MX2007015905A - Derivados de tetrahidrocarbazol utiles como moduladores de receptor de androgeno (sarm). - Google Patents

Derivados de tetrahidrocarbazol utiles como moduladores de receptor de androgeno (sarm).

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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Formula (I) en combinacion con un vehiculo adecuado, diluyente, o excipiente; y metodos para tratar trastornos fisiologicos, particularmente debilidad, osteoporosis, osteopenia, y disfuncion sexual masculina y femenina que comprende administrar a un paciente con la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Formula (I).

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROCARBAZOL ÚTILES COMO MODULADORES DE DE RECEPTOR DE ANDROGENO (SARM) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidrocarbazol que son útiles como agentes terapéuticos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a métodos para usar los compuestos para tratar trastornos en pacientes, y a intermediarios y procesos útiles en la síntesis de los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INV?NCIÓN Los receptores de hormona nuclear son una clase de proteínas del receptor intracelular conservadas evolutivamente que se han denominado "factores de transcripción dependientes del ligando". Evans et al . , SCIENCE, 240: 889 (1988). La superfamilia del gene receptor de la hormona nuclear codifica proteínas del receptor relacionadas estructuralmente por glucocorticoides (por ejemplo, cortisol, corticosterona, cortisona) , andrógenos, mineralocorticoides (por ejemplo, aldoesterona) , progestinas, estrógeno, y hormona tiroides. También incluidas dentro de esta superfamilia de receptores nucleares están las proteínas del receptor para vitamina D, ácido retinoico, ácido 9-cis retinoico, así como aquellos receptores para los que no se han identificado ligandos similares ("receptores huérfanos") Ribeiro et al . , Annual Rev. Med., 46: 443-453 (1995); Nature Rev. Drug Discovery, 3: 950-964 (Nov. 2004). Receptores de hormona esteroide representan un subconjunto de la superfamilia del receptor de hormona nuclear. Así nombrado de acuerdo con el ligando similar en complejo con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de hormona esteroide incluyen el receptor glucocorticoide (GR) , el receptor andrógeno (AR) , el receptor mineralocorticoide (MR) , el receptor estrógeno (ER) , y el receptor de progesterona (PR) . Tenbaum et al . , Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29(12) :1325-1341(1997) . En contraste con los receptores enlazados a la membrana, los receptores de hormona nuclear encuentran sus respectivos ligandos después de la entrada del ligando en la célula. Una vez que se presenta el enlace de ligando, el complejo ligando-receptor modula la transcripción de los genes objetivo dentro del núcleo celular. Por ejemplo, la mayoría de receptores nucleares libres de ligando se enlazan en un complejo con proteínas de choque de calor (hsps) en el citoplasma. Después de la entrada de la hormona circulante en la célula, el enlace suscita un cambio conformacional en el receptor, que separa el receptor del hsp. Los receptores enlazados al ligando se transubican al núcleo, donde actúan como monómeros así como hetero y homodímeros en el enlace a elementos de respuesta a la hormona particular (HREs) en las regiones de promotor de los genes objetivo. El complejo del receptor HRE luego, a su vez, regula la transcripción de genes localizados próximamente, (ver Ribeiro et al . , supra.). Por otra parte, receptores de hormona tiroide (TRs) y otros receptores no esteroides tal como el receptor de vitamina D (VDR) y receptores de ácido retinoico (RAR) se enlazan a su respectivo HRE en la ausencia de hsps y/o ligando similar. Las hormonas liberadas de la circulación entran a la célula, enlazando en el núcleo a estos receptores que, a su vez, hetero-dimerizan a otros receptores nucleares tal como ácido 9-cis retinoico (RXR) . Como con los receptores nucleares de hormona esteroide, después del ligando enlazado, el complejo del receptor enlazado al ligando regula nuevamente la transcripción de los genes vecinos. Los andrógenos ejercen profunda influencia en una multitud de funciones fisiológicas en virtud de sus funciones diversas en desarrollo y función sexual masculinos inter alia, mantenimiento de masa muscular y fuerza en ambos, individuos masculinos y femeninos, mantenimiento de la masa ósea, eritropoyesis, memoria y cognición, y mantenimiento de comportamiento sexual (por ejemplo, libido y potencia) . Las acciones de andrógenos (testosterona y 5a-dihidrotestosterona (DHT) ) se miden por el AR que, una vez que el andrógeno se enlaza, se transubica al núcleo celular en el que se enlaza a secuencias de ADN específicas denominadas elementos de respuesta al andrógeno (AREs) para iniciar o reprimir la transcripción de los genes objetivo. Los efectos de andrógenos se pueden caracterizar generalmente como anabólico o androgénico en la naturaleza. Los efectos anabólicos (esto es formación de tejido) de andrógenos incluyen aumento de masa muscular y fuerza y masa ósea, mientras que los efectos androgénicos (esto es, masculinización) incluyen el desarrollo de características sexuales secundarias masculinas tal como los tejidos reproductores internos (esto es, próstata y vesículas seminales) , los genitales externos (pene y escroto), libido, y patrones del crecimiento capilar. Las reducciones en niveles de andrógenos en suero biodisponibles que se presentan con el envejecimiento pueden tener serios efectos fisiológicos en sujetos masculinos y sujetos femeninos. En los masculinos, por ejemplo, las disminuciones en los niveles de andrógeno se asocian con la pérdida de libido, disfunción eréctil, depresión, disminución de la capacidad cognitiva, letargo, osteoporosis, y pérdida de masa muscular y fuerza. Rajfer (2003), f?ev. Urol . , 5 (Suppl. 1): S1-S2. Además, a medida que los hombres envejecen y disminuyen los niveles de testosterona, huesos debilitados, diabetes y aumento de las tasas de enfermedad cardiovascular, y la relación de masa muscular a grasa disminuye. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. En mujeres, niveles de plasma bajo de testosterona circulante se asocian con disminución de la libido, fatiga inexplicable, y falta general de bienestar. Davis, S.R. (1999), Medical J. Australia ; 170: 545-549. Clínicamente, la aplicación principal de la terapia de andrógeno ha sido en el tratamiento de hipogonadismo en hombres. Significativamente, la terapia de reemplazo de andrógenos en hombre hipogonadal también ha mostrado la disminución de la resorción ósea y el aumento de la masa ósea. Katznelon, L., et al . , J. Clin . Endocrinol Metab. ; 81: 4358 (1996) . Otras indicaciones para las que se han usado clínicamente andrógenos incluyen tratamiento de retraso de la pubertad en jóvenes, anemia, osteoporosis primaria, y enfermedades de desgaste muscular. Además, la terapia de reemplazo de andrógenos se ha usado recientemente en los hombres mayores y para la regulación de la fertilidad masculina. T.R. Brown, Endocrinology; 145(12): 5417-5419 (2004). En sujetos femeninos, la terapia de andrógenos se ha usado clínicamente para el tratamiento de disfunción sexual o disminución de la libido. W. Arlt, Euro . J. Endocrinol . ; 154(1) 1-11 (2006). Sin embargo, la activación de AR en ciertos tejidos se asocia también con graves consecuencias. Por ejemplo, efectos secundarios no deseados de terapia de andrógenos esteroidal incluyen estimulación en el crecimiento de la próstata y vesículas seminales. Feldkorn et al., J. Steroid Bichem and Mol . Biol . ; 94(5): 481-487 (2005). Los cánceres de próstata, por ejemplo, dependen de AR para el crecimiento y desarrollo. Gegory, C.W. et al . (2001), Cáncer Res . , Junio 1; 61(11) :4315-4319; y Jenster, G. (1999), Semin . Oncol . , Agosto; 26(4): 407-421. La terapia de andrógenos también se ha asociado con apnea del sueño, estimulación de los tumores de próstata y elevaciones en antígeno específico de próstata (PSA) , una indicación de aumento de riesgo de cáncer de próstata. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. Además, el uso de agonistas andrógenos se ha asociado específicamente con daño en el hígado, efectos adversos en función sexual masculina, efectos adversos asociados con función cardiovascular y eritropoyética, aumento de tamaño de próstata, hirsutismo, y virilización. (ver Solicitudes de Publicación de Patente Internacional WO 03/011824 y WO 03/034987). Además, preparaciones de andrógenos esteroidales no modificados y modificados se ha encontrado que sufren de degradación rápida en el hígado que lleva a una pobre biodisponibilidad oral y corta duración de actividad después de la administración parenteral, variaciones en los niveles de plasma, hepatotoxicidad, o reactividad cruzada con otros receptores de hormona esteroide (por ejemplo, el receptor glucocorticoide (GR) , el receptor mineralocorticoide (MR) , y el receptor de progesterona (PR) los cuales tienen dominios de enlace de ligando homólogos a AR) Yin et al . , JPET; 304(3): 1323-1333 (2003). Adicionalmente, en sujetos femeninos, el uso de andrógenos esteroidales puede llevar a hirsutismo o virilización. Así, sigue habiendo una necesidad en la técnica para alternativas a la terapia de andrógenos esteroidales clásica que posea las características farmacológicas benéficas de andrógenos esteroidales, pero con una reducción del riesgo o incidencia de las limitaciones típicas asociadas con terapia de andrógeno esteroidal. Los recientes esfuerzos por identificar reemplazos adecuados para andrógenos esteroidales se han centrado en la identificación de moduladores del receptor de andrógeno selectivo del tejido (SARMs) que exhibe un perfil diferenciado de la actividad en tejidos androgénicos. En particular, tales agentes preferiblemente exhiben actividad de agonista andrógeno en tejidos anabólicos tal como músculo o hueso, aunque todavía son solo agonistas parciales o aún antagonistas en tejidos androgénicos tal como la próstata o vesículas seminales. Los ligandos usados para modular (esto es, agonizan, parcialmente agonizan, parcialmente antagonizan, o antagonizan) la actividad transcripcional de AR, muestran actividad androgénica o antiandrogénica (o actividad anabólica o antianabólica) y, además, pueden ser esteroidales o no esteroidales en estructura. Los agentes androgénicos (agonistas AR o agonistas AR parcial) imitan los efectos de andrógenos naturales en ya sea activar o reprimir la actividad transcripcional de AR, mientras que los agentes antiandrogénicos (antagonistas AR o antagonistas AR parcial) bloquean la transactivación mediada por andrógeno o transrepresión de AR. Además, el complejo AR - ligando AR también se ha reportado para influenciar el reclutamiento de proteínas cofactor para los sitios potenciadores y promotores. Shang et al . (Marzo 2002), Mol . Cell . 9(3): 601-610. Además de sus efectos en la transcripción de gene objetivo, los ligandos para AR pueden también inducir efectos "no genotrópicos" . Por ejemplo, los ligandos pueden enlazar a AR localizados en compartimientos no nucleares tal como tal como el retículo endoplásmico, membrana celular exterior, o citoplasma y cambios bioquímicos inducidos que se miden por adaptador de proteínas tal como fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) , cinasas reguladas extracelulares (ERKs) , cinasas de proteína activada con mitógeno (MAPKs) , o proteína cinasa activada por tensión/p38 / cinasas de Terminal N c-Jun (p38/SAP/JNK) . Estos efectos "no genotrópicos" abarcan una amplia gama de cambios fisiológicos incluyendo la activación de trayectorias antiapoptóticas y de supervivencia. (ver Bowen, R. L. (2001), JAMA 286(7): 790-1; Gouras, G. K., H. Xu, et al . (2000), Proc. Na ti . Acad. Sci . U S A 97(3): 1202-5; Kousteni, S., T. Bellido, et al . (2001), Cell 104(5): 719-30; y Kousteni, S., L. Han, et al . (2003) [comment] Journal of Clinical Investiga tion 111(11): 1651-64.) Así, está claro que un ligando que tiene afinidad para AR puede ser utilizado para modular la actividad del receptor y por lo tanto, influenciar una multitud de efectos fisiológicos relacionados con alteraciones en niveles andrógenos y/o actividad AR. Adicionalmente, los efectos de tales agentes se pueden alcanzar por ambos mecanismos, convencional clásico mediado por HRE (por ejemplo, "genotrópico") o no genotrópico. Preferiblemente tales agentes funcionan como moduladores del receptor andrógeno selectivo (SARMs) exhibiendo efectos androgénicos en tejidos tal como músculo y/o hueso, mientras que concomitantemente muestran propiedades antiandrogénicas en tejidos tal como la próstata, hígado, y aquellos responsables de la virilización en sujetos femeninos. Alternativamente, los SARMs pueden mostrar selectividad de tejido con respecto a sus efectos androgénicos funcionando como, por ejemplo, agonistas en tejido anabólico tal como músculo o hueso pero solo agonistas parciales o antagonistas en tejidos tal como la próstata o vesículas seminales. Además, tales ligandos son preferiblemente no esteroidales de naturaleza evitando así muchas de las características farmacológicas, fisioquímicas y farmacocinéticas indeseadas de sus contrapartes esteroidales, incluyendo pobre biodisponibilidad oral, rápido metabolismo hepático, y activación cruzada de otros receptores esteroides. He, Y, et al . (2002), Eur. J. Med. Chem . ; 37: 619-634. Diversos trastornos fisiológicos se cree que son susceptibles a modulación AR, y en particular, modulación por SARMs. La fragilidad representa uno de los trastornos. La fragilidad es una condición geriátrica que resulta en una reducción en una capacidad de reserva en la medida en que los sistemas fisiológicos múltiples se cierran a, o pasan el umbral de característica clínica sintomática. Como una consecuencia, la persona frágil está en un mayor riesgo de discapacidad y muerte de tensión externa menor (por ejemplo, enfermedad o eventos de vida). Campbell, A.J., et al . (1997), Age and Ageing; 26(4): 315-318. La fragilidad representa un síndrome complejo caracterizado por numerosos síntomas músculo-esqueléticos incluyendo disminución en masa muscular y fuerza, disminución en el rango de movimiento, lentitud y escasez de movimiento, balance y anormalidades de caminar, pérdida de peso e ingesta alimenticia reducida, debilidad y fatiga, disminución de la tolerancia al ejercicio, y sarcopenia (pérdida de masa corporal magra). Brown, M., et al . (2000), J. of Geron tology; 55(6): M350-M355; y Fried, L. y Watson, J. (1999), Principies of Geria tric Medicine and Gerontolgy, 1387-1402, New York: McGraw Hill. Como tal, un agente con características androgénicas en tejidos tal como músculos y huesos se espera que tengan utilidad en tratamiento del paciente frágil. Otros trastornos fisiológicos son también apropiados para la modulación de AR. Por ejemplo, ahora es bien conocido que el hipogonadismo se asocia con osteoporosis en hombres. Kaufman, J.M., et al . , Ann . Rheum . Dis . ; Oct; 59(10): 765-772 (2000) . Adicionalmente, en hombres con cáncer de próstata, la terapia de privación de andrógenos aumentó la relación de la pérdida de densidad mineral en el hueso. Preston, D.M., et al . , Prosta te Cáncer Prosta tic Dis . ; 5(4): 304-310 (2002). Además, la terapia de reemplazo de andrógenos en hombres hipogonadales disminuye la resorción ósea y aumenta la masa ósea. Katznelon, L., et al . , J. Clin . Endocrinol Metab. ; 81: 4358 (1996) . Como tal, los moduladores AR se cree que son útiles en el tratamiento de osteoporosis (ya sea como una monoterapia y o en combinación con otros inhibidores de resorción ósea que incluye, pero no se limita a estrógenos, bisfosfonatos, y moduladores del receptor de estrógeno selectivo) . De hecho, los ensayos clínicos pequeños han mostrado que la terapia de reemplazo de testosterona en hombres de edad avanzada puede ayudar a retrasar o invertir osteoporosis, posiblemente al prevenir fracturas en la cadera y vértebras. Vastag, B., JAMA; 289: 971-972 (2003). Además, los moduladores AR, se pueden usar para mejorar el rendimiento en el tratamiento de disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos (ver Morley, J.E. y Perry, H..M., J. Steroid Biochem . Mol . Biol . ; Junio; 85(2-5): 367-373 (2003) and Medical J. Australia; 170: 545-549 (1999), supra) . Otras indicaciones o trastornos fisiológicos para los que un modulador AR se cree que tiene utilidad incluyen mantenimiento de masa, fuerza y función muscular; como agentes anabólicos óseos en el tratamiento de osteoporosis o osteopenia; restauración de huesos ya sea independientemente o como un complemento a terapia de privación de andrógenos en el tratamiento de cáncer de próstata o pancreático; como un agente para acelerar la reparación ósea (por ejemplo, fracturas óseas) ; como un tratamiento para sarcopenia o Disminución Funcional Relacionada con la Edad (ARFD) ; como un agente para aumentar la energía (por ejemplo, reducir el letargo) y libido; o como un tratamiento para hipogonadismo. Además, los moduladores AR se pueden usar por el tratamiento de cáncer de próstata. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar ligandos AR no esteroidales que posean actividad modulada de receptor andrógeno. En particular, es un objeto de la presente invención proporcionar ligandos AR no esteroidales que posean actividad agonista de receptor andrógeno. Más particularmente, es una modalidad preferida de la presente invención proporcionar agonistas andrógenos no esteroidales que se enlazan a AR con mayor afinidad en relación con los otros receptores de hormona esteroide. Aún más particularmente, es una modalidad preferida de la presente invención proporcionar moduladores del receptor de andrógeno selectivo del tejido (SARMs) que exhibe actividad de agonista andrógeno en músculo o hueso, pero solo actividad agonista parcial, antagonista parcial o antagonista en otros tejidos androgénicos tal como la próstata o vesículas seminales. Las siguientes referencias proporcionan algunos ejemplos del estado de la técnica en lo que se refiere a la presente invención. He et al., Eur. J. Med. Chem.; 37: 619-634 (2002) describe análogos de bicalutamida como ligandos del receptor Andrógeno no esteroidal. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 03/051837 describe derivados tricíclicos como antagonistas de hormona que libera gonodotropina. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 03/011302 Al describe compuestos derivados de androsteno como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 03/077919 Al describe compuestos derivados de azaesteroide como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 02/16310 Al describe análogos de bicalutamida como ligandos del receptor Andrógeno no esteroidal.
Solicitud PCT Publicación Internacional WO 03/034987 A2 describe derivados tricíclicos como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 03/011824 Al describe moduladores bicíclicos del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 04/041782 describe moléculas derivadas de indol como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 03/0114420 describe moléculas derivadas de heterocíclico fusionado como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional WO 03/096980 describe Moléculas derivadas de N-aril hidantoina como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional 03/011824 describe Moléculas derivadas de N-naftil hidantoina como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional 04/016576 describe Moléculas derivadas de N-naftil pirrolidina como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Publicación Internacional 05/000795 describe moléculas derivadas de anilina como moduladores del receptor andrógeno.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige al descubrimiento de que ciertos compuestos derivados de tetrahidrocarbazol, como se define abajo, son moduladores del receptor de andrógenos. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde, R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C ), halo alquilo (C1-C4) , halo alcoxi (C1-C4) , SCH3, C(=S)NH2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CH=NOH, CORla, ORlb, S02Rlc, NHCORld, o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, halo alquilo (Ci-C4), o halo alcoxi (C1-C4) ; Rla representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C1-C4) , o halo alquilo (C1-C4) ; Rlb representa alquilo (C?-C4) , ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; Rlc representa amino o alquilo (C?-C4) ; Rld representa alcoxi (C?-C4) ; R2 representa hidrógeno, halo, alquilo (C?~C4) , o alcoxi (C1-C4), o R1 y R2 juntos forman un grupo de la fórmula R3 representa NHCOR3a o NHS02R3b; R3a y R3b cada uno independientemente representa cada que se presenta alquilo (C?-C6) , halo alquilo (C1-C4) , alcoxi (Ci-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C?-C4) , N,N-dialquilamina (C?-C6) , o N(CH3)OCH3; y R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4), alcoxi (C1-C4), halo alquilo (C1-C4) , halo alcoxi (C1-C4) , NH-alquilamina (C1-C4), N,N-dialquilamina (C?-C6) , NHS02CH3, o COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con 1 6 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , halo, o hidroxi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o condición susceptible a modulación del receptor andrógeno, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la presente invención proporciona un método para tratar la reducción de masa o fuerza muscular, fragilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, reducción de masa o densidad ósea (como se presenta independientemente o como un resultado de terapia de privación de andrógeno) , fracturas óseas, sarcopenia, Disminución funcional relacionada con la edad (ARFD) , reducción de libido, disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, disminución de la capacidad cognitiva, o letargo, comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto más particular, la presente invención proporciona un método para tratar fragilidad, osteoporosis, osteopenia, cáncer de próstata, y disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente por el tratamiento de reducción de masa o fuerza muscular, fragilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, reducción de masa o densidad ósea (como se presenta independientemente o como un resultado de terapia de privación de andrógeno) , fracturas óseas, sarcopenia, Disminución Funcional Relacionada con la Edad (ARFD) , reducción de libido, disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, disminución de la capacidad cognitiva, o letargo. Más particularmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente por el tratamiento de fragilidad, osteoporosis, osteopenia, o disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento por el tratamiento de un trastorno o condición susceptible a modulación del receptor andrógeno. En particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento por el tratamiento de masa o fuerza muscular reducida, fragilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, reducción de masa o densidad ósea (como se presenta independientemente o como un resultado de terapia de privación de andrógeno) , fracturas óseas, sarcopenia, Disminución Funcional Relacionada con la Edad (ARFD) , reducción de libido, disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, disminución de la capacidad cognitiva, o letargo. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento por el tratamiento de fragilidad, osteoporosis, osteopenia, o disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. Más particularmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de fragilidad, osteoporosis, osteopenia, o disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos, que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. La presente invención también abarca intermediarios novedosos, reactivos, y procesos útiles para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I así como un compuesto de Fórmula I para usar en terapia.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos con afinidad para AR, que podrían usarse para modular (esto es, agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar parcialmente, o antagonizar) la actividad del receptor y expresión de gen, por lo tanto influenciar las funciones fisiológicas relacionadas con niveles de la hormona de Andrógeno y/o actividad AR. En particular, los compuestos de la Fórmula (I) son ligandos AR potentes, que preferiblemente agonizan el receptor andrógeno. Además, los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula (I) selectivamente se enlazan a AR con mayor afinidad en relación con los otros receptores de hormona esteroide. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor andrógeno selectivo (SARMs) que exhiben propiedades tanto androgénicas y antiandrogénicas, actuando como agonistas de AR en algunos tejidos mientras antagoniza AR en todavía otros tejidos. Alternativamente, la presente invención proporciona como una modalidad más particular SARMs que exhiben actividad agonista en tejidos tal como músculo o hueso, aún solamente actividad agonista parcial en tejidos tal como la próstata o vesículas seminales. En este sentido, tales ligandos se cree que son útiles en tratar o prevenir una multitud de trastornos y condiciones susceptibles a modulación AR. Así, los métodos por el tratamiento o prevención de trastornos o condiciones susceptibles a modulación AR constituyen una modalidad importante de la presente invención. Como un aspecto particularmente preferido, la presente invención proporciona compuestos útiles como SARMs. También se entiende que muchos de los compuestos de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables y, como tal, sales farmacéuticamente aceptables se incluyen por lo tanto dentro del alcance de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de la presente invención, los cuales son substancialmente no tóxicos para organismos vivos. Las sales típicas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral farmacéuticamente aceptable o ácido orgánico o una base orgánica o inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición de ácido y adición de base. Se entenderá además por el lector experto que las formas de sal de compuestos farmacéuticos se usan comúnmente porque son frecuentemente más fácilmente cristalizadas, o más fácilmente purificadas, que las bases libres. En todos los casos, el uso de los compuestos farmacéuticos de la presente invención como sales se contemplan en la descripción presente. Por lo tanto, se entenderá que donde los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales, las sales farmacéuticamente aceptables e isoformas del mismo se abarcan en los nombres o estructuras proporcionadas en la presente. Los ácidos y bases adecuados para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, así como procedimientos para preparar tales sales, están bien dentro del conocimiento de aquellos expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Stahl et al . , "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use," VCHA/Wiley-VCH, (2002); Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," Interna tional Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Berge et al . , "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, No. 1, (Enero 1977); Bastin et al . "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities, " Organic Process Research and Developmen t, 4: 427-435 (2000). Como se usa en la presente, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado de los mismos átomos enlazados por el mismo enlace pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se llaman configuraciones. Como se usa en la presente, el término "enantiómero" se refiere a uno de dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes al espejo que no se superponen entre sí. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual cuatro diferentes grupos se enlazan. Como se usa en la presente, el término "diaestereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diaestereómeros que tienen una configuración diferente en solamente un centro quiral se refieren en la presente como "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden, por lo tanto, existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales los compuestos de la presente invención pueden presentarse como racematos, mezclas de enantiómeros, y como enantiómeros individuales así como diaestereómeros y mezclas de diaestereómeros. Todos los racematos, enantiómeros, y diaestereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros de los compuestos proporcionados por la presente invención se pueden resolver, por ejemplo, por un experto ordinario en la técnica usando técnicas estándares tal como aquellas descritas por J. Jacques, et al . , "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Los términos "R" y "S" se usan en la presente como se usan comúnmente en la química orgánica para denotar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a que configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las manecillas del reloj de las prioridades del grupo (del más alto al segundo más bajo) cuando se ve a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más bajo. El término "S" (sinistra) se refiere a que configuración de un centro quiral con una relación en contra de las manecillas del reloj de las prioridades del grupo (del más alto al segundo más bajo) cuando se ve a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más bajo. La prioridad de los grupos se basa sobre su número atómico (con objeto de disminuir el número atómico) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de estereoquímica se contiene en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, et al . , eds., 1974) en las páginas 103-120. Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por un experto ordinario en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tal como aquellos descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capitulo 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization; y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, estereoisómeros y enantiómeros específicos se pueden preparar por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente y geométricamente puros, o enantioméricamente o geométricamente enriquecidos. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos se pueden resolver y recuperar por técnicas tal como cromatografía en fases estacionarias quirales, resolución enzimática o recristalización fraccional de sales de adición formadas por reactivos usadas para tal propósito. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un método conveniente de la expresión del enriquecimiento enantiomérico realizado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. Así, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30 se realiza, el ee con respecto al primer enantiómero es 25%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee de más de 90% se prefiere, un ee de más de 95% es más preferido y un ee de más de 99% es especialmente más preferido. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por un experto ordinario en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tal como gas o cromatografía líquida de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral adecuada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un experto ordinario en la técnica. Además, los enantiómeros de los compuestos de la Fórmula I se pueden resolver por un experto ordinario en la técnica usando técnicas estándares bien conocidas en la técnica, tal como aquellos descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Donde se usa en la presente, el término "Pg" se refiere a un grupo protector de oxígeno o nitrógeno adecuado. Grupos protectores de oxígeno o nitrógeno adecuados, como se usa en la presente, se refiere a aquellos grupos que intentan proteger o bloquear el grupo de oxígeno o nitrógeno contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Si el término "Pg", como se usa en la presente, representa un grupo protector de oxígeno o un grupo protector de nitrógeno será evidente para el experto ordinario. La adaptabilidad del grupo protector de oxígeno o nitrógeno usada dependerá de las condiciones que se emplearán en etapas de reacción posteriores en donde la protección se requiere, y está dentro del conocimiento de un experto ordinario en la técnica. Comúnmente se usan grupos protectores de nitrógeno y oxígeno se describen en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis, 3ra Edición" (John Wiley & Sons, New York (1999)). Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen el significado que se indica: "i.v." se refiere a intravenosamente; "p.o." se refiere a oralmente; "i.p." se refiere a intraperitonealmente; "s.c." se refiere a subcutáneamente; "eq" o "equiv." se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "Kg" se refiere a kilogramos; "mg" se refiere a miligramos; "µg" se refiere a microgramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "µL" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "M" se refiere a molar; "mM" se refiere a milimolar; "nM" se refiere a nanomolar; "µM" se refiere a micromolar; "N" se refiere a normal; "psi" se refiere a libras por pulgada al cuadrado; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" o "hrs." se refiere a horas; "°c" se refiere a grados Celsius; "d" se refiere a parte por millón dirección descendente de tetrametilsilano; "MHz" se refiere a megahertz; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Tr" se refiere a tiempo de retención; "UV" se refiere a ultravioleta; "nm" se refiere a nanómetro; "Anal" se refiere a analítico; "Caled" se refiere a calculado; "pf" o "p.f." se refiere a punto de fusión; "CDC13" se refiere a cloroformo- ; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; "DMSO-d6" se refiere a dimetil-d6-sulfóxido; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "EtOH" se refiere a etanol; "i-PrOH" se refiere a isopropanol; "Et20" se refiere a éter de dietilo; "MTBE" se refiere a éter de ter-£>util metilo; "DMEA" se refiere a N,N-dimetiletilamina; "Na2S04" se refiere a sulfato de sodio; "MgS04" se refiere a sulfato de magnesio; "Na2C03" se refiere a carbonato de sodio; "K2C0" se refiere a carbonato de potasio; "NaHC03" se refiere a bicarbonato de sodio; Na2S203 se refiere a tiosulfato de sodio; "NaOH" se refiere a hidróxido de sodio; "HCl" se refiere a cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico; "H202" se refiere a peróxido de hidrógeno; "NaH" se refiere a hidruro de sodio; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "CH2C12" se refiere a diclorometano; "NH4OH" se refiere a hidróxido de amonio; "NH4CI" se refiere a cloruro de amonio; "NH3" se refiere a amoníaco; y "Al-Ni" se refiere a niquel de aluminio. También como se usa en la presente, "K^" se refiere a la constante de disociación de equilibrio para un complejo de receptor ligando; "K-¡_" se refiere a la constante de disociación de equilibrio para un complejo de receptor fármaco, y es una indicación de concentración de fármaco que se enlazará a la mitad de los sitios de enlace en equilibrio; "IC50" se refiere a la concentración de un agente el cual produce 50% de la respuesta inhibidora máxima posible para ese agente; "IC50" también se refiere a la concentración de un agente el cual produce 50% desplazamiento de enlace de ligando al receptor; "EC50" se refiere a la concentración de un agente el cual produce 50% de la respuesta máxima posible para ese agente; y "ED50" se refiere a la dosis de un agente terapéutico administrado el cual produce 50% de la respuesta máxima para ese agente. Como se usa en la presente el término "alquilo (C1-C4) " se refiere a una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 4 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y similares. Como se usa en la presente el término "alquilo (Ci-Cß) " se refiere a una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. Se entenderá que el término "alquilo (C?~C4) " se incluye dentro de la definición de "alquilo (C?-C6)". Como se usa en la presente, los términos "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" y "t-Bu" se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo respectivamente. Como se usa en la presente, el término "alcoxi (C1-C4)" se refiere a un átomo de oxígeno que porta una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 4 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y similares. Como se usa en la presente el término "alcoxi (Ci-Cß)" se refiere a un átomo de oxígeno que porta una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, y similares. Se entenderá que el término "alcoxi (C?-C4) " se incluye dentro de la definición de "alcoxi (C?-C6)". Como se usa en la presente, los términos "halo", "haluro" o "hal" o "Hal" se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, a menos que se especifique de otra manera. Como se usa en la presente, el término "halo alquilo (C?-C4)" se refiere a una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 4 átomos de carbono que porta uno o más grupos halo enlazado a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "halo alquilo (Ci-Cß)" se refiere a una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 6 átomos de carbono que porta uno o más grupos halo enlazados a uno o más de los átomos de carbono. Se entenderá que el término "halo alquilo (C1-C4)" se incluye dentro de la definición de "halo alquilo (C1-C6)". Ejemplos típicos de "halo alquilo (C?-C4)" o "halo alquilo (C?-C6) " incluyen CF3, CHF2, CH2F, y similares. Como se usa en la presente, el término "halo alcoxi (C1-C4)" se refiere a un átomo de oxígeno que porta una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 4 átomos de carbono, además que porta uno o más grupos halo enlazados a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "halo alcoxi (C?-C6) " se refiere a un átomo de oxígeno que porta una cadena recta o ramificada, monovalente, alifática saturada de 1 hasta 6 átomos de carbono, además que porta uno o más grupos halo enlazados a uno o más de los átomos de carbono. Se entenderá que el término "halo alcoxi (C1-C4)" se incluye dentro de la definición de "halo alcoxi (Ci-Cß)". Ejemplos típicos de "halo alcoxi (C1-C4)" o "halo alcoxi (C?~ C6)" incluyen OCF3, OCHF2, OCH2F, y similares. Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente e incluye grupos tal como fenilo, naftilo y similares. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monocíclico monovalente de 5 hasta 6 miembros que contiene uno hasta cuatro heteroátomos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Se entenderá que los átomos restantes del radical son carbono y que el radical se puede enlazar, por ejemplo a la estructura de la Fórmula I, a través de cualquier átomo del sistema cíclico que proporciona para una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos típicos incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinlilo, y triazinilo, y similares . Como se usa en la presente el término "N,N-dialquilamina (C?~C4) " se refiere a un átomo de nitrógeno substituido con dos cadenas rectas o ramificadas, monovalentes, alifáticas saturadas de 1 hasta 4 átomos de carbono. Incluido dentro del término "N, N-dialquilamina (C±-C6)" están -N(CH3)2, -N (CH3) CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, y similares. El término "NH-alquilamina (Ci-C4)" se refiere a un átomo de nitrógeno substituido con cadenas sencillas rectas o ramificadas, monovalentes, alifáticas saturadas de 1 hasta 4 átomos de carbono. Como se apreciará por un experto ordinario en la técnica, algunas de las porciones heterocíclicas de los compuestos de la Fórmula I pueden existir como isómeros posicionales y como formas tautoméricas. Por ejemplo, tetrazol se conoce que existe como estructuras tautoméricas: Similarmente, los triazoles existen en dos formas isoméricas posicionales, el 1, 2, 4-triazol y el 1, 2, 3-triazol . Cada forma de la cual pueden existir como estructuras tautoméricas. La presente invención contempla todos los isómeros posicionales, formas tautoméricas individuales, así como cualquier combinación del mismo. La designación " —^ß" se refiere a un enlace que se dirige hacia delante del plano de la página. La designación " .---.nui " se refiere a un enlace que se dirige hacia atrás del plano de la página. Como se usa en la presente el término "receptor andrógeno" o "AR" se refiere al subtipo del receptor andrógeno, de la clase mayor de receptores de hormona nuclear, que enlaza la hormona de testosterona andrógena, como su ligando similar. El término "modulador de receptor andrógeno" o "modulador andrógeno" o "modulador AR" como se usa en la presente, se refiere a aquellos ligandos del receptor de hormona nuclear que enlazan al subtipo AR y modulan (esto es, agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar parcialmente, antagonizar) la actividad del receptor. Como una modalidad particular, la presente invención proporciona moduladores de receptor andrógeno selectivo (SARMs) que exhiben propiedades androgénicas en ciertos tejidos (por ejemplo, músculo y/o hueso) mientras concomitantemente exhiben efectos antiandrogénicos en otros tejidos tal como la próstata o hígado. Alternativamente, SARMs de la presente invención puede mostrar actividad agonista en tejidos anabólicos tal como músculo o hueso, aun exhibiendo sólo actividad agonista parcial o actividad antagonista en tejidos tal como la próstata o vesículas seminales . Como se aprecia por un experto en la técnica, trastornos fisiológicos pueden presentarse como una condición "crónica", o un episodio "agudo". El término "crónico", como se usa en la presente, significa una condición progreso lento y larga permanencia. Como tal, una condición crítica se trata cuando se diagnostica y el tratamiento continúa a lo largo del curso de la enfermedad. Por el contrario, el término "agudo" significa un evento agravado o ataque, de curso corto, seguido por un periodo de remisión. Así, el tratamiento de trastornos patológicos contempla ambos eventos agudos y condiciones crónicas. En un evento agudo, el compuesto se administra en el inicio de síntomas y descontinua cuando los síntomas desaparecen. Como se describe arriba, una condición crítica se trata durante todo el curso de la enfermedad.
Como se usa en la presente el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, gerbos, conejillos de indias, rata, perro o humano. Se entenderá, sin embargo, que el paciente preferido es un humano. Como se usa en la presente, los términos "tratar", "tratamiento", o "para tratar" cada uno significa para aliviar síntomas, eliminar las causas de síntomas que resultan ya sea en forma temporal o permanente, y para prevenir, lentitud de la aparición, o invertir la progresión o severidad de los síntomas resultantes de la llamada trastorno o condición. Como tal, los métodos de tratamiento proporcionados por esta invención abarcan ambos administración terapéutica y profiláctica. Como se usa en la presente el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto, sobre administración de dosis sencilla o múltiple al paciente, el cual proporciona el efecto deseado en el paciente sometido a diagnóstico o tratamiento. Una cantidad efectiva se puede fácilmente determinar por el médico que atiende, como un experto en la técnica, por el uso de técnicas conocidas y al observar resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad efectiva o dosis del compuesto administrado, un número de factores se consideran por el médico que atiende, que incluye, pero no se limita a: la especie de mamífero; su talla, edad, y salud general; el grado de participación o la severidad de la enfermedad implicada; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicamento concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una dosis diaria típica podrá contener como una cantidad efectiva alrededor de 0.001 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg de un compuesto activo de la presente invención. Preferiblemente, la dosis diaria podrá contener como una cantidad efectiva alrededor de 0.05 mg/kg hasta alrededor de 50 mg/kg del compuesto de la presente invención. La administración oral es una ruta preferida de administración de los compuestos empleados en la presente invención tanto administrada sola, o en combinación con otros agentes terapéuticos. La administración oral, sin embargo, no es la única ruta, ni siquiera la única ruta preferida. Otras rutas preferidas de administración incluyen rutas transdérmico, percutánea o subcutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal, sublingual, o intrarectal. En caso de que el modulador AR se administre en combinación con otros compuestos, uno de los compuestos se puede administrar por una ruta, tal como oral, y la otra se puede administrar por la ruta transdérmico, percutánea o subcutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal, sublingual, o intrarectal, como las circunstancias particulares lo requieran. La ruta de administración puede variar en cualquier forma, limitada por las características físicas de los compuestos y la conveniencia del paciente y la enfermera . Los compuestos empleados en la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas y, por lo tanto, composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos de la presente invención son modalidades importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden tomar cualquier forma física que es farmacéuticamente aceptable, pero administrado oralmente las composiciones farmacéuticas son particularmente preferidas. Tales composiciones farmacéuticas contienen, como un ingrediente activo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo, cuya cantidad efectiva se relaciona a la dosis diaria del compuesto a administrarse. Cada unidad de dosis puede contener la dosis diaria de un compuesto determinado, o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como una mitad o un tercio de la dosis. La cantidad de cada uno de los compuestos que deben contener en cada unidad de dosis depende de la identidad del compuesto particular elegido para la terapia, y otros factores tal como la indicación para el que se da. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular a fin de proporcionar liberación rápida, sostenida, o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos bien conocidos. La siguiente discusión proporciona procedimientos típicos para preparar composiciones farmacéuticas incorporando los compuestos de la presente invención. Sin embargo, lo siguiente no es de ninguna manera la intención de limitar el alcance de las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención. Las composiciones son preferiblemente formuladas en una forma de dosis unitaria, cada dosis contiene desde alrededor de 1 hasta alrededor de 500 mg de cada compuesto individualmente o en una forma de dosis unitaria sencilla, más preferiblemente alrededor de 5 hasta alrededor de 300 mg (por ejemplo 25 mg) . El término "forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosis unitaria para un paciente, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ingredientes inertes y la manera de la formulación de las composiciones farmacéuticas son convencionales. Los métodos usuales de la formulación usada en la ciencia farmacéutica se pueden usar aquí. Todos los tipos usuales de composiciones se pueden usar, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, rocío intranasal o polvos, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 50% del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y el tipo de composición a usarse. La cantidad del compuesto, sin embargo, se define mejor como la "cantidad efectiva", que es, la cantidad o dosis de cada compuesto el cual proporciona el efecto deseado al paciente que necesita de tal tratamiento. La actividad de los compuestos empleados en la presente invención no depende de la naturaleza de la composición, por lo tanto, las composiciones se eligen y formulan solamente por conveniencia y economía. Las cápsulas se preparan al mezclar el compuesto con un diluyente adecuado y llenar la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes usuales incluyen sustancias en polvo inerte tal como almidones, celulosa en polvo celulosa especialmente cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales, y polvos comestible similares. Las tabletas se preparan por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus formulaciones usualmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disintegradores así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tal como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo son también útiles. Los aglutinantes de tableta típicos son substancias tal como almidón, gelatina y azúcares tal como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas son también convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilen glicol, etilcelulosa y ceras pueden también servir como aglutinantes. Las tabletas se recubren frecuentemente con azúcar como un sabor y sellador. Los compuestos se pueden también formular como tabletas masticables, al usar grandes cantidades de substancias de sabor agradable tal como manitol en la formulación, como está ahora la práctica bien establecida. Las formulaciones tipo tableta disueltas instantáneamente se usan también ahora frecuentemente para asegurar que el paciente consuma la forma de dosis, y para evitar la dificultad para tragar objetos sólidos que molesta a algunos pacientes. Un lubricante es frecuentemente necesario en una formulación de tableta para prevenir que la tableta y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante se escoge de tales sólidos deslizables como talco, estearato de calcio y magnesio y estearato de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los desintegradores de tabletas son substancias las cuales se tragan cuando se humedecen para romper la tableta y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, almidones de maíz y de papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, se pueden usar, así como lauril sulfato de sodio. Las formulaciones entéricas se usan a menudo para proteger un ingrediente activo de los contenidos fuertemente ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean al recubrir una forma de dosis sólida con una película de un polímero el cual es insoluble en ambientes ácidos, y soluble en ambientes básicos. Las películas ejemplares son ftalato de acétate de celulosa, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa. Cuando se desea administrar el compuesto como un supositorio, las bases usuales se pueden usar. La manteca de cacao es una base tradicional de supositorios, la cual se puede modificar por la adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Las bases de supositiorios miscibles en agua, en particular, los polietilen glicoles de diversos pesos moleculares están también en amplio uso. Los parches transdérmicos se han vuelto populares recientemente. Típicamente, comprenden una composición resinosa en la cual los fármacos se disolverán, o disolverán parcialmente, lo cual se mantiene en contacto con la piel por una película que protege la composición. Muchas patentes han aparecido recientemente en el campo. Otras composiciones de parche más complicadas también están en uso, particularmente aquellas que tienen una membrana perforada con innumerables poros a través de los cuales se bombean los fármacos por acción osmótica. Se entiende por un experto ordinario en la técnica que los procedimientos como se describen arriba también se pueden aplicar fácilmente a un método para tratar trastornos susceptibles a modulación del receptor andrógeno, y particularmente fragilidad, osteoporosis, osteopenia, y disfunción sexual en sujetos masculinos y femeninos. Cuando se usa en conjunto con los métodos y usos de la presente invención, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar ya sea solos, o en combinación con agentes terapéuticos convencionales usados para tratar el trastorno o condición en particular. Donde los compuestos o composiciones de la presente invención se usan como parte de una combinación, el compuesto o composición que comprende la Fórmula I se puede administrar por separado o como parte de una formulación que comprende el agente terapéutico con el cual se va a combinar.
Terapia de Combinación para Osteoporosis: Los agentes terapéuticos convencionales para el tratamiento de osteoporosis se pueden combinar ventajosamente con los compuestos de la Fórmula I, o composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I. Los agentes convencionales para el tratamiento de osteoporosis incluyen terapias de reemplazo hormonal tales como estrógeno de equino conjugado (Premarin®), estrógeno sintético conjugado (Cenestin®) , estrógeno esterificado (Estratab® o Menest®) , estropiato (Ogen® or Ortho-est®) ; así como preparaciones transdérmicas de estradiol tal como Alora®, Climara®, Estraderm®, y Vivelle®. Las formulaciones de combinación de estrógeno y progestina también están disponibles para el tratamiento de osteoporosis incluyendo Prempro® (estrógeno conjugado de equino y acetato de medroxiprogesterona) , Premphase® (estrógeno conjugado de equino y norgestimate) , Ortho-Prefest® (estradiol y norgestimate), Femhrt® (etinil estradiol y acetato de noretindrona) , y Combipatch (estradiol transdérmico y acetato de noretindrona) . Otros tratamientos convencionales de osteoporosis los cuales se pueden combiner con los compuestos o composiciones de la presente invención incluyen bisfosfonatos tal como alendronato (Fosamax®), risedronato (Actonel®) , y pamidronato (Aredia®) ; moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERMs) tal como raloxifeno (Evista®) ; calcitonina (Calcimar® o Miacalcin®) ; parahormona tiroide (Forteo®) ; calcio; Vitamina D; diuréticos (para reducir la excreción de Ca2+) ; fluoruro; y andrógenos (testosterona o 5a-dihidrotestosterona) .
Así, una formulación para terapia de combinación en el tratamiento de la osteoporosis comprende: Ingrediente (Al) : un compuesto de Fórmula I; Ingrediente (A2): uno o más co-agentes que son convencionales por el tratamiento de osteoporosis seleccionados del grupo que consiste de Premarin®, Cenestin®, Estratab®, Menest®, Ogen®, Ortho-est®, Alora®, Climara®, Estraderm®, Vivelle®, Prempro®, Premphase®, Ortho-Prefest®, Femhrt®, Combipatch®, Fosamax®) , Actonel®, Aredia®) ; Evista®; Calcimar®, Miacalcin®, Forteo®, calcio, Vitamina D, diuréticos, fluoruro, testosterona, y 5a-dihidrotestosterona; Y opcionalmente Ingrediente (A3) : un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
Aspectos Particulares de la Invención Las siguientes listas establecen diversos agrupamientos de substituyentes en particular y variables en particular para los compuestos de la Fórmula I. Se entenderá que los compuestos de la Fórmula I que tienen tales substituyentes o variables en particular, así como métodos y usos que emplean tales compuestos, representan aspectos particulares de la presente invención. Se entenderá además que cada uno de estos agrupamientos de substituyentes en particular y variables en particular se pueden combinar con otros agrupamientos suministrados, para crear aspectos particulares todavía adicionales de los compuestos, métodos y usos de la presente invención. Así, un aspecto particular de la presente invención es uno en donde el compuesto de la Fórmula I, es uno en donde (a) R1 representa ciano, halo, alquilo (C?~C4), halo alquilo (C1-C4), halo alcoxi (C1-C4), C(=S)NH2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CORla, ORlb, S02Rlc, NHC0Rld, o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) , halo, halo alquilo (C.-C4) , o halo alcoxi (C1-C4) ; (b) R1 representa ciano, halo, alquilo (C1-C4) , CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CORla, 0Rlb, S02Rlc, NHCORld, o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C?-C4) , halo, halo alquilo (C1-C4), o halo alcoxi (C1-C4) ; (c) R1 representa ciano, halo, alquilo (C?-C4) , CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino, o trifluorometilo; ORlb en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo o etilo; NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4), halo, halo alquilo (C1-C4) , o halo alcoxi (C1-C4) ; (d) R1 representa ciano, halo, alquilo (C1-C4) , CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino, o trifluorometilo; ORlb en donde Rl representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo o etilo; NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinlilo, y triazinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?~C ) , halo, halo alquilo (C1-C4) , o halo alcoxi (C1-C4) ; (e) R1 representa ciano, halo, alquilo (C1-C4) , CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3/ CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino, o trifluorometilo; ORlb en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo o etilo; NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo, halo alquilo (C1-C4) , o halo alcoxi (C1-C4); (f) R1 representa ciano, bromo, cloro, fluoro, metilo, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino, o trifluorometilo; 0Rl en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo o etilo; NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, amino, alquilo (C1-C4), o halo y un segundo substituyente que es alquilo (C1-C4) ; (g) R1 representa ciano, bromo, cloro, fluoro, metilo, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3/ CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino, o trifluorometilo; ORlb en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo o etilo; NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo, o fluoro y un segundo substituyente que es metilo; Aspectos particulares adicionales de la presente invención se proporcionan por compuestos de la Fórmula I en donde : (a) R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fluoro, bromo, cloro, o R1 y R2 juntos forman un grupo de la fórmula (b) R2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, bromo, cloro, o R1 y R2 juntos forman un grupo de la fórmula (c) R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fluoro, bromo, o cloro; o (d) R2 representa hidrógeno, metilo, fluoro, bromo, o cloro; Aún aspectos particulares adicionales de la presente invención se proporcionan por compuestos de la Fórmula I en donde : (a) R3 representa NHCOR3a o NHS02R3b, en donde R3a y R3b cada uno independientemente representa cada que se presenta metilo, etilo, isopropilo, CH(C2H5)2, CH(CH3)CH2CH3, CF3, CHF2, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(CH3), N(CH3)2, o N(CH3)OCH3; (b) R3 representa NHCOR3a en donde R3a representa cada que se presenta metilo, etilo, isopropilo, CH(C2H )2, CH (CH3) CH2CH3, CF3, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(CH3), o N(CH3)2; o R3 representa NHS02R3b, en donde R3b representa cada que se presenta ciclopropilo, NH(CH3), N(CH3)2, o N(CH3)0CH3; o (c) R3 representa NHCOR3a en donde R3a representa isopropilo; Todavía aspectos particulares adicionales de la presente invención se proporcionan por compuestos de la Fórmula I en donde: (a) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 6 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, o COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , o halo; (b) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, o COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinlilo, y triazinilo, substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , o halo; (c) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, o COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C1-C4) , o halo; (d) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, o COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, metilo, fluoro, o cloro; (e) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, o COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno substituido opcionalmente con un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo, fluoro, o cloro; Incluso modalidades más particulares de la presente invención se proporcionan por los compuestos de la Fórmula I(a), I(b), y I(c), abajo: Fórmula I (a) en donde, R1 representa ciano, halo, alcoxi (C1-C4) , halo alcoxi (C1-C4), CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, O COH; R3 representa NHCOR3a; R3a representa alquilo (C?-C6) , alcoxi (Ci-Cß) , ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C1-C4) , o N,N-dialquilamina (Ci-Cß) ; y R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C1-C4), o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aspectos más particulares del compuesto de la Fórmula I (a) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R1 representa ciano, fluoro, bromo, cloro, metoxi, OCF3, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, O COH; (b) R1 representa ciano, fluoro, bromo, cloro, metoxi, OCF3, CH=NOCH3, o COH; (c) R1 representa ciano, bromo, metoxi, OCF3, CH=NOCH3, o COH; (d) R1 representa ciano, metoxi, OCF3, CH=NOCH3, o COH; (e) R1 representa ciano; (f) R1 representa metoxi; (g) R1 representa OCF3; (h) R1 representa CH=NOCH3; o (i) R1 representa COH. Aspectos particulares adicionales del compuesto de la Fórmula I (a) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R3 representa NHCOR3a, en donde R3a representa alquilo (Ci-Cß) , alcoxi (C?-C6) , ciclopropilo, o N,N-dialquilamina (Ci-Cß) ; (b) R3 representa NHCOR3a, en donde R3a representa isopropilo, metoxi, ciclopropilo, o N(CH3)2; (c) R3 representa NHCOR3a, en donde R3a representa isopropilo; (d) R3 representa NHCOR3a, en donde R3a representa metoxi; (e) R3 representa NHCOR3a, en donde R3a representa ciclopropilo; o (f) R3 representa NHCOR3a, en donde R3a representa N(CH3)2 Todavía aspectos particulares adicionales del compuesto de la Fórmula I (a) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinlilo, y triazinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , o halo; (b) R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?~ C4) , o halo; (c) R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, metilo, cloro, o fluoro; (d) R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno substituido opcionalmente con un substituyente seleccionados del grupo que consiste de amino, metilo, cloro, o fluoro; (e) R4 representa un grupo de los siguientes Modalidades aún más particulares de la presente invención se proporcionan por los compuestos de la Fórmula I(b), a continuación: Fórmula I (b) en donde, R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C1-C4) , halo alquilo (C?~C4) , halo alcoxi (C1-C4) , C(=S)NH2, CH=NOCH3, CH=NOH, CORla, ORl , S02Rlc, NHCORld; Rla representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C?~ C4) , alcoxi (C1-C4) , o halo alquilo (C1-C4) ; Rlb representa alquilo (C?-C4) , ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; Rlc representa alquilo (C1-C4) ; Rld representa alcoxi (C1-C4); R2 representa hidrógeno, halo, alquilo (C?-C4), o alcoxi (C1-C4), o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula R3 representa NHCOR3a o NHS02R3b; R3a y R3 cada uno independientemente representa cada que se presenta alquilo (Ci-Cß) , halo alquilo (C1-C4) , alcoxi (C_-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C1-C4) , N,N- dialquilamina (C?-C6) , o N(CH3)OCH3; y R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo alquilo (C?-C ) , halo alcoxi (C1-C4) , NH-alquilamina (C1-C4) , N, N-dialquilamina (C?~ C6) , NHSO2CH3, o COOCH3; Aspectos particulares adicionales del compuesto de la Fórmula I (b) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R1 representa hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C1-C4), halo alquilo (C1-C4) , halo alcoxi (C?-C4) , CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CORla, ORlb, S02Rlc, o NHCOR1-01; (b) R1 representa hidroxi, ciano, fluoro, cloro, bromo, nitro, metilo, CF3, CHF2, 0CF3, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCil3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, CORla, ORlb, S02Rlc, o NHCORld; (c) R1 representa hidroxi, ciano, fluoro, cloro, bromo, nitro, metilo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOC'I3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, CORl en donde Rla representa hidróqeno, hidroxilo, amino, metilo, metoxi, etoxi, o CF3; 0Rlb en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isoptropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo; o NHCORld en donde Rld representa metoxi o ett 1 ; (d) R1 representa ciano, fluoro, cloro, bromo, metilo, CF3, CIIF2, OCF3, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C(NOC I2CH3)CH3, CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidro rio, amino, metilo, metoxi, etoxi, o CF3; 0Rlb en donde Rlb ¡representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, cicloo opilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc reprc ,enta metilo; o NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi (e) R1 representa ciano, fluoro, cloro, bromo, CH=NOCH3, CH=N ' ¿CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, o 0Rlb en donde Rlb repr enta metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o CK opropilmetilo; ( ) R1 representa ciano; ) R1 representa fluoro, bromo, o cloro; .1) R1 representa CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, o C(NOr CH3)CH3; ( ) R1 representa ORlb en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o cicle iropilmetilo; odavía aspectos particulares adicionales de los compí stos de la Fórmula I(b) se proporcionan por compuestos en le : a) R2 representa hidrógeno, bromo, cloro, fluoro, metil 1, o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fór-n a (b) R2 representa hidrógeno, bromo, cloro, o fluoro; (c) R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi; (d) R2 representa hidrógeno o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula (e) R2 representa hidrógeno. Todavía aspectos particulares adicionales de los compuestos de la Fórmula I (b) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R3 representa NHC0R3a o NHS02R3 , en donde R3a y R3 cada uno independientemente representa cada que se presenta metilo, etilo, isopropilo, CH(C2H5)2, CH (CH3) CH2CH3, CF3, CHF2, metop, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(CH3), N(CH3)2, o N(CH3)OCH3; (b) R3 representa NHC0R3a en donde R3a representa cada que se presenta metilo, etilo, isopropilo, CH(C2Hs)2, CH ( CI J ) CH2CH3, CF3, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(C'!3), o N(CH3)2; o R3 representa NHS02R3b, en donde R3b representa cada que se presenta ciclopropilo, NH(CH3), N(CH3)2, o N(CH3)OCH3; (c) R3 representa NHCOR3a en donde R3a representa metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo; (d) R3 representa NHCOR3a en donde R3a es isopropilo; Además aspectos particulares del compuesto de la Fórmula I (b) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, bromo, cloro, fluoro, nitro, metilo, metoxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, o COOCH3; (b) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, bromo, cloro, fluoro, nitro, metilo, metoxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, o COOCH3 y un segundo substituyente seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro, fluoro, o metilo; (c) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, fluoro, metilo, o metoxi, y un segundo substituyente que es fluoro; (d) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un subsituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, fluoro, metilo, o metoxi, (e) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo ciano; (f) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo fluoro; (g) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo metilo; o (h) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo metoxi; Aspectos particulares adicionales de la presente invención se proporcionan por compuestos de la Fórmula I (c) Fórmula I (c) en donde, R1 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituidos opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?~C4) , o halo; R3a representa alquilo (C?-C6) , halo alquilo (C?~C4) , alcoxi (C1-C4) , ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (Ci-C4), N,N-dialquilamina(C?-C6) , o N(CH3)OCH3; y R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?~C4) , halo alquilo (C?-C4) , halo alcoxi (C1-C4) , NH-alquilamina (C1-C4) , N, N-dialquilamina (C?-C6) , NHS02CH3, o COOCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Otros aspectos particulares del compuesto de la Fórmula I (c) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R1 representa un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinlilo, y triazinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4), halo, halo alquilo (C?-C4) , o halo alcoxi (C1-C4) ; (b) R1 representa un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C?-C4), alcoxi (C1-C4) , halo, CF3, CHF2, OCF3, o OCHF2; (c) R1 representa un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, metilo, o fluoro; (d) R1 representa un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo, o fluoro, y un segundo substituyente que es metilo; (e) R1 representa un grupo de la fórmula Aspectos más particulares del compuesto de la Fórmula I (c) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R3a representa alquilo (Ci-Cß) , ciclopropilo, o ciclobutilo; (b) R3a representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo; (c) R3a representa isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo; o (d) R3a representa isopropilo Aspectos más particulares del compuesto de la Fórmula I (c) se proporcionan por compuestos en donde: (a) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo alquilo (C1-C4) , halo alcoxi (C?-C4), NH-alquilamina (C1-C4) , N,N-dialquilamina(C?-C6) , NHS02CH3, o COOCH3; (b) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, alquilo (C1-C4) , o alcoxi (C1-C4); (c) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, fluoro, metilo, o metoxi; (d) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, fluoro, metilo, o metoxi; (e) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo ciano; (f) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo fluoro; (g) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo metilo; o (h) R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un grupo metoxi. Como un aspecto especialmente particular, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula I (a), en donde R1 representa ciano, halo, o CH=N0CH3; R3 representa NHCOR3a; R3a representa alquilo (C?-C6) , alcoxi (Ci-Cß) , ciclopropilo, o NH-alquilamina (C1-C4) ; y R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo, etilo, isopropilo, y fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto más particular, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula I (a), en donde R1 representa ciano o CH=NOCH3; R3 representa NHCOR3a; R3a representa metilo, etilo, isopropilo, o ciclopropilo; y R" representa un grupo piridina, tiazol, o pirazina substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo y fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Hasta ahora un aspecto particular especialmente adicional, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula I (b) , en donde R1 representa ciano, halo, o CH=NOCH3; R2 representa hidrógeno; R3 representa NHCOR3a; R3a representa alquilo (C?-C6) , alcoxi (Ci-Cß) , ciclopropilo, o NH-alquilamina (C1-C4) ; y R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxilo, ciano, metilo, fluoro, y cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto más especialmente particular, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula I (b) , en donde R1 representa ciano o CH=NOCH3; R2 representa hidrógeno; R3 representa NHCOR3a; R3a representa metilo, etilo, isopropilo, o ciclopropilo; y R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, metilo, y fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como todavía un aspecto particular especialmente adicional, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula I(c), en donde R1 representa un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, y pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, metilo, y fluoro; R3a representa alquilo (C?-C6) , alcoxi (C?-C6) , ciclopropilo, or NH-alquilamina (C?~C4) ; y R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxilo, ciano, metilo, fluoro, y cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto más particular, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula I(c) en donde R1 representa un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, y pirimidinilo, cada uno substituido opcionalmente con un substituyente seleccionados del grupo que consiste de amino, metilo, y fluoro; R3a representa metilo, etilo, isopropilo, o ciclopropilo; y R4 representa un grupo fenilo substituido opcionalmente con un substituyente seleccionados del grupo que consiste de ciano, metilo, y fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, se entenderá que un aspecto más particular de la presente invención se proporciona por aquellos compuestos de la Fórmula I, Fórmula I (a) , Fórmula I (b) , y Fórmula I(c) ejemplificados en la presente. Adicionalmente, los métodos, usos, y composiciones que se comprenden en los compuestos ejemplificados en la presente de la Fórmula I, Fórmula I (a) , Fórmula I (b) , y Fórmula I (c) , son también un aspecto más particular de la presente invención. Todos los compuestos de la presente invención se pueden preparar químicamente, por ejemplo, al seguir las rutas sintéticas establecidas en los Esquemas de reacción y/o las Preparaciones y Ejemplos abajo. Sin embargo, la siguiente discusión no se pretende que limite el alcance de la presente invención de ninguna manera. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas descritas se pueden combinar de diferentes maneras, o en conjunto con etapas a partir de los diferentes esquemas de reacción, para preparar los compuestos adicionales de la Fórmula I. Todos los substituyentes, a menos que se indique de otra manera, son como se definió anteriormente. Los reactivos y materiales de partida son fácilmente disponibles para un experto ordinario en la técnica. Por ejemplo, ciertos reactivos o materiales de partida se pueden preparar por un experto ordinario en la técnica siguiendo los procedimientos descritos en Khanna, I.K., et al., J. Med. Chem . (2000) 43, 3168-3185; Erlenmeyer, H., et al. Helv. Chim . Acta (1944), 27, 1437-1438; McElhinney, R.S., et al., J. Med. Chem . (1998) 41 , 5265-5271; Yang, L., et al., Bioorg. Med. Chem . Let t . (1999) 9, 1761-1766; Hermitage, S.A, Cardwell, K.S., Chapman, T., Cooke, J. W. B., Newton, R., Org. Process Res . Dev. , (2001) 5(1), 37-44; R Frenette et al, Bioorg. Med. Chem . Lett . , (1999) 9(16) 2391-2396; Campaigne, E., Thompson, R. L., Van Werth, J. E., Journal of Medi cinal & Pharma ceutical Chemistry, (1959) 1, 577-600; Kikelj, D. y Urleb, U., Science of Synthesis, (2002) 11 , 627-833; Tsunoda, T., et al., Tetrahedron Lett . (1996) 37, 2459-2462. Los tetrahidrocarbazoles se pueden preparar por un experto ordinario en la técnica usando la síntesis de indol Fischer como se revisa por Hughes, OPPI (1993), 25(6), 607-32. Los reactivos adicionales, materiales de partida, o procedimientos útiles se pueden encontrar en WO99/55302.
Otros reactivos necesarios y materiales de partida se pueden hacer por procedimientos los cuales se seleccionan de técnicas estándares de química orgánica y heterocíclica, técnicas las cuales son análogas a las síntesis de compuestos 5 conocidos estructuralmente similares, y los procedimientos descritos en los Ejemplos abajo, incluyendo cualquiera de los procedimientos novedosos.
Esquema de reacción I En el Esquema de reacción I, Etapa A, un cloruro o anhídrido ácido, tal como anhídrido isobutírico se hace reaccionar con un trans-4-aminociclohexanol (1) substituido o no substituido y trietilamina en un solvente inerte tal como 0 tetrahidrofurano o dioxano a alrededor de 0 hasta 50°C durante alrededor de 10 hasta 48 horas. El producto amida de la Fórmula (2) (en donde Z representa por ejemplo un alquilo pequeño, tal como isopropilo, o cicloalquilo, O-Bn, o alcoxi) se puede aislar al diluir con agua, y lavar con éter de 5 dietilo hasta removerse por productos. La amida (2) se puede entonces desalar completamente al agregar cloruro de sodio y extraer con diclorometano. Además, amida (2) que se precipita del acuoso se puede también aislar por filtración. Otro método preferido de la Etapa A realizada, usa una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un solvente prótico tal como metanol con un cloruro ácido, con cloruro ciclopropilcarbonilo siendo preferido. La reacción se conduce a alrededor de 0 hasta 50°C durante alrededor de 10 hasta 48 horas. El producto se puede aislar por concentración de la reacción y resuspensión en metanol/cloruro de diclorometano hasta remover las sales inorgánicas. En el Esquema de reacción I, Etapa A, en donde el producto (2) tiene Z = O-bencilo, el método preferido es el de Janda, K. D. y Ashley, J. A. Synth. Comm . (1990) 20, 1073-1082. En el Esquema de reacción I, Etapa B, un derivado de la Fórmula (2) se oxidiza a una cetona de la Fórmula (3) usando un agente oxidante tal como clorocromato de piridinio en un solvente inerte tal como diclorometano y agitando a alrededor de 0 hasta 50°C durante alrededor de 10 hasta 48 horas. La reacción se mezcla con una gran cantidad de sílice y se filtra sobre una almohadilla de sílice levigando con un solvente apropiado tal como diclorometano y acetato de etilo/hexano para obtener una ceto amida cíclica de la Fórmula (3) .
Alternativamente, en particular en donde Z = O-bencilo, una oxidación Swern es el método preferido para obtener la cetona de la Fórmula (3) . La oxidación Swern usa condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, tal como tratamiento con cloruro de oxalilo en la presencia de DMSO en un solvente inerte tal como diclorometano a una temperatura de alrededor de -80 hasta -60°C durante alrededor de 1 hasta 2 horas, seguido por tratamiento con trietilamina a -80°C hasta temperatura ambiente durante alrededor de 1 hasta 24 horas. El producto se aisla usando técnicas de extracción estándares . Esquema de reacción II En el Esquema de reacción II, Etapa A, una sal de fenilhidrazina (por ejemplo la sal de clorohidrato) de la Fórmula (4), se hace reaccionar con una cetona cíclica de la Fórmula (3) en una síntesis de indol de Fischer para proporcionar un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (5) . La hidrazina y cetona se hacen reaccionar en etanol saturado con gas de cloruro de hidrógeno a reflujo durante alrededor de 10 hasta 48 horas y se aisla usando técnicas de trabajo acuosas estándares. Alternativamente la reacción se puede realizar sin el gas de cloruro de hidrógeno simplemente al usar una sal de clorohidrato fenil hidrazina de la Fórmula (4) con una cetona de la Fórmula (3) en etanol a alrededor de 50 hasta 85°C durante alrededor de 10 hasta 72 horas. En todavía otro procedimiento una sal de clorohidrato de fenilhidrazina de la Fórmula (4) y una cetona de la Fórmula (3) se puede reaccionar como una mezcla heterogénea agitada vigorosamente en agua y ácido clorhídrico concentrado a alrededor de 80 hasta 100°C durante alrededor de 4 hasta 8 horas como se describe esencialmente en Patente de E.U.A No. 6,359,146B1. El tetrahidrocarbazol se puede entonces aislar por filtración. Usando todavía otra variación, cloruro de acetilo y etanol absoluto se agitan a 0°C hasta temperatura ambiente durante alrededor de 1 hasta 2 horas. Una sal de clorohidrato fenilhidrazina de la Fórmula (4) y una cetona de la Fórmula (3) se agregan luego al etanol/HCl y se ponen a reflujo durante alrededor de 10 hasta 72 horas. Se reconocerá por un experto en la técnica que hidrazinas de fenilo de la Fórmula (4) se pueden obtener a partir de la anilina correspondiente al tratar con ácido nitroso para formar la sal de diazonio, seguido por reducción con cloruro de estaño (II). El aislamiento del derivado de tetrahidrocarbazol de la Fórmula (6) se realiza al agregar agua directamente y filtrar el precipitado resultante o al usar técnicas estándares de un trabajo acuoso y extracción con un solvente orgánico. Los enantiómeros ( R) y ( S) de tetrahidrocarbazoles de la Fórmula (6) se obtienen por cromatografía quiral usando técnicas estándares comunes para un experto en la técnica. Los enantiómeros se usan en reacciones posteriores como se describe en el Esquema de reacción III a través de Esquema de reacción VIII. En el Esquema de reacción II, Etapa B, tetrahidrocarbazoles de la Fórmula (6) se pueden obtener por una reacción de anulación catalizada por paladio entre una cetona cíclica de la Fórmula (3) y una yodoanilina de la Fórmula (5) como se describe generalmente en Chen, C, et . al., J. Org. Chem . (1997), 62, 2676-2677. La cetona y yodoanilina se hacen reaccionar en un solvente inerte tal como dimetilformamida en la presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio y una base de amina tal como 1, 4-diazobiciclo [2.2.2] octano (DABCO). La reacción se calienta bajo condiciones anhidras a una temperatura de alrededor de 80 hasta 150°C durante 6 hasta 48 horas. El producto se puede aislar por técnicas de extracción común y purificar por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de reacción I I I O ,x Etapa A O O (7) Etapa E R'^OH R4/ O O (10) Etapa B (12) O-alkyl (8) Etapa D H Etapa C " ^X (9) (11) En el Esquema de reacción III, Etapa A, un aldehido de la Fórmula (7), se reduce a un alcohol de la Fórmula (10) . Una amplia gama de métodos para reducir aldehidos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en el texto de R.C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 528 - 534. El método preferido es reducción con borohidruro de sodio en etanol o metanol a temperatura ambiente hasta 60°C durante alrededor de 30 min hasta 24 horas. Alternativamente, como se muestra en el Esquema de reacción III, Etapa B, el alcohol se obtiene al reducir un éster de la Fórmula (8) . Numerosos métodos para reducir esteres carboxílicos a alcoholes son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en el texto de R.C. Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 549 - 551. El método preferido es reducción con borohidruro de litio en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano o dioxano a temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante alrededor de 1 hasta 48 horas. En el Esquema de reacción III, Etapa C, un compuesto de Fórmula (9), en donde R4 es arilo o heteroarilo, se halógena para proporcionar un haluro de alquilo de la Fórmula (11) . El compuesto de la fórmula (9) se trata con un iniciador radical libre tal como peróxido de benzoilo o 1,1'-azobisisobutironitrilo o 1, 1' -azobis (ciclohexancarbonitrilo) en tetracloruro de carbono con N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida bajo radiación de una luz UV. El método preferido es tratamiento con 1,1'-azobis (ciclohexancarbonitrilo) y N-bromosuccinimida a alrededor de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de tetracloruro de carbono, durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se puede luego purificar usando técnicas estándares tal como filtración de componentes insolubles, seguido por cromatografía de gel de sílice. En el Esquema de reacción III, Etapa D, un alcohol de la Fórmula (10) se convierte a un haluro de alquilo de la Fórmula (11), en donde X representa, por ejemplo, Br o Cl, con Br siendo preferido. Una variedad de métodos para esta transformación son conocidos por aquellos expertos en la técnica tal como los siguientes: bromuro de hidrógeno 47% en ácido acético, dibromotrifenilfosforano con trietilamina, cloruro de tionilo, tribromuro de fosforo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida con sulfuro de metilo, o bromuro de acetilo. El método preferido es tratamiento con bromuro de acetilo a -78°C hasta 50°C con la temperatura preferida a 0°C hasta temperatura ambiente, durante alrededor de 1 hasta 48 horas. El producto se aisla usando un acetato de etilo, preparación de bicarbonato de sodio y se puede purificar por técnicas estándares tal como cromatografía de gel de sílice. Otro método preferido es tratamiento del alcohol con cloruro de tionilo a alrededor de 0°C durante 30 minutos hasta 4 horas para dar un haluro de alquilo de la Fórmula (II), en donde X representa Cl. Alternativamente, en el Esquema de reacción III, Etapa E, un alcohol de la Fórmula (10) se convierte a un éster de ácido metiisulfónico de la Fórmula (12). El alcohol se combina con una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina y se trata con metansulfonilcloruro en un solvente inerte tal como diclorometano. La reacción se mantiene a 0°C a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta 4 horas. El producto se aisla por técnicas de extracción conocidas por algún experto en la técnica.
Esquema de reacción IV Etapa A (11) o (12) En el Esquema de reacción IV, Etapa A, un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (6) se alquila con un agente de alquilación de la Fórmula (11) en donde X es bromuro o cloruro, o con un agente de la Fórmula (12) para dar un tetrahidrocarbazol substituido con N de la Fórmula (14). El anión del tetrahidrocarbazol se genera en un solvente inerte tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona , tetrahidrofurano, dioxano, o tolueno con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, bis (trimetilsilil) amida de potasio o sodio, o carbonato de cesio. Los solventes preferidos son dimetilformamida y tetrahidrofurano con hidruro de sodio y bis (trimetilsilil) amida de potasio siendo las bases preferidas. Después de alrededor de 10 hasta 60 minutos de tratamiento con base, el anión se trata con un haluro de bencilo, a alrededor de -78 hasta 23°C y continua durante alrededor de 4 hasta 48 horas. Cuando se usa carbonato de cesio la base y haluro de bencilo se puede agregar directamente y la reacción se calienta durante alrededor de 50 hasta 100°C durante alrededor de 10 hasta 72 horas. En el Esquema de reacción IV, Etapa B, un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (6), se hace reaccionar con un alcohol de la Fórmula (10), en una reacción Mitsunobu para proporcionar un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (14). Los sistemas óxido reducción comunes, conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) /trifenilfosfina, N, N, N' , N' -tetrametilazodicarboxamida (TMAD) /tributilfosfina o 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) /tributilfosfina se usan para efectuar la transformación, con el último siendo el sistema óxido reducción preferido. El producto se aisla por la evaporación del solvente y disolución del material crudo en acetato de etilo/agua. La mezcla se leviga sobre un cartucho de extracción de fase sólida con acetato de etilo y se puede luego purificar usando técnicas estándares tal como cromatografía de gel de sílice. Alternativamente, trialquilfosforanos estabilizados, tal como (ciano-metilen) tributilfosforano (CMBP) o (ciano-metilen) trimetilfosforano (CMMP) (preparado como se describe en Tsunoda, T., et al., Tetrahedron Let t . (1996) 37, 2459- 2462) se pueden usar con alcoholes de la Fórmula (6) para preparar un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (11) (ver Bobrun, A. y Casi, G., Tetrahedron Let t . (2002) 43, 2187-2190) . En el Esquema de reacción IV, Etapa C, se proporciona todavía una ruta adicional para obtener tetrahidrocarbazoles de la Fórmula (14), en donde el tetrahidrocarbazol se construye con el grupo bencilo enlazado a la hidrazina de fenilo como en la fórmula (13) . Las N-bencil-N-fenilhidrazinas se obtienen como se describe por Audrieth, L. F., eisiger, J. R., Cárter, H. E., J. Org. Chem . (1941) 6, 417-420. La cetona de la Fórmula (3) y la N-bencil-N-fenilhidrazina de la Fórmula (13) se agitan en ácido acético a 50°C a temperatura de reflujo durante alrededor de 1 hasta 24 horas. El producto se aisla por dilución con agua y extracción con benceno o tolueno y luego se purifica por recristalización.
Esquema de reacción V En el Esquema de reacción V, un tetrahidrocarbazol de metoxi de la Fórmula (15) se desmetila para dar un fenol de la Fórmula (16) . La conversión de un arilo de metoxi a un fenol se realiza por una variedad de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Estos incluyen: etantiolato de sodio en DMF, 48% HBr en ácido acético, clorohidrato de piridina puro a temperatura alta, y tribromuro de boro. El tetrahidrocarbazol de metoxi se trata preferiblemente con tribromuro de boro en un solvente inerte tal como diclorometano a una temperatura de 0 hasta 40°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se aisla por la evaporación del solvente en la presencia de metanol y se puede purificar por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción V, Etapa B, un fenol de la Fórmula (16) se alquila para dar un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (17) usando un haluro de alquilo y una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un solvente inerte tal como acetona, dimetilformamida o N-metilpirrolidinona. Las condiciones preferidas usan carbonato de cesio o hidruro de sodio en dimetilformamida a temperatura ambiente hasta 50°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se aisla por técnicas de extracción y se puede purificar por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de reacción VI En el Esquema de reacción VI, un tetrahidrocarbazol de metoxibencilo de la Fórmula (18), se convierte a un fenol de la Fórmula (19), una reacción la cual se puede realizar por una variedad de métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, como se describe en el Esquema de reacción V, Etapa A. El método preferido es tratamiento con tribromuro de boro en un solvente inerte tal como diclorometano a una temperatura de 0 hasta 40°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se aisla por la evaporación del solvente en la presencia de metanol o por técnicas de extracción común usando agua y un solvente orgánico. La purificación se realiza por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de reacción VII (23) En el Esquema de reacción VII, el grupo nitro se elabora además hacia aminas y derivados de amina usando química bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Así en el Esquema de reacción VII, Etapa A, un nitro bencil tetrahidrocarbazol de la Fórmula (20) se reduce a una anilina de la Fórmula (21). Son una variedad de métodos para reducir grupos arilnitro que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en el texto de R.C.
Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 412 - 415. El método preferido es reducción con dihidrato de cloruro de estaño (II) en una mezcla de un solvente prótico, tal como etanol, y ácido clorhídrico concentrado a una temperatura de 40 hasta 80°C durante alrededor de 30 minutos hasta 24 horas. El producto se aisla al tomar la reacción alcalina con hidróxido de sodio y extracción con un solvente orgánico. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice. Alternativamente, otro método preferido para hacer la reducción es con platino sulfurado, 5% en peso sobre carbono en un solvente tal como metanol o etanol, en un agitador Parr bajo hidrógeno 55 psi (3.866 kg/cm2). La hidrogenación se efectúa a temperatura ambiente durante alrededor de 4 hasta 24 horas. El producto se aisla por técnicas de filtración comunes a aquellos expertos en la técnica y se purifica por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción VII, Etapa B, la anilina de la Fórmula (21) se puede convertir a otros derivados, tal como la sulfonamida de la Fórmula (22). La anilina se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo en un solvente inerte tal como diclorometano o dimetilformamida con una base orgánica tal como piridina. La reacción se realiza a una temperatura de 0 hasta 40°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se puede aislar por técnicas de extracción común y se purifica por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción VII, Etapa C, una anilina de la Fórmula (21) se acila para formar una amida de la Fórmula (23) . La anilina se hace reaccionar con un cloruro ácido en un solvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano en la presencia de una base orgánica tal como trietil amina o diisopropiletilamina. La reacción se realiza a una temperatura de 0 hasta 40°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se puede aislar por técnicas de extracción común y se purifica por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción VII, Etapa D, una anilina de la Fórmula (21) se convierte a un alquil amina de la Fórmula (24) (uno o ambos de R5 y R6 representan un grupo alquilo) una aminación reductiva. Los métodos para aminación reductiva son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y son se pueden encontrar en el texto de R.C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 421-423. Un método preferido para obtener un alquilamina de la Fórmula (24) es reacción con un aldehido en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético. La reacción se calienta 40 hasta 100°C durante 4 hasta 48 horas con cantidades adicionales de reactivos necesarios. El producto se puede aislar por técnicas de extracción común y se purifica por cromatografía en gel de sílice. Alternativamente la reducción se puede realizar con cianoborohidruro de sodio en un solvente inerte tal como acetonitrilo, dimetilformamida, o tetrahidrofurano. Un aldehido alquilo tal como formaldehído se pueden usar en exceso para obtener un dimetil anilina de la Fórmula (24) (R5 y R6 cada uno representa metilo) . La reacción se realiza a temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se puede aislar por técnicas de extracción común y se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de reacción VIII En el Esquema de reacción VIII, Etapa A, un nitrilo tetrahidrocarbazol, de la Fórmula (25) se cicliza con tiosemicarbazida para dar un aminotiadiazol de la Fórmula (26) . El nitrilo y tiosemicarbazida se calientan a alrededor de 40 hasta 120°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas en un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se vacía sobre hidróxido de amonio diluido y el precipitado se filtra para obtener el producto (26) . Alternativamente el producto (26) se aisla por técnicas de extracción estándares y se puede luego purificar por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción IV, Etapa B, el aminotiadiazol se puede deaminar usando isoamilnitrito para dar un derivado de tiadiazol no substituido de la Fórmula (27). El aminotiadiazol (26) se trata con isoamilnitrito en un solvente tal como dimetilformamida o IV-metilpirrolidinona a temperatura ambiente hasta 100°C durante alrededor de 0.5 hasta 16 horas. El producto se aisla usando técnicas de extracción estándares con agua y acetato de etilo y se puede purificar por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de reacción IX En el Esquema de reacción IX, Etapa A, un nitrilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (25) se convierte a un tioamida primario de la Fórmula (28) . El nitrilo se trata con tioacetamida en reflujo ácido clorhídrico 4 N en dioxano durante alrededor de 4 hasta 48 horas. La mezcla del producto se neutraliza con bicarbonato de sodio y el producto (28) se aisla por técnicas estándares, tal como filtración. En el Esquema de reacción V, Etapa B, una tioamida primaria de la Fórmula (28) se hace reaccionar con una halocetona alfa en donde X representa Cl o Br y R' y R" cada uno independientemente representa, por ejemplo, H o alquilo, para proporcionar un tiazol de la Fórmula (29) . La tioamida se trata con la halocetona alfa en un solvente tal como dimetilformamida, W-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, etanol, o isopropanol a alrededor de 50 hasta 120°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. Una vez que se enfría la reacción se mezcla con agua y el precipitado se colecta. Alternativamente, el producto (29) se puede aislar por técnicas de extracción estándares y se purifica por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de reacción X En el Esquema de reacción X, Etapa A, un bromotetrahidrocarbazol de la Fórmula (30) , se prepara por ejemplo, como se describe en los Esquemas de reacción II -IV, se hace reaccionar con un éster boronato tal como bis (pinacolato) borano, un ligando de fosfina, tal como triciciohexilfosfina, un catalizador de paladio tal como tris (bencilidenacetona) dipaladio, y una base tal como acetato de potasio. Un solvente inerte tal como sulfóxido de dimetilo o formamida de dimetilo se usa y la reacción se calienta bajo argón o nitrógeno a 50 hasta 120°C durante 4 hasta 48 horas. La reacción se vacía dentro de agua y se aisla usando técnicas de extracción estándares. El producto se puede luego purificar al levigar más de alúmina neutra para proporcionar un éster boronato de la Fórmula (31) . En el Esquema de reacción X, Etapa B, el éster de boronato de la Fórmula (31) se acopla a un haloheteroarilo no substituido o substituido (Hetero-X, donde X representa un grupo halo y Hetero representa heteroarilo no substituido o substituido) usando una reacción Suzuki con un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), y una base tal como carbonato de potasio 2M. Un solvente inerte se usa tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, o etilen glicol dimetil éter, con dioxano siendo preferido. La reacción se calienta bajo una atmósfera inerte de argón o nitrógeno a 50 hasta 120°C durante 4 hasta 48 horas. La reacción se vacía dentro de agua y se aisla usando técnicas de extracción estándares. El producto se puede luego purificar por cromatografía en gel de sílice para proporcionar a tetrahidrocarbazol substituido con heterocíclico de la Fórmula (32) .
Esquema de reacción XI En el Esquema de reacción XI, Etapa A, un aminohaloheteroarilo de la Fórmula (33), en donde Q representa O, S, N, o CH=CH, se hace reaccionar con hexano-2,5-diona con carbonato de sodio y ácido acético en un solvente inerte tal como benceno. La reacción se puso a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 4 hasta 48 horas de conformidad con un procedimiento similar al que se describe por Macor, J. E., Chenard, B. L., Post, R. J. J. Org. Chem . (1994) 59, 7496-7498. La reacción se concentra y el producto se puede luego purificar por cromatografía en gel de sílice para dar el heteroarilo amino protegido de la Fórmula (34). En el Esquema de reacción XI, Etapa B, el aminoheteroarilo protegido de la Fórmula (34) se acopla al éster de boronato de la Fórmula (31) usando condiciones como se describen esencialmente para Esquema de reacción X, Etapa B, anterior para dar un tetrahidrocarbazol substituido con heteroarilo de la Fórmula (35). Un catalizador de paladio preferido para esta reacción es diclorometano dicloro [1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) aducto usando carbonato de sodio 2M en dioxano. En el Esquema de reacción XI, Etapa C, el heteroarilo protegido de la Fórmula (35) se desprotege usando alrededor de un exceso diez veces de clorohidrato de hidroxilamina, trietilamina e hidróxido de sodio 1 molar en reflujo etanol durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se aisla usando técnicas de extracción estándares para dar el tetrahidrocarbazol substituido con aminoheteroarilo de la Fórmula (36) Esquema de reacción XII Etapa A, donde Z = OBn o Etapa B, donde Z = O-tBu o Etapa C, donde Z = Me En el Esquema de reacción XII, Etapa A, un tetrahidrocarbazol substituido de la Fórmula (37), donde Z = OBn se desprotege para proporcionar el tetrahidrocarbazol substituido con amina de la Fórmula (38). Las condiciones de desprotección comunes para remover un grupo carboxibencilo (CBZ) son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en el texto de T. W. Green y P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1991, 335-338. Las condiciones preferidas usan una mezcla de solvente de etanol y tetrahidrofurano a temperatura ambiente con 5% o 10% paladio sobre carbono bajo gas de hidrógeno a presión atmosférica normal. En el Esquema de reacción XII, Etapa B, un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (37), en donde la amida se protege como un carbamato de ter-foutilo (BOC) (Z = O-t-butilo) , se desprotege para dar el tetrahidrocarbazol substituido con amina de la Fórmula (38) . Las condiciones de desprotección comunes para remover un grupo BOC son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en el texto de T. W. Green y P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1991, 328-330. Las condiciones preferidas usan cloruro de hidrógeno 4N en dioxano a una temperatura de alrededor de 0°C hasta temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos hasta 24 horas. El producto se puede aislar como la sal HCl por filtración. En el Esquema de reacción XII, Etapa C, un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (37) en donde Z = Me se hidroliza a un tetrahidrocarbazol substituido con amino de la Fórmula (38) como la sal de ácido maleico. La amida se trata con peletizados de hidróxido de potasio en una mezcla de 2-metoxietanol y agua y se calienta a 90°C a temperatura de reflujo durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se aisla al remover el solvente in vacuo y extracción con agua y un solvente orgánico. El producto se purifica por recristalización con ácido maleico para dar un compuesto de la Fórmula (38) como la sal de ácido maleico. En el Esquema de reacción XII, Etapa D, una amina de tetrahidrocarbazol de la Fórmula (38) se sulfonila para dar una sulfonamida de la Fórmula (39) por reacción con un haluro de sulfonilo o un cloruro de sulfamoilo. La amina libre o la sal de la amina se combina con un exceso de un base amina tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, dicloroetano o diclorometano. La reacción se agita a una temperatura de 0 hasta 40°C durante 1 hasta 24 horas. El producto se aisla por técnicas de extracción común y se puede purificar por recristalización o por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción XII, Etapa E, una amina de tetrahidrocarbazol de la Fórmula (38) se acila con un compuesto de estructura (42) (en donde X representa halógeno y R? representa, por ejemplo, R3a o OPh-p-N02) para dar una amida de la Fórmula (40) . Se reconoce por un experto en la técnica que hay un inmenso número de métodos para aminas aciladas usando ácidos carboxílicos. Tales métodos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar en el texto de R.C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 972 - 976. El método preferido para obtener un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (40) es al acilar con un cloruro ácido (X representa, por ejemplo Cl) , un cloruro de carbamoilo, o un cloroformiato usando condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. La amina libre o una sal de la amina se combina con un exceso de una base amina orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, dicloroetano o diclorometano, N-metilpirrolidinona, o N, N-dimetilformamida, o una mezcla del mismo. La reacción se agita a una temperatura de 0 hasta 40°C durante 1 hasta 72 horas. El producto se aisla por técnicas de extracción común y se puede purificar por recristalización o por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción XII, Etapa F, una amina de tetrahidrocarbazol de la Fórmula (39), en donde R? representa 0-Ph-p-N02 (p-nitrofeniloxi) se hace reaccionar con una alquil amina o un N, O-dialquilhidroxiamina para dar ureas de tetrahidrocarbazol de la Fórmula (41). El p-nitrofenilcarbamato se combina con un exceso de una base amina orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente aprótico inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidinona, o N, N-dimetilformamida . El método preferido usa tetrahidrofurano con la sal de clorohidrato de metilamina de N, O-dimetilhidroxilamina a una temperatura de 0 hasta 60°C durante alrededor de 1 hasta 48. El producto se aisla por técnicas de extracción común y se puede purificar por recristalización o por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de reacción XIII (44) En el Esquema de reacción XIII, Etapa A, un bromo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (30) se convierte a un nitrilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (25) . El bromuro se trata con 1 hasta 5 equivalentes de cianuro de cobre (I) y 1 hasta 5 equivalentes de yoduro de cobre (I) a una temperatura de 70-150°C en un solvente inerte tal como l-metil-2- pirolidinona durante alrededor de 1 hasta 5 días. El producto se aisla usando técnicas de extracción con acetato de etilo y agua con diamina de etileno hasta remover las sales de cobre. El producto se puede luego purificar por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción XIII, Etapa B, un nitrilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (25) se convierte a un tetrahidrocarbazol acetilo de la Fórmula (43) por una reacción Grignard con haluro de metil magnesio. El nitrilo se trata, preferiblemente con bromuro de metil maganesio en un solvente inerte tal como éter de dietilo o tetrahidrofurano. El método preferido usa tetrahidrofurano a una temperatura de 0 hasta 50°C durante alrededor de 1 hasta 24 horas. La reacción se apaga con un alcohol, tal como metanol, los sólidos se removieron y el filtrado se concentró. El material se trata con reflujo ácido clorhídrico lN/tetrahidrofurano durante alrededor de 1 hasta 5 horas. Un solvente orgánico inmiscible en agua, tal como acetato de etilo, se agrega y el precipitado resultante desecha para llevar el producto. En el Esquema de reacción XIII, Etapa C, un tetrahidrocarbazol de acetilo de la Fórmula (43) se convierte al tetrahidrocarbazol substituido con isoxazol de la Fórmula (44). El acetilo se trata puro con dimetilformamida dimetilacetal a una temperatura de 80 hasta 100°C durante alrededor de 12 horas hasta 4 días. Después de la concentración, el intermediario de enamina se trata con clorohidrato de hidroxilamina en un solvente inerte tal como dioxano o THF a una temperatura de temperatura ambiente hasta 50°C durante alrededor de 30 min hasta 12 horas. El agua se agrega y el isoxazol de la Fórmula (44) se colecta por filtración.
Esquema de reacción XIV En el Esquema de reacción XIV, Etapa A, un bromo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (30) se carbonila para proporcionar un tetrahidrocarbazol substituido con éster de la Fórmula (45). El bromuro se combina con una sal de acetato tal como acetato de sodio en un solvente alcohólico tal como metanol en la presencia de un catalizador de paladio bajo una atmósfera de monóxido de carbono. El método preferido usa diclorometano dicloro [ 1, 1' -bis (difeni1-fosfino) ferroceno] paladio (II) aducto en un reactor Parr con el recipiente de reacción cargado con 55 psi (3.866 kg/cm2) de monóxido de carbono a una temperatura de 50 hasta 100 °C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se puede aislar directamente por cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción XIV, Etapa B, un tetrahidrocarbazol substituido con éster de la Fórmula (45) se hidroliza a un ácido de la Fórmula (46). Se reconocerá por un experto en la técnica que la hidrólisis de éster es una transformación orgánica común y que hay numerosos métodos para efectuar esta reacción tal como diversas bases inorgánicas acuosas. Los métodos específicos para hidrólisis de metil éster se pueden encontrar en T. W. Green y P. G. M. Nuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons, Inc., 2da edición, 1991, p. 231 - 234. El método preferido usa un exceso de hidróxido de litio en una mezcla solvente de agua, un solvente prótico, tal como metanol, y un solvente orgánico miscible en agua inerte tal como tetrahidrofurano. La reacción se preforma a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente durante un periodo de alrededor de 1 hasta 48 horas. El producto se aisla por técnicas de extracción común, tal como acidificación seguido por extracción con un solvente orgánico. En el Esquema de reacción XIV, Etapa C, el tetrahidrocarbazol substituido con ácido de la Fórmula (46) se convierte a un carbamato de la Fórmula (47) usando una reordenación Curtius. Los reordenamientos Curtius son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y son numerosos los protocolos para efectuar esta transformación como se encuentra en el texto de R.C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 431-432. El método preferido usa un reactivo de transferencia azida, tal como difenilfosforilazida y una base amina orgánica, tal como trietilamina en un solvente aromático inerte, tal como benceno o tolueno. La reacción se preforma a una temperatura de 50°C a la temperatura de reflujo del solvente durante alrededor de 4 hasta 24 horas para efectuar reordenación al isocianato. El isocianato se hace reaccionar in si tu con un alcohol, tal como metanol o etanol para proporcionar compuestos de la Fórmula (47). El producto se aisla y se purifica usando técnicas de extracción comunes y cromatografía de gel de sílice.
Esquema de reacción XV En el Esquema de reacción XV, Etapa A, un nitrilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (25) , se reduce a un formilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (48). El nitrilo se trata con catalizador de niquel de aluminio en 90 hasta 95% ácido fórmico en ambiente a temperatura de reflujo durante alrededor de 2 hasta 48 horas. El producto se aisla por adición de un solvente prótico tal como metanol, seguido por filtración y concentración del filtrado. El residuo se purifica además por técnicas de extracción común tal como con solución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo para proporcionar el aldehido de la Fórmula (48) . En el Esquema de reacción XV, Etapa B, un formilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (48) se convierte por adición de hidroxilamina o alcoxiamina para dar una oxima tetrahidrocarbazol de la Fórmula (49) . El aldehido se trata con la sal de clorohidrato de hidroxilamina o metoxiamina en piridina a 0 hasta 100°C durante alrededor de 2 hasta 48 horas. El producto se aisla usando aislamiento común y técnicas de extracción conocidas por aquellos expertos en la técnica . Alternativamente, la Etapa B se realiza en la presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio o potasio. El aldehido de la Fórmula (48) se trata con hidroxilamina o alcoxiamina con hidróxido de sodio en un solvente prótico tal como metanol o etanol acuoso, con etanol acuoso siendo preferido, a alrededor de temperatura ambiente hasta 50°C durante un periodo de alrededor de 2 hasta 48 horas. El producto se aisla por técnicas de extracción común y se purifica sobre gel de sílice. En el Esquema de reacción XV, Etapa C, una oxima de la Fórmula (49), en donde Y = H, se oxidiza a un óxido de nitrilo y luego reacciona in si tu en una cicloadición 1,3-dipolar con un alquino dipolarófilo tal como propino para dar un isoxazol tetrahidrocarbazol de la Fórmula (50). Se reconocerá por un experto en la técnica que hay diversos reactivos usados para efectuar la conversión de oximas a óxidos de nitrilo. Tales reactivos incluyen cloro, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloruro de nitrosilo o hipoclorito de sodio. El método preferido usa gas de propina en una solución con un solvente tal como diclorometano con una solución de hipoclorito de sodio o blanqueador. La reacción se preforma preferiblemente en un tubo sellado a -30 hasta 50°C, con 23°C siendo preferido para un tiempo de alrededor de 1 hasta 48 horas. El producto se puede aislar y se purifica por técnicas comunes tal como extracción y cromatografía de gel de sílice. En el Esquema de reacción XV, Etapa D, un tetrahidrocarbazol de formilo de la Fórmula (48) se convierte por medio de deoxo-fluoración a un difluorometilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (51) usando un reactivo de fluoración nucleofílica. Se reconocerá por un experto en la técnica que reactivos de trifluoruro de dialquilaminoazufre, tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de [bis (2-metoxietil) amino] azufre (Deoxofluor) se usan rutinariamente para introducir fluoro dentro de moléculas orgánicas. Las condiciones preferidas usan 5 hasta 25 equivalentes de Deoxofluor en un solvente halogenado aprótico, tal como dicloroetano, pero preferiblemente diclorometano, a una temperatura de 0 hasta 80°C durante 1 hasta 48 horas. El producto se puede aislar y se purificar por técnicas comunes tal como neutralización con una base inorgánica y extracción, seguido por cromatografía de gel de sílice .
Esquema de reacción XVI El esquema de reacción XVI describe las síntesis en donde la funcionalización a Rl se presenta antes de la alquilación en el nitrógeno de indol con X-CH2R4. En la Etapa A, un compuesto de la Fórmula (6), en donde Rl = Br se convierte a un nitrilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (52) usando condiciones como se describen esencialmente por el Esquema de reacción XIII, Etapa A.
En el Esquema de reacción XVI, Etapa B, un nitrilo de la Fórmula (52) se reduce a un formilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (53), usando condiciones como se describe esencialmente en el Esquema de reacción XV, Etapa A. En el Esquema de reacción XVI, Etapa C, un formilo tetrahidrocarbazol de la Fórmula (53) se convierte por adición de metoxiamina, para dar un metoxima tetrahidrocarbazol de la Fórmula (54), usando condiciones como se describen esencialmente por el Esquema de reacción XV, Etapa B.
En el Esquema de reacción XVI, Etapa D, un metoxima tetrahidrocarbazol de la Fórmula (54), se alquila para dar un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (55), usando agentes de alquilación preparados como se describe en el Esquema de reacción III, y usando condiciones de alquilación como se describe esencialmente en el Esquema de reacción IV, Etapa A o alternativamente usando Mitsunobu condiciones como se describe en el Esquema de reacción IV, Etapa B.
Esquema de reacción XVII (14) El Esquema de reacción XVII describe síntesis en donde la reacción Fisher-Indol se realiza con grupos protectores en la funcionalidad de amina para proporcionar versatilidad en la secuencia sintética. En el Esquema de reacción XVII, Etapa A, una sal de fenilhidrazina (por ejemplo la sal de clorohidrato) de la Fórmula (4), se hace reaccionar con una cetona cíclica de la Fórmula (3) , en donde Z = OBn, en una reacción Fischer indol para proporcionar un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (5) . La hidrazina y cetona se hacen reaccionar en ácido acético y se calientan a alrededor de 60 hasta H0°C, durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se aisla por remoción del ácido acético bajo presión reducida y la trituración del material en un solvente inerte, preferiblemente diclorometano. Después de la filtración, el filtrado se concentra y el material resultante se purifica usando técnicas estándares tal como recristilización o cromatografía de gel de sílice. En el Esquema de reacción XVII, Etapa B, un bencil carbamato tetrahidrocarbazol de la Fórmula (56) se desprotege para proporcionar el amina tetrahidrocarbazol de la Fórmula (57) usando condiciones esencialmente como se describe por el Esquema de reacción XII, Etapa A. Alternativamente, en el Esquema de reacción XVII, Etapa C, un amina tetrahidrocarbazol de la Fórmula (57) se obtiene directamente a partir de la reacción Fisher-Indol de una hidrazina de fenilo substituida de la Fórmula (4) con una cetona de la Fórmula (3), en donde Z = O-t-butilo. El grupo protector (BOC) ter-rmtoxicarbonilo se desdobla bajo las condiciones de reacción acida. El método preferido usa 1 volumen de ácido clorhídrico concentrado y 2 volúmenes de agua a una temperatura de 50 °C a la temperatura de reflujo del solvente durante un periodo de alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se puede aislar al enfriar la reacción y colectar el precipitado. El precipitado sólido se lava con una base acuosa inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio y luego se hace azeotrópica secuencialmente con cloroformo, etanol y luego cloroformo. En todavía otro método, el grupo protector BOC se emplea al reaccionar una cetona de la Fórmula (3), en donde Z = O-t-butilo, con una yodoanilina de la Fórmula (5,) como se describió previamente en el Esquema de reacción II, Etapa B. El grupo BOC se remueve entonces en una reacción posterior como se describió previamente en el Esquema de reacción XII, Etapa B. En el Esquema de reacción XVII, Etapa D, una amina de tetrahidrocarbazol de la Fórmula (57) se acila esencialmente como se describe en el Esquema de reacción XII, Etapa E con un cloruro ácido, un cloruro de carbamoilo, o un cloroformiato usando condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la técnica lo que permitirá reacción selectiva en la amina más nucleofílica contra el nitrógeno de indol. Las condiciones preferidas usan un inserto de solvente tal como dimetilformamida o DMSO con una base orgánica tal como diisopropiletilamina o trietilamina y la reacción se agita a una temperatura de 0 hasta 50 °C durante un periodo de 5 minutos hasta 1 hora. En el Esquema de reacción XVII, Etapa E, un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (58) se alquila con un agente de alquilación de la Fórmula (10), (11), o (12) como se describe en el Esquema de reacción IV, Etapas A o B para dar un tetrahidrocarbazol de la Fórmula (14) .
Determinación de la Actividad Biológica Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen afinidad por el receptor de andrógenos, y tienen así la capacidad de modular la actividad del receptor de andrógenos, se efectuaron primero ensayos de enlace del receptor de la hormona nuclear. Todos los ligandos, radioligandos, solventes, y reactivos empleados en los ensayos de enlace están fácilmente disponibles de Fuentes comerciales, o se pueden sintetizar fácilmente por el técnico de experiencia ordinaria.
Ensayo de Enlace del Receptor Nuclear de la Hormona Esteroide: Los productos de lisis celular de células 293 que sobreexpresan GR humano (receptor glucocorticoide) , AR (receptor andrógeno) , MR (receptor mineralocorticoide) o PR (receptor de progesterona) se usan para ensayos de enlace por competencia para determinar los valores de Ki para los compuestos de prueba. Brevemente, los ensayos de enlace por competencia corren en una solución amortiguadora que contiene 20mM Hepes, pH 7.6, 0.2 mM EDTA, 75 mM NaCl, 1.5 mM MgC12, 20% glicerol, 20mM molibdato de sodio, 0.2 mM DTT, 20 ug/ml de aprotinina y 20 ug/ml de leupeptina, al usar ya sea 0.3 nM de 3H-dexametasona para el enlace de GR, 0.36 nM de 3H-metiltrienolona para enlace AR, 0.25 nM de 3H-aldosterona para enlace de MR, o 0.29 nM de 3H-metiltrienolona para enlace de PR, y ya sea 20 ug del producto de lisis 293-GR, 22 ug del producto de lisis 293-AR, 20ug del producto de lisis 293-MR o 40 ug del producto de lisis 293-PR por pozo. Los compuestos en competencia se añaden a diversas concentraciones en el intervalo desde alrededor de O.OlnM a lOµM. El enlace no específico se determina en presencia de 500 nM de dexametasona para enlace GR, 500 nM de aldosterona para enlace MR, o 500 nM de metiltrienolona para enlace AR y PR: la reacción de enlace (140 µl) se incuba durante la noche a 4°C, luego se agregan 70 µl de solución amortiguadora fría de carbón vegetal y dextrano (que contiene por 50 ml de solución amortiguadora de ensayo, 0.75 g de carbón vegetal y 0.25 g de dextrano) a cada reacción. Se mezclan las placas 8 minutos sobre un agitador orbital a 4°C. Luego se centrifugan las placas a 3,000 rpm a 4°C por 10 minutos. Se transfiere una alícuota de 120 µl de la mezcla a otra placa de 96 pozos y se agrega a cada pozo 175µl de fluido de escintilación Wallac Optiphase "Hisafe 3". Se sellan las placas y se agitan vigorosamente en un agitador orbital. Después de una incubación de 2hrs, se leen las placas en un contador Wallac Microbeta. Los datos se usan para calcular un ICso y % de inhibición a lOµM. La Kd para 3H-dexametasona para el enlace de GR, 3H-metiltrienolona para el enlace AR, 3H-aldosterona para el enlace MR, o 3H-metiltrienolona para el enlace PR, se determina por enlace de saturación. Los valores IC50 para los compuestos de prueba se convierten a Kx al usar la ecuación de Cheng-Prusoff y la Kd determinada por el ensayo de enlace de saturación. Los protocolos de ensayos de enlace para los receptores nucleares de la hormona esteroide similares a aquellos antes descritos, se pueden diseñar fácilmente por el técnico de experiencia ordinaria. Los compuestos representativos de la presente invención tienen una Ki en el ensayo de enlace AR de = 5 µM. Adicionalmente, los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen una Ki en el ensayo de enlace AR < 1.5 µM. Más particularmente, los compuestos preferidos de la presente invención tienen un Ki en el ensayo de enlace AR < 1 µM. Incluso más particularmente, los compuestos más preferidos de la presente invención tienen un Ki en el ensayo de enlace AR < 500 nM. Todavía más particular, los compuestos especialmente preferidos de la presente invención tienen un Ki en el ensayo de enlace AR < 100 nM. La Tabla I (ver a continuación) proporciona datos de enlace para AR para una muestra representativa de los compuestos ejemplificados de la presente invención. Además, los compuestos más particularmente preferidos de la presente invención se enlazan selectivamente al receptor de andrógenos con mayor afinidad con relación a los otros receptores de la hormona esteroide (MR, GR, y PR) . Para demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad del receptor de andrógenos (esto es, ya sea que agonice, agonice parcialmente, antagonice parcialmente, o antagonice) , se efectúan bioensayos los cuales detectan la modulación de la expresión de los genes objetivo en células que se transfectan transitoriamente con una proteína del receptor nuclear y un constructo de gene reportero y elemento de respuesta a hormonas. Los solventes, reactivos, y ligandos empleados en el ensayo funcional están fácilmente disponibles de Fuentes comerciales, o se pueden sintetizar por alguien experto ordinario en la técnica.
Ensayo Funcional de la Modulación del Receptor Nuclear de la Hormona Esteroide: Células hEK293 de riñon embriónico humano, se co-transfectan al usar FuGENE™. Brevemente, el plásmido reportero que contiene dos copias de probasin ARE (elemento de respuesta a andrógenos 5'GGTTCTTGGAGTACT3' ) (SEQ ID N0:1) y el promotor cadena arriba TK del ADNc del reportero de luciferasa, se transfecta con un plásmido que expresa constitutivamente el receptor humano de andrógenos (AR) al usar el promotor viral CMV. El plásmido reportero que contiene dos copias de GRE (elemento de respuesta glucocorticoide 5'TGTACAGGATGTTCT3) (SEQ ID NO: 2) y el promotor cadena arriba TK del ADNc del reportero de luciferasa, se transfecta con un plásmido que expresa constitutivamente ya sea el receptor humano glucocorticoide (GR) , receptor humano mineralocorticoide (MR) , o receptor humano de progesterona (PR), al usar el promotor viral CMV.
Las células se transfectaron en matraces de T150 cm2 en medios DMEM con suero de bovino fetal al 5% agotado en carbón vegetal. Después de una incubación hasta el día siguiente, se tratan con tripsina las células transfectadas, se colocan en placas de 96 pozos en medios DMEM que contienen FBS al 5% agotado en carbón vegetal, se incubaron durante 4h y luego se exponen a diversas concentraciones de los compuestos de prueba en el intervalo desde alrededor de O.OlnM a lOµM. En los ensayos antagonistas, las bajas concentraciones de agonista para cada receptor respectivo se agregan a los medios (0.25nM de dexametasona para GR, 0.3 nM de metiltrienolona para AR, 0.05nM de promegestona para PR y 0.05nM aldosterona para MR). Después de 24 h de incubaciones con compuestos, se hace la lisis de las células y se determina la actividad de la luciferasa. Se ajustan los datos a un ajuste de curva logística de cuatro parámetros para determiner los valores EC50. La eficacia en porcentaje (compuestos con respuestas máximas saturadas) o las estimulaciones máximas en porcentaje (compuestos con respuestas máximas que no se saturan) se determinan con relación a la estimulación máxima obtenida con los siguientes agonistas de referencia: lOOnM de metiltrienolona para ensayo AR, con 30nM promegestona para el ensayo PR, con 30nM aldosterona para el ensayo MR y con lOOnM dexametasona para el ensayo GR. Los valores IC50 se pueden determinar similarmente al usar los datos de ensayo del modo antagonista. En el modo antagonista, las inhibiciones en porcentaje se determinan al comparar la actividad del compuesto de prueba en la presencia de una baja concentración de agonista (0.25nM de dexametasona para GR, 0.3 nM de metiltrienolona para AR, 0.05nM de promegestona para PR y 0.05nM aldosterona para MR) a la respuesta producida por la misma baja concentración de agonista en la ausencia del compuestos de prueba.
Ensayo de reportero C2C12 AR/ARE: Como un indicador de la actividad agonista en tejido muscular, se efectúa el ensayo de reportero C2C12 AR/ARE. Brevemente, las células C2C12 de mioblsato de ratón se cotransfectan al usar FuGENE™. Un plásmido reportero que contiene un GRE/ARE (elemento de respuesta glucocorticoide/elemento de respuesta a andrógenos 5'TGTACAGGATGTTCT3) (SEQ ID NO: 3) y el promotor cadena arriba TK del ADNc del reportero de luciferasa, se transfecta con un plásmido que expresa constitutivamente el receptor humano de andrógenos (AR) al usar el promotor viral CMV. Las células se transfectan en matraces T150 cm2 en medios DMEM con 4% o 10% de suero de bovino fetal (FBS) . Después de una incubación por 5 horas, las células transfectadas se tartán con tripsina, se colocan en placas de 96 pozos en medios DMEM que contienen FBS agotado con carbón vegetal al 10%, incubado por 2h y luego expuesto a diversas concentraciones de compuestos de prueba desde alrededor de O.OlnM a lOµM. Después de 48 h de incubaciones con compuestos, se hace la lisis de las células y se determina la actividad de luciferasa al usar técnicas estándares. Los datos se ajustan a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar los valores EC50. El % de eficacia se determina contra la estimulación máxima obtenida con lOnM de metiltrienolona. Los ensayos funcionales de la modulación del receptor de la hormona nuclear similares a aquellos antes descritos, se pueden diseñar fácilmente por el técnico con experiencia ordinaria. La Tabla I (ver a continuación) proporciona datos de EC50 promedio y % de eficacia en el ensayo reportero de C2C12 AR/ARE para una muestra representativa de los compuestos ejemplificados de la presente invención.
Modelo de Ratón In vivo de Eficacia y Selectividad: Ratones machos ICR (8 semanas de edad) se castran según los procedimientos aprobados (Taconic, NY) y se dejan desgastar durante ocho semanas. También se preparan ratones operados como testigos quirúrgicos y que coinciden por edad. (Los ratones que operan como testigos quirúrgicos son animales que se han expuesto a los mismos procedimientos quirúrgicos como los animales castrados, excepto que no se remueven sus testículos.) Se alojan los animales en un cuarto con temperatura controlada (24°C) con un ciclo invertido de 12 horas de luz/obscuridad (obscuro de 10:00/22:00) y agua y alimento están disponibles ad libi tum .
Con objeto de demostrar la eficacia in vivo, los compuestos de la presente invención se administran diariamente por cebadura oral o inyección subcutánea a los ratones castrados de dieciséis semanas de edad (peso corporal alrededor de 48-50 g) . Los compuestos de prueba se administran a los animales al usar vehículos convencionales. Por ejemplo, para la dosificación oral, se puede usar carboximetilcelulosa de sodio al 1% (CMC) + 0.25% Tween 80 en H20 estéril para formulación oral y alcohol etílico al 6% (EtOH) + 94% ciclodexitrano (CDX) para inyecciones subcutáneas. Los ratones castrados tratados con Testosteron Enantato (TE) (10 mg/kg/d) se usan como un control de tratamiento positivo mientras que los ratones castrados tratados solamente con vehículo se usan como control de tratamiento negativo. Además, los ratones que operan como testigos quirúrgicos tratados solamente con vehículo se usan como control para el método quirúrgico. Los animales de prueba se dosificaron durante un periodo de dos semanas, oralmente o subcutáneamente, con, por ejemplo, 0.3, 1, 3, 10 o 30 mg/kg/día de un compuesto de la presente invención. Después del tratamiento de dos semanas, como un indicador de la actividad, el peso húmedo del músculo elevador del ano en el grupo de prueba se determina y se compara con el peso en el grupo de control solamente con vehículo, castrado. El porcentaje de eficacia se calcula luego como sigue: (Peso húmedo en el grupo de tratamiento / peso húmedo den el grupo de control) X 100 Como un indicador de la actividad selectiva de tejidos, el peso húmedo de la vesicular seminal de los animales de prueba se compara similarmente con el peso de las vesículas seminales del grupo de control solamente con vehículo, castrado. Además, una comparación del peso en húmedo de las glándulas de la próstata del grupo tratado con fármaco, con el peso en húmedo de las glándulas de la próstata retiradas del grupo solamente con vehículo, castrado, también se pueden usar como un indicador de la actividad selectiva de tejidos. La Tabla II (ver a continuación) proporciona el % de datos de eficacia para una muestra seleccionada de compuestos ejemplificados de la presente invención. Los modelos animales de eficacia y selectividad similares a aquellos antes descritos se pueden diseñar y efectuar fácilmente por el técnico de experiencia ordinaria, por ejemplo, Eisenberg y Gilbert, J Pharmacol Exp Ther. 1950, 99(1), 38-44, proporciona un modelo alternativo de rata que se puede emplear para mostrar la eficacia in vivo .
Modelos In vivo de Trastornos asociados con la pérdida ósea: Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad para tratar trastornos asociados con la pérdida ósea, tales como osteoporosis u osteopenia, se pueden emplear modelos animales bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos de tales modelos se proporcionan en Y. L. Ma et al . , Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism 23 (Suppl.): 62-68 (2005); Y.L. Ma et al . , Endocrinology 144: 2008-2015 (2003); y K. Hanada et al . , Biol . Pharm . Bull . 26(11): 1563-1569 (2003). Como se apreciará por alguien de experiencia ordinaria en la técnica, los protocolos de modelo animal descritos en las anteriores referencias se pueden adaptar fácilmente para usarse en conjunto con los compuestos y métodos de la presente invención. Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran además la invención, y representan la síntesis típica de los compuestos de la Fórmula I, incluyendo algunos compuestos novedosos, como se describe generalmente arriba. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para, o se pueden sintetizar por, alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Donde no se establece explícitamente la síntesis del compuesto, se proporciona una referencia a un Ejemplo previo o Esquema de Reacción representativo que describe los procedimientos para la síntesis del compuesto. Se debe entender que las Preparaciones y Ejemplos se establecen a manera de ilustración y no de limitación, y que se pueden hacer diversas modificaciones por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^H RMN) se recolectan en un espectrómetro Bruker Avance 300 MHz o un Varian de 400 MHz. Los valores de giro químico se reportan en partes por millón (ppm) valores d, con relación a TMS como el estándar interno (bs, singlete amplio; s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto) . Los puntos de fusión se determinan en un MelTemp II, modelo 1001, o un aparato de punto de fusión Mettier Toledo FP62 y están sin corregir. Todos los productos son una mezcla racémica de los estereoisómeros R y S a menos que se indique de otra manera. El análisis CLAR se efectúa al usar los siguientes métodos: Agilent Zorbax SB-C18, columna de 5 µm (4.6 * 250 mm) . Método A: El sistema de levigación consiste de levigación isocrática de acetonitrilo: 0.03 M solución amortiguadora de fosfato (80:20) por 10 minutos. La relación de flujo es 1.5 mL/min. La detección UV se efectúa a 220 nm. Método B: El sistema de levigación consiste una levigación isocrática de acetonitrilo: solución amortiguadora de fosfato 0.03 M (60:40) por 10 minutos. La relación de flujo es 1.5 mL/min. La detección UV se efectúa a 220 nm. Los análisis CLAR se efectúan al usar el Método A si no se señala de otra manera. Los análisis espectrales de masas se efectúan en uno de los siguientes: 1) ThermoFinnigen aQa al usar ionización de electrorocío (ESI); 2) espectrómetro de masas Applied Biosystems API150EX al usar ionización química atmosférica (APCI); 3) Micromass ZMD equipado con un automuestreador Waters y al usar ionización por electrorocío (ES); 4) el análisis LCMS-APCI se efectúa en un Hewlett Packard LC/MSD al usar un Agilent Eclipse Zorbax SDB-C8, columna de 5.0 µm (4.6 x 150 mm) . La relación de flujo es 0.5 mL/min. La detección UV se efectúa a 254 nm. Uno de los siguientes métodos se utilizó. Método C: Una levigación isocrática de 70:30 metanol/solución amortiguadora lOmM de acetato de amonio (pH 5.5) por 10 min. Método D: Una levigación isocrática de 80:20 metanol/ solución amortiguadora lOmM de acetato de amonio (pH 5.5) por 10 min. Método E: Una levigación de gradiente que comienza con 80:20 metanol/ solución amortiguadora lmM de acetato de amonio (pH 6.0), por 1 min, al ajustar la composición del solvente en un gradiente uniforme al 100% de metanol durante 2 min, luego manteniendo a 100% metanol por 7 min.; o 5) Agilent 1100 serie LCMSD con electrorocío a presión atmosférica (APES) al usar el siguiente método: Waters Exterra C18, columna 3.5 µm (2.1 * 50 mm) . El sistema de levigación consiste del solvente A = formiato de amonio acuoso al 0.2%, B = formiato de amonio en solución al 50% de metanol/acetonitrilo. El sistema de levigación consiste de una levigación de gradiente que comienza con 5% B por 1 min, ajustar la composición de solvente en un gradiente uniforme a 100% B durante 6 min, luego mantener a 100% B por 1 min. La relación de flujo es 1.0 mL/min. La detección UV se efectúa a 214 nm.
Preparaciones y Ejemplos Preparación 1 N- (4-Hidroxiciclohexil) isobutiramida Agregar anhídrido isobutírico (317.3 g, 2.01 mol) gota a gota durante tres horas a trans-4-aminociclohexanol (210.0 g, 1.82 mol) y trietilamina (279 mL, 2.01 mol) en tetrahidrofurano (4500 mL) en un matraz de agitador mecánicamente de doce litros. Agitar a 23 - 30°C bajo nitrógeno durante 18 h. Diluir con agua (4500 mL) y lavar con éter de dietilo (2 x 2000 mL) para remover sub-productos. Agregar cloruro de sodio (700 g) y lavar con CH2C12 (5000 mL) para extraer el producto. Remover la porción orgánica y filtrar el acuoso para colectar los sólidos precipitados. Agregar el filtrado a agua y extraer con CH2C12 adicional (2 x 2500 mL) . Secar la porción orgánica (Na2S04) , filtrar, concentrar in vacuo y combinar con el precipitado colectado para dar 219.5 g de un sólido blanco (65%). EM (ES): m/z 186 (M+l); 1H RMN(DMSO-d6) : d 5.23 (br s, ÍH, NH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.59 (m, ÍH) , 2.27 (septeto, ÍH) , 2.00 (m, 5H) , 1.40 (m,2H), 1.22 (m, 2H) , 1.07 (d, 6H) .
Preparación 2 N- ( 4-0xociclohexil) isobutiramida Agregar clorocromato de piridinio (561.6 g, 2.61 mol) a N- (4-hidroxiciclohexil) isobutiramida (321.8 g, 1.74 mol) en CH2C12 (8000 mL) y agitar mecánicamente durante 24 h bajo nitrógeno. Agregar gel de sílice (2000 g) , agitar, y filtrar a través de una almohadilla de sílice (6000 g) . Levigar con CH2C12 seguido por 75 - 100% EtOAc/hexanos para obtener 210 g de un sólido café claro (66%). EM (ES): m/z 184 (M+l); XH RM?(DMSO-d6) : d 5.54 (br s, ?H) , 4.27 (septeto, ÍH) , 2.20-2.60 (m, 7H) , 1.78 (m, 2H) , 1.15 (d, 6H) .
Preparación 3 N- ( 6-Ciano-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-líf-carbazol-3-il ) isobutiramida Método 1. Combinar clorhidrato p-cianofenilhidrazina (38.00 g, 224 mmol) y N- (4-oxo-ciclohexilo) isobutiramida (41.06 g, 224 mmol) en etanol absoluto (500 mL) y calentar a 70 - 85°C bajo nitrógeno durante 48 - 64 h. Concentrar in vacuo y dividir entre CH2Cl2/i-PrOH y agua. Secar la porción orgánica (Na2S04) , filtrar, y evaporar para dar 55.7 g (88%) de un sólido amarillo. EM (ES) : m/z 282 (M+l) .
Alternativamente, el compuesto del título se puede preparar como se describe a continuación. Método 2. Combinar clorhidrato de 4-cianofenilhidrazina (51.95 g, 306.3 mmol) y N- (4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida (56.13 g, 306.3 mmol) en agua (100 mL) y ácido clorhídrico concentrado (140 mL) . Agitar vigorosamente la suspensión espesa a 90°C durante 5.5 h. Permitir enfriar a temperatura ambiente y luego enfriar hasta 5°C con agitación continua durante 30 min. Filtrar y secar a 45°C durante 18 h en alojamiento al vacío. Suspender el polvo sólido resultante en agua/THF (200 mL/100 mL) y tomar alcalina con NaOH ÍN (10 mL) . Agitar durante 2 h y filtrar, lavando liberalmente con agua. Secar bajo alojamiento al vacío a 45°C durante 3 días para obtener 71.97 g (83%) de un polvo café claro. EM (ES): m/z 282 (M+l), 280 (M-l); XH RMN (DMS0-d6) : d 11.39 (s, ÍH) , 7.88 (m, 2H), 7.42 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 7.37 (dd, 1H, =8.4, 1.3 Hz), 4.06 (m, ÍH) , 2.96 (dd, ÍH, .7=15.4, 5.3 Hz), 2.83 (m, 2H), 2.50 (m, ÍH) , 2.41 (m, ÍH) , 1.98 (m, ÍH) , 1.81 (m, ÍH), 1.04 (d, 3H, J=2.2 Hz), 1.02 (d, 3H, J=l .8 Hz).
Preparación 4 ( N- (9-Bencil-6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il) isobutiramida Combinar clorhidrato de p-bromofenilhidrazina (10.0 g, 44.7 mmol) y N- ( 4-oxo-ciclohexil) isobutiramida (8.20g, 44.7 mmol) en HCl etanólico saturado (180 mL) y calentar a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Concentrar in vacuo para remover alrededor de 1/2 del EtOH, luego diluir con agua (300 mL) .
Colectar el sólido resultante, se hizo mezcla espesa en EtOAc y recolectar para dar 11.5 g (77%) de un sólido beige. EM (ES): 335 (M+l), 337 (M+H+2). XH RM? (DMSO-d6) : d 10.93 (s, ÍH, ?H), 7.80 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 7.48 (s, ÍH) , 7.19 (d, ÍH, J=8.8 Hz), 7.07 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 4.00 (m, ÍH) , 2.86 (dd, ÍH, J=15.2, 5.1 Hz), 2.77 (m, 2H) , 2.46 - 2.32 (m, 2H) , 1.93 (m, ÍH), 1.75 (m, ÍH) , 0.99 (d, 6H, J=6.6 Hz).
Preparación 4a N- (6-Fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida Combinar clorohidrato de p-fluorofenilhidrazina (5.00 g, 30.7 mmol) y N- (4-oxo-ciclohexil) isobutiramida (5.64 g, 30.7 mmol) en HCl etanólico (125 mL) y calentar a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Concentrar la reacción in va cuo para remover la mayoría del EtOH, diluir con agua y extraer con EtOAc. Lavar los extractos de EtOAc con agua y salmuera, secar sobre Na2S04, y evaporar para dar 7.1 g (56%) de un sólido beige. EM (ES): m/z 275 (M+l); ?H RMN (DMSO-d6) : d 10.79 (s, 1H, NH) , 7.81 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.19 (dd, ÍH, J = 8.6, 4.6 Hz), 7.07 (d, ÍH, J = 10.1 Hz) , 6.79 (dt, ÍH, J = 8.9, 1.8 Hz), 4.00 (m, ÍH) , 2.85 (dd, ÍH, J = 15.0, 5.3 Hz) , 2.76 (m, 2H), 2.39 (m, 2H) , 1.93 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) , 0.99 (d, 6H, J = 6.6 Hz) .
Ejemplo 1 N- (9-Bencil-6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il) isobutiramida Agregar N- ( 6-bromo -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida (0.25 g, 0.75 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (0.036 g, 0.90 mmol de un 60% de dispersión en aceite mineral) en DMF (3 mL) y agitar durante 15 min. Agregar 3-fluorobencilbromuro (0.10 mL, 0.90 mmol) y agitar durante 18 - 72 h. Diluir con agua y colectar el precipitado por filtración. Purificar por cromatografía de gel de sílice levigando con 20 - 100% de EtOAc/gradiente de hexanos para dar 0.23 g de un sólido blanco (71%). EM (ES): m/z 443 (M+l), 445 (M+H+2); CLAR: Rt = 3.71 min (97.1%); p.f. = 177 - 179°C.
Usando el derivado de tetrahidrocarbazol apropiado, preparado esencialmente como se describe en las Preparaciones 3, 4, ó 4a arriba, Ejemplos 2 - 60, en la Tabla a continuación, se preparan por alquilación del tetrahidrocarbazola con el halogenuro de bencilo apropiado esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplo 61 N- [9- (3-Fluorobencil) -6-nitro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] isobutiramida Calentar clorohidrato de p-nitrofenilhidrazina (5.00 g, 26.4 mmol) y N- (4-oxo-ciclohexil) isobutiramida (5.31 g, 29.0 mmol) en EtOH absoluto (105 mL) a 70°C durante 2 h. Colectar el producto de hidrazona amarillo por filtración y enjuagar con EtOH para proporcionar 7.2 g (86%). Transferir la hidrazona a una solución de benceno y tratar con ácido p-ácido toluensulfónico (2 equiv) a reflujo durante 18 h para proporcionar el tetrahidrocarbazol. Alquilar con 3-fluorobencilbromuro usando carbonato de cesio (1.2 eq) como base a 23°C durante 18 h. Vaciar la mezcla de reacción en agua y filtrar el precipitado. Purificar el material por cromatografía de gel de sílice, levigando con gradiente 20 -80% EtOAc/hexanos para obtener el compuesto del título. EM (ES): m/z 410 (M+l); CLAR: Rt = 2.60 min, (100%).
Ejemplo 62 N- [6-Dimetilamino-9- (3-fluoro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-1H- carbazol-3-il] -isobutiramida En un tubo sellado, calentar N- [ 6-bromo-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 35) (200 mg, 0.45 mmol), dimetil amina (2.0 M en tetrahidrofurano, 0.45 mL, 0.90 mmol), acetato de paladio (5 mg, 0.002 mmol), ter-butóxido de sodio (133 mg, 1.38 mmol), y ligando 1, 2, 3, 4 , 5-pentafenil-1 ' - (di- t-butilfosfino) ferroceno (60 mg, 0.008 mmol) en tolueno (5 mL) a 70°C durante la noche. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo/carbonato de potasio al 10%, y filtrar completamente la suspensión roja. Lavar la porción orgánica con carbonato de potasio acuoso al 10% (2x) , secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice levigando con 40 hasta 100% acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (135 mg, 74%). EM (ES): m/z 408 (M+l); XH RM? (CD3OD) : d 7.25 (m, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.96 (t, ÍH) , 6.89 (d, ÍH), 6.81 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 4.19 (m, ÍH), 3.08 (dd, ÍH) , 2.88 (s, 6H) , 2.77 (m, 2H) , 2.63 (m, ÍH), 2.50 (m, ÍH) , 2.12 (m, ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 1.18 (m, 6H) .
Ejemplo 63 Amida del ácido 9- (3-Fluorobencil) -6-isobutirilamino-6, 7, 8 , 9- tetrahidro-5fí-carbazol-3-carboxílico Agregar K2C03 (0.26 g, 1.93 mmol) y 30% de H202 (2.0 mL) en porciones para N- ( 6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 51) (1.50 g, 3.85 mmol) en DMSO mientras se enfría en un baño de hielo. Agitar durante 18 h y agregar más H202 con calentamiento hasta 50 °C si es necesario para facilitar la reacción completa. Diluir con agua y colectar el precipitado por filtración (1.45 g, 92%). Volver a cristalizar de EtOAc para proporcionar un sólido blanco. EM (ES): m/z 408 (M+l); p.f. = 192-194 °C.
Ejemplo 64 N- (9- (3-Fluorobencil) -6-tiocarbamoil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lií- carbazol-3-il) isobutiramida Calentar N- (6-ciano-9-(3-fluorobencil)-2, 3,4,9-tetrahidro-líí-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 51) (1.00 g, 2.57 mmol) con tioacetamida (0.386 g, 5.14 mmol) a temperatura de reflujo en 4N HCl en dioxano (30 mL) durante 4 h. Permitir para enfriar, vaciar sobre agua y neutralizar con NaHC03. Colectar 0.98 g (90%) de un precipitado. Purificar una porción del material por cromatografía de gel de sílice (25 - 80%EtOAc/gradiente de hexanos) para dar un sólido amarillo. EM (ES): m/z 424 (M+l); CLAR: Rt = 1.90 min, (95%).
Ejemplo 65 N- (9-Bencil-6-metoxi-2, 3-4, 9-tetrahidro-ltf-carbazol-3-il) - acetamida Agregar N-bencil-N- (4-metoxi-fenil) -hidrazina (9.1 g, 0.04 mol) (preparada como en Shaw, E., J. Am . Chem . Soc . (1955), 77, 4319-4324) a N- ( 4-oxo-ciclohexil) -acetamida (6.2 g, 0.04 mol) (preparada como en Dionne, G., Hymbe, L. G., Asselin, A., McQuillan, J. y Treasureywala, A. M., J. Med. Chem . , (1986), 29, 1452-1457) en ácido acético (60 mL) y reflujo durante 2 h. Vaciar en agua, extraer con benceno caliente y remover el solvente in va cuo . Volver a cristalizar del sólido resultante de benceno/ciclohexano para dar 10.4 g de un sólido cristalino. P.f. = 184-185 °C . Volver a cristalizar de los mismos solventes para obtener una muestra pura analíticamente. Análisis calculado para C22H24 2O2: C, 75.83; H, 6.94; N, 8.04. Encontrado: C, 75.71; H, 7.01; N, 7.89.
Preparación 5 Sal del ácido maleico 9-Bencil-6-metoxi-2, 34 , 9-tetrahidro-li?- carbazol-3-ilamina Agregar N- (9-bencil-6-metoxi-2, 3-4, 9-tetrahidro-l-J-carbazol-3-il) -acetamida (6.5 g 0.020 mol) e hidróxido de potasio en peletizados (35 g, 0.62 mol) a 2-metoxietanol (130 mL) y agua (35 mL) . Se pone a reflujo durante 18 h. Remover el solvente in vacuo y diluir el residuo resultante con agua y extraer con benceno caliente. Combinar la porciones orgánicas y lavar con agua hasta que el lavado sea neutral, luego secar (MgS04) , y concentrar in vacuo para obtener 6.25 g de un aceite viscoso. Disolver el residuo en metanol caliente (25 mL) y agregar una solución de ácido maleico (2.5 g, 0.0215 mol) en metanol absoluto (7 mL) . Enfriar y filtrar para obtener 6.2 g de agujas cristalinas finas, p.f. = 167-168.5 °C. Se obtiene una segunda cosecha del licor madre de 0.35 g para dar rendimiento combinado de 80.5%. p.f. = 163-165 °C. Se obtiene una muestra analítica por recristalización del metanol absoluto. Análisis calculado para C2H26 205: C, 68.23; H, 6.20; N, 6.63. Encontrado: C, 68.07; H, 6.04; N, 6.92.
Ejemplo 66 N- ( 9-Bencil-6-metoxi-2 , 3 , 4 , 9-t et rahidro- lfí-carbazol-3-il l propionamida Suspender sal del ácido maleico de 9-bencil-6-metoxi-2, 34, 9-tetrahidro-lí-carbazol-3-ilamina (100 mg, 0.237 mmol) en diclorometano ( 2 mL) bajo nitrógeno y agregar trietilamina (0.099 mL, 0.711 mmol) seguido por cloruro de propionilo (0.021 mL, 0.237 mmol). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar in vacuo y purificar el residuo directamente por cromatografía de gel de sílice, levigando con 25% acetato de etilo/hexanos seguido por 60% de acetato de etilo/hexanos para obtener 61 mg (71%) de un sólido. EM (ES): m/z 363 (M+l), 361 (M-l); 1H RMN(DMSO-d6) : d 7.90 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.33-7.20 (m, 4H) , 7.02 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 6.92 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 6.67 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz), 5.29 (s, 2H) , 3.95 (m, ÍH) , 3.72 (s, 3H) , 2.95 (dd, ÍH, J = 15.0, 5.3 Hz) , 2.80 (m, ÍH) , 2.79 (m, ÍH) , 2.42 (m, 2H) , 2.11 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99 (m, ÍH) , 1.79 (m, ÍH) , 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . Preparar los Ejemplos 67 y 68, abajo, como esencialmente se describen en el Ejemplo 66, usando cloruro de isobutrilo y cloruro de carbonil ciclopropano respectivamente con sal del ácido maleico de 9-bencil-6-metoxi-2, 34 , 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-ilamina.
Ejemplo 67 N- (9-Bencil-6-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida EM (ES): m/z 377 (M+l); XH RMN (DMSO-d6) : d 7.84 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.32-7.19 (m, 4H) , 7.02 (d, 2H, J = 7.0 Hz) , 6.92 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 6.67 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz), 5.29 (s, 2H) , 4.00 (m, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 2.95 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.83-2.63 (m, 2H) , 2.52-2.36 (m, 2H) , 1.97 (m, ÍH) , 1.80 (m, ÍH) , 1.02 (m, 6H) .
Ejemplo 68 (9-bencil-6-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lJí-carbazol-3-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico EM (ES): m/z 375 (M+l); XH RMN (DMSO-d6) : d 8.21 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.32-7.20 (m, 4H) , 7.03 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.92 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 6.67 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz) , 5.29 (s, 2H), 4.03 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.96 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.86-2.77 (m, ÍH) , 2.74-2.63 (m, ÍH) , 2.00 (m, 1H) , 1.80 (m, ÍH) , 1.60 (m, ÍH) , 0.66 (m, 4H) .
Preparación 6 N- ( 6-metoxi-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida Agregar cloruro de acetilo (8.5 mL, 120 mmol) a etanol absoluto (30 mL) y agitar durante 1 h. Agregar clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (1.74 g, 10 mmol) y N- ( 4 -oxo-ciclohexil) -isobutiramida (Preparación 2) (1.83 g, 120 mmol) y se puso a reflujo con agitación durante 56 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo (100 mL) y lavar con solución de bicarbonato de sodio (2 * 50 mL) , salmuera, secar (MgS04) , filtrar y concentrar in vacuo.
Disolver el residuo en diclorometano y pasar sobre una almohadilla de sílice, levigando con 20% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 2.32 g de un sólido. Triturar el sólido en éter de dietilo con una cantidad pequeña de diclorometano, filtrar y secar bajo alojamiento al vacío para obtener 2.14 g (75%) de un sólido blanco opaco. EM (ES): m/z 287 (M+l), 285 (M-l); 1H RMN (DMS0-d6) : d 10.52 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 6.85 (s, ÍH) , 6.64 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz) , 4.02 (m, ÍH) , 3.75 (m, 3H) , 2.90 (dd, ÍH, J = 15.0, 5.3 Hz), 2.78 (m, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 1.96 (m, ÍH) , 1.79 (m, ÍH) , 1.03 (d, 6H, J = 6.6 Hz) .
Preparación 7 N- (8-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-l#-carbazol-3-il) - isobutiramida Agregar cloruro de acetilo (34.1 mL, 480 mmol) en porciones a etanol absoluto (120 mL) se enfría en un baño de hielo y agitar durante 2 h. Agregar clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (1.74 g, 10 mmol) y N- (4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida (Preparación 2) (1.83 g, 120 mmol) y se pone a reflujo con agitación durante 18 h. Seguir los procedimientos esencialmente como se describe en la Preparación 6, arriba, para dar 6.0 g de goma verde después del trabajo. Pasar sobre una almohadilla de sílice levigando con diclorometano/25% de acetato de etilo para proporcionar 1.29 g de una espuma café. Además purificar el residuo por cromatografía instantánea, levigando con diclorometano, diclorometano/25% de acetato de etilo y luego un gradiente para diclorometano/40% de acetato de etilo para obtener un sólido de color canela pálido. Triturar en éter de dietilo con una pizca de hexano para dar 421 mg (4%) de un sólido blanco opaco. EM (ES): m/z 287 (M+l), 285 (M-l); XH RMN(DMSO-d6) : d 10.77 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.95 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 6.86 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 6.61 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 4.02 (m, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 2.89 (dd, ÍH, J= 15.0, 5.3 Hz), 2.76 (m, 2H) , 2.50-2.34 (m, 3H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.76 (m, ÍH) , 1.03 (d, 6H, J = 7.0 Hz) .
Preparación 8 N- (7-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida Seguir los procedimientos esencialmente como se describe en la Preparación 6, arriba, usando cloruro de acetilo (26 mL, 360 mmol) y etanol absoluto (90 mL) con clorhidrato de 3-metoxifenilhidrazina (5.24 g, 30 mmol) y N- ( 4 -oxo-ciciohexil) -isobutiramida (5.50 g, 30 mmol). Cuando se completa, diluir la reacción con acetato de etilo (200 mL) y lavar con 0.5N de NaOH y solución de bicarbonato de sodio. Filtrar los sólidos en la fase orgánica, triturar en diclorometano y filtrar para dar 2.67 g (31%) de sólido gris.
EM (ES): m/z 287 (M+l), 285 (M-l); XH RMN (DMSO-d6) : d 10.52 (s, ÍH), 7.83 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.78 (s, ÍH), 6.60 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 4.00 (m, ÍH) , 3.75 (s, 3H), 2.87 (dd, ÍH, J = 14.8, 5.1 Hz), 2.76 (m, 2H) , 2.48-2.36 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H) , 1.76 (m, ÍH) , 1.03 (d, 6H, J = 6.6 Hz) .
Ejemplo 69 N- [9- (2-Cloro-bencil) -6-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-ltf- carbazol-3-il] -isobutiramida Disolver N- (6-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 6) (100 mg, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) bajo nitrógeno. Agregar gota a gota bis (trimetilsilil) amida de potasio (0.77 mL, 0.385 mmol, 0.5N en tolueno) y agitar 25 min. Agregar lentamente 2- clorobencilbromuro (0.050 mL, 0.385 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Apagar con solución de cloruro de amonio saturado (0.5 mL) y diluir con un volumen de diclorometano y agua (1 mL) . Pasar sobre una columna Levigante Varian Chem para remover la porción acuosa y concentrar in vacuo. Alternativamente, se trabaja con acetato de etilo/agua y secar sobre MgS04. Purificar el residuo resultante por cromatografía instantánea, levigando con diclorometano con un gradiente a 10% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 99 mg (69%) de un sólido blanco. EM (ES): m/z 411, 413 (M+l); 1H RMN (DMSO-d6) : d 7.86 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.52 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.28 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.17 (m, 2H) , 6.97 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 6.68 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.24 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 5.36 (s, 2H) , 4.02 (m, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 2.98 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.75-2.61 (m, 2H) , 2.41 (m, ÍH) , 1.96 (m, ÍH) , 1.81 (m, ÍH) , 2.52 (m, ÍH) . Usando el derivado de tetrahidrocarbazol apropiado de las Preparaciones 3, 6, 7, ó 8 arriba o como esencialmente se preparo como se describe en las Preparaciones 4 ó 4a arriba, Ejemplos 70-89, en la Tabla a continuación, se preparan por alquilar el tetrahidrocarbazol con el halogenuro de bencilo apropiado esencialmente como se describe en el Ejemplo 69.
Ejemplo 90 N-[9- (3-Amino-bencil) -6-ciano-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -isobutiramida Agregar platino sulfurado (5 % en peso en carbón) (120 mg) a una solución de N- [ 6-ciano-9- ( 3-nitro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 88) (470 mg, 1.1 mmol) y metanol (50 mL) . Purgar y llenar el recipiente de reacción con nitrógeno (3?), luego con hidrógeno (3?, 55 psi). Sellar el recipiente de reacción a alrededor de 55 psi, y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®, y lavar la torta filtro con metanol. Concentrar bajo presión reducida y purificar el residuo crudo por cromatografía instantánea (2.5% metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título. CLEM (Método D) : m/z 387.1 (M+l, APCI); :H RMN (DMSO-d6): d 7.97 (d, ÍH) , 7.88 (d, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 7.42 (dd, 1H), 6.94 (t, ÍH), 6.24 (d, ÍH) , 6.20 (m, ÍH), 5.26 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03-4.06 (m, ÍH), 3.01 (dd, ÍH), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.55 (dd, ÍH), 2.38-2.46 (m, ÍH) , 1.98-2.02 (m, 2H) , 1.79-1.87 (m, ÍH), 1.04 (d, 3H) , 1.02 (d, 3H) .
Ejemplo 91 N-[9-(3-Fluoro-bencil)-6-hidroxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Agregar una solución de tribromuro de boro en diclorometano (l.OM, 33 mL, 33 mmol) a N- [ 9- (3-fluorobencil) -6-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 79) (2.60 g, 6.59 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Apagar lentamente con metanol y concentrar bajo alto vacío. Purificar el residuo por cromatografía de sílice (15% de metanol en acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (1.34 g, 53%). EM (ES): m/z 381 (M+l); XH RM? (CD3OD) : d 7.28 (m, ÍH) , 7.07 (d, ÍH) , 6.97 (m, ÍH) , 6.78-6.85 (m, 2H) , 6.65 (d, ÍH), 5.28 (s, 2H) , 4.18 (m, ÍH) , 3.05 (dd, 1H) , 2.76 (m, 2H) , 2.47-2.67 (m, 2H) , 2.13 (m, ÍH) , 1.92 (m, ÍH) , 1.17 (d, 6H) .
Ejemplo 92 N- [6-Ciclopropilmetoxi-9- (3-fluoro-bencil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Agitar N- [9- (3-fluoro-bencil) -6-hidroxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (167 mg, 0.44 mmol), bromuro de ciclopropilmetilo (59 mg, 0.44 mmol), y carbonato de cesio (172 mg, 0.53 mmol) en dimetilformamida (1.5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Diluir la reacción con acetato de etilo, lavar con agua (2x) , secar sobre sulfato de sodio, filtrar, y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía de sílice levigando con 10 hasta 100% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (101 mg, 53%). EM (ES): m/z 435 (M+l); XH RMN (CDC13) : d 7.28 (m, ÍH) , 7.13 (d, ÍH) , 6.98 (s, ÍH), 6.95 (m, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 6.79 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 5.60 (amplio s, ÍH, NH) , 5.22 (s, 2H) , 4.43 (m, ÍH) , 3.87 (d, 2H) , 3.15 (dd, ÍH) , 2.60-2.81 (m, 3H) , 2.34 (m, ÍH) , 2.18 (m, 2H), 1.34 (m, ÍH) , 1.18 (m, 6H) , 0.65 (d, 2H) , 0.39 (d, 2H) .
Ejemplo 93 N- [6-Etoxi-9- (3-fluoro-bencil) -2,3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il ] -isobutiramida Agregar N- [9- (3-fluoro-bencil) -6-hidroxi-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (175 mg, 0.46 mmol), yoduro de etilo (72 mg 0.46 mmol), e hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral, 37 mg, 0.92 mmol) a dimetilformamida (1 mL) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la reacción con acetato de etilo, lavar con agua (2x) , secar sobre sulfato de sodio, y concentrar. Volver a cristalizar del acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (107 mg, 57%): EM (ES): m/z (M+l); ÍH RMN (CDC13): d 7.28 (m, ÍH) , 7.11 (d, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 6.97 (m, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 6.79 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 5.58 (amplio s, ÍH, NH) , 5.22 (s, 2H) , 4.44 (m, ÍH) , 4.09 (q, 2H) , 3.15 (dd, ÍH) , 2.60-2.81 (m, 3H) , 2.33 (m, ÍH) , 2.15 (m, 2H), 1.45 (t, ÍH) , 1.18 (m, 6H) . Preparar los Ejemplos 94 y 95, a continuación, al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 93 usando el haluro alquilo apropiado y N- [ 9- ( 3-fluoro-bencil) -6-hidroxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il] -isobutiramida, Ejemplo 94 N- [9- (3-Fluoro-bencil) -6-isopropoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida EM (ES): m/z 423 (M+l); XH RM? (CDC13) : d 7.23 (m, ÍH) , 7.11 (d, ÍH) , 7.00 (s, ÍH) , 6.96 (m, ÍH) , 6.82 (m, 2H) , 6.68 (d, ÍH), 5.58 (amplio s, ÍH, ?H) , 5.22 (s, 2H) , 4.54 (m, ÍH) , 4.44 (m, ÍH), 3.15 (dd, ÍH) , 2.60-2.81 (m, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.17 (m, 2H) , 1.39 (d, 6H) , 1.18 (m, 6H) .
Ejemplo 95 N- [9- (3-Fluoro-bencil) -6-propoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida EM (ES): m/z 423 (M+l); 1H RMN (CD3OD) : d 7.99 (s,lH, NH) , 7.26 (m, ÍH) , 7.11 (d, ÍH) , 6.96 (m, 2H) , 6.81 (d, ÍH) , 6.77 (d, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 5.27 (s, 2H) , 4.18 (m, ÍH) , 3.96 (t, 2H) , 3.08 (dd, ÍH) , 2.75 (m, 2H) , 2.62 (m, ÍH) , 2.50 (m, ÍH) , 2.10 (m, 2H) , 1.79-1.97 (m, 3H) , 1.18 (m, 6H) , 1.09 (t, 3H) .
Preparación 9 N- (6, 7, 8, 9-Tetrahidro-5ff-l, 3-dioxa-9-aza- ciclopenta [b] fluoren-6-il) -isobutiramida Agregar N- (4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida (974 mg, 5.32 mmol) una suspensión de sal de clorohidrato de benzo [1, 3] dioxol-5-il-hidrazina (Cierno, G. R.; Weiss, J. J. Chem . Soc . (1945), 702.) (1.00 g, 5.32 mmol) a agua (7 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL) . Calentar la reacción hasta 90 °C durante 12 h y enfriar hasta temperatura ambiente. Colectar el sólido resultante por filtración al vacío, enjuagar con agua y poner bajo alto vacío durante 12 h para proporcionar el compuesto del título (1.20 g, 75%) como un sólido café oscuro, p.f. = 198-200 °C; 1H RM? (300 MHz, CDC13) : d 7.77 (br s, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.78 (s, 1), 5.91 (s, 2H), 5.57 (br s, ÍH) , 4.40 (br s, ÍH) , 3.00 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, ÍH), 2.80-2.69 (m, 2H) , 2.50 (dd, J = 15.4, 6.5 Hz, ÍH) , 2.30 (septeto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
Preparación 10 Sal de clorohidrato de (2, 2-Difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) - hidrazina Agregar lentamente una solución de nitrito de sodio (1.40 g, 20.3 mmol) en agua (11 mL) a un matraz que contiene 2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-ilamina (3.41 g, 19.7 mmol), agua (14 mL) , y ácido clorhídrico concentrado (5 mL) a -5 °C. Enfriar la reacción hasta -10 °C luego agregar cloruro de estaño (II) (11.20 g, 49.6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (9 mL) . Agitar la reacción durante una hora y colectar el sólido resultante por filtración. Disolver el sólido en cloruro de metileno (20 mL) y tratar con acetona (5 mL) . Lavar la solución orgánica resultante con agua (50 mL) , secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y evaporar bajo presión reducida. Agitar el aceite resultante con 2N de ácido clorhídrico (100 mL) durante 12 h. Colectar un sólido por filtración, lavar con agua y secar en un horno al vacío a 40 °C durante la noche para dar el del subtítulo (1.14 g, 26%) como un polvo rojo. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 10.32 (br s, 3H) , 8.45 (br s, ÍH) , 7.34 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 2.3 Hz, ÍH), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, ÍH) .
Preparación 11 N- (2,2-Difluoro-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-l, 3-dioxa-9-aza- ciclopenta [b] fluoren-6-il) -isobutiramida Agregar N- (4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida (933 mg, 5.09 mmol) a una suspensión de sal de clorohidrato de (2,2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -hidrazina (1.14 g, 5.09 mmol), agua (7 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL) . Calentar la reacción hasta 90 °C durante 12 h con agitación y enfriar a temperatura ambiente. Colectar el sólido resultante por filtración al vacío, enjuagar con agua y poner en un horno al vacío durante 5 h para proporcionar el compuesto del subtítulo (732 mg, 43%) como un sólido de color canela. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.96 (br s, ÍH) , 7.00 (s, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 5.54 (br d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 4.40 (br s, ÍH) , 3.03 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, ÍH) , 2.88-2.71 (m, 2H) , 2.51 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, ÍH) , 2.33 (penteto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.12-1.91 (m, 2H) , 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
Ejemplo 96 N- [6-Ciano-9- (2-trifluorometil-bencil) -2,3, 4, 9-tetrahidro-líí- carbazol-3-il] -isobutiramida Suspender hidruro de sodio (60% en aceite, 48 mg, 1.20 mmol) en N, N-dimetilformamide (2.5 mL) y enfriar a 0 °C. Agregar lentamente una solución de N- ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (281 mg, 1.00 mmol) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) por medio de jeringa, y agitar 10 min antes de calentar a temperatura ambiente durante 30 min. Agregar bromuro de 2- (trifluorometil) bencilo (263 mg, 1.10 mmol) y agitar aproximadamente 16 h. Agregar acetato de etilo (75 mL) , lavar con agua (50 mL) y salmuera (2 x 50 mL) . Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar, y evaporar bajo presión reducida. Triturar el residuo con 2:1 hexanos : cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (333 mg, 76%) . EM (ES) : m/z 440 (M+l); XH RM? (300 MHz, CDC13) : d 7.83 (s, ÍH) , 7.73 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.39-7.29 (m, 3H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.27 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 5.53-5.51 (m, ÍH) , 5.46 (s, 2H), 4.47-4.30 (m, ÍH) , 3.21-3.15 (m, ÍH) , 2.67-2.59 (m, 3H) , 2.33 (septeto, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.16-2.11 (m, ÍH) , 2.03-1.93 (m, ÍH) , 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; p.f. = 222-225 °C. Preparar los Ejemplos 97 hasta 100 de abajo usando tetrahidrocarbazoles como se preparan en las Preparaciones 3, 9, y 11, y el halogenuro de bencilo apropiado, al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 96, arriba.
Ejemplo 97 N- [6-Ciano-9- (2-difluorometoxi-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lfí- carbazol-3-il] -isobutiramida EM (ES) : m/z 438 (M+l) ; ?H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.81 (s, ÍH), 7.37-7.15 (m, 4H) , 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.62 (t, J = 73.4 Hz, ÍH), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, lH) , 5.52 (br d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 5.32 (s, 2H) , 4.38 (br t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 3.16 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, ÍH) , 2.74-2.59 (m, 3H) , 2.33 (septeto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.17-1.97 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ; p.f. = 217-219 °C.
Ejemplo 98 N- [9- (3-Fluoro-bencil) -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-l, 3-dioxa-9-aza- ciclopenta [b] fluoren-6-il] -isobutiramida EM (ES): m/z 409 (M+l); XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.28-7.20 (m, ÍH), 6.95-6.86 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.65-6.60 (m, 2H) , 5.90 (s, 2H) , 5.51 (br d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.40 (br s, ÍH) , 3.05 (dd, J = 15.4, 5.0 Hz, ÍH), 2.95-2.53 (m, 3H) , 2.32 (septeto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.17-1.98 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; p.f. = 250-255 °C.
Ejemplo 99 N- [2, 2-Difluoro-9- (3-fluoro-bencil) -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H- 1, 3-dioxa-9-aza-ciclopenta [b] fluoren-6-il] -isobutiramida EM (ES) : m/z 445 (M+l); XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.29-7.22 (m, ÍH), 7.07 (s, ÍH) , 6.94 (t, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.83 (s, ÍH), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) , 5.50 (br d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 5.19 (s, 2H) , 4.40 (br s, ÍH) , 3.09 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, ÍH) , 2.75-2.54 (m, 3H) , 2.32 (septeto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.12-1.97 (m, 2H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; p.f. = 197-199 °C.
Ejemplo 100 N- [6-Ciano-9- (2-trif luoromet oxi-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro- lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida EM (ES) : m/z 456 (M+l) ; *H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.81 (d, J = 1.0 Hz, ÍH) , 7.36 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, ÍH) , 7.32-7.30 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.13-7.07 (m, ÍH) , 6.36 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 5.58-5.51 (m, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.46-4.33 (m, ÍH) , 3.22-3.10 (m, ÍH) , 2.78-2.57 (m, 3H) , 2.33 (septeto, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.19-2.07 (m, ÍH) , 2.05-1.90 (m, ÍH) , 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; p.f. = 224-225 °C.
Ejemplo 101 N- [6-Cloro-9- (2-hidroxi-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí- carbazol-3-il] -isobutiramida Disolver N- [ 6-cloro-9- (2-metoxi-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 19) (100 mg, 0.24 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL) bajo nitrógeno y enfriar en una salmuera/baño de hielo a 0 °C. Lentamente agregar tribromuro de boro (ÍM en diclorometano, 1.22 mL, 1.22 mmol). Después de 30 min remover el baño de hielo y permitir calentar a temperatura ambiente durante 4 h. Diluir con acetato de etilo (12 mL) y lavar con agua. Extraer la porción acuosa con acetato de etilo (3*) . Combinar todas las porciones orgánicas, lavar con agua, salmuera, secar (MgS0 ) , y concentrar in vacuo para obtener un residuo. Levigar el residuo sobre una almohadilla de sílice con 25% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 93 mg (96%) de un sólido de color canela. EM (ES): m/z 397, 399 (M+l), 395, 397 (M-l); XH RMN(DMSO-d6) : d 9.83 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.45 (s, ÍH), 7.33 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.04 (m, 2H) , 6.86 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 6.63 (t, ÍH, J = 7.3 Hz), 6.32 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 5.23 (s, 2H) , 4.02 (m, ÍH) , 2.95 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.84-2.66 (m, 2H) , 2.52 (m, ÍH) , 2.40 (m, ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 1.80 (m, ÍH) , 1.02 (m, 7H) . Preparar los Ejemplos 102 y 103, usando el precursor metoxibencil apropiado de los Ejemplos 23 y 27, al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 101.
Ejemplo 102 N- [ 6-Cloro-9- (3-hidroxi-bencil)-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida EM (ES): m/z 397, 399 (M+l), 395, 397 (M-l); *H RMN(DMSO-d6) : d 9.36 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.46 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 7.38 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.62 (m, ÍH) , 6.50 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 6.35 (s, ÍH) , 5.27 (s, 2H), 4.01 (m, ÍH) , 2.95 (dd, ÍH, J = 15.0, 4.8 Hz) , 2.85-2.64 (m, 2H) , 2.51 (m, ÍH) , 2.40 (m, ÍH) , 1.98 (m, ÍH) , 1.80 (m, ÍH) , 1.02 (m, 6H) .
Ejemplo 103 N- [6-Cloro-9- (4-hidroxi-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida EM (ES): m/z 397, 399 (M+l), 395, 397 (M-l); ? RMN(DMSO-d6) : d 9.36 (s, ÍH) , 7.84 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.44 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.01 (m, ÍH) , 2.93 (dd, 1H, J = 15.0, 4.8 Hz), 2.77 (m, 2H) , 2.49 (m, ÍH) , 2.40 (m, ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 1.80 (m, ÍH), 1.02 (d, 6H, J = 6.6 Hz) .
Ejemplo 104 N- [6-Cloro-9- (2-nitro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -isobutiramida Suspender hidruro de sodio (60%, 120 mg, 3 mmol) en DMF anhidro (2.5 mL) bajo nitrógeno y enfriar en un baño de hielo. Lentamente agregar N- ( 6-cloro-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) -isobutiramida (preparar esencialmente como se describe en la Preparación 4) (727 mg, 2.5 mmol) se disuelve en DMF (8 mL) . Después de 10 min remover el baño de hielo y permitir a la reacción para calentar a temperatura ambiente durante 1 h. Agregar DMF (25 mL) y enfriar en un baño de hielo seco/acetona.
Agregar gota a gota una solución de 2-nitrobencilbromuro (648 mg, 3 mmol) en DMF (2.5 mL) . Agitar durante 18 h, permitiendo a calentar a temperatura ambiente. Vaciar en agua y extraer con acetato de etilo/éter de dietilo (100 mL/50 mL) . Separar y lavar la porción acuosa con acetato de etilo (50 mL) . Combinar los orgánicos y lavar con 1? de ácido clorhídrico (2 * 100 mL), salmuera (2 * 100 mL) , secar (MgS04), y concentrar in va cuo para obtener un sólido amarillo. Purificar por cromatografía instantánea levigando con diclorometano y luego gradiente a 10% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 833 mg (79%) de un sólido amarillo. EM (ES): m/z 426, 428 (M+l), 424, 426 (M-l); XH RMN ( DMSO-d6) : d 8.21 (dd, ÍH, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.86 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.60-7.51 (m, 3H) , 7.40 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.03 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.18 (d, ÍH, J = 7.0 Hz), 5.75 (s, 2H) , 4.05 (m, ÍH), 2.99 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.74-2.53 (m, 3H) , 2.40 (m, ÍH) , 1.95 (m, ÍH) , 1.82 (m, ÍH), 1.01 (m, 6H).
Ejemplo 105 N- [6-Ciano-9- (2-metoxi-bencil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-líí- carbazol-3-il] -isobutiramida Seguir los procedimientos esencialmente como se describen en el Ejemplo 104, arriba, usando N- ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-ltf-carbazol-3-il] -isobutiramida (3.38 g, 12 mmol) y tratar con hidruro de sodio (580 mg, 14.4 mmol). Enfriar la sal de sodio formada en un baño de hielo seco/acetonitrilo y agregar 2-metoxibencilcloruro (1.84 mL, 13.2 mmol) en DMF (2 mL) a -35 hasta -30° C. Remover el baño y permitir la reacción a calentar a temperatura ambiente durante 3 h con agitación. Agregar agua (250 mL) gota a gota, enfriando en un baño de hielo mientras se agita durante 30 min. Filtrar el precipitado resultante y secar bajo alojamiento al vacío a 45 °C durante 18 h. Triturar y sonicar el material en éter de dietilo durante 1.5 h, filtrar y secar para proporcionar 3.98 g (83%) de un sólido blanco opaco. EM (ES): m/z 402 (M+l), 400 (M-l); XH RMN (DMSO-d6) : d 7.98 (s, ÍH) , 7.87 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.50 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.26 (t, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.80 (t, ÍH, J = 7.5 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.34 (s, 2H) , 4.03 (m, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.02 (dd, ÍH, J = 15.4, 5.3 Hz), 2.84-2.65 (m, 2H) , 2.40 (m, ÍH) , 2.57 (dd, ÍH, J = 15.3, 8.6 Hz), 1.98 (m, ÍH) , 1.82 (m, ÍH) , 1.02 (m, 6H) .
Ejemplo 106 N- [9- (2-Amino-bencil) -6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -isobutiramida Disolver dihidrato de cloruro de estaño (II) (2.15 g, 9.5 mmol) en etanol absoluto (10 mL) y agregar a N- [ 6-cloro-9- (2-nitro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 104) (810 mg, 1.9 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (10 mL) . Calentar la reacción a 60 °C durante 1.5 h. Permitir para enfriar y agregar 5N de NaOH (27 mL) hasta pH = 11-12. Extraer los sólidos suspendidos dentro de acetato de etilo (4*). Combinar las porciones orgánicas y lavar con agua, salmuera, secar (MgS04) , y concentrar ín vacuo para obtener un sólido. Pasar sobre una almohadilla de sílice levigando con 25% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 640 mg (85%). EM (ES): m/z 396, 398 (M+l), 394 (M-l); XH RMN (DMSO-de) : d 7.86 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.49 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 7.24 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.04 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.93 (dt, ÍH, J = 7.5, 1.3 Hz), 6.71 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.1 Hz), 6.37 (dt, ÍH, J = 7.5, 1.3 Hz), 5.89 (d, ÍH, J = 7.0 Hz), 5.14 (m, 4H) , 4.03 (m, ÍH) , 2.98 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.75-2.60 (m, 2H) , 2.55 (m, ÍH) , 2.41 (m, ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 1.81 (m, ÍH) , 1.03 (d, 3H, J = 4.0 Hz) , 1.02 (d, 3H, J = 4.4 Hz) .
Ejemplo 107 N- [6-Ciano-9- (2-hidroxi-bencil) -2,3, 4, 9-tetrahidro-ltf- carbazol-3-il] -isobutiramida Seguir los procedimientos esencialmente como se describe en el Ejemplo 101, arriba, usando N- [6-ciano-9- (2-metoxi-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-l.fí-carbazol-3-i1] -isobutiramida (Ejemplo 105) (3.90 g, 9.71 mmol) para proporcionar, después de preparación, 4.4 g de un sólido. Disolver parcialmente en diclorometano/THF/acetona y una cantidad pequeña de metanol. Filtrar y disolver los sólidos restantes en THF/metanol. Aplicar las dos soluciones a lo lardo de la almohadilla de sílice y levigar con diclorometano, 25% de acetato de etilo/diclorometano y 50% de acetato de etilo/diclorometano para un volumen total de 3-4 L. Concentrar in vacuo para dar un sólido café. Triturar el sólido en diclorometano y filtrar para proporcionar 3.15 g (84%) de un sólido blanco. EM (ES): m/z 388 (M+l), 386 (M-l); *H RMN (DMSO-d6) : d 9.87 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.88 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.53 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.40 (m, ÍH), 7.08 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 6.86 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 6.65 (t, ÍH, J = 7.3 Hz), 6.40 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 5.30 (s, 2H) , 4.03 (m, ÍH) , 3.01 (dd, ÍH, J = 15.4, 4.8 Hz) , 2.88-2.68 (m, 2H) , 2.56 (m, ÍH) , 2.40 (m, ÍH) , 1.98 (m, ÍH) , 1.82 (m, ÍH) , 1.02 (m, 6H) .
Ejemplo 108 N- [6-Ciano-9- (2-nitro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 104, usando N- (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 3) (5.63 g, 20 mmol), hidruro de sodio (0.96 g, 24 mmol) y bromuro de 2-nitrobencilo (5.18 g, 24 mmol) . Después de trabajado, concentrar la solución in vacuo y cuando el volumen es una mezcla espesa, filtrar y secar bajo alojamiento al vacío para obtener 6.33 g (76%) de un sólido amarillo el cual se usa sin purificación adicional. EM (ES): m/z 417 (M+l), 415 (M-l); XH RM? (DMSO-d6) : d 8.22 (dd, ÍH, J = 7.3, 2.0 Hz), 8.05 (s, ÍH) , 7.88 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.62-7.52 (m, 3H) , 7.41 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.3 Hz), 6.20 (d, ÍH, J = 7.0 Hz), 5.83 (s, 2H) , 4.07 (m, ÍH) , 3.05 (dd, ÍH, J = 15.4, 4.8 Hz), 2.77-2.57 (m, 3H) , 2.41 (m, ÍH) , 1.96 (m, ÍH), 1.85 (m, ÍH) , 1.02 (m, 6H) .
Ejemplo 109 N- [9- (2-Amino-bencil) -6-ciano-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -isobutiramida Disolver dihidrato de cloruro de estaño (II) (16.70 g, 74.0 mmol) en etanol absoluto (35 mL) y agregar a N- [ 6-ciano-9- (2-nitro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida (6.18 g, 14.8 mmol). Agregar ácido clorhídrico concentrado (35 mL) y calentar a 60 °C durante 2 h. Permitir para enfriar y agregar 5N de NaOH (80 mL) . Extraer los sólidos suspendidos dentro de acetato de etilo (150 mL) .
Agregar más 5N de NaOH (5 mL) y extraer con acetato de etilo (200 mL) . Combinar las porciones orgánicas y lavar con agua (2 x 200 mL) , salmuera (150 mL) , secar (MgS04), filtrar y concentrar in vacuo para obtener 3.45 g. Triturar el material en diclorometano, filtrar, y secar bajo alojamiento al vacío para obtener 1.71 g (30%) de un sólido blanco. EM (ES): m/z 387 (M+l); XH RMN (DMS0-d6) : d 8.00 (s, ÍH) , 7.88 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.42 (m, 2H) , 6.94 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.72 (dd, ÍH, J = 7.9, 0.9 Hz), 6.37 (dt, ÍH, J = 7.4, 0.9 Hz), 5.90 (d, ÍH, J = 7.0 Hz), 5.19 (m, 4H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.03 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.71 (m, 2H) , 2.59 (dd, ÍH, J = 15.9, 8.4 Hz), 2.41 (m, ÍH) , 1.98 (m, ÍH) , 1.83 (m, ÍH) , 1.03 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 4.4 Hz); CLAR: Rt = 1.95 min, (93%) . Obtener más producto al hacer la porción acuosa básica con 5N de NaOH y extrayendo con dos volúmenes largos de acetato de etilo. Combinar las porciones orgánicas, lavar con salmuera, secar (MgS04) , filtrar, y concentrar in vacuo para obtener 1.36 g del sólido blanco opaco que fue 92.6% por CLAR. Combinar con el licor madre de la trituración anterior y absorber en sílice con THF/diclorometano y aplicar a una almohadilla de sílice. Levigar con un volumen largo de 1 diclorometano/acetato de etilo, 2 diclorometano/3 acetato de etilo, 1 diclorometano/2 acetato de etilo y luego recto de acetato de etilo para obtener 1.96 g (34%) del producto como un sólido café claro. 1H RMN(DMSO-d6) fue consistente con el que se da arriba. CLAR: Rt = 1.99 min, (96%).
Ejemplo 110 R-N- [9- (2-Amino-bencil) -6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Separar N- [9- (2-amino-bencil) -6-ciano-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida racémico (1.50 g) por cromatografía quiral. Usar una columna de Chiralpak AD de 4.6 x 150 mm y levigar con heptano/isopropilalcohol (60/40) a una relación de flujo de 0.6 mL/min con detección UV a 300 nm. Obtener 640 mg del compuesto del título como Isómero 1 con ee = 98.4%.
Ejemplo 111 S-N- [9- (2-Amino-bencil) -6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí- carbazol-3-il] -isobutiramida Usar las condiciones en el Ejemplo 110 para obtener 623 mg del compuesto del título como Isómero 2 de cromatografía quiral con ee = 94.9%.
Ejemplo 112 N- [6-Ciano-9- (2-etilamino-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H- carbazol-3-il] -isobutiramida Disolver N- [9- (2-amino-bencil) -6-ciano-2, 3,4,9-tetrahidro-li?-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 109) (193 mg, 0.5 mmol) en DMF anhidro (2 mL) bajo nitrógeno. Agregar acetaldhido (0.34 mL, 0.6 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (191 mg, 0.9 mmol) y ácido acético (0.072 mL, 1.25 mmol) y calentar a 40 °C durante 6 h. Tomar CCD (1 hexano/3 acetato de etilo) y observar si el material de partida todavía esta presente. Agregar más acetaldehído (0.010 mL, 0.18 mmol) , triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0.3 mmol) y ácido acético (0.030 mL, 0.5 mmol) y calentar a 40 °C durante 18 h. Observar CCD los cuales muestran si la reacción todavía no se completa pero por nuevos productos formados. Permitir a la reacción a enfriar, diluir con agua (20 mL) , y extraer con acetato de etilo (3 * 20 mL) . Combinar las porciones orgánicas y lavar con salmuera (40 mL) , secar (MgS04) , filtrar, y concentrar in vacuo para dar 416 mg de un sólido café. Absorber en sílice con THF y una cantidad pequeña de metanol y purificar por cromatografía instantánea.
Levigar con diclorometano, luego 10% de acetato de etilo/diclorometano con un gradiente a 50% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 103 mg (50%) de un sólido blanco. EM (ES): m/z 415 (M+l), 413 (M-l); XH RMN (DMSO-d6) : d 8.02 (s, ÍH), 7.88 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 0.9 Hz), 7.07 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 6.67 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 6.42 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 5.85 (d, ÍH, J = 7.4 Hz), 5.25 (s, 2H) , 5.06 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.04 (m, ÍH) , 3.17 (m, 2H) , 3.04 (dd, ÍH, J = 15.4, 5.3 Hz) , 2.74-2.55 (m, 3H) , 2.41 (m, ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 1.83 (m, ÍH) , 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (m, 6H) .
Ejemplo 113 N- [ 6-Ciano-9- ( 2-metanosulfonilamino-bencil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Suspender N- [ 9- (2-amino-bencil) -6-ciano-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 109) (116 mg, 0.3 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL) bajo nitrógeno. Agregar cloruro de metanosulfonilo (0.028 mL, 0.36 mmol) y piridina (0.032 mL, 0.39 mmol), seguido por DMF anhidro (2 mL) para solución efectiva. Agitar 5.5 h a temperatura ambiente. Agregar cloruro de metanosulfonilo adicional (0.010 mL, 0.13 mmol) y piridina (0.010 mL, 0.12 mmol) y agitar 18 h a temperatura ambiente. Diluir con diclorometano y lavar con ÍN de ácido clorhídrico. Volver a lavar la porción acuosa con diclorometano. Combinar las porciones orgánicas y lavar con salmuera, secar (MgS04) , filtrar, y concentrar in vacuo para proporcionar 74 mg de un aceite amarillo. Absorber el aceite en sílice con THF y una cantidad pequeña de metanol y purificar por cromatografía instantánea. Levigar con una etapa gradiente de 10% de acetato de etilo/diclorometano, 25% de acetato de etilo/diclorometano, y 50% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 19 mg (14%) de un sólido amarillo claro. EM (ES): m/z 465 (M+l), 463 (M-l); XH RMN(DMSO-d6) : d 9.43 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.88 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.43-7.36 (m, 3H) , 7.31 (dt, ÍH, J - 7.6, 1.0 Hz), 7.12 (dt, ÍH, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.21 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 5.54 (s, 2H) , 4.06 (m, ÍH) , 3.12 (s, 3H) , 3.04 (dd, ÍH, J = 15.4, 5.3 Hz), 2.70 (m, 2H) , 2.59 (dd, ÍH, J = 15.4, 8.4 Hz), 2.41 (m, ÍH) , 1.97 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH) , 1.02 (m, 6H) .
Ejemplo 114 N- [6-Ciano-9-furan- (2-dimetilamino-bencil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Agregar cianoborohidruro de sodio (0.030g, 0.48 mmol), a N- [ 9- (2-aminobencil ) -6-ciano-2 , 3 , , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 109) (0.116 g, 0.3 mmol) y 37% de formaldehído (0.112 ml, 1.5 mmol) en acetonitrilo (5 ml) . Agitar a temperatura ambiente durante 16 h después de la adición de ácido acético, una gota después de 1 hr, dos gotas después de 1.5 h. Apagar cuidadosamente la reacción con ÍN de hidróxido de sodio (5 ml ) . Diluir la reacción con agua y extraer con acetato de etilo. Lavar el acetato de etilo extraer con agua, secar con sulfato de magnesio, filtrar y evaporar a presión reducida. Purificar el residuo resultante con cromatografía de gel de sílice, levigando con acetato de etilo/hexanos para obtener el producto (36 mg, 29% de rendimiento). CLEM(Método D) : m/z 415 (M+l, APCI). Bueno para C26H30N O, MW 414.56. XH RMN(DMSOd6): d 7.98 (s, ÍH) , 7.87 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.22 (m, 2H) , 6.87 (m, ÍH) , 6.30 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 5.42 (s, 2H) , 4.03 (m, ÍH), 3.79 (s, 6H), 3.02 (dd, ÍH, J = 15.2, 5.1 Hz), 2.73-2.56 (m, 3H) , 2.40 (m, ÍH), 2.00-1.92 (m, ÍH), 1.86-1.76 (m, ÍH), 1.02 (dd, 6H, J = 6.8, 3.7 Hz).
Preparación 12 (4-Bromo-3-fluoro-fenil) -hidrazina Convertir 4-bromo-3-fluoroanilina al compuesto del título en 71% de rendimiento de conformidad al procedimiento de Street, L.J.; et al. J. Med. Chem . (1993) 36, 1529-1538. XH RMN (CDC13) : d 7.32 (m, ÍH) , 6.71 (dd, ÍH, J = 10.8, 2.4 Hz), 6.51 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.51 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.51 (dd, ÍH, J = 8.5, 2.5 Hz), 5.33 (br s, ÍH) , 3.62 (br s, 2H) ; CLAR: Rt = 1.89 min, (96%). Preparar las siguientes fenilhidrazinas (Preparaciones 13 hasta 15) usando anilinas comercialmente disponibles al seguir esencialmente el procedimiento de Street et. al., J. Med. Chem . (1993) 36, 1529-1538.
Preparación 16 N- (6-Bromo-7-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida y N- ( 6- Preparar los compuestos del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 4 (Método 2) con (4-bromo-3-fluoro-fenil) -hidrazina (Preparación 12) y N- (4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida, para obtener un sólido de color canela que contiene una mezcla 65:35 de isómeros en 20% sobre todo el rendimiento. EM (ES): m/z 353, 355 (M+H), 351, 353 (M-H); CLAR (Método A): Rt = 2.22 min, (95%).
Preparación 17 N- (7-Cloro-6-ciano-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida y N- (5-cloro-6-ciano-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) -isobutiramida Preparar los compuestos del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 4 (Método 2) con 3-cloro-4-cianofenilhidrazina • (1/3 Et3N-HCl) (Preparación 15) y N- ( 4 -oxo-ciclohexil) -isobutiramida, para obtener un sólido café que contiene una mezcla 50:50 de isómeros en 52% sobre todo el rendimiento. EM (ES): m/z 316 (M+H), 314 (M-H); CLAR (Método A): Rt = 1.83 min, (82%).
Preparación 18 ?- (8-Cloro-6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 4 (Método 2) con 2-cloro-4-cianofenilhidrazina (Preparación 13) y N- ( 4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida, para obtener el compuesto del título como un polvo rosa en 50% de rendimiento. EM (ES) : m/z 316 (M+H), 314 (M-H); CLAR (Método A): Rt = 1.96, (90%).
Preparación 19 ?- (6-Bromo-8-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en la Preparación 4 (Método 2) con 2-fluoro-4-bromofenilhidrazina (Preparación 14) y N-(4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida, para obtener el compuesto del título como una espuma de color canela en 32% de rendimiento. EM (ES): m/z 353, 355 (M+H), 351, 353 (M-H); CLAR (Método A): Rt = 2.34, (89%).
Preparación 20 N- [6-Bromo-7-fluoro-9- (3-fluoro-bencil ) -2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida y N- [ 6-bromo-5-fluoro-9- (3- fluoro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] - isobutiramida Preparar los compuestos del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 96 con N- (6-bromo-7-fluoro-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida y N- ( 6-bromo-5-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (mezcla 65:35) y bromuro 3-fluorobencilo, para obtener un sólido blanco que contiene una mezcla de isómeros en 78% sobre todo el rendimiento. EM (ES): m/z 461, 463 (M+l), 459, 461 (M-l); CLAR: Rt = 3.67 min, (59%); Rt = 3.92 min, (38%).
Ejemplo 115 N- [6-Ciano-7-fluoro-9- (3-fluoro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Disolver una mezcla 65:35 de N- [6-bromo-7-fluoro-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida y N- [ 6-bromo-5-fluoro-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (500 mg, 1.08 mmol; Preparación 20) en N-metilpirrolidinona (10 mL) . Rociar la solución resultante con nitrógeno durante 30 min, luego agregar cianuro de cobre (I) (291 mg, 3.25 mmol) y yoduro de cobre (I) (619 mg, 3.25 mmol). Calentar a 130 °C durante tres días, luego enfriar a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con EtOAc (200 mL) y agua (100 mL) . Agregar diamina de etileno hasta que todos los sólidos se disuelvan (alrededor de 20 mL) . Separar las capas, luego lavar la capa orgánica con agua (3 x 75 mL) . Secar la porción orgánica (MgS04), filtrar, y concentrar la capa orgánica para proporcionar 474 mg del producto crudo. Separar el compuesto del título de esta mezcla por cromatografía de gel de sílice (0-10% de EtOAc/CHCl3) , proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco en 20% de rendimiento. EM (ES) : m/z 408 (M+l), 406 (M-l); CLAR: Rt = 2.51 min, (96%).
Ejemplo 116 N- [6-Ciano-5-fluoro-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida De la mezcla obtenida en el Ejemplo 115, separar el compuesto del título por cromatografía de gel de sílice (0- 10% de EtOAc/CHCl3) , proporcionando el compuesto del título en 7% de rendimiento. EM (ES): m/z 408 (M+l), 406 (M-l); CLAR: Rt = 2.60 min, (97%).
Ejemplo 117 N- [5-Cloro-6-ciano-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en el Ejemplo 96 con N- ( l-cloro-6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida y N- (5-cloro-6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 17 mezcla 50:50) y bromuro de 3-fluorobencilo, para obtener una mezcla de regioisómeros. Separar el compuesto del título de esta mezcla de regioisómeros usando cromatografía de gel de sílice (0-20% de EtOAc/CHCl3) , para proporcionar el compuesto del título en 5% de rendimiento. EM (ES): m/z 424 (M+l), 422 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 6.87 min, (97%).
Ejemplo 118 N- [7-Cloro-6-ciano-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Separar el compuesto del título de la mezcla de regioisómeros obtenida en el Ejemplo 117 usando cromatografía de gel de sílice (0-20% de EtOAc/CHCl3) , para proporcionar el compuesto del título en 3% de rendimiento. EM (ES): m/z 424 (M+H), 422 (M-H); CLAR (Método B) : Rt = 7.16 min, (100%).
Ejemplo 119 N- [ 8 -Cloro-6-ciano-9- (3-fluoro-bencil) -2,3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en el Ejemplo 96 con N-(8-cloro-6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 18) y bromuro 3-fluorobencilo, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco en 10% de rendimiento. EM (ES): 424 (M+l), 422 (M-l); CLAR (Método A): Rt = 3.18 (92%).
Ejemplo 120 N- [6-Bromo-8-fluoro-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente el procedimiento como se describe en el Ejemplo 96 con ?-(6- bromo-8-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 19) y bromuro 3-fluorobencilo, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco en 36% de rendimiento. EM (ES): m/z 461, 463 (M+l), 459, 461 (M-1); CLAR (Método A): Rt = 4.60 (92%).
Ejemplo 121 N- [6-Ciano-8-fluoro-9- (3-fluoro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Siguiendo los procedimientos esencialmente como se describe en el Ejemplo 115 usando N- [ 6-bromo-8-fluoro-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida, el compuesto del título se prepara como un sólido blanco en 29% de rendimiento. EM (ES) 408 (M+l), 406 (M-l); CLAR (Método A): Rt = 2.75 (97%).
Preparación 21 ( R) -N- (6-Bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il) isobutiramida Resolver N- ( 6-bromo-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida por medio de cromatografía quiral usando una columna AD-H de Chiralpak 0.46 x 15 cm levigando con 100% de MeOH. Relación de flujo = 0.6 mL/min. Purificar usando un reciclado en régimen permanente (SSR) con dimetiletilamina para mejorar la resolución para proporcionar e.e. >98%. El primero para levigar es Isómero 1 (isómero S) mientras el segundo isómero para levigar da el isómero R como el compuesto del título. EM (ES): m/z 335 (M+l), 337 (M+l+2).
Ejemplo 122 (R) -N- (9-Bencil-6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il) isobutiramida ( R) -N- (6-Bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida alquilado con l-bromometil-3-fluorobenceno usando procedimientos esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. EM (ES) : m/z 443 (M+l), 445 (M+l+2); p.f. = 204-207 °C. (El isómero S alquilado en una manera similar para obtener ( S) -N- (9-Bencil-6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida. ) Ejemplo 123 (R) -N- (6-Ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) isobutiramida N- ( 6-Ciano-9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-ltf-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 51), se resuelve en sus enantiómeros por medio de cromatografía quiral usando una columna AD-H Chiralpak 0.46 x 15 cm levigando con EtOH/MeOH/heptanos: 15/10/75. Relación de flujo = 0.6 mL/min. El primero en levigar es el Isómero 1 ( R) , como el compuesto del título con e.e. >99.5%. EM (ES): m/z 390 (M+l); p.f. = 223-225 °C.
Ejemplo 124 ;S) -N- (6-Ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) isobutiramida Obtener el compuesto del título de cromatografía quiral como se describe durante el Ejemplo 123. El segundo isómero a levigar es isómero(S). EM (ES): m/z 390 (M+l); p.f. = 223-225 °C.
Ejemplo 125 N- [ 6- ( 5-Amino [ l , 3 , 4 ] tiadiazol-2-il) -9- ( 3-fluorobencil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-líf-carbazol-3-il] isobutiramida Calentar una mezcla de N- [ 6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-líí-carbazol-3-il] isobutiramida (Ejemplo 51) (0.500 g, 1.28 mmol) y tiosemicarbazida (0.129 g, 1.41 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) a 70 °C bajo nitrógeno durante 18 h. Vaciar la mezcla en solución NH4OH diluida y colectar 0.510 g del precipitado resultante por filtración. Se hizo azeotrope el precipitado con EtOH absoluto y purificar por cromatografía de sílice levigando con 0.05% NH4OH en EtOAc para dar 0.10 g de un sólido blanco. EM (ES): m/z 464 (M+l); CLAR: Rt = 1.89 min, (100%); p.f. = 251-254 °C.
Ejemplo 126 ( R) -N- [6- (5-Amino [1, 3, ] tiadiazol-2-il) -9- (3-fluorobencil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] isobutiramida Preparar el compuesto del título de una manera esencialmente como se describe durante el Ejemplo 125, empezando con (R) -N- ( 6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 123) para dar un sólido blanco. EM (ES): m/z 464 (M+l); CLAR: Rt = 1.88 min (95.6%) .
Ejemplo 127 [ R) -N- [ 9- (3-Fluorobencil) -6- [ 1, 3, 4 ] tiadiazol-2-il-2, 3, 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida Agregar ( R) -N- [ 6- (5-Amino [1, 3, 4 ] tiadiazol-2-il) -9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-l#-carbazol-3-il] isobutiramida (Ejemplo 126) (0.104 g, 0.224 mmol) a una solución de isoamilnitrito (0.039 g, 0.337 mmol) en DMF a 60 °C y calentar durante 1 h. Apagar la reacción en agua y extraer con EtOAc para dar 80 mg de un sólido amarillo. Purificar sobre sílice levigando con 25 - 90% EtOAc/gradiente de hexanos para dar 20 mg (20%). EM (ES) m/z 449 (M+l); *H RMN (DMSO-d6) : d 9.56 (s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.89 (d, ÍH) , 7.77 (d, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 7.38 (dd, ÍH) , 7.12 (dd, 2H) , 6.84-6.94 (m, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 4.05 (m, ÍH) , 3.07 (dd, ÍH) , 2.70-2.84 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.41 (septeto, ÍH) , 2.00 (m, ÍH), 1.88 (m, ÍH), 1.04 (dd, 6H) .
Preparación 22 ( R) -N- ( 9- (3-Fluorobencil) -6-tiocarbamoil-2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il) isobutiramida Calentar (R) -N- (6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3,4,9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 127) (4.00 g, 10.3 mmol) con tioacetamida (1.54 g, 20.5 mmol) a reflujo en 4N HCl en dioxano (100 mL) durante 16 h. Enfriar la reacción, vaciar en agua, y neutralizar con NaHC03. Extraer con EtOAc y evaporar a 4.2 g de una espuma roja. Purificar usando cromatografía de gel de sílice, levigando con 25-100% de EtOAc/gradiente de hexanos para dar 2.6 g (60%) de un sólido amarillo. EM (ES): m/z 424 (M+l); CLAR: Rt = 1.90 min (95%) .
Ejemplo 128 (R) -N- [9- (3-Fluorobencil) -6- (4-metiltiazol-2-il) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida Combinar cloroacetona (0.197 g, 2.13 mmol) y ( R) -N- ( 9- (3-fluorobencil) -6-tiocarbamoil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida (Preparación 22) (0.300 g, 0.708 mmol) y calentar a 80 °C en DMF bajo nitrógeno durante 2.5 h. tras el enfriamiento, diluir la mezcla con agua y colectar el precipitado por filtración. Mezcla espesa del precipitado en EtOAc caliente para dar 0.278 g de un sólido amarillo. EM (ES): m/z 462 (M+l); CLAR: Rt = 3.33 min (100%).
Ejemplo 129 ( R) -?-[9-(3-Fluorobencil)-6-(3,4-dimetiltiazol-2-il)-2,3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida Combinar 3-bromo-2-butanona (0.224 g, 1.48 mmol) y (R) -N- ( 9- ( 3-fluorobencil ) -6-tiocarbamoil-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida (Preparación 22) (0.209 g, 0.493 mmol) y calentar en DMF a 80 °C bajo nitrógeno durante 2 h. Tras el enfriamiento, diluir la mezcla con agua y colectar el precipitado por filtración. Volver a cristalizar de EtOH absoluto para dar cristales amarillos: EM (ES): m/z 476 (M+l); CLAR: Rt = 3.87 min (100%).
Preparación 23 N- [ 9- (3-Fluorobencil)-6- (4,4,5,5- tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H- carbazol-3-il] isobutiramida Combinar N- [6-bromo-9- (3-fluorobencil) -2,3,4,9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 1) (3.00 g, 6.77 mmol), bis (pinacolato) borano (1.89 g, 7.44 mmol), triciclofosfina (0.270 g, 0.961 mmol), acetato de potasio (1.99 g, 20.3 mmol), tris (bencilidenacetona) dipaladio (0.366 g, 0.399 mmol) en DMSO (15 mL) , purgar con argón en un tubo sellado y calentar a 95 °C durante 24 h. Tras el enfriamiento, vaciar la mezcla en agua y extraer con EtOAc. Lavar los extractos de EtOAc con agua y salmuera, secar (?a2S04) , filtrar, y evaporar. La cromatografía sobre alúmina neutral levigando con 20 - 40% de EtOAc/hexanos para dar 2.2 g (66%) de una espuma amarilla. EM (ES): m/z 491 (M+l).
Preparación 24 ( R) -N- [9- (3-Flourobencil) -6- (4, 4, 5,5- tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H- carbazol-3-il] isobutiramida Preparar esencialmente como se describe en la Preparación 23 de ( R) -N- ( 9-Bencil-6-bromo-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 122). EM (ES): 491 (M+l) ; p.f. = 93-96 °C; Ejemplo 130 N- [9- (3-Fluorobencil) -6-tiazol-2-il-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] isobutiramida Combinar N- [ 9- (3-fluorobencil) -6- (4,4,5,5- tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- ÍH— carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 23), 2-bromotiazol (0.0602 g, 0.367 mmol, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.0353 g, 0.031 mmol), y K2C03 (2 mL de una solución 2 M) en 1,4-dioxano (4 mL) , purgar con argón, y calentar a 95 °C durante 18 h. Tras el enfriamiento, vaciar la mezcla en agua y extraer con EtOAc. Lavar EtOAc extraer con salmuera, secar (Na2S04) , filtrar, y evaporar para dar un sólido café.
Cromatografía sobre gel de sílice con 20 - 80% de EtOAc/hexanos para proporcionar 0.050 g (37%) de un sólido blanco opaco. EM (ES): m/z 448; p.f. = 221-225 °C.
Ejemplo 131 N- [ 9- (3-Fluorobencil) -6-piridin-2-il-2, 3, 4, 9-tetrahidro-ltf- carbazol-3-il] isobutiramida Preparar el compuesto del título esencialmente como se describe en el Ejemplo 130 usando N- [ 9- (3-fluorobencil) -6-(4,4,5, 5-tetrametil [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4,9-tetrahidro-líí-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 23) (0.200 g, 408 mmol), 2-cloropiridina (0.0556 g, 0.489 mmol), tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) (0.0471 g, 0.041 mmol), y K2C03 (2 mL de una solución 2 M) en 1,4-dioxano (4 mL) , para obtener, después de trabajado y cromatografía, 0.039 g (22%) de un sólido beige. EM (ES): m/z 442; p.f. = 228-230 °C. Los Ejemplos 132 hasta 138, contienen en la tabla abajo, son preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 136, empezando con haloheteroarilo y N- [ 9- (3-flourobencil) -6-(4, 4, 5, 5-tetrametil [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 23) (durante los Ejemplos 132, 134 hasta 138) ó ( R) -N- [ 9- ( 3-flourobencil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 24) (durante el Ejemplo 133). 25 Ejemplo 139 N-[9- (3-Fluoro-bencil)-6-(6-metil-piridazin-3-il)-2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Disolver N- [9- (3-flourobencil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 23) (150 mg, 0.31 mmol) y 3-cloro-6-metilpiridazina (39 mg, 0.31 mmol) en dioxano (2.5 mL) y 2M de Na2C03 (388 µL) . Rociar la solución con nitrógeno durante 5 min, agregar diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (11 mg, 0.016 mmol) y sellar el recipiente de reacción. Calentar hasta 140 °C en un reactor de microondas durante 30 min, luego diluir con agua (20 mL) . Extraer en EtOAc (3 x 25 mL) , secar los orgánicos (MgS04) , filtrar, y concentrar in -vacuo para dar el producto crudo (179 mg) como un sólido café. Purificar el producto crudo en gel de sílice (12 g) , levigando con 25-70% (4% (2M NH3/MeOH) /CH2C12) /hexanos para proporcionar 35 mg (25%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES): m/z 457 (M+l), 455 (M-l); CLAR (Método B) Rt = 3.37 min (100%).
Preparación 25 5-Bromo-2- (2, 5-dimetilpirrol-l-il) tiazol Neutralizar el bromohidrato 2-amino-5-bromotiazol (2.90 g, 16.2 mmol de la amina libre) por tratar con Na2C03 y luego agregar a una mezcla de hexano-2, 5-diona (2.04 g, 17.8 mmol) y ácido acético (1.1 mL) en benceno. Calentar la mezcla durnate 18 h en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark. Filtrar y concentrar in vacuo para dar un aceite oscuro. Cromatografía del aceite sobre sílice levigando con 20 - 80% de EtOAc/hexanos para proporcionar 2.95 g (71%) de un aceite amarillo. EM (ES): 259 (M+l), 261 (M+H+2).
Preparación 26 N- [9- [2- (2, 5-dimetilpirrol-1-il) tiazol-5-il] -9- (3- fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- Combinar N- [9- (3-fluorobencil) -6- (4,4,5,5-tetrametil [1,3,2] -dioxaborolan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 20) (0.458 g, 0.934 mmol), 5-bromo-2- (2, 5-dimetilpirrol-l-il) tiazol (Preparación 22) (0.312 g, 1.21 mmol), dicloro [ 1, 2-bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio II complejo de diclorometano (0.137 g, 0.168 mmol), 2 M de Na2C03 (10 mL) , y dioxano (12 mL) y purgar con argón durante cinco minutos. Calentar la mezcla a reflujo durante 18 h. Vaciar en agua, extraer con EtOAc, y cromatografía sobre sílice para dar el compuesto del título como un sólido de color canela. EM (ES): m/z 541 (M+l); CLAR Rt = 5.87 min, (97%) .
Ejemplo 140 N- [9- [2- (Aminotiazol-5-il] -9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9- t et rahidro- lfí-carbazol-3-il ] isobutiramida Tratar N- [ 9- [ 2- ( 2 , 5-dimetilpirrol-l-il) tiazol-5-il] -9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-ltf-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 26) (0.200 g, 0.370 mmol) con clorhidrato de hidroxilamina (0.257 g, 3.70 mmol), trietilamina (0.15 mL, 1.1 mmol), y 1 M de ?aOH (1.1 ml) en EtOH absoluto (2 mL) y calentar a reflujo hasta completar por CCD (70% EtOAc/hexanos) . Extraer y evaporar para dar el compuesto del título. EM (ES) : m/z 463 (M+l) .
Ejemplo 141 (R) -N- [9- [2- (Aminotiazol-5-il] -9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida Preparar el producto quiral esencialmente como se describe en el Ejemplo 140, empezando con ( R) -N- [9- (3- flourobencil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 24). EM (ES): m/z 363 (M+l); CLAR: Rt = 1.90 min (97%) .
Preparación 27 5-Bromo-2- (2, 5-dimetilpirrol-l-il) piridina Preparar usando procedimientos esencialmente como se describe por 5-bromo-2- (2, 5-dimetilpirrol-l-il) tiazol (Preparación 25) empezando con 2-amino-5-bromopiridina . EM (ES) : m/z 252 (M+l) .
Preparación 28 N- [6- [6- (2, 5-Dimetilpirrol-l-il) -piridin-3-il] -9- (3- fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il] isobutiramida Preparar el compuesto del título usando procedimientos esencialmente como se describe en la Preparación 26, para dar un sólido blanco opaco. EM (ES): m/z 535 (M+l); CLAR: Rt = 4.32 min, (100%) .
Ejemplo 142 N- [6- (6- (Amino-piridin-3-il) -9- ( 3-fluorobencil) -2, 3, 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida Preparar el compuesto del título de N- [6- [6- (2, 5-dimetilpirrol-1-il) -piridin-3-il]-9- (3-fluorobencil) -2,3,4,9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] isobutiramida (Preparación 28) esencialmente como se describe en el Ejemplo 140, arriba. EM (ES): m/z 457 (M+l); CLAR: Rt = 1.79 min, (95%).
Preparación 29 N- (6-metoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida Agregar cloruro de acetilo (8.5 mL, 120 mmol) a etanol absoluto (30 mL) y agitar durante 1 h. Agregar clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (1.74 g, 10 mmol) y N- ( 4-oxo-ciclohexil) -isobutiramida (Preparación 2) (1.83 g, 120 mmol) y se pone a reflujo con agitación durante 56 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo (100 mL) y lavar con solución de bicarbonato de sodio (2 * 50 mL) , y salmuera. Secar la porción orgánica (MgS04) , filtrar, y concentrar in va cuo . Disolver en diclorometano y pasar sobre una almohadilla de sílice, levigando con 20% de acetato de etilo/diclorometano. Obtener 2.32 g de un sólido. Triturar el sólido en éter de dietilo con una cantidad pequeña de diclorometano, filtrar y secar bajo alojamiento al vacío para obtener 2.14 g (75%) de un sólido blanco opaco. EM (ES): m/z 287 (M+l)+, 285 (M-l)"; XH RMN (DMS0-d6) : d 10.52 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J=7.5 Hz), 7.13 (d, ÍH, J=8.8 Hz), 6.85 (s, ÍH) , 6.64 (dd, ÍH, J=8.8, 2.2 Hz), 4.02 (m, ÍH) , 3.75 (m, 3H) , 2.90 (dd, ÍH, J=15.0, 5.3 Hz) , 2.78 (m, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 1.96 (m, ÍH) , 1.79 (m, ÍH) , 1.03 (d, 6H, J=6.6 Hz) , Ejemplo 143 N- (6-metoxi-9-piridin-2-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il ) -isobutiramida Disolver N- ( 6-metoxi-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (200 mg, 0.70 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6 mL) bajo nitrógeno. Agregar gota a gota potasio bis (trimetilsilil) amida (3.2 mL, 1.6 mmol, 0.5M en tolueno) y agitar 30 min. Agregar lentamente clorhidrato de 2- (clorometil) piridina (131 mg, 0.80 mmol) en THF/DMF (0.4 mL/1.3 mL) y agitar a temperatura ambiente durante 18 h.
Apagar con solución de cloruro de amonio saturada (0.5 mL) y dividir entre acetato de etilo y agua. Separar las dos fases y lavar la fase acuosa con acetato de etilo (2x) . Secar las porciones orgánicas combinadas (MgS0 ) , filtrar, y concentrar in vacuo para obtener un residuo. Purificar el material por cromatografía de gel de sílice, levigando con 50% de acetato de etilo/diclorometano con un gradiente a 80% de acetato de etilo/diclorometano para obtener 199 mg (75%) de un sólido amarillo claro. EM (ES): m/z 378 (M+l); H RMN (DMS0-d6) : d 8.50 (dd, ÍH, J=4.8, 0.9 Hz), 7.82 (d, ÍH, J=7.5 Hz), 7.65 (dt, ÍH, =7.6, 1.6 Hz), 7.22 (m, 2H) , 6.89 (d, ÍH, J=2.2 Hz), 6.77 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 6.63 (dd, ÍH, J=8.6, 2.4 Hz), 5.32 (s, 2H) , 3.97 (m, ÍH) , 3.72 (s, 3H) , 2.91 (dd, ÍH, J=15.0, 5.3 Hz), 2.85-2.76 (m, ÍH) , 2.74-2.64 (m, ÍH) , 2.45 (m, ÍH) , 2.37 (m, ÍH) , 1.94 (m, ÍH) , 1.77 (m, ÍH) , 0.99 (m, 6H) . Los Ejemplos 144 hasta 146, en la tabla de abajo, son preparados esencialmente como se describen en el Ejemplo 143, arriba, usando el siguiente reactivo heterometilo respectivamente: clorhidrato de 3- (clorometil) piridina, clorhidrato de 4- (clorometil) piridina, y clorhidrato de 2-(clorometil) piridina .
Preparación 30 (4-Metil-tiazol-2-il) -metanol Método A: Disolver 4-metil-tiazol-2-carbaldehído (preparar en 92% de rendimiento de conformidad a los procedimientos esencialmente como se describe en Khanna, I.K., et al., J. Med. Chem . (2000) 43, 3168-3185) (15.0 g, 118 mmol) en EtOH (250 mL) y agregar borohidruro de sodio (2.23 g, 59.0 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 1 h, luego cuidadosamente agregar NH4C1 acuoso (50 mL) a la mezcla de reacción. Concentrar in vacuo a 45 °C para remover EtOH. Diluir con agua (50 mL) y extraer en EtOAc (3 x lOOmL) . Secar las porciones orgánicas combinadas (MgS04), filtrar, y concentrar in va cuo a 45 °C para dar 14.39 g (94%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM (ES): 130 (M+l); "? RMN (CDC13) : d 6.88 (s, ÍH) , 4.94 (s, 2H) , 3.16 (s, ÍH) , 2.46 (s, 3H) . Método B: Alternativamente, disolver éster de etilo del ácido 4-metil-tiazol-2-carboxílico (preparar en 27% de rendimiento de conformidad a los procedimientos esencialmente como se describe en Erlenmeyer, H., et al., Helv. Chim . Acta (1944), 27, 1437-1438) (1.52 g, 8.88 mmol) en THF (60mL) y agregar borohidruro de litio (2.0M de solución en THF, 9 mL, 17.8 mmol). Calentar a temperatura de reflujo durante 18 h.
Permitir para enfriar a temperatura ambiente y diluir la mezcla de reacción con agua (20 mL) . Extraer en acetato de etilo (3 x 50 mL) . Secar las porciones orgánicas combinadas (MgS04) , filtrar, y concentrar in vacuo a 45 °C. Purificar el producto crudo en gel de sílice (40 g) con 40 - 80% de EtOAc/hexanos para dar 690 mg (60%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Preparación 31 Tiazol-5-il-metanol Preparar el compuesto del título de conformidad a los procedimientos de la literatura (McElhinney, R.S., et al., J. Med. Chem . (1998) 41 , 5265-5271) .
Preparación 32 (2-Cloro-tiazol-4-il) -metanol Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 27 (Método B) , usando éster de etilo del ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico (preparar de conformidad a los procedimientos esencialmente como se reportan por Erlenmeyer, H., et al., Helv. Chim . Acta (1944) 27, 1432-1436). EM (ES): m/z 150 (M+l); XH RMN (CDC13) : d 7.16 (t, ÍH, J=1.0 Hz), 4.75 (d, 2H, J=0.9 Hz) , 2.48 (s, ÍH) .
Preparación 33 (5-cloro-tiofen-2-il) -metanol Agregar gota a gota una solución de éster de etilo del ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (5.0 g, 28 mmol) en Et20 (100 mL) a una mezcla de hidruro de aluminio litio (1.1 g, 28 mmol) en Et20. Agitar a temperatura ambiente durante 18 h, luego apagar la reacción con agua y 20% de NaOH acuosa.
Extraer en Et20/EtOAc, secar (Na2S04) , filtrar, y concentrar la porción orgánica para dar el producto crudo. Purificar por destilación al vacío para dar 3.4 g de un aceite, punto de ebullición 160 °C/20 mm Hg. EM [FD] 148; Análisis calculado para C5H5CIOS: C, 40.41; H, 3.39. Encontrado: C, 39.59; H 3.59.
Preparación 34 Éster 4-metil-tiazol-2-ilmetil del ácido Metanosulfónico Combinar 4-metil-tiazol-2-il) -metanol (Preparación 30) (1.00 g, 7.74 mmol) y trietilamina (1.25 g, 1.73 mL, 12.4 mmol) en diclorometano (30 mL) con agitación y enfriar hasta 0 °C bajo nitrógeno. Agregar cloruro de metanosulfónilo (931 mg, 633 µL, 8.13 mmol) a la mezcla de reacción y agitar a 0 °C durante 30 min. Calentar a temperatura ambiente durante 30 min, luego diluir con agua (40 mL) y diclorometano (40 mL) .
Separar las capas, secar la porción orgánica (MgS04), filtrar, y concentrar in vacuo a 40 °C para proporcionar 1.15 g (72%) del compuesto del título como un aceite café. EM (ES): m/z 208 (M+l); XH RMN (CDC13) : d 7.03 (m, ÍH) , 5.48 (s, 2H), 3.11 (s, 3H) , 2.50 (d, 3H, J=0.9 Hz).
Preparación 35 Éster de 2-cloro-tiazol-4-ilmetilo del ácido metanosulfónico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 31, usando (2-cloro-tiazol-4-il) -metanol (Preparación 29) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
XH RMN (CDC13) : d 7.39 (s, ÍH) , 5.27 (d, 2H, J=0.9 Hz) , 3.10 (s, 3H) .
Preparación 36 2-Bromometil-tiazol Preparar el compuesto del título de conformidad a los procedimientos de la literatura (Yang, L., et al., Bioorg. Med. Chem . Lett . (1999) 9, 1761-1766).
Preparación 37 2-Bromometil-5-cloro-tiofeno Cl ^\ Br Enfriar (5-cloro-tiofeno-2-il) -metanol (Preparación 30) (330 mg, 2.22 mmol) hasta 0 °C y agregar bromuro de acetilo (709 mg, 430 µL, 5.76 mmol). Permitir calentar a temperatura ambiente durante 18 h, diluir con EtOAc (10 mL) , y cuidadosamente agregar NaHC03 acuoso saturado (3 mL) . Cuando la evolución del dióxido de carbono se detiene, cargar la mezcla en en un cartucho de extracción de fase sólida Varian Chem Elut CE1005 (número de parte Varian 12198006) . Levigar con EtOAc, colectar, y concentrar alrededor de 50 mL para obtener el producto crudo. Purificar en gel de sílice (12 g) usando 0-15% de EtOAc/hexanos para proporcionar 250 mg (53%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM (El) : 210,212; XH RMN (CDC13) : d 6.92 (d, ÍH, J=3.5 Hz) , 6.78 (d, ÍH, J=4.0 Hz) , 4.66 (s, 2H) .
Ejemplo 147 N- (6-Ciano-9-tiazol-4-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-líí-carbazol- 3-il) -isobutiramida Dividir clorhidrato de 4-clorometil-tiazol (199 mg, 1.17 mmol) entre Et20 (20 mL) y NaHC03 acuoso saturado (20 mL) . Separar las capas y secar la capa de éter sobre MgS04. Agregar DMF (3 mL) a la capa de éter y concentrar in va cuo para remover el éter. Agregar esta solución a una mezcla espesa de N- ( 6-ciano-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 3) (300 mg, 1.07 mmol) e hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral, 47 mg, 1.17 mmol) en DMF (3 mL) el cual se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h, luego agregar ?aHC03 acuosa (30 mL) y EtOAc (50 mL) . Separar las capas y lavar la porción orgánica con ?aHC03 acuosa (2 x 30 mL) . Secar la capa orgánica (MgS04) . Filtrar y concentrar in va cuo para obtener 487 mg de sólido amarillo crudo. Volver a cristalizar el material de tolueno en ebullición (10 mL) para proporcionar 296 mg (73%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM (ES): m/z 379 (M+l), 377 (M-1); XH RMN (DMSO- 6): d 9.01 (d, ÍH, J=1.8 Hz), 7.90 (d, ÍH, J=1.3 Hz), 7.84 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 7.69 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.56 (d, ÍH, J=1.8 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J=8.6, 1.5 Hz), 5.47 (s, 2H) , 3.99 (m, ÍH) , 3.03-2.81 (m, 3H) , 2.49 (m, ÍH), 2.37 (m, ÍH), 1.98 (m, ÍH) , 1.80 (m, ÍH), 0.99 (d, 6H, J=7.0 Hz); CLAR (Método A): Rt = 1.93 min, (97%).
Ejemplo 148 N- [ 9- ( 5-Cloro-tiofen-2-ilmetil ) -6-ciano-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lfí-carbazol-3-il ] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 147, usando 2-bromometil-5-cloro-tiofeno (Preparación 37) . Purificar por cromatografía de gel de sílice (50-90% de EtOAc/hexanos) para dar el producto en 24% de rendimiento como un sólido amarillo. EM (ES): m/z 412 (M+l), 410 (M-l); CLAR (Método A): Rt = 2.86 min, (92%).
Ejemplo 149 N- (6-Ciano-9-tiazol-2-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il) -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 147, usando 2-bromometil-tiazol (Preparación 36). Purificar por cromatografía de gel de sílice (80-100% de EtOAc/Hexanos) para dar el producto en 55% de rendimiento como un sólido blanco. EM (ES): m/z 379 (M+l), 377 (M-l); CLAR (Método A): Rt = 1.88 min, (100%) .
Ejemplo 150 N- [ 6-Ciano-9- ( 2-metil-tiazol-4 -ilmetil ) -2 , 3, 4, 9-tetrahidro- lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 147, usando clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazol . Purificar el material crudo por recristalización del tolueno en ebullición para proporcionar el producto en 75% de rendimiento. EM (ES): m/z 393 (M+l), 391 (M-l); CLAR (Método A) : 2.14 min, (100%) .
Ejemplo 151 (R) -N- [ 6-ciano-9- ( 2-metil-tiazol-4-ilmetil ) -2 , 3 , 4 , 9- tet rahidro- líí-carbazol-3-il ] -isobutiramida Preparar el compuesto del título por cromatografía quiral preparativa de N- [6-ciano-9- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida racémica (Ejemplo 150) en 97.7% ee usando las siguientes condiciones: Chiralpak AD (8 x 30cm) , 75:15:10 heptano: EtOH: MeOH (350 mL/min), 240 nm de detección. El compuesto del título se leviga primero y el otro enanómero (Ejemplo 152) se leviga segundo. EM (ES): m/z 393 (M+l), 391 (M-l); 1H RMN (CDC13) : d 7.95 (d, ÍH, J=l .1 Hz), 7.88 (d, ÍH, J=7.7 Hz), 7.72 (d, ÍH, <J=8.4 Hz), 7.44 (dd, ÍH, J=8.6, 1.5 Hz), 5.40 (s, 2H) , 4.04 (m, ÍH) , 2.95 (m, 3H) , 3.05-2.85 (m, 3H) , 2.59 (s, 3H), 2.56 (m, ÍH) , 2.41 (m, ÍH) , 2.02 (m, ÍH) , 1.85 (m, ÍH), 1.03 (d, 6H, J=6.8 Hz).
Ejemplo 152 ( S) -N- [6-ciano-9- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título por cromatografía quiral preparativa de N- [6-ciano-9- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida racémica (Ejemplo 154) en 93.6% ee usando las siguientes condiciones: Chiralpak AD (8 x 30cm) , 75:15:10 heptano: EtOH: MeOH (350 mL/min), 240 nm de detección. El compuesto del título es el segundo de los dos enantiómeros para levigar. EM (ES): m/z 393 (M+l), 391 (M-l).
Ejemplo 153 N- [9- (2-Cloro-tiazol-4-ilmetil) -6-ciano-2, 3, , 9-tetrahidro- lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 143, usando éster 2-cloro-tiazol-4-ilmetil del ácido metanosulfónico (Preparación 35) (190 mg, 1.0 mmol) y N- ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-líí-carbazol-3-il) isobutiramida (Preparación 4) para dar el producto como un sólido blanco (21%). EM (ES): m/z 413 (M+l), 411 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 4.66 min, (96%) .
Preparación 38 (JR) -N- (6-Ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida Disolver ( R) -N- (6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il) -isobutiramida (Preparación 21) (1.00 g, 2.98 mmol) en l-metil-2-pirolidinona (30 mL) . Rociar la solución resultante con nitrógeno durante 15 min. Agregar cianuro de cobre (I) (801 mg, 8.95 mmol) y yoduro de cobre (I) (1.70 g, 8.95 mmol) . Calentar hasta 130 °C durante tres días, luego enfriar a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con agua (100 mL) , EtOAc (250 L) , y suficiente diamina de etileno para disolver los sólidos de cobre (alrededor de 70 mL) . Separar las capas, luego lavar la capa orgánica con agua (2 x 50 mL) . Secar la porción orgánica sobre MgS04. Filtrar, concentrar, y purificar en gel de sílice (80 g) usando 50-80% de EtOAc/hexanos para proporcionar 530 mg (63%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES): 282 (M+l), 280 (M-1); XH RMN (CDC13) : d 8.44 (s, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.40 (dd, ÍH, J=8.4, 1.3 Hz), 7.37 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 5.64 (d, ÍH, J=7 . 5 Hz), 4.42 (m, ÍH) , 3.11 (dd, ÍH, J=15.2, 5.1 Hz) , 2.98-2.80 (m, 2H), 2.59 (dd, ÍH, =15.4, 7.5 Hz), 2.38 (m, ÍH) , 2.17 (m, ÍH) , 2.02 (m, ÍH) , 1.21 (d, 6H, J=7.0 Hz) ; CLAR quiral: columna Chiralcel OD-H 0.46 x 15 cm, 15:85 de EtOH/Heptano, 1.0 mL/min, 225 nm de detección; Rt = 7.37 min; > 99%ee.
Ejemplo 154 ( R) -N- [ 9- (2-Cloro-tiazol-4-ilmetil) -6-ciano-2, 3, 4 , 9- tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 147, usando ( R) -N- (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 38) y éster 2-cloro-tiazol-4-ilmetil del ácido metanosulfónico (Preparación 35) para proporcionar el producto en 49% de rendimiento como un sólido amarillo claro. EM (ES): m/z 413 (M+l), 411 (M-l); ^-N R (CDC13) : d 7.82 (d, ÍH, J=0.9 Hz) , 7.43 (dd, ÍH, J=8.6, 1.5 Hz), 7.34 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 6.59 (s, ÍH) , 5.59 (d, ÍH, J=l .9 Hz), 5.32 (s, 2H) , 4.44 (m, ÍH) , 3.16 (dd, ÍH, J=15.4, 4.8 Hz), 2.89 (t, 2H, J=5.9 Hz) , 2.64 (dd, ÍH, J=15.6, 7.3 Hz) , 2.38 (m, ÍH) , 2.20 (m, ÍH) , 2.06 (m, ÍH) , 1.20 (d, 6H, J=l .0 Hz) .
Preparación 39 (2-Cloro-tiazol-5-il) -metanol Tratar una solución de EtOH (10 mL) de 2-cloro-5- tiazolcarboxaldehído (350 mg, 2.4 mmol) con borohidruro de sodio (60 mg, 1.6 mmol). Después de 1 h, apagar cuidadosamente con solución de cloruro de amonio saturada y remover el EtOH bajo presión reducida. Dividir la reacción entre EtOAc/agua. Secar la porción orgánica (Na2S04), filtrar, y concentrar para dar 296 mg (82%) del compuesto del título como un aceite incoloro. EM (ES) : m/z 150 (M+l) ; CLAR (Método B) : Rt = 1.86 min (98%) .
Preparación 40 Éster de 2-cloro-tiazol-5-ilmetilo del ácido metanosulfónico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 34, usando (2-cloro-tiazol-5-il) -metanol (200 mg, 1.3 mmol) para proporcionar 277 mg (93%) del compuesto del título. Usar sin purificación adicional. H RMN (CDC13) : d 7.62 (s,lH), 5.38 (s,2H) , 3.05 (s,3H) .
Ejemplo 155 N- [ 9- (2-Cloro-tiazol-5-ilmetil) -6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como esencialmente se describen en el Ejemplo 143, usando éster 2-cloro-tiazol-5-ilmetil de ácido metanosulfónico (Preparación 40) (1.3 mmol) y N- ( 6-ciano-2,3,4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida (Preparación 4) (281mg, 1.0 mmol) para dar el producto como un sólido blanco (10%). EM (ES): m/z 413 (M+l), 411 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 3.99 min, (95%).
Ejemplo 156 ( R) -N- [6-Ciano-9- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -2,3,4, 9- tetrahidro-líT-carbazol-3-il] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 147, usando ( R) -N- (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) - isobutiramida (Preparación 38) y éster 4-metil-tiazol-2-ilmetil del ácido metanosulfónico (Preparación 34) para proporcionar el producto en 54% de rendimiento como un sólido blanco. EM (ES): m/z 393 (M+l), 391 (M-l); XH-NMR (CDC13) : d 7.83 (d, ÍH, J=0.9 Hz), 7.45 (dd, ÍH, J=8.6, 1.5 Hz) , 7.41 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 6.82 (d, ÍH, J=0.9 Hz), 5.56 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 5.53 (s, 2H), 4.45 (m, ÍH) , 3.16 (dd, ÍH, J=15.2, 5.1 Hz), 2.98-2.82 (m, 2H) , 2.64 (dd, ÍH, J=15.9, 7.0 Hz), 2.47 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.36 (m, ÍH) , 2.20 (m, ÍH) , 2.08 (m, ÍH) , 1.19 (dd, 6H, J=7.0, 1.8 Hz).
Ejemplo 157 N- (6-Ciano-9-tiofeno-3-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) -isobutiramida Agregar secuencialmente a una mezcla espesa de N- ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 3) (lOOmg, 0.36 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C: trimetilfosfina (1.0 M in tolueno, 530 µL, 0.53 mmol), 3-tiofenoemetanol (61 mg, 50 µL, 0.53 mmol), y 1,1'-(azodicarbonil) -dipiperidina (ADDP, 134 mg, 0.53 mmol).
Calentar a temperatura ambiente y agitar en un vial sellado durante 18 h. Evaporar la reacción del solvente y disolver el residuo en EtOAc (5 mL) . Agregar agua (2 mL) y cargar en un cartucho de extracción de fase sólida Varian Chem Elut CE1005 (número de parte Varian 12198006) . Levigar con EtOAc, colectar, y concentrar (alrededor de 50 mL) . Purificar el producto crudo on gel de sílice (1 2g) levigando con 30-90% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título en 11% de rendimiento como un aceite incoloro. EM (ES): m/z 378 (M+l), 376 (M-l); XH RMN (CDC13) : d 7.81 (s, ÍH) , 7.40 (dd, ÍH, J=8.4, 1.2 Hz), 7.33 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.30 (m, ÍH) , 6.86-6.81 (m, 2H) , 5.60 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.29 (s, 2H) , 4.41 (m, ÍH) , 3.16 (dd, ÍH, J=15.2, 5.1 Hz), 2.90-2.72 (m, 2H) , 2.63 (dd, ÍH, J=15.4, 7.5 Hz), 2.36 (m, ÍH) , 2.16 (m, ÍH) , 2.02 (m, ÍH), 1.18 (dd, 7H, J=6.8, 3.7 Hz), 1.18 (dd, 6H, J=6.8, 3.7 Hz) .
Ejemplo 158 N- (6-Ciano-9-tiofeno-2-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 157, usando 2-tiofenoemetanol para dar el producto en 15% de rendimiento como un sólido blanco. EM (ES): m/z 378 (M+l), 376 (M-l); CLAR (Método A): Rt = 2.34 min, (99%).
Ejemplo 159 N- ( 6-Ciano-9-tiazol-5-ilmetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-líf-carbazol- 3-il) -isobutiramida Agregar hidruro potasio (30% p/p en aceite mineral, 129 mg, 0.97 mmol) a una mezcla espesa de cloruro de cianometil-trimetil-fosfonio (preparar de conformidad a el procedimiento esencialmente como se describe en Tsunoda, T.; et al., Tetrahedron Let t . (1996) 37, 2459-2462) (166 mg, 1.10 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. Permitir a la mezcla de reacción para calentar a temperatura ambiente y agitar durante 3 h. Agregar una solución de tiazol-5-ilmetanol (100 mg, 0.87 mmol) en THF (2 mL) , luego agregar N- (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 5) (122 mg, 0.44 mmol) y calentar a 70 °C durante 18 h. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua (40 mL) . Extraer en EtOAc (3 x 50mL) y secar la porción orgánica (MgS04) . Filtrar y concentrar para proporcionar el producto crudo, (340 mg) como un aceite amarillo. Purificar en gel de sílice (24 g) usando 5% de (2M NH3/MeOH) /CH2C12, y luego re-purificar en gel de sílice(40 g) usando 80:18:2 de EtOAc: hexanos : (2M NH3/MeOH) para proporcionar 70 mg (42%) del compuesto del título como un sólido anaranjado. EM (ES): m/z 379 (M+l), 377 (M-l); 1H-NMR (CDC13) : d 8.78 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J=l .3 Hz), 7.74 (s, ÍH) , 7.47 (dd, ÍH, J=8.6, 1.5 Hz), 7.38 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 5.53 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 5.50 (s, 2H) , 4.42 (m, ÍH) , 3.16 (dd, ÍH, =15.4, 5.3 Hz), 2.97-2.80 (m, 2H) , 2.62 (dd, ÍH, J=15.4, 7.5 Hz), 2.37 (m, ÍH) , 2.21 (m, ÍH) , 2.05 (m, ÍH) , 1.20 (dd, 6H, J=7.0, 1.8 Hz) .
Preparación 41 Éster de bencilo del ácido trans- (4-Hidroxi-ciclohexil) - carbámico Siguiendo los procedimientos esencialmente como se describe en la literatura (Janda, K. D. ; Ashley, J. A. Synth .
Comm . 1990, 20, 1073-1082) con la excepción que la capa orgánica es concentrada repetidamente bajo presión reducida y el precipitado resultante se filtra. La mezcla de reacción no es concentrada para secarse, sino solamente al punto donde una cantidad importante del precipitado se forma. Usando este protocolo modificado, un 80% de rendimiento se obtiene en una escala de 35.00 g.
Preparación 42 Éster de bencilo del ácido (4-Oxo-ciclohexil) -carbámico Disolver cloruro de oxalilo (18.4 mL, 211 mmol) en CH2C12 (1000 mL), enfriar antes -70 °C, y agregar DMSO (18.0 mL, 253 mmol) por medio de bomba de jeringa durante 30 min. Agitar durante 45 min, y luego agregar en porciones una suspensión de éster de bencilo del ácido trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -carbámico (35.00 g, 140 mmol) en CH2C12 (1000 mL) , mientras se mantiene la temperatura debajo de -70 °C. Agregar la suspensión al remover el tapón del matraz de reacción y poner rápidamente mas de las suspensión como sea posible mientras se mantiene de bajo de la temperatura -70 °C , resultando en una solución turbia ligeramente con la adición completa.
Agitar la reacción durante 90 min, luego agregar trietilamina (97.8 mL, 702 mmol) lentamente por medio de jeringa. Agitar durante otra hora, y permitir la reacción a calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Lavar secuencialmente con agua (1500 mL) , salmuera (2 * 1500 mL) , y NaHC03 acuosa saturada (2 * 1500 mL) . Separar la porción orgánica y secar (MgS04) , filtrar, y concentrar bajo presión reducida. Triturar el residuo crudo dos veces con 4:1 de Hexano/EtOAc (500 mL, luego 250 mL) . (Alternativamente, triturar con 15% de EtOAc/Hexano. Luego solamente una trituración es requerida.) Filtrar y colectar los sólidos y secar a 35 °C en un horno al vacío para obtener 26.44 g del producto. Combinar los filtrados de las trituraciones y concentrar bajo presión reducida, seguido por trituración del residuo en 9:1 de hexano/EtOAc (100 mL) para proporcionar una segunda cosecha de 5.70 g, durante el rendimiento combinado de 32.14 g (93%). ESI EM: m/z 248 [CiH17N03 + H]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.63-1.78 (m, 2H) , 2.22-2.27 (m, 2H) , 2.32-2.49 (m, 4H) , 3.95-4.04 (m, ÍH) , 4.75 (br s, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 7.29-7.42 (m, 5H) Preparación 43 Éster de bencilo del ácido (6-Trifluorometoxi-2, 3, 4, 9- tetrahidro-ltf-carbazol-3-il) -carbámico Combinar clorhidrato de 4- (trifluorometil) fenilhidrazina (31.9 g, 140 mmol) y éster de bencilo del ácido (4-oxo-ciclohexil) -carbámico (Preparación 42) (34.6 g, 140 mmol) y agregar ácido acético (700 mL) . Calentar la reacción hasta 90 °C durante la noche, enfriar a temperatura ambiente, y concentrar bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, 9:1 de cloroformo : acetona) , y trituración (9:1 de hexanos : diclorometano) para proporcionar 50.9 g (90%) del compuesto del título como un sólido de color canela, pf 123-126°C. EM (ES): m/ z 403 (M-l); XH RMN (CDC13) : d 7.86 (s, ÍH) , 7.28-7.36 (m, 5H) , 7.26 (m, ÍH) , 7.23 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.99 (dd, J = 1.3, 8.7 Hz, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 4.90-4.92 (m, ÍH), 4.18 (m, ÍH), 3.08 (dd, J = 4.9, 15.4 Hz, ÍH) , 2.76-2.89 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 6.8, 15.3 Hz, 1H) , 2.08-2.16 (m, ÍH) , 1.93-2.04 (m, ÍH) .
Preparación 44 2-Bromometil-6-fluoro-piridina Combinar 2-metil-6-fluoro-piridina (19.6 g, 176 mmol), 1, 1' -azobis- (ciclohexano-carbonitrilo) (0.431 g, 1.77 mmol), y N-bromo-sucinimida recientemente cristalizada (32.96 g, 185 mmol) en tetracloruro de carbono (200 mL) y agitar en un matraz de 1000 mL mientras se irradia con luz UV durante 18 h. Permitir para enfriar, luego filtrar para remover sucinimida y lavar con solución Na2S203 diluida. Secar sobre Na2S04, filtrar y evaporar para dar un aceite ámbar. Purificar por cromatografía de gel de sílice, levigando con 0-30% de EtOAc/hexanos para obtener 12.3 g (37%) de un aceite transparente. EM 100% (m/e) 190 (El); XH RMN (DMSO, 400 MHz): d 8.03-7.95 (m, ÍH) , 8.03-7.95 (m, ÍH) , 7.48 (dd, 1H, J=7.5, 2.6 Hz), 7.11 (dd, ÍH, J=7.9, 2.6 Hz), 4.63 (s, 2H) .
Preparación 45 Éster de bencilo del ácido [ 9- ( 6-Fluoro-piridin-2-ilmetil) -6- trifluorometoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] - carbámico Agregar Cs2C03 (6.44 g, 19.8 mmol) a una solución de éster de bencilo del ácido (6-trifluorometoxi-2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico (Preparación 43) (4.00 g, 9.88 mmol) y 2-bromometil-6-fluoropiridina (Preparación 44) (3.11 g, 13.8 mmol) in DMF (40 mL) . Calentar la mezcla resultante hasta 50 °C durante 18 h y luego diluir con EtOAc (120 mL) . Lavar los orgánicos con agua (3 * 40 mL) , secar (MgS04) , filtrar, y concentrar para dar el producto crudo (5.40 g) como un aceite café. Purificar el producto crudo en gel de sílice (120 g) levigando con 25-45% de EtOAc/hexanos para proporcionar 2.85 g (56%) del compuesto del título como un aceite color canela. EM (ES): m/z 514 (M+l); CLAR (Método A) : Rt = 4.54 min (95%) .
Preparación 46 Éster de bencilo del ácido [9- (3-Fluorobencil) -6- trifluorometoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] - carbámico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 45, usando bromuro 3-fluorobencilo para dar 6.15 g (95%) como un aceite amarillo pálido. Purificar en gel de sílice (10-60% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título en 95% de rendimiento. EM (ES): m/z 513 (M+l), 513 (M-l); CLAR (Método A) : Rt = 6.23 min (97%) .
Ejemplo 160 (R) -N- (6-Ciano-9-pirazin-2-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-líí- carbazol-3-il) -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 45, usando ( R) -N- (6-iano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 38) y 2-clorometilpirazina (preparar de conformidad a los procedimientos de la literatura esencialmente como se describe en Newkome, G. R. ; et. al . Synthesis 1984, 8, 676-679). Purificar en gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM (ES): m/z 374 (M+l), 372 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 2.34 min (98%).
Ejemplo 161 ( R) -N- (6-ciano-9-piridin-2-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí- carbazol-3-il) -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 45, usando ( R) -N- (6-iano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 35) y HCl 2-clorometilpiridina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES): m/z 373 (M+l); CLAR (Método B) : Rt = 2.79 min (100%) .
Preparación 47 9- (6-Fluoropiridin-2-ilmetil) -6-trifluorometoxi-2, 3,4,9- tetrahidro-lfí-carbazol-3-ilamina Disolver éster de bencilo del ácido [9- (6-fluoro-piridin-2-ilmetil) -6-trifluorometoxi-2, 3,4, 9-tetrahidro- ÍH- carbazol-3-il] -carbámico (Preparación 45) (2.73 g, 5.32. mmol) en EtOH (100 mL) y THF (50 mL) . Agregar 10% de Pd/C (200 mg) y agitar a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 18 h. Filtrar la reacción a través de una almohadilla de Celite®, enjuagar la almohadilla con THF (50 mL) , y concentrar el filtrado in vacuo para proporcionar 2.37 g (90%) del compuesto del título como un aceite café oscuro. EM (ES): m/z 380 (M+l); CLAR (Método A): Rt = 1.76 min (89%).
Preparación 48 9- (3-Fluorobencil) -6-trifluorometoxi-2 , 3,4, 9-tetrahidro- 1H- carbazol-3-ilamina Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 47 usando éster de bencilo del ácido [9- (3-fluorobencil) -6-trifluorometoxi-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] -carbámico (Preparación 46) para dar 4.08 g (92%) del compuesto del título como un aceite café. EM (ES): m/z 379 (M+l) débilo, 362 (M+1-NH3) ; CLAR (Método A): Rt = 1.83 min (89%) Ejemplo 162 N- [ 9- (6-Fluoro-piridin-2-ilmetil) -6-trifluorometoxi-2, 3,4,9- tetrahidro-l#-carbazol-3-il] -isobutiramida Disolver 9- ( 6-fluoro-piridin-2-ilmetil ) -6-trifluorometoxi-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilamina (Preparación 47) (580 mg, 1.53 mmol) y trietilamina (201 mg, 277 µL, 1.99 mmol) en CH2C12 (20 mL). Lentamente agregar cloruro de isobutirilo (212 mg, 208 µL, 1.99 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Diluir la reacción con HCl diluido (10 mL) , luego cargar la reacción en un cartucho de extracción de fase sólida Varian ChemElut CE1020 (número de parte Varian 12198008). Levigar, colectar, y concentrar 125 mL CH2C12 para dar el producto crudo (794 mg) como un aceite café. Purificar el producto crudo en gel de sílice (40 g) , levigando con 35-65% de EtOAc/hexanos para proporcionar 358 mg (52%) del compuesto del título como una espuma amarilla. EM (ES): m/z 450 (M+l), 448 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 8.21 min (100%) . Los Ejemplos 163 hasta 165, en la tabla abajo, son preparados esencialmente como se describe en el Ejemplo 162, arriba, usando los siguientes reactivos de cloroacilo respectivamente: cloruro de ciclopropanocarbonilo, cloroformiato de metilo, y dimetiIcarbamilcloruro .
Los Ejemplos 166 hasta 169, en la tabla abajo, son preparados esencialmente como se describe en el Ejemplo 162, arriba, usando 9- ( 3-fluorobencil ) -6-trifluorometoxi-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilamina (Preparación 45) y los siguientes reactivos de cloroacilo respectivamente: cloruro de isobutirilo, cloruro de ciclopropanocarbonilo, cloroformoato de metilo, y dimetilcarbamilcloruro .
Preparación 49 Éster de ter-butilo del ácido 6-Bromo-2 , 3, , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) -carbámico Seguir los procedimientos esencialmente como se describe en la Preparación 3 (Método 1). Mezclar clorhidrato de p-bromofenilhidrazina (1.99 g, 8.9 mmol) y éster de ter-butilo (4-oxo-ciclohexil) -carbámico (1.9 g, 8.9 mmol) en etanol (50 mL) para dar 780 mg (25%) del compuesto del título después recristalización del tolueno. EM (ES): 363, 365 (M-l); CLAR: Rt = 3.39 min, (94%) .
Preparación 50 Éster de ter-butilo del ácido [ 6-Bromo-9- (3-fluoro-bencil) 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 96, usando éster de ter-butilo del ácido 6-bromo-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico (6.0 g, 16.4 mmol), bromuro de m-fluorobencilo (2.2 mL, 18 mmol) e hidruro de sodio (720 mg de 60%, 18 mmol) . Purificar por cromatografía de columna usando hexano/EtOAc para dar 5.95 g (77%). EM (ES): m/z 473, 475 (M+l); CLAR: Rt = 7.24min, (97%).
Preparación 51 Sal de clorohidrato 6-Bromo-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-ilamina Para remover el grupo protector-BOC, disolver éster de ter-butilo del ácido [6-bromo-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico (6.0 mg, 12.7 mmol) en HCl 4N en dioxano (100 mL) . Agitar durante 10 min y luego agregar más dioxano (50 mL) para ayudar a agitar el sólido blanco espeso. Colectar el sólido y lavar con éter de dietilo para dar 5.2 g (99%) 6-bromo-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilamina como la sal HCl. EM (ES): m/z 356, 358 (M+l); CLAR: Rt = 1.84 min, (96%).
Ejemplo 170 [6-bromo-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Mezclar clorhidrato de 6-bromo-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilamina (195 mg, 0.48 mmol), trietilamina (210 µL, 1.5mmol), cloruro de ciclopropanocarbonilo (55 µL, 0.6 mmol) en diclorometano (10 mL) y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Agitar la reacción con HCl/agua/EtOAc diluido. Secar (MgS04) la capa orgánica y concentrar para dar 120 mg del producto crudo. Volver a cristalizar (EtOH) para dar 50 mg (24%) del compuesto del título. EM (ES): m/z 441, 443 (M+l); XH RMN (CDC13) : d 7.63 (s, ÍH), 7.27 (m 2H) , 7.08 (d,lH), 6.92 (t, ÍH) , 6.75 (d, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 5.58 (br d, ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 4.44 (br m, ÍH) , 3.13 (dd, ÍH), 2.74 (m, 2H) , 2.64 (dd,lH), 2.23 (m,2H), 2.16 (m,lH), 2.02 (m, ÍH), 1.09 (m, 4H); CLAR: Rt = 3.55 min, (95%). Los Ejemplos 171 hasta 175, en la tabla abajo, se preparan siguiendo los procedimientos esencialmente como se describe en el Ejemplo 170.
Ejemplo 176 3- [6-Bromo-9- (3-fluoro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -1, 1-dimetil-urea Mezclar HCl de 6-bromo-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-ilamina (Preparación 51) (20 Omg, 0.49 mmol), cloruro de N, N-dimetilcarbamoil (54 µL, 63 mg, 0.59 mmol), trietilamina (205 µL, 149 mg, 1.47 mmol), CH2C12 (6 mL) , y N-metilpirrolidinona (2 mL) . Agitar a temperatura ambiente durante 18 h, luego agregar más cloruro de N,N-dimetilcarbamoil (54 µL, 63 mg, 0.59 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 60 h, luego evaporar los solventes. Diluir el residuo con EtOAc (80 mL) y lavar la solución orgánica con HCl (<1N en agua, 40 mL) y NaHC03 acuosa. Secar (MgS04), filtrar, y concentrar la porción orgánica para obtener 308 mg del producto crudo como un aceite café. Purificar en gel de sílice (12 g) , levigando con 80-100% de EtOAc/hexanos para proporcionar 164 mg (75%) del compuesto del título como una espuma blanca. EM (ES): 444, 446 (M+l); CLAR: Rt = 3.27 min, (92%).
Preparación 52 Éster de ter-butilo del ácido 6-Ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) -carbámico Como se describe en C Chen et al, J. Org. Chem . (1997) 62, 2676-2677 , mezclar 3-yodo-4-aminobenzonitrilo (T. H. Jonckers, et al, J. Med. Chem. 45 (16) 3497-3508 (2002)) (1.3 g, 5.3 mmol) y éster de ter-butilo del ácido (4-oxo-ciclohexil) -carbámico (3.4 g, 16 mmol) 1,4-diazobiciclo [2.2.2] octano (DABCO) (1.8 g, 16 mmol), sulfato de magnesio (960 mg, 8 mmol) y DMF (30 mL) . Rociar la mezcla agitada con nitrógeno durante 10 min y agregar acetato de paladio (II) (58 mg, 0.26 mmol) y poner en un baño de aceite pre calentado a 105 °C. Después de 18 h, enfriar y diluir con EtOAc. Filtrar por gravedad la reacción en un embudo separador y agitar con agua/EtOAc. Secar la capa orgánica (MgS04) y concentrar para dar un aceite café oscuro. Triturar con hexano (material insoluble es cetona de partida) .
Concentrar la solución de hexano y purificar por cromatografía de gel de sílice (120 g) , levigando con cloruro de metileno (0-40 min) , luego 10% de EtOAc/cloruro de metileno (40-70 min) para dar 550 mg (33%) de una espuma blanca opaca. EM (ES): m/z 312 (M+l), 310 (M-l); CLAR: Rt = 2.30 min, (97%) .
Preparación 53 Éster de ter-butilo del ácido [6-Ciano-9- (3-fluoro-bencil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico Seguir los procedimientos como esencialmente se describen en el Ejemplo 96, usando éster de ter-butilo del ácido 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico (2.0 g, 6.4 mmol), bromuro de m-fluorobencilo (0.982 mL, 8 mmol) y 60% de NaH (435 mg, 10.9 mmol) en DMF (70 mL) para dar 1.41 g (53%) del compuesto del título después purificar por cromatografía instantánea usando EtOAc/hexano. EM (ES): m/z 420 (débil) (M+l), 418 (débil) (M-l); CLAR: Rt = 3.86 min, (100%) .
Preparación 54 6-Amino-9- (3-fluoro-bencil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3- carbonitrilo, clorhidrato Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 48, empezando con éster de ter-butilo del ácido [6-ciano-9- (3-fluoro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico (1.38 g, 3.28 mmol) y 4N HCl dioxano (10 mL) para proporcionar 1.02 g (87%). EM (ES): m/z 320 (débil) (M+l); CLAR: Rt = 1.64 min, (92%).
Ejemplo 177 [6-ciano-9- ( 3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol- 3-il) -amida del ácido ciclopropanosulfónico Combinar 6-amino-9- ( 3-fluoro-bencil ) -6, 7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carbonitrilo, sal de clorohidrato (Preparación 54) (125 mg, 0.35 mmol) y trietilamina (0.195 mL, 1.4 mmol) en diclorometano (3 mL) bajo nitrógeno. Agregar ciclopropilsulfonilcloruro (51 mg, 0.36 mmol) en diclorometano (1 mL) . Agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Purificar la solución de reacción directamente por cromatografía instantánea, levigando con 20% de acetato de etilo/hexano y luego un gradiente hasta 50% de acetato de etilo/hexano para obtener 80 mg . Triturar en éter de dietilo para obtener 61 mg (41%) de un sólido de color canela. EM (ES): m/z 424 (M+l), 422 (M-l); XH RMN ( DMSO-d6) : d 7.98 (d, ÍH, J = 1.3 Hz), 7.56 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.41 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (dt, ÍH, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.88 (d, ÍH, J = 9.7 Hz), 6.83 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 5.42 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.68 (m, ÍH), 3.10 (dd, ÍH, J = 15.4, 5.3 Hz), 2.90-2.81 (m, ÍH), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.13 (m, ÍH), 1.86 (m, ÍH) , 0.98-0.91 (m, 4H).
Ejemplo 178 3- [6-Ciano-9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-líf-carbazol- 3-il] -1, 1-dimetilurea Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 162, usando clorhidrato 6-amino-9- (3-fluoro-bencil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carbonitrilo (Preparación 54) y cloruro de dimetilcarbamilo. Purificar por cromatografía de gel de sílice (30-70% (4% (2M NH3/MeOH) /CH2C12) /hexanos) para dar el compuesto del título en 69% de rendimiento como un sólido blanco. EM (ES): m/z 391 (M+l), 389 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 4.11 min (99%).
Preparación 55 Éster de 4-nitrofenilo del ácido [ 6-Ciano-9- (3-fluorobencil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 162, usando clorhidrato 6-amino-9- (3-fluoro-bencil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5i7-carbazol-3-carbonitrilo (Preparación 51) y cloroformato 4-nitrofenilo. Purificar por cromatografía de gel de sílice (50% (4% (2M NH3/MeOH) /CH2C12) /hexanos) para dar el compuesto del título en 33% de rendimiento como un sólido blanco. EM (ES) : m/z 346 (M-p-nitrofenolato) ; CLAR (Método B) : Rt = 2.23 min (86%) .
Ejemplo 179 1- [6-Ciano-9- ( 3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -3-metil-urea Combinar éster de 4-nitrofenilo del ácido [6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico (Preparación 55) (306 mg, 0.63 mmol), clorhidrato de metilamina (426 mg, 6.30 mmol), trietilamina (1.40 g, 1.93 mL, 13.9 mmol), y THF (30 mL) . Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, luego diluir con agua (100 mL) . Extraer en EtOAc (3 * 65 mL) , secar las porciones orgánicas combinadas (MgS04) , filtrar, y concentrar para dar el producto crudo (310 mg) como un aceite amarillo. Purificar el producto crudo en 40 g de gel de sílice (50-100% (4% (2M NH3/MeOH) /CH2C12) /hexanos) para dar 58 mg (24%) del compuesto del título como un sólido amarillo. EM (ES): m/z 377 (M+l); CLAR (Método B) : Rt = 3.22 min (98%).
Ejemplo 180 3- [6-Ciano-9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -1-metoxi-l-metil-urea Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 179, usando clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina . Purificar en gel de sílice (10-30% (2% (2M NH3/MeOH) /CH2C12) /hexanos) para dar 11 mg (13%) del compuesto del título como un aceite incoloro. EM (ES): m/z 407 (M+l), 405 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 5.42 min (88%) .
Preparación 56 (5-Fluoro-piridin-2-il) -metanol Agregar butillitio (10.9 mL, 27.22 mmol, solución 2.5 M en hexanos) a una solución a -78 °C de 2-bromo-5-fluoro-piridina (3.99 g, 22.68 mmol) en tolueno (200 mL) . Agitar la reacción a -78 °C durante 90 min y luego agregar N, N- dimetilformamida (2.3 mL, 29.71 mmol) por medio de jeringa. Agitar la reacción durante 2 h adicionales a -78 °C y luego agregar borohidruro de sodio (1.72 g, 45.36 mmol) y permitir a la reacción calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 12 h. Apagar la reacción con bicarbonato de sodio acuoso (20 mL) y diluir con acetato de etilo (100 mL) . Separar la fase orgánica y secar (sulfato de magnesio), filtrar y concentrar in vacuo para dar un aceite amarillo. Purificar el aceite por cromatografía de columna (gel de sílice; 10% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) para dar 1.30 g (45%) como un aceite incoloro transparente. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.41 s, ÍH) , 7.46-7.37 (m, ÍH) , 7.32-7.27 (m, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 3.64 (br s, 1H) .
Preparación 57 Sal de clorohidrato 2-Clorometil-5-fluoro-piridina Agregar cloruro de tionilo (320 µL, 4.30 mmol) lentamente a una solución a 0 °C de (5-fluoro-piridin-2-il) -metanol (420 mg, 3.31 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) . Agitar la reacción a 0 °C durante 3 h y apagar con alcohol de isopropilo. Diluir el contenido de la reacción con cloruro de metileno (50 mL) y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) . Separar la fase orgánica, secar (sulfato de magnesio), filtrar y concentrar in vacuo para dar un aceite. El aceite se trata con ácido clorhídrico (10 mL, solución 3 M en dioxano) a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido resultante se colecta por filtración y se lava con una cantidad mínima de éter de dietilo frío para dar 200 mg (33%) como un sólido amarillo. EM (APCI): m/z 146 [C6H5C1FN + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.42 (s, ÍH) , 7.56-7.37 (m, 2H) , 4.67 (s, 2H) .
Ejemplo 181 N- [6-Ciano-9- ( 5-fluoro-piridin-2-ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Suspender hidruro de sodio (60% en aceite, 80 mg, 1.99 mmol) en DMF (2 mL) y enfriar hasta 0 °C. Agregar una solución de N- (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-ltf-carbazol-3-il) -isobutiramida (253 mg, 0.90 mmol) en DMF (2 mL) lentamente por medio de jeringa, y permitir agitar 30 min antes de calentar a temperatura ambiente durante 60 min. Agregar sal de clorohidrato 2-clorometil-5-fluoro-piridina (180 mg, 0.99 mmol) y agitar la reacción durante alrededor de 12 h. Apagar la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL) . Agregar acetato de etilo (50 mL) y lavar la solución con agua (50 mL) , luego salmuera (2 * 50 mL) . Separar la fase orgánica y secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y evaporar bajo presión reducida. Triturar el residuo resultante con éter de dietilo (10 mL) durante 5 min y luego filtrar para proporcionar 187 mg (53%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro, pf 235-238 °C (dec); EM (ESI): m/z [391 C23H23FN40 + H]+; 1R RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.43 s, ÍH) , 7.78 (s, ÍH), 7.38-7.25 (m, 3H) , 6.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, ÍH) , 5.58 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 4.40 (br s, ÍH) , 3.14 (dd, J = 15.4, 5.0 Hz, ÍH) , 2.79 (br s, 2H) , 2.60 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, ÍH), 2.34 (penteto, J = 6.8 Hz, ÍH) , 2.15 (br s, ÍH) , 2.02-1.95 (m, ÍH) , 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
Preparación 58 (6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-il) -metanol Lentamente agregar -n-Butillitio (2.5 M en hexanos, 9.40 mL, 23.3 mmol) a una solución a-78 °C de 2-bromo-5-fluoro-piridina (3.42 g, 19.4 mmol) y éter de dietilo (200 mL) . Agitar la reacción a -78 °C durante 1 h, luego agregar dimetilformamida (2.00 mL, 25.5 mmol) y continuar agitando durante una hora adicional. Calentar la reacción a temperatura ambiente y remover el solvente bajo vacío. Disolver el material crudo en metanol (50 mL) y enfriar hasta 0 °C. Agregar borohidruro de sodio (1.47 g, 38.9 mmol) y permitir la reacción a calentar lentamente a temperatura ambiente durante 12 h. Apagar la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) luego agregar acetato de etilo (100 mL) . Separar las capas y secar la capa orgánica resultante con sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar bajo vacío para dar un sólido amarillo. Purificar el sólido crudo por cromatografía de columna (gel de sílice; 10% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos) para dar 1.66 g (42%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.50-7.40 m, ÍH) , 7.35-7.25 (m, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.30 (s, ÍH) .
Preparación 59 (3-Fluoro-piridin-2-il) -metanol Disolver (6-bromo-3-fluoro-piridin-2-il) -metanol (850 mg, 4.13 mmol) en metanol (40 mL) luego purgar la solución con nitrógeno. Agregar paladio en carbón (200 mg de 5% de humedad) y agitar la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno (2 globos) durante 20 h. Filtrar la mezcla a través de Celite® y lavar la torta filtro con metanol. Concentrar el filtrado bajo presión reducida y disolver el residuo resultante en cloroformo (150 mL) . Lavar los orgánicos con bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 mL) , secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar para dar 433 mg (82%) del compuesto del título el cual se usa sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.40 (m, ÍH) , 7.42-7.36 (m, ÍH) , 7.29-7.23 (m, ÍH) , 4.84 (s, 2H) , 3.97 (br s, ÍH) ; EM (APCI): m/z 110 [C6H6FNO - H20 + H] + .
Preparación 60 2-Clorometil-3-fluoro-piridina Disolver (3-fluoro-piri Odin-J2-il) -metanol (215 mg, 1.69 mmol) en diclorometano (10 mL) y enfriar hasta 0 °C. Agregar cloruro de tionilo (160 µL, 2.20 mmol) y agitar la reacción durante una hora. Agregar diclorometano (50 mL) y agitar la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 * 40 mL) y salmuera (2 x 40 mL) . Separar y secar la porción orgánica sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida para proporcionar 198 mg (80%) del producto, el cual se usa sin purificación adicional. EM: m/z 146, 148 [C6H5C1FN + 1]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.41-8.44 (m, ÍH) , 7.41-7.47 (m, ÍH), 7.28-7.34 (m, ÍH) , 4.75 (d, J = 2.0 Hz, 2H) ; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) : d-123.8.
Ejemplo 182 AJ- [6-Ciano-9- (3-fluoro-piridin-2-ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Suspender hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral, 114 mg, 1.64 mmol) en dimetilformamida (7 mL) y enfriar hasta 0 °C. Agregar una solución de N- ( 6-ciano-2,3,4, 9-tetrahidro-líf-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 3) (385 mg, 1.37 mmol) en dimetilformamida (3.5 mL) . Después de varios minutos, calentar la reacción a temperatura ambiente, y agitar durante 30 min, después del tiempo agregar 2-clorometil-3-fluoro-piridina (Preparación 60) . Agitar la reacción durante la noche y luego diluir con acetato de etilo (100 mL) . Lavar la mezcla de reacción secuencialmente con salmuera (3 x 75 mL) , agua (75 mL) , y salmuera (75 mL) . Separar la capa orgánica, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar bajo presión reducida. Purificar usando cromatografía instantánea [gel de sílice, grgadiente de 0:100 hasta 20:80 (90:10:1 diclorometano :metanol : hidróxido de amonio concentrado) : diclorometano] para proporcionar 184 mg (38%) del compuesto del título como un sólido blanco opaco, p.f. = 213-216 °C; EM: m/z 391 [C23H23FN40 + 1]+; XH RMN (300 MHz, DMSO- 6) : d 8.29-8.31 (m, ÍH) , 7.92 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.71-7.78 (m, ÍH) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.38-7.44 (m, 2H) , 5.56 (s, 2H) , 3.99-4.04 (m, ÍH) , 2.73-3.00 (m, 3H) , 2.49-2.55 (m, ÍH) , 2.37 (septeto, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.96-2.00 (m, ÍH) , 1.76-1.83 (m, ÍH) , 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Ejemplo 183 (R) -N- [ 6-Ciano-9- ( 6-f luoro-piridin-2-ilmetil ) -2 , 3 , 4 , 9- tet rahidro- li?-carbazol-3-il ] -isobutiramida Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 147, usando N- (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -isobutiramida (Preparación 35) (0.7 mmol, 200 mg) , dimetilformamida anhidro (10 mL) , hidruro de sodio (60% de suspensión de aceite mineral, 1.2 eq., 0.85 mmol, 34 mg) , y 2-bromometil-6-fluoro-piridina (Preparación 41) (0.85 mmol., 162 mg) como una solución en 1 mL de DMF anhidro. Agitar la mezcla resultante durante 30 min a temperatura ambiente y luego apagar la reacción lentamente con agua (40 mL) hasta precipitar sólidos blancos. Colectar el producto por medio de filtración y lavar la torta con hexanos. Disolver la torta filtro en acetato de etilo y diclorometano; secar la solución resultante con sulfato de magnesio y quitar para secar. Cristalizar el producto de diclorometano/hexanos y secar bajo vacío a 40 °C para proporcionar 242 mg (87%) de sólidos blancos. CLEM 100% (m/z) 391 (M+l, APES-pos) ; XH RMN (DMSO, 400 MHz): d 7.94 (d, ÍH, J=1.3 Hz) , 7.90 (dd, ÍH, J=15.9, 8.4 Hz), 7.82 (d, ÍH, J=7.5 Hz), 7.58 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J=8.4, 1.8 Hz), 7.05 (dd, ÍH, J=8.1, 2.4 Hz) , 6.92 (dd, ÍH, J=7.3, 2.4 Hz), 5.44 (s, 2H) , 4.06-3.95 (m, ÍH) , 2.97 (dd, ÍH, J=15.2, 5.1 Hz) , 2.97 (dd, ÍH, J=15.2, 5.1 Hz) , 2.88-2.68 (m, 2H) , 2.52 (dd, ÍH, J=14.9, 8.1 Hz) , 2.42-2.31 (m, ÍH) , 2.00-1.91 (m, ÍH) , 1.86-1.74 (m, ÍH) , 0.99 (d, 3H, J=3.1 Hz), 0.98 (d, 3H, J=2.6 Hz) Preparación 61 Éster de bencilo del ácido (6-Ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) -carbámico Combinar clorhidrato de 4-cianofenilhidrazina (27.4 g, 162 mmol) y éster de bencilo del ácido (4-oxo-ciclohexil) -carbámico (Preparación 42) (40.0 g, 162 mmol) en ácido acético (800 mL) . Calentar la reacción hasta 90 °C durante la noche, luego enfriar a temperatura ambiente y concentrar bajo presión reducida. Triturar el residuo en diclorometano y desechar la torta filtro. Concentrar el filtrado bajo presión reducida. Purificar el residuo resultante por cromatografía instantánea (gel de sílice, 9:1 cloroformo: acetona) . Volver a cristalizar la materia resultante del benceno para proporcionar 38.8 g (69%) del compuesto del título, p.f. = 141-143 °C; espectrometría de masa (m/e): 344 [C2?H?9N302-l] " ; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.15 (s, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 7.29-7.38 (m, 7H) , 5.12 (s, 2H) , 4.89-4.92 (m, ÍH) , 4.18 (m, ÍH) , 3.09 (dd, J = 5.0, 15.5 Hz, ÍH) , 2.78-2.91 (m, 2H) , 2.59 (dd, J = 7.0, 15.5 Hz, ÍH), 2.07-2.17 (m, ÍH) , 1.93-2.05 (m, ÍH) .
Preparación 62 Éster de bencilo del ácido ( R) - (6-Ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro- lJí-carbazol-3-il) -carbámico Resolver éster de bencilo del ácido ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) -carbámico racémico (Preparación 61) (43.28 g) usando CLAR preparativa bajo las sigientes condiciones: columna Chiralcel OD (8 * 35 cm) , MeOH/0.2% de fase móvil dimetiletil amina (DMEA) a 350 ml/min relación de flujo con detección UV a 240 nM. Usar 20 mL (666 mg) de inyecciones en 1:3 CHCl3/MeOH diluyendo con un tiempo de ejecución de 18.2 min y una inyección de reciclado apilada ( 2 pasos a través de la columna para remover completamente ambos isómeros) . El primer isómero a levigar el isómero S (21.34 g) con 98.2% ee. El segundo isómero a levigar es isómero R (20.45 g) con 95.0% ee para dar el compuesto del título.
Preparación 63 ( R) -6-Amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carbonitrilo Combinar éster de bencilo del ácido ( R) - (6-ciano-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico (Preparación 62) (7.1 mmol, 2.44 g) en etanol anhidro (100 mL) . A la solución agitada agregar 5% de paladio/carbón (600 mg) . Purgar y llenar el recipiente de reacción con hidrógeno (3*) y agitar la mezcla de reacción bajo hidrógeno a presión atmosférica alrededor de 18 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de Celite® y lavar la torta con metanol. Quitar el filtrado hasta secarse y aislar el primer cultivo por medio de cristalización del acetato de etilo/metanol/hexanos para proporcionar 720 mg del producto puro. Quitar la cristalización del liquido madre para secarse, purificar y aislar el producto adicional por medio de cromatografía instantánea (25% metanol/diclorometano isocrático) durante un rendimiento total de 1.17 g (78%). CLEM 100% (m/e) 212 (M+l, APES-pos), 210 (M-l, APES-neg) ; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): d 11.29 (s, ÍH), 7.81 (d, ÍH, J=0.9 Hz), 7.36 (dd, ÍH, J=8.4, 0.9 Hz), 7.30 (dd, ÍH, J=8.4, 1.8 Hz) , 3.11-3.02 (m, ÍH) , 2.87 (dd, ÍH, J=15.4, 4.8 Hz), 2.79-2.70 (m, 2H) , 2.28 (dd, ÍH, J=L5.4, 8.4 Hz) , 1.97-1.89 (m, ÍH) , 1.78 (s, 2H) , 1.66-1.54 (m, ÍH) Preparación 64 6-Amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carbonitrilo Combinar éster de ter-butilo del ácido (4-oxociclohexil) carbámico ( 40.9 g, 192 mmol) y clorhidrato 4-cianofenilhidrazina (25.0 g, 147 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (100 mL) y agua (200 mL) y calentar a reflujo durante 18 h. Permitir para enfriar y colectar el precipitado. Lavar con solución Na2CÜ3 y se hizo azetrope con CHCI3, EtOH absoluto, y CHCI3 nuevamente para obtener 25.5 g de un sólido blanco (82%). EM (ES): m/z 212 (M+l).
Preparación 65 Éster de metilo del ácido ( R) - ( 6-Ciano-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lJJ- carbazol-3-il) -carbámico Combinar 6-amino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carbonitrilo (2.4 mmol, 0.5 g) y trietilamina (4.7 mmol, 0.66 mL) en DMSO (10 mL) con agitación. Agregar cloroformiato de metilo (3.6 mmol, 275 µL) y agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5-10 min. Apagar con agua (35 mL) y diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 mL) . Separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera (100 mL) . Volver a lavar la capa salmuera con acetato de etilo (2 x 100 mL) y secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio. Filtrar y concentrar in vacuo para proporcionar el producto crudo que se usa sin purificación adicional. CLEM de la mezcla de reacción primero para trabajar dio masas 270.0 (APCI-pos) y 268.0 (APCI-neg) para el producto deseado.
Preparación 66 Éster de metilo del ácido ( 6-Ciano-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) -carbámico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 65, usando 6-amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carbonitrilo (Preparación 64) (500 mg, 2.37 mmol), trietil amina (660 µl, 4.73 mmol) y cloroformiato de metilo (275 µl, 3.55 mmol) para obtener 460 mg (75%) de sólidos blancos. XH RMN (DMSO, 400 MHz): d 11.35 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.31-7.39 (m, 3H) , 3.72-3.82 (m, ÍH) , 3.53 (s, 3H) , 2.93 (dd, J = 4.8, 14.8 Hz, 1H) , 2.80-2.82 (m, 2H) , 2.45-2.52 (m, ÍH) , 1.97-2.02 (m, ÍH) , 1.72-1.79 (m, ÍH) .
Ejemplo 184 Éster de metilo del ácido [6-Ciano-9- (3-fluoro-bencil; 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico Combinar éster de metilo del ácido (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico (460 mg, 1.7 mmol) y dimetilformamida anhidro (15 mL) bajo nitrógeno. Enfriar la mezcla hasta 0 °C y agregar potasio bis (trimetilsilil) amida (0.5M de solución de tolueno, 3.4 mL, 1.7 mmol) . Agitar la mezcla resultante durante 30 minutes, luego agregar bromuro 3-fluorobencilo (210 µL, 1.7 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 4 h permitiendo lentamente calentar a temperatura ambiente. Apagar la reacción con agua (50 mL) y extraer el producto con acetato de etilo (2 50 mL) . Secar los extractos combinados con sulfato de magnesio y concentrar in vacuo . Purificar el producto por medio de cromatografía instantánea (25% de acetato de etilo/hexanos isocráticos) para proporcionar 475 mg (74%) de un sólido blanco. CLEM (Método E) : 100% (m/z) 378 (M+l, APCI-pos); 1ti RMN (DMSO, 400 MHz): d 11.33 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.46 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 7.39-7.27 (m, 7H) , 5.03 (q, 2H, J=8.8 Hz), 3.87-3.75 (m, ÍH) , 3.87-3.75 (m, ÍH) , 2.96 (dd, ÍH, J=15.2, 5.1 Hz) , 2.85-2.77 (m, 2H) , 2.55-2.49 (m, ÍH) , 2.07-1.97 (m, ÍH) , 1.85-1.71 (m, ÍH) .
Ejemplo 185 Éster de metilo del ácido (6 (R) -Ciano-9-piridin-2-ilmetil- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico Combinar éster de metilo del ácido ( 6-ciano-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico (1.4 mmol, 370 mg) , dimetilformamida anhidro (15 mL) , carbonato de cesio (4.1 mmol, 1.34 g) , y clorhidrato 2-clorometilpiridina (1.8 mmol, 295 mg) . Agitar la mezcla resultante espesa bajo nitrógeno a 50 °C durante 24 h. Apagar la reacción por adición lenta de agua (alrededor de 50 mL) para permitir la disolución base y precipitación del producto. Colectar el producto por medio de filtración y lavar la torta con hexanos. Secar el producto a 40 °C bajo vacío durante la noche para proporcionar 385 mg (78%). CLEM 93% (m/e) 361 (M+l, APES-pos); XH RMN (DMSO, 400 MHz): d 8.48 (ddd, ÍH, J=4.8, 1.8, 0.9 Hz) , 7.92 (d, ÍH, J=1.3 Hz), 7.70 (td, ÍH, J=10.9, 3.9 Hz), 7.56 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.33 (d, ÍH, J=7.5 Hz), 7.25 (ddd, ÍH, J=7.5, 4.8, 0.9 Hz), 7.00 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 5.45 (q, 2H, J=12 . 4 Hz) , 3.82-3.69 (m, ÍH) , 3.53 (s, 3H) , 2.98 (dd, ÍH, J=15.6, 5.1 Hz), 2.93-2.84 (m, ÍH) , 2.80-2.68 (m, ÍH) , 2.53 (dd, 1H, J=15.4, 9.7 Hz), 2.06-1.97 (m, ÍH) , 1.82-1.69 (m, ÍH) .
Ejemplo 186 Éster de metilo del ácido ( R) - [6-Ciano-9- ( 6-fluoro-piridin-2- ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 147 usando éster de metilo del ácido ( 6-ciano-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -carbámico (700 mg, 2.6 mmol), dimetilformamida anhidro (30 mL) , hidruro de sodio (60% de suspensión de aceite mineral, 12.5 mg, 3.1 mmol), y 2-bromometil-6-fluoro-piridina (Preparación 41) (594 mg, 3.1 mmol) como una solución en 1 mL de DMF anhidro. Agitar la mezcla resultante durante 30 min a temperatura ambiente, y luego apagar la reacción lentamente con agua (100 mL) . Extraer el producto crudo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera. Secar con sulfato de magnesio, filtrar y concentrar in vacuo. Purificar el producto por medio de cromatografía instantánea (5% de MTBE/diclorometano durante 15 min, etapa de gradiente a 10% de MTBE) . Combinar las fracciones del producto y concentrar hasta empezar a cristalizar los sólidos. Agregar hexanos como anti-solvente, colectar el producto por medio de filtración, y lavar la torta con hexanos para proporcionar la primera cosecha. Quitar el liquido madre y purificar el producto adicional como arriba para proporcionar un rendimiento total de 502 mg (51%) de un sólido blanco. CLEM 100% (m/e) 379 (M+l, APES-pos); XH RMN (DMSO, 400 MHz): d 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.57 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.39 (dd, ÍH, J=8.4, 1.3 Hz), 7.33 (d, ÍH, J=7.5 Hz), 7.05 (dd, ÍH, J=8 . 1 , 2.4 Hz), 6.91 (dd, ÍH, J=7 . 5 , 2.2 Hz), 5.43 (q, 2H, J=12.9 Hz), 3.82-3.70 (m, ÍH) , 3.53 (s, 3H), 3.53 (s, 3H) , 2.99 (dd, 1H, J=15.2, 5.1 Hz), 2.92-2.82 (m, ÍH) , 2.79-2.67 (m, ÍH) , 2.53 (dd, ÍH, J=15.2, 9.0 Hz), 2.53 (dd, ÍH, J=15.2, 9.0 Hz), 2.07-1.98 (m, ÍH) , 1.83-1.70 (m, ÍH) .
Ejemplo 187 Éster de metilo del ácido ( R) -9- (3-fluorobencil) -6- isobutirilamino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5fí-carbazol-3-carboxílico Combinar ( R) -N- ( 9-bencil-6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 122) (4.00 g, 9.02 mmol), acetato de sodio (2.96 g, 36 mmol), y aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenil-fosfino) ferroceoe] paladio (II ) diclorometano. (0.368 g, 0.45 mmol) en metanol (36 mL) en un reactor Parr. Cargar con monóxido de carbono (55 psi) y calentar a 95 °C durante 20 h. Concentrar y hacer cromatografía sobre sílice levigando con 5-20% EtOAc/CHCl3 para dar 3.3 g (87%) dee un sólido blanco como algodón que hace solución espesa en éter de dietilo para recolectar por filtración. EM (ES): m/z 423 (M+l); CLAR: Rt = 1.93 min (100%) .
Ejemplo 188 Ácido (R) -N- (9-Bencil-6-isobutirilamino-6, 7,8, 9-tetrahidro- 5#-carbazol-3-carboxílico Agregar éster de metilo del ácido ( R) - 9- ( 3-fluorobencil) -6-isobutirilamino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carboxílico (2.54 g, 6.01 mmol) a una solución de exceso de LiOH en metanol/agua/THF (33:33:33) y agitar durante 24 h a 70 °C. Concentrar in vacuo, dividir entre agua y EtOAc/Et20. Hacer acida la capa acuosa con HCl acuosa y extraer con EtOAc. Lavar con salmuera, filtrar los sólidos de la capa EtOAc y la mezcla espesa en EtOAc caliente. Colectar por filtración y secar para dar 2.35 g (96%) de un sólido blanco. EM (ES): m/z 409 (M+l), CLAR: Rt = 1.93 (100%).
Ejemplo 189 Éster de etilo del ácido ( R) - [9- (3-Fluoro-bencil) -6- isobutirilamino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il] - carbámico Combinar ácido (R) -N- ( 9- (3-fluorobencil) -6-isobutirilamino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carboxílico (Ejemplo 188) (0.281 g, 0.67 mmol) con difenilfosforilazida (1.3 ml, 0.67 mmol), y trietilamina (0.73 mL, 0.67 mmol) en benceno (3 mL) y calentar a reflujo durante 18 h. Agregar etanol absoluto y calentar durante 4 h más. Concentrar in vacuo, y dividir el residuo resultante entre EtOAc y agua. Separar y secar la capa EtOAc sobre sulfato de sodio. Filtrar y concentrar in vacuo . Volver a disolver el residuo resultante en una cantidad mínima de EtOAc y pasa a través de una almohadilla de sílice para proporcionar 0.248 g (83%) del compuesto del título. pf: 169-171°C; EM (ES): m/z 452 (M+l), CLAR: Rt = 2.2 min (89%).
Ejemplo 190 Éster de metilo del ácido ( R) - [ 9- ( 3-Fluoro-bencil) -6- isobutirilamino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il] - carbámico Preparar el compuesto del título del ácido (R) -N- ( 9- ( 3-fluorobencil) -6-isobutirilamino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carboxílico (Ejemplo 188) (1.00 g, 2.4 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 189. Purificar por cromatografía de gel de sílice, levigando con 20-80% de EtOAc/gradiente de hexanos para dar 0.35 g (34%) del producto, pf: 111-115 °C; EM (ES): m/z 438 (M+l) .
Ejemplo 191 ( R) -N- [6-Acetil-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Tratar R) -N- [6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] isobutiramida (Ejemplo 123) (2.07 g, 5.32 mmol) con bromuro de metil magnesio (9 mL) en tetrahidrofurano a reflujo durante 18 h. Apagar con MeOH, filtrar para remover los sólidos, y concentrar in vacuo. Tratar el residuo con ÍN HCl/THF y se pone a reflujo durante 2 h. Agregar acetato de etilo, filtrar para remover el precipitado insoluble, y concentrar el filtrado in vacuo para dar 2.7g (74%) de un sólido amarillo. EM (ES): m/z 407 (M+l); CLAR: Rt = 2.3 min (97%) .
Ejemplo 192 ( R) -N- [9- (3-Fluoro-bencil) -6-isoxazol-5-il-2, 3, 4, 9- rahidro-lH-carbazol-3-ilJ -isobutiramida Combinar (R) -N- [ 6-Acetil-9- (3-fluoro-bencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 191) (0.055 g, 0.14 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (0.81 g, 6.8 mmol) y calentar a 100 °C durante 82 h. Concentrar in vacuo y tratar el residuo resultante con hidroxilamina clorhidrato (0.012 g, 0.18 mmol) en dioxano a 23 °C durante 1 h antes de calentar a 40 °C brevemente. Diluir con agua y colectar 0.029 g de un sólido por filtración. Volver a cristalizar del EtOAc/hexanos para proporcionar un sólido amarillo claro, pf: 238-241 °C; EM (ES): m/z 432 (M+l); CLAR: Rt = 2.59 (85%) .
Preparación 67 (4-hidroxiciclohexil) amida del ácido ciclopropanocarboxílico Agregar cloruro de ciclopropilcarbonilo (200 g, 1.74 mol) gota a gota a trans-4-aminociclopropilhexanol (272 g, 2.60 mol) y carbonato de potasio (360 g, 2.60 mol) en metanol (6.9 litros) en un matraz de agitador mecánicamente de doce litros. Agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. Concentrar in vacuo, volver a suspender el residuo en MeOH (1 litro) y cloruro de metileno (3 litors) y filtrar. Concentrar el filtrado in va cuo, volver a suspender en isopropanol, filtrar y evaporar nuevamente para dar 311 g (66%) de un sólido blanco opaco, pf: 220-222 °C; EM (ES): m/z 184 (M+l) .
Preparación 68 (4-oxociclohexil) amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de (4-hidroxiciclo-hexil) amida del ácido ciclopropanocarboxílico (379 g, 2.07 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 2 para obtener 141 g (38%) de cristales blancos, pf: 155-157 °C; EM (ES): m/z 182 (M+l).
Preparación 69 (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-l#-carbazol-3-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de (4-oxociclohexil) amida del ácido ciclopropanocarboxílico (51.3 g, 283 mmol) y clorhidrato de 4-cianofenilhidrazina (48.0 g, 283 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 3 para obtener 57.0 g (72%) de un sólido amarillo pálido, pf : 231-233 °C; EM (ES) : m/z 280 (M+l) .
Ejemplo 193 [6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il] amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de ( 6-ciano-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) amida del ácido ciclopropanocarboxílico (3.00 g, 10.7 mmol) y bromuro de 3-fluorobencilo (2.2 g, 11.8 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 1 para obtener 1.4 g (34%) de un sólido beige. pf: 207-209 °C; EM (ES): m/z 388 (M+l); CLAR: Rt = 2.28 min (100%).
Ejemplo 194 [6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3- il] amida del ácido (R) -ciclopropanocarboxílico [6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] amida del ácido ciclopropanocarboxílico se resuelve en sus enantiómeros por medio de cromatografía quiral como se describe por el Ejemplo 123, usando iPrOH/MeOH/heptanos como levigante. El primero para levigar es el Isómero 1 (R) , como el compuesto del título con e.e. >99.8% pf: 208-210 °C; EM (ES): m/z 389 (M+l).
Ejemplo 195 [ 6-ciano-9- ( 6-f luoro-piridin-2-ilmetil ) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lfí-carbazol-3-il ] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Preparación 69) (10.0 g, 35.8mmol) y 2-bromometil-6-fluoro-piridina (Preparación 44) (7.49 g, 39.4 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 45 para obtener 4.30 g (31%) de un sólido de color salmón. Se resuelven los enantiómeros usando cromatografía quiral esencialmente como se describe por el Ejemplo 194, pero usando Levigante 0.2% DMEA/EtOH. El Isómero ( R) es el primero en levigar. La mezcla espesa del sólido en EtOAc y filtrar para dar el compuesto del título, p.f. = 243-245 °C; EM (ES): m/z 389 (M+l).
Ejemplo 196 [6-ciano-9- (piridin-2-ilmetil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- del carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Preparación 69) (19.0 g, 68.0 mmol), bromohidrato de 2-bromometil-6-piridina (22.4 g, 88.4 mmol), y carbonato de cesio (57.5 g, 177 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 45. Resolver una porción del producto racémico al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 195, per usando 100% de EtOH como Levigante para obtener el isómero R como 8.56 g del sólido amarillo, e.e = 100%; pf: 239-241 °C; EM (ES): m/z 371 (M+l).
Ejemplo 197 N- [ 9- (3-Fluoro-bencil) -6-formil-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Mezclar N- (6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3,4,9-tetrahidro-l/í-carbazol-3-il) isobutiramida (Preparación 3) (8.1 g, 20.8 mmol), catalizador de Al-Ni (15.0 g, 231 mmol) en 90% de ácido fórmico (125 mL) . Calentar a reflujo durante 3 h, luego diluir con MeOH y filtrar caliente. Concentrar y dividir el residuo entre NaHC03 acuosa/EtOAc. Secar la capa orgánica (MgS0 ) y concentrar para dar 5.9 g un semi-sólido amarillo. Purificar usando cromatografía de gel de sílice, levigando con 30-75% de EtOAc en hexano para dar 3.3 g (40%) como un sólido blanco. EM (ES): m/z 393 (M+l), 391 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 4.41 (100%).
Ejemplo 198 N- [6-Difluorometil-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Siguiendo los procedimientos como se describen por Lal, G. S., et. al. (J. Org. Chem . (1999) 64, 7048) combinar N-[9- ( 3-fluoro-bencil) -6-formil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (1.29 mmol, 506 mg) y trifluoruro de azufre bis (2-metoxietil) amina (21.9 mmol, 485 mg) en diclorometano (8 mL) . Se pone a reflujo la mezcla de reacción agitada bajo nitrógeno durante 7 h. Apagar la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado y diluir la mezcla con acetato de etilo. Separar las capas y lavar la capa orgánica con agua, ácido clorhídrico acuoso diluido y agua (3?) . Secar los orgánicos con sulfato de sodio y quitar para secarse. Purificar el producto por medio de cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo/diclorometano -25 min., etapa de gradiente hasta 10% de acetato de etilo) para proporcionar 175 mg (33%). CLEM 100% (m/e) 415 (M+l, APES-pos); 1H RMN (DMSO, 400 MHz): d 7.64 (s, ÍH) , 7.31-7.20 (m, 4H) , 6.93 (td, ÍH, J=11.9, 4.2 Hz), 6.76-6.72 (m, ÍH) , 6.64-6.59 (m, ÍH) , 5.50 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 5.26 (s, 2H) , 4.46-4.36 (m, ÍH) , 3.16 (dd, ÍH, J=15.4, 5.3 Hz) , 2.81-2.71 (m, ÍH) , 2.70-2.61 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, ÍH) , 2.15-1.97 (m, 2H) , 0.00 (s, 2H) , 1.62 [s, 2H), 1.14 (d, 3H, J=5.3 Hz) , 1.13 (d, 3H, J=4.8 Hz) .
Ejemplo 199 N- [ 9- (3-Fluoro-bencil) -6- (metoxiimino-metil) -2,3,4,9- tetrahidro-lJí-carbazol-3-il] -isobutiramida Agregar N- [ 9- (3-fluoro-bencil) -6-formil-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 197) (crudo, 506 mg, 1.29 mmol) a una suspensión de sal de clorohidrato de metoxiamina (140 mg, 1.48 mmol) y piridina (10 mL) . Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Remover la piridina bajo vacío y disolver el residuo resultante en acetato de etilo (100 mL) . Lavar con sulfato de cobre acuoso saturado (2 x 50 mL) y agua (2 50 mL) . Separar la capa orgánica y secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar bajo vacío para dar un sólido amarillo de tono gris. El sólido se purificó con cromatografía de columna (sílice gel; 10% hasta 50% de acetato de etilo in hexanos) para dar 183 mg (34%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf: 180-182 °C; ESI EM m/z 422 [C25H28F?302 + H]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.28 (s, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.26-7.17 (m, 2H) , 6.93 (t, J = 7.1 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 5.49 (br d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 5.24 (s, 2H) , 4.40 (br s, ÍH) , 3.97 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 15.8, 4.7 Hz, ÍH) , 2.71-2.61 (m, 3H) , 2.28 (septeto, J = 6.8 Hz, ÍH) , 2.07-2.00 (m, 2H) , 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .
Ejemplo 200 (R) -N- [9- (3-Fluorobencil) -6-formil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -isobutiramida Agregar catalizador de Al-Ni [12635-27-7] (3.0 g) a una solución de ( R) -N- (6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) isobutiramida (Ejemplo 123) (2.50 g, 6.42 mmol) en ácido fórmico (96%, 40 mL) y agua (5 mL) . Calentar la mezcla de reacción hasta 90 °C durante 18 h, luego agregar 2 g de catalizador Al-Ni fresco. Calentar a reflujo durante 18 h, enfriar hasta 60 °C, diluir con MeOH (30 mL) , y se resumió calentando. Cuando el reflujo empezó, filtrar la mezcla de reacción a través de un filtro de papel caliente. Concentrar el filtrado in -vacuo . Diluir el residuo con agua (30 mL) y NaHC03 acuosa saturada (30 mL) , luego extraer en EtOAc (3 x 150 mL) . Secar los orgánicos (MgS04) , filtrar, y concentrar para dar 2.25g (89%) del compuesto del título como un sólido café. EM (ES): m/z 393 (M+l); CLAR (Método B) : Rt = 4.57 min (91%).
Ejemplo 201 ( R) -N- [9- (3-Fluorobencil) -6- (metoxiimino-metil) -2, 3,4,9- tetrahidro-ltf-carbazol-3-il] -isobutiramida Agregar clorhidrato de metoxiamina (613 mg, 7.34 mmol) a una solución de ( R) -N- [9- (3-fluorobencil) -6-formil-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 200) (2.40 g, 6.11 mmol) en piridina (40 mL) . Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Concentrar la reacción in-vacuo y diluir con EtOAc (175 mL) . Lavar los orgánicos con agua (3 x 75 mL) , secar (MgS04) , filtrar, y concentrar para dar el producto crudo (2.22 g) como una espuma café. Purificar el producto crudo en 40 g de gel de sílice (15-80% de EtOAc/hexanos) para dar 261 mg (10%) del compuesto del título como un sólido escamoso amarillo. Volver a purificar las fracciones en 40 g de gel de sílice (50-80% (1% (2M NH3/MeOH) /CH2C12) /hexanos) y combinar los materiales purificados para dar 673 mg (26%) del compuesto del título como un sólido escamoso amarillo. EM (ES): m/z 422 (M+l), 420 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 7.98 min (99%).
Preparación 70 [9- (3-fluorobencil) -6-formil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 200, por usar [6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 193) (0.500 g, 1.29 mmol) y catalizador níquel de aluminio (1.3 g) en 90% de ácido fórmico (10 ml) para obtener 0.32 g (64%) de un sólido café claro. EM (ES): m/z 391 (M+l); *H RMN (DMSO-d6) : d 9.90 (s, ÍH) , 8.19 (d, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.61 (d, ÍH), 7.57 (d, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 6.81-6.92 (m, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 4.08 (m, ÍH) , 3.03 (dd, ÍH) , 2.57 - 2.82 (m, 4H) , 2.00 (m, ÍH) , 1.59 (m, ÍH) , 1.82 (m, ÍH) , 0.65 (m, 4H) .
Ejemplo 202 [9- (3-fluorobencil) -6- (metoxiimino-metil) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Combinar [ 9- ( 3-fluoro-bencil) -6-formil-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Preparación 70) (0.32 g, 0.82 mmol), metoxilamina (0.21 g, 2.4 mmol), e hidróxido de sodio (0.049 g, 1.3 mmol) en EtOH (15 mL) . Agregar suficiente agua para disolver el hidróxido de sodio y agitar durante 18 h. Diluir con agua y extraer con EtOAc. Secar los extractos EtOAc sobre Na2S04 y filtrar dos veces a través de una almohadilla de sílice para dar 0.21 g (61%) de un sólido blanco opaco. EM (ES) : m/z 420 (M+l) .
Preparación 71 [9- (3-fluorobencil) -6-formil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -amida del ácido ( R) -ciclopropanocarboxílico Combinar [6-ciano-9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] amida del ácido ( R) -ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 194) (3.70 g, 9.55 mmol) y catalizador de níquel y aluminio (10.0 g) en 90% de ácido fórmico y calentar a 90-100°C durante 18 h. Diluir con metanol, filtrar para remover el catalizador, y concentrar el filtrado in vacuo . Neutralizar el filtrado por adición del sólido NaHC03 después tomar en acetato de etilo/agua. Secar la porción de acetato de etilo sobre Na2S04, filtrar, y evaporar para dar 3.53 g (95%) del compuesto del título como una espuma. EM (ES): m/z 391 (M+l); XH RMN (DMSO-d6) : d 9.90 (s, ÍH) , 8.19 (d, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.61 (d, ÍH), 7.57 (d, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 6.81-6.92 (m, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 4.08 (m, ÍH) , 3.03 (dd, ÍH) , 2.57 - 2.82 (m, 4H) , 2.00 (m, ÍH) , 1,82 (m, ÍH) , 1.59 (m, ÍH) , 0.65 (m, 4H) .
Ejemplo 203 [9- (3-fluoro-bencil) -6- (hidroxiimino-metil) -2, 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido (R)- ciclopropanocarboxílico Combinar [9- (3-fluorobencil) -6-formil-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido (R)~ ciclopropanocarboxílico (Preparación 71) (1.50 g, 3.82 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0.801 g, 11.5 mmol), e hidróxido de sodio (0.23 g, 5.76 mmol) y agitar bajo nitrógeno durante 1.5 h. Diluir con agua y extraer con EtOAc. Pasar el residuo oscuro a través de una almohadilla de sílice levigando con 50% de EtOAc/hexanos para dar 1.27 g (82%) del compuesto del título. EM (ES): m/z 406 (M+l).
Ejemplo 204 [9- (3-fluoro-bencil) -6- (5-metil-isoxazol-3-il) -2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ( R) - ciclopropanocarboxílico Burbujear gas propino a través de una solución de [9- (3-fluoro-bencil) -6- (hidroxiimino-metil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ( R) -ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 203) (0.065 g, 0.16 mmol) en cloruro de metileno y solución NaOCl mantenida en un tubo sellado. Tapar el tubo y agitar a 23 °C durante 16 h. Dividir la reacción entre cloruro de metileno y agua. Separar y secar la porción orgánica sobre Na2S0 para dar 0.045 g de un sólido de color canela. Purificar por cromatografía de gel de sílice, levigando con 20-80% de EtOAc/gradiente para dar unos 0.030g (42%) de un sólido blanco opaco, pf: 190-192 °C; EM (ES): m/z 444 (M+l) .
Ejemplo 205 [9- (3-fluoro-bencil) -6- (1-metoxiimino-metil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ( R) - ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de [ 9- (3-fluorobencil) -6-formil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido (R) -ciclopropanocarboxílico (Preparación 71) (3.10 g, 7.94 mmol), clorhidrato de metoxilamina (1.99 g, 23.8 mmol), y hidróxido de sodio (0.48 g, 11.9 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 204. Purificar usando cromatografía de gel de sílice levigando con 10% de EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar 1.94 g (58%) del producto, pf: 200-203 °C; EM (ES) m/z 420 (M+l).
Ejemplo 206 [9- (3-fluorobencil) -6-formil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de [ 6-ciano-9- (piridin-2-ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 196) (1.00 g, 2.70 mmol) y catalizador Al-Ni (3.0 g) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 200 para obtener 0.78 g (77%) de un sólido de color canela. EM (ES): m/z 374 (M+l) .
Ejemplo 207 [6- ( 1-metoxiimino-metil) -9-piridin-2-ilmetil-2, 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de [9- (3-fluorobencil) -6-formil-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 206) (0.62 g, 1.66 mmol), clorhidrato de metoxilamina (0.416 g, 4.98 mmol), y hidróxido de sodio (0.100 g, 2.5 mmol) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 204 para dar 0.54 g (81%) de un sólido de color canela, pf: 88-92 °C; EM (ES) : m/z 403 (M+l) .
Ejemplo 208 [6- (1-metoxiimino-metil) -9-piridin-2-ilmetil-2, 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ( R) - ciclopropanocarboxílico Resolver [6- ( 1-metoxiimino-etil) -9-piridin-2-ilmetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico usando cromatografía quiral en una columna Chiralcel OD-H similarmente como se describe por Ejemplo 194, pero usando 0.2% de DMEA/MeOH como levigante. El Isómero ( R) - es el primero para levigar. Concentrar el Levigante y el residuo de mezcla espesa en EtOAc. Colectar por filtración para dar el compuesto del título, pf: 215-217 °C; EM (ES) : m/z 403 (M+l) .
Preparación 72 (6-formil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico (10.2 g, 36.5 mmol) y catalizador Al-Ni (20.0 g) al seguir esencialmente los procedimientos como se describen por el Ejemplo 205 para obtener 6.80 g (66%) de un sólido anaranjado de tono amarillo. EM (ES) : m/z 283 (M+l) .
Preparación 73 [6- (metoxiimino-metil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] - amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de ( 6-formil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Preparación 72) (6.50g, 57.3 mmol) clorhidrato de metoxilamina (4.81 g, 57.6 mmol) e hidróxido de sodio (1.84 g, 46.0 mmol), al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 202 para obtener 6.00 g (84%) del producto. EM (ES): m/z 312 (M+l).
Ejemplo 209 [6- ( 1-metoxiimino-metil) -9-piridin-2-ilmetil-2, 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido (R) - ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título de [6- (metoxiimino-metil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Preparación 73) (6.00 g, 19.3 mmol) y 2-bromometil-6-fluoro-piridina (Preparación 44) (4.03 g, 21.2 mmol) al seguir esencialmente procedimientos en el Ejemplo 1 para obtener 9.2 g de una espuma café de tono anaranjado. Purificar el material por cromatografía de gel de sílice, levigando con 20-80% de EtOAc/hexanos para dar 2.65 g de un sólido amarillo. Resolver los enantiómeros por cromatografía quiral en una columna Chiralcel OD-H similarmente como se describe por el Ejemplo 194, pero usando 0.2% de DMEA/MeOH como levigante. El Isómero ( R) - es el primerp para levigar. Concentrar el levigante y el residuo de mezcla espesa en EtOAc. Colectar por filtración para dar el compuesto del título, pf : 223-225 °C; EM (ES) : m/z 421 (M+l) .
Preparación 74 N- [6- (2, 2, 2-Trifluoro-acetil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol- Mezclar 4-trifluoroacetilfenilhidrazina (preparar esencialmente como se describe por Tschirret-Guth, R. A., et . al., J. Am . Chem . Soc . (1999) 121 , 4731) (2.6 g, 12.7 mmol) y N- (4-oxociclohexil) isobutiramida (2.2 g, 12 mmol) en EtOH (100 mL) que contienen HCl concentrado (20 mL) . Se pone a reflujo la reacción durante 18 h, enfriar a temperatura ambiente y remover el EtOH bajo vacío. Extraer el producto en EtOAc, secar (MgS04) , filtrar y concentrar para dar 2.0 g semi-sólido amarillo. Purificar por cromatografía de gel de sílice (ISCO (120 g) usando 50% hasta 100% de EtOAc en hexano durante 60 min). Obtener 590 mg (14%) de N-[6-(2,2,2-trifluoro-acetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida como un sólido amarillo. EM (ES) m/z 353 (M+l), 351 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 3.69 min (98%).
Ejemplo 210 N- [9- (3-Fluoro-bencil) -6- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -2, 3, 4, 9- tetrahidro-lJí-carbazol-3-il] -isobutiramida Mezclar N- [6- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il] -isobutiramida (Preparación 74) (428 mg, 0.93 mmol), bromuro de m-fluorobencil (216 mg, 1.11 mmol), Cs2C03 (650 mg, 2 mmol) y DMF (10 mL) . Calentar la reacción a 50 °C durante 18 h, enfriar y dividir entre agua/salmuera/EtOAc. Separar y secar la capa orgánica (MgS04) , filtrar y concentrar para dar 590 mg del producto crudo. Purificar por cromatografía de gel de sílice, usando 10% hasta 60% EtOAc/hexano para obtener 68 mg (16%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM (ES) m/z 461 (M+l); CLAR: Rt = 3.43 min (95%).
Ejemplo 211 ( R) -N- [6-Formil-9- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Seguir los procedimientos esencialmente como se describe en el Ejemplo 200, usando ( R) -N- [6-ciano-9- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 151) (134 mg, 0.34 mmol). Purificar el producto crudo en 12 g de gel de sílice {30-70% [4% (2 M NH4/MeOH) /CH2C12] /hexanos} para proporcionar 58 mg (43%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES): m/z 396 (M+l), 394 (M-l); ^-NMR (CDC13) : d 10.01 (s, ÍH) , 8.01 (d, ÍH, J=1.3 Hz), 7.72 (dd, ÍH, J=8.4, 1.8 Hz), 7.35 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 6.47 (s, ÍH) , 5.57 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 5.37 (d, 2H, J=2.6 Hz), 4.43 (m, ÍH) , 3.18 (dd, ÍH, J=15.9, 5.3 Hz), 2.86 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.73 (s, 3H) , 2.66 (m, ÍH) , 2.34 (m, ÍH) , 2.15 (m, ÍH) , 2.03 (m, ÍH) , 1.16 (d, 6H, J=l .0 Hz).
Ejemplo 212 (R) -N- [6- (Metoxiimino-metil) -9- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida Disolver (R) -N- [6-formil-9- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -isobutiramida (Ejemplo 211) (53 mg, 0.13 mmol) y HCl-metoxiamina (22 mg, 0.27 mmol) en piridina (1 mL) . Agitar la mezcla de reacción durante 18 h a 25 °C. Diluir la mezcla de reacción con agua (2 mL) , ÍN HCl (1 mL) , y EtOAc (10 mL) . Cargar la mezcla en un cartucho de extracción de fase sólida Varian ChemElut CE1005 (número de parte Varian 12198006) , luego levigar, colectar, y concentrar 50 mL de EtOAc para dar el producto crudo (59 mg) como un sólido blanco. Purificar en 8 g de gel de sílice (50-60% EtOAc/hexanos) para proporcionar 34 mg (62%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES): m/z 425 (M+l), 469 (M+HC02~) ; XH RMN (CDC13) : d 8.16 (s, ÍH) , 7.63 (d, ÍH, J=1.3 Hz) , 7.44 (dd, ÍH, J=8.6, 1.5 Hz), 7.24 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 6.36 (s, ÍH) , 5.55 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 5.29 (td, 2H, J=24.7, 9.0 Hz) , 4.41 (m, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 3.13 (dd, ÍH, J=15.4, 4.8 Hz) , 2.80 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.62 (dd, ÍH, J=15.6, 6.8 Hz), 2.30 (m, ÍH) , 2.14-1.97 (m, 2H) , 1.14 (d, 6H, J=6.6 Hz) . Preparación 75 Éster de bencilo del ácido [6-Ciano-9- (3-fluoro-bencil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-líf-carbazol-3-il] -carbámico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 184 usando éster de bencilo del ácido (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) -carbámico (Preparación 61) y bromuro 3-fluorobencilo para obtener 1.34 g (51%) del producto. CLEM 100% (m/e) 454 (M+l, APCI-pos) .
Preparación 76 6-Amino-9- (3-fluoro-bencil) -6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3- carbonitrilo Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 63 usando éster de bencilo del ácido [6-ciano-9- (3-fluoro- bencil) -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -carbámico para obtener el producto crudo. Purificar el producto por medio de cromatografía instantánea (10 hasta 25% de metanol/diclorometano) para obtener un aceite espeso que contiene ~25% de una impureza co-levigante. Cristalizar el producto de diclorometano/hexanos para obtener una cantidad pequeña (40 mg, 35%) para análisis. CLEM 75% (m/z) 320 (M+l, APCI-pos) Ejemplo 213 N- [6-Ciano-9- (3-fluoro-bencil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il] -N' , N' -dimetilmetanosulfamida Mezclar 6-amino-9- (3-fluoro-bencil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-carbonitrilo (Preparación 76) (900 mg, 2.8 mmol), trietilamina (600 µL, 4.2 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) . Agregar cloruro de dimetilsulfamoil (391 µL, 3.64 mmol) y agitar durante la noche a temperatura ambiente.
Agitar la reacción con agua/cloruro de metileno y secar la capa orgánica (Na2S04) . Concentrar para dar 1.44 g de aceite de color canela. Purificar por cromatografía de gel de sílice, usando 10% hasta 60% EtOAc en hexano para dar 630 mg (53%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES): m/z 427 (M+l), 425 (M-l); CLAR (Método B) : Rt = 6.14 min (100%) .
Preparación 77 (2, 2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-5Jí-1, 3-dioxa-9-aza- ciclopenta [b] fluoren-6-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la Preparación 3, usando sal de clorohidrato (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -hidrazina (Preparación 10) y ( 4-oxociclohexil) amida del ácido ciclopropanocarboxílico (Preparación 68) para proporcionar 7.12 g (80%) del producto.
Ejemplo 214 (2, 2-difluoro-9-piridin-2-ilmetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5tf-l, 3- dioxa-9-aza-ciclopenta [b] fluoren-6-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 1, usando (2, 2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-l, 3-dioxa-9-aza-ciclopenta [Jb] fluoren-6-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico y bromohidrato de 2-bromometilpiridina . Purificar el material crudo por cromatografía de gel de sílice levigando con 0-100% de EtOAc/diclorometano. Correr una segunda cromatografía levigando con 5-40% de EtOAc/diclorometano para proporcionar 0.42 g (4.7%) de un sólido blanco. EM (ES): m/z 426 (M+l).
Ejemplo 215 [2, 2-difluoro-9- (6-fluoro-piridin-2-ilmetil) -6, 7, 8, 9- tetrahidro-5H-l, 3-dioxa-9-aza-ciclopenta [b] fluoren-6-il] amida del ácido ciclopropanocarboxílico Preparar el compuesto del título al seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el Ejemplo 1, usando (2, 2-difluoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-1, 3-dioxa-9-aza-ciclopenta [b] fluoren-6-il) -amida del ácido ciclopropanocarboxílico y 2-bromometil-6-fluoro-piridina (Preparación 44) . Purificar el material crudo por cromatografía de gel de sílice levigando con 5-50% de EtOAc/diclorometano para proporcionar 0.29 g (46%) de un sólido blanco. EM (ES): m/z 444 (M+l).
Datos Biológicos Tabla I 10 15 20 25 "Ej" = Numero de Ejemplo "nd" = no determinado "n" = numero de ensayos usados para calcular los valores medios * AR EC50 n = 1 Datos in vivo de ejemplos seleccionados: Tabla II Las vesículas seminales y/o próstata no muestran un cambio de peso estadísticamente importante comparado con el grupo de control castrado, solamente con vehículo para los ejemplos listados en la Tabla II.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: Caracterizado porque, R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4) , haloalquilo (C?-C4) , haloalcoxi (C?-C4) , SCH3, C(=S)NH2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CH=NOH, CORla, ORlb, S02Rlc, NHCORld, o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C?-C ) , alcoxi (C?-C ) , halo, haloalquilo (C?-C4) , o haloalcoxi (C?-C4) ; Rla representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C?-C ) , alcoxi (C?-C4) , o haloalquilo (C?~C4) ; Rlb representa alquilo (C?-C ) , ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; Rlc representa amino o alquilo (C?-C4) ; Rld representa alcoxi (C?-C4) ; R2 representa hidrógeno, halo, alquilo (C?-C4) , o alcoxi (C?-C4) , o R1 y R2 juntos forman un grupo de la fórmula R3 representa NHC0R3a ó NHS02R3b; R3a y R3b cada uno independientemente representa cada que se presenta alquilo (C?-C6) , haloalquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C?-C4) , N,N-dialquilamina (C?-C6) , ó N(CH3)OCH3; y R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , haloalquilo (C?-C4) , haloalcoxi (C?-C4) , NH-alquilamina (C -C4) , N, N-dialquilamina (Cx-Ce) , NHS02CH3, ó COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C ) , halo, o hidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa ciano, halo, alquilo (C?~ C4), CF3, OCF3, CHF2, 0CHF2, CH=N0CH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, CORla, 0Rlb, S02Rlc, NHCORld, o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?~ C4) , halo, haloalquilo (C?-C4) , o haloalcoxi (C?-C4) . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque R1 representa ciano, halo, alquilo (C?~ C ), CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CH=N0CH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino, o trifluorometilo; 0Rl en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo o etilo; NHC0Rld en donde Rld representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinlilo, y triazinilo, cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , halo, haloalquilo (C?-C4) , o haloalcoxi (C?-C4) . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa ciano, bromo, cloro, fluoro, metilo, CF3, OCF3, CHF , OCHF2, CH=N0CH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, CORla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxi, etoxi, amino, o trifluorometilo; ORlb en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo o etilo; NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionados del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno opcionalmente substituido con un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, amino, alquilo (C?-C ) , o halo y un segundo substituyente que es alquilo (C-C4) . 5. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fluoro, bromo, cloro, o R1 y R2 juntos forman un grupo de la fórmula: 6. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 representa NHC0R3a en donde R3a representa cada que se presenta metilo, etilo, isopropilo, CH(C2H5)2, CH (CH3) CH2CH3, CF3, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(CH3), ó N(CH3)2,* o R3 representa NHS02R3b, en donde R3b representa cada que se presenta ciclopropilo, NH(CH3), N(CH3)2, ó N(CH3)OCH3. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 representa NHCOR3a en donde R3a representa isopropilo. 8. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, ó COOCH3; ó un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo, opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , o halo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, ó COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , o halo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, metilo, metoxi, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, NH(CH3), NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, ó COOCH3; o un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo, fluoro, o cloro. 11. Un compuesto de la fórmula Caracterizado por que, R1 representa ciano , halo, alcoxi ( C?-C4 ) , haloalcoxi (C?~ C4 ) , CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C (NOCH3) CH3, C (NOCH2CH3) CH3, o COH; R3 representa NHCOR3a; R3a representa alquilo (C?-C6) , alcoxi (C?-Cß) , ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C?-C4) , ó N,N-dialquilamina (C -Ce) ; y R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C ) , o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 representa ciano, fluoro, bromo, cloro, metoxi, OCF3, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, ó COH. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado porque R1 representa ciano, fluoro, bromo, cloro, metoxi, OCF3, CH=NOCH3, ó COH. 14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizado porque R3 representa NHC0R3a, en donde R3a representa isopropilo, metoxi, ciclopropilo, o N(CH3)2. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R3 representa NHCOR3a y en donde R3a representa isopropilo. 16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11-15, caracterizado porque R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo cada uno opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , o halo. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, o pirazinilo, cada uno opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo, cloro, o fluoro; 18. Un compuesto de la fórmula Fórmula I (b) caracterizado porque, R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4) , haloalquilo (C-C4) , haloalcoxi (C?-C) , C(=S)NH2, CH=NOCH3, CH=N0H, CORla, ORlb, S02Rlc, NHCORld; Rla representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo (C-C4) , alcoxi (C?-C4) , o haloalquilo (C?-C4) ; Rlb representa alquilo (C?-C4) , ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; Rlc representa alquilo (C?-C4) ; Rld representa alcoxi (C?-C4) ; R2 representa hidrógeno, halo, alquilo (C?-C4) , o alcoxi (C?-C ) , o R1 y R2 juntas representan un grupo de la fórmula R3 representa NHCOR3a ó NHS02R3b; R3a y R3b cacja uno independientemente representa cada que se presenta alquilo (C?-C6) , haloalquilo (C?-C ) , alcoxi (C?-C4) , ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C?-C4) , N,N-dialquilamina(C-Ce) , Ó N(CH3)0CH3; y R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C ) , haloalquilo (C?-C4) , haloalcoxi (C?-C4) , NH-alquilamina (C?-C4) , N, N-dialquilamina (C?~ ß) , NHS02CH3, ó COOCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 representa hidroxi, ciano, fluoro, cloro, bromo, nitro, metilo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C (NOCH2CH3) CH3, CORla, ORlb, S02Rlc, ó NHCORld. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 caracterizado porque R1 representa ciano, fluoro, cloro, bromo, metilo, CF3, CHF2, 0CF3, 0CHF2, CH=NOCH3, CH=NOCH2CH3, C(NOCH3)CH3, C(NOCH2CH3)CH3, C0Rla en donde Rla representa hidrógeno, hidroxilo, amino, metilo, metoxi, etoxi, ó CF3, ; ORlb en donde Rlb representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclopropilmetilo; S02Rlc en donde Rlc representa metilo; ó NHCORld en donde Rld representa metoxi o etoxi. 21. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 18-20, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, bromo, cloro, fluoro, metilo, o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo de la fórmula . El compuesto conf .ormi -dVo— 22 ad co-n cualesquiera de las reivindicaciones 18-21, caracterizado porque R3 representa NHCOR3 en donde R3a representa cada que se presenta metilo, etilo, isopropilo, CH(C2H5)2, CH (CH3) CH2CH3, CF3, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, NH(CH3), ó N(CH3)2; o R3 representa NHS02R3b, en donde R3b representa cada que se presenta ciclopropilo, NH(CH3), N(CH3)2, ó N(CH3)0CH3. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R3 representa NHC0R3a en donde R3a representa isopropilo. 24. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 18-23, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, bromo, cloro, fluoro, nitro, metilo, metoxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH(C2H5), N(CH3)2, NHS02CH3, ó COOCH3 y un segundo substituyente del grupo que consiste de bromo, cloro, fluoro, o metilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, bromo, cloro, fluoro, metilo, o metoxi. 26. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque, R1 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, alquilo (C?-C4) , o halo; R3a representa un alquilo (C?-C6) , haloalquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C?~ C4), N,N-dialquilamina(C?-C6) , Ó N(CH3)0CH3; y R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C ) , haloalquilo (C?-C4) , haloalcoxi (C?-C4) , NH-alquilamina (C?-C4) , N, N-dialquilamina (C?~ C6) , NHS02CH3, ó COOCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 27. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque, R1 representa un grupo heteroarilo de 5 hasta 6 miembros opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C4) , halo, CF3, CHF2, OCF3, ó OCHF2; R3a representa un alquilo (C?-C6) , haloalquilo (C?-C4) , alcoxi (C?-C ) , ciclopropilo, ciclobutilo, NH-alquilamina (C?~ C4), N,N-dialquilamina (C?-C6) , ó N(CH3)OCH3; y R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C -C4) , haloalquilo (C?-C4) , haloalcoxi (C?-C4) , NH-alquilamina (C?-C4) , N, N-dialquilamina (Cx-Ce) , NHS02CH3, ó COOCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26 o 27, caracterizado porque R1 representa un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piradazinilo, pirimidinilo, cada uno opcionalmente substituido un primer substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, metilo, o fluoro, y un segundo substituyente que es metilo. 29. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26-28, caracterizado porque R3a representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, o ciclobutilo. 30. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 26-29, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, ciano, halo, nitro, alquilo (C?~ C4) , (alcoxi C?-C4), haloalquilo (C-C4) , haloalcoxi (C?-C4) , NH-alquilamina (C?-C4) , N,N-dialquilamina (C?-C6) , NHS02CH3, ó COOCH3. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, alquilo (C-C4) , o alcoxi (C?-C4) . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R4 representa un grupo fenilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, fluoro, metilo, o metoxi; 33. Un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de masa o fuerza muscular reducida, fragilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, masa o densidad de huesos reducida (como ocurre independientemente o como un resultado de terapia de privación de andrógenos), fractura de huesos, sarcopenia, Disminución Funcional Relacionada con la Edad (ARFD) , libido reducido, disfunción sexual en hombre o mujer, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, disminución de habilidad cognitiva, o letargo, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno es osteoporosis, osteopenia, fragilidad, disfunción sexual en hombres o mujeres, o cáncer de próstata. 35. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como un ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-32 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 36. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-32 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis, osteopenia, fragilidad, disfunción sexual en hombres o mujeres, o cáncer de próstata. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para usarse en terapia. 38. Un compuesto caracterizado porque es ( S) -N- (6-Ciano-9- (3-fluorobencil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3-il) isobutiramida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. Un compuesto caracterizado porque es [6-ciano-9- (6-fluoro-piridin-2-ilmetil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 40. Un compuesto caracterizado porque es [6-(l-metoxiimino-metil) -9-piridin-2-ilmetil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ( R) -ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 41. Un compuesto caracterizado porque es [6-(l-metoxiimino-metil) -9-piridin-2-ilmetil-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il] -amida del ácido ( R) -ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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