CN106715426A - 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的取代的式(I)的咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺、其制备方法、其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途,
Description
本申请涉及新的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、其制备方法、其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)到cGMP的生物合成。迄今已知的这一家族的代表可以根据结构特征或根据配体类型分成两类：可被钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可被NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且极可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。这对于活化机制至关重要。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子，但是通过CO的激发作用明显低于通过NO的激发作用。
通过形成cGMP，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中、特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和血小板粘附以及神经元信号传递和基于上述过程紊乱所造成的疾病中起到重要的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可能导致例如高血压、血小板活化、提高的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
由于预期的高效率和低水平的副作用，一种可能的通过旨在影响生物体中的cGMP信号通道来治疗这些疾病的不依赖NO的治疗为一种具有希望的方法。
迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸酯。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方式的重要缺陷之一。
近年来，已经记载了直接(即不预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的许多物质，例如3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.,Blood 84(1994),4226；Mülsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg et al.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐[Pettibone et al.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yu et al.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
在EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[参见Chem.Abstr.112:178986]、WO 96/34866-A1、EP 1 277 754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO2012/165399-A1中尤其记载了可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
本发明的目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并且本身适用于治疗和/或预防疾病的新物质。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者在苯基的两个相邻碳原子上可被二氟亚甲基二氧桥(difluoromethylenedioxy bridge)取代，
其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键或(C1-C4)-烷二基(alkanediyl)，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、羟基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和氰基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中
R9代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
并且
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中所述3元至7元碳环和4元至7元杂环可转而被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
L3代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
n代表0、1或2，
环Q代表3元至7元碳环基、4元至7元杂环基、苯基或5元至6元杂芳基，
其中所述环Q可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氨基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者在苯基的两个相邻碳原子上可被二氟亚甲基二氧桥取代，
其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、羟基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和氰基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中
R9代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
并且
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环可转而被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
L3代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
n代表0、1或2，
环Q代表3元至7元碳环基、4元至7元杂环基、苯基或5元至6元杂芳基，
其中所述环Q可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和(C1-C4)-烷氧基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明化合物为下述化合物：式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；式(I)所包含的并在下文中提及的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；以及式(I)所包含的并在下文中作为工作实施例提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，只要式(I)所包含的并在下文中提及的化合物还不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包括其本身不适于药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的具体形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中，优选的溶剂合物为水合物。
根据其结构，本发明的化合物可以不同的立体异构体的形式存在，即以构型异构体的形式存在或如果合适作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以用已知的方法从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此，优选使用色谱法，特别是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以互变异构的形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在这里应理解为是指这样的化合物：其中在本发明的化合物内至少一个原子被替换为原子序数相同但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子。可引入本发明化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定的同位素变体、尤其是其中引入一种或多种放射性同位素的那些可以有利于例如研究作用机制或活性化合物在机体内的分布；由于相对容易制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物特别适于此目的。此外，由于化合物的更好的代谢稳定性，引入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处，例如延长在体内的半衰期或降低所需活性剂量；因此，本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过下文描述的方法以及在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物料的相应同位素修饰来制备。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”在本文中表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但在体内停留期间，其进行反应(例如代谢或水解)以产生本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基定义如下：
在本发明的上下文中，烷基为具有指明的具体碳原子数的直链或支链烷基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
在本发明的上下文中，碳环或环烷基为具有在每种情况下所述的环碳原子数和最高达3个双键的单环或双环的饱和或部分不饱和的碳环。可例如且优选地提及下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二氢茚基、四氢萘基。
在本发明的上下文中，烯基为具有2至6个碳原子和1或2个双键的直链或支链烯基基团。优选具有2至4个碳原子和一个双键的直链或支链烯基基团。可例如且优选地提及下列基团：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
在本发明的上下文中，炔基为具有2至6个碳原子和一个三键的直链或支链炔基基团。可例如且优选地提及下列基团：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
在本发明的上下文中，烷二基为具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷基基团。可例如且优选地提及下列基团：亚甲基、1,2-亚乙基、乙烷-1,1-二基、1,3-亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-亚丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基。
在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和与氧相连的羰基的直链或支链烷氧基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，烷硫基为具有含1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的硫基(thio group)。可例如且优选地提及下列基团：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和叔丁硫基。
在本发明的上下文中，烷基磺酰基为具有1至4个碳原子且通过磺酰基键合的直链或支链烷基基团。可例如且优选地提及下列基团：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基为具有含1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。可例如且优选地提及下列基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基为具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基，所述烷基取代基各自具有1至4个碳原子。可例如且优选地提及下列基团：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
在本发明的上下文中，4元至7元杂环为具有总计4至7个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子且通过环碳原子连接或任选地通过环氮原子连接。可例如提及下列基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基和六氢-1,4-二氮杂环庚烯基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
在本发明的上下文中，杂芳基为具有总计5或6个环原子的单环芳族杂环(杂芳族的)，其含有最高达3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并通过环碳原子连接或任选地通过环氮原子连接。可例如且优选地提及下列基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。
在本发明的上下文中，氧代基取代基为通过双键键合至碳原子或硫原子的氧原子。
在R3或R1可代表的基团的式中，被符号*和#标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是键合到与R3或R1连接的各自表示的原子的键的一部分。
当本发明化合物中的基团被取代时，除非另有说明，该基团可为单或多取代。在本发明的上下文中，所有出现多于一次的基团具有相互独立的定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment或treating)”包括抑制、延迟、抑止(checking)、缓解、减轻、限制、降低、压制、消退或治愈疾病、病况、病症、损伤或健康问题、或所述状态和/或所述状态的症状的发展、进程或进展。术语“治疗(therapy)”在此应理解为术语“治疗(treatment)”的同义词。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(preclusion)”同义使用并指避免或降低感染、经受、遭受或患有疾病、病况、病症、损伤或健康问题或所述状态和/或所述状态的症状的发展或进展的风险。
可以部分或完全治疗或预防疾病、病况、病症、损伤或健康问题。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，
其中(C4-C6)-环烷基可被1至4个氟取代基取代，
并且
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基，
其中吡啶基可被1或2个取代基取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
L2代表键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、氨基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基和苯基，
其中苯基可被1至3个氟取代基取代，
其中(C3-C5)-环烷基可被1或2个氟取代基取代，
其中
R9代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环，
其中所述3元至6元碳环可被1或2个氟取代基取代，
L3代表键、亚甲基或亚乙基，
其中亚甲基和亚乙基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基、乙基和三氟甲基，
n代表0或1，
环Q代表环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基或三唑基。
其中所述环Q可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、溴、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、乙炔基、甲氧基或乙氧基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟取代最高达6次，
或
代表环己基，
其中环己基可被2个氟取代基取代，
或
代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氢或氟，
R12和R13代表氟，
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键、亚甲基或亚乙基，
L2代表键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R7代表氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、-(C＝O)-NR9R10、氨基或苯基，
其中甲基、乙基和丙基可被羟基、甲氧基、乙氧基或氨基取代，
其中环丙基可被1或2个氟取代基取代，
其中
R9代表氢，
R10代表氢，
并且
其中苯基可被氯取代，
R8代表氢或甲基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
L3代表键或亚甲基，
n代表0或1，
环Q代表环己基、哌啶基、苯基或吡唑基，
其中所述环Q可被甲氧基或乙氧基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基、环丙基或甲氧基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氢，
R12和R13代表氟，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键、亚甲基或亚乙基，
L2代表键、亚甲基或亚乙基，
R7代表氢、甲基、乙基、环丙基、-(C＝O)-NR9R10、氨基或苯基，
其中甲基和乙基可被羟基、甲氧基、乙氧基或氨基取代，
其中
R9代表氢，
R10代表氢，
并且
其中苯基可被氯取代，
R8代表氢或甲基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
L3代表键或亚甲基，
n代表0或1，
环Q代表环己基、哌啶-3-基、苯基或1H-吡唑-5-基，
其中苯基可被甲氧基或乙氧基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟取代最高达6次，
或
代表环己基，
其中环己基可被2个氟取代基取代，
或
代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氢或氟，
R12和R13代表氟，
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟取代最高达6次。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表环己基，
其中环己基可被2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氢或氟，
R12和R13代表氟。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氢，
R12和R13代表氟。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氟，
R12和R13代表氟。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R2代表甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键、亚甲基或亚乙基，
L2代表键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R7代表氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、-(C＝O)-NR9R10、氨基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基、甲氧基、乙氧基或氨基取代，
其中环丙基可被1或2个氟取代基取代，
其中
R9代表氢，
R10代表氢，
并且
其中苯基可被氯取代，
R8代表氢或甲基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
L3代表键或亚甲基，
n代表0或1，
所述环Q代表环己基、哌啶基、苯基或吡唑基，
其中所述环Q可被甲氧基或乙氧基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键、亚甲基或亚乙基，
L2代表键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R7代表氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、-(C＝O)-NR9R10、氨
基或苯基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基、甲氧基、乙氧基或氨基取代，
其中环丙基可被1或2个氟取代基取代，
其中
R9代表氢，
R10代表氢，
并且
其中苯基可被氯取代，
R8代表氢或甲基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L3代表键或亚甲基，
n代表0或1，
环Q代表环己基、哌啶基、苯基或吡唑基，
其中环Q可被甲氧基或乙氧基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L3代表键或亚甲基，
n代表0或1，
环Q代表环己基、哌啶-3-基、苯基或1H-吡唑-5-基，
其中苯基可被甲氧基或乙氧基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氯。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表甲氧基。
本发明还提供一种制备本发明式(I)化合物的方法，其特征在于，
[A]将式(II)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下反应得到式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自定义如上，并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有如上定义，
并随后使其在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应
其中n、L1、L2、L3、Q、R7和R8各自具有如上定义，
或
[B]将式(III-B)的化合物在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV)的胺反应得到式(I-A)和(I-B)的化合物
其中R2、R4、R5和R6各自具有如上定义，
其中R2、R4、R5、R6、n、L1、L2、L3、Q、R7和R8各自具有如上定义，
并随后通过本领域技术人员已知的方法从其中除去苄基，并将所得的式(V-A)或(V-B)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下与式(VI)的化合物反应
其中R2、R4、R5、R6、n、L1、L2、L3、Q、R7和R8各自具有如上定义，
其中A和R1具有如上定义，并且
X1代表合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
随后，除去任何存在的保护基，并将所得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
式(I-A)和(I-B)的化合物形成本发明的式(I)化合物的子集。
通过下面的合成方案(方案1和2)可以示例性地说明所述的制备方法：
方案1:
[a):氢氧化锂,THF/甲醇/H2O，RT；b):HATU,4-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺，DMF]。
方案2:
[a):TBTU,N-甲基吗啉，DMF；b):H2,Pd/C，乙酸乙酯；c):Cs2CO3，DMF]。
式(IV-A)、(IV-B)和(VI)的化合物是商购可得的、文献已知的或可以类似于文献方法来制备。
可以从任选地具有氨基保护基的化合物(IV-A)和(IV-B)中分别释放(IV-A)和(IV-B)的游离碱，例如通过使用酸如氯化氢和三氟乙酸在合适的溶剂如乙醚、二氯甲烷、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇及其混合物。
用于方法步骤(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV-A)→(I-A)或(III-B)+(IV-B)→(I-B)的惰性溶剂为例如醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚；烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可使用所述溶剂的混合物。优选二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
在方法步骤(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV-A)→(I-A)或(III-B)+(IV-B)→(I-B)中，适合用作形成酰胺的缩合剂的为例如碳二亚胺类，如N,N'-二乙基碳二亚胺、N,N'-二丙基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；碳酰氯衍生物，如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1,2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐；酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)，其任选地与其他助剂以及碱相组合，所述助剂为例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，所述碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺。优选使用与N-甲基吗啉结合的TBTU，与N,N-二异丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺结合的HATU。
缩合(III)+(IV)→(I)和(III-B)+(IV-A)→(I-A)或(III-B)+(IV-B)→(I-B)通常在-20℃至+100℃、优选0℃至+60℃的温度范围内进行。所述转化可以在大气压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。通常在大气压下进行反应。
或者，式(III)的羧酸还可首先转化成相应的碳酰氯，然后可以使碳酰氯直接地或在单独反应中与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应以得到本发明的化合物。由羧酸形成碳酰氯通过本领域技术人员已知的方法进行，例如通过在合适的碱存在下(例如在吡啶存在下)，并任选地加入二甲基甲酰胺，任选地在合适的惰性溶剂中，通过用亚硫酰氯、磺酰氯或草酰氯处理来进行。
式(II)的化合物中酯基T1的水解根据常规方法通过在惰性溶剂中用酸或者碱处理酯进行，其中在使用碱的情况下将首先形成的盐通过用酸处理转化成游离的羧酸。在叔丁酯的情况下，酯水解优选使用酸进行。在苄酯的情况下，酯水解优选使用活性碳上的钯或雷尼镍通过氢解进行。对于该反应合适的惰性溶剂是水或者常规用于酯水解的有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或者叔丁醇；或者醚，如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或者其他的溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或者二甲亚砜。也可以使用上述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
用于酯水解的合适的碱为常规的无机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
用于酯水解的合适酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔丁酯的情况下，优选氯化氢或者三氟乙酸，而在甲酯的情况下，优选盐酸。
酯水解通常在0℃至+100℃、优选地在+0℃至+50℃的温度范围进行。
这些转化可以在大气压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。通常，在每种情况下在大气压下进行反应。
用于方法步骤(V-A)+(VI)→(I)或(V-B)+(VI)→(I)的惰性溶剂为例如卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯；醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可使用上述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
用于方法步骤(V)+(VI)→(I)或(V-B)+(VI)→(I)的合适碱为常规无机碱或有机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨基化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
所述反应通常在0℃至+120℃、优选地在+20℃至+80℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。所述反应可以在大气压、高压或减压(例如从0.5至5巴)下进行。
所用的氨基保护基团优选为叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)。用于羟基或羧基官能团的保护基团优选为叔丁基或苄基。这些保护基团通过常规方法脱去，优选通过在惰性溶剂(例如二噁烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸)中与强酸(例如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸)反应进行脱去；还可任选地不使用另外的惰性溶剂进行脱去。在苄基和苄氧基羰基作为保护基团的情况下，这些也可以在钯催化剂的存在下通过氢解来除去。所述保护基团的除去可任选地在一锅法反应中同时进行或在单独的反应步骤中进行。
在反应步骤(I-A)→(V-A)或(I-B)→(V-B)中苄基基团的除去在本文中通过已知于保护基团化学的常规方法进行，优选在钯催化剂(例如活性碳上的钯)的存在下在惰性溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中通过氢解除去[同样参见，例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
式(II)的化合物是文献已知的或可通过下述过程制备：
将式(VII)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下与式(VI)的化合物反应得到式(VIII)的化合物
其中R4、R5和R6具有如上定义，
其中R1、R4、R5和R6各自具有如上定义，
并然后将式(VIII)的化合物在惰性溶剂中与式(IX)的化合物反应
其中R2和T1各自定义如上。
通过下面的方案(方案3)示例性地说明所述的方法：
方案3:
[a):i)NaOMe,MeOH,RT；ii)DMSO,RT；b):EtOH,分子筛,回流]。
可以改变所示的合成顺序，使得各个反应步骤以不同的顺序进行。这样改变的合成顺序的一个实例示于方案4。
方案4:
[a):EtOH,分子筛,回流；b):b)Cs2CO3,DMF,50℃]。
用于得到咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的环闭合(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)的惰性溶剂为常规有机溶剂。这些优选地包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇；或醚如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可使用上述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
环闭合通常在+50℃至+150℃、优选地在+50℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。
环闭合(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)任选地在脱水反应添加剂的存在下进行，例如在分子筛(孔径)的存在下，或使用分水器进行。使用过量的式(IX)的试剂、例如使用1-20当量的试剂(IX)进行反应(VIII)+(IX)→(II)或(VII)+(IX)→(X)，任选加入碱(如碳酸氢钠)，在这种情况下该试剂的添加可以一次性或分成几份进行。
作为通过化合物(V)、(VII)或(X)与式(VI)的化合物的反应而引入R1(如方案1-4中所示)的替代方案，也可以——如方案5所示——在Mitsunobu反应的条件下使这些中间体与式(XI)的醇反应。
方案5:
酚与醇的这种Mitsunobu缩合的常规反应条件可见于有关的文献，例如Hughes,D.L.Org.React.1992,42,335；Dembinski,R.Eur.J.Org.Chem.2004,2763。通常，所述反应在0℃至所用溶剂的沸点的温度下，在惰性溶剂(例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF)中，使用活化剂(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))和膦试剂(例如三苯基膦或三丁基膦)进行。
本发明的其他化合物还可任选地从通过上述方法获得的式(I)的化合物出发，通过各取代基(特别是对于R3所列的那些)的官能团的转化进行制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行并且包括例如以下反应，如亲核和亲电取代反应、氧化反应、还原反应、氢化反应、过渡金属催化的偶联反应、消去反应、烷基化反应、胺化反应、酯化反应、酯水解反应、醚化反应、醚水解反应、碳酰胺的形成，以及临时性保护基团的引入和除去。
本发明的化合物具有有价值的药理学性质并且可以用于预防和治疗人和动物中的疾病。本发明的化合物提供了另一种治疗替代方案，且因此扩大了药学领域。
本发明的化合物使血管舒张并抑制血小板聚集，并且导致血压下降以及冠状动脉血流量上升。这些效果是通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP的增加而介导的。此外，本发明的化合物使升高cGMP水平的物质的作用增加，所述物质为例如EDRF(内皮衍生舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞疾病和纤维化疾病。
因此，本发明的化合物可以在药物中使用，所述药物用于治疗和/或预防下述疾病：心血管疾病，例如高血压(高血压病)、难治性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、末梢血管和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及受损的传导如房室传导阻滞I-III(AB阻滞I-III)、室上性快速心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速、预激综合征(Wolff-Parkinson-White syndromesyndrome)、急性冠脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心源性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳击手型心肌病(boxer cardiomyopathy)(室性期前收缩(PVC))；用于治疗和/或防治血栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭而引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术以及微血管和大血管损伤(血管炎)之后的再狭窄、增加的纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度；以及用于治疗和/或防治勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性形式，以及更具体或相关类型的疾病，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭(globalfailure)，缺血性心肌病，扩张型心肌病，肥厚型心肌病，特发性心肌病，先天性心脏缺损，与心脏瓣膜缺损、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣膜关闭不全以及联合心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭，心肌发炎(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病心力衰竭，酒精性心肌病，心脏储存疾病，舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭以及现有的慢性心力衰竭恶化的急性阶段(恶化的心力衰竭)。
此外，本发明化合物也可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemias)、高脂血症、高胆固醇血症、abetelipoproteinaemia、sitosterolaemia、黄瘤病、丹吉尔(Tangier)病、脂肪过多、肥胖症，以及混合型高脂血症和代谢综合症。
本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺(Raynaud)现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、四肢上的糖尿病溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮、甲癣、风湿性疾病，以及用于促进伤口愈合。
本发明的化合物还适用于治疗泌尿系统疾病，例如，良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS，包括猫泌尿综合症(FUS))；泌尿生殖系统疾病，包括神经性膀胱过度活动(OAB)和(IC)，尿失禁(UI)例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)，骨盆疼痛，男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾功能衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性症状，以及下述病症：潜在的或相关的肾脏疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病(glomerulopathies)、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病；肾病，如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎；免疫性肾脏疾病，如肾移植排斥和免疫复合物引发的肾脏疾病、由有毒物质引发的肾病、由造影剂引发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，其可以通过下述诊断来表征：例如肌酸酐和/或水排泄的异常降低，脲、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度异常升高，肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)活性的改变，尿浓度或尿量的改变，微量白蛋白尿增加、大量白蛋白尿、glomerulae和小动脉的损伤，肾小管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明也包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质疾病(例如高钾血症、低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢疾病的用途。
此外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高血压(PAH)和其他形式的肺动脉高血压(PH)，包括与左心疾病、HIV、镰状细胞性贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化的肺动脉高血压；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；急性肺损伤(ALI)；α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)；肺纤维化；肺气肿(例如由香烟烟雾引发的肺气肿)和囊性纤维症(CF)。
本发明所述的化合物还为用于控制以NO/cGMP系统的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。它们特别适用于改善在认知障碍后的理解力、注意力集中(concentration)、学习或记忆力，所述认知障碍为例如特别是在境遇/疾病/综合征中发生的那些认知障碍，如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆损失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑外伤、一般的注意力集中障碍、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默氏疾病、路易体痴呆、额叶退化性痴呆，包括皮克氏综合征、帕金森氏疾病、进行性核性麻痹、皮质基底变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(amyolateral sclerosis)(ALS)、亨廷顿氏疾病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神分裂症与或科尔萨科夫精神病。它们也适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁病症，CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及用于控制摄取食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性障碍。
此外，本发明的化合物也适用于控制脑血流量，并且是用于防治控制偏头痛的有效试剂。它们也适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，如中风、脑缺血和颅骨-脑外伤。本发明的化合物也可用于控制疼痛和耳鸣病症。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，且因此可以用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎剂：败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩氏疾病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼部疾病。
此外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
本发明的化合物也适用于治疗和/或预防内部器官(例如肺、心脏、肾脏、骨髓且特别是肝脏)的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和纤维化眼部疾病。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕(也在外科手术之后)、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitroretinopathy)和结缔组织疾病(例如结节病)。
本发明的化合物也适用于控制术后瘢痕，例如由于青光眼手术产生术后瘢痕。
本发明的化合物还可以在美容上用于老化和角质化皮肤。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还提供用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的本发明的化合物。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可单独使用，或如果需要可与其他活性化合物结合使用。本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物，尤其是用于治疗和/或预防上述疾病的活性化合物。适用于结合物的活性化合物的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明(molsidomine)或SIN-1以及吸入性NO；
·抑制环磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非；
·抗血栓形成剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质；
·降血压活性化合物，例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性化合物，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如且优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成剂优选应理解为意指选自下述的化合物：血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选为阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选为希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或clexane。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选为替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选为利伐沙班(rivaroxaban)(BAY59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选为香豆素。
降血压剂优选应理解为意指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α制受体阻滞剂、β体受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如且优选为硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂联合给药，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选为哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与β-受体阻滞剂联合给药，所述β-受体阻滞剂例如且优选为普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、carazalol、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维洛尔(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选为氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如且优选为依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选为波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如且优选为阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选为螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与下述化合物联合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮；以及噻嗪利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
脂类代谢调节剂优选应理解为意指选自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如且优选为达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选为D-甲状腺素(D-thyroxine)、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine)(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与选自他汀类药物(statins)的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类药物例如且优选为洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选为BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选为阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如且优选为英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选为吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选为GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选为依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕玛苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选为奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选为消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考立斯帝麦德(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选为ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选为吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物、通常和一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此，其可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以适用于这些给药途径的给药形式进行给药。
用于口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的那些给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液的或延迟溶解的或不溶的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/扁圆剂(oblate)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内途径)或包括再吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下完成。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他给药途径，合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂(powderinhaler)、雾化剂)；滴鼻剂；溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/扁圆剂或胶囊剂；栓剂；耳用或眼用制剂；阴道胶囊剂；水性悬浮剂(洗液、振荡混合剂(shaking mixture))；亲脂性悬浮剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗系统(例如贴剂)；乳剂(milk)；糊剂；泡沫剂；喷粉剂(sprinkling powder)；植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可转化为上述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)以及口味矫正剂和/或气味矫正剂。
通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重，以获得有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。
然而，在某些情况下，可能需要偏离所述量，具体地可随体重、给药途径、个体对活性化合物的响应、制剂的性质以及给药的时间或给药间隔而变化。因此，在某些情况下，用小于上述的最小量处理可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。在较大量给药的情况下，可行的是将这些在一天内分成几个单剂。
以下工作实施例用于说明本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积计。
A.实施例
缩写和首字母缩略词:
aq. 水溶液
calc. 计算
br. 宽信号(NMR耦合模式)
CAS No. 化学文摘登记号
Δ 在NMR光谱中的位移(表示为)
d 双重峰(NMR耦合模式)
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
ent 对映异构纯的
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
HOBT 1H-苯并三唑-1-醇
HPLC 高压、高效液相色谱
HRMS 高分辨率质谱
conc. 浓度
LC-MS 液相色谱-质谱连用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m 多重峰
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振光谱
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
q 四重峰(NMR耦合模式)
quint. 五重峰(NMR耦合模式)
rac 外消旋
RF 保留系数(在薄层色谱法中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(NMR耦合模式)
t 三重峰(NMR耦合模式)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TBTU (苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓(methylium)氟硼酸盐
UV 紫外光谱
v/v (溶液的)体积比
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPHOS 二环己基(2',4',6'-三异丙基二苯基-2-基)膦
LC/MS和HPLC方法:
方法1(LC-MS):
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱:Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50x1mm；流动相A:1L水+0.25mL 99％浓度的甲酸，流动相B:1L的乙腈+0.25mL 99％浓度的甲酸；梯度:0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱:50℃；流速:0.40mL/min；UV检测:210–400nm。
方法2(LC-MS):
仪器:具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱:ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mm x 1mm；流动相A:1L水+0.5mL 50％浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.5mL 50％浓度的甲酸；梯度:0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min10％A；流速:0.33mL/min；烘箱:50℃；UV检测:210nm。
方法3(LC-MS):
MS仪器型号:Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器型号:Agilent 1100系列；柱:Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm x 4mm；流动相A:1L水+0.5mL 50％浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.5mL 50％浓度的甲酸；梯度:0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min10％A→4.01min 100％A(流速2.5mL/min)→5.00min 100％A；烘箱:50℃；流速:2mL/min；UV检测:210nm。
方法4(LC-MS):
MS仪器:Waters SQD；HPLC仪器:Waters UPLC；柱:Zorbax SB-Aq(Agilent),50mmx 2.1mm,1.8μm；流动相A:水+0.025％甲酸,流动相B:乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度:0.0min 98％A-0.9min 25％A–1.0min 5％A-1.4min 5％A–1.41min 98％A–1.5min 98％A；烘箱:40℃；流速:0.600mL/min；UV检测:DAD；210nm。
方法5(LC-MS):
MS仪器:Waters ZQ 2000；HPLC仪器:Agilent 1100,2-柱系统,自动进样器:HTCPAL；柱:YMC-ODS-AQ,50mm x 4.6mm,3.0μm；流动相A:水+0.1％甲酸,流动相B:乙腈+0.1％甲酸；梯度:0.0min 100％A-0.2min 95％A-1.8min 25％A-1.9min 10％A-2.0min 5％A-3.2min 5％A-3.21min 100％A-3.35min 100％A；烘箱:40℃；流速:3.0mL/min；UV检测:210nm。
方法6(制备型HPLC):
柱:Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus；流速:25mL/min；梯度:A＝乙腈,B＝水+0.1％甲酸,0.0min 10％A；2.00min 10％A；6.00min 90％A；7.00min90％A；7.10min 10％A；8.00min 10％A；UV检测:220nm。
方法7(制备型HPLC):
柱:Phenomenex Gemini C18；110A,AXIA,5μm,21.2X 50mm 5微米；梯度:A＝水+0.1％浓度氨水,B＝乙腈,0.0min＝10％B,2.0min＝10％B,6.0min＝90％B,7.0min＝90％B,7.1min＝10％B,8.0min＝10％B,流速25mL/min,UV检测220nm。
方法8(制备型HPLC):
柱:Axia Gemini 5μC18110A,50x 21.5mm,P/NO:00B-4435-P0-AX,S/NO:35997-2,梯度:A＝水+0.1％浓度氨水,B＝乙腈,0.0min＝30％B,2.0min＝30％B,6.0min＝100％B,7.0min＝100％B,7.1min＝30％B,8.0min＝30％B,流速25mL/min,UV检测220nm。
方法9(制备型HPLC):
柱:Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus；流速:25mL/min；梯度:A＝水+0.1％甲酸,B＝甲醇,0.0min＝30％B,2.0min＝30％B,6.0min＝100％B,7.0min＝100％B,7.1min＝30％B,8.0min＝30％B,流速25mL/min,UV检测220nm。
方法10(制备型HPLC):
柱:Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus；流速:25mL/min；梯度:A＝水+0.1％浓度氨水,B＝甲醇,0.0min＝30％B,2.0min＝30％B,6.0min＝100％B,7.0min＝100％B,7.1min＝30％B,8.0min＝30％B,流速25mL/min,UV检测220nm。
方法11(制备型HPLC):
MS仪器:Waters,HPLC仪器:column Waters X-Bridge C18,18mm x 50mm,5μm,流动相A:水+0.05％三乙胺,流动相B:乙腈(ULC)+0.05％三乙胺,梯度:0.0min 95％A–0.15min 95％A–8.0min5％A–9.0min 5％A；流速:40mL/min；UV检测:DAD；210–400nm。
或:
MS仪器:Waters,HPLC仪器:Waters(column Phenomenex Luna 5μC18(2)100A,AXIA Tech.50x 21.2mm,流动相A:水+0.05％甲酸,流动相B:乙腈(ULC)+0.05％甲酸,梯度:0.0min 95％A–0.15min95％A–8.0min 5％A–9.0min 5％A；流速:40mL/min；UV检测:DAD；210–400nm)。
方法12(LC-MS):
MS仪器:Waters SQD；HPLC仪器:Waters UPLC；柱:Zorbax SB-Aq(Agilent),50mmx 2.1mm,1.8μm；流动相A:水+0.025％甲酸,流动相B:乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度:0.0min 98％A-0.9min25％A–1.0min 5％A-1.4min 5％A–1.41min 98％A–1.5min 98％A；烘箱:40℃；流速:0.600mL/min；UV检测:DAD；210nm。
方法13(DCI-MS):
仪器:DSQ II；Thermo Fisher-Scientific；使用NH3的DCI,流速:1.1mL/min；源温度:200℃；电离能70eV；将DCI丝加热至800℃；质量范围80-900。
方法14(GC-MS):
仪器:Micromass GCT,GC6890；柱:Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm；恒定氦气流速:0.88mL/min；烘箱:70℃；入口:250℃；梯度:70℃,30℃/min→310℃(维持3min)。
方法15(MS):
仪器:Waters ZQ；电离类型:ESI(+)；流动相；乙腈/水。
方法16(LCMS):
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱:Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ30x2mm；流动相A:1L水+0.25mL 99％浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.25mL 99％浓度的甲酸；梯度:0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A烘箱:50℃；流速:0.60mL/min；UV检测:208–400nm。
方法17(LC-MS):
仪器:具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱:ThermoHypersil GOLD 1.9μ50x 1mm；流动相A:1L水+0.5mL50％浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.5mL 50％浓度的甲酸；梯度:0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；烘箱:50℃；流速:0.3mL/min；UV检测:210nm。
方法18(制备型HPLC):
Chromatorex C1810μ250x20mm梯度:A＝水+0.5％甲酸,B＝乙腈,0min＝5％B,3min＝5％B不含物质的预冲洗,然后注入,5min＝5％B,25min＝30％B,38min＝30％B,38.1min＝95％B,43min＝95％B,43.01min＝5％B,48.0min＝5％B流速20mL/min,波长210nm。
方法19(制备型HPLC):
Chromatorex C1810μ250x20mm梯度:A＝水+0.5％甲酸,B＝乙腈,0.0min＝5％B,3.0min＝5％B不含物质的预冲洗,然后注入,5.0min＝5％B,25.0min＝50％B,38.0min＝50％B,38.1min＝95％B,43.0min＝95％B,43.01min＝5％B,48.0min＝5％B流速20mL/min,波长210nm。
方法20(制备型HPLC):
XBridge Prep.C185μ50x19mm梯度:A＝水+0.5％氢氧化铵,B＝乙腈,0.0min＝5％B,3.0min＝5％B不含物质的预冲洗,然后注入,5.0min＝5％B,25.0min＝50％B,38.0min＝50％B,38.1min＝95％B,43.00min＝95％B,43.01min＝5％B,48.0min＝5％B流速15mL/min,波长210nm。
方法21(制备型HPLC):
Chromatorex 10μ250x20mm梯度:A＝水,B＝乙腈,0min＝5％B,3.0min＝5％B不含物质的预冲洗,然后注入,5.0min＝5％B,25.0min＝95％B,38.0min＝95％B,38.1min＝5％B,40.0min＝5％B,流速20mL/min,波长210nm。
方法22(LC-MS):
MS仪器:Waters(Micromass)QM；HPLC仪器:Agilent 1100系列；柱:AgilentZORBAX Extend-C183.0x 50mm 3.5微米；流动相A:1L水+0.01mol碳酸铵,流动相B:1L乙腈；梯度:0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱:40℃；流速:1.75mL/min；UV检测:210nm。
方法23(LC-MS):
仪器:Agilent MS Quad 6150；HPLC:Agilent 1290；柱:Waters Acquity UPLCHSS T31.8μ50x 2.1mm；流动相A:1L水+0.25mL 99％浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.25mL99％浓度的甲酸；梯度:0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A烘箱:50℃；流速:1.20mL/min；UV检测:205–305nm。
方法24(LC-MS):
MS仪器型号:Waters Synapt G2S；UPLC仪器型号:Waters Acquity I-CLASS；柱:Waters,HSST3,2.1x 50mm,C181.8μm；流动相A:1L水+0.01％甲酸；流动相B:1L乙腈+0.01％甲酸；梯度:0.0min 10％B→0.3min 10％B→1.7min 95％B→2.5min 95％B；烘箱:50℃；流速:1.20mL/min；UV检测:210nm。
方法25(FIA/MS,ES):
仪器:Waters ZQ 2000；电喷射电离；流动相A:1L水+0.25mL99％浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.25mL 99％浓度的甲酸；25％A,75％B；流速:0.25mL/min。
方法26(LC/MS):MCW_SQ-HSST3_long
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱:Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50x1mm；流动相A:1L水+0.25mL 99％浓度的甲酸,流动相B:1L乙腈+0.25mL 99％浓度的甲酸；梯度:0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；烘箱:50℃；流速:0.35mL/min；UV检测:210–400nm。
方法27(LC/MS):MCW-FT-MS-M1
MS仪器型号:Thermo Scientific FT-MS；仪器型号UHPLC+:Thermo ScientificUltiMate 3000；柱:Waters,HSST3,2.1x 75mm,C181.8μm；流动相A:1L水+0.01％甲酸；流动相B:1L乙腈+0.01％甲酸；梯度:0.0min 10％B→2.5min 95％B→3.5min 95％B；烘箱:50℃；流速:0.90mL/min；UV检测:210nm/最佳积分路径210-300nm
在以下段落中给出的1H NMR谱中的质子信号的多重态表示在每种情况下观察到的信号形式，且没有考虑任何高阶信号现象。在所有1H NMR谱的数据中，化学位移δ以ppm表示。
此外，起始物料、中间体和工作实施例可以水合物存在。没有定量测定水的含量。在某些情况下，水合物可影响1H NMR谱，并且可能使1H NMR中的水信号移动和/或显著加宽。
除非另有说明，在以下测试和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。用于液体/液体溶剂的溶剂比例、稀释比例和浓度数据在每种情况下均基于体积计。
在以下段落中给出的1H NMR谱中的质子信号的多重态表示在每种情况下观察到的信号形式，且没有考虑任何高阶信号现象。在所有1H NMR谱的数据中，化学位移δ以ppm表示。
当根据上述方法(其中洗脱剂含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨)通过制备型HPLC纯化本发明的化合物时，如果本发明的化合物含有足够碱性或酸性的官能团，则本发明的化合物可以以盐形式得到，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐。这样的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法可转化成对应的游离碱或酸。
在下文所述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，所指出的以相应碱或酸的盐的形式存在的任意化合物通常为未知精确的化学计量组分的盐，其通过各制备和/或纯化方法而获得。因此，在这种盐的情况下，除非更详细地说明，名称或结构式的扩充部分如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”不应从化学计量的含义上理解，而是对其中存在的形成盐的组分仅具有说明性性质。
如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述制备和/或纯化方法以未知化学计量组成(如果它们为定义类型的)的溶剂合物(例如水合物)的形式获得，那么这也相应地适用。
起始物料和中间体:
实施例1A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
在室温下，首先将51g甲醇钠(953mmol,1.05当量)加入到1000mL甲醇中，然后加入100g 2-氨基-3-羟基吡啶(908mmol,1当量)并将混合物在室温下搅拌另外15分钟。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在2500mL DMSO中并加入197g 2,6-二氟苄基溴(953mmol,1.05当量)。在室温下4小时后，将反应混合物倒入20L水中，将混合物搅拌另外15分钟并过滤固体。使用1L水和100mL异丙醇和500mL石油醚洗涤固体并在高真空下干燥。得到171g标题化合物(理论值的78％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.10(s,2H)；5.52(br.s,2H),6.52(dd,1H)；7.16-7.21(m,3H)；7.49-7.56(m,2H)。
实施例2A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将170g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；719mmol,1当量)加入3800mL甲醇中，并加入151g粉状分子筛和623g 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol,5当量)。将反应混合物在回流下加热24小时，然后经硅胶过滤并减压浓缩。将混合物在室温下保持48小时并过滤出所形成的固体。然后将固体与少量的异丙醇搅拌3次并随后过滤，并用乙醚洗涤。得到60.8g(理论值的23％)的标题化合物。将过滤步骤中合并的滤液进行浓缩并将残余物使用流动相环己烷/乙醚在硅胶上进行层析。得到另外46.5g(理论值的18％；总收率:理论值的41％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.01min
MS(ESpos):m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖)；4.36(q,2H)；5.33(s,2H)；7.11(t,1H)；7.18-7.27(m,3H)；7.59(quint,1H)；8.88(d,1H)。
实施例3A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将107g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例2A；300mmol,1当量)溶于2.8L THF/甲醇(1:1)中，加入1.5L 1N氢氧化锂水溶液(1.5mol,5当量)并将混合物在室温下搅拌16小时。将有机溶剂在减压下除去，并在冰浴中使用1N盐酸水溶液将所得水溶液调节至pH 3-4。过滤出所形成的固体，用水和异丙醇洗涤并在减压下干燥。得到92g(理论值的95％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.62min
MS(ESpos):m/z＝319.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.55(s,3H；被DMSO信号叠加)；5.32(s,2H)；7.01(t,1H)；7.09(d,1H)；7.23(t,2H)；7.59(quint,1H)；9.01(d,1H)。
实施例4A
3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺
在室温下，首先将96g氢氧化钠——45％浓度的水溶液(1081mmol,1当量)——加入1170mL的甲醇中，并加入119g 2-氨基-3-羟基吡啶(1080mmol,1当量)并将混合物在室温下搅拌另外10分钟。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在2900mL DMSO中并加入101g环己基甲基溴(1135mmol,1.05当量)。在室温下16小时后，将反应混合物缓慢加入6L水中，并将水溶液萃取两次，每次用2L乙酸乙酯。将合并的有机相用各自1L的饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥、过滤并浓缩。将残余物与500mL正戊烷搅拌，过滤并在减压下干燥。得到130g(理论值的58％)的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt＝1.41min
MS(ESpos):m/z＝207.1(M+H)+
实施例5A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将130g 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺(实施例4A；630mmol,1当量)加入3950mL乙醇中，并加入436mL 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.2mol,5当量)。将混合物加热回流24小时并随后在减压下浓缩。将由此获得的粗产物使用流动相环己烷/乙醚在硅胶上进行层析，得到66.2g(理论值的33％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.17min
MS(ESpos):m/z＝317.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.02-1.31(m,5H)；1.36(t,3H)；1.64–1.77(m,3H)；1.79–1.90(m,3H)；2.60(s,3H)；3.97(d,2H)；4.35(q,2H)；6.95(d,1H)；7.03(t,1H)；8.81(d,1H)。
实施例6A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将50g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例5A；158mmol,1当量)溶于600mL 1,4-二噁烷中，并加入790mL 2N氢氧化钠水溶液(1.58mol,10当量)并将混合物在室温下搅拌16小时。加入316mL 6N盐酸并将混合物浓缩至约总体积的1/5。过滤所得固体，用水和叔丁基甲基醚洗涤并在减压下干燥。得到35g(理论值的74％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.81min
MS(ESpos):m/z＝289.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.03-1.44(m,5H)；1.64–1.78(m,3H)；1.81–1.92(m,3H)；2.69(s,3H)；4.07(d,2H)；7.30–7.36(m,2H)；9.01(d,1H)。
实施例7A
5-氯-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，将30g 5-氯吡啶-3-醇(232mmol,1当量)溶于228mL浓硫酸中，并在0℃下缓慢加入24mL浓硝酸。将反应升温至室温，搅拌过夜并随后搅拌加入至冰/水混合物中并继续搅拌30min。过滤固体，用冷水洗涤并空气干燥。得到33g(理论值的82％)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一反应。
LC-MS(方法1):Rt＝0.60min
MS(ESneg):m/z＝172.9/174.9(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.71(d,1H)；8.10(d,1H)；12.14(br.1H)。
实施例8A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶
首先将33g 5-氯-2-硝基吡啶-3-醇(实施例7A；189mmol,1当量)和61.6g碳酸铯(189mmol,1当量)加入528mL DMF中，然后加入40.4g2,6-二氟苄基溴(189mmol,1当量)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物搅拌至水/1N盐酸水溶液中。过滤固体，用水洗涤并空气干燥。得到54.9g(理论值的97％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.46(s,2H)；7.22(t,2H)；7.58(q,1H)；8.28(d,1H)；8.47(d,1H)。
实施例9A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
首先将59.7g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶(实施例8A；199mmol,1当量)加入至600mL乙醇中，然后加入34.4g铁粉(616mmol,3.1当量)并将混合物加热至回流。缓慢逐滴加入152mL浓盐酸，并将混合物在回流下进一步沸腾30min。将反应混合物冷却并搅拌加入至冰/水混合物中。使用乙酸钠将所得混合物调节至pH为5。过滤固体，用水洗涤并空气干燥，然后在50℃下进行减压干燥。得到52.7g(理论值的98％)的标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.93min
MS(ESpos):m/z＝271.1/273.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.14(s,2H)；5.82(br.s,2H)；7.20(t,2H)；7.35(d,1H)；7.55(q,1H)；7.56(d,1H)。
实施例10A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将40g 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例9A；147.8mmol；1当量)加入至800mL乙醇中，然后加入30g粉状分子筛和128g 2-氯乙酰乙酸乙酯(739mmol,5当量)并将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩，然后将残余物溶解在乙酸乙酯中并过滤。乙酸乙酯相用水洗涤、干燥、过滤并浓缩。得到44g(理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.27min
MS(ESpos):m/z＝381.2/383.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖)；4.37(q,2H)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.38(d,1H)；7.62(q,1H)；8.92(d,1H)。
实施例11A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将44g 6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例10A；115mmol,1当量)溶于550mL THF和700mL甲醇中，加入13.8g氢氧化锂(溶于150mL水；577mmol,5当量)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液并将混合物在减压下浓缩。过滤所得固体并用水洗涤。得到34g标题化合物(理论值的84％)。
LC-MS(方法2):Rt＝1.03min
MS(ESpos):m/z＝353.0/355.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；被DMSO信号叠加)；5.36(s,2H)；7.26(t,2H)；7.34(d,1H)；7.61(q,1H)；8.99(d,1H)；13.36(br.s,1H)。
实施例12A
5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将32.6g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；138mmol,1当量)悬浮于552mL 10％浓度的硫酸中，并将混合物冷却至0℃。将8.5mL溴(165mmol,1.2当量)溶于85mL乙酸中，随后在90min内逐滴加入至反应溶液中，使用冰冷却。在结束加入后，将混合物在0℃下进一步搅拌90min，然后用600mL的乙酸乙酯稀释，并分离水相。将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并在硅胶上进行层析(石油醚/乙酸乙酯梯度作为流动相)。得到24g(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.96min
MS(ESpos):m/z＝315.1/317.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.14(s,2H)；5.83(br.s,2H)；7.20(t,2H)；7.42(d,1H)；7.54(q,1H)；7.62(d,1H)。
实施例13A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将16g粉状分子筛和52.7mL 2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8mmol；5当量)加入至在400mL乙醇中的24g 5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例12A；76.2mmol；1当量)中，并将混合物加热回流过夜。加入另外8g分子筛并将混合物进一步加热回流24小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中并在硅胶上进行层析(流动相:二氯甲烷/甲醇20:1)。浓缩含有产物的馏分并将残余物与100mL乙醚搅拌30min。然后将固体过滤，使用少量乙醚洗涤并干燥。得到15g(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.43min
MS(ESpos):m/z＝414.9/416.8(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H)；2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖)；4.37(q,2H)；5.36(s,2H)；7.25(t,2H)；7.42(d,1H)；7.61(q,1H)；9.00(d,1H)。
实施例14A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将1.5g 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例13A；3.5mmol,1当量)溶于72mL THF/甲醇5:1中，加入17.6mL的1N氢氧化锂水溶液(17.6mmol,5当量)，将混合物升温至40℃并在该温度下搅拌6小时。然后使用6N盐酸水溶液将混合物调节至pH为4并在减压下浓缩。将水加入至所形成的固体，搅拌混合物并过滤出产物，用水洗涤并在减压下干燥。得到1.24g标题化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.93min
MS(ESpos):m/z＝397.0/399.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；被DMSO信号叠加)；5.36(s,2H)；7.25(t,2H)；7.40(d,1H)；7.61(q,1H)；9.06(d,1H)；13.35(br.s,1H)。
实施例15A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
方法1:
将600mg 6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例13A；1.4mmol,1当量)和230mg 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷复合物(0.282mmol,20mol％)溶于25mL THF中，并加入0.88mL(1.76mmol,1.2当量)甲基氯化锌在THF中的2M溶液。在微波炉中，将反应混合物在100℃下加热40min。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩。将残余物进行层析(Biotage Isolera Four)。得到225mg(理论值的38％)标题化合物。
方法2:
在60℃下，将来自实施例20A的20.00g(85.38mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44g(93.91mmol)2,6-二氟苄基溴和61.20g(187.83mmol)碳酸铯在1.18L DMF中搅拌5小时。然后将反应混合物倒入至6.4L 10％浓度的氯化钠水溶液中，然后使用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用854mL 10％浓度的氯化钠水溶液洗涤，干燥、浓缩并在室温下在高真空下干燥过夜。得到28.2g(理论值的92％；纯度约90％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.05min
MS(ESpos):m/z＝361.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(t,3H)；2.36(s,3H)；4.35(q,2H)；5.30(s,2H)；7.10(s,1H)；7.23(t,2H)；7.59(q,1H)；8.70(s,1H)。
实施例16A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将220mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例15A；0.524mmol,1当量)溶于7mL THF/甲醇1:1中，加入2.6mL 1N氢氧化锂水溶液(2.6mmol,5当量)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物用1N盐酸水溶液酸化并搅拌15分钟。过滤出固体，用水洗涤并在减压下干燥。得到120mg标题化合物(理论值的60％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.68min
MS(ESpos):m/z＝333.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.34(s,3H)；5.28(s,2H)；7.09(s,1H)；7.23(t,2H)；7.58(q,1H)；8.76(s,1H)；13.1(br.s,1H)。
实施例17A
3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺
首先将200g(1mol)2-氨基-3-苄氧基吡啶加入4L二氯甲烷中，并在0℃下，在30min内加入62mL(1.2mol)溴在620mL二氯甲烷中的溶液。在结束添加后，将反应溶液在0℃下搅拌60min。然后向混合物中加入约4L饱和碳酸氢钠水溶液。除去有机相并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯6:4)进行纯化并浓缩产物馏分。得到214g(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.92min
MS(ESpos):m/z＝279(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.16(s,2H),5.94-6.00(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.57-7.59(m,1H)。
实施例18A
8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将来自实施例17A的200g(0.72mol)3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)2-氯乙酰乙酸乙酯和436g 3A分子筛悬浮于6L乙醇中，并将悬浮液在回流下搅拌72小时。将反应混合物通过硅胶过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9:1，然后6:4)并浓缩产物馏分。得到221g(理论值的79％)的目标化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝1.31min
MS(ESpos):m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.58(s,3H),4.32-4.41(m,2H),5.33(s,2H),7.28-7.32(m,1H),7.36-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.98(d,1H)。
实施例19A
8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气下，将来自实施例18A的105g(270mmol)8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于4.2L 1,4-二噁烷中并依次加入135.4g(539mmol,纯度50％)三甲基环硼氧烷(trimethylboroxine)、31.2g(27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和78.3g(566mmol)碳酸钾并将混合物在回流下搅拌8小时。将冷却至室温的反应混合物的沉淀通过硅胶过滤除去，并将滤液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)。得到74g(理论值的84.6％)的目标化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝1.06min
MS(ESpos):m/z＝325(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.34(br.s,3H),2.56(s,3H),4.31-4.38(m,2H),5.28(br.s,2H),6.99-7.01(m,1H),7.35-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.68-8.70(m,1H)。
实施例20A
8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将来自实施例19A的74g(228mmol)8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入1254mL二氯甲烷和251mL乙醇中，并在氩气下加入20.1g 10％活性碳上的钯(用水润湿，50％)。将反应混合物在室温和标准压力下氢化过夜。将反应混合物通过硅胶过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝95:5)进行纯化。得到50.4g(理论值的94％)目标化合物。
DCI-MS:(方法13)(ESpos):m/z＝235.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.30-4.38(m,2H),6.65(d,1H),8.59(s,1H),10.57(br.s,1H)。
实施例21A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将来自实施例20A的3.00g(12.81mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、3.27g(14.1mmol)2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和9.18g(28.17mmol)碳酸铯加入183mL干燥的DMF中，并将混合物在60℃的油浴中加热30min。然后加入约1.8L的水，并将混合物搅拌30min。过滤固体，用水洗涤并在减压下干燥。得到5.07g标题化合物(理论值的99％；纯度约96％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.14min
MS(ESpos):m/z＝379(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.36(s,3H),2.55(s,3H；被DMSO信号叠加),4.36(q,2H),5.35(s,2H),7.09(s,1H),7.22-7.32(m,1H),7.60-7.73(m,1H),8.72(s,1H)。
实施例22A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例21A的5.07g(12.87mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于275mL THF/甲醇(5/1)中，加入64.4mL 1N氢氧化锂水溶液并将混合物在40℃下搅拌3.5小时。在0℃下，使用6N盐酸水溶液将反应物酸化至pH约为4并浓缩。过滤出所形成的固体，用水洗涤并在减压下干燥。得到4.77g(理论值的98％；纯度约93％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.72min
MS(ESpos):m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H),2.54(s,3H；被DMSO信号叠加),5.36(s,2H),7.11(s,1H),7.25-7.33(m,1H),7.61-7.73(m,1H),8.78(s,1H),13.10(br.s,1H)。
实施例23A
8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将25g(124.8mmol)2-氨基-3-苄氧基吡啶溶于781mL乙醇中，加入102.7g(624.2mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯和两汤匙4A分子筛，然后将反应混合物在回流(浴温度为100℃)下加热2天。将混合物浓缩，使用干冰冷却在旋转蒸发仪上蒸馏除去过量的2-氯乙酰乙酸乙酯。残余物通过硅胶色谱(流动相:环己烷:乙酸乙酯-梯度9:1,4:1)进行纯化。得到20.81g目标化合物(理论值的54％)。
LC-MS(方法2):Rt＝1.12min
MS(ESpos):m/z＝311(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.59(s,3H),4.34(q,2H),5.32(s,2H),7.01-7.09(m,2H),7.33-7.48(m,3H),7.52(d,2H),8.81-8.86(m,1H)。
实施例24A
8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将来自实施例23A的31.45g(101.3mmol)8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于2L乙酸乙酯中，加入3.15g 10％Pd/碳并将该混合物在室温下和标准氢气压力下搅拌5小时。混合物通过硅藻土进行过滤，滤饼用乙酸乙酯/甲醇进行充分地洗涤，并将滤液浓缩至干燥。得到21.94g的目标化合物(理论值的98％,纯度99％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.61min
MS(ESpos):m/z＝221(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.60(s,3H),4.36(q,2H),6.78(d,1H),6.98(t,1H),8.73(d,1H),10.60(br s,1H)。
实施例25A
3,5-二氟异烟碱醛(3,5-Difluoroisonicotinaldehyde)
在氩气和-70℃下，将44mL 2.5M正丁基锂在正己烷中的溶液(110mmol,1.1当量)缓慢逐滴加入至在23mL THF中的15.4mL二异丙基胺(110mmol,1.1当量)中。将所得溶液升温至0℃并在该温度下搅拌30min。然后将反应混合物冷却至-70℃并用23mL THF稀释，然后逐滴加入溶于72mL THF的11.5g 3,5-二氟吡啶(100mmol,1当量)。将混合物在-70℃下继续搅拌30min。然后迅速逐滴加入溶于23mL THF的12.4mL甲酸甲酯(200mmol,2当量)。在-70℃下1.5小时后，将反应溶液迅速倒入至230mL饱和碳酸氢钠水溶液中并用总计460mL的乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相用各自115mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并浓缩。得到11.6g(理论值的81％)标题化合物，其直接进一步反应。
GC-MS(方法14):Rt＝1.82min
MS(ESpos):m/z＝144.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.75(br.s,2H),10.24(br.s,1H)。
实施例26A
(3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇
在室温下，将溶于100mL甲醇的11.60g 3,5-二氟异烟碱醛(实施例25A,81mmol,1当量)加入到在200mL甲醇中的3.68g硼氢化钠(97.3mmol,1.2当量)中。在气体释放结束后(约2小时)，加入200mL饱和氯化钠水溶液并将混合物用各自200mL的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。得到9.5g(理论值的81％)标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.28min
MS(ESpos):m/z＝146(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.56(d,2H),5.56(t,1H),8.51(s,2H)。
实施例27A
4-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶
在氩气下，在-20℃下，首先将5.0g(3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇(实施例26A,34.5mmol,1当量)加入100mL二氯甲烷中，并依次加入5.7mL二异丙基乙胺(34.5mmol,1当量)和2.95mL甲磺酰氯(37.9mmol,1.1当量)。将混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时，然后在40℃下搅拌3小时。然后将反应溶液浓缩，两次加入50mL甲苯并将溶液再次浓缩。得到13g(理论值的230％)的粗产物，其不用纯化而进一步反应。
实施例28A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将来自实施例20A的5.0g(21.34mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和来自实施例27A的3.83g(23.48mmol)4-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶加入306mL无水DMF中，并加入20.8g(64.03mmol)碳酸铯。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将冷却至室温的反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱进行纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度＝4:1至2:1)。得到5.40g(理论值的70％)的目标化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝0.96min
MS(ESIpos):m/z＝362(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.36(s,3H),2.51(s,3H；被溶剂信号叠加),4.35(q,2H),5.40-5.46(m,2H),7.09(s,1H),8.68(s,2H),8.73(s,1H)。
实施例29A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
首先将来自实施例28A的5.34g(14.78mmol)8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入160mL二噁烷中，加入147.8mL(147.8mmol)1M氢氧化钠水溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将冷却至室温的反应混合物用1N盐酸水溶液调节至pH约为4，将溶剂浓缩至原先体积的一半，并将所形成的固体抽滤出，并在减压下干燥。得到4.61g(理论值的93％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.58min
MS(ESIpos):m/z＝334(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.36(s,3H),2.51(s,3H；被溶剂信号叠加),5.41-5.46(m,2H),7.08(s,1H),8.68(s,2H),8.79(s,1H),13.09(br.s,1H)。
实施例30A
2-氯-3-氧代丙酸乙酯
在室温下，首先将139mL 21％浓度的乙醇钠在乙醇中的溶液(371mmol,0.91当量)加入至200mL乙醚中，并逐滴加入43.7mL氯乙酸乙酯(408mmol,1当量)和32.9mL甲酸乙酯(408mmol,1当量)在150mL乙醚中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，过滤出所形成的固体并用乙醚洗涤。将固体溶于水中，并在冰浴冷却下用浓盐酸将水相调节至pH为4。将混合物重复用乙醚萃取并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在高真空下除去所得粗产物(8.2g)中的残余溶剂，且不用进一步纯化而用于随后的反应。
实施例31A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将1.93g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；8.2mmol,1当量)加入50mL乙醇中，并加入8.2g 2-氯-3-氧代丙酸乙酯(纯度75％,来自实施例30A的粗产物,40.8mmol,5当量)。将反应混合物加热回流过夜。然后将混合物在减压下浓缩并将获得的粗产物在340g硅胶(Biotage Isolera)上进行层析(流动相:环己烷:乙酸乙酯梯度；产物在环己烷:乙酸乙酯2:1中的Rf＝0.36)。合并产物馏分并浓缩，并将获得的残余物与二异丙基醚搅拌。过滤出固体并在高真空下干燥。得到2.02g标题化合物(理论值的71％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.08min
MS(ESpos):m/z＝333.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),4.39(q,2H),5.35(s,2H),7.15-7.28(m,4H),7.58(q,1H),8.18(s,1H),8.90(d,1H)。
实施例32A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
首先将1g 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例31A,3mmol,1当量)加入至60mL甲醇/THF(5:1)中，加入15mL 1N氢氧化锂水溶液(15mmol,5当量)，将混合物升温至40℃并在该温度下搅拌4小时。然后将混合物冷却，并在冰冷却下使用6N盐酸水溶液将混合物调节至pH为4。在旋转蒸发仪上除去有机溶剂，将水加入至所沉淀的产物，过滤混合物并将产物用水洗涤并在高真空下干燥。得到797mg(理论值的87％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.66min
MS(ESpos):m/z＝305.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.38(s,2H),7.10-7.28(m,4H),7.59(q,1H),8.12(s,1H),8.92(s,1H),13.1(br.s,1H)。
实施例33A
2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1.23mL(9.4mmol)1-碘-3-甲基丁烷和6.12g(18.8mmol)碳酸铯加入至在122.3mL DMF中的2.0g(8.5mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例20A)中，并将混合物在60℃下搅拌40min。将反应混合物冷却至室温，加入900mL的水，将混合物在室温下搅拌1小时并过滤出所得固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.25g(理论值的84％；纯度97％)标题化合物。
LC-MS(方法16):Rt＝1.12min
MS(ESpos):m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.96(d,6H),1.35(t,3H),1.70(q,2H),1.77-1.89(m,1H),2.33(s,3H),2.56(s,3H),4.17(t,2H),4.34(q,2H),6.88(s,1H),8.64(s,1H)。
实施例34A
2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
首先将来自实施例33A的2.25g(7.4mmol)2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入至157mL THF/甲醇(5:1)中，加入37mL(37mmol)1N氢氧化锂溶液并将反应混合物在室温下搅拌一个周末。然后将混合物冷却至0℃，用6N盐酸酸化至pH为4并在减压下除去有机溶剂。过滤出所形成的固体，用水洗涤并在高真空下干燥，得到1.64g(理论值的80％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.71min
MS(ESpos):m/z＝277(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.96(d,6H),1.70(q,2H),1.78-1.89(m,1H),2.32(s,3H),2.56(s,3H),4.17(t,2H),6.85(s,1H),8.69(s,1H),12.86-13.08(m,1H)。
实施例35A
rac-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将来自实施例20A的5.50g(23.5mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯与4.46g(28.2mmol)1-(2,6-二氟苯基)乙醇、5.35mL(27.0mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和7.08g(27.0mmol)三苯基膦一起溶于141mL THF，并将混合物在室温下搅拌2小时。将0.70mL(3.5mmol)偶氮二甲酸二异丙酯和0.62g(2.3mmol)三苯基膦加入反应混合物，并将反应溶液在室温下搅拌1小时。过滤出所形成的固体并在高真空下干燥。得到4.6g(理论值的52.8％；纯度100％)标题化合物。浓缩滤液并通过硅胶色谱(环己烷:乙酸乙酯梯度＝8:1至4:1)纯化两次。将所有含产物的馏分通过制备型HPLC(RP18柱；流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)再次纯化。得到另外2.16g(理论值的25％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.08min
MS(ESpos):m/z＝375(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.34(t,3H),1.79(d,3H),2.25(s,3H),2.58(s,3H),4.33(q,2H),6.17(q,1H),6.73(s,1H),7.06-7.16(m,2H),7.37-7.48(m,1H),8.67(s,1H)。
实施例36A
ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(对映异构体B)
通过制备型分离，将6.8g的实施例35A在手性相[柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250x 30mm,流动相:70％异己烷,30％乙醇,流速:50mL/min；40℃,检测:210nm]上分离成对映异构体。
对映异构体B:
收率:2.7g(98.4％ee)
Rt＝5.18min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250x 4.6mm；流动相:70％异己烷,30％乙醇；流速1.0mL/min；30℃；检测:220nm]。
实施例37A
ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(对映异构体B)
将来自实施例36A的2.58g(6.9mmol)ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(对映异构体B)溶于154mL THF/甲醇(5:1)中，加入34.5mL(34.5mmol)1N氢氧化锂水溶液并将混合物在40℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用6N盐酸溶液酸化并浓缩。过滤出固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.26g(理论值的95％；纯度100％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.74min
MS(ESpos):m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.79(d,3H),2.24(s,3H),2.57(s,3H),6.16(q,1H),6.67(s,1H),7.06-7.16(m,2H),7.38-7.48(m,1H),8.74(s,1H),12.24-13.90(br.s,1H)。
实施例38A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将7.89g(24.2mmol)碳酸铯和2.30g(8.88mmol)4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁基溴加入到在60mL DMF中的1.89g(8.07mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例20A)中，并将反应混合物在室温下搅拌90min。然后加入60mL的水，过滤出所形成的固体并将滤渣用100mL水洗涤并用20mL叔丁基甲基醚洗涤两次。过滤出滤液中形成的沉淀并用滤液洗涤。将滤渣均溶解在50mL乙酸乙酯中。在减压下浓缩溶液并将残余物在高真空下干燥过夜。获得2.25g的目标化合物(95％的纯度,理论值的64％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.16min
MS(ESpos):m/z＝413(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.34(s,3H),2.32-2.38(m,2H),2.58(s,3H),4.18-4.30(m,1H),4.31-4.38(m,4H),6.93(s,1H),8.71(s,1H)。
实施例39A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将3.28g(10.4mmol)八水合氢氧化钡加入到在30mL甲醇中的1.95g(4.73mmol)2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(来自实施例38A)中，并将混合物在室温下搅拌3天。悬浮液用30mL水稀释并用1M盐酸调节至pH为6。过滤出固体，用50mL水洗涤并在减压下在70℃下干燥2小时。获得1.64g的目标化合物(90％纯度,理论值的81％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.78min
MS(ESpos):m/z＝385(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.29(s,3H),2.28-2.37(m,2H),2.56(s,3H),4.22-4.35(m,3H),6.74(s,1H),8.99(s,1H)。
实施例40A
5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇
1)在氩气下，首先将1.46g(4.8mmol)四正丁基硝酸铵加入至10mL二氯甲烷中，在0℃下，缓慢加入0.68mL(4.8mmol)三氟乙酸酐并将混合物在0℃下搅拌10min。
2)在氩气下，在单独的反应烧瓶中将500mg(4mmol)5-甲氧基吡啶-3-醇溶于10mL二氯甲烷，并在-30℃下逐滴加入来自步骤1)的溶液。将反应混合物在融化的冰浴(不超过0℃)中搅拌4小时。加入硅藻土并在低温下浓缩反应溶液，并通过硅胶色谱(流动相:环己烷/乙酸乙酯:9/1)纯化。得到637mg的目标化合物(理论值的94％,纯度100％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.58min
MS(ESpos):m/z＝171(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.90(s,3H),7.11(d,1H),7.78(d,1H),11.35(br.1H)。
实施例41A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基吡啶
首先将来自实施例40A的0.76g(4.47mmol)5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-醇和2.18g(6.70mmol)碳酸铯加入至12.5mL DMF中，加入0.93g(4.47mmol)2,6-二氟苄基溴，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物搅拌加入至100mL 1N盐酸水溶液并在室温下搅拌30min。过滤出固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到1.28g(理论值的97％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.02min
MS(ESpos):m/z＝297(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.00(s,3H),5.42(s,2H),7.21(t,2H),7.58(quintet,1H),7.70(d,1H),7.88(d,1H)。
实施例42A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基吡啶-2-胺
将0.73g(13.1mmol)铁粉加入至在12.7mL乙醇中的1.25g(4.22mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基-2-硝基吡啶(来自41A)中，并将混合物加热至回流。缓慢逐滴加入3.23mL(38.8mmol)浓盐酸水溶液并将混合物在回流下进一步搅拌30min。冷却反应混合物，搅拌加入至冰/水混合物中并搅拌30min。在减压下除去有机溶剂，水相用1N氢氧化钠水溶液进行碱化并与二氯甲烷搅拌，将混合物通过硅藻土过滤。滤渣使用二氯甲烷洗涤并将水相用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相并过滤，浓缩滤液并在高真空下干燥残余物。得到974mg的目标化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.61min
MS(ESpos):m/z＝267(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.72(s,3H),5.10(s,2H),5.14(s,2H),7.04(d,1H),7.20(t,2H),7.32(d,1H),7.55(quintet,1H)。
实施例43A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将来自实施例42A的0.97g(3.64mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲氧基吡啶-2-胺加入至18.5mL乙醇中，然后加入0.93g粉状分子筛和6.0g(36.43mmol)2-氯乙酰乙酸乙酯并将混合物加热回流过夜。将反应混合物在85℃的水浴温度下在干冰旋转蒸发仪上进行浓缩。粗产物用硅胶色谱(流动相:环己烷/乙酸乙酯:9/1等度)纯化。得到583mg的目标化合物(理论值的41％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.09min
MS(ESpos):m/z＝377(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖),3.83(s,3H),4.37(q,2H),5.32(s,2H),7.05(d,1H),7.23(t,2H),7.60(quintet,1H),8.58(d,1H)。
实施例44A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例43A的580mg(1.54mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于33mL THF/甲醇(5/1)中，加入7.7mL 1M氢氧化锂水溶液并将混合物在40℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，使用6N盐酸水溶液调节至pH为4并用冰冷却，随后在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。过滤出所形成的固体，用水洗涤、随后在高真空下干燥。得到507mg的目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.74min
MS(ESpos):m/z＝349(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.54(s,3H；被DMSO信号叠加),3.85(s,3H),5.38(s,2H),7.20-7.32(m,3H),7.61(quintet,1H),8.68(d,1H),13.40(br.s,1H)。
实施例45A
5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇
在冰冷却下，首先将25g(0.23mol)5-甲基吡啶-3-醇加入至226mL(4.12mol)浓硫酸中，并然后将混合物升温至室温。在起始物料已经完全溶解后，将反应混合物再一次冷却至0℃。然后在0℃至10℃下，缓慢逐滴加入14.25mL(0.34mol)发烟硝酸，并将混合物在3.5小时内升温至15℃。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入至1000g冰中并用各自500mL的乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机相并浓缩。得到31.5g的目标化合物(理论值的89％)。
LC-MS(方法14):Rt＝1.21min
MS(ESpos):m/z＝155(M+H)+
实施例46A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-2-硝基吡啶
首先将来自实施例45A的31.5g(0.155mol)5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇和75.78g(0.23mol)碳酸铯加入至432mL DMF中，然后加入33.7g(0.163mol)2,6-二氟苄基溴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物搅拌至3600mL 0.5N盐酸水溶液中。进一步搅拌所形成的沉淀物30min，进行抽滤，用水洗涤并在室温和大气压下空气干燥。得到45.8g的目标化合物(理论值的105％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.98min
MS(ESpos):m/z＝281(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.44(s,3H),5.37(s,2H),7.21(quint.,2H),7.52-7.61(m,1H),8.01(s,1H),8.06(s,1H)。
实施例47A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺
将56.2g(1.0mol)铁粉加入至首先在氩气下加入至980mL乙醇中的来自实施例46A的91g(324.7mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-2-硝基吡啶中，并将混合物加热至回流。缓慢逐滴加入248mL浓盐酸水溶液，并将混合物在回流下进一步搅拌30min。在冷却后，加入约2000mL水/冰(1/1)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。将溶液浓缩至多数溶剂已经除去。水相使用浓的氢氧化钠水溶液进行碱化，加入1200mL二氯甲烷并将混合物剧烈搅拌1小时。将混合物通过硅藻土进行抽滤并将滤渣用总计约2800mL二氯甲烷重复充分洗涤。分离母液并将有机相干燥并浓缩。得到77.8g的目标化合物(理论值的96％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.57min
MS(ESpos):m/z＝251(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.13(s,3H),5.08(s,2H),5.25(s,2H),7.09(d,1H),7.14-7.22(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.49-7.57(m,1H)。
实施例48A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气下，将来自实施例47A的3.5g(13.99mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺和9.6mL(69.93mmol)2-氯-2-丙酰基乙酸甲酯溶于140mL乙醇，并将溶液在回流下与500mg分子筛搅拌过夜。加入500mg分子筛并将混合物在回流下进一步搅拌16小时。将反应混合物在回流下搅拌8天，且每天加入分子筛。冷却混合物并进行抽滤，并将母液充分浓缩。将所获得的残余物通过硅胶色谱(流动相:环己烷/乙酸乙酯9/1至7/3)纯化。得到3.8g的目标化合物(理论值的68％,作为与8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯的1:1混合物)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.18min
MS(ESpos):m/z＝361(M+H)+
实施例49A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例48A的2g(5.34mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(甲酯和乙酯的1:1混合物)溶于114mL THF/甲醇(5/1)中，加入5.34mL(5.34mmol)1N氢氧化锂水溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在40℃下搅拌4天，其中在3天后加入另外5.34mL(5.34mmol)1N氢氧化锂水溶液。在冷却后，在冰冷却下使用6N的盐酸水溶液将混合物酸化至pH 4，然后在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。将所形成的固体抽滤出，用水洗涤并然后在高真空下干燥。得到1.94g的目标化合物(理论值的99％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.79min
MS(ESpos):m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(t,3H),2.36(s,3H),2.95(q,2H),5.31(s,2H),7.08(s,1H),7.26(quin,2H),7.55-7.65(m,1H),8.78(s,1H),13.02-13.06(m,1H)。
实施例50A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，首先将来自实施例47A的3.0g(11.99mmol)3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡啶-2-胺加入至60mL乙醇中。然后加入18.48g(95.90mmol)2-氯-3-氧代己酸乙酯(记载于:M.Altuna-Urquijo et al.Tetrahedron 2009,65,975-984)和600mg分子筛，并将混合物在回流下搅拌5天。浓缩反应溶液并在水和乙酸乙酯之间分配。分离相并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱进行纯化(流动相:环己烷/乙酸乙酯＝95/5至8/2)。得到2.4g的目标化合物(理论值的47％,纯度约92％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.23min
MS(ESpos):m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.90(t,3H),1.35(t,3H),1.60-1.70(m,2H),2.37(s,3H),2.87-2.94(m,2H),4.35(q,2H),5.31(s,2H),7.10(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.55-7.65(m,1H),8.74(s,1H)。
实施例51A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
在室温下，首先将来自实施例50A的2.30g(5.92mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入至108mL THF、29mL水和21.6mL甲醇中。加入1.24g(29.61mmol)一水合氢氧化锂并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物除去有机溶剂并将获得的水溶液用半浓盐酸酸化。将水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到2.50g的目标化合物(理论值的115％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.83min
MS(ESpos):m/z＝361(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.89(t,3H),1.61-1.72(m,2H),2.41(s,3H),2.95(t,2H),5.35(s,2H),7.19-7.35(m,3H),7.56-7.66(m,1H),8.85(s,1H),12.94-13.92(br.s,1H)。
实施例52A
8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将来自实施例20A的1.35g(5.75mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和4.12g(12.66mmol)碳酸铯加入至82mL DMF中。将混合物加热至60℃，然后加入1.50g(6.33mmol)2-(溴甲基)-1,3-二氟-4-甲氧基苯。将混合物在60℃下搅拌20min。将反应混合物倒入至约500mL水中并搅拌30min。将所形成的固体抽滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥。得到2.11g标题化合物(理论值的86％,纯度92％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.09min
MS(ESpos):m/z＝391(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.37(s,3H),3.87(s,3H),4.29-4.38(m,2H),5.30(s,2H),7.09(s,1H),7.12-7.22(m,1H),7.27-7.37(m,1H),8.71(s,1H),[其他信号在溶剂峰之下]。
实施例53A
8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例52A的2.00g(4.69mmol)8-[(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于50mL二噁烷中，加入11.73mL(23.46mmol)2N氢氧化钠水溶液并将混合物在90℃下搅拌5小时。将反应溶液用1N盐酸水溶液酸化，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到790mg标题化合物。将水相再次与乙酸乙酯搅拌1.5小时，并将各相分离。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到70mg标题化合物。将水相再次与二氯甲烷搅拌2小时，并将各相分离。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。得到60mg标题化合物。将水相在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。得到300mg作为三氟乙酸盐的标题化合物。共获得920mg标题化合物(理论值的52％)(一些作为三氟乙酸盐)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.69min
MS(ESpos):m/z＝363(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.36(s,3H),3.87(s,3H),5.29(s,2H),7.06(s,1H),7.12-7.23(m,1H),7.28-7.38(m,1H),8.75(s,1H),12.09-13.12(br.s,1H),[其他信号在溶剂峰之下]。
实施例54A
3-环丙基-2,6-二氟苯甲醛
将3.50g(15.84mmol)3-溴-2,6-二氟苯甲醛溶于87.5mL甲苯中。加入3.36g(31.67mmol)碳酸钠在1.5mL水中的溶液，并将混合物在室温下搅拌10min。然后加入2.04g(23.75mmol)环丙基硼酸和366mg(0.32mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在回流下搅拌过夜。加入另外0.68g(7.92mmol)环丙基硼酸、0.34g(3.17mmol)碳酸钠和183mg(0.16mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物再次在回流下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并萃取。水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在35℃的浴温度下减压浓缩。得到3.50g标题化合物(理论值的92％,纯度76％)。
LC-MS(方法14):Rt＝2.11min
MS(ESpos):m/z＝183(M+H)+
实施例55A
(3-环丙基-2,6-二氟苯基)甲醇
在氩气下，在0℃下，首先将221mg(5.84mmol)硼氢化钠加入至47mL四氢呋喃中。加入来自实施例54A的3.5g(14.60mmol)3-环丙基-2,6-二氟苯甲醛在189mL四氢呋喃中的溶液。然后，在0℃下逐滴加入14.8mL甲醇，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液倒入约88mL冰水中并使用2N硫酸水溶液调节至约pH＝1，并将混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在30℃的浴温度下在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残余物溶解在少量二氯甲烷/甲醇中并通过硅胶色谱纯化(流动相:环己烷/乙酸乙酯梯度＝10/1至环己烷/乙酸乙酯5/1)。合并产物馏分并在30℃的浴温度下浓缩。得到2.46g标题化合物(理论值的86％,纯度94％)。
LC-MS(方法14):Rt＝1.90min
MS(ESpos):m/z＝167(M-H2O+H)+
实施例56A
8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
将来自实施例20A的2.67g(11.41mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于104mL THF中。加入来自实施例55A的2.46g(12.55mmol)(3-环丙基-2,6-二氟苯基)甲醇和6.29g(23.97mmol)三苯基膦。在加入4.75mL(23.97mmol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(流动相:环己烷/乙酸乙酯梯度＝10/1至5/1)纯化。将产物馏分浓缩并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)再次纯化。得到1.1g标题化合物(理论值的19％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.23min
MS(ESpos):m/z＝401(M-TFA+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.70-0.78(m,2H),0.95-1.03(m,2H),1.36(t,3H),2.00-2.13(m,1H),2.40(s,3H),4.33-4.40(m,2H),5.32(s,2H),7.08-7.28(m,3H),8.75(s,1H),[其他信号在溶剂峰之下]。
实施例57A
8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐
将来自实施例56A的1.1g(2.14mmol)8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐悬浮于46mL二噁烷中，加入6.4mL(12.8mmol)2N氢氧化钠水溶液并将混合物在90℃下搅拌过夜。浓缩混合物，并向残余物加入TFA/水/乙腈。过滤出所形成的固体并用少量的水洗涤。稍微浓缩含产物的滤液并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。将合适的含产物的馏分与已过滤的固体进行合并并浓缩。得到950mg标题化合物(理论值的91％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.87min
MS(ESpos):m/z＝373(M-TFA+H)+
实施例58A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
变型方案A:
将4.18g 8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例24A,19mmol)溶于265mL无水DMF中，加入3.80g 2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(20.88mmol,市售可得，还记载于:US5593993,1997；WO2007/2181A2,2007)和18.55g碳酸铯(56.94mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却后，过滤反应混合物，沉淀物用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液并将残余物通过硅胶色谱(流动相:环己烷:乙酸乙酯＝1:3)进行纯化。得到4.66g(理论值的73％)目标化合物。
MS(ESpos):m/z＝330(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.61(s,3H),4.38(q,2H),4.50(br s,1H),5.49(s,2H),7.20(t,1H),7.32(d,1H),7.57-7.61(m,1H),7.87(t,1H),8.49(d,1H),8.90(d,1H)。
变型方案B:
将144mg 8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例3A,0.65mmol)溶于3.9mL THF中，加入100mg(3-氟吡啶-2-基)甲醇(0.79mmol)、189mg三苯基膦(0.72mmol)，然后加入0.15mL偶氮二甲酸二异丙酯(0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。得到198mg(理论值的68％,纯度99％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.84min
实施例59A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐
将4.66g 8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例58A,14.2mmol)溶于304mL THF/MeOH(5/1)中，加入70.8mL 1N氢氧化锂水溶液(70.8mmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用1N盐酸水溶液酸化(约pH 3-4)并将溶液浓缩。用冰水冷却所形成的沉淀物，然后进行抽滤并在减压下干燥。得到3.97g产物(理论值的83％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.46min
MS(ESpos):m/z＝302(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.50(s,3H,被DMSO信号遮盖),5.42(s,2H),7.02(t,1H),7.13(d,1H),7.56-7.62(m,1H),7.84(t,1H),8.49(d,1H),8.89(d,1H),13.08(br.s,1H)。
实施例60A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将15.78g(86.7mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(市售可得，还记载于:US5593993 A1,1997；WO2007/2181 A2,2007)和94.06g(288.9mmol)碳酸铯加入到在956mLDMF中的来自实施例20A的16.92g(72.2mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将冷却至室温的反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩。将约500mL的水加入至残余物中，并过滤出所形成的固体并在高真空下干燥。得到24.1g(理论值的93％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.84min
MS(ESpos):m/z＝344(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.35(s,3H),2.54(s,3H,被DMSO信号遮盖),4.35(q,2H),5.40(s,2H),7.08(s,1H),7.55-7.62(m,1H),7.82-7.89(m,1H),8.48-8.52(m,1H),8.70(s,1H)。
实施例61A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐
将来自实施例60A的24.06g(70.1mmol)8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯首先加入至1.5L THF/甲醇(5:1)中，加入350.4mL(350.4mmol)1N氢氧化锂水溶液并将反应混合物在40℃下搅拌2.5小时。在冷却后，使用1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH约为4，并在减压下除去溶液中的THF/甲醇。冷却残余物，过滤出所形成的固体并在减压下干燥。得到22.27g(理论值的100％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.55min
MS(ESpos):m/z＝316(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.34(s,3H),2.53(s,3H,被DMSO信号遮盖),5.38-5.42(m,2H),7.06(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.82-7.89(m,1H),8.48-8.52(m,1H),8.74(s,1H),13.02(br.s,1H)。
实施例62A
甲磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯
首先将1.35g(11.06mmol)(3,3-二氟环丁基)甲醇加入至41.8mL无水二氯甲烷中，加入3.08mL(22.11mmol)三乙胺和1.03mL(13.27mmol)甲磺酰氯并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。得到2.37g(定量收率)目标化合物。
DCI-MS(方法16):Rt＝4.18min；m/z＝218(M+NH4)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.34-2.59(m,3H),2.62-2.74(m,2H),3.21(s,3H),4.26(d,2H)。
实施例63A
8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将来自实施例20A的1.85g(7.89mmol)8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和来自实施例62A的2.37g(9.47mmol)甲磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯加入至104mL DMF中，并加入10.28g(31.56mmol)碳酸铯。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却后，过滤反应混合物，固体用乙酸乙酯充分洗涤，浓缩滤液并将约150mL水加入残余物中。过滤出所形成的固体并在高真空下干燥。得到2.51g(理论值的89％；纯度95％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.00min
MS(ESpos):m/z＝339(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.32(s,3H),2.42-2.60(m,5H),2.62-2.84(m,3H),4.22(d,2H),4.33(q,2H),6.90(s,1H),8.68(s,1H)。
实施例64A
8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将来自实施例63A的2.39g(7.06mmol)8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于151mL THF/甲醇(5:1)中，加入35.3mL(35.3mmol)1N氢氧化锂水溶液并将混合物在室温下搅拌2天。使用1N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH为4并浓缩。过滤固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到1.63g(理论值的71％；纯度95％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.63min
MS(ESpos):m/z＝311(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝2.32(s,3H),2.42-2.60(m,5H),2.62-2.82(m,3H),4.22(d,2H),6.87(s,1H),8.71(s,1H),12.93(br.s,1H)。
实施例65A
9H-芴-9-基甲基-3-氨基-5-氰基哌啶-1-甲酸酯(立体异构体的混合物)
1.步骤:
首先将15g(32.2mmol)5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]哌啶-3-甲酸(立体异构体的混合物)[记载于a)D.K.Baeschlin et al.J.Med.Chem.2013,56,2196.b)WO2006/117183.c)W.Breitenstein et al.US2009233920]加入至150mL DMF中。加入7.1g(37.0mmol)EDCI盐酸盐和5.0g(37.0mmol)HOBT并将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后加入30mL氨在DMF中的溶液(2.2摩尔浓度)，并将混合物在室温下搅拌过夜并然后倒入水中。加入1:1乙醚/乙酸乙酯的混合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物并用乙醚洗涤固体，然后干燥。得到11g(理论值的73％)的9H-芴-9-基甲基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯(立体异构体混合物)。
2.步骤:
在室温下，将10g(21.5mmol)9H-芴-9-基甲基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸酯(立体异构体的混合物)和18g(75.3mmol)(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)在100mL二氯甲烷中搅拌48小时。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化。得到6.8g(理论值的71％)9H-芴-9-基甲基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氰基哌啶-1-甲酸酯(立体异构体的混合物)。
3.步骤:
将18g(40.2mmol)9H-芴-9-基甲基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氰基哌啶-1-甲酸酯(立体异构体的混合物)溶于150mL TFA/二氯甲烷(1:1)中，并将溶液在室温下搅拌1小时。浓缩混合物并将残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)进行纯化。得到11g(理论值的61％)9H-芴-9-基甲基-3-氨基-5-氰基哌啶-1-甲酸酯(立体异构体的混合物)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.74min
MS(ESpos):m/z＝348(M+H)+
实施例66A
9H-芴-9-基甲基-3-氰基-5-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸盐(立体异构体的混合物)
将208mg(0.55mmol)HATU和0.37mL(2.11mmol)N,N-二异丙基乙胺加入到在1.25mLDMF中的来自实施例16A的140mg(0.42mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸。将反应混合物在室温下搅拌20min，然后加入253mg(0.55mmol)9H-芴-9-基甲基-3-氨基-5-氰基哌啶-1-甲酸酯(立体异构体的混合物)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液与水混合并将所形成的固体在室温下搅拌约30min。然后，过滤出固体，用水充分洗涤并在高真空下干燥。将水/TFA加入固体中并将产物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。得到175mg的目标化合物(理论值的53％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.14min
MS(ESpos):m/z＝662(M+H)+
实施例67A
rac-N-(1-氯-3-氰基丙-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在0℃下，首先将来自实施例14的143mg(0.35mmol)rac-N-(1-氰基-3-羟基丙-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺加入至1.3mL无水二氯甲烷中，并加入25μL(0.35mmol)亚硫酰氯。将混合物在室温下搅拌过夜。加入25μL(0.35mmol)亚硫酰氯，并将反应混合物在室温下搅拌20min。浓缩反应混合物并将残余物干燥，其不用进一步纯化而用于随后的步骤。
LC-MS(方法1):Rt＝0.84min
MS(ESpos):m/z＝433(M-HCl+H)+
实施例68A
rac-N-(1-叠氮基-3-氰基丙-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将来自实施例67A的rac-N-(1-氯-3-氰基丙-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的粗产物溶于0.35mL DMF中，并加入449mg(6.9mmol)叠氮化钠。将混合物在80℃下搅拌2.5小时。加入另外0.35mL DMF，并将反应混合物在80℃下搅拌3小时。加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。将水/TFA加入残余物中，并过滤出固体，然后通过薄层色谱(流动相:二氯甲烷/乙酸乙酯＝2.5/1)进行纯化。得到38mg(经过两步:理论值的21％；纯度约85％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.85min
MS(ESpos):m/z＝440(M+H)+
实施例69A
rac-(1-氰基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯
在室温下，将1.00g(7.32mmol)rac-3-氨基-4-羟基丁腈盐酸盐溶于105mL 1,4-二噁烷中，加入碳酸钾水溶液(约2.5g碳酸钾在2.5mL水中)，然后加入1.75g(10.25mmol)的氯甲酸苄酯(benzyl carbonochloridate)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，并将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(流动相:二氯甲烷100％；二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)进行纯化。得到1.5g的目标化合物(理论值的87％)。
LC-MS(方法17):Rt＝1.56min
MS(ESpos):m/z＝235(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.55-2.63(m,1H),2.70-2.80(m,1H),3.28-3.36(m,1H；被水信号叠加),3.38-3.47(m,1H),3.69-3.70(m,1H),4.96(t,1H),5.07(s,2H),7.28-7.40(m,5H),7.48(d,1H)。
实施例70A
rac-(1-氯-3-氰基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯
在室温下，首先将450mg(1.86mmol)rac-(1-氰基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯加入至6.8mL无水二氯甲烷中，并加入0.27mL(3.73mmol)亚硫酰氯。将溶液在室温下搅拌2小时。然后加入0.27mL(3.73mmol)亚硫酰氯，并将反应溶液搅拌过夜。加入另外0.27mL(3.73mmol)亚硫酰氯，并将混合物搅拌30min。浓缩反应溶液，使用二氯甲烷浓缩两次，在高真空下干燥并且不用进一步纯化而用于随后的步骤。
实施例71A
rac-(1-叠氮基-3-氰基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯
将rac-(1-氯-3-氰基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯(来自实施例70A的粗产物)溶于9.2mL 1,4-DMF中，并加入262mg(4.04mmol)叠氮化钠。将混合物在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌2小时并然后在80℃下搅拌6小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。合并产物馏分，浓缩至原体积的一半(浴温度:30℃)并然后冻干。得到117mg的目标化合物(经两步，理论值的22％；纯度约91％)。
LC-MS(方法17):Rt＝1.91min
MS(ESpos):m/z＝260(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.60-2.70(m,1H),2.71-2.81(m,1H),3.33-3.46(m,2H),3.88-3.99(m,1H),5.09(s,2H),7.26-7.39(m,5H),7.78(d,1H)。
实施例72A
rac-(1-氨基-3-氰基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐
首先将来自实施例71A的117mg(0.41mmol；纯度约91％)rac-(1-叠氮基-3-氰基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯加入至10.5mL乙醇中，并加入9mg活性碳上的钯(10％)。在室温下，将反应混合物在标准压力下氢化1小时，然后通过微孔过滤器过滤。加入0.41mL 1N盐酸水溶液并将反应溶液浓缩并在高真空下干燥。得到105mg的目标化合物(理论值的95％)。
LC-MS(方法17):Rt＝1.24min
MS(ESpos):m/z＝234(M-HCl+H)+
实施例73A
rac-{1-氰基-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
将148mg(0.39mmol)HATU和0.26mL(1.50mmol)N,N-二异丙基乙胺加入到在1.0mLDMF中的来自实施例16A的100mg(0.30mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸中。将反应混合物在室温下搅拌20min，然后加入来自实施例72A的105mg(0.39mmol)rac-(1-氨基-3-氰基丙-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙腈、水和TFA并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。得到144mg的目标化合物(理论值的69％；纯度约95％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.88min
MS(ESpos):m/z＝548(M-TFA+H)+
实施例74A
rac-(4-氰基-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄基酯
根据文献已知的方法，在室温下，可通过将rac-N-[(苄氧基)羰基]-5-次氮基正缬氨酸甲酯[其可以类似于Stapon,A.et al.Journal of the American Chemical Society2003,125,8486-8493；Boger,D.L.et al.1999,121,6197-6205；US5747499(实施例10)；US5789417(实施例12)的方法由外消旋的起始物料进行制备]与硼氢化钠(NaBH4)(或与其他还原剂，如硼氢化锂或氢化铝锂)在THF中进行反应来制备目标化合物。
实施例75A
rac-(5-氰基-1-羟基戊-2-基)氨基甲酸苄基酯
可以类似于Scott,A.I.et al.Synthetic Communications 1980,10,127-132和Huang,S.-B.et al.Synthetic Communications 1989,19,3485-3496的方法由外消旋的起始物料制备目标化合物。
实施例76A
rac-[4-氰基-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-2-基]氨基甲酸苄基酯
将178mg(1.21mmol)1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和475mg(1.81mmol)三苯基膦加入至在6mL THF中的300mg(1.21mmol)rac-(4-氰基-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸苄基酯中。然后逐滴加入0.496mL(1.81mmol,纯度94％)偶氮二甲酸二异丙酯，并将混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物并将残余物通过硅胶色谱(流动相:环己烷/乙酸乙酯梯度7/3至2/1)进行纯化。得到398mg(理论值的86％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.87min
MS(ESneg):m/z＝376(M-H)-
实施例77A
rac-[5-氰基-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)戊-2-基]氨基甲酸苄基酯
将2.24g(15.2mmol)1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和6.00g(22.9mmol)三苯基膦加入至在76mL THF中的4.00g(15.2mmol)rac-(5-氰基-1-羟基戊-2-基)氨基甲酸苄基酯中。然后逐滴加入6.26mL(22.9mmol,纯度94％)偶氮二甲酸二异丙酯，并将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并将残余物通过硅胶色谱(流动相:环己烷/乙酸乙酯梯度2/1至1/1)进行纯化。得到1.40g(理论值的17％,纯度72％)和9.68g(理论值的49％,纯度30％)目标化合物。
LC-MS(方法26):Rt＝2.78min
MS(ESpos):m/z＝392(M+H)+
实施例78A
rac-(1-氨基-4-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
将来自实施例76A的397mg(1.05mmol)rac-[4-氰基-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-2-基]氨基甲酸苄基酯溶于3.63mL(42.0mmol)甲胺(40％的水溶液)中，并将混合物在40℃下搅拌2.5小时。浓缩反应溶液并用甲醇蒸馏三次。将残余物通过硅胶色谱进行纯化(流动相:二氯甲烷/甲醇梯度30/1至10/1；然后用乙酸乙酯/甲醇2/1冲洗柱)。合并含产物的馏分并浓缩。将乙腈、水和TFA加入残余物中并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)纯化产物。得到136mg(理论值的35％)目标化合物。
LC-MS(方法26):Rt＝0.84min
MS(ESpos):m/z＝248(M-TFA+H)+
实施例79A
rac-(1-氨基-5-氰基戊-2-基)氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
将来自实施例77A的1.40g(2.58mmol,纯度72％)rac-[5-氰基-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)戊-2-基]氨基甲酸苄基酯溶于11.1mL(129mmol)甲胺(40％的水溶液)中，并将混合物在60℃下搅拌2小时。浓缩反应溶液并用甲醇蒸馏三次。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。得到502mg(理论值的52％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.47min
MS(ESpos):m/z＝262(M-TFA+H)+
实施例80A
rac-{4-氰基-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸苄基酯
将74mg(0.19mmol)HATU和0.13mL(0.75mmol)N,N-二异丙基乙胺加入到在0.5mLDMF中的来自实施例16A的50mg(0.15mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸中。将反应混合物在室温下搅拌20min，然后加入来自实施例78A的70mg(0.19mmol)rac-(1-氨基-4-氰基丁-2-基)氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水加入反应混合物，过滤出所形成的固体并在高真空下干燥。得到78mg的目标化合物(理论值的90％；纯度96％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.84min
MS(ESpos):m/z＝562(M+H)+
实施例81A
rac-{5-氰基-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]戊-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐
将240mg(0.63mmol)HATU和0.52mL(3.01mmol)N,N-二异丙基乙胺加入到在2.0mLDMF中的来自实施例16A的200mg(0.60mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸中。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加入来自实施例79A的248mg(0.66mmol)rac-(1-氨基-5-氰基戊-2-基)氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入乙腈、水和TFA并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。得到353mg的目标化合物(理论值的81％,纯度95％)。
LC-MS(方法27):Rt＝1.56min
MS(ESpos):m/z＝576(M-TFA+H)+
工作实施例:
实施例1
rac-N-(1-氰基乙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将119mg(0.31mmol)HATU和0.29mL(1.69mmol)N,N-二异丙基乙胺加入到在0.8mLDMF中的来自实施例16A的80mg(0.24mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸中。将反应混合物在室温下搅拌20min，然后加入33.3mg(0.31mmol)rac-2-氨基丙腈盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液与水混合并将所形成的固体在室温下搅拌约30分钟。然后，过滤出固体，用水充分洗涤并在高真空下干燥。得到76mg的目标化合物(理论值的79％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.83min
MS(ESpos):m/z＝385(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.57(d,3H),2.33(s,3H),4.98(q,1H),5.29(s,2H),6.98(s,1H),7.19-7.29(m,2H),7.54-7.65(m,1H),8.47-8.56(m,2H),[其他信号在溶剂峰之下]。
与实施例1类似，通过将来自实施例16A的羧酸与市售可得或文献已知的合适的胺(1.1–8当量)、HATU(1.1–2.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.5-8当量)在DMF中在所记载的反应条件下(反应时间:0.5-24h；温度:室温或60℃)反应来制备表1中所示的实施例化合物。
反应混合物的示例性后处理:
将反应溶液与水混合并将所形成的固体在室温下搅拌约30分钟。然后过滤出固体，用水充分洗涤并在高真空下干燥。
或者，将反应混合物用水/TFA稀释并通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA或0.05％甲酸)进行纯化。额外地或替代性地，将粗产物任选地通过硅胶色谱(流动相:二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯)和/或薄层色谱(流动相:二氯甲烷/甲醇)进行纯化。
将来自制备型HPLC的含产物的馏分进行浓缩并将残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且冻干。
表1:
1)反应温度:60℃
实施例15
ent-N-(1-氰基乙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将来自实施例1的155mg产物在手性相[柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250x 20mm,流动相:50％异己烷,50％乙醇；流速:20mL/min；20℃,检测:220nm]上分离成对映异构体。
产物通过制备型HPLC(RP18柱；流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)再次纯化。浓缩含产物的馏分，并将残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且冻干。
收率:对映异构体A:17mg(99％ee)
对映异构体A:Rt＝7.13min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250x 4.6mm,流动相:50％异己烷,50％异丙醇；流速:1mL/min；30℃,检测:220nm]。
实施例16
ent-N-(1-氰基乙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将来自实施例1的155mg产物在手性相[柱:Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250x20mm,流动相:50％异己烷,50％乙醇；流速:20mL/min；20℃,检测:220nm]分离成对映异构体。
产物通过制备型HPLC(RP18柱；流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)再次纯化。浓缩含产物的馏分，并将残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且冻干。
收率:对映异构体B:20mg(89％ee)
对映异构体B:Rt＝11.08min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250x 4.6mm,流动相:50％异己烷,50％异丙醇；流速:1mL/min；30℃,检测:220nm]。
实施例17
rac-N-[(4-氯苯基)(氰基)甲基]-2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将来自实施例22A的35mg(0.10mmol)2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸加入96-孔深孔多滴定板中。依次加入17mg(0.10mmol)rac-氨基(4-氯苯基)乙腈[CAS-RN-No.:49704-71-4]在0.4mL DMF中的溶液和45.6mg(0.12mol)的HATU在0.4mL DMF中的溶液。在加入20.2mg(0.20mmol)4-甲基吗啉后，将混合物在室温下摇动过夜。然后将混合物过滤，并通过制备型LC-MS(方法11)从滤液中分离目标化合物。使用离心干燥器，在减压下浓缩含产物的馏分。将各产物馏分的残余物溶解在0.6mL DMSO中。将这些溶液合并，最后在离心干燥器中除去溶剂。得到5mg(理论值的10％)目标化合物。
LC-MS(方法12):Rt＝1.11min
MS(ESpos):m/z＝499(M+H)+
与实施例17类似，通过将合适的羧酸与rac-氨基(4-氯苯基)乙腈[CAS-RN-No.:49704-71-4]在所述的条件下反应来制备表2中所示的实施例化合物：
表2:
1)起始物料为实施例37A(对映异构体B)
实施例32
N-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将16.2mg(0.10mmol)5-氨基-2-乙氧基苄腈加入96-孔深孔多滴定板中。依次加入来自实施例16A的33mg(0.10mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸在0.4mL DMF中的溶液和45.6mg(0.12mol)HATU在0.4mL DMF中的溶液。在加入20.2mg(0.20mmol)4-甲基吗啉后，将混合物在室温下摇动过夜。然后将混合物过滤，并通过制备型LC-MS(方法11)从滤液中分离目标化合物。使用离心干燥器，在减压下浓缩含有产物的馏分。将各产物馏分的残余物溶解在0.6mL DMSO中。将这些溶液合并，最后在离心干燥器中除去溶剂。得到9mg(理论值的18％)目标化合物。
LC-MS(方法12):Rt＝1.06min
MS(ESpos):m/z＝477(M+H)+
与实施例32类似，通过将合适的羧酸与合适的胺(其为市售可得或上文中已有记载)在所述条件下反应来制备表3中所示的实施例化合物：
表3:
实施例38
N-(5-氰基哌啶-3-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)
首先将来自实施例66A的175mg(0.23mmol)9H-芴-9-基甲基-3-氰基-5-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯三氟乙酸盐(立体异构体的混合物)加入至0.5mL DMF中，加入49μL(0.50mmol)哌啶并将混合物在室温下搅拌4小时。加入乙腈/水和TFA并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。浓缩产物馏分，用二氯甲烷溶解并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。得到67mg的目标化合物(理论值的67％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.56min
MS(ESpos):m/z＝440(M+H)+
立体异构体的保留时间:Rt＝6.09min和13.02min[Daicel Chiralpak AD-H,5μm,250x 4.6mm,流动相:50％异己烷、50％异丙醇+0.2％二乙胺；流速:1mL/min；40℃,检测:220nm]。
实施例39
rac-N-(1-氨基-3-氰基丙-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将来自实施例68A的38mg(0.07mmol；纯度约85％)rac-N-(1-叠氮基-3-氰基丙-2-基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺溶于4.6mL乙醇和0.6mL DMF中。加入4mg钯/碳(10％)，并在室温下在标准压力下将混合物氢化1小时。加入另外4mg钯/碳(10％)，并在室温下在标准压力下将混合物氢化0.5小时。将反应溶液通过微孔过滤器过滤并浓缩。粗产物通过薄层色谱(流动相:二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液＝20/1)进行纯化。得到6.6mg的目标化合物(理论值的21％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.57min
MS(ESpos):m/z＝414(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.75(br.s,2H),2.32(s,3H),2.67-2.84(m,3H),2.92(dd,1H),4.08-4.21(m,1H),5.29(s,2H),6.92(s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.75-8.05(m,1H),8.38(s,1H),[其他信号在溶剂峰之下]。
实施例40
N-[(4-氰基环己基)甲基]-8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(顺式/反式混合物)
将30.5mg(0.08mmol)HATU和0.05mL(0.31mmol)N,N-二异丙基乙胺加入到在0.2mLDMF中的来自实施例57A的30mg(0.06mmol)8-[(3-环丙基-2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸盐。将混合物在室温下搅拌20min，然后加入11mg(0.08mmol)4-(氨基甲基)环己烷腈(4-(aminomethyl)cyclohexanecarbonitrile)(顺式/反式混合物)并将混合物在室温下搅拌1小时。加入水、TFA和乙腈并将反应溶液通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。浓缩产物馏分，用二氯甲烷溶解并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩和冻干。得到20mg的目标化合物(理论值的65％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.96和0.97min
MS(ESpos):m/z＝493(M+H)+
实施例41
rac-N-(2-氨基-3-氰基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将来自实施例73a的144mg(0.21mmol；纯度约95％)rac-{1-氰基-3-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐溶于5.3mL乙醇中。加入7mg钯/碳(10％)，并在室温下在标准压力下将混合物氢化70min。将反应溶液通过微孔过滤器过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷/少量甲醇中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到73mg的目标化合物(理论值的85％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.57min
MS(ESpos):m/z＝414(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.84(br.s,2H),2.31(s,3H),2.50-2.56(m,1H；被溶剂峰叠加),2.60-2.67(m,1H),3.14-3.21(m,1H),3.22-3.39(m,2H；被溶剂峰叠加),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.81(t,1H),8.48(s,1H),[其他信号在溶剂峰之下]。
实施例42
ent-N-(2-氨基-3-氰基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将69mg来自实施例41的产物在手性相[柱:Daicel Chiralpak IF,5μm,250x20mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:15mL/min；40℃,检测:220nm]上分离成对映异构体。产物馏分在干冰上收集，然后在30℃的浴温度下在旋转蒸发仪上浓缩。然后加入乙腈和水，并将产物冻干。
收率:对映异构体A:29mg(99％ee)
对映异构体A:Rt＝6.02min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250x 4.6mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:1mL/min；40℃,检测:220nm].
实施例43
ent-N-(2-氨基-3-氰基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将69mg来自实施例41的产物在手性相[柱:Daicel Chiralpak IF,5μm,250x20mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:15mL/min；40℃,检测:220nm]上分离成对映异构体。产物馏分在干冰上收集，然后在30℃的浴温度下在旋转蒸发仪上浓缩。然后加入乙腈和水，并将产物冻干。
收率:对映异构体B:29mg(90％ee)
对映异构体B:Rt＝7.45min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250x 4.6mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:1mL/min；40℃,检测:220nm]。
实施例44
rac-N-(2-氨基-4-氰基丁基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将来自实施例80A的78mg(0.13mmol,纯度96％)rac-{4-氰基-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁-2-基}氨基甲酸苄基酯溶于3.5mL乙醇中，并加入52μL(0.67mmol)三氟乙酸。加入4.3mg(0.004mmol)活性碳上的钯(10％)，并在室温下在标准压力下将混合物氢化3.5小时。过滤反应溶液并将滤液浓缩。将残余物溶于3.5mL乙醇中，并加入52μL(0.67mmol)三氟乙酸。加入4.3mg(0.004mmol)活性碳上的钯(10％)，并在室温下在标准压力下将混合物氢化1.5小时。过滤反应溶液并将滤液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并通过薄层色谱(流动相:二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液＝10/0.5)进行纯化。得到16mg(理论值的27％,纯度95％)目标化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.56min
MS(ESpos):m/z＝428(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.44-1.54(m,1H),1.74-1.82(m,1H),2.31(s,3H),2.50(s,3H；被溶剂峰叠加),2.55-2.68(m,2H),2.85-2.92(m,1H),3.19-3.26(m,1H),3.27-3.40(2H,被溶剂峰叠加),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.20-7.27(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.81(t,1H),8.45(s,1H),[其他信号在溶剂峰之下]。
实施例45
rac-N-(2-氨基-5-氰基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将来自实施例81A的353mg(0.49mmol；纯度95％)rac-{5-氰基-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]戊-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐溶于16.5mL乙醇中。加入0.19mL三氟乙酸和5.2mg(0.005mmol)活性碳上的钯(10％)，并在室温下在标准压力下将混合物氢化4.5小时。将反应溶液通过微孔过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱,流动相:乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)进行纯化。合并含产物的馏分并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷/少量甲醇中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到193mg的目标化合物(理论值的88％)。
LC-MS(方法27):Rt＝0.98min
MS(ESneg):m/z＝440(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24-1.35(m,1H),1.47-1.68(m,4H),1.68-1.81(m,1H),2.31(s,3H),2.50(s,3H；被溶剂峰叠加),2.77-2.86(m,1H),3.10-3.19(m,1H),3.23-3.39(m,2H；被溶剂峰叠加),5.29(s,2H),6.91(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.54-7.63(m,1H),7.76(t,1H),8.46(s,1H),[其他信号在溶剂峰之下]。
实施例46
ent-N-(2-氨基-5-氰基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)
将来自实施例45的173mg产物在手性相[柱:Daicel Chiralpak IF,5μm,250x20mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:15mL/min；40℃,检测:220nm]上分离成对映异构体。产物馏分在干冰上收集，然后在30℃的浴温度下在旋转蒸发仪上浓缩。然后加入乙腈和水，并将产物冻干。
收率:对映异构体A:67mg(98％ee)
对映异构体A:Rt＝5.73min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250x 4.6mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:1mL/min；40℃,检测:220nm]。
实施例47
ent-N-(2-氨基-5-氰基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)
将来自实施例45的173mg产物在手性相[柱:Daicel Chiralpak IF,5μm,250x20mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:15mL/min；40℃,检测:220nm]上分离成对映异构体。产物馏分在干冰上收集，然后在30℃的浴温度下在旋转蒸发仪上浓缩。然后加入乙腈和水，并将产物冻干。
收率:对映异构体A:73mg(89％ee)
对映异构体A:Rt＝7.06min[Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250x 4.6mm,流动相:100％乙醇+0.2％二乙胺；流速:1mL/min；40℃,检测:220nm]。
B.药用功效的评估
使用以下缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺
本发明化合物的药理学作用可在以下试验中进行证明：
B-1.通过PPi检测来测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。借助于在WO 2008/061626中描述的方法来检测PPi。在该试验中产生的信号随着反应进行而增加，并且用作sGC酶活性的度量。借助于PPi参考曲线，可以以已知的方式表征酶，例如在转化速率、可刺激性或米氏(Michaelis)常数方面。
试验的实施
为实施该试验，首先向微量培养板(microplate)中加入29μL酶溶液[在50mM TEA中的0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据et al.，Journal of MolecularMedicine 77(1999)14-23制备)，2mM氯化镁，0.1％BSA(级分V)，0.005％Brij 35，pH 7.5]，并且加入1μL刺激物溶液(在DMSO中的0-10μM 3-吗啉斯得酮亚胺(3-morpholinosydnonimine)，SIN-1，Merck)。将微量培养板在室温下培育10min。然后加入20μL检测混合物[1.2nM荧光虫萤光素酶(北美萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶，Promega)，29μM脱氢萤光素(根据Bitler&McElroy,Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制备)，122μM萤光素(Promega)，153μM ATP(Sigma)和在50mM TEA中的0.4mM DTT(Sigma)，2mM氯化镁，0.1％BSA(级分V)，0.005％Brij 35，pH 7.5]。通过加入20μL底物溶液(在50mM TEA中的1.25mM 5’-三磷酸鸟苷(Sigma)，2mM氯化镁，0.1％BSA(级分V)，0.005％Brij 35，pH7.5)，开始酶反应，并且在光度计中连续分析。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系测定本发明化合物的细胞活性，如在F.Wunderet al.,Anal.Biochem.339,104-112(2005)所记载。
本发明化合物的代表性MEC值(MEC＝最低有效浓度)示于下表中(在某些情况下为各次测定的平均值)：
表A:
B-3.体外血管松弛作用
通过在颈部击打将兔子敲晕并放血。将主动脉取出，除去附着组织，并分成具有1.5mm宽度的环，在预应力下，将这些环单个地放入5mL器官浴槽中，所述浴槽具有37℃的用碳合气(carbogen)充气的Krebs-Henseleit溶液，该溶液具有以下组成(各自以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞测定收缩力，使用A/D转换器(DAS-1802HC，KeithleyInstruments Munich)放大和数字化，并在线性记录仪上平行地记录。为了产生收缩，将苯肾上腺素以递增浓度累积地加入浴槽中。几个控制循环以后，将待研究的物质在各后继流程中每次均以增加剂量的方式加入，并将收缩水平与在前一流程中达到的收缩水平进行对比。由此计算使对照值的水平下降50％所需的浓度(IC50值)。标准给药体积是5μL；浴溶液中的DMSO含量对应于0.1％。
B-4.在麻醉大鼠上测量血压
用硫喷妥(100mg/kg腹膜内)麻醉具有300-350g体重的雄性Wistar大鼠。在气管切开术以后，将导管引入股动脉中以测量血压。将待试验的物质作为溶液通过管饲法口服给药或经由股静脉静脉内给药(Stasch Br.J.Pharmacol.2002；135:344-355)。
B-5.在清醒的自发性高血压大鼠上的无线电遥测血压测量
将商购自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA的遥测系统用于对下述有意识的大鼠的血压测量。
该系统由3个主要部件组成：
可植入式发射器(遥测发射器)
接收器(接收器)，其经由多路器(DSI Data Exchange Matrix)与下述部件连接；
数据采集计算机。
遥测系统可连续记录清醒动物在它们的通常栖息地中的血压、心率和身体运动。
动物材料
该研究在体重＞200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR Okamoto)上进行。来自Okamoto Kyoto School of Medicine，1963的SHR/NCrl为具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠与具有轻微升高的血压的雌性大鼠的杂交种，并在F13下递送至美国国立卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
在发射器植入以后，将实验动物单独圈养在3型Makrolon笼中。它们可以自由摄取标准饲料和水。
实验室中的日/夜节奏通过在早上6:00点和晚上7:00点进行室内照明而改变。
发射器植入
将所使用的TA11 PA-C40遥测发射器在第一次实验使用以前至少14天于无菌条件下手术植入实验动物中。以此方式配备仪器的动物可以在伤口愈合且植入物牢固后重复使用。
为了植入，将禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi：50mg/kg腹膜内)进行麻醉，并对其腹部的大面积剃毛和消毒。在沿着腹白线将腹腔切开以后，在分叉点上方沿颅骨方向将系统中充满液体的测量导管插入降主动脉中，并用组织胶(VetBonDTM，3M)固定。将发射器外壳在腹膜内固定至腹壁肌肉，并对伤口逐层闭合。
手术后施用抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以预防感染。
物质和溶液
除非另有描述，否则在每种情况下将待研究物质通过管饲口服给药至动物组(n＝6)。根据5mL/kg体重的给药量，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5％的纤基乙酸钠(tylose)中。
将溶剂处理的动物组用作对照。
试验步骤
将现有的遥测测量装置配置给24只动物。按实验编号记录每个实验(V年月天)。
将在该系统中生活的带有仪器的大鼠各自配备单独的接收天线(1010接收器，DSI)。
植入的发射器可以从外部通过引入的磁力开关激活。它们在实验起动时转换到发射状态。所发射的信号可以通过数据采集系统(用于Windows的Dataquest TM A.R.T.，DSI)在线检测，并相应地进行处理。在每种情况下数据被存储到用于此目的而建立的并带有实验编号的文件中。
在标准步骤中，下面各项在每种情况下测量10秒：
收缩血压(SBP)
舒张血压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(HR)
活动(ACT)。
在计算机控制下以5分钟的间隔反复进行测量值采集。作为绝对值获得的源数据，在图表中用当前测量的大气压力(Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1)进行校正，并存储为单独的数据。其他技术细节在制造公司(DSI)的大量文件中给出。
除非另有描述，测试物质在实验当天的9:00给药。给药之后，在24小时内测量上述参数。
评价
实验结束以后，使用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)将所获得的个体数据分类。此处，假定给药前2小时的时间点为空白值，因此所选数据集合包括实验当天上午7:00到第二天上午9:00的时间段。
在预先设定的时段内通过测定平均值(15分钟平均值)使数据平滑，并作为文本文件传送至存储介质。以此方式将预先分类并压缩的测量值传送至Excel模板中并制成表。对每天的试验，将所获得的数据存储在带有实验编号的特定文件夹中。将结果和测试方案存储在文件夹中，按照编号以纸件形式分类。
文献:
Klaus Witte,Kai Hu,Johanna Swiatek,Claudia Müssig,Georg Ertl andLemmer:Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2):203-405,2000；Kozo Okamoto:Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7:227-270,1969；Maarten van den Buuse:Circadian Rhythms of BloodPressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4):783-787,1994.
B-6.在静脉内和口服给药以后的药代动力学参数的测定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况中，静脉内给药借助于物种特异性血浆/DMSO制剂进行，且在狗的情况中，借助于水/PEG400/乙醇制剂进行。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，借助管饲法进行溶解物质的口服给药。通过在物质给药之前将硅导管插入右颈外静脉中，简化从大鼠的抽血。手术在实验之前至少一天进行，用异氟烷麻醉和给予镇痛剂(阿托品/卡布洛芬(3/1)0.1mL皮下注射)。在包括物质给药以后至少24小时至最多72小时的终端时间点的时间窗口内取血(通常超过10个时间点)。将血液移入肝素化管中。然后，通过离心得到血浆；如果需要在-20℃储存，直到进一步处理。
将内部标准品(其也可以是化学无关的物质)加入本发明的化合物的样品、校准样品和限定物(qualifier)中，然后借助于过量的乙腈进行蛋白沉淀。加入与LC条件匹配的缓冲溶液并随后涡旋，接着在1000g下离心。使用C18反相柱和可变的流动相混合物，借助LC-MS/MS分析上清液。通过来自特定选择性离子监测实验的提取离子色谱图的峰高或面积，对物质定量。
借助经验证的药代动力学计算程序，使用所测得的血浆浓度/时间图来计算药代动力学参数，如AUC、Cmax、t1/2(最终半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于在血浆中进行物质定量，因此必须确定物质的血液/血浆分布，以便能够相应地调节药代动力学参数。为此目的，将限定量的物质在摇摆滚筒混合机中在所述物种的肝素化全血中培育20min。在1000g下离心以后，测量血浆浓度(借助于LC-MS/MS；参见上文)，并通过计算C血液/C血浆值的比率来确定。
B-7.代谢研究
为测定本发明化合物的代谢特性，将它们与来自不同动物物种(例如大鼠、狗)、以及人类来源的重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或原代新鲜肝细胞一起培育，以便得到和对比关于以下方面的信息：尽可能完全的肝I期和II期代谢，和参与代谢的酶。
将本发明的化合物以约0.1-10μM的浓度培育。为此目的，制备具有0.01-1mM浓度的本发明的化合物在乙腈中的储备溶液，然后以1∶100稀释度移液到培育混合物中。在使用和不使用NADPH产生系统(其由1mM NADP+、10mM 6-磷酸葡萄糖和1单位的6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成)的情况下，将肝微粒体和重组酶在37℃下在50mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中培育。将原代肝细胞同样在37℃下在Williams E培养基中悬浮培育。0-4h的培育时间以后，用乙腈(终浓度约30％)停止培育混合物，并将蛋白在约15000x g下离心出。将如此停止的样品直接分析或在-20℃下储存直到分析。
通过具有紫外和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此目的，用合适的C18反相柱以及乙腈和10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变洗脱液混合物，将培育样品的上清液进行色谱分析。与质谱数据结合的UV色谱图用于代谢物的鉴别、结构阐明和定量估计，以及用于本发明化合物在培育混合物中的定量代谢降低。
B-8.Caco-2渗透性试验
借助于Caco-2细胞系来测定测试物质的渗透性，所述Caco-2细胞系是已建立的用于在胃肠屏障处的渗透性预测的体外模型(Artursson，P.and Karlsson,J.(1991).Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drugpermeability coefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3),880-885)。将CaCo-2细胞(ACC No.169，DSMZ，DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，Braunschweig，Germany)接种在具有插入物(insert)的24-孔板中，并培养14至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶解在DMSO中，并用转移缓冲液(Hanks缓冲盐溶液，Gibco/Invitrogen，含有19.9mM葡萄糖和9.8mMHEPES)稀释至最终试验浓度。为了确定测试物质从顶端至基底外侧的渗透性(PappA-B)，将包含测试物质的溶液施用到Caco-2细胞单层的顶侧，并将转移缓冲液施用到基底外侧上。为了测定测试物质从基底外侧至顶端的渗透性(PappB-A)，将包含测试物质的溶液施用到Caco-2细胞单层的基底外侧，并将转移缓冲液施用到顶侧。在实验开始时，从各个供体隔室取出样品以确保质量平衡。在37℃下培育2小时以后，从2个隔室取出样品。通过LC-MS/MS分析样品，并计算表观渗透系数(Papp)。对于每个细胞单层，测定萤光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在各测试流程中，还测定阿替洛尔(低渗透性的标志物)和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(主动排泄的标志物)的渗透性作为质量控制。
B-9.hERG钾电流测定
hERG(人类ether-a-go-go相关基因)钾电流对人心脏动作电位的复极化作出了重要贡献(Scheel等人，2011)。在罕见的情况下，通过药物对该电流的抑制可能导致潜在致命的心律失常，且因此在药物开发的早期阶段对其进行研究。
本文中使用的功能性hERG测定基于稳定地表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou等人，1998)。在自动化系统(PatchlinerTM；Nanion，慕尼黑，德国)中借助“全细胞电压钳”技术(Hamill等人，1981)研究这些细胞，所述系统控制膜电压并在室温下测量hERG钾电流。PatchControlHTTM软件(Nanion)控制Patchliner系统、数据收集和数据分析。电压由2个受PatchMasterProTM软件控制的EPC-10quadro放大器控制(二者：HEKA Elektronik，Lambrecht，德国)。具有中等电阻的NPC-16芯片(～2MΩ；Nanion)充当电压钳实验的平面基底。
将NPC-16芯片用细胞内和细胞外溶液(参见Himmel，2007)和细胞悬浮液填充。在形成千兆欧姆(gigaohm)密封和建立全细胞模式(包括多个自动化的质量控制步骤)以后，将细胞膜在-80mV的钳制电位下夹住。随后的电压钳方案将指令电压改变至+20mV(持续1000ms)、-120mV(持续500ms)，并返回到-80mV的钳制电位；每12s将此重复一次。在最初的稳定阶段(约5-6分钟)以后，将测试物质溶液以递增浓度(例如0.1、1和10μmol/L)(每种浓度暴露约5-6分钟)通过移液管引入，随后进行数次洗涤步骤。
通过将电势从+20mV改变至-120mV而产生的向内“尾”电流的振幅用于定量hERG钾电流，且描述为时间的函数(IgorProTM软件)。在不同时间段(例如测试物质之前的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流振幅用于建立浓度/效应曲线，该曲线用于计算测试物质的半最大抑制浓度IC50。
Hamill OP,Marty A,Neher E,Sakmann B,Sigworth FJ.Improved patch-clamptechniques for high-resolution current recording from cells and cell-freemembrane patches.Pfluegers Arch 1981；391:85-100。
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C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可按以下方式转化成药物制剂：
片剂:
组成:
100mg本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然的)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德国)，和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备:
使用5％PVP的水溶液(w/w)，将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥颗粒，然后将其与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的规格参见上文)。用于压制的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬浮液:
组成:
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(黄原胶，来自FMC,Pennsylvania,USA)和99g水。
10mL口服悬浮液相当于100mg本发明的化合物的单次剂量。
制备:
将Rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将混合物搅拌约6h，直到Rhodigel溶胀完成。
用于口服给药的溶液:
组成:
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于100mg本发明的化合物的单次剂量。
制备:
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。搅拌操作持续至本发明的化合物完全溶解。
静脉内(i.v.)溶液:
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将所得溶液无菌过滤，并分配在无菌且无热原的注射容器中。
Claims (11)
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者在苯基的两个相邻碳原子上可被二氟亚甲基二氧桥取代，其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、羟基、5元或6元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素和氰基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中
R9代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
并且
其中苯基和5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中所述3元至7元碳环和4元至7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基，
L3代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
n代表0、1或2，
环Q代表3元至7元碳环基、4元至7元杂环基、苯基或5元至6元杂芳基，
其中所述环Q可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氨基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可被氟取代最高达6次，
其中(C4-C6)-环烷基可被1至4个氟取代基取代，
并且
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基，其中吡啶基可被1或2个取代基取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键或(C1-C4)-烷二基，
其中(C1-C4)-烷二基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基，
L2代表键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C＝O)-NR9R10、
氨基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基和苯基，
其中苯基可被1至3个氟取代基取代，
其中(C3-C5)-环烷基可被1或2个氟取代基取代，
其中
R9代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
并且
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环，
其中3元至6元碳环可被1或2个氟取代基取代，
L3代表键、亚甲基或亚乙基，
其中亚甲基和亚乙基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基、乙基和三氟甲基，
n代表0或1，
环Q代表环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基或三唑基。
其中所述环Q可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、溴、氯、氰基、甲基、乙基、环丙基、乙炔基、甲氧基或乙氧基，
R6代表氢或氟。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表3-甲基丁基，
其中3-甲基丁基可被氟取代最高达6次，
或
代表环己基，
其中环己基可被2个氟取代基取代，
或
代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氢或氟，
R12和R13代表氟，
或
代表下式的吡啶基
其中
#代表与A连接的点，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键、亚甲基或亚乙基，
L2代表键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，
R7代表氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、-(C＝O)-NR9R10、氨基或苯基，
其中甲基、乙基和丙基可被羟基、甲氧基、乙氧基或氨基取代，
其中环丙基可被1或2个氟取代基取代，
其中
R9代表氢，
R10代表氢，
并且
其中苯基可被氯取代，
R8代表氢或甲基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
L3代表键或亚甲基，
n代表0或1，
环Q代表环己基、哌啶基、苯基或吡唑基，
其中所述环Q可被甲氧基或乙氧基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基、环丙基或甲氧基，
R6代表氢。
4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
其中
#代表与A连接的点，
并且
R11代表氢，
R12和R13代表氟，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基连接的点，
L1代表键、亚甲基或亚乙基，
L2代表键、亚甲基或亚乙基，
R7代表氢、甲基、乙基、环丙基、-(C＝O)-NR9R10、氨基或苯基，
其中甲基和乙基可被羟基、甲氧基、乙氧基或氨基取代，
其中
R9代表氢，
R10代表氢，
并且
其中苯基可被氯取代，
R8代表氢或甲基，
或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环，
L3代表键或亚甲基，
n代表0或1，
环Q代表环己基、哌啶-3-基、苯基或1H-吡唑-5-基，
其中苯基可被甲氧基或乙氧基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基或甲氧基，
R6代表氢。
5.制备根据权利要求1至4所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A]将式(II)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下反应生成式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自定义如上并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有如上给出的定义，
并随后使其在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应
其中n、L1、L2、L3、Q、R7和R8各自具有如上给出的定义，
或
[B]将式(III-B)的化合物在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV)的胺反应生成式(I-A)和(I-B)的化合物
其中R2、R4、R5和R6各自具有如上给出的定义，
其中R2、R4、R5、R6、n、L1、L2、L3、Q、R7和R8各自具有如上给出的定义，
并随后根据本领域技术人员已知的方法从其中除去苄基，并将所得到的式(V-A)或(V-B)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱的存在下与式(VI)的化合物反应
其中R2、R4、R5、R6、n、L1、L2、L3、Q、R7和R8各自具有如上给出的定义，
其中A和R1具有如上给出的定义，并且
X1代表合适的离去基团，尤其是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
随后除去所存在的任何保护基团，并将所得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗和/或预防疾病的式(I)的化合物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病和动脉硬化的药物的用途。
8.药物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。
9.药物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物与其他活性化合物，所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。
10.根据权利要求8或9所述的用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管病、肾功能衰竭、血栓栓塞疾病和动脉硬化的药物。
11.使用有效量的至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物来治疗和/或预防人类和动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管病、肾功能不全、血栓栓塞疾病和动脉硬化的方法。
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