CN107001361A - 杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 - Google Patents
杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107001361A CN107001361A CN201580065681.2A CN201580065681A CN107001361A CN 107001361 A CN107001361 A CN 107001361A CN 201580065681 A CN201580065681 A CN 201580065681A CN 107001361 A CN107001361 A CN 107001361A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- replaced
- compound
- substituent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title claims abstract description 64
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 270
- -1 Phenyl Chemical group 0.000 claims description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 106
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 99
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 84
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 83
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 56
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 18
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 4
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 8
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 34
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 197
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 97
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 93
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 69
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 23
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 16
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 16
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical group C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 10
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 9
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 7
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 6
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 6
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 5
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 5
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 4
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 4
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 4
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 4
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 4
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 4
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 4
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 4
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 0 *Cc(ccc(F)c1*)c1F Chemical compound *Cc(ccc(F)c1*)c1F 0.000 description 3
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical class CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3,5-triazine Chemical class ClC1=NC=NC(Cl)=N1 OMRXVBREYFZQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)-n-[4-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(ON=C2N)C2=C1 OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 3
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 3
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 229950010535 razaxaban Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 3
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bi Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OVBICQMTCPFEBS-SATRDZAXSA-N 0.000 description 2
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 2
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical class CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 1aw8p77hkj Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUSVHVVOABZHAH-OPZWKQDFSA-N 0.000 description 2
- XFAMUOYNXFXQTC-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(F)N=C1 XFAMUOYNXFXQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical class FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOSKMJXOBMGQD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2H-pyridin-3-one Chemical class NC1N=CC=CC1=O NAOSKMJXOBMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSQLAKVHHSYJHS-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1CCCCC1 GSQLAKVHHSYJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSGASDJUCYTRAD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=NC=CC=C1Cl PSGASDJUCYTRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFNMAJBVWOHSSF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-phenylmethoxypyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZFNMAJBVWOHSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 2
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010066786 Diabetic keratopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 101710107905 Head virion protein G6P Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical class C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N adaprolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CC(=O)OCCC1(C2)C[C@@H](C3)C[C@H]2C[C@@H]3C1 IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N 0.000 description 2
- 229950000221 adaprolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 2
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 2
- 229950003799 axitirome Drugs 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 2
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 2
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 2
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 2
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 2
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 2
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- HCSHUEPPBIJJCB-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F HCSHUEPPBIJJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000002285 desorption chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 2
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 2
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C)=C1OC1=CC=C(O)C(C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 2
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N landiolol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COC(=O)CCC(C=C1)=CC=C1OC[C@@H](O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 2
- 229950005241 landiolol Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 2
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 2
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960000206 potassium canrenoate Drugs 0.000 description 2
- JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M potassium canrenoate Chemical compound [K+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 239000001054 red pigment Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 2
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 229950004437 tiqueside Drugs 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 2
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 2
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N (2r,4r)-1-n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-n-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound N1([C@H](C[C@H](C1)O)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)N1C(COCC1)=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-dodecylsulfanyl-n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](SCCCCCCCCCCCC)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)oxyboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)OB(O)O BMQDAIUNAGXSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical class CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCFGSAENWHFPO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 ZUCFGSAENWHFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-4-(3-phenoxyphenyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)C(S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VORLTHPZWVELIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(C)CC=CC2=C1 VORLTHPZWVELIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGKAASZIMOAMU-UHFFFAOYSA-N 124177-85-1 Chemical compound NP(=O)=O UZGKAASZIMOAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBWEVKHPSNBCE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3,4-trifluorobenzene Chemical class FC1=CC=C(F)C(CBr)=C1F JPBWEVKHPSNBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSRVYUCBOCBLY-XOOFNSLWSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanylmethyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CSC=4N(C=NN=4)C)(OC3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)C=C1 HQSRVYUCBOCBLY-XOOFNSLWSA-N 0.000 description 1
- CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 2-[1-[2-[(3r,5s)-1-(3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-5h-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N(CC(C)(C)COC(C)=O)C(=O)[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVBWSIFLCIXBD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[3-(diaminomethylidene)-6-oxocyclohexa-1,4-dien-1-yl]oxy-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]-methylamino]acetic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=C(F)C(N(CC(O)=O)C)=C(F)C=1OC1=CC(=C(N)N)C=CC1=O QHVBWSIFLCIXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical class C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRVORAOAWLLCE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenyl-2H-pyridine Chemical class C1(=CC=CC=C1)N1C(C=CC=C1)Br AWRVORAOAWLLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEQLYDOCFPCAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 MTEQLYDOCFPCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEUQHNZRROYID-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 3-oxobutanoate Chemical class CC(=O)CC(=O)OCCCl JAEUQHNZRROYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUJVDHUJHWQKP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 IJUJVDHUJHWQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXCZMYBFGWKKH-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical class C1CCCN1C1=NC=CC=N1 PCXCZMYBFGWKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISBTXJXWSXZBF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-carbamimidoyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)oxymethyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2CN(C(=N)N)CCC2=CC=C1OCC(CC1)(C(O)=O)CCN1C1=CC=NC=C1 MISBTXJXWSXZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WZRAVWCMDRGDQR-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=N1 WZRAVWCMDRGDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- APLZLUYWLINBOZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1h-imidazole Chemical class CC1=NC=C(Br)N1 APLZLUYWLINBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=NC=C[CH]1 WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 101000988143 Antheraea pernyi Pheromone-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002915 Aortic valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003175 Arterial spasm Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- QUTYGGXNJDSHTO-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)BrC Chemical class C1(CCCCC1)BrC QUTYGGXNJDSHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONLBZFWKZLUNPW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)[N+]([O-])=O Chemical class CC(C)(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)[N+]([O-])=O ONLBZFWKZLUNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- CLZNGQCYVDHSNB-UHFFFAOYSA-N Cc1c(-c2cccc(N3CCCC3)c2)[n](cc(C)cc2OCC(C(C)=CC#CC3)=C3F)c2n1 Chemical compound Cc1c(-c2cccc(N3CCCC3)c2)[n](cc(C)cc2OCC(C(C)=CC#CC3)=C3F)c2n1 CLZNGQCYVDHSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUNDCHGOPAFPU-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)[n](cccc2OCc(c(F)ccc3)c3F)c2n1 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)[n](cccc2OCc(c(F)ccc3)c3F)c2n1 JZUNDCHGOPAFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 208000019886 Congenital renal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N Cumarin Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C(C(=O)C(C)CC)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 101001057135 Homo sapiens Melanoma-associated antigen H1 Proteins 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical class Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- QCZQMMVCVUBEHZ-FUKRVRFJSA-N IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1.IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1.IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 QCZQMMVCVUBEHZ-FUKRVRFJSA-N 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- SFIHQZFZMWZOJV-UHFFFAOYSA-N Linolsaeure-amid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(N)=O SFIHQZFZMWZOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 102100027256 Melanoma-associated antigen H1 Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N Meomammein Natural products CCC(C)C(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020128 Mitral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQBYHVGICVKOD-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)C=1C=C(C=CC=1)OB(O)O Chemical compound N1(CCCC1)C=1C=C(C=CC=1)OB(O)O UWQBYHVGICVKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031816 Pathologic Dilatation Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000622060 Photinus pyralis Luciferin 4-monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000008376 Pre-Excitation Syndromes Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037448 Pulmonary valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000008058 Reciprocating Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010038423 Renal cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010040639 Sick sinus syndrome Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044640 Tricuspid valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241001504505 Troglodytes troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000008803 Wolff-Parkinson-white syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDZVPVJIXZYBH-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)(=O)O.NC(=N)N Chemical compound [Na].C(C)(=O)O.NC(=N)N BKDZVPVJIXZYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZJKZKKPIKDNHDM-UHFFFAOYSA-L calcium;6-(5-carboxylato-5-methylhexoxy)-2,2-dimethylhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)(C)CCCCOCCCCC(C)(C)C([O-])=O ZJKZKKPIKDNHDM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CJLQWCIVKAOSJS-UHFFFAOYSA-N chloromethane;zinc Chemical compound [Zn].ClC CJLQWCIVKAOSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021735 chronic enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229950004181 dalcetrapib Drugs 0.000 description 1
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ITXWZEJLEWKPAF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane 1H-pyrrole Chemical class ClCCl.N1C=CC=C1 ITXWZEJLEWKPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[2-[3-(dimethylcarbamoyl)-4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]phenyl]acetyl]oxymethyl]-2-phenylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)COC(=O)CC(C=C1C(=O)N(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940089048 dyrenium Drugs 0.000 description 1
- 238000012393 early-stage drug development Methods 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 1
- 229950005925 eflucimibe Drugs 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 229950006127 embusartan Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- AIGRXSNSLVJMEA-FQEVSTJZSA-N ethoxy-(4-nitrophenoxy)-phenyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound O([P@@](=S)(OCC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AIGRXSNSLVJMEA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 229950010034 fidexaban Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000003450 growing effect Effects 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006278 hypochromic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- ZMBYQTGAXZOMOO-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)N)=CN=C21 ZMBYQTGAXZOMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical class CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008718 isoliquiritigenin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N lomitapide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[2-fluoro-4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6-oxopyridine-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1F LYVGOAYMIAQLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 208000005907 mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N n,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NC1=CC=CC=C1 UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEATNFJCMVKAC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(CC=C)CC=C)=CNC2=C1 LQEATNFJCMVKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKTSSBCZDAXGGO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC=N1 MKTSSBCZDAXGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229950003510 pactimibe Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N pamaqueside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@]1(OC[C@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VWMZIGBYZQUQOA-QEEMJVPDSA-N 0.000 description 1
- 229950005482 pamaqueside Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043200 pentothal Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O.ClP(Cl)(Cl)=O BZCGWAXQDLXLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010298 pulmonary valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009138 pulmonary valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030390 pulmonic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940099315 rimadyl Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 1
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMKAHQKDSZAIQ-UHFFFAOYSA-N tetrasodium;iron(3+);nitroxyl anion;pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=[N-] BQMKAHQKDSZAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000591 tricuspid valve Anatomy 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/12—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides
- B01J31/14—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides of aluminium or boron
- B01J31/146—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing organo-metallic compounds or metal hydrides of aluminium or boron of boron
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本申请涉及新的杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶,涉及其制备方法,涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途,并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
Description
本申请涉及新的杂芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶,涉及其制备方法,涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途,并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一为环单磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传送激素信号和机械信号的一氧化氮(NO)共同形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。迄今已知的该家族的代表可按照结构特征或按照配体类型分为两类:可被利尿钠肽刺激的颗粒性鸟苷酸环化酶,和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成,并且极可能每个杂二聚体含有一个血红素,其为调控中心的一部分。这对于活化机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合,从而显著提高酶的活性。相反,不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)还能够与血红素的中心铁原子结合,但是通过CO的刺激作用远小于通过NO的刺激作用。
通过形成cGMP,以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调控,鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中发挥重要作用,特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板聚集和血小板粘附、神经元信号传递以及基于上述过程的破坏所引起的疾病中发挥重要作用。在病理生理条件下,NO/cGMP系统可被抑制,这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
由于预期的高效率和低水平的副作用,通过靶向cGMP信号通路在生物体中的影响,对这些疾病可能的NO非依赖性治疗为一种有希望的方法。
迄今,对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激,仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸酯。NO通过生物转化而形成,并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外,耐受性的发展是这种治疗模式的重要缺点之一。
近年来,已记载了直接(即无需预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质,例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;Wu et al.,Blood 84(1994),4226;Mülsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg et al.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐(diphenyliodoniumhexafluorophosphate)[Pettibone et al.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yu et al.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。
可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物尤其是记载于EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[参见Chem.Abstr.112:178986]、WO 96/34866-A1、EP1 277 754-A1、WO 2001/096335、WO 2006/015737-A1、WO 2006/135667、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO 2012/165399-A1中。
本发明的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且因此适用于治疗和/或预防疾病的新物质。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3),
R1代表(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基,
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,
其中苯基被1至4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基,
并且
其中吡啶基被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)-烷基,
R2代表(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,
R3代表苯基或6元杂芳基,
其中苯基被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢或(C1-C4)-烷基,
R8代表(C1-C6)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代以及被氟最多取代三次,或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环,其中苯基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、甲基和乙基,
其中6元杂芳基最多被-NR9R10二取代,
其中
R9代表氢或(C1-C4)-烷基,
R10代表氢、(C1-C6)-烷基、苯基或(C1-C4)-烷基羰基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多五取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环,
其中4元至6元杂环可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代,
其中6元杂芳基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、环丙基、甲基和乙基,
R4代表氢,
R5代表氢、氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基,
R6代表氢或氟;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
本发明的化合物为下述化合物:式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物;式(I)所涵盖的并且下文所述的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物;以及式(I)所涵盖的并且在下文中作为工作实施例而述及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物,只要式(I)所涵盖的并在下文中所述的化合物不是已经为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中,优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包含其本身不适于药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐,例如下述酸的盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐,例如并且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐,所述有机胺例如并且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中,溶剂合物被描述为本发明化合物的那些形式:通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物。水合物是溶剂合物的具体形式,其与水配位。在本发明的上下文中,优选的溶剂合物为水合物。
根据其结构,本发明的化合物可以不同的立体异构的形式存在,即以构型异构体的形式存在或,如果合适,作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体,包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。因此,本发明包含对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。立体异构均一的成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离;为此,优选使用色谱法,尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明化合物可以互变异构形式存在,则本发明包含所有的互变异构形式。
本发明还包含本发明的化合物的所有合适的同位素变体。在此,本发明化合物的同位素变体应理解为意指这样的化合物:其中本发明化合物中的至少一个原子已被替换为原子序数相同但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些,如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定的同位素变体,尤其是其中已掺入一种或多种放射性同位素的那些,可为有益的,例如,用于检查在体内的作用机理或活性化合物的分布;由于相对容易的可制备性和可检测性,用3H或14C同位素标记的化合物尤其适于此目的。此外,由于化合物的更高的代谢稳定性,掺入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处,例如延长体内的半衰期或减少所需的活性剂量;因此,本发明的化合物的这种修饰在一些情况下还可构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备,例如通过下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的操作,通过使用各自的试剂和/或起始物料的相应同位素修饰来制备。
此外,本发明还包含本发明的化合物的前药。在本文中,术语“前药”是指这样的化合物:其本身可能有生物学活性或无活性,但在体内停留期间进行反应(例如通过代谢或水解)以产生本发明的化合物。
在本发明的上下文中,除非另有说明,取代基定义如下:
在本发明的上下文中,烷基为具有指定的具体碳原子数的直链或支链烷基基团。例如且优选地可提及下列基团:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
在本发明的上下文中,环烷基或碳环代表具有指定的具体碳原子数的单环的饱和烷基基团。例如且优选地可提及下列基团:环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中,烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中,烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和与氧原子连接的羰基的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团:甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中,杂环或杂环基为具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环,其包含一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子,并且经由环碳原子或——如果合适的话——环氮原子连接。例如可提及下列基团:氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基(hexahydroazepinyl)和六氢-1,4-二氮杂环庚烯基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
在本发明的上下文中,杂芳基代表单环芳族杂环(杂芳族),其具有总共5至10个环原子,其包含最多达三个选自N、O和/或S的相同或不同的环杂原子,并且经由环碳原子或任选地经由环氮原子连接。例如且优选地可提及下列基团:呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
在本发明的上下文中,卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。
在R1可代表的基团的式中,由符号#和##标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团,而是与R1连接的分别标记的原子的键的一部分。
当本发明的化合物中的基团被取代时,所述基团可被单取代或多取代,除非另有说明。在本发明的上下文中,不止一次出现的所有基团均彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、抑止(checking)、缓解、减轻、限制、降低、压制、消退或治愈疾病、病症(condition)、障碍、损伤或健康问题、或所述状态和/或所述状态的症状的发生、病程或进展。在此,术语“疗法(therapy)”应理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中,术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(preclusion)”同义使用,并且意指避免或降低感染、经受、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或所述状态和/或所述状态的症状的发生或发展的风险。
可部分或完全地治疗或预防疾病、病症、障碍、损伤或健康问题。
在本发明的上下文中,优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
A代表CH2,
R1代表环己基、苯基或吡啶基,
其中苯基被1至4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基和甲基,
并且
其中吡啶基被1或2个氟取代基取代,
R2代表甲基、环丙基或三氟甲基,
R3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中苯基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和氯,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
或
R9A和R10A与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代,
R4代表氢,
R5代表氢、氯、甲基或环丙基,
R6代表氢;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
在本发明的上下文中,优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
A代表CH2,
R1代表环己基、苯基或吡啶基,
其中苯基被1至3个氟取代基取代,
其中吡啶基被1个氟取代基取代,
R2代表甲基,
R3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代,其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代,
R4代表氢,
R5代表氢、氯、甲基或环丙基,
R6代表氢;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
在本发明的上下文中,优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
A代表CH2,
R1代表环己基、苯基或吡啶基,
其中苯基可被1至3个氟取代基取代,
R2代表甲基,
R3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代,其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代,
R4代表氢,
R5代表氢、氯、甲基或环丙基,
R6代表氢;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
在本发明的上下文中,特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,
其中
A代表CH2,
R1代表环己基,
或
代表下式的苯基
其中
##代表与A连接的点,
以及
R11代表氢或氟,
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点位,
R2代表甲基,
R3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环,
其中3-吡啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中4-吡啶基在3位上被-NR9R10取代,
其中2-嘧啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中5-嘧啶基在2位上被-NR9R10取代,
其中在每种情况下
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环,
其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代,
其中4-吡啶基可在2位上被氟取代,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代,
R4代表氢,
R5代表氢、氯或甲基,
R6代表氢;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,
其中
R1代表下式的苯基
其中
##代表与A连接的点,
以及
R11代表氢或氟。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R1代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R2代表甲基。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R3代表苯基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,
其中
R3代表3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中3-吡啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中4-吡啶基在3位上被-NR9R10取代,
其中2-嘧啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中5-嘧啶基在2位上被-NR9R10取代,
其中在每种情况下
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环,
其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代,
其中4-吡啶基可在2位上被氟取代,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,
其中
R3代表3-吡啶基,
其中3-吡啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
Ri0代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或
哌嗪基环,
其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代。
在本发明的上下文中,还特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R3代表3-吡啶基,
其中3-吡啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
Ri0代表甲基、乙基或苯基,
其中甲基和乙基可被(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基取代,或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吗啉基或哌嗪基环,
其中吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,
其中
R3代表4-吡啶基,
其中4-吡啶基在3位上被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环,
其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代,
其中4-吡啶基可在2位上被氟取代。
在本发明的上下文中,还特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R3代表4-吡啶基,
其中4-吡啶基在3位上被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢,
R10代表(C1-C6)-烷基,
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成哌嗪基环,
其中4-吡啶基可在2位上被氟取代。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,
其中
R3代表2-嘧啶基,
其中2-嘧啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环,
其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代。
在本发明的上下文中,还特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R3代表2-嘧啶基,
其中2-嘧啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表甲基或苯基,
其中甲基可被苯基取代,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,
其中
R3代表1,3,5-三嗪基,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R5代表氢、氯或甲基。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R5代表氯。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R5代表氢或甲基。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R5代表氢。
在本发明的上下文中,还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
R5代表甲基。
在基团的各个组合或优选的组合中所指定的单个基团定义独立于所指定的基团的各个组合,还可根据需要被其他组合的基团定义替代。
特别优选上述两个以上的优选范围的组合。
本发明还提供制备本发明的式(I)的化合物的方法,其特征在于
[A]在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下,使式(II)的化合物反应以得到式(III)的甲酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上述所定义,并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基,
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义,
并且随后,在合适的酸存在下反应,以得到式(IV)的咪唑并[1,2-a]吡啶
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义,并且然后用卤素等价物转化为式(V)的化合物,
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上述所定义,以及
X1代表氯、溴或碘,
并且随后在惰性溶剂中,在合适的过渡金属催化剂存在下与式(VI)的化合物反应
其中
R3A具有上述R3给出的含义,以及
T2代表氢或(C1-C4)-烷基,或两个T2基团共同形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥,
随后,脱去存在的任何保护基团,并且将所得的式(I)的化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
所述制备方法可例如通过以下合成方案(方案1)来说明:
方案1:
[a):氢氧化锂,THF/甲醇/H2O,RT;b):6N盐酸,100℃;c):N-溴代琥珀酰亚胺,乙醇,RT;d):(3-乙酰胺基苯基)硼酸,二(三叔丁基膦)钯(0),K3PO4,乙醇/水/甲苯,120℃]。
式(VI)、(VIII)和(X)的化合物是市售的、文献中已知的或可以类似于文献方法来制备。
式(II)的化合物中的酯基T1的水解以常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯来进行,在用碱处理的情况下首先将形成的盐通过用酸处理转化为游离的羧酸。在叔丁基酯的情况下,酯水解优选用酸进行。在苄基酯的情况下,酯裂解优选通过用活性炭负载的钯或雷尼镍氢解来进行。用于该反应的合适的惰性溶剂为水或通常用于酯水解的有机溶剂。优选地,这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,或醚类如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚,或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下,优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
用于酯水解的合适的碱为常规无机碱。优选地,这些碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属或碱土金属的碳酸盐,例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
用于酯水解的合适的酸通常为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸及其混合物,任选地加入水。在叔丁基酯的情况下,优选氯化氢或三氟乙酸;在甲基酯的情况下,优选盐酸。
酯水解通常在0℃至+100℃,优选在+0℃至+50℃的温度范围内进行。
这些转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常,反应各自在大气压下进行。
用于方法步骤(III)→(IV)的合适的溶剂为水。
用于方法步骤(III)→(IV)的合适的酸为氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、硫酸、乙酸或其混合物,任选地加入水。优选使用盐酸。
脱羧反应(III)→(IV)通常在+20℃至+100℃、优选75℃至+100℃的温度范围内进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常,该反应在大气压下进行。
用于方法步骤(IV)→(V)的合适的溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,或醚类如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚,或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用甲醇和/或乙醇。
用于反应(IV)→(V)的合适的卤素源为例如N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴或碘。优选使用N-溴代琥珀酰亚胺。
反应(IV)→(V)通常在+20℃至+100℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如在0.5至5bar范围内)下进行。通常,该反应在大气压下进行。
方法步骤(V)+(VI)→(I)在反应条件下为惰性的溶剂中进行。合适的溶剂为,例如,醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,或醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,或其他溶剂如1,2--二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N,N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、甲苯或水。还可使用所述溶剂的混合物。优选甲醇、乙醇、二噁烷、甲苯和水。
转化(V)+(VI)→(I)可任选地在合适的钯和/或铜催化剂存在下进行。合适的钯催化剂为,例如,乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、二(乙腈)氯化钯(II)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和相应的二氯甲烷络合物,任选地与额外的膦配体结合,所述膦配体例如为(2-联苯基)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(SPHOS)、二环己基[2′,4′,6′-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]膦(XPHOS)、双(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)[参见,例如,Hassan J.et al.,Chem.Rev..102,1359-1469(2002)]或氯代(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)钯(II)[CAS:1310584-14-5]。
转化(V)+(VI)→(I)任选地在合适的碱存在下进行。用于该转化的合适的碱为常规无机碱或有机碱。优选地,这些碱包括碱金属氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属或碱土金属碳酸盐,例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯;碱金属的醇盐,例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾;碱金属的氢化物,例如氢化钠或氢化钾;氨化物,如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂;或有机胺,例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或磷酸钾。优选使用磷酸钾。
反应(V)+(VI)→(I)通常在0℃至200℃、优选在+60℃至+120℃的温度范围内进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常,该反应在大气压下进行。
式(II)的化合物已知于文献中或可通过以下制备:
使式(VII)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VIII)的化合物反应,
其中R4、R5和R6具有上文给出的含义,
其中A和R1具有上文给出的含义,以及
X1代表合适的离去基团,特别是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基或甲苯磺酸酯基,
以得到式(IX)的化合物
其中A、R1、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义,
并且然后,在惰性溶剂中使其与式(X)的化合物反应
其中R2和T1各自如上述所定义。
所述方法通过以下方案(方案2)以示例性方式示出:
方案2:
[a):i)NaOMe,MeOH,RT;ii)DMSO,RT;b):EtOH,分子筛,回流]。
所示合成顺序可调整,使得各反应步骤以不同的次序进行。这种调整的合成顺序的实例示于方案3中。
方案3:
[a):EtOH,分子筛,回流;b):b)Cs2CO3,DMF,50℃]。
用于方法步骤(VII)+(VIII)→(IX)的惰性溶剂为,例如,卤代烃,例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷或氯苯;醚类,例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚;烃类,例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;醇类,例如甲醇、乙醇、叔丁醇;或其他溶剂,例如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用甲醇、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
用于方法步骤(VII)+(VIII)→(IX)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。优选地,这些碱包括碱金属氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属或碱土金属碳酸盐,例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯,任选地添加碱金属碘化物,例如碘化钠或碘化钾;碱金属醇盐,例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾;碱金属氢化物,例如氢化钠或氢化钾;氨化物,如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂;或有机胺,例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
该反应通常在0℃至+120℃、优选在+20℃至+80℃的温度范围内,任选地在微波中进行。该反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。
用于环闭合以得到咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的(IX)+(X)→(II)或(XI)+(X)→(XII)的惰性溶剂为常规有机溶剂。优选地,这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇,或醚类如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚,或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
环闭合通常在+50℃至+150℃、优选在+50℃至+100℃的温度范围内,任选地在微波中进行。
环闭合(IX)+(X)→(II)或(XI)+(X)→(XII)任选地在脱水反应添加剂存在下,例如在分子筛(孔径)的存在下或利用分水器进行。使用过量的式(X)的试剂,反应(IX)+(X)→(II)或(XI)+(X)→(XII)例如用1至20当量的试剂(X),任选地添加碱(例如碳酸氢钠)进行,在这种情况下,可一次或分几次添加该试剂。
本发明的其他化合物还可任选地由通过上述方法获得的式(I)的化合物开始,通过转化各取代基的官能团,尤其是R3中列出的那些来制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行,并包括例如反应,如亲核和亲电取代反应、氧化反应、还原反应、氢化反应、过渡金属催化的偶联反应、消除反应、烷基化反应、胺化反应、酯化反应、酯水解反应、醚化反应、醚水解反应、形成碳酰胺的反应以及引入和脱去临时保护基团的反应。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性,并且可用于预防和治疗人和动物的疾病。本发明的化合物提供了另一种治疗替代方案,从而拓展了药学领域。
本发明的化合物引起血管舒张并抑制血小板聚集,并且导致血压下降以及冠状动脉血流量上升。这些效果通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和胞内cGMP增加而介导的。此外,本发明的化合物使提高cGMP水平的物质的作用增强,所述物质为例如EDRF(内皮衍生的舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病。
因此,本发明的化合物可用在药物中,所述药物用于治疗和/或预防心血管疾病,例如高血压(高血压病)、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、周围血管疾病和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及受损的传导如I-III度房室传导阻滞(I-III度AB阻滞)、室上性快速型心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速、预激综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠状综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心原性休克、脓毒性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬型心肌病(boxer cardiomyopathy)(室性期外收缩(PVC));用于治疗和/或防治血栓栓塞性疾病和局部缺血,例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性和局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭而引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍;用于预防例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术以及微血管和大血管损伤(血管炎)之后的再狭窄、增加的纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度;以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的上下文中,术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性表现,以及更具体或相关类型的疾病,如急性失代偿性心力衰竭,右心衰竭,左心衰竭,全心衰竭(globalfailure),缺血性心肌病,扩张型心肌病,肥厚型心肌病,特发性心肌病,先天性心脏缺损,与心脏瓣膜缺损、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣膜关闭不全以及联合心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭,心肌发炎(心肌炎),慢性心肌炎,急性心肌炎,病毒性心肌炎,糖尿病性心力衰竭,酒精性心肌病,心脏贮积疾病,舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭以及现有的慢性心力衰竭恶化的急性阶段(恶化的心力衰竭)。
此外,本发明化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemias)、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症(abetelipoproteinaemia)、谷固醇血症(sitosterolemia)、黄瘤病、丹吉尔(Tangier)病、脂肪过多、肥胖症,以及混合型高脂血症和代谢综合症。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺(Raynaud)现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、四肢上的糖尿病性溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮、甲癣、风湿性疾病,以及用于促进伤口愈合。
本发明的化合物还适用于治疗泌尿系统疾病,例如,良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS,包括猫泌尿综合征(FUS));泌尿生殖系统疾病,包括神经性膀胱过度活动(OAB)和(IC),尿失禁(UI)例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI),骨盆疼痛,男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾脏疾病,特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾功能衰竭。在本发明的上下文中,术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性表现,以及潜在的或相关的肾脏疾病,如肾灌注不足、透析性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病(glomerulopathies)、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病;肾病,如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎;免疫性肾脏疾病,如肾移植排斥和免疫复合物引发的肾脏疾病、由有毒物质引发的肾病、由造影剂引发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征,其可通过以下进行诊断性表征:例如肌酸酐和/或水排泄的异常降低,脲、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度异常升高,肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)活性的改变,尿渗透压或尿体积的改变,微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加,肾小球(glomerulae)和小动脉的损伤,肾小管扩张,高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质疾病(例如高钾血症、低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢疾病的用途。
另外,本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺主动脉高血压(PAH)和其他形式的肺动脉高血压(PH),包括与左心疾病、HIV、镰状细胞性贫血、血栓性栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺动脉高压;慢性阻塞性肺疾病(COPD);急性呼吸窘迫综合征(ARDS);急性肺损伤(ALI);α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD);肺纤维化;肺气肿(例如由香烟烟雾引发的肺气肿)和囊性纤维症(CF)。
本发明所述的化合物还为用于控制以NO/cGMP系统的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。它们特别适用于改善在认知障碍后的理解力、注意力集中(concentration)、学习或记忆力,所述认知障碍为例如特别是与境遇/疾病/综合征伴随发生的那些认知障碍,如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆损失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑外伤、一般的注意力集中障碍、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化性痴呆(包括Pick′s综合征、帕金森氏病、进行性核性麻痹)、皮质基底变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(amyolateral sclerosis)(ALS)、亨廷顿氏疾病、脱髓鞘、多发性硬化症、丘脑变性、克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病,如焦虑、紧张和抑郁状态、CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍,以及用于控制摄取食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性障碍。
此外,本发明的化合物还适用于控制脑血流量,并且是用于控制偏头痛的有效试剂。它们还适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症,如中风、脑缺血和颅骨-脑外伤。同样地,本发明的化合物可用于控制疼痛和耳鸣状态。
此外,本发明的化合物具有抗炎作用,且因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎剂:败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩氏疾病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼部疾病。
此外,本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内部器官(例如肺、心脏、肾脏、骨髓且特别是肝脏)的纤维化疾病,以及皮肤纤维化和纤维化眼部疾病。在本发明的上下文中,术语纤维化疾病特别包括以下术语:肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕形成(也在外科手术之后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitroretinopathy)和结缔组织疾病(例如结节病)。
本发明的化合物还适用于控制手术后瘢疤形成,例如由于青光眼手术产生的瘢疤。
本发明的化合物还可在美容方面用于老化和角质化皮肤。
此外,本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还提供在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中使用的本发明的化合物。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可单独使用或,如果需要,可与其他活性成分组合使用。本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物,尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适用于组合的活性化合物的优选实例包括:
·有机硝酸酯和NO供体,例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1,以及吸入性NO;和/或
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物,例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂,尤其是PDE5抑制剂,如西地那非、伐地那非和他达拉非;和/或
·具有抗血栓形成活性的试剂,例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质;和/或
·降血压活性化合物,例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂,及其组合,以及利尿剂;和/或
·脂类代谢调节剂,例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如且优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂;和/或
·抗纤维化剂,例如且优选选自激酶抑制剂或TGF-β或TNF-α调节剂。
抗血栓形成剂优选应理解为意指选自下述的化合物:血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合给药,所述血小板聚集抑制剂例如且优选为阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合给药,所述凝血酶抑制剂例如且优选为希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂组合给药,所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选为替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与因子Xa抑制剂组合给药,所述因子Xa抑制剂例如且优选为利伐沙班(rivaroxaban)(BAY59-7939)、依度沙班(edoxaban(DU-176b))、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物组合给药。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与维生素K拮抗剂组合给药,所述维生素K拮抗剂例如且优选为香豆素。
降血压剂优选应理解为意指选自下述的化合物:钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与钙拮抗剂组合给药,所述钙拮抗剂例如且优选为硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂组合给药,所述α-1-受体阻滞剂例如且优选为哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与β-受体阻滞剂组合给药,所述β-受体阻滞剂例如且优选为普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维洛尔(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂或者与双重血管紧张素AII拮抗剂/NEP抑制剂组合给药,所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选为氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan);所述双血管紧张素AII拮抗剂/NEP抑制剂例如且优选为LCZ696(缬沙坦/沙库比曲(sacubitril))。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与ACE抑制剂组合给药,所述ACE抑制剂例如且优选为依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与内皮素拮抗剂组合给药,所述内皮素拮抗剂例如且优选为波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与肾素抑制剂组合给药,所述肾素抑制剂例如且优选为阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合给药,所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选为螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与下述化合物组合给药:袢利尿剂,例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide);保钾利尿剂,例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene);醛固酮拮抗剂,例如螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone);以及噻嗪利尿剂,例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
脂类代谢调节剂优选应理解为意指选自下述的化合物:CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与CETP抑制剂组合给药,所述CETP抑制剂例如且优选为达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合给药,所述甲状腺受体激动剂例如且优选为D-甲状腺素(D-thyroxine)、3,5,3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS26214)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药,所述他汀类例如且优选为洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂组合给药,所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选为BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与ACAT抑制剂组合给药,所述ACAT抑制剂例如且优选为阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与MTP抑制剂组合给药,所述MTP抑制剂例如且优选为英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合给药,所述PPAR-γ激动剂例如且优选为吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与PPAR-δ激动剂组合给药,所述PPAR-δ激动剂例如且优选为GW501516或BAY68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药,所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选为依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕玛苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与脂肪酶抑制剂组合给药,所述脂肪酶抑制剂例如且优选为奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合给药,所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选为消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考立斯帝麦德(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药,所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选为ASBT(=IBAT)抑制剂,例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药,所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选为吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
在本发明的一个优选实施方案中,将本发明的化合物与激酶抑制剂组合给药,所述激酶抑制剂例如且优选为nintedanib。
在本发明的一个优选的实施方案中,将本发明的化合物与TGF-β调节剂或TNF-α调节剂组合给药,所述TGF-β调节剂或TNF-α调节剂例如且优选为吡非尼酮(pirfenidone)。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物以及通常还包含一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂的药物,及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此,它们可以合适的方式给药,例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药,或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以适用于这些给药途径的给药形式进行给药。
用于口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的那些给药形式,例如片剂(未包衣或包衣片剂,例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液的或减缓溶解的或不溶的包衣)、在口腔中快速分解的片剂或薄膜剂/扁圆剂(oblate)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内途径)或包括再吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下完成。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他给药途径,合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂(powderinhaler)、雾化剂);滴鼻剂;溶液剂或喷雾剂;用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜剂/扁圆剂或胶囊剂;栓剂;耳用或眼用制剂;阴道胶囊剂;水性悬浮剂(洗液、振荡混合剂(shakingmixture));亲脂性悬浮剂;软膏剂;乳膏剂(cream);经皮治疗系统(例如贴剂);乳剂(milk);糊剂;泡沫剂;喷粉剂(sprinkling powder);植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药,尤其是口服给药。
本发明的化合物可转化为上述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂,如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料,如氧化铁)以及口味矫正剂和/或气味矫正剂。
通常,已发现有利的是,在肠胃外给药的情况下,给药量为约0.001至1mg/kg体重,优选约0.01至0.5mg/kg体重,以获得有效结果。在口服给药的情况下,剂量为约0.001至2mg/kg体重,优选约0.001至1mg/kg体重。
然而,在某些情况下,可能需要偏离所述量,具体地可随体重、给药途径、个体对活性成分的响应、制剂的性质以及给药的时间或给药间隔而变化。因此,在某些情况下,用小于上述的最小量处理可能足以控制疾病,而在其他情况下,必须超过所述上限。在更大量给药的情况下,建议将它们分成一天内几个单独剂量。
以下工作实施例用于说明本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明,下列试验和实施例中的百分比为重量百分比;份为重量份。溶剂比、稀释比和液/液溶液的浓度数据各自基于体积计。
A.实施例
缩写词和首字母缩略词:
abs. 无水的(=干燥的)
aq. 水溶液
calc. 计算值
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽信号(NMR耦合类型)
CAS No. 化学文摘服务号
Cbz 苄氧基羰基
δ NMR谱中的位移(以ppm计)
d 双重峰(NMR耦合类型)
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺
ent 光学纯
eq. 当量
ESI 电喷射离子化(在MS中)
Et 乙基
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-吡啶
-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
HOBT 1H-苯并三唑-1-醇
HPLC 高压高效液相色谱法
HRMS 高分辨质谱法
ID 内径
conc. 浓缩的
LC-MS 液相色谱-质谱法联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m 多重峰(NMR耦合类型)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振波谱法
PDA 光电二极管阵列检测器
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
q 四重峰(NMR耦合类型)
quint. 五重峰(NMR耦合类型)
rac 外消旋的
rel 相对立体化学
RF 保留因子(在薄层色谱中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(NMR耦合类型)
t 三重峰(NMR耦合类型)
THF 四氢呋喃
TBTU (苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓氟硼酸
盐
UPLC-MS 超高压液相色谱-质谱法联用
UV 紫外分光法
v/v (溶液的)体积与体积比
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPHOS 二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦
除非另有说明,下列试验和实施例中的百分比为重量百分比;份为重量份。溶剂比、稀释比和液/液溶液的浓度数据各自基于体积计。对NMR光谱中的耦合类型给出的细节是说明性的;较高阶的耦合类型不会像这样记载。
LC/MS和HPLC方法
方法1(LC-MS):
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC系统;柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm;流动相A:1L水+0-25ml 99%浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.25ml 99%浓度的甲酸;梯度:0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A;烘箱:50℃;流速:0.40ml/min;UV检测:210-400nm。
方法2(LC-MS):
仪器:配备有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier;柱:ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mm×1mm;流动相A:1L水+0.5ml 50%浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.5ml 50%浓度的甲酸;梯度:0.0min 90%A→0.1min 90%A→1.5min 10%A→2.2min10%A;流速:0.33ml/min;烘箱:50℃;UV检测:210nm。
方法3(LC-MS):
MS仪器型号:Waters Micromass Quattro Micro;HPLC仪器型号:Agilent 1100系列;柱:Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm x 4mm;流动相A:1L水+0.5ml 50%浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.5ml 50%浓度的甲酸;梯度:0.0min 100%A→3.0min 10%A→4.0min10%A→4.01min 100%A(流速2.5ml/min)→5.00min 100%A;烘箱:50℃;流速:2ml/min;UV检测:210nm。
方法4(LC-MS):
MS仪器:Waters SQD;HPLC仪器:Waters UPLC;柱:Zorbax SB-Aq(Agilent),50mmx 2.1mm,1.8μm;流动相A:1L水+0.025%甲酸,流动相B:乙腈(ULC)+0.025%甲酸;梯度:0.0min 98%A-0.9min 25%A-1.0min 5%A-1.4min 5%A-1.41min 98%A-1.5min 98%A;烘箱:40℃;流速:0.600ml/min;UV检测:DAD;210nm。
方法5(LC-MS):
MS仪器:Waters ZQ 2000;HPLC仪器:Agilent 1100,2-柱系统,自动进样器:HTCPAL;柱:YMC-ODS-AQ,50mm x 4.6mm,3.0μm;流动相A:水+0.1%甲酸,流动相B:乙腈+0.1%甲酸;梯度:0.0min 100%A-0.2min 95%A-1.8min 25%A-1.9min 10%A-2.0min 5%A-3.2min 5%A-3.21min 100%A-3.35min 100%A;烘箱:40℃;流速:3.0ml/min;UV检测:210nm。
方法6(制备型HPLC):
柱:Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速:25ml/min。梯度:A=乙腈,B=水+0.1%甲酸,0min 10%A;2.00min 10%A;6.00min 90%A;7.00min90%A;7.10min 10%A;8min 10%A;UV检测:220nm。
方法7(制备型HPLC):
柱:Phenomenex Gemini C18;110A,AXIA,5μm,21.2X50mm 5微米;梯度:A=水+0.1%conc.氨,B=乙腈,0min=10%B,2min=10%B,6min=90%B,7min=90%B,7.1min=10%B,8min=10%B,流速25ml/min,UV检测220nm。
方法8(制备型HPLC):
柱:Axia Gemini 5μC18 110A,50x21.5mm,P/NO:00B-4435-P0-AX,S/NO:35997-2,梯度:A=水+0.1%conc.aq.氨,B=乙腈,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B,流速25ml/min,UV检测220nm。
方法9(制备型HPLC):
柱:Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速:25ml/min。梯度:A=水+0.1%甲酸,B=甲醇,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B,流速25ml/min,UV检测220nm。
方法10(制备型HPLC):
柱:Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速:25ml/min。梯度:A=水+0.1%conc.aq.氨,B=甲醇,0min=30%B,2min=30%B,6min=100%B,7min=100%B,7.1min=30%B,8min=30%B,流速25ml/min,UV检测220nm。
方法11(制备型HPLC):
MS仪器:Waters,HPLC仪器:Waters(柱Waters X-Bridge C18,18mm x 50mm,5μm,流动相A:水+0.05%三乙胺,流动相B:乙腈(ULC)+0.05%三乙胺,梯度:0.0min 95%A-0.15min 95%A-8.0min 5%A-9.0min 5%A;流速:40ml/min;UV检测:DAD;210-400nm)。
或:
MS仪器:Waters,HPLC仪器:Waters(柱Phenomenex Luna 5μC18(2)100A,AXIATech.50x21.2mm,流动相A:水+0.05%甲酸,流动相B:乙腈(ULC)+0.05%甲酸,梯度:0.0min95%A-0.15min 95%A-8.0min 5%A-9.0min 5%A,流速:40ml/min;UV检测:DAD;210-400nm)。
方法12(LC-MS):
MS仪器:Waters SQD;HPLC仪器:Waters UPLC;柱:Zorbax SB-Aq(Agilent),50mmx 2.1mm,1.8μm;流动相A:水+0.025%甲酸,流动相B:乙腈(ULC)+0.025%甲酸;梯度:0.0min 98%A-0.9min 25%A-1.0min 5%A-1.4min 5%A-1.41 min 98%A-1.5min 98%A;烘箱:40℃;流速:0.600ml/min;UV检测:DAD;210nm。
方法13(DCI-MS):
仪器:DSQ II;Thermo Fisher-Scientific;装有NH3的DCI,流速:1.1ml/min;源温:200℃;电离能70eV;将DCI丝加热至800℃;质量范围80-900。
方法14(GC-MS):
仪器:Micromass GCT,GC6890;柱:Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm;恒定氦流量:0.88ml/min;烘箱:70℃;入口:250℃;梯度:70℃,30℃/min→310℃(保持30min)。
方法15(MS):
仪器:Waters ZQ,电离类型:ESI(+);流动相:乙腈/水。
方法16(LC-MS):
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC系统;柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30x2mm;流动相A:1L水+0.25ml 99%浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.25ml 99%浓度的甲酸;梯度:0.0min 90%A→1.2min 5%A→2.0min 5%A;烘箱:50℃;流速:0.60ml/min;UV检测:208-400nm。
方法17(LC-MS):
仪器:装配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier;柱:ThermoHypersil GOLD 1.9μ50x1mm;流动相A:1L水+0.5ml 50%浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.5ml 50%浓度的甲酸;梯度:0.0min 97%A→0.5min 97%A→3.2min 5%A→4.0min 5%A;烘箱:50℃;流速:0.3ml/min;UV检测:210nm。
除非另有说明,下列试验和实施例中的百分比为重量百分比;份为重量份。溶剂比、稀释比和液/液溶液的浓度数据各自基于体积计。
在以下段落中所记录的1H NMR谱中的质子信号的多重性代表各自所观察到的信号形式,且不考虑任何更高阶的信号现象。在所有1H NMR谱数据中,化学位移δ以ppm表示。
此外,起始物料、中间体和工作实施例可以水合物存在。不对水含量进行定量测定。在某些情况下,水合物可影响1H NMR谱,并且可能使1H NMR中的水信号移动和/或显著加宽。
当本发明的化合物根据上述方法通过制备型HPLC(其中流动相含有添加剂例如三氟乙酸、甲酸或氨)纯化时,如果本发明化合物含有足够的碱性或酸性官能度,则本发明的化合物可以盐形式获得,例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐获得。这种盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化为相应的游离碱或游离酸。
在下文所述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下,以相应的碱或酸的盐形式具体指定的任何化合物通常为未知精确化学计量组成的盐,如由各自的制备方法和/或纯化方法获得。因此,在这种盐的情况下,除非更详细地说明,名称和结构式的扩充部分,如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF3CO2H”、“xNa+”,不应从化学计量的意义上来理解,而是对其中存在的形成盐的组分仅具有说明性性质。
如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述的制备和/或纯化方法以未知化学计量组成(如果它们是定义类型的)的溶剂合物(例如水合物)的形式获得,那么这也相应地适用。
起始化合物和中间体:
实施例1A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
在RT下,首先将51g甲醇钠(953mmol,1.05当量)加入1000ml甲醇中,加入100g 2-氨基-3-羟基吡啶(908mmol,1当量),并将该混合物在RT下搅拌15min。减压浓缩该反应混合物,将残留物溶解于2500ml DMSO中,并加入197g 2,6-二氟苄基溴(953mmol,1.05当量)。在RT下4h后,将反应混合物倒入20L水中,再将混合物搅拌15min,滤出固体。将固体用1L水和100ml异丙醇和500ml石油醚洗涤,并在高真空下干燥。得到171g标题化合物(理论值的78%)。
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=5.10(s,2H),5.52(br.s,2H),6.52(dd,1H),7.16-7.21(m,3H),7.49-7.56(m,2H)。
实施例2A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先,将170g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A;719mmol,1当量)加入3800ml乙醇中,并加入151g粉状分子筛和623g 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol,5当量)。将反应混合物在回流下加热24h,然后经硅胶过滤并减压浓缩。将混合物在室温下保持48h,并滤出所形成的固体。然后,将固体用少许异丙醇搅拌三次并随后滤出,并用乙醚洗涤。得到60.8g(理论值的23%)标题化合物。将过滤步骤中合并的滤液浓缩,将残留物在硅胶上使用流动相环己烷/乙醚进行色谱纯化。得到另外46.5g(理论值的18%;总收率:理论值的41%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.01min
MS(ESpos):m/z=347(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H),2.54(s,3H;被DMSO信号遮盖),4.36(q,2H),5.33(s,2H),7.11(t,1H),7.18-7.27(m,3H),7.59(quint,1H),8.88(d,1H)。
实施例3A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将107g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例2A;300mmol,1当量)溶于2.8L THF/甲醇(1∶1)中,加入1.5L 1N氢氧化锂水溶液(1-5mol,5当量),并将该混合物在RT下搅拌16h。减压除去有机溶剂,并将所得水溶液在冰浴中使用1N盐酸水溶液调节至pH 3-4。将所得固体滤出,用水和异丙醇洗涤,并减压干燥。得到92g(理论值的95%)标题化合物。
LC-MS(方法l):Rt=0.62min
MS(ESpos):m/z=319.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.55(s,3H;与DMSO信号重叠),5.32(s,2H);7.01(t,1H),7.09(d,1H),7.23(t,2H),7.59(quint,1H),9.01(d,1H)。
实施例4A
3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺
在RT下,首先将96g氢氧化钠在水中45%浓度(1081mmol,1当量)加入1170ml甲醇中,加入119g 2-氨基-3-羟基吡啶(1080mmol,1当量),并将该混合物在RT下再搅拌10min。减压浓缩该反应混合物,将残留物溶于2900ml DMSO中,并加入101g环己基甲基溴(1135mmol,1.05当量)。在RT下16h后,将反应混合物缓慢添加到6L水中,并将该水溶液各自用2L乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在每种情况下用1L饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤,干燥,过滤并浓缩。将残留物在500ml正戊烷中搅拌,过滤并减压干燥。得到130g(理论值的58%)标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt=1.41min
MS(ESpos):m/z=207.1(M+H)+
实施例5A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先,将130g 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺(实施例4A;630mmol,1当量)加入3950ml乙醇中,并加入436ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.2mol,5当量)。将该混合物回流加热24h,然后减压浓缩。将由此获得的粗产物在硅胶上使用流动相环己烷/乙醚进行色谱纯化,得到66.2g(理论值的33%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.17min
MS(ESpos):m/z=317.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.02-1.31(m,5H),1.36(t,3H),1.64-1.77(m,3H),1.79-1.90(m,3H),2.60(s,3H),3.97(d,2H),4.35(q,2H),6.95(d,1H),7.03(t,1H),8.81(d,1H)。
实施例6A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将50g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例5A;158mmol,1当量)溶于600ml 1,4-二噁烷中,加入790ml 2N氢氧化钠水溶液(1.58mol,10当量),并将该混合物在RT下搅拌16h。加入316ml 6N盐酸水溶液,并将混合物浓缩至总体积的约1/5。将所得固体滤出,用水和叔丁基甲基醚洗涤并减压干燥。得到35g(理论值的74%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.81min
MS(ESpos):m/z=289.0(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.03-1.44(m,5H),1.64-1.78(m,3H),1-81-1.92(m,3H),2.69(s,3H),4.07(d,2H),7.30-7.36(m,2H),9.01(d,1H)。
实施例7A
5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将32.6g 3-[(2,6--二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A;138mmol,1当量)悬浮于552ml 10%浓度的硫酸中,并将该混合物冷却至0℃。将8.5ml溴(165mmol,1.2当量)溶于85ml乙酸中,然后在90min内滴加至反应溶液中,用冰冷却。滴加结束后,将混合物在0℃下搅拌90min,然后用600ml乙酸乙酯稀释,并分离出水相。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,干燥并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,并在硅胶上色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度作为流动相)。得到24g(理论值的55%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.96min
MS(ESpos):m/z=315.1/317.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=5.14(s,2H),5.83(br.s,2H),7.20(t,2H),7.42(d,1H),7.54(q,1H),7.62(d,1H)。
实施例8A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将16g粉状分子筛和52.7ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8mmol,5当量)加入至24g5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例7A;76.2mmol;1当量)于400ml乙醇中,并将混合物回流加热过夜。加入8g分子筛,并将混合物在回流下再加热24h。将反应混合物减压浓缩,并将残余物溶于二氯甲烷中,并在硅胶上色谱纯化(流动相∶二氯甲烷/甲醇20∶1)。将包含产物的级分浓缩,并将残余物在100ml乙醚中搅拌30min。然后将该固体滤出,用少量乙醚洗涤并干燥。得到15g(理论值的45%)标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt=1.43min
MS(ESpos):m/z=414.9/416.8(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H),2.54(s,3H;被DMSO信号遮盖),4.37(q,2H),5.36(s,2H),7.25(t,2H),7.42(d,1H),7.61(q,1H),9.00(d,1H)。
实施例9A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将1.5g 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例8A;3.5mmol,1当量)溶于72ml THF/甲醇5∶1中,加入17.6ml 1N氢氧化锂水溶液(17.6mmol,5当量),并将混合物升温至40℃,并在此温度下搅拌6h。然后,使用6N盐酸水溶液将混合物调至pH为4,并减压浓缩。将水加入至所形成的固体中,将该混合物搅拌,并将产物滤出,用水洗涤并减压干燥。得到1.24g的标题化合物(理论值的88%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.93min
MS(ESpos):m/z=397.0/399.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.54(s,3H;与DMSO信号重叠);5.36(s,2H);7.25(t,2H);7.40(d,1 H);7.61(q,1H);9.06(d,1H);13.35(br.s,1H)。
实施例10A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
方法1:
将600mg的6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例8A;1.4mmol,1当量)和230mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷络合物(0.282mmol,20mol%)溶于25ml THF中,并加入0.88ml(1.76mmol,1.2当量)2M甲基氯化锌的THF溶液。在微波中,将反应混合物在100℃下加热40min。将反应混合物经硅藻土过滤,然后减压浓缩。将残余物色谱纯化(Biotage Isolera Four;环己烷∶乙酸乙酯)。得到225mg(理论值的38%)标题化合物。
方法2:
将20.00g(85.38mmol)来自实施例15A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44g(93.91mmol)2,6-二氟苄基溴和61.20g(187.83mmol)碳酸铯于1.18LDMF的溶液在60℃下搅拌5h。然后将反应混合物加入6.4L 10%浓度的氯化钠水溶液中,然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用854ml 10%浓度的氯化钠水溶液洗涤,干燥,浓缩并在RT下高真空下干燥过夜。得到28.2g(理论值的92%;纯度:90%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.05min
MS(ESpos):m/z=361.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.38(t,3H),2.36(s,3H),4.35(q,2H),5.30(s,2H),7.10(s,1H),7.23(t,2H),7.59(q,1H),8.70(s,1H)。
实施例11A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将220mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例10A;0.524mmol,1当量)溶于7ml THF/甲醇1∶1中,加入2.6ml 1N氢氧化锂水溶液(2.6mmol,5当量),并将混合物在RT下搅拌16h。将混合物减压浓缩,并将残余物用1N盐酸水溶液酸化,并搅拌15min。将固体滤出,用水洗涤并减压干燥。得到120mg标题化合物(理论值的60%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.68min
MS(ESpos):m/z=333.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.34(s,3H),5.28(s,2H),7.09(s,1H),7.23(t,2H),7.58(q,1H),8.76(s,1H),13.1(br.s,1H)。
实施例12A
3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺
目标化合物已知于文献中,并记载于:
1)Palmer,A.M.et al.J Med.Chem.2007,50,6240-6264.
2)ALTANA WO2005/58325
3)ALTANA WO2005/90358
4)Cui,J.T.et al.J Med.Chem.2011,54,6342-6363
其他制备方法:
首先,将200g(1mol)2-氨基-3-苄氧基吡啶加入4L二氯甲烷中,并在0℃下30min内加入62ml(1.2mol)溴于620ml二氯甲烷的溶液中。添加结束后,将反应溶液在0℃下搅拌60min。然后将约4L饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。将有机相移出并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯6∶4)纯化,并浓缩产物级分。得到214g(理论值的77%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.92min
MS(ESpos):m/z=279(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=5.16(s,2H),5.94-6.00(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.57-7.59(m,1H)。
实施例13A
8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下,将200g(0.72mol)来自实施例12A的3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)2-氯乙酰乙酸乙酯和436g 3A分子筛悬浮于6L乙醇中,并将悬浮液在回流下搅拌72h。将反应混合物经硅胶过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯9∶1,然后为6∶4)纯化,并浓缩产物级分。得到221g(理论值的79%)标题化合物。
LC-MS(方法16):Rt=1.31min
MS(ESpos):m/z=389(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H),2.58(s,3H),4.32-4.41(m,2H),5.33(s,2H),7.28-7.32(m,1H),7.36-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.98(d,1H)。
实施例14A
8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下,将105g(270mmol)来自实施例13A的8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于4.2L 1,4-二噁烷中,并依次加入135.4g(539mmol,纯度50%)三甲基环硼氧烷、31.2g(27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和78.3g(566mmol)碳酸钾,并将混合物回流搅拌8h。将反应混合物冷却至RT,并使用硅胶通过过滤从沉淀物中分离,并将滤液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,通过硅胶色谱法(二氯甲烷:乙酸乙酯=9:1)纯化。得到74g(理论值的84.6%)目标化合物。
LC-MS(方法16):Rt=1.06min
MS(ESpos):m/z=325(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3H),2.34(br.s,3H),2.56(s,3H),4.31-4.38(m,2H),5.28(br.s,2H),6.99-7.01(m,1H),7.35-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.68-8.70(m,1H)。
实施例15A
8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-甲酸乙酯
首先,在氩气下将74g(228mmol)来自实施例14A的8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入至1254ml二氯甲烷和251ml乙醇中,并加入20.1g负载于活性炭上的钯(用水湿润,50%)。将反应混合物在RT和标准压力下氢化过夜。将反应混合物经硅胶过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇=95∶5)纯化。得到50.4g(理论值的94%)目标化合物。
DCI-MS:(Method 13)(ESpos):m/z=235.2(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3H),2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.30-4.38(m,2H),6.65(d,1H),8.59(s,1H),10.57(br.s,IH)。
实施例16A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先,将3.00g(12.81mmol)来自实施例15A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、3.27g(14.1mmol)2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18g(28.17mmol)碳酸铯加入183ml的干燥DMF中,并在油浴中,在60℃下将混合物加热30min。然后加入约1.8L水,并将混合物搅拌30min。将固体滤出,用水洗涤并减压干燥。得到5.07g标题化合物(理论值的99%)。
LC-MS(方法1):Rt=1.14min
MS(ESpos):m/z=379(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.35(t,3H),2.36(s,3H);2.55(s,3H;与DMSO信号重叠),4.36(q,2H),5.35(s,2H),7.09(s,1H),7.22-7.32(m,1H),7.60-7.73(m,1H),8.72(s,1H)。
实施例17A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将5.07g(12.87mmol)实施例16A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于275ml THF/甲醇(5/1)中,加入64.4ml 1N氢氧化锂水溶液,并将混合物在40℃下搅拌3.5h。使用6N盐酸水溶液将反应调至pH为约4,然后浓缩。将所得固体滤出,用水洗涤并减压干燥。得到4.77g(理论值的98%,纯度约93%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.72min
MS(ESpos):m/z=351(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.37(s,3H),2.54(s,3H;与DMSO信号重叠),5.36(s,2H),7.11(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.61-7.73(m,1H),8.78(s,1H),13.10(br.s,1H)。
实施例18A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将12g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A,50.8mmol,1当量)和8g 1-氯丙酮(86.4mmol,1.7当量)于90ml乙醇中的溶液在80℃下搅拌过夜。加入硅胶,并将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相混合物二氯甲烷/乙醇=5∶1)纯化。然后将所得的产物混合物通过硅胶色谱法(流动相混合物二氯甲烷/乙醇/二乙胺=50∶1∶0.1、40∶1∶0.5、30∶1∶0.5)纯化。得到6.3g(理论值的45%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.58min
MS(ESpos):m/z=274(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.27(s,3H),5.27(s,2H),6.69-6.80(m,2H),7.23(s,2H),7.51-7.62(m,1H),7.65(s,1H),8.03-8.12(m,1H)
实施例19A
3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先,将193g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例18A,0.7mmol,1当量)加入2.2L乙醇中,并加入150.3g N-溴代琥珀酰亚胺(0.8mmol,1.2当量)。在RT下1.5h后,将混合物在RT下减压浓缩。然后将残余物用乙酸乙酯稀释,并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相混合物环己烷/乙酸乙酯=98∶2、96∶4、92∶8、9∶1、8∶2和7∶3)纯化。将所得的产物在600ml乙酸乙酯中搅拌并倒出。将残余物减压干燥。得到23.4g(理论值的9%)标题化合物。
将滤液减压浓缩,并将残余物在100ml乙酸乙酯中搅拌。将乙酸乙酯相倒出并将残余物减压浓缩。得到另外的6.1g(理论值的2.3%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.90min
MS(ESpos):m/z=353(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.27(s,3H),5.27(s,2H),6.70-6.80(m,2H),7.23(t,2H),7.52-7.62(m,1H),7.65(s,1H),8.09(d,1H)。
实施例20A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先,将10.0g(30.09mmol)来自实施例11A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸加入228ml二噁烷中,加入25.1ml 6N盐酸水溶液,并将混合物在100℃下搅拌2h。冷却后,将二噁烷减压除去,并用2N氢氧化钠水溶液将含水残余物调节至pH 8。将所得固体滤出,用水洗涤并在高真空下干燥。得到8.97g目标化合物(理论值的97%,纯度94%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.70min
MS(ESpos):m/z=289(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.22-2.30(m,6H);5.27(s,2H);6.67(s,1H);7.21(t,2H);7.53-7.63(m,2H);7.89(s,1H)。
实施例21A
3-溴-8-[(2,6--二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先,在氩气下并隔离光线,将3.865g(13.41mmol)来自实施例20A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶加入42ml乙醇中,加入2.625g(14.75mmol)N-溴代琥珀酰亚胺,并将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩。将残余物在约100ml水中搅拌,并随后将所得悬浮液在RT下搅拌30min。将形成的沉淀物滤出,用水洗涤并在高真空下干燥。得到4.48g目标化合物(理论值的91%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.93min
MS(ESpos):m/z=267(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.28(s,3H),2.33(s,3H);5.30(s,2H);6.89(s,1H);7.22(t,2H);7.53-7.63(m,1H);7.75(s,1H)。
实施例22A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
首先,将6.48g(18.50mmol)来自实施例17A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸加入140ml二噁烷中,加入15.4ml 6N盐酸水溶液,并将混合物在100℃下搅拌4h。冷却后,减压除去二噁烷,并使用1N氢氧化钠水溶液将含水残余物调节至pH为8。将所形成的固体滤出,用水洗涤并在高真空下干燥。得到5.57g目标化合物(理论值的96%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.65min
MS(ESpos):m/z=307(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.20-2.29(m,6H),5.29(s,2H),6.69(s,1H),7.23-7.33(m,1H),7.57(s,1H),7.60-7.73(m,1H),7.91(s,1H)。
实施例23A
3-溴-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气并隔离光线下,首先将2.28g(7.45mmol)来自实施例22A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶加入至23.4ml乙醇中,加入1.46g(8.20mmol)N-溴代琥珀酰亚胺,并将混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物减压浓缩。将残余物与200ml水一同搅拌,然后将所得的悬浮液在RT下搅拌2h。将所形成的沉淀物滤出,用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.47g目标化合物(理论值的86%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.97min
MS(ESpos):m/z=385(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.28(s,3H),2.33(s,3H);5.32(s,2H);6.87(s,1H);7.24-7.33(m,1H);7.62-7.73(m,1H);7.76(s,1H)
实施例24A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下,首先将5g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(实施例3A,15.7mmol,1当量)加入300ml二氯甲烷中,在RT下依次加入4.5g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.6mmol,1.5当量)和3.6g 1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT,23.6mmol,1.5当量),并将混合物在RT下搅拌10min。然后加入4.2g氯化铵(78.5mmol,5当量)和19.2ml N,N-二异丙基乙胺(109.9mmol,7当量),并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物通过旋转蒸发浓缩,将二氯甲烷加入残余物中,将混合物过滤,用二氯甲烷洗涤滤饼,并将产物减压干燥过夜。得到5.38g(理论值的108%)标题化合物,其无需纯化而进一步反应。
LC-MS(方法1):Rt=0.65min
MS(ESpos):m/z=318.2(M+H)+。
实施例25A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
首先将912mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例24A,2.9mmol,1当量)加入13ml THF中,并加入0.6ml吡啶(7.4mmol,2.56当量)。然后,滴加1.04ml(7.4mmol,2.56当量)三氟乙酸酐,并将混合物在RT下搅拌过夜。随后,将混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,用1N盐酸水溶液洗涤一次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次,经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物减压干燥过夜。得到787mg(理论值的91%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.97min
MS(ESpos):m/z=300.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.44(s,3H),5.33(s,2H),7.10-7.16(m,1H),7.18-7.28(m,3H),7.54-7.64(m,1H),8.22(d,1H)。
实施例26A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒
在氩气下,首先,将135mg(2.5mmol,2.52当量)氯化铵加入3.9ml甲苯中,并将混合物冷却至0℃。在此温度下,加入1.26ml 2M三甲基铝的甲苯溶液(2.5mmol,2.52当量),并将溶液在RT下搅拌2h。在另一个烧瓶中,首先将300mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(实施例25A,1.0mmol,1当量)加入3.3ml甲苯中,在室温下加入2ml预先制备的溶液,将混合物在110℃下搅拌1h。该过程重复四次。然后将混合物冷却,在室温下加入硅胶和1∶1的二氯甲烷/甲醇的混合物,并将混合物在RT下搅拌30min。硅胶经玻璃料过滤。将硅胶用甲醇洗涤,并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相:二氯甲烷;二氯甲烷∶甲醇=10∶2)纯化。得到137.5mg(理论值的43%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.51min
MS(ESpos):m/z=317.1(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.46(s,3H),5.32(s,2H),7.04(t,1H),7.14(d,1H),7.24(t,2H),7.53-7.66(m,1H),8.17(d,1H),9.31(d,3H)。
实施例27A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒
将50.0g(148.9mmol)来自实施例25A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈悬浮于乙醇(1.5L)中,加入51.75g(744.6mmol)盐酸羟胺和103.0ml(744.6mmol)三乙胺,并将混合物在RT下搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩,加入水(2.0L)和乙醇(100ml),并将混合物搅拌1h。将形成的固体滤出,用水洗涤并在高真空下干燥过夜。得到38.5g(理论值的78%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.56min
MS(ESpos):m/z=333.2(M+H)+
实施例28A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒盐酸盐
首先,将37.5g(98.4mmol,纯度87%)来自实施例27A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒加入乙酸(1.0L)中,并加入11.14ml(118.08mmol)乙酸酐。然后加入7.5g钯/碳(10%,湿润的),并将混合物在大气压下氢化16h。将混合物经由膨润土过滤,并用乙醇洗涤。浓缩后,向残余物中加入三次甲苯,每次加入500ml,并将混合物减压浓缩。将残余物与200ml乙酸乙酯一同搅拌,过滤并在高真空下干燥。得到22.0g(理论值的59%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.51min
MS(ESpos):m/z=317.2(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.82(s,3H),2.46(s,3H),5.31(s,2H),6.93(t,1H),7.01(d,1H),7.21-7.25(m,2H),7.55-7.63(m,1H),8.55(br d,1H)。
实施例29A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先,将7.0g(21.07mmol)来自实施例11A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸加入至403ml二氯甲烷中,加入6.06g(31.60mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4.27g(31.60mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物,并将混合物在室温下搅拌10min。随后,加入5.63g(105.32mmol)氯化铵和25.68ml(147.5mmol)N,N-二异丙基乙胺,并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中,并滤出存在的固体,然后在50℃下与水一同搅拌30min,再次过滤并用水洗涤。得到4.59g(理论值的65%)标题化合物。将合并的滤液级分(二氯甲烷/水)分离成各相。将二氯甲烷相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残余物与少量乙腈一同搅拌并过滤。得到额外的1.29g(理论值的17%;纯度93%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.64min
MS(ESpos):m/z=332(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.31(s,3H),2.50(s,3H;隐藏在DMSO信号下),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.22(t,2H),7.35(br.s,2H),7.53-7.63(m,1H);8.62(s,1H)。
实施例30A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
首先,将5.7g(17.20mmol)来自实施例29A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺加入至77ml THF中,并加入3.56ml(44.0mmol)吡啶。然后,在RT下,滴加6.22ml(44.0mmol)三氟乙酸酐,并将反应混合物在RT下搅拌3h。反应结束后,将混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,用1N盐酸水溶液洗涤一次以及用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,用硫酸钠干燥并减压干燥。将残余物减压干燥过夜。得到5.47g(理论值的90%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.12min
MS(ESpos):m/z=314(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.37(s,3H),2.41(s,3H),5.31(s,2H),7.12(s,1H),7.23(t,2H),7.54-7.63(m,1H),8.09(s,1H)。
实施例31A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒
类似于实施例26A,使5.47g(17.46mmol)来自实施例30A的8-[(2,6--二-氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈反应。得到1.28g(理论值的22%)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.60min
MS(ESpos):m/z=331.3(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=2.35(s,3H),2.43(s,3H),5.31(s,2H),7.06(s,1H),7.24(t,2H),7.54-7.65(m,1H),8.02(s,1H),9.25(br.s,3H)。
实施例32A
2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯
首先,将1.0g(8.40mmol)2-甲基-2-硝基丙-1-醇加入20ml二氯甲烷中,加入1.0ml(12.59mmol)吡啶,将混合物冷却至0℃,并缓慢地加入1.85ml(10.91mmol)三氟甲磺酸酐。然后将混合物在0℃下搅拌1h。反应进程通过TLC(环己烷/乙酸乙酯7/3,染色剂:高锰酸钾染色剂)监测。将反应溶液分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并过滤,并将滤液浓缩。得到2.18g目标化合物(理论值的99%)。目标化合物储存在-18℃,并且无需进一步纯化即可使用。
MS(方法13):
MS(ESpos):m/z=269(M+NH4)+
1H NMR(400Mhz,DMSO-d6)δ=1.64(s,6H),5.13(s,2H)。
实施例33A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下,依次将541mg(3.40mmol)(2,5-二氟吡啶-4-基)硼酸、867mg(4.09mmol)磷酸钾和70mg(0.14mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入到500mg(1.36mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例21A)于9.6ml乙醇、4.8ml水和4.8ml甲苯的混合物中。将悬浮液用氩气脱气,然后在120℃下搅拌30min。反应结束后,将反应混合物浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过硅胶色谱法(流动相梯度∶二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=50/3/1)纯化。得到382mg目标化合物(理论值的68%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.86min
MS(ESpos):m/z=402(M+H)+
实施例34A
6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
首先,将800mg(2.27mmol)来自实施例28A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒盐酸盐加入16ml二氯甲烷中,并加入0.63ml(4.25mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1.09g(4.25mmol)二苯基亚胺二碳酸酯。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液用二氯甲烷稀释并用水萃取两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相梯度∶二氯甲烷/甲醇=60/1至二氯甲烷/甲醇=20/1至二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化。得到418mg目标化合物(理论值的39%,纯度81%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.65min
MS(ESpos):m/z=386(M+H)+
实施例35A
3-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-8-[(2,6--二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将418mg(0.88mmol,纯度81%)来自实施例34A的6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮悬浮于3.6ml(38.24mmol)磷酰氯中,然后将混合物在120℃下搅拌过夜。为了后处理,将约50ml水加热至60℃。小心地,在剧烈搅拌下,滴加温热的反应溶液,并将混合物搅拌1h。然后将该悬浮液冷却至RT,并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中,并通过硅胶色谱法(流动相梯度∶环己烷/乙酸乙酯=10/1至环己烷/乙酸乙酯=5/1至环己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化。得到120mg目标化合物(理论值的30%)。
LC-MS(方法1):Rt=1.30min
MS(ESpos):m/z=422(M+H)+
实施例36A
ent-{1-[(4-氯-6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
首先,将40mg(0.09mmol)来自实施例35A的3-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶加入0.35ml NMP中。在RT下,加入28mg(0.09mmol)ent-(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B;WO2014/068099中的实施例409A),并将混合物在室温下搅拌4h。随后,加入50μl NMP和14mg(0.045mmol)ent-(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B),并在室温下继续搅拌3.5h。将反应溶液用乙腈稀释,加入水/TFA,并将混合物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少许甲醇中,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。得到54mg目标化合物(理论值的71%)。
LC-MS(方法1):Rt=1.30min
MS(ESpos):m/z=690.5(M+H)+
实施例37A
3-溴-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将524mg(6.24mmol)碳酸氢钠加入600mg(2.08mmol)来自实施例6A的8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸于8.3ml DMF的溶液中。在RT下,使用注射泵非常缓慢地[2.6ml/h]滴加389mg(2.19mmol)N-溴代琥珀酰亚胺于5.53ml DMF的溶液。将反应溶液用二氯甲烷稀释,然后用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物与水一同搅拌,将所得固体滤出,并在高真空下干燥。分离出515mg标题化合物(理论值的71%,纯度93%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.92min
MS(ESpos):m/z=323(M+H)+
实施例38A
5-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下,将30g 5-氯吡啶-3-醇(232mmol,1当量)溶于228ml浓硫酸中,并在0℃下缓慢加入24ml浓硝酸。将反应升温至室温并搅拌过夜。将混合物搅拌成冰/水混合物并搅拌30min。将固体滤出,用冷水洗涤并风干。得到33g(理论值的82%)标题化合物,其无需进一步纯化即可用于后续反应。
LC-MS(方法1):Rt=0.60min
MS(ESneg):m/z=172.9/174.9(M-H)-
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=7.71(d,1H);8.10(d,1H);12.14(br.1H)。
实施例39A
5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基吡啶
首先,将20.0g(114.6mmol)来自实施例38A的5-氯-2-硝基吡啶-3-醇和56.0g(171.9mmol)碳酸铯加入至319ml DMF中。加入17.51g(120.3mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶(市售的;另外记载于K.Weidmann et al.Journal of Medicinal Chemistry 1992,35,438-450;US5593993,1997;WO2007/2181 A2,2007),并将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入6.0g(41.2mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶,将混合物在RT下搅拌24h。随后,再加入6.0g(41.2mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶和5.0g(15.3mmol)碳酸铯,并将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物小心地倒入2.3L 0.5M盐酸水溶液中。将混合物各自用500ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用500ml饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(流动相:环己烷/乙酸乙酯 梯度:9/1至7/3)纯化。得到29.8g(理论值的92%)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.94min.
MS(ESIpos):m/z=284(M+H)+.
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=5.59(d,2H),7.53-7.60(m,1H),7.80-7.87(m,1H),8.26(d,1H),8.40-8.47(m,2H)。
实施例40A
5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-胺
在氩气下,首先将29.8g(105.1mmol)来自实施例39A的5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基吡啶加入317ml乙醇中。加入18.2g(325.7mmol)铁粉,并将反应混合物加热回流。缓慢滴加80.4ml conc.盐酸水溶液,并将混合物再回流加热6h。将反应混合物用33%浓度的氨溶液调至碱性,然后减压浓缩。通过硅胶色谱法(流动相:二氯甲烷/甲醇 梯度95/5至90/10)纯化,得到25.0g(理论值的94%)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt=0.70min
MS(ESIpos):m/z=254(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=5.27(d,2H),5.87(br.s,2H),7.32-7.35(m,1H),7.51-7.58(m,2H),7.77-7.85(m,1H),7.45-7.50(m,1H)。
实施例41A
6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将3.00g(11.83mmol)来自实施例40A的5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-胺和9.73g(59.13mmol)2-氯-3-氧代丁酸乙酯溶于72ml乙醇中,并与4.5g分子筛一同回流搅拌6天。将混合物冷却并过滤,并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(流动相:环己烷/乙酸乙酯 梯度4/1至2/1)纯化。得到2.0g(理论值的46%)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt=1.07min
MS(ESIpos):m/z=364(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=1.36(t,3H),2.56(s,3H;与溶剂峰重叠),4.37(q,2H),5.48(d,2H),7.36(d,1H),7.57-7.63(m,1H),7.83-7.90(m,1H),8.50(d,IH),8.92(d,1H)。
实施例42A
6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将28.1ml(28.1mmol)1M氢氧化锂水溶液加入2.0g(5.62mmol)来自实施例41A的6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯于110ml THF/甲醇(5/1)的溶液中,并将混合物在40℃下搅拌2.5h。使用6N盐酸水溶液将已冷却至RT的反应混合物调节至约pH 4,将溶剂浓缩至其原始体积的一半,并将沉淀固体抽滤出并减压干燥。得到1.9g(理论值的102%)目标化合物(其中一些可能为盐酸盐)。
LC-MS(方法1):Rt=0.65min
MS(ESIpos):m/z=336(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6):δ=5.43-5.51(m,2H),7.32(d,1H),7.57-7.63(m,1H),7.83-7.91(m,1H),8.48-8.54(m,1H),8.96-9.00(m,1H),13.36(br.s,1H),[其他信号在溶剂峰下]。
实施例43A
3-溴-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
将150mg(1.79mmol)碳酸氢钠加入200mg(0.60mmol)来自实施例42A的6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸于2.4ml DMF的溶液中。在RT下,使用注射泵非常缓慢地[2.6ml/h]滴加111mg(0.63mmol)N-溴代琥珀酰亚胺于1.6mlDMF的溶液。将反应溶液用二氯甲烷稀释,然后用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物与水一同搅拌,将所得固体滤出,并在高真空下干燥。分离出156mg标题化合物(理论值的71%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.95min
MS(ESpos):m/z=370(M+H)+
工作实施例:
实施例1
N-苄基-5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2-胺
将35mg(0.10mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例19A)、5.8mg(0.005mmol)四(三苯基膦)钯(0)、22mg(0.20mmol)碳酸钠和0.2ml水加入31mg(0.10mmol)N-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺于0.6ml 1,4-二噁烷的溶液中,并将混合物在85℃下振荡过夜。反应结束后,过滤反应溶液,减压除去1,4-二噁烷,并将残余物溶于少量DMSO中并通过制备型HPLC(方法11)纯化。得到0.7mg(理论值的2%)标题化合物。
LC-MS(方法12):Rt=0.89min
MS(ESpos):m/z=457.3(M+H)+
类似于实施例1,表1中所示的实施例化合物通过将3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例19A)与合适的硼酸或硼酸酯[4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基=硼酸频哪醇酯]反应来制备。
表1:
[1]类似于ASTRAZENECA,专利:WO2007/86800A1,2007,由5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺制备。
[2]类似于Majo,Vattoly J.;Prabhakaran,Jaya;Mann,J.John;Kumar,J.S.Dileep,Advanced Synthesis and Catalysis,2003,vol.345,第620-624页,由5-溴-N-乙基-N-甲基吡啶-2-胺制备。
[3]类似于XCOVERY,INC.专利:WO2008/88881 A1,2008,由4-(5-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉制备。
[4]类似于BioMarin IGA,Ltd.;Wren,Stephen Paul;Wynne,Graham Michael;Lecci,Cristina;Wilson,Francis Xavier;Davis,Paul James;专利:WO2010/57833 A1,2010,由5-溴-N-苯基吡啶-2-胺制备。
实施例6
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
首先,将125mg(0.35mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例19A)、118mg(0.39mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶和119mg(1.42mmol)碳酸氢钠与14mg(0.02mmol)1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)/二氯甲烷络合物一同加入,并加入脱气的1,2-二甲氧基乙烷与水的3∶1混合物。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应溶液用乙腈/水稀释,通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩,将残余物溶于二氯甲烷中,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将水相用二氯甲烷萃取两次以上。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,浓缩并冻干。得到77mg目标化合物(理论值的48%)。
LC-MS(方法16):Rt=0.46min
MS(ESpos):m/z=451(M+H)+
实施例7
6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在氩气下,首先,将43mg(0.31mmol)亚氨基二碳酰亚胺二酰胺盐酸盐[双胍盐酸盐]加入0.93ml abs.甲醇中,加入148mg(0.16ml,0.69mmol)甲醇钠(25%的甲醇溶液),并将混合物在50℃下搅拌30min。随后,加入75mg(0.21mmol)来自实施例10A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯,并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后,将反应混合物倒入水中,将形成的固体滤出并干燥。将粗产物溶于乙腈/水/TFA中,并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩,溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用添加少量甲醇的二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤,浓缩滤液,将残余物与水一同搅拌。将沉淀物滤出并在高真空下干燥。得到6.3mg目标化合物(理论值的7.6%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.73min
MS(ESpos):m/z=398(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6)δ=2.38(s,3H),2.73(s,3H),5.29(s,2H),6.72(br.s,4H),6.92(s,1H),7.22(t,2H),7.54-7.64(m,1H),9.60(s,1H)。
实施例8
6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在氩气下,首先,将103mg(0.62mmol)N,N-二甲基亚氨基二碳酰亚胺二酰胺盐酸盐[二甲双胍盐酸盐]加入1.87ml abs.甲醇中,加入297mg(0.31ml,1.38mmol)甲醇钠(25%的甲醇溶液),并将混合物在50℃下搅拌30min。随后,加入150mg(0.42mmol)来自实施例10A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯,并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后,将反应混合物倒入水中,将形成的固体抽滤出并干燥。将粗产物溶于乙腈/水/TFA中,并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将粗产物再通过硅胶色谱法(流动相∶环己烷/乙酸乙酯∶2/1然后为1/1)纯化。得到31mg目标化合物(理论值的16%,纯度92%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.85min
MS(ESpos):m/z=426(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6)δ=2.37(s,3H),2.72(s,3H),3.05-3.20(m,6H),5.29(s,2H),6.78-7.09(m,3H),7.22(t,2H),7.54-7.64(m,1H),9.62(s,1H)。
实施例9
6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
在氩气下,首先,将89mg(0.62mmol)1-氨基(丙基氨基)亚甲基]胍加入1.87mlabs.甲醇中,加入297mg(0.31ml,1.38mmol)甲醇钠(25%的甲醇溶液),并将混合物在50℃下搅拌30min。随后,加入150mg(0.42mmol)来自实施例10A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯,并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后,将反应混合物倒入水中,将形成的固体抽滤出并干燥。将粗产物溶于乙腈/水/TFA中,并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将粗产物再次通过硅胶色谱法(流动相∶环己烷/乙酸乙酯∶2/1然后为1/1)纯化。得到36mg目标化合物(理论值的18%,纯度93%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.87min
MS(ESpos):m/z=440(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6)δ=0.91(t,3H),1.49-1.63(2H),2.38(s,3H),2.72(s,3H),3.20-3.32(m,2H),5.30(s,2H),6.60-6.90(m,2H),6.91-6.98(m,1H),7.20-7.32(m,2H),7.55-7.63(m,1H),9.58-9.64(m,1H)。
实施例10
N1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺
首先,将30mg(0.072mmol)来自实施例33A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-3-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶加入0.27ml NMP中。在室温下,加入32mg(0.36mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺,并在油浴中在密闭容器中在150℃下将混合物搅拌2h。再加入13mg(0.15mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺,并在微波中在密闭容器中在150℃下将混合物搅拌3小时。再加入19mg(0.22mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺,并在微波中在密闭容器中在150℃下将混合物搅拌3小时。加入0.27ml NMP,将混合物在微波中在180℃下搅拌5小时。将反应溶液用乙腈/水稀释,加入TFA,并将混合物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩,溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。得到9mg目标化合物(理论值的27%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.64min
MS(ESpos):m/z=470(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6)δ=1.05(s,6H),1.75(br.s,2H),2.24-2.29(m,6H),3.18(d,2H),5.30(s,2H),6.53(t,1H),6.68(d,1H),6.84(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.55-7.65(m,2H),8.08(s,1H)。
实施例11
N1-(4-氯-6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺
首先将25mg(0.058mmol)来自实施例35A的3-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶加入0.22ml NMP中。在室温下,加入5.2mg(0.058mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺并将混合物在密闭容器中在RT下搅拌1.5h。将反应溶液用乙腈/水稀释,加入TFA,并将混合物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩,溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。得到15mg目标化合物(理论值的55%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.70min
MS(ESpos):m/z=474(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6)δ=1.07(s,6H),1.69(br.s,2H),2.73-2.77(m,3H),3.23-3.40(m,2H;与溶剂峰重叠),5.33(s,2H),7.05-7.28(m,4H),7.55-7.64(m,1H),8.48(br.s,1H),9.48和9.68(各自为d,一起为1H)。
实施例12
ent-N1-(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,5-三嗪-2-基)-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-1,2-二胺(对映异构体B)
将54mg(0.07mmol)来自实施例36A的ent-{1-[(4-氯-6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶于1.7ml乙醇中,并加入5μl(0.07mmol)三氟乙酸。在氩气下,加入2mg钯/活性炭(10%)。将反应混合物在RT下标准压力下氢化4.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤,用乙醇充分洗涤并用旋转蒸发仪浓缩。将残余物再次溶于1.7ml乙醇中,在氩气下加入5μl(0.07mmol)三氟乙酸和2mg钯/活性炭(10%),并将混合物在标准压力下氢化1.5min。将反应混合物通过微孔过滤器过滤,用乙醇充分洗涤并用旋转蒸发仪浓缩。将残余物溶于乙腈中,加入水/TFA,将混合物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。得到19mg目标化合物(理论值的54%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.68min
MS(ESpos):m/z=522(M+H)+
1H-NMR(400Mhz,DMSO-d6)δ=1.01(s,3H),1.48-1.69(m,4H),2.21-2.48(m,2H),2.77(s,3H),3.26-3.42(m,2H;与溶剂峰重叠),5.33(s,2H),7.00-7.09(m,1H),7.10-7.16(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.96-8.08(m,1H),8.58(d,1H),9.61和9.76(各自为d,一起为1H)。
实施例13
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下,依次将71mg(0.25mmol)1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪、104mg(0.49mmol)磷酸钾和8mg(0.016mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.16mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例21A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气,然后在120℃下搅拌40min。反应结束后,将反应混合物浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。得到31mg目标化合物(理论值的41%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.54min
MS(ESpos):m/z=450(M+H)+
实施例14
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气下,依次将78mg(0.41mmol)[3-(吡咯烷-1-基)苯基]硼酸、104mg(0.49mmol)磷酸钾和8mg(0.016mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.16mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例21A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气,然后在120℃下搅拌30min。反应结束后,将反应混合物浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。得到32mg目标化合物(理论值的44%)。
LC-MS(方法1):Rt=1.00min
MS(ESpos):m/z=434(M+H)+
1H-NMR(500Mhz,DMSO-d6)δ=1.93-2.02(m,4H),2.24(s,3H),2.37(s,3H),3.23-3.32(m,4H;与溶剂峰重叠),5.29(s,2H),6.54(s,1H),6.62(d,1H),6.66(d,1H),6.72(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.32(t,1H),7.55-7.63(m,1H),7.71(s,1H)。
实施例15
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺
在氩气下,依次将44mg(0.25mmol)(3-乙酰胺基苯基)硼酸、104mg(0.49mmol)磷酸钾和8mg(0.016mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.16mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例21A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气,然后在120℃下搅拌30min。反应结束后,将反应混合物浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。得到35mg目标化合物(理论值的48%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.76min
MS(ESpos):m/z=422(M+H)+
实施例16
2,6-二甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶三氟乙酸盐
首先,将80mg(0.26mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例22A)、39mg(0.21mmol)2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶和26mg(0.26mmol)乙酸钾加入0.5ml NMP中。将氩气通过反应混合物持续5min。然后加入15mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯(0),并将混合物在微波中在150℃下搅拌12h。将混合物再次用氩气充气,加入15mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯(0),并将混合物在微波中在150℃下搅拌4.5h。将反应混合物冷却,加入水/TFA,并将产物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到5.5mg目标化合物(理论值的3.4%,纯度92%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.98min
MS(ESpos):m/z=454(M+H)+
实施例17
2-{2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N,N-二甲基嘧啶-4-胺
首先将140mg(0.46mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例22A)、58mg(0.37mmol)2-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺和45mg(0.46mmol)乙酸钾加入0.7ml NMP中。将氩气通过反应混合物持续5min。然后加入26mg(0.46mmol)四(三苯基膦)钯(0),并将混合物在微波中在150℃下搅拌12h。将反应混合物冷却,加入水/TFA,并将产物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过硅胶色谱法(流动相:二氯甲烷/甲醇梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯=10/1/2)再纯化。得到1 mg目标化合物(理论值的0.3%,纯度55%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.75min
MS(ESpos):m/z=428(M+H)+
实施例18
N-苄基-2-{2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-胺
首先将100mg(0.33mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例22A)、57mg(0.26mmol)N-苄基-2-氯嘧啶-4-胺和32mg(0.33mmol)乙酸钾加入0.95ml NMP中。将氩气通过反应混合物持续5min。然后加入38mg(0.03mmol)四(三苯基膦)钯(0),并将混合物在微波中在150℃下搅拌8h。将反应混合物冷却,加入乙腈/水/TFA,并将产物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯=10/1/2)再纯化。将产物级分浓缩并通过制备型HPLC(Kinetix,5μ,C18柱,流动相:添加0.2%TFA的乙腈/水(50/50))再纯化。得到1.5mg目标化合物(理论值的0.6%,纯度60%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.92min
MS(ESpos):m/z=490(M+H)+
实施例19
N-{3-[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基}乙酰胺
在氩气下,依次将46mg(0.26mmol)(3-乙酰胺基苯基)硼酸、110mg(0.52mmol)磷酸钾和9mg(0.017mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.17mmol;纯度93%)3-溴-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例37A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气,然后在120℃下搅拌30min。反应结束后,将反应混合物浓缩,将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤,在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将产物级分再次通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇=15/1)纯化。得到34mg目标化合物(理论值的51%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.78min
MS(ESpos):m/z=378(M+H)+
实施例20
N-(3-{6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺
在氩气下,依次将17mg(0.09mmol)(3-乙酰胺基苯基)硼酸、65mg(0.31mmol)磷酸钾和5.2mg(0.01mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至40mg(0.10mmol)3-溴-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例43A)于0.75ml乙醇、0.37ml水和0.37ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气,然后在100℃下搅拌30min。反应结束后,将反应混合物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:添加0.1%TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇=10/1)纯化。将产物级分溶于二氯甲烷中,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。得到3mg目标化合物(理论值的6%)。
LC-MS(方法1):Rt=0.71min
MS(ESpos):m/z=425(M+H)+
B.药理学功效的评估
使用以下缩写:
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺
本发明化合物的药理学作用可在以下分析中证明:
B-1.利用PPi检测测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在受到刺激时将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。PPi利用WO2008/061626中所记载的方法来检测。在该分析中产生的信号随反应进行而增强,并充当sGC酶活性的量度。利用PPi参考曲线,该酶可以已知方式进行表征,例如在转化率、可刺激性或米氏(Michaelis)常数方面。
试验的实施
为了进行该试验,首先将29μl酶溶液(0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据et al.,Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备),在50mM TEA中、2mM氯化镁、0.1%BSA(级分V)、0.005%Brij35,pH7.5)加入微孔板(microplate)中,并加入1μl刺激剂溶液(0-10μM 3-吗啉代斯德酮亚胺(3-morpholinosydnonimine),SIN-1,Merck,于DMSO中)。将微孔板在RT下培育10min。然后,加入20μl检测混合物(1.2nM萤火虫荧光素酶(Photinus pyralis luciferase,Promega)、29μM脱氢荧光素(根据Bitler&McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制备)、122μM荧光素(Promega)、153μMATP(Sigma)和0.4mMDTT(Sigma)于50mMTEA中、2mM氯化镁、0.1%BSA(级分V)、0.005%Brij35中,pH7.5)。酶反应通过加入20μl底物溶液(1.25mM 5’-三磷酸鸟苷(Sigma)于50mM TEA中、2mM氯化镁、0.1%BSA(级分V)、0.005%Brij 35,pH7.5)而引发,并在光度计中进行连续分析。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
本发明化合物的细胞活性使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系来测定,如在F.Wunder et al.,Anal.Biochem.339,104-112(2005)中所记载的。
本发明化合物的代表性的MEC值(MEC=最低有效浓度)示于下表中(在某些情况下为各测定结果的平均值):
表A:
B-3.体外血管舒张作用
通过击打颈部使兔子昏倒并放血。取出主动脉,除去粘附组织,并分成宽度为1.5mm的环,在预应力下,将这些环单独置于装有37℃的喷射卡波金(carbogen)的克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)溶液的5ml器官浴中,所述溶液具有下列组成(各自以mM计):氯化钠:119;氯化钾:4.8;二水合氯化钙:1;七水合硫酸镁:1.4;磷酸二氢钾:1.2;碳酸氢钠:25;葡萄糖:10。收缩力用Statham UC2细胞测定,使用A/D转换器(DAS-1802HC,Keithley Instruments Munich)放大并数字化,且平行记录在线性记录仪上。为了产生收缩,将苯肾上腺素以增加浓度的方式累积添加到该浴中。在数个控制循环之后,将待研究的物质在每个进一步运行中每次均以增加剂量的方式加入,并将收缩幅度与前一次运行中所达到的收缩幅度进行比较。这用于计算使对照值降低50%的幅度时所需的浓度(IC50值)。标准给药体积为5μl;浴溶液中的DMSO含量相当于0.1%。
B-4.麻醉大鼠的血压测量
用硫喷妥钠(100mg/kg i.p.)将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开之后,将导管插入股动脉中以测量血压。将待测的物质作为溶液通过管饲法口服给药或经由股静脉在静脉内给药(Stasch et al.Br.J.Pharmacol.2002;135:344-355)。
B-5.有意识的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
将购自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA的市售的遥测系统用于对下述有意识的大鼠的血压测量。
该系统由3个主要部件组成:
可植入式发射器(遥测发射器)
接收器(接收器),其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)与下述部件连接;
数据采集计算机。
遥测系统使得可以连续记录有意识的动物在其平常的生境中的血压、心率和身体运动。
动物材料
这项研究在体重>200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHRO kamoto)上进行。来自冈本京都医学院(Okamoto Kyoto School of Medicine),1963的SHR/NCrl为具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠和具有稍微上升的血压的雌性大鼠的杂交种,并在F13下移交给美国国立卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
在发射器植入后,实验动物被单独圈养在3型Makrolon笼内。它们可以自由取用标准饲料和水。
在实验室内的昼/夜节律通过在上午6:00和下午7:00时进行室内照明而改变。
发射器植入
在首次试验使用之前至少14天,将所用的TA11PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。以这种方式带有仪器的动物,可在伤口愈合且植入物稳定之后重复使用。
为了植入,使用戊巴比妥(Nembutal,Sanofi:50mg/kg i.p.)将禁食动物麻醉,并在它们腹部的大面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔之后,在分叉点上方沿颅骨方向将充满液体的系统的测量导管插入降主动脉中,并用组织胶(VetBonD TM,3M)固定。将发射器外壳经腹膜内固定于腹壁肌肉上,并逐层闭合伤口。
手术后给予抗生素(Tardomyocel COMP,Bayer,1ml/kg s.c.)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明,在每种情况下将待研究的物质通过管饲法口服给予一组动物(n=6)。按照5ml/kg体重的给药体积,将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮于0.5%纤基乙酸钠(tylose)中。
将经溶剂处理的动物组用作对照。
实验步骤
将现有的遥测测量装置配置给24只动物。每个实验记录在实验编号下(V年月日)。
将在该系统中存活的带有仪器的大鼠各自配备单独的接收天线(1010接收器,DSI)。
植入的发射器可借助内置磁开关进行外部激活。在进行试验时,将它们切换到发射。所发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest TM A.R.T.用于WINDOWS,DSI)在线检测并相应地进行处理。数据在每种情况下储存于为此目的而创建的且带有实验编号的文件中。
在标准步骤中,下列这些各自以10秒为周期测量:
收缩血压(SBP)
舒张血压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(HR)
活性(ACT)。
在计算机控制下,测量结果的采集以5分钟为间隔重复进行。所获得的作为绝对值的源数据使用当前测得的大气压力(Ambient Pressure Reference Monitor;APR-1)在图中进行校正,并存储为单独的数据。其他技术细节在来自制造商公司(DSI)的大量文档中给出。
除非另有说明,在实验目的上午9:00给予测试物质。在给药后,在24小时内测量上述参数。
评估
试验结束后,所获得的各数据使用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)分类。此处,假定给药前2小时的时间为空白值,因此所选择的数据集包括从实验日上午7:00到次日上午9:00的时间段。
在预先设定的时段内通过测定平均值(15分钟平均值)使数据平滑,并将其作为文本文件转移至存储介质中。将以这种方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并制表。对于每个实验日,所得到的数据储存在带有实验编号的专用文件中。结果和测试方案储存在以通过编号分类的纸件形式的文件中。
文献:
Klaus Witte,Kai Hu,Johanna Swiatek,Claudia Müssig,Georg Ertl andLemmer:Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2):203-405,2000;Kozo Okamoto:Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7:227-270,1969;Maarten van den Buuse:Circadian Rhythms of BloodPressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4):783-787,1994.
B-6.静脉内和口服给药后测定药物代谢动力学参数
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明化合物的药物代谢动力学参数。在小鼠和大鼠的情况下,静脉内给药利用物种特异性血浆/DMSO制剂进行,在狗的情况下,静脉内给药利用水/PEG400/乙醇制剂进行。在所有物种中,溶解的物质的口服给药经由管饲法,基于水/PEG400/乙醇制剂进行。在物质给药前,通过将硅导管插入右颈外静脉(Vena jugularis externa)中而使从大鼠中移出血液得以简化。试验前至少一天,使用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml s.c.)。在包括物质给药后至少24小时至最长72小时的终端时间点的时间窗口内进行采血(通常超过10个时间点)。将血液移入肝素化管中。然后通过离心获得血浆;如果需要,将其储存于-20℃直至进一步处理。
将内标物(其也可以是化学上不相关的物质)添加到本发明化合物的样品、校准样品和合格品(qualifier)中,随后利用过量乙腈使蛋白质沉淀。加入与LC条件相匹配的缓冲溶液,随后涡旋,然后在1000g下离心。上清液通过LC-MS/MS使用C18反相柱和可变的流动相混合物进行分析。通过来自特异性选择的离子监测试验的提取离子色谱图中的峰高或峰面积对物质进行量化。
通过经验证的药物代谢动力学计算程序,使用所测得的血浆浓度/时间曲线图来计算药物代谢动力学参数,例如AUC、Cmax、t1/2(最终半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于物质量化在血浆中进行,因此必须测定物质的血液/血浆分布,以能够相应地调整药物代谢动力学参数。为此,将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中,在摇摆辊式混合机中培育20min。在1000g下离心后,(通过LC-MS/MS;参见上文)测量血浆浓度并通过计算C血液/C血浆值之比来确定。
B-7.代谢研究
为了测定本发明化合物的代谢状况,将它们用来自各动物物种(例如大鼠、狗)以及人类来源的重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或原发性新鲜肝细胞进行培育,以获得并比较关于尽可能完整的肝I期和肝II期代谢的信息和关于参与代谢的酶的信息。
将本发明化合物以约0.1-10μM的浓度培育。为此,制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物于乙腈中的原液,然后将其以1∶100的稀释度吸移至培育混合物中。将肝微粒体和重组酶在37℃下在含有和不含有由1mM NADP+、10mM 6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的NADPH-生成体系的50mM的pH为7.4的磷酸钾缓冲液中培育。初级肝细胞同样在37℃下于Williams E培养基的悬浮液中培育。在0-4h培育时间后,使用乙腈(最终浓度约30%)终止该培育混合物,并在约15000×g下离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存于-20℃直至分析。
通过配有紫外辐射和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此,将培育样品的上清液用合适的C18反相柱和乙腈与10mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸的可变的流动相混合物进行色谱分析。与质谱数据联合的UV色谱图用于对代谢产物的识别、结构说明和定量估测,以及用于本发明化合物在培育混合物中的定量代谢降低。
B-8.Caco-2渗透性试验
测试物质的渗透性借助于Caco-2细胞系测定,所述Caco-2细胞系为已建立的用于胃肠屏障渗透性预测的体外模型(Artursson,P.and Karlsson,J.(1991).Correlationbetween oral drug absorption in humans and apparent drug permeabilitycoefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3),880-885)。将Caco-2细胞(ACC No.169,DSMZ,Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen,Braunschweig,Germany)接种在含有嵌入物(insert)的24孔板中,并培育14至16天。对于渗透性研究,将测试物质溶于DMSO中,并用转移缓冲液(Hanks Buffered Salt Solution,Gibco/Invitrogen,含有19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终测试浓度。为了测定测试物质从顶端到基底外侧的渗透性(PappA-B),将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的顶面,并将转移缓冲液施用至基底外侧面。为了测定测试物质从基底外侧到顶端的渗透性(PappB-A),将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的基底外侧面,并将转移缓冲液施用至顶面。在实验开始时,从各个供体隔室中取出样品以确保质量平衡。在37℃下培育两小时之后,从两个隔室中取出样品。通过LC-MS/MS分析样品,并计算其表观渗透系数(Papp)。对于各细胞单层,测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在每个测试运行中,也测定阿替洛尔(低渗透性标记物)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(主动外排标记物)的渗透性作为质量对照。
B-9.hERG钾电流分析
hERG(人类ether-a-go-go相关基因)钾电流对人心脏动作电位的复极化作出了重要贡献(Scheel et al.,2011)。通过药物抑制该电流在极少数情况下可导致潜在致命的心律失常,因此在药物开发的早期对其进行研究。
本文所用的功能性hERG分析基于稳定表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou et al.,1998)。这些细胞在自动化系统(PatchlinerTM;Nanion,Munich,Germany)中通过“全细胞电压钳”技术(Hamill et al.,198)进行研究,所述自动化系统在室温下控制膜电压并测量hERG钾电流。PatchControlHTTM软件(Nanion)控制Patchliner系统、数据采集和数据分析。电压通过由PatchMasterProTM软件控制的2个EPC-10quadro放大器(均来自:HEKA Elektronik,Lambrecht,Germany)控制。具有中等电阻的NPC-16芯片(chip)(~2MΩ;Nanion)充当电压钳实验的平面基底。
NPC-16芯片充满了细胞内和细胞外溶液(参见Himmel,2007)以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封并且建立全细胞模式(包括数个自动化质量控制步骤)之后,在-80mV钳制电位下夹住细胞膜。随后的电压钳方案改变指令电压至+20mV(保持1000ms)、-120mV(保持500ms),并返回到-80mV钳制电压;每12s重复一次。在初始稳定阶段(约5-6分钟)之后,通过移液管将测试物质溶液以增加浓度(例如0.1、1和10μmol/l)的方式引入(每一浓度下暴露约5-6分钟),随后进行数次清洗步骤。
通过从+20mV至-120mV的电位变化而产生的内向“尾”电流的幅度用于量化hERG钾电流,并被描述为时间的函数(IgorProTM Software)。将在各个时间间隔(例如在测试物质之前的稳定阶段,测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流幅度用于建立浓度/效应曲线,由此计算测试物质的半数最大抑制浓度IC50。
Hamill OP,Marty A,Neher E,Sakmann B,Sigworth FJ.Improved patch-clamptechniques for high-resolution current recording from cells and cell-freemembrane patches.Pfluegers Arch 1981:391:85-100.
Himmel HM.Suitability of commonly used excipients forelectrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects onhERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential.JPharmacol Toxicol Methods 2007;56:145-158.
Scheel O,Himmel H,Rascher-Eggstein G,Knott T.Introduction of amodular automated voltage-clamp platform and its correlation with manualhuman ether-a-go-go related gene voltage-clamp data.Assay Drug Dev Technol2011:9:600-607.
Zhou ZF,Gong Q,Ye B,Fan Z,Makielski JC,Robertson GA,JanuaryCT.Properties of hERG channels stably expressed in HEK293cells studied atphysiological temperature.Biophys J 1998;74:230-241.
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可转化为如下药物制剂:
片剂:
组成:
100mg本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm,曲率半径12mm。
制备:
将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物使用5%的PVP在水中的溶液(w/w)造粒。将颗粒干燥,然后与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机将该混合物压片(参见上述片剂规格)。用于压制的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬浮剂:
组成:
1000mg本发明化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg(黄原胶,购自FMC,Pennsylvania,USA)和99g水。
10ml口服悬浮剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备:
将Rhodigel悬浮于乙醇中;将本发明化合物添加到所述悬浮液中。在搅拌下加入水。将混合物搅拌约6h直至Rhodigel溶胀完成。
用于口服给药的溶液剂:
组成:
500mg本发明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备:
在搅拌下,将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。搅拌操作持续至本发明化合物完全溶解。
静脉注射(i.v.)溶液:
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG400溶液)中。将所得溶液无菌过滤,并分配在无菌且无热原的注射容器中。
Claims (11)
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3),
R1代表(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基,
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基,
其中苯基被1至4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基,
并且
其中吡啶基被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)-烷基,
R2代表(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基,
R3代表苯基或6元杂芳基,
其中苯基被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢或(C1-C4)-烷基,
R8代表(C1-C6)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环,
其中苯基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、甲基和乙基,
其中6元杂芳基被-NR9R10最多二取代,
其中
R9代表氢或(C1-C4)-烷基,
R10代表氢、(C1-C6)-烷基、苯基或(C1-C4)-烷基羰基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多五取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环,
其中4元至6元杂环可被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代,
其中6元杂芳基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、环丙基、甲基和乙基,
R4代表氢,
R5代表氢、氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基,
R6代表氢或氟;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
2.权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
A代表CH2,
R1代表环己基、苯基或吡啶基,
其中苯基被1至4个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基和甲基,
并且
其中吡啶基被1或2个氟取代基取代,
R2代表甲基、环丙基或三氟甲基,
R3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中苯基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟和氯,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
或
R9A和R10A与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代,
R4代表氢,
R5代表氢、氯、甲基或环丙基,
R6代表氢;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
A代表CH2,
R1代表环己基、苯基或吡啶基,
其中苯基被1至3个氟取代基取代,
其中吡啶基被1个氟取代基取代,
R2代表甲基,
R3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基被-NR9R10取代,
其中
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环,
其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代,
其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基可被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代,
R4代表氢,
R5代表氢、氯、甲基或环丙基,
R6代表氢;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
4.权利要求1、2或3的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物,其中
A代表CH2,
R1代表环己基,
或
代表下式的苯基
其中
##代表与A连接的点,
以及
R11代表氢或氟,
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点,
R2代表甲基,
R3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1,3,5-三嗪基,
其中苯基在3位上被-NR7R8取代,
其中
R7代表氢,
R8代表甲基羰基,
或
R7和R8与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环,
其中3-吡啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中4-吡啶基在3位上被-NR9R10取代,
其中2-嘧啶基在4位上被-NR9R10取代,
其中5-嘧啶基在2位上被-NR9R10取代,
其中在每种情况下
R9代表氢或甲基,
R10代表(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代,所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷氧基、氨基和苯基,
或
R9和R10与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环,
其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基
取代基取代,
其中4-吡啶基可在2位上被氟取代,
其中1,3,5-三嗪基被-NR9AR10A最多二取代,
其中
R9A代表氢或甲基,
R10A代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次,
其中1,3,5-三嗪基可被氯取代,
R4代表氢,
R5代表氢、氯或甲基,
R6代表氢;
排除以下化合物:
N-(3-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺,
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶。
5.制备权利要求1至4中所定义的式(I)的化合物的方法,其特征在于
[A]在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下,使式(II)的化合物反应以得到式(III)的甲酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上述所定义,并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基,
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义,
并且随后,在合适的酸存在下反应,以得到式(IV)的咪唑并[1,2-a]吡啶
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义,并且然后用卤素等价物转化为式(V)的化合物,
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上述定义,以及
X1代表氯、溴或碘,
并且随后在惰性溶剂中,在合适的过渡金属催化剂存在下与式(VI)的化合物反应
其中
R3A具有上述R3给出的含义,以及
T2代表氢或(C1-C4)-烷基,或两个T2基团共同形成
-C(CH3)2-C(CH3)2-桥,
随后,脱去存在的任何保护基团,并且将所得的式(I)的化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
6.权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物,用于治疗和/或预防疾病。
7.权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病和动脉硬化的药物的用途。
8.药物,其包含权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。
9.药物,其包含权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及其他活性化合物,所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。
10.权利要求8或9的药物,用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病和动脉硬化。
11.治疗和/或预防人和动物中的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病和动脉硬化的方法,所述方法使用有效量的至少一种权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物或有效量的权利要求8至10中任一项所定义的药物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14195902 | 2014-12-02 | ||
EP14195902.3 | 2014-12-02 | ||
PCT/EP2015/078009 WO2016087343A1 (de) | 2014-12-02 | 2015-11-30 | Heteroaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107001361A true CN107001361A (zh) | 2017-08-01 |
Family
ID=52002800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580065681.2A Pending CN107001361A (zh) | 2014-12-02 | 2015-11-30 | 杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10292970B2 (zh) |
EP (1) | EP3227287B1 (zh) |
JP (1) | JP2017536396A (zh) |
CN (1) | CN107001361A (zh) |
CA (1) | CA2969268A1 (zh) |
WO (1) | WO2016087343A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018184976A1 (de) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung |
CN111925366B (zh) * | 2019-05-13 | 2024-04-09 | 广东阿格蕾雅光电材料有限公司 | 一种咪唑并氮杂环化合物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103608347A (zh) * | 2011-05-30 | 2014-02-26 | 安斯泰来制药株式会社 | 咪唑并吡啶化合物 |
WO2014068099A1 (de) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung |
CN105339368A (zh) * | 2013-06-04 | 2016-02-17 | 拜耳制药股份公司 | 3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶及其用途 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ221996A (en) | 1986-10-07 | 1989-08-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
SE8704248D0 (sv) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | Haessle Ab | Medical use |
JP2643274B2 (ja) | 1988-04-08 | 1997-08-20 | 三菱化学株式会社 | イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体 |
US5593993A (en) | 1991-08-02 | 1997-01-14 | Medivir Ab | Method for inhibition of HIV related viruses |
TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
WO1996034866A1 (en) | 1995-05-01 | 1996-11-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors |
CA2196263C (en) | 1996-02-09 | 2004-10-26 | Barry Jackson | Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts |
EP0802192A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
CN1173975C (zh) | 2000-04-27 | 2004-11-03 | 山之内制药株式会社 | 咪唑并吡啶衍生物 |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
CA2311483A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-12 | Gregory N Beatch | IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF |
CA2451008A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazo[1,2-a!pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections |
US7196095B2 (en) | 2001-06-25 | 2007-03-27 | Merck & Co., Inc. | (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds |
JP2003313126A (ja) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Sankyo Co Ltd | イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬 |
DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
UA80296C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Imidazolopyridines and methods of making and using the same |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
AR046941A1 (es) | 2003-12-19 | 2006-01-04 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas y su uso como inhibidores de secrecion de acido gastrico |
WO2005073205A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-11 | Eli Lilly And Company | Selective estrogen receptor modulators |
WO2005090358A2 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Altana Pharma Ag | 7h-8,9-dihydro-pyrano (2,3-c) imidazo (1,2a) pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors |
WO2006015737A1 (de) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
BRPI0611705A2 (pt) | 2005-06-24 | 2016-11-16 | Lilly Co Eli | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de composto |
TW201018678A (en) | 2006-01-27 | 2010-05-16 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzothiazoles |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
EP2061775A2 (en) | 2006-09-13 | 2009-05-27 | Astra Zeneca AB | Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
RU2439062C2 (ru) | 2006-10-19 | 2012-01-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные имидазолона и имидазолидинона как 11в-hsd1 ингибиторы при диабете |
DE102006054562A1 (de) | 2006-11-20 | 2008-05-21 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zum Nachweis von Pyrophosphat mit Biolumineszenz Detektion |
CN101631786A (zh) | 2006-12-20 | 2010-01-20 | 先灵公司 | 新颖的jnk抑制剂 |
WO2008088881A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Xcovery, Inc. | Kinase inhibitor compounds |
WO2008134553A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases |
AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
EP2168960A1 (en) * | 2007-06-19 | 2010-03-31 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient |
AR070127A1 (es) | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
US20110212053A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-09-01 | Dapeng Qian | Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors |
US8198449B2 (en) | 2008-09-11 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
GB0821307D0 (en) | 2008-11-21 | 2008-12-31 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
EP2373317B1 (en) | 2008-11-25 | 2016-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases |
DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
JP5518905B2 (ja) | 2009-02-24 | 2014-06-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | JNKモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン |
MX2011009213A (es) | 2009-03-02 | 2011-12-14 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Quinolinas 8-sustituidas y analogos relacionados como moduladores de sirtuina. |
US8501946B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-08-06 | Glaxo Group Limited | 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine derivatives as P2X7 modulators |
KR101566053B1 (ko) | 2009-05-27 | 2015-11-04 | 욱크하르트 리미티드 | 항균 활성을 갖는 케톨라이드 |
WO2011088045A1 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Ambit Biosciences Corporation | Aurora kinase compounds and methods of their use |
MX345762B (es) | 2010-03-18 | 2017-02-15 | Pasteur Institut Korea | Compuestos antiinfecciosos. |
DE102010020553A1 (de) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung |
SG185777A1 (en) | 2010-05-27 | 2012-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Soluble guanylate cyclase activators |
EP2708539A1 (de) | 2010-07-09 | 2014-03-19 | Bayer Intellectual Property GmbH | Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen |
KR20130132392A (ko) | 2010-07-09 | 2013-12-04 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서의 고리-융합된 4-아미노피리미딘 및 그의 용도 |
WO2012006760A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
KR20140093610A (ko) | 2011-04-21 | 2014-07-28 | 재단법인 한국파스퇴르연구소 | 소염 화합물 |
CN103619845B (zh) | 2011-04-21 | 2016-08-17 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途 |
ES2592267T3 (es) | 2011-05-06 | 2016-11-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas y su uso |
WO2013030288A1 (de) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung |
DE102012200349A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
US8778964B2 (en) | 2012-11-05 | 2014-07-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use |
US8796305B2 (en) | 2012-11-05 | 2014-08-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use |
US9126998B2 (en) | 2012-11-05 | 2015-09-08 | Bayer Pharma AG | Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use |
CN106414440A (zh) | 2013-12-05 | 2017-02-15 | 拜耳制药股份公司 | 芳基和杂芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺及其用途 |
CA2939793A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines |
CN106103438A (zh) | 2014-03-21 | 2016-11-09 | 拜耳医药股份有限公司 | 取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 |
CN106715426A (zh) | 2014-03-21 | 2017-05-24 | 拜耳医药股份有限公司 | 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 |
JP2017514899A (ja) | 2014-05-02 | 2017-06-08 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−置換イミダゾ[1,2−a]ピリジンおよびその使用 |
-
2015
- 2015-11-30 CN CN201580065681.2A patent/CN107001361A/zh active Pending
- 2015-11-30 US US15/531,948 patent/US10292970B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-11-30 EP EP15801455.5A patent/EP3227287B1/de not_active Not-in-force
- 2015-11-30 JP JP2017529370A patent/JP2017536396A/ja active Pending
- 2015-11-30 CA CA2969268A patent/CA2969268A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-30 WO PCT/EP2015/078009 patent/WO2016087343A1/de active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103608347A (zh) * | 2011-05-30 | 2014-02-26 | 安斯泰来制药株式会社 | 咪唑并吡啶化合物 |
WO2014068099A1 (de) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung |
CN105339368A (zh) * | 2013-06-04 | 2016-02-17 | 拜耳制药股份公司 | 3-芳基-取代的咪唑并[1,2-a]吡啶及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2969268A1 (en) | 2016-06-09 |
JP2017536396A (ja) | 2017-12-07 |
EP3227287A1 (de) | 2017-10-11 |
WO2016087343A1 (de) | 2016-06-09 |
EP3227287B1 (de) | 2019-08-07 |
US10292970B2 (en) | 2019-05-21 |
US20170304278A1 (en) | 2017-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105339368B (zh) | 3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 | |
CN104955823B (zh) | 羧基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物的用途 | |
CN104159899B (zh) | 取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途 | |
ES2644784T3 (es) | Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso | |
EP3107920B1 (de) | 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine | |
CN106459047A (zh) | 咪唑并[1,2‑a]吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物用于治疗心血管疾病 | |
CN106715426A (zh) | 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 | |
JP2016539166A (ja) | アリール−およびヘテロアリール置換イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドおよびその使用 | |
CN106103438A (zh) | 取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 | |
TW201542569A (zh) | 苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶類及其用途 | |
CN107257796A (zh) | 取代的吡唑并[1,5‑a]吡啶和咪唑并[1,2‑a]吡嗪及其用途 | |
CN106470995A (zh) | 用于治疗心血管疾病的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激物的咪唑并[1,2‑a]吡啶类 | |
CN107001361A (zh) | 杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途 | |
CN106507673A (zh) | 6‑氯取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途 | |
CN107074772A (zh) | 取代的喹啉‑4‑甲酰胺及其用途 | |
CN107074883A (zh) | 氨基取代的环状嘧啶及其用途 | |
CN107108658A (zh) | 取代的环状嘧啶及其用途 | |
CN106459037A (zh) | 用于治疗心血管疾病的N‑(2‑氨基‑5‑氟‑2‑甲基戊基)‑8‑[(2,6‑二氟苄基)氧基]‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的对映异构体及其二‑和三氟衍生物的对映异构体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170801 |