1受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、β受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アンジオテンシンAII拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（embursatan）と組み合わせて、あるいはデュアルアンジオテンシンAII拮抗剤／NEP阻害剤、例として、かつ好ましくは、LCZ696（バルサルタン／サクビトリル）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACE阻害剤、例として、かつ好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例として、かつ好ましくは、アリスキレン、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと、ならびにサイアザイド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。

脂質代謝調節剤（lipid metabolism modifier）は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、H MG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、CETP阻害剤、例として、かつ好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例として、かつ好ましくは、D−チロキシン、3,5,3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS 23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS 26214）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチンのクラスからのH MG−CoA還元酵素阻害剤、例として、かつ好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例として、かつ好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACAT阻害剤、例として、かつ好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP−797と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、MTP阻害剤、例として、かつ好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、PPAR−γアゴニスト、例として、かつ好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、PPAR−δアゴニスト、例として、かつ好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例として、かつ好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物はリパーゼ阻害剤、例として、かつ好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例として、かつ好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例として、かつ好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（a）アンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、例として、かつ好ましくは、ニンテダニブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、TGF−βまたはTNF−α調節物質、例として、かつ好ましくは、ピルフェニドンと組み合わせて投与される。

さらに本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物を、通常、1つまたは複数の不活性で非毒性の薬剤的に適した助剤と共に含む医薬を提供し、上述の目的のためのその使用を提供する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらの化合物は適した方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚（dermal）、経皮（transdermal）、結膜または耳の経路により、あるいは植込（インプラント）またはステントとして投与することができる。

本発明による化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。

経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または変更された方法で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経口投与は、再吸収ステップ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内の経路による。）を避けて、または再吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内の経路による。）を含めて実現することができる。非経口投与に適した投与形態には、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態で注入および輸注するための製剤が含まれる。

他の投与経路については、適した例は、吸入可能な医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む。）、点鼻液、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪合剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳剤、ペースト、泡、散布粉末、植込またはステントである。

経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。

本発明による化合物は、述べた投与形態に変換することができる。この変換は、それ自体既知の方法で、不活性で非毒性の薬剤的に適した助剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。

一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約0.001〜1 mg／kg体重、好ましくは約0.01〜0.5 mg／kg体重の量を投与するのが有利であることが明らかになっている。経口投与の場合、用量は約0.001〜2 mg／kg体重、好ましくは約0.001〜1 mg／kg体重である。

それでも、場合によっては、記載した量から逸脱する必要があることがあり、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の特性および投与を行う時間または間隔に応じる。したがって、場合によっては、前述の最小量より少なくても十分に処置できる可能性がある一方で、他の場合においては、述べた上限を超えなければならない。さらに多い量を投与する場合は、それを1日数回に分けて投与するとよいこともある。

以下の実際の実施例により本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されない。

特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセントは質量パーセントであり、部は質量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータはそれぞれの場合において体積に基づく。

A. 実施例

特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセントは質量パーセントであり、部は質量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータはそれぞれの場合において体積に基づく。NMRスペクトルのカップリングパターンについての詳細は説明のためのものであり、したがって、さらに高次のカップリングパターンは記載していない。

LC／MS法およびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50×1 mm；移動相A：1 lの水＋0.25 mlの99％濃度ギ酸、移動相B：1 lのアセトニトリル＋0.25 mlの99％濃度ギ酸；勾配：0.0 min 90％A→1.2 min 5％A→2.0 min 5％A；オーブン：50℃；流量：0.40 ml／ min；UV検出：210〜400 nm。

方法2（LC−MS）：
測定器：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm×1 mm；移動相A：1 lの水＋0.5 mlの50％濃度ギ酸、移動相B：1 lのアセトニトリル＋0.5 mlの50％濃度ギ酸；勾配：0.0 min 90％A→0.1 min 90％A→1.5 min 10％A→2.2 min 10％A；流量：0.33 ml／ min；オーブン：50℃；UV検出：210 nm。

方法3（LC−MS）：
MS装置タイプ：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC装置タイプ：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm×4 mm；移動相A：1 lの水＋0.5 mlの50％濃度ギ酸、移動相B：1 lのアセトニトリル＋0.5 mlの50％濃度ギ酸；勾配：0.0 min 100％A→3.0 min 10％A→4.0 min 10％A→4.01 min 100％A（流量2.5 ml／ min）→5.00 min 100％A；オーブン：50℃；流量：2 ml／ min；UV検出：210 nm。

方法4（LC−MS）：
MS装置：Waters SQD；HPLC装置：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50 mm×2.1 mm、1.8 μM；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0 min 98％A−0.9 min 25％A−1.0 min 5％A−1.4 min 5％A−1.41 min 98％A−1.5 min 98％A；オーブン：40℃；流量：0.600 ml／ min；UV検出：DAD；210 nm。

方法5（LC−MS）：
MS装置：Waters ZQ 2000；HPLC装置：Agilent 1100、2−カラムシステム、オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC−ODS−AQ、50 mm×4.6 mm、3.0 μM；移動相A：水＋0.1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0.1％ギ酸；勾配：0.0 min 100％A−0.2 min 95％A−1.8 min 25％A−1.9 min 10％A−2.0 min 5％A−3.2 min 5％A−3.21 min 100％A−3.35 min 100％A；オーブン：40℃；流量：3.0 ml／ min；UV検出：210 nm。

方法6（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25 ml／ min。勾配：A＝アセトニトリル、B＝水＋0.1％ギ酸、0 min 10％A；2.00 min 10％A；6.00 min 90％A；7.00 min90％A；7.10 min 10％A；8 min 10％A；UV検出：220 nm。

方法7（分取HPLC）：
カラム：Phenomenex Gemini C18；110A、AXIA、5 μM、21.2×50 mm 5ミクロン；勾配：A＝水＋0.1％濃度のアンモニア、B＝アセトニトリル、0 min＝10％B、2 min＝10％B、6 min＝90％B、7 min＝90％B、7.1 min＝10％B、8 min＝10％B、流量25 ml／ min、UV検出220 nm。

方法8（分取HPLC）：
カラム：Axia Gemini 5 μ C18 110 A、50×21.5 mm、P／NO：00B−4435−P0−AX、S／NO：35997−2、勾配：A＝水＋0.1％濃度のアンモニア水、B＝アセトニトリル、0 min＝30％B、2 min＝30％B、6 min＝100％B、7 min＝100％B、7.1 min＝30％B、8 min＝30％B、流量25 ml／ min、UV検出220 nm。

方法9（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25 ml／ min。勾配：A＝水＋0.1％ギ酸、B＝メタノール、0 min＝30％B、2 min＝30％B、6 min＝100％B、7 min＝100％B、7.1 min＝30％B、8 min＝30％B、流量25 ml／ min、UV検出220 nm。

方法10（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25 ml／ min。勾配：A＝水＋0.1％濃度のアンモニア水、B＝メタノール、0 min＝30％B、2 min＝30％B、6 min＝100％B、7 min＝100％B、7.1 min＝30％B、8 min＝30％B、流量25 ml／ min、UV検出220 nm。

方法11（分取HPLC）：
MS装置：Waters、HPLC装置：Waters（カラムWaters X−Bridge C18、18 mm×50 mm、5 μM、移動相A：水＋0.05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％トリエチルアミン、勾配：0.0 min 95％A−0.15 min 95％A−8.0 min 5％A−9.0 min 5％A；流量：40 ml／ min；UV検出：DAD；210〜400 nm）。
または：
MS装置：Waters、HPLC装置：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech.50×21.2 mm、移動相A：水＋0.05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％ギ酸、勾配：0.0 min 95％A−0.15 min 95％A−8.0 min 5％A−9.0 min 5％A；流量：40 ml／ min；UV検出：DAD；210〜400 nm）。

方法12（LC−MS）：
MS装置：Waters SQD；HPLC装置：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50 mm×2.1 mm、1.8 μM；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0 min 98％A−0.9 min 25％A−1.0 min 5％A−1.4 min 5％A−1.41 min 98％A−1.5 min 98％A；オーブン：40℃；流量：0.600 ml／ min；UV検出：DAD；210 nm。

方法13（DCI−MS）：
測定器：DSQ II；Thermo Fisher Scientific；DCIおよびNH₃、流量：1.1 ml／ min；源温度：200℃；イオン化エネルギー70 eV；DCIフィラメントを800℃まで加熱；質量範囲80〜900。

方法14（GC−MS）：
測定器：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX−35、15m×200 μM×0.33 μM；一定ヘリウム流量：0.88 ml／ min；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／ min→310℃（3分間保持）。

方法15（MS）：
測定器：Waters ZQ；イオン化タイプ：ESI（＋）；移動相；アセトニトリル／水。

方法16（LCMS）：
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30×2 mm；移動相A：1 lの水＋0.25 mlの99％濃度ギ酸、移動相B：1 lのアセトニトリル＋0.25 mlの99％濃度ギ酸；勾配：0.0 min 90％A→1.2 min 5％A→2.0 min 5％A；オーブン：50℃；流量：0.60 ml／ min；UV検出：208〜400 nm。

方法17（LC−MS）：
測定器：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50×1 mm；移動相A：1 lの水＋0.5 mlの50％濃度ギ酸、移動相B：1 lのアセトニトリル＋0.5 mlの50％濃度ギ酸；勾配：0.0 min 97％A→0.5 min 97％A→3.2 min 5％A→4.0 min 5％A；オーブン：50℃；流量：0.3 ml／ min；UV検出：210 nm。

以下の段落で報告される¹H NMRスペクトルにおけるプロトンシグナルの多重度は、それぞれの場合において観察されるシグナルの形態を表しており、さらに高次のどのようなシグナル現象も考慮していない。すべての¹H NMRスペクトルデータにおいて、化学シフトδはppmで記載されている。

さらに、出発材料、中間体および実際の実施例は、水和物として存在してもよい。水分の定量は行わなかった。特定の場合において、水和物が¹H NMRスペクトルに影響を与えることがあり、場合によって、¹H NMRにおいて、水のシグナルをシフトさせ、かつ／または大きくブロードにすることがある。

移動相が添加剤（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア）を含む上記の方法による分取HPLCによって本発明の化合物を精製するとき、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合は、本発明の化合物は塩の形で、例えば、トリフルオロアセタート、ホルマートまたはアンモニウム塩として得られてもよい。このような塩は、当業者に既知のさまざまな方法により、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。

以下で説明する本発明の合成中間体および実際の実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるあらゆる化合物は概して、それぞれの調製および／または精製方法によって得られたままの未知の厳密な化学量論的組成の塩である。したがって、さらに詳細な指定がない限り、「塩酸」、「トリフルオロアセタート」、「ナトリウム塩」または「x HCl」、「x CF₃CO₂H」、「x Na^＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的な意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩生成成分に関して、単に記述的な性質を有すると理解されるべきである。

このことは、それに対応して、合成中間体または実際の実施例またはそれらの塩が、記載されている調製方法および／または精製方法によって、未知の化学量論的組成（これらが定義されたタイプのものである場合。）の溶媒和物、例えば水和物の形態で得られた場合に適用される。

出発化合物および中間体：
実施例1A
3−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン

室温で、51 gのナトリウムメトキシド（953 mmol、1.05当量）を初めに1000 mlのメタノールに入れ、100 gの2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン（908 mmol、1当量）を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2500 mlのDMSOに取り、197 gの2,6−ジフルオロベンジルブロミド（953 mmol、1.05当量）を加えた。室温で4時間後、反応混合物を20 lの水に加え、混合物をさらに15分間攪拌し、固体を濾過して取り出した。固体を1 lの水および100 mlのイソプロパノールおよび500 mlの石油エーテルで洗い、高真空下で乾燥した。これにより、171 gの表題化合物（理論値の78％）を得た。
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝5.10（s, 2H）, 5.52（br.s, 2H）, 6.52（dd, 1H）, 7.16−7.21（m, 3H）, 7.49−7.56（m, 2H）.

実施例2A
エチル8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

170 gの3−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例1A；719 mmol、1当量）を初めに3800 mlのエタノールに入れ、151 gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび623 gの2−クロロアセト酢酸エチル（3.6mol、5当量）を加えた。反応混合物を還流させながら24時間加熱し、次いで、シリカゲルを通して濾過して取り出し、減圧下で濃縮した。混合物を室温で48時間保持し、生成した固体を濾過して取り出した。次いで、固体を少量のイソプロパノール中で3回攪拌し、次いで、濾過して取り出し、ジエチルエーテルで洗った。これにより、60.8 g（理論値の23％）の表題化合物を得た。濾過ステップの合わせた濾液を濃縮し、移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルで残留物をクロマトグラフにかけた。これにより、さらに、46.5 g（理論値の18％；全収率：理論値の41％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.01 min
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.36（t, 3H）, 2.54（s, 3H；DMSOシグナルにより不明瞭化）, 4.36（q,2H）, 5.33（s, 2H）, 7.11（t, 1H）, 7.18−7.27（m, 3H）, 7.59（quint, 1H）, 8.88（d, 1H）.

実施例3A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸

107 gのエチル8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例2A；300 mmol、1当量）を2.8lのTHF／メタノール（1：1）に溶解し、1.5 lの1 N水酸化リチウム水溶液（1.5 mol、5当量）を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、生じる水溶液を氷浴内で1 N塩酸水溶液を用いてpH 3〜4に調整した。生じる固体を濾過して取り出し、水およびイソプロパノールで洗い、減圧下で乾燥した。これにより、92 g（理論値の95％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.62 min
MS（ESpos）：m／z＝319.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.55（s, 3H；DMSOシグナルと重複）, 5.32（s, 2H）；7.01（t, 1H）, 7.09（d, 1H）, 7.23（t, 2H）, 7.59（quint, 1H）, 9.01（d, 1H）.

実施例4A
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン

室温で、96 gの水酸化ナトリウム（水中で45％濃度）（1081 mmol、1当量）を初めに1170 mlのメタノールに入れ、119 gの2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン（1080 mmol、1当量）を加え、混合物を室温でさらに10分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2900 mlのDMSOに取り、101 gのシクロヘキシルメチルブロミド（1135 mmol、1.05当量）を加えた。室温で16時間後、反応混合物をゆっくりと6lの水に加え、水溶液をそれぞれの場合において2 lの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、それぞれの場合において1 lの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い、乾燥して濾過し、濃縮した。残留物を500 mlのn−ペンタンと共に攪拌して濾過し、減圧下で乾燥した。これにより、130 g（理論値の58％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法3）：R_t＝1.41 min
MS（ESpos）：m／z＝207.1（M＋H）^＋

実施例5A
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

130gの3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン（実施例4A；630 mmol、1当量）を初めに3950 mlのエタノールに入れ、436 mlの2−クロロアセト酢酸エチル（3.2 mol、5当量）を加えた。混合物を還流させながら24時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。こうして得られた未精製の生成物を、移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、66.2 g（理論値の33％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.17 min
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.02−1.31（m, 5H）, 1.36（t, 3H）, 1.64−1.77（m, 3H）, 1.79−1.90（m, 3H）, 2.60（s, 3H）, 3.97（d, 2H）, 4.35（q,2H）, 6.95（d, 1H）, 7.03（t, 1H）, 8.81（d, 1H）.

実施例6A
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸

50gのエチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例5A；158 mmol、1当量）を600 mlの1,4−ジオキサンに溶解し、790 mlの2 N水酸化ナトリウム水溶液（1.58 mol、10当量）を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。316 mlの6 N塩酸水溶液を加え、混合物を全体積の約1／5まで濃縮した。生じる固体を濾過して取り出し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。これにより、35 g（理論値の74％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.81 min
MS（ESpos）：m／z＝289.0（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.03−1.44（m, 5H）, 1.64−1.78（m, 3H）, 1.81−1.92（m, 3H）, 2.69（s, 3H）, 4.07（d, 2H）, 7.30−7.36（m, 2H）, 9.01（d, 1H）.

実施例7A
5−ブロモ−3−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン

32.6 gの3−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例1A；138 mmol、1当量）を552 mlの10％濃度硫酸中に懸濁させ、混合物を0℃まで冷却した。8.5 mlの臭素（165 mmol、1.2当量）を85 mlの酢酸に溶解し、次いで、90分にわたって、氷で冷却した反応溶液に滴加した。添加し終えた後、混合物を0℃で90分間攪拌し、次いで、600 mlの酢酸エチルで希釈し、水性相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、24 g（理論値の55％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.96 min
MS（ESpos）：m／z＝315.1／317.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝5.14（s, 2H）, 5.83（br.s, 2H）, 7.20（t, 2H）, 7.42（d, 1H）, 7.54（q,1H）, 7.62（d, 1H）.

実施例8A
エチル6−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

16 gの粉末モレキュラーシーブ3Åおよび52.7 mlの2−クロロアセト酢酸エチル（380.8 mmol、5当量）を、400 mlのエタノール中の24 gの5−ブロモ−3−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例7A；76.2 mmol；1当量）に加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。8 gのモレキュラーシーブを加え、混合物を還流させながら、さらに24時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、シリカゲルでクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物を含む画分を濃縮し、残留物を100 mlのジエチルエーテルと共に30分間攪拌した。次いで、固体を濾過して取り出し、少量のジエチルエーテルで洗って乾燥した。これにより、15 g（理論値の45％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法2）：R_t＝1.43 min
MS（ESpos）：m／z＝414.9／416.8（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.36（t, 3H）, 2.54（s, 3H；DMSOシグナルにより不明瞭化）, 4.37（q,2H）, 5.36（s, 2H）, 7.25（t, 2H）, 7.42（d, 1H）, 7.61（q,1H）, 9.00（d, 1H）.

実施例9A
6−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸

1.5 gのエチル6−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例8A；3.5 mmol、1当量）を72 mlのTHF／メタノール5：1に溶解し、17.6 mlの1 N水酸化リチウム水溶液（17.6 mmol、5当量）を加え、混合物を40℃まで加温し、この温度で6時間攪拌した。次いで、6 N塩酸水溶液を用いて混合物をpH 4に調整し、減圧下で濃縮した。水を生成した固体に加えて混合物を攪拌し、生成物を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、1.24 gの表題化合物（理論値の88％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.93 min
MS（ESpos）：m／z＝397.0／399.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.54（s, 3H；DMSOシグナルと重複）；5.36（s, 2H）；7.25（t, 2H）；7.40（d, 1H）；7.61（q,1H）；9.06（d, 1H）；13.35（br.s, 1H）.

実施例10A
エチル8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

方法1：
600 mgのエチル6−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例8A；1.4 mmol、1当量）および230 mgの1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体（0.282 mmol、20mol％）を25 mlのTHFに溶解し、THF中の2Mメチル亜鉛クロリド溶液0.88 ml（1.76 mmol、1.2当量）を加えた。マイクロ波中、反応混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；シクロヘキサン：酢酸エチル）。225 mg（理論値の38％）の表題化合物を得た。
方法2：
1.18 lのDMF中の実施例15Aの20.00 g（85.38 mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート、19.44 g（93.91 mmol）の2,6−ジフルオロベンジルブロミドおよび61.20 g（187.83 mmol）の炭酸セシウムを60℃で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を6.4 lの10％濃度塩化ナトリウム水溶液に加え、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を854 mlの10％濃度塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥して濃縮し、高真空下、室温で一晩乾燥した。これにより、28.2 g（理論値の92％；純度：90％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.05 min
MS（ESpos）：m／z＝361.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.38（t, 3H）, 2.36（s, 3H）, 4.35（q,2H）, 5.30（s, 2H）, 7.10（s, 1H）, 7.23（t, 2H）, 7.59（q,1H）, 8.70（s, 1H）.

実施例11A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸

220 mgのエチル8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例10A；0.524 mmol、1当量）を7 mlのTHF／メタノール1：1に溶解し、2.6 mlの1 N水酸化リチウム水溶液（2.6 mmol、5当量）を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、1 N塩酸水溶液を用いて残留物を酸性にして15分間攪拌した。固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、120 mgの表題化合物（理論値の60％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.68 min
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.34（s, 3H）, 5.28（s, 2H）, 7.09（s, 1H）, 7.23（t, 2H）, 7.58（q,1H）, 8.76（s, 1H）, 13.1（br.s, 1H）.

実施例12A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン

目標化合物は文献により既知であり、記述されている：
1）Palmer, A. M. ら、J Med. Chem. 2007, 50, 6240−6264。
2）ALTANA国際公開第2005／58325号パンフレット
3）ALTANA国際公開第2005／90358号パンフレット
4）Cui, J. T. ら、J Med. Chem. 2011, 54, 6342−6363
別の調製方法：
200 g（1 mol）の2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジンを初めに4 lのジクロロメタンに入れ、0℃で620 mlのジクロロメタン中の62 ml（1.2 mol）の臭素の溶液を30分にわたって加えた。添加し終えた後、反応溶液を0℃で60分間攪拌した。次いで、約4 lの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。有機相を除去して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル6：4）により精製し、生成物画分を濃縮した。これにより、214 g（理論値の77％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.92 min
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝5.16（s, 2H）, 5.94−6.00（m, 2H）, 7.26−7.29（m, 1H）, 7.31−7.36（m, 1H）, 7.37−7.43（m, 2H）, 7.47−7.52（m, 2H）, 7.57−7.59（m, 1H）.

実施例13A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

アルゴン下、実施例12Aの200 g（0.72 mol）の3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン、590 g（3.58 mol）の2−クロロアセト酢酸エチルおよび436 gの3Aモレキュラーシーブを6 lのエタノール中に懸濁させ、懸濁液を還流させながら72時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過して取り出し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）により精製し、生成物画分を濃縮した。これにより、221 g（理論値の79％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法16）：R_t＝1.31 min
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.36（t, 3H）, 2.58（s, 3H）, 4.32−4.41（m, 2H）, 5.33（s, 2H）, 7.28−7.32（m, 1H）, 7.36−7.47（m, 3H）, 7.49−7.54（m, 2H）, 8.98（d, 1H）.

実施例14A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

アルゴン下、実施例13Aの105 g（270 mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを4.2 lの1,4−ジオキサン中に懸濁させ、135.4 g（539 mmol、純度50％）のトリメチルボロキシン、31.2 g（27 mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）および78.3 g（566 mmol）の炭酸カリウムを次々に加え、混合物を還流下、8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを用いて、濾過により沈殿物から分離し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）。これにより、74 g（理論値の84.6％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法16）：R_t＝1.06 min
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.35（t, 3H）, 2.34（br.s, 3H）, 2.56（s, 3H）, 4.31−4.38（m, 2H）, 5.28（br.s, 2H）, 6.99−7.01（m, 1H）, 7.35−7.47（m, 3H）, 7.49−7.54（m, 2H）, 8.68−8.70（m, 1H）.

実施例15A
エチル8−ヒドロキシ−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

実施例14Aの74 g（228 mmol）のエチル8−（ベンジルオキシ）−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを初めに1254 mlのジクロロメタンおよび251 mlのエタノールに入れ、20.1 gの活性炭上の10％パラジウム（水で湿潤、50％）をアルゴン下で加えた。反応混合物を標準圧力下、室温で一晩水素化した。反応混合物をシリカゲルに通して濾過して取り出し、濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）。これにより、50.4 g（理論値の94％）の目標化合物を得た。
DCI−MS：（方法13）（ESpos）：m／z＝235.2（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.35（t, 3H）, 2.27（s, 3H）, 2.58（s, 3H）, 4.30−4.38（m, 2H）, 6.65（d, 1H）, 8.59（s, 1H）, 10.57（br.s, 1H）.

実施例16A
エチル2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

3.00 g（12.81 mmol）のエチル8−ヒドロキシ−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例15A）、3.27 g（14.1 mmol）の2−（ブロモメチル）−1,3,4−トリフルオロベンゼンおよび9.18 g（28.17 mmol）の炭酸セシウムを初めに183 mlの乾燥DMFに入れ、混合物を60℃の油浴中で30分間加熱した。次いで、約1.8 lの水を加え、混合物を30分間攪拌した。固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、5.07 gの表題化合物（理論値の99％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.14 min
MS（ESpos）：m／z＝379（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.35（t, 3H）, 2.36（s, 3H）；2.55（s, 3H；DMSOシグナルと重複）, 4.36（q,2H）, 5.35（s, 2H）, 7.09（s, 1H）, 7.22−7.32（m, 1H）, 7.60−7.73（m, 1H）, 8.72（s, 1H）.

実施例17A
2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸

5.07 g（12.87 mmol）のエチル2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート（実施例16A）を275 mlのTHF／メタノール（5／1）に溶解し、64.4 mlの1 N水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を40℃で3.5時間攪拌した。0℃で、6 N塩酸水溶液を用いて反応物を約pH 4にし、次いで濃縮した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗い、減圧下で乾燥した。これにより、4.77 g（理論値の98％；純度約93％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.72 min
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.37（s, 3H）, 2.54（s, 3H；DMSOシグナルと重複）, 5.36（s, 2H）, 7.11（s, 1H）, 7.25−7.33（m, 1H）, 7.61−7.73（m, 1H）, 8.78（s, 1H）, 13.10（br.s, 1H）.

実施例18A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

90 mlのエタノール中の12 gの3−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン（実施例1A、50.8 mmol、1当量）および8 gの1−クロロアセトン（86.4 mmol、1.7当量）を80℃で一晩攪拌した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相混合物ジクロロメタン／エタノール＝50：1）。次いで、得られた生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相混合物ジクロロメタン／エタノール／ジエチルアミン＝50：1：0.1、40：1：0.5、30：1：0.5）。これにより、6.3 g（理論値の45％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.58 min
MS（ESpos）：m／z＝274（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.27（s, 3H）, 5.27（s, 2H）, 6.69−6.80（m, 2H）, 7.23（s, 2H）, 7.51−7.62（m, 1H）, 7.65（s, 1H）, 8.03−8.12（m, 1H）.

実施例19A
3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

193 gの8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例18A、0.7 mmol、1当量）を初めに2.2 lのエタノールに入れ、150.3 gのN−ブロモスクシンイミド（0.8 mmol、1.2当量）を加えた。室温で1.5時間後、混合物を減圧下、室温で濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相混合物シクロヘキサン／酢酸エチル＝98：2、96：4、92：8、9：1、8：2および7：3）。得られた生成物を600 mlの酢酸エチルと共に攪拌し、デカントした。残留物を減圧下で乾燥した。23.4 g（理論値の9％）の表題化合物を得た。
濾液を減圧下で濃縮し、残留物を100 mlの酢酸エチルと共に攪拌した。酢酸エチル相をデカントし、残留物を減圧下で乾燥した。これにより、さらに、6.1 g（理論値の2.3％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.90 min
MS（ESpos）：m／z＝353（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.27（s, 3H）, 5.27（s, 2H）, 6.70−6.80（m, 2H）, 7.23（t, 2H）, 7.52−7.62（m, 1H）, 7.65（s, 1H）, 8.09（d, 1H）.

実施例20A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

実施例11Aの10.0 g（30.09 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸を初めに228 mlのジオキサンに入れ、25.1 mlの6 N塩酸水溶液を加え、混合物を100℃で2時間攪拌した。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、2 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて水性の残留物をpH 8に調整した。得られた固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、8.97 gの目標化合物（理論値の97％、純度94％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.70 min
MS（ESpos）：m／z＝289（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.22−2.30（m, 6H）；5.27（s, 2H）；6.67（s, 1H）；7.21（t, 2H）；7.53−7.63（m, 2H）；7.89（s, 1H）.

実施例21A
3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

アルゴン下、遮光して、実施例20Aの3.865 g（13.41 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジンを初めに42 mlのエタノールに入れ、2.625 g（14.75 mmol）のN−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を約100 mlの水と共に攪拌し、次いで、生じた懸濁液を室温で30分間攪拌した。生成した沈殿物を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、4.48 gの目標化合物（理論値の91％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.93 min
MS（ESpos）：m／z＝267（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.28（s, 3H）, 2.33（s, 3H）；5.30（s, 2H）；6.89（s, 1H）；7.22（t, 2H）；7.53−7.63（m, 1H）；7.75（s, 1H）.

実施例22A
2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン

実施例17Aの6.48 g（18.50 mmol）の2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸を初めに140 mlのジオキサンに入れ、15.4 mlの6 N塩酸水溶液を加え、混合物を100℃で4時間攪拌した。冷却後、ジオキサンを減圧下で除去し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて水性の残留物をpH 8に調整した。生成した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、5.57 gの目標化合物（理論値の96％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.65 min
MS（ESpos）：m／z＝307（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.20−2.29（m, 6H）, 5.29（s, 2H）, 6.69（s, 1H）, 7.23−7.33（m, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.60−7.73（m, 1H）, 7.91（s, 1H）.

実施例23A
3−ブロモ−2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン

アルゴン下、遮光して、実施例22Aの2.28 g（7.45 mmol）の2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジンを初めに23.4 mlのエタノールに入れ、1.46 g（8.20 mmol）のN−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を200 mlの水と共に攪拌し、次いで、生じた懸濁液を室温で2時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、2.47 gの目標化合物（理論値の86％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.97 min
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.28（s, 3H）, 2.33（s, 3H）；5.32（s, 2H）；6.87（s, 1H）；7.24−7.33（m, 1H）；7.62−7.73（m, 1H）；7.76（s, 1H）.

実施例24A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

アルゴン下、5 gの8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例3A、15.7 mmol、1当量）を初めに300 mlのジクロロメタンに入れ、4.5 gの1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸（23.6 mmol、1.5当量）および3.6 gの1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物（HOBT、23.6 mmol、1.5当量）を室温で次々に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、4.2 gの塩化アンモニウム（78.5 mmol、5当量）および19.2 mlのN,N−ジイソプロピルエチルアミン（109.9 mmol、7当量）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を回転蒸発により濃縮し、ジクロロメタンを残留物に加え、混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗い、生成物を減圧下で一晩乾燥した。これにより、5.38 g（理論値の108％）の表題化合物を得た。この化合物は、精製することなくさらに反応させた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.65 min
MS（ESpos）：m／z＝318.2（M＋H）^＋

実施例25A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニトリル

912 mgの8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例24A、2.9 mmol、1当量）を初めに13 mlのTHFに入れ、0.6 mlのピリジン（7.4 mmol、2.56当量）を加えた。続いて、1.04 ml（7.4 mmol、2.56当量）のトリフルオロ酢酸無水物を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、混合物を水に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、1 N塩酸水溶液で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を減圧下で一晩乾燥した。これにより、787 mg（理論値の91％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.97 min
MS（ESpos）：m／z＝300.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.44（s, 3H）, 5.33（s, 2H）, 7.10−7.16（m, 1H）, 7.18−7.28（m, 3H）, 7.54−7.64（m, 1H）, 8.22（d, 1H）.

実施例26A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボイミドアミド

アルゴン下、135 mg（2.5 mmol、2.52当量）の塩化アンモニウムを初めに3.9 mlのトルエンに入れ、混合物を0℃まで冷却した。この温度で、トルエン中の1.26 mlの2Mトリメチルアルミニウム（2.5 mmol、2.52当量）を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。別のフラスコで、300 mgの8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニトリル（実施例25A、1.0 mmol、1当量）を初めに3.3 mlのトルエンに入れ、事前に調製した溶液2 mlを室温で加え、混合物を110℃で1時間攪拌した。この手順を4回繰り返した。次いで、混合物を冷却し、シリカゲルおよびジクロロメタン／メタノールの1：1混合物を室温で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。シリカゲルをフリットで濾過して取り出した。シリカゲルをメタノールで洗い、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン；ジクロロメタン：メタノール＝10：2）。これにより、137.5 mg（理論値の43％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.51 min
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.46（s, 3H）, 5.32（s, 2H）, 7.04（t, 1H）, 7.14（d, 1H）, 7.24（t, 2H）, 7.53−7.66（m, 1H）, 8.17（d, 1H）, 9.31（d, 3H）.

実施例27A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボイミドアミド

実施例25Aの50.0 g（148.9 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニトリルをエタノール（1.5 L）中に懸濁させ、51.75 g（744.6 mmol）のヒドロキシルアミン塩酸塩および103.0 ml（744.6 mmol）のトリエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、水（2.0 L）およびエタノール（100 ml）を加え、混合物を1時間攪拌した。生成した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で一晩乾燥した。これにより、38.5 g（理論値の78％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.56 min
MS（ESpos）：m／z＝333.2（M＋H）^＋

実施例28A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボイミドアミド塩酸塩

実施例27Aの37.5 g（98.4 mmol、純度87％）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボイミドアミドを初めに酢酸（1.0 L）に入れ、11.14 ml（118.08 mmol）の無水酢酸を加えた。次いで、7.5 gのパラジウム／炭素（10％、湿潤）を加え、混合物を大気圧で16時間水素化した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノールで洗った。濃縮後、それぞれの場合において3回、500 mlのトルエンを残留物に加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を200 mlの酢酸エチルと共に攪拌し、濾過して高真空下で乾燥した。22.0 g（理論値の59％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.51 min
MS（ESpos）：m／z＝317.2（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.82（s, 3H）, 2.46（s, 3H）, 5.31（s, 2H）, 6.93（t, 1H）, 7.01（d, 1H）, 7.21−7.25（m, 2H）, 7.55−7.63（m, 1H）, 8.55（brd, 1H）.

実施例29A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド

実施例11Aの7.0 g（21.07 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸を初めに403 mlのジクロロメタンに入れ、6.06 g（31.60 mmol）の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸および4.27 g（31.60 mmol）の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。続いて、5.63 g（105.32 mmol）の塩化アンモニウムおよび25.68 ml（147.5 mmol）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に加え、存在する固体を濾過して取り出し、次いで、水と共に50℃で30分間攪拌し、再び濾過して取り出し、水で洗った。4.59 g（理論値の65％）の表題化合物を得た。合わせた濾液の画分（ジクロロメタン／水）を相に分離した。ジクロロメタン相を、それぞれの場合において飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を少量のアセトニトリルと共に攪拌し、濾過して取り出した。これにより、さらに、1.29 g（理論値の17％；純度93％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.64 min
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.31（s, 3H）, 2.50（s, 3H；hidden under DMSO signal）, 5.28（s, 2H）, 6.92（s, 1H）, 7.22（t, 2H）, 7.35（br.s, 2H）, 7.53−7.63（m, 1H）；8.62（s, 1H）.

実施例30A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニトリル

5.7 g（17.20 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例29A）を初めに77 mlのTHFに入れ、3.56 ml（44.0 mmol）のピリジンを加えた。次いで、室温で、6.22 ml（44.0 mmol）のトリフルオロ酢酸無水物を滴加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応が終了した後、混合物を水に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、1 N塩酸水溶液で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を減圧下で一晩乾燥した。5.47 g（理論値の90％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.12 min
MS（ESpos）：m／z＝314（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.37（s, 3H）, 2.41（s, 3H）, 5.31（s, 2H）, 7.12（s, 1H）, 7.23（t, 2H）, 7.54−7.63（m, 1H）, 8.09（s, 1H）.

実施例31A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボイミドアミド

実施例30Aの5.47 g（17.46 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボニトリルを、実施例26Aと同様に反応させた。これにより、1.28 g（理論値の22％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.60 min
MS（ESpos）：m／z＝331.3（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝2.35（s, 3H）, 2.43（s, 3H）, 5.31（s, 2H）, 7.06（s, 1H）, 7.24（t, 2H）, 7.54−7.65（m, 1H）, 8.02（s, 1H）, 9.25（br.s, 3H）.

実施例32A
2−メチル−2−ニトロプロピルトリフルオロメタンスルホナート

1.0 g（8.40 mmol）の2−メチル−2−ニトロプロパン−1−オールを初めに20 mlのジクロロメタンに入れ、1.0 ml（12.59 mmol）のピリジンを加え、混合物を0℃まで冷却し、1.85 ml（10.91 mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくりと加えた。次いで、混合物を0℃で1時間攪拌した。反応の過程をTLC（シクロヘキサン／酢酸エチル7／3、染色試薬：過マンガン酸カリウム染色剤）により監視した。反応溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれの場合において1回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。これにより、2.18 gの目標化合物（理論値の99％）を得た。目標化合物を−18℃で保管し、さらに精製することなく使用した。
MS（方法13）：
MS（ESpos）：m／z＝269（M＋NH₄）^＋
¹HNMR（400 Mhz, DMSO−d₆）δ＝1.64（s, 6H）, 5.13（s, 2H）.

実施例33A
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−（2,5−ジフルオロピリジン−4−イル）−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

アルゴン下、541 mg（3.40 mmol）の（2,5−ジフルオロピリジン−4−イル）ホウ酸、867 mg（4.09 mmol）のリン酸カリウムおよび70 mg（0.14 mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、9.6 mlのエタノール、4.8 mlの水および4.8 mlのトルエンの混合物中の500 mg（1.36 mmol）の3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例21A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、120℃で30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相勾配：ジクロロメタン〜ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝50／3／1）。これにより、382 mgの目標化合物（理論値の68％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.86 min
MS（ESpos）：m／z＝402（M＋H）^＋

実施例34A
6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−1,3,5−トリアジン−2,4（1H,3H）−ジオン

実施例28Aの800 mg（2.27 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボイミドアミド塩酸塩を初めに16 mlのジクロロメタンに入れ、0.63 ml（4.25 mmol）の1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン（DBU）および1.09 g（4.25 mmol）のジフェニルイミドジカルボナートを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で2回抽出した。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール＝60／1〜ジクロロメタン／メタノール＝20／1〜ジクロロメタン／メタノール＝10／1）。これにより、418 mgの目標化合物（理論値の39％、純度81％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.65 min
MS（ESpos）：m／z＝386（M＋H）^＋

実施例35A
3−（4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル）−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

実施例34Aの418 mg（0.88 mmol、純度81％）の6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−1,3,5−トリアジン−2,4（1H,3H）−ジオンを3.6 ml（38.24 mmol）のホスホリルクロリド中に懸濁させ、次いで、混合物を120℃で一晩攪拌した。ワークアップのために、約50 mlの水を60℃まで加熱した。注意深く、激しく攪拌しながら、温かい反応溶液を滴加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、この懸濁液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル＝10／1〜シクロヘキサン／酢酸エチル＝5／1〜シクロヘキサン／酢酸エチル＝2／1）。これにより、120 mgの目標化合物（理論値の30％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.30 min
MS（ESpos）：m／z＝422（M＋H）^＋

実施例36A
ent−ベンジル−｛1−［（4−クロロ−6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−1,3,5−トリアジン−2−イル）アミノ］−5,5,5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）

実施例35Aの40 mg（0.09 mmol）の3−（4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル）−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジンを初めに0.35 mlのNMPに入れた。室温で、28 mg（0.09 mmol）のent−ベンジル（1−アミノ−5,5,5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB；国際公開第2014／068099号パンフレット中の実施例409A）を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。続いて、50 μlのNMPおよび14 mg（0.045 mmol）のent−ベンジル（1−アミノ−5,5,5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）を加え、室温での攪拌を3.5時間続けた。反応溶液をアセトニトリルで希釈し、水／TFAを加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。これにより、54 mgの目標化合物（理論値の71％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.30 min
MS（ESpos）：m／z＝690.5（M＋H）^＋

実施例37A
3−ブロモ−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

524 mg（6.24 mmol）の重炭酸ナトリウムを8.3 mlのDMF中の実施例6Aの600 mg（2.08 mmol）の8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸の溶液に加えた。室温で、5.53 mlのDMF中の389 mg（2.19 mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を、シリンジポンプを用いて非常にゆっくり［2.6 ml／h］と滴加した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留物を水と共に攪拌し、得られた固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。515 mgの表題化合物を単離した（理論値の71％；純度93％）。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.92 min
MS（ESpos）：m／z＝323（M＋H）^＋

実施例38A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール

氷で冷却しながら、30 gの5−クロロピリジン−3−オール（232 mmol、1当量）を228 mlの濃硫酸に溶解し、24 mlの濃硝酸を0℃でゆっくりと加えた。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を氷／水混合物に入れて攪拌し、30分間攪拌した。固体を濾過して取り出し、冷水で洗い、空気乾燥した。これにより、33 g（理論値の82％）の表題化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく次の反応で使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.60 min
MS（ESneg）：m／z＝172.9／174.9（M−H）⁻
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝7.71（d, 1H）；8.10（d, 1H）；12.14（br.1H）.

実施例39A
5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−ニトロピリジン

実施例38Aの20.0 g（114.6 mmol）の5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オールおよび56.0 g（171.9 mmol）の炭酸セシウムを初めに319 mlのDMFに入れた。17.51 g（120.3 mmol）の2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジン（市販；さらに以下に記載されている：K. Weidmannら、Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 438−450；米国特許第5593993号明細書、1997；国際公開第2007／2181（A2）号パンフレット、2007）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。6.0 g（41.2 mmol）の2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジンを加え、混合物を室温で24時間攪拌した。続いて、さらに6.0 g（41.2 mmol）の2−（クロロメチル）−3−フルオロピリジンおよび5.0 g（15.3 mmol）の炭酸セシウムを加え、混合物を60℃で12時間攪拌した。反応混合物を0.5 Mの塩酸水溶液2.3 lに注意深く加えた。混合物を3回、それぞれの場合において500 mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を500 mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：9／1〜7／3）。これにより、29.8 g（理論値の92％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.94 min。
MS（ESIpos）：m／z＝284（M＋H）^＋.
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝5.59（d, 2H）, 7.53−7.60（m, 1H）, 7.80−7.87（m, 1H）, 8.26（d, 1H）, 8.40−8.47（m, 2H）.

実施例40A
5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］ピリジン−2−アミン

アルゴン下、実施例39Aの29.8 g（105.1 mmol）の5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−ニトロピリジンを初めに317 mlのエタノールに入れた。18.2 g（325.7 mmol）の鉄粉を加え、反応混合物を加熱還流した。80.4 mlの濃塩酸水溶液をゆっくりと滴加し、混合物を還流下、さらに6時間加熱した。33％濃度アンモニア溶液を用いて反応混合物をアルカリ性にし、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配95／5〜90／10）により精製し、25.0g（理論値の94％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.70 min
MS（ESIpos）：m／z＝254（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝5.27（d, 2H）, 5.87（br.s, 2H）, 7.32−7.35（m, 1H）, 7.51−7.58（m, 2H）, 7.77−7.85（m, 1H）, 7.45−7.50（m, 1H）.

実施例41A
エチル6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラート

実施例40Aの3.00g（11.83 mmol）の5−クロロ−3−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］ピリジン−2−アミンおよび9.73 g（59.13 mmol）のエチル2−クロロ−3−オキソブタノアートを72 mlのエタノールに溶解し、4.5 gの3Åモレキュラーシーブと共に、還流下、6日間攪拌した。混合物を冷却し、濾過して濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配4／1〜2／1）。これにより、2.0g（理論値の46％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.07 min
MS（ESIpos）：m／z＝364（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝1.36（t, 3H）, 2.56（s, 3H；溶媒ピークと重複）, 4.37（q,2H）, 5.48（d, 2H）, 7.36（d, 1H）, 7.57−7.63（m, 1H）, 7.83−7.90（m, 1H）, 8.50（d, 1H）, 8.92（d, 1H）.

実施例42A
6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸

28.1 ml（28.1 mmol）の1M水酸化リチウム水溶液を、110 mlのTHF／メタノール（5／1）中の実施例41Aの2.0 g（5.62 mmol）のエチル6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラートに加え、混合物を40℃で2.5時間攪拌した。6 N塩酸水溶液を用いて、室温まで冷却しておいた反応混合物を約pH 4に調整し、溶媒を当初の体積の半分まで濃縮し、沈殿した固体を吸引により濾過して取り出し、減圧下で乾燥した。これにより、1.97 g（理論値の102％）の目標化合物を（その一部はおそらく塩酸塩として）得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.65 min
MS（ESIpos）：m／z＝336（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）：δ＝5.43−5.51（m, 2H）, 7.32（d, 1H）, 7.57−7.63（m, 1H）, 7.83−7.91（m, 1H）, 8.48−8.54（m, 1H）, 8.96−9.00（m, 1H）, 13.36（br.s, 1H）, ［溶媒ピークの下にさらなるシグナル］.

実施例43A
3−ブロモ−6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン

150 mg（1.79 mmol）の重炭酸ナトリウムを、2.4 mlのDMF中の実施例42Aの200 mg（0.60 mmol）の6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボン酸の溶液に加えた。室温で、1.6 mlのDMF中の111 mg（0.63 mmol）のN−ブロモスクシンイミドの溶液を、シリンジポンプを用いて非常にゆっくり［2.6 ml／h］と滴加した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、水で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留物を水と共に攪拌し、得られた固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。156 mgの表題化合物を単離した（理論値の71％）。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.95 min
MS（ESpos）：m／z＝370（M＋H）^＋

実際の実施例：
実施例1
N−ベンジル−5−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝ピリジン−2−アミン

35 mg（0.10 mmol）の3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例19A）、5.8 mg（0.005 mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、22 mg（0.20 mmol）の炭酸ナトリウムおよび0.2 mlの水を、0.6 mlの1,4−ジオキサン中の31 mg（0.10 mmol）のN−ベンジル−5−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン−2−アミンに加え、混合物を85℃で一晩振盪した。反応が終了した後、反応溶液を濾過して1,4−ジオキサンを減圧下で除去し、残留物を少量のDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製した（方法11）。これにより、0.7 mg（理論値の2％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法12）：R_t＝0.89 min
MS（ESpos）：m／z＝457.3（M＋H）^＋
実施例1と同様に、表1に示す実施例の化合物は、3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例19A）を、適切なボロン酸またはボロン酸エステル［4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラニル＝ボロン酸ピナコールエステル］と反応させることによって調製した。

［1］ASTRAZENECA、特許：国際公開第2007／86800（A1）号パンフレット、2007と同様の5−ブロモ−N−（2−メトキシエチル）ピリジン−2−アミンからの調製。
［2］Majo, Vattoly J.；Prabhakaran, Jaya；Mann, J. John；Kumar, J. S. Dileep,
Advanced Synthesis and Catalysis, 2003, vol. 345, p. 620−624と同様の5−ブロモ−N−エチル−N−メチルピリジン−2−アミンからの調製。
［3］XCOVERY, INC. 特許：国際公開第2008／88881（A1）号パンフレット、2008と同様の4−（5−ブロモピリジン−2−イル）−2,6−ジメチルモルホリンからの調製。
［4］BioMarin IGA, Ltd.；Wren, Stephen Paul；Wynne, Graham Michael；Lecci, Cristina；Wilson, Francis Xavier；Davis, Paul James；特許：国際公開第2010／57833（A1）号パンフレット、2010と同様の5−ブロモ−N−フェニルピリジン−2−アミンからの調製。

実施例6
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）ピリミジン−5−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン

125 mg（0.35 mmol）の3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例19A）、118 mg（0.39 mmol）の2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−5−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリミジンおよび119 mg（1.42 mmol）の重炭酸ナトリウムを初めに14 mg（0.02 mmol）の1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド／ジクロロメタン錯体と共に入れ、1,2−ジメトキシエタンと水の脱気した3：1混合物を加えた。混合物を80℃で一晩攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水で希釈してMilliporeフィルターに通して濾過し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、凍結乾燥した。これにより、77 mgの目標化合物（理論値の48％）を得た。
LC−MS（方法16）：R_t＝0.46 min
MS（ESpos）：m／z＝451（M＋H）^＋

実施例7
6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン

アルゴン下、43 mg（0.31 mmol）のイミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩［ビグアニド塩酸塩］を初めに0.93 ml無水メタノールに入れ、148 mg（0.16 ml、0.69 mmol）のナトリウムメトキシド（メタノール中、25％）を加え、混合物を50℃で30分間攪拌した。続いて、実施例10Aの75 mg（0.21 mmol）のエチル8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを加え、混合物を還流下、一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成した固体を濾過して取り出し、乾燥した。未精製の生成物をアセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物を含む画分を濃縮し、ジクロロメタンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。メタノールを少量添加したジクロロメタンで水性相を2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、残留物を水と共に攪拌した。沈殿物を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、6.3 mgの目標化合物（理論値の7.6％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.73 min
MS（ESpos）：m／z＝398（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）δ＝2.38（s, 3H）, 2.73（s, 3H）, 5.29（s, 2H）, 6.72（br.s, 4H）, 6.92（s, 1H）, 7.22（t, 2H）, 7.54−7.64（m, 1H）, 9.60（s, 1H）.

実施例8
6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−N,N−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン

アルゴン下、103 mg（0.62 mmol）のN,N−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド塩酸塩［メトホルミン（methformin）塩酸塩］を初めに1.87 mlの無水メタノールに入れ、297 mg（0.31 ml、1.38 mmol）のナトリウムメトキシド（メタノール中、25％）を加え、混合物を50℃で30分間攪拌した。続いて、実施例10Aの150 mg（0.42 mmol）のエチル8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを加え、混合物を還流下、一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成した固体を吸引により濾過して取り出し、乾燥した。未精製の生成物をアセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：2／1、次いで1／1）。これにより、31 mgの目標化合物（理論値の16％、純度92％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.85 min
MS（ESpos）：m／z＝426（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）δ＝2.37（s, 3H）, 2.72（s, 3H）, 3.05−3.20（m, 6H）, 5.29（s, 2H）, 6.78−7.09（m, 3H）, 7.22（t, 2H）, 7.54−7.64（m, 1H）, 9.62（s, 1H）.

実施例9
6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−N−プロピル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン

アルゴン下、89 mg（0.62 mmol）の1−アミノ（プロピルアミノ）メチレン］グアニジンを初めに1.87 mlの無水メタノールに入れ、297 mg（0.31 ml、1.38 mmol）のナトリウムメトキシド（メタノール中、25％）を加え、混合物を50℃で30分間攪拌した。続いて、実施例10Aの150 mg（0.42 mmol）のエチル8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルボキシラートを加え、混合物を還流下、一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生成した固体を吸引により濾過して取り出し、乾燥した。未精製の生成物をアセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより再び精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：2／1、次いで1／1）。これにより、36 mgの目標化合物（理論値の18％、純度93％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.87 min
MS（ESpos）：m／z＝440（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）δ＝0.91（t, 3H）, 1.49−1.63（2H）, 2.38（s, 3H）, 2.72（s, 3H）, 3.20−3.32（m, 2H）, 5.30（s, 2H）, 6.60−6.90（m, 2H）, 6.91−6.98（m, 1H）, 7.20−7.32（m, 2H）, 7.55−7.63（m, 1H）, 9.58−9.64（m, 1H）.

実施例10
N¹−（4−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−5−フルオロピリジン−2−イル）−2−メチルプロパン−1,2−ジアミン

実施例33Aの30 mg（0.072 mmol）の8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−3−（2,5−ジフルオロピリジン−4−イル）−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジンを初めに0.27 mlのNMPに入れた。室温で、32 mg（0.36 mmol）の2−メチルプロパン−1,2−ジアミンを加え、混合物を密閉容器内で油浴中、150℃で2時間攪拌した。さらに13 mg（0.15 mmol）の2−メチルプロパン−1,2−ジアミンを加え、混合物を密閉容器内でマイクロ波中、150℃で3時間攪拌した。さらに19 mg（0.22 mmol）の2−メチルプロパン−1,2−ジアミンを加え、混合物を密閉容器内でマイクロ波中、150℃で3時間攪拌した。0.27 mlのNMPを加え、混合物をマイクロ波中、180℃で5時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水で希釈し、TFAを加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を濃縮してジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。これにより、9 mgの目標化合物（理論値の27％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.64 min
MS（ESpos）：m／z＝470（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）δ＝1.05（s, 6H）, 1.75（br.s, 2H）, 2.24−2.29（m, 6H）, 3.18（d, 2H）, 5.30（s, 2H）, 6.53（t, 1H）, 6.68（d, 1H）, 6.84（s, 1H）, 7.19−7.28（m, 2H）, 7.55−7.65（m, 2H）, 8.08（s, 1H）.

実施例11
N¹−（4−クロロ−6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−1,3,5−トリアジン−2−イル）−2−メチルプロパン−1,2−ジアミン

実施例35Aの25 mg（0.058 mmol）の3−（4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル）−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジンを初めに0.22 mlのNMPに入れた。室温で、5.2 mg（0.058 mmol）の2−メチルプロパン−1,2−ジアミンを加え、混合物を密閉容器内で室温で1.5時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水で希釈し、TFAを加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を濃縮してジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。これにより、15 mgの目標化合物（理論値の55％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.70 min
MS（ESpos）：m／z＝474（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）δ＝1.07（s, 6H）, 1.69（br.s, 2H）, 2.73−2.77（m, 3H）, 3.23−3.40（m, 2H；溶媒ピークと重複）, 5.33（s, 2H）, 7.05−7.28（m, 4H）, 7.55−7.64（m, 1H）, 8.48（br.s, 1H）, 9.48および9.68（各々d, 併せて1H）.

実施例12
ent−N¹−（4−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−1,3,5−トリアジン−2−イル）−5,5,5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−1,2−ジアミン（エナンチオマーB）

実施例36Aの54 mg（0.07 mmol）のent−ベンジル｛1−［（4−クロロ−6−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−1,3,5−トリアジン−2−イル）アミノ］−5,5,5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）を1.7 mlのエタノールに溶解し、5μl（0.07 mmol）のトリフルオロ酢酸を加えた。アルゴン下、2 mgのパラジウム／活性炭（10％）を加えた。反応混合物を標準圧力下、室温で4.5時間水素化した。反応混合物をMilliporeフィルターに通して濾過し、エタノールでよく洗い、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物を1.7 mlのエタノールに再び溶解し、5μl（0.07 mmol）のトリフルオロ酢酸および2 mgのパラジウム／活性炭（10％）をアルゴン下で加え、混合物を標準圧力で1.5分間水素化した。反応混合物をMilliporeフィルターに通して濾過し、エタノールでよく洗い、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物をアセトニトリルに取り、水／TFAを加え、混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、19 mgの目標化合物（理論値の54％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.68 min
MS（ESpos）：m／z＝522（M＋H）^＋
¹H−NMR（400 Mhz, DMSO−d₆）δ＝1.01（s, 3H）, 1.48−1.69（m, 4H）, 2.21−2.48（m, 2H）, 2.77（s, 3H）, 3.26−3.42（m, 2H；溶媒ピークと重複）, 5.33（s, 2H）, 7.00−7.09（m, 1H）, 7.10−7.16（m, 1H）, 7.19−7.28（m, 2H）, 7.55−7.64（m, 1H）, 7.96−8.08（m, 1H）, 8.58（d, 1H）, 9.61および9.76（各々d, 併せて1H）.

実施例13
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチル−3−［2−（ピペラジン−1−イル）ピリジン−4−イル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン

アルゴン下、71 mg（0.25 mmol）の1−［4−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン−2−イル］ピペラジン、104 mg（0.49 mmol）のリン酸カリウムおよび8 mg（0.016 mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、1.2 mlのエタノール、0.6 mlの水および0.6 mlのトルエンの混合物中の60 mg（0.16 mmol）の3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例21A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、120℃で40分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、31 mgの目標化合物（理論値の41％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.54 min
MS（ESpos）：m／z＝450（M＋H）^＋

実施例14
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチル−3−［3−（ピロリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン

アルゴン下、78 mg（0.41 mmol）の［3−（ピロリジン−1−イル）フェニル］ホウ酸、104 mg（0.49 mmol）のリン酸カリウムおよび8 mg（0.016 mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、1.2 mlのエタノール、0.6 mlの水および0.6 mlのトルエンの混合物中の60 mg（0.16 mmol）の3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例21A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、120℃で30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、32 mgの目標化合物（理論値の44％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝1.00 min
MS（ESpos）：m／z＝434（M＋H）^＋
¹H−NMR（500 Mhz, DMSO−d₆）δ＝1.93−2.02（m, 4H）, 2.24（s, 3H）, 2.37（s, 3H）, 3.23−3.32（m, 4H；溶媒ピークと重複）, 5.29（s, 2H）, 6.54（s, 1H）, 6.62（d, 1H）, 6.66（d, 1H）, 6.72（s, 1H）, 7.19−7.28（m, 2H）, 7.32（t, 1H）, 7.55−7.63（m, 1H）, 7.71（s, 1H）.

実施例15
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド

アルゴン下、44 mg（0.25 mmol）の（3−アセトアミドフェニル）ホウ酸、104 mg（0.49 mmol）のリン酸カリウムおよび8 mg（0.016 mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、1.2 mlのエタノール、0.6 mlの水および0.6 mlのトルエンの混合物中の60 mg（0.16 mmol）の3−ブロモ−8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2,6−ジメチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例21A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、120℃で30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、35 mgの目標化合物（理論値の48％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.76 min
MS（ESpos）：m／z＝422（M＋H）^＋

実施例16
2,6−ジメチル−3−［4−（ピロリジン−1−イル）ピリミジン−2−イル］−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジントリフルオロアセタート

80 mg（0.26 mmol）の2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例22A）、39 mg（0.21 mmol）の2−クロロ−4−（ピロリジン−1−イル）ピリミジンおよび26 mg（0.26 mmol）の酢酸カリウムを初めに0.5 mlのNMPに入れた。アルゴンを反応混合物に5分間通した。次いで、15 mg（0.01 mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を加え、混合物をマイクロ波中、150℃で12時間攪拌した。混合物をアルゴンでもう1回ガス処理し、15 mg（0.01 mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を加え、混合物をマイクロ波中、150℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水／TFAを加え、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。これにより、5.5 mgの目標化合物（理論値の3.4％、純度92％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.98 min
MS（ESpos）：m／z＝454（M＋H）^＋

実施例17
2−｛2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミン

140 mg（0.46 mmol）の2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例22A）、58 mg（0.37 mmol）の2−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンおよび45 mg（0.46 mmol）の酢酸カリウムを初めに0.7 mlのNMPに入れた。アルゴンを反応混合物に5分間通した。次いで、26 mg（0.02 mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を加え、混合物をマイクロ波中、150℃で12時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水／TFAを加え、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。生成物画分を濃縮し、厚層クロマトグラフィーにより再精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル＝10／1／2）。これにより、1 mgの目標化合物（理論値の0.3％、純度55％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.75 min
MS（ESpos）：m／z＝428（M＋H）^＋

実施例18
N−ベンジル−2−｛2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝ピリミジン−4−アミン

100 mg（0.33 mmol）の2,6−ジメチル−8−［（2,3,6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例22A）、57 mg（0.26 mmol）のN−ベンジル−2−クロロピリミジン−4−アミンおよび32 mg（0.33 mmol）の酢酸カリウムを初めに0.95 mlのNMPに入れた。アルゴンを反応混合物に5分間通した。次いで、38 mg（0.03 mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を加え、混合物をマイクロ波中、150℃で8時間攪拌した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル／水／TFAを加え、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を濃縮し、厚層クロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル＝10／1／2）。生成物画分を濃縮し、分取HPLCにより再精製した（Kinetix、5μ、C18カラム、移動相：アセトニトリル／水（50／50）、0.2％TFAを添加）。これにより、1.5 mgの目標化合物（理論値の0.6％、純度60％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.92 min
MS（ESpos）：m／z＝490（M＋H）^＋

実施例19
N−｛3−［8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］フェニル｝アセトアミド

アルゴン下、46 mg（0.26 mmol）の（3−アセトアミドフェニル）ホウ酸、110 mg（0.52 mmol）のリン酸カリウムおよび9 mg（0.017 mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、1.2 mlのエタノール、0.6 mlの水および0.6 mlのトルエンの混合物中の60 mg（0.17 mmol；純度93％）の3−ブロモ−8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例37A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、120℃で30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。生成物画分を厚層クロマトグラフィーによりもう1回精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝15／1）。これにより、34 mgの目標化合物（理論値の51％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.78 min
MS（ESpos）：m／z＝378（M＋H）^＋

実施例20
N−（3−｛6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド

アルゴン下、17 mg（0.09 mmol）の（3−アセトアミドフェニル）ホウ酸、65 mg（0.31 mmol）のリン酸カリウムおよび5.2 mg（0.01 mmol）のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）を、0.75 mlのエタノール、0.37 mlの水および0.37 mlのトルエンの混合物中の40 mg（0.10 mmol）の3−ブロモ−6−クロロ−8−［（3−フルオロピリジン−2−イル）メトキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン（実施例43A）に次々に加えた。懸濁液をアルゴンで脱気し、次いで、100℃で30分間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を酢酸エチル／水に取り、抽出した。水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0.1％TFAを添加）。生成物画分を濃縮し、厚層クロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）。生成物画分をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、3 mgの目標化合物（理論値の6％）を得た。
LC−MS（方法1）：R_t＝0.71 min
MS（ESpos）：m／z＝425（M＋H）^＋

B. 薬理学的有効性の評価
以下の略記を用いる：

本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにおいて実証することができる：

B−1. PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されたとき、GTPをcGMPとピロリン酸塩（PPi）とに変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載の方法を利用して検出される。アッセイにおいて生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増大し、sGC酵素活性の尺度として役目を果たす。PPi参照曲線を利用して、酵素を既知の方法で、例えば、変換速度、刺激能（stimulability）またはミカエリス定数に関して特徴づけることができる。

試験の実施
試験を実施するために、29 μlの酵素溶液（0〜10 nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14−23にしたがって調製。）（50 mm TEA、2 mm塩化マグネシウム、0.1％BSA（画分V）、0.005％Brij 35、pH 7.5中）を初めにマイクロプレートに入れ、1 μlの刺激物溶液（DMSO中の0〜10 μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を加えた。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、20 μlの検出混合物（1.2 nMホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis luciferase、Promega）、29 μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72（1957）358にしたがって調製。）、122 μMルシフェリン（Promega）、153 μM ATP（Sigma）および0.4 mm DTT（Sigma）（50 mm TEA、2 mm塩化マグネシウム、0.1％BSA（画分V）、0.005％Brij 35、pH 7.5中）を加えた。酵素反応は、20 μlの基質溶液（1.25 mmグアノシン5’−三リン酸（Sigma）（50 mm TEA、2 mm塩化マグネシウム、0.1％BSA（画分V）、0.005％Brij 35、pH 7.5中）を加えることで開始し、ルミノメーターにおいて連続的に分析した。

B−2. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用
本発明による化合物の細胞活性を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339, 104−112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて測定する。

本発明の化合物における代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（場合によっては、個々の測定値からの平均値として）下表に示す：

B−3. インビトロの血管弛緩作用
首への打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅1.5 mmの環に分け、これらの環を、以下の組成（それぞれ、 mm）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4.8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1.4；リン酸二水素カリウム：1.2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有するカルボゲンをスパージした37℃のKrebs−Henseleit溶液が入った5 mlの器官浴中に張力下、個別に置く。収縮力を、Statham UC2セルを用いて測定し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments（ミュンヘン））を用いて増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンの濃度を上げて累積的に浴に添加する。数回の対照サイクルの後、調査する物質の投与量を、その後の試験毎に毎回増やして添加し、収縮の大きさを、直前の試験において達する収縮の大きさと比較する。これを用いて、対照値の量を50％低減させるのに必要な濃度（IC₅₀値）を計算する。標準的な投与量は5 μlであり、浴溶液中のDMSO含有量は、0.1％に相当する。

B−4. 麻酔したラットの血圧測定
300〜350 gの体重を有する雄ウィスターラットをチオペンタール（100 mg／kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、血圧を測定するためにカテーテルを大腿動脈に導入する。試験する物質を溶液として胃管栄養法により経口的に、または大腿静脈経由で静脈内に投与する（Staschら、Br. J. Pharmacol. 2002；135：344−355）。

B−5. 意識下の自然発症高血圧ラットのラジオテレメトリー血圧測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI（米国）製の市販されているテレメトリーシステムを、以下で説明する意識下ラットの血圧測定に使用する。

システムは、3つの主要な構成要素からなる：
埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリー送信機）
受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。これは、多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して
データ取得コンピュータ
に結合される。

テレメトリーシステムは、通常の生息環境における意識下の動物の血圧、心拍数および身体の動きを連続的に記録することができる。

動物材料
試験は、体重＞200 gの雌成体の自然発症高血圧ラット（SHR Okamoto）で行う。Okamoto Kyoto School of MedicineによるSHR／NCrl（1963）は、重度の高血圧の雄のWistar Kyotoラットと、わずかに高血圧の雌の交雑種で、F13にて米国立衛生研究所に引き渡された。

送信機を埋め込んだ後、実験動物を3型Makrolonケージに個別に収容する。実験動物は、標準的な餌および水に自由に近づくことができる。

実験室内の昼／夜リズムは、6：00 amと7：00 pmに室内照明により変化させる。

送信機の埋め込み
使用するTA11 PA−C40テレメトリー送信機を、最初の実験での使用の少なくとも14日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込む。このように装置を取り付けた動物は、創部が治癒し、埋め込み装置が定着した後に、繰り返し使用することができる。

埋め込みのために、絶食した動物をペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50 mg／kg、腹腔内）を用いて麻酔し、それらの腹部の広い領域を剪毛および消毒する。腹腔を白線に沿って開いた後、液体を満たした本システムの測定カテーテルを下行大動脈内に、分枝の上で頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹腔内で腹壁筋に固定し、創部を層毎に閉じる。

手術後、感染の予防のために抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、1 ml／kg、皮下）を投与する。

物質および溶液
特に記載しない限り、調査する物質は、それぞれの場合において、動物群に胃管栄養法により経口投与する（n＝6）。5 ml／kg体重の投与量にしたがって、試験物質を適した溶媒混合物に溶解させるか、または0.5％チロースに懸濁させる。

溶媒処理した動物群を対照として用いる。

実験手順
示したテレメトリー測定ユニットを24匹の動物用に構成する。各実験は実験番号（V年月日）で記録する。

装置を取り付けたシステム内の生きているラットそれぞれに、別々の受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）が割り当てられる。

埋め込んだ送信機は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から作動させることができる。これらの磁気スイッチは、実験の前段階で送信に切り替えられる。発せられたシグナルは、データ取得システム（Dataquest A. R. T. （商標）for WINDOWS（登録商標）、DSI）によりオンラインで検出し、それに応じて処理することができる。データは、それぞれの場合において、この目的のために作成され、実験番号を持つファイルに保存される。
標準的な手順において、以下をそれぞれの場合について10秒間測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活性度（ACT）。

測定値の取得は、コンピュータ制御下、5分間隔で繰り返される。絶対値で得られるソースデータは、現在の測定気圧（周囲圧力参照モニター；APR−1）を用いて図内で補正され、個別のデータとして保存される。さらに技術的な詳細については、製造会社（DSI）による広範な文書に記載されている。

特に記載のない限り、試験物質は、実験日の9：00 amに投与する。投与後、上述のパラメータを24時間にわたって測定する。

評価
実験終了後、取得した個々のデータを、解析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A. R. T. （商標）ANALYSIS）を用いてソートする。この場合、ブランク値を投与の2時間前と想定し、したがって、選択したデータセットは、実験日の7：00 amから次の日の9：00 amまでの期間を包含する。

データは、平均値（15分平均）の測定により、事前定義が可能な時間にわたって平滑化され、テキストファイルとして記憶媒体に転送される。このようにしてプレソートおよび圧縮された測定値は、Excelテンプレートに転送され、表にまとめられる。各実験日について、得られたデータは、実験番号を持つ専用のファイルに保存される。結果および試験プロトコルは、番号によりソートされる紙の形でファイルに保管される。

文献：
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Le mmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47（2）：203−405, 2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7：227−270, 1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry. Physiology＆Behavior 55（4）：783−787, 1994。

B−6. 静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメータの測定
本発明による化合物の薬物動態学的パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌のビーグルにおいて測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的な血漿／DMSO製剤により行い、イヌの場合は、水／PEG400／エタノール製剤により行う。すべての種において、溶解させた物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール配合物をベースとして、胃管栄養法により実施する。ラットからの血液の取り出しは、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頸静脈に挿入することにより簡略化する。この作業は、実験の少なくとも1日前に、イソフルラン麻酔を用い、鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0.1 ml、皮下）を投与して行う。血液は、物質投与後、少なくとも24時間から最長72時間の終わりの時点を含む時間枠内で（一般に、10回を超える時点で）採取する。血液を、ヘパリン処理したチューブ内に取り出す。次いで、血漿を遠心分離により得る。必要ならば、さらに処理を行うまで−20℃で保管する。

内部標準（化学的に関連のない物質であってもよい。）を、本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよび基準を満たすサンプル（qualifier）に添加し、続いて、過剰なアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC条件に対応する緩衝液を添加した後、ボルテックスし、続いて、1000gで遠心分離する。上清を、C18逆相カラムおよび可変の移動相混合物を用いたLC−MS／MSにより分析する。物質を、特定の選択したイオンのモニタリング実験から抽出したイオンクロマトグラムのピーク高さまたは面積により定量する。

求めた血漿濃度／時間プロットを用い、有効な薬物動態計算プログラムにより、AUC、C_max、t_1／2（終末半減期）、F（生物学的利用率）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態学的パラメータを計算する。

物質の定量は血漿中で実施するため、それに対応して薬物動態学的パラメータを調整できるようにするために、物質の血液／血漿の分配を求める必要がある。この目的のために、規定の量の物質を、当該種のヘパリン処理した全血中で、ロッキングローラーミキサー内で20分間インキュベートする。1000gで遠心分離した後、血漿濃度を測定（LC−MS／MSによる；上記参照）し、C_blood／C_plasma値の比を算出することにより求める。

B−7. 代謝に関する調査
本発明の化合物の代謝プロファイルを測定し、実質的に非常に完全な肝細胞相Iおよび相IIの代謝についての情報および代謝に関与する酵素についての情報を得て比較するために、組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、肝ミクロソーム、またはさまざまな動物種（例えば、ラット、イヌ）由来、さらにはヒト起源の新鮮な初代肝細胞を用いてインキュベートする。

本発明の化合物を、約0.1〜10 μMの濃度でインキュベートした。この目的のために、アセトニトリル中の0.01〜1 mmの濃度を有する本発明の化合物の原液を調製し、次いで、1：100の希釈でインキュベーション混合物中にピペットで入れた。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、50 mmリン酸カリウム緩衝液（pH 7.4）中、1 mm NADP^＋、10 mmグルコース−6−リン酸、および1単位のグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼからなるNADPH産生系ありとなしで、37℃でインキュベートした。初代肝細胞は、Williams E培地中に懸濁させて、同じく37℃でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000 x gで遠心分離した。このように停止したサンプルを直接分析するか、または分析を行うまで−20℃で保管した。

分析は、紫外線および質量分析検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）により行う。この目的のために、インキュベーションサンプルの上清について、適したC18逆相カラム、ならびにアセトニトリルおよび10 mmギ酸アンモニウム水溶液または0.05％ギ酸の可変の移動相混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと組み合わせたUVクロマトグラムは、代謝物の同定、構造の解明および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中における本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。

B−8. Caco−2透過性試験
試験物質の透過性を、Caco−2細胞株、胃腸管の障壁における透過性を予測するための確立されたインビトロモデルを利用して測定した（Artursson, P. およびKarlsson, J. （1991）. Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells. Biochem. Biophys. 175（3）, 880−885）。Caco−2細胞（ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen（ブラウンシュワイク、ドイツ））をインサートを備えた24ウェルのプレートに播き、14〜16日間培養した。透過性を調査するために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送緩衝液（ハンクス緩衝塩液、Gibco／Invitrogen、19.9 mmグルコースおよび9.8 mm HEPESを含む。）で最終的な試験濃度まで希釈した。試験物質の頂端側から基底外側への透過性（P_appA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco−2細胞単層の頂端側に、輸送緩衝液を基底外側に適用した。試験物質の基底外側から頂端側への透過性（P_appB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco−2細胞単層の基底外側に、輸送緩衝液を頂端側に適用した。物質収支を確認するために、実験開始時にそれぞれのドナー区画からサンプルを採取した。37℃で2時間インキュベーションした後、サンプルを2つの区画から採取した。サンプルをLC−MS／MSにより分析し、見かけの透過係数（P_app）を算出した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定し、細胞層の完全性を確認した。各試験において、品質管理として、アテノロール（低透過性のマーカー）およびスルファサラジン（能動的排出のマーカー）の透過性も測定した。

B−9. hERGカリウム電流アッセイ
hERG（human ether−a−go−go related gene）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に大きく寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の抑制はまれに、致命的となり得る心臓性不整脈を引き起こす可能性があり、したがって、薬剤開発の初期段階で調査される。

この場合に使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定して発現する組換えHEK293細胞株に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞は、自動化されたシステム（Patchliner（商標）；Nanion、ミュンヘン、ドイツ）において「whole−cell voltage−clamp」法（Hamillら、1981）により調査され、この手法では膜電圧を制御し、hERGカリウム電流を室温で測定する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）が、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ解析を制御する。電圧は、PatchMasterPro（商標）ソフトウェア（いずれもHEKA Elektronik、ランブレヒト、ドイツ）により制御される2台のEPC−10 quadroアンプにより制御される。中程度の抵抗（〜2 MΩ；Nanion）を持つNPC−16チップは、電圧クランプ実験の平面状の基質として役目を果たす。

NPC−16チップは、細胞内および細胞外の溶液（Himmel、2007参照）および細胞懸濁液で満たされる。ギガオームシールの形成およびホールセルモードの確立（いくつかの自動化された品質管理ステップを含む。）の後、細胞膜は保持電位−80 mVでクランプされる。その後の電圧クランププロトコルは、指令電圧を＋20 mV（1000 ms間）、−120 mV（500 ms間）に変え、−80 mVの保持電位に戻す；このプロトコルは12s毎に繰り返される。初期の安定化段階（約5〜6分）の後、濃度を上昇させた試験物質溶液（例えば、0.1、1および10 μMol／l）をピペットで導入し（濃度当たり約5〜6分の暴露）、いくつかの洗浄ステップが続く。

＋20 mV〜−120 mVの電位の変化により生じる内向きの「テール」電流の大きさがhERGカリウム電流の定量に役立ち、時間に対して表される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。さまざまな時間間隔（例えば、試験物質前の安定化段階、第1／第2／第3の濃度の試験物質）の最後の電流の大きさが、濃度／影響曲線の作成に役立ち、この曲線から、試験物質の半値の抑制濃度IC₅₀が計算される。

Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches. Pfluegers Arch 1981；391：85−100。

Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145−158。

Scheel O, Himmel H, Rascher−Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011；9：600−607。

Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998；74：230−241。

C. 医薬組成物の実際の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
100 mgの本発明の化合物、50 mgのラクトース（一水和物）、50 mgのコーンスターチ（天然）、10 mgのポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF（ルートウィヒスハーフェン、ドイツ））および2 mgのステアリン酸マグネシウム。

錠剤の質量212 mg。直径8 mm、曲率半径12 mm。

製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水中の5％PVP溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の錠剤プレス機で圧縮する（錠剤の形式については上記を参照）。プレスに用いられる指針値は、15 kNのプレス圧である。

経口投与用の懸濁剤：
組成：
1000 mgの本発明の化合物、1000 mgのエタノール（96％）、400 mgのRhodigel（登録商標）（FMC（米国ペンシルベニア）製キサンタンガム）および99 gの水。

10 mlの経口懸濁剤は、100 mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。

製造：
Rhodigelをエタノール中に懸濁させる；本発明の化合物を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。

経口投与用の溶液：
組成：
500 mgの本発明の化合物、2.5 gのポリソルベートおよび97 gのポリエチレングリコール400。20 gの経口溶液は、100 mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。

製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌操作を継続する。

静注液：
本発明の化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、5％グルコース溶液および／または30％PEG400溶液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解させる。生じる溶液を滅菌濾過し、無菌かつパイロジェンフリーの注射容器に分注する。

Claims

式（I）

（式中、
Aは、CH₂、CD₂またはCH（CH₃）を表し、
R¹は、（C₃−C₇）−シクロアルキル、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、（C₃−C₇）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C₁−C₄）−アルキル、（C₁−C₄）−アルコキシおよびジフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換され、
および
ここで、ピリジルは、ハロゲン、シアノおよび（C₁−C₄）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換され、
R²は、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、フェニルまたは6員環ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルは、−NR⁷R⁸で置換され、
式中、
R⁷は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、
R⁸は、（C₁−C₆）−アルキルまたは（C₁−C₄）−アルキルカルボニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共に4員〜6員複素環を形成し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、6員環ヘテロアリールは、−NR⁹R¹⁰で最大二置換され、
式中、
R⁹は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、
R¹⁰は、水素、（C₁−C₆）−アルキル、フェニルまたは（C₁−C₄）−アルキルカルボニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大五置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共に4員〜6員複素環を形成し、
式中、4員〜6員複素環は、1個または2個の（C₁−C₄）−アルキル置換基で置換されてもよく、
ここで、6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、フッ素、塩素、シアノ、（C₁−C₄）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R⁶は、水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩、および該N−オキシドおよび塩の溶媒和物
（ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン）。
式（I）
（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換され、
および
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
R²は、メチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
R³は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、フェニルは、3位の位置において−NR⁷R⁸で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチル、エチル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
式中、前記5員または6員複素環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
または
R^9AおよびR^10Aは、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
式中、前記5員または6員複素環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R⁶は、水素を表す）
の請求項1に記載の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩、および該N−オキシドおよび塩の溶媒和物
（ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン）。
式（I）
（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換され、
ここで、ピリジルは、1個のフッ素置換基で置換され、
R²は、メチルを表し、
R³は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、フェニルは、3位の位置において−NR⁷R⁸で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチル、エチル、メチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、−NR⁹R¹⁰で置換され、
式中、
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共に5員または6員複素環を形成し、
式中、前記5員または6員複素環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジルおよび5−ピリミジルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R⁶は、水素を表す）
の請求項1または2に記載の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩、および該N−オキシドおよび塩の溶媒和物
（ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン）。
式（I）
（式中、
Aは、CH₂を表し、
R¹は、シクロヘキシルを表し、
または
式

のフェニル基を表し、
ここで、
＃＃は、Aとの結合点を表し、
および
R¹¹は、水素またはフッ素を表し、
または
式

のピリジル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、
R²は、メチルを表し、
R³は、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、5−ピリミジルまたは1,3,5−トリアジニルを表し、
ここで、フェニルは、3位の位置において−NR⁷R⁸で置換され、
式中、
R⁷は、水素を表し、
R⁸は、メチルカルボニルを表し、
または
R⁷およびR⁸は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環を形成し、
ここで、3−ピリジルは、4位の位置において−NR⁹R¹⁰で置換され、
ここで、4−ピリジルは、3位の位置において−NR⁹R¹⁰で置換され、
ここで、2−ピリミジルは、4位の位置において−NR⁹R¹⁰で置換され、
ここで、5−ピリミジルは、2位の位置において−NR⁹R¹⁰で置換され、
式中、それぞれの場合において
R⁹は、水素またはメチルを表し、
R¹⁰は、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、（C₁−C₄）−アルコキシ、アミノおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大三置換されてもよく、
または
R⁹およびR¹⁰は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環を形成し、
式中、前記ピロリジニル環、モルホリニル環またはピペラジニル環は、1個または2個のメチル置換基で置換されてもよく、
ここで、4−ピリジルは、2位の位置においてフッ素で置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、−NR^9AR^10Aで最大二置換され、
式中、
R^9Aは、水素またはメチルを表し、
R^10Aは、水素、（C₁−C₆）−アルキルまたはフェニルを表し、
式中、（C₁−C₆）−アルキルは、アミノで置換されても、およびフッ素で3回まで置換されてもよく、
ここで、1,3,5−トリアジニルは、塩素で置換されてもよく、
R⁴は、水素を表し、
R⁵は、水素、塩素またはメチルを表し、
R⁶は、水素を表す）
の請求項1、2または3に記載の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、該N−オキシドの塩、および該N−オキシドおよび塩の溶媒和物
（ただし、以下の化合物を除く
N−（3−｛8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル｝フェニル）アセトアミド、
8−［（2,6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−3−［3−（ピペリジン−1−イル）フェニル］イミダゾ［1,2−a］ピリジン）。
請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製するための方法であって、
［A］式（II）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上で定義した通りであり、および
T¹は、（C₁−C₄）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物が、適切な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（III）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上述の意味を有する）
のカルボン酸を与え、
および、これらが、適切な酸の存在下、引き続き反応して式（IV）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶は、それぞれ、上述の意味を有する）
のイミダゾ［1,2−a］−ピリジンを与え、
次いで、これが、ハロゲン等価物を用いて、式（V）

（式中、A、R¹、R²、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ上で定義した通りであり、および
X¹は、塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換され、
これが、適切な遷移金属触媒の存在下、不活性溶媒中で式（VI）

（式中、
R^3Aは、R³について規定された意味を有し、および
T²は、水素または（C₁−C₄）−アルキルを表し、あるいは2個のT²基が、一緒に−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−架橋を形成する）
の化合物と引き続き反応し、
続いて、存在するあらゆる保護基が脱離され、生じる前記式（I）の化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換されることを特徴とする、方法。
疾患の治療および／または予防のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
不活性で非毒性の医薬的に適切な賦形剤と組み合わせた、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、血圧降下剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防のための、請求項8または9に記載の医薬。
有効量の請求項1から4のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式（I）の化合物、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防のための方法。