JP2010517967A - 摂食障害の治療のための１−オキサ−３−アザスピロ［４，５］デカン−２−オン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は式（Ｉ）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり（これは１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；Ｚ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＦであり；ＺはＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または結合であり；Ａは５員ヘテロアリールであり（これは１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；Ｂは水素であるかまたは５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している）；それらの製造方法、これらの方法で使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、ならびにＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、また、むちゃ食い障害のような摂食障害の治療および／または予防のための薬剤としての治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規化合物、それらの製造方法、これらの方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、また、むちゃ食い障害のような摂食障害の治療および／または予防のための薬剤としての、治療におけるそれらの使用に関する。
１９８２年にTatemotoらにより、３６個のアミノ酸からなるペプチドであるニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹという）がブタの脳から初めて単離された（非特許文献１）。ＮＰＹは中枢神経系および末梢神経系に広く分布しており、神経系で最も豊富なペプチドの１つとして種々の役割を果たす。ＮＰＹは中枢神経系で食欲促進物質として作用し、種々のホルモンの分泌の媒介または神経系の作用によって脂肪の蓄積を著しく促進する。ＮＰＹの連続脳室内投与はこれらの作用に基づく肥満およびインスリン抵抗性を誘発することが知られている（非特許文献２；非特許文献３）。また、ＮＰＹが、鬱病、不安、統合失調症、疼痛および認知症のような疾患に関連する中枢作用を有することも知られている（非特許文献４）。さらにまた、末梢では、ＮＰＹは、交感神経終末においてノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張に関与している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、ノルエピネフリンのような他の血管収縮物質の活性を増強することが知られている（非特許文献５）。ＮＰＹは交感神経刺激の結果として心肥大の発生に関与している可能性があることも報告されている（非特許文献６）。
リガンドとしてのＮＰＹおよび関連ペプチドと結合する内因性受容体タンパク質が同定および識別されており、このようなタンパク質のいくつかがクローニングされ、発現されている。現在、アイデンティティーが分かっている場合には、結合プロフィール、薬理および／または組成に基づいて６種類の異なる受容体サブタイプ［Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４（ＰＰ）、Ｙ５、Ｙ６］が認識される。
Ｙ５サブタイプは、最近、特許文献１（特許文献２）において、単離され、特徴付けされ、そして、報告された。ＮＰＹ Ｙ５受容体により媒介される作用としては、摂食刺激および脂肪の蓄積が挙げられる（非特許文献７;非特許文献８）。ＮＰＹ Ｙ５受容体はまた、発作およびてんかんのようないくつかのＣＮＳ作用、または疼痛およびモルヒネ禁断症状を媒介することも報告されている（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。末梢では、ＮＰＹ Ｙ５受容体は、ＮＰＹによって引き起こされる利尿および血糖降下作用に関与することが報告されている（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＮＰＹはまた、交感神経性強調の結果として心肥大を増長することが報告されている（非特許文献６）。
ＮＰＹの作用は、中枢神経系または末梢神経系においてＮＰＹ受容体と結合することにより生じる。したがって、ＮＰＹの作用はＮＰＹ受容体との結合を遮断することにより妨げることができる。ＮＰＹ受容体へのＮＰＹの結合をアンタゴナイズする物質は、心血管障害（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮）、中枢神経系障害（例えば、大食、むちゃ食い、鬱病、不安、発作、てんかん、認知症、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常）、性・生殖機能障害、胃腸運動障害、呼吸障害、炎症または緑内障などの種々のＮＰＹ関連疾患の予防または治療に有用であり得る（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献４；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１１；非特許文献１８；非特許文献６）。
米国特許第５６０２０２４号明細書 国際公開第９６／１６５４２号
Nature, 296: 659 (1982) International Journal of Obesity, vol.19: 517 (1995) Endocrinology, vol.133: 1753(1993) Drugs, vol. 52, 371(1996) British Journal of Pharmacology, vol.95: 419 (1988) Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000) Nature, vol. 382, 168(1996) American Journal of Physiology, vol. 277, R1428(1999) Natural Medicine, vol. 3, 761(1997) Proceeding Academic Science USA, vol. 96, 13518(1999) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapetics, vol. 284, 633(1998) British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335(1998) Endocrinology, vol. 139, 3018(1998) Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153(1994) Life Science,. 55, 551(1994) The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345(1998) Nature, vol. 396, 366(1998) Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104(1999)
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010517967
 ［式中、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＦであり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または結合であり；
Ａは、５員ヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供することを目的とする。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であり得、かつ／または医薬上許容される塩として投与され得る。好適な塩についての総説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照。
典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜使用することによって容易に調製することができる。該塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収することができるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。
好適な医薬上許容される付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩がある。
医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む有機塩基による塩が挙げられる。
医薬上許容される塩はまた、慣用の方法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の他の塩（他の医薬上許容される塩を含む）から調製することもできる。
有機化学分野における当業者にとっては当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応を行う溶媒、またはそれらが沈殿もしくは結晶化を行う溶媒と錯体を形成することができる。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。
また、プロドラッグも本発明の内容に含まれる。
本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血中での加水分解によって、医学的効果を有するその活性型へと変換される化合物を意味する。薬学上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher,S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（それぞれ出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
プロドラッグなる用語はまた、このようなプロドラッグが患者に投与された場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出するいずれの共有結合担体も包含する。プロドラッグは一般に、修飾が通常の操作によるかまたはインビボで開裂されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、アミン基が、患者に投与された場合に開裂してアミン基を形成する任意の基と結合されている本発明の化合物が含まれる。よって、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
立体異性体に関して、一般式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることがある。このような異性体はすべて、その混合物を含めて、本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーが必要とされる場合には、これは、例えば、好適なキラル支持体を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．のような慣用の方法を用いた式（Ｉ）で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって、または対応するラセミ体を好適な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって、適宜得ることができる。
あるいは、特定のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から調製することもできる。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体またはｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって、行うことができる。
さらにまた、構造（Ｉ）の化合物の結晶形には多形体として存在するものがあり、それらは本発明に含まれる。
本明細書で用いる場合、１つの基としてまたは基の一部としてのＣ1〜Ｃ4アルキルは、炭素原子１〜４個を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基をいう；かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。
ハロゲンなる用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
ハロＣ1〜Ｃ4アルキルなる用語は、トリフルオロメチル基のような、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置き換わっている、炭素原子１〜４個を有するアルキルを意味する。
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基なる用語は、直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基であり得、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシなどである。
ハロＣ1〜Ｃ4アルコキシ基なる用語は、ＯＣＨＦ2またはＯＣＦ3のような、少なくとも１個のハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されている上記定義のＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり得る。
アリールなる用語は、６〜１２個の構成メンバーの芳香族炭素環部分を意味する。代表的なアリールとしては、フェニル、ビフェニルまたはナフチルが挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
ヘテロアリールなる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個有する、５〜１０個の構成メンバーの芳香族複素環（単環式および二環式環系の両方を含む）を意味する。
代表的なヘテロアリールとしては、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、[１,２,４]チアゾール[１,５−９]ピリジニルが挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
代表的な５員ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
代表的な５〜６員ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、ピロリル、インドリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
立体異性体に関しては、式（Ｉ）：
Figure 2010517967
 で示される化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：
Figure 2010517967
 によって表される２種類の立体異性体として存在することができる。
一の実施態様では、立体化学が「トランス」であるＺ1がＦである場合を除いて、立体化学が「シス」である式（Ｉａ）で示される化合物が提供される。本発明の別の実施態様では、立体化学が「シス」であるＺ1がＦである場合を除いて、立体化学が「トランス」である式（Ｉｂ）で示される化合物が提供される。
「トランス」立体化学は、シクロヘキサン環の反対側にある、シクロヘキサン環と結合している、Ｋａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ分類法に従って最も高い優先順位の基によるものである。「トランス」立体化学は、「トランス配置」または「ａｎｔｉ」と表すこともできる；式（Ｉ）の場合、「トランス」立体化学を記載するために(５ｒ,８ｒ)なる記載を使用することもできる。
一の態様では、本発明は、
Ｒが、フェニルまたはフリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、[１,２,４]チアゾール[１,５−９]ピリジニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ａが、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルからなる群から選択され（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｂが、フェニルまたはピリジンである（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）、
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物を提供する
本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
(シス)−３−フェニル−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−フェニル−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(シス)−３−(３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[４−(３−フルオロ−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(シス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２−ピリジニル)−８−(１−｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝エチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[５−フルオロ−４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[２−(メチルオキシ)−５−ピリミジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−オキシド−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−メチル−２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(６−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−４−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[６−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(６−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(３−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１,３−チアゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
４−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル；
３−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル；
３−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−メチル−５−イソチアゾリル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)−５−ピリミジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−フルオロ−４−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−(２,６−ジメチル−４−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(４−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
８−フルオロ−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
８−フルオロ−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−｛[(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]メチル｝−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(シス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
１−(２−フルオロフェニル)−３−(｛[(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル]メチル｝アミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
(トランス)−８−｛[(３−フェニル−５−イソオキサゾリル)アミノ]メチル｝−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−３−フェニル−８−｛[(３−フェニル−５−イソオキサゾリル)アミノ]メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物。
一の実施態様では、本発明は、以下の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する：
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン。
一の実施態様では、本発明は、式（ＩＩＡ）：
Figure 2010517967
 ［式中、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＦであり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または結合であり；
Ａ1は、チアゾールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、式（ＩＩＢ）：
Figure 2010517967
 ［式中、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＦであり；
Ａ2は、ピラゾールであり（これは、１つまたはそれ以上の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、式（ＩＩＣ）：
Figure 2010517967
 ［式中、
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ａ3は、イソオキサゾールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一般に、式（Ｉ）で示される化合物は、この分野の当業者に知られている有機合成技術に従って調製することができ、また、実施例に記載の代表的な方法によっても調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、以下に概略記載する一般的な方法によって製造することができる。以下の説明では、基Ｒ、Ｚ、Ｚ1、ＡおよびＢは、特別に明記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したような意味を持つ。
Figure 2010517967
 ＺがＣＨ2である式（Ｉ）で示される化合物に対応する式（Ｉｃ）で示される化合物は、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、所望によりチタンテトライソプロポキシド、チタンクロロ−トリイソプロポキシドおよび／または酢酸のような試薬の存在下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中にて、式（ＩＩ）で示されるアルデヒドおよび式（ＩＩＩ）で示されるアミンの反応によって製造することができる。式（ＩＩＩ）で示される化合物は商業的に入手可能であり、例えば、２−アミノ−４−(２−ピリジル)チアゾールは、例えばFluorochem Ltd.から入手可能であり；２−アミノ−５−フェニルピラジンは、東京化成工業株式会社から入手可能である。他のアミンは、文献の方法またはその類似法に従って製造することができ、例えば、１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(23), 9222-9229に記載されている。
Figure 2010517967
 式（ＩＩ）で示されるアルデヒドは、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、樹脂担持ＩＢＸアミド、ＤＭＰＸ、ＴＰＡＰまたは「Ｓｗｅｒｎ」酸化条件（トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基のようなアミン塩基の存在下の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド）のような試薬を用いて、式（Ｖ）で示されるアルコールの酸化によって製造することができる。式（Ｖ）で示されるアルコールは、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中にて０℃以下の温度で水素化アルミニウムリチウムのような試薬による還元によって式（ＩＶ）で示されるエステルから製造することができる。
Figure 2010517967
 式（ＩＶａ）で示されるエステルは、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰのような溶媒中、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰのような塩基の存在下にて、好ましくは１００℃よりも高い温度で、式（ＶＩＩ）で示されるエポキシドおよび式（ＶＩＩＩ）で示されるカルバメートから製造することができる。式（ＶＩＩ）で示されるエポキシドは、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドまたは２,８,９−トリイソブチル−２,５,８,９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカンのような塩基の存在下にて、トリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリメチルスルホニウムヨージドで処理することにより、ケトン（ＶＩ）（例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能）から製造することができる。式（ＶＩＩＩ）で示されるカルバメートは、例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能である。
Figure 2010517967
 式（ＩＶａ）で示されるエステルは、式（Ｘ）で示されるエステルおよび式（ＸＩ）で示されるハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールから製造することができる。好適な反応条件は、‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition)’, 2004, 2, 699-760；Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449およびこれらに引用されている文献に記載されている。式（ＸＩ）で示されるハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールは、例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能である。式（Ｘ）で示されるエステルは、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰのような溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰのような塩基の存在下にて、好ましくは１００℃よりも高い温度で、式（ＶＩＩ）で示されるエポキシドおよび式（ＩＸ）で示されるカルバメートから製造することができる。式（ＩＸ）で示されるカルバメートは、例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能である。
Figure 2010517967
 別法として、式（ＩＶａ）で示されるエステルは、所望によりジクロロメタンのような溶媒中にてトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）で示されるアミノ−アルコール、およびホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジスクシンイミジル、二酸化炭素、クロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸エチル）、クロロギ酸アリール（例えば、クロロギ酸フェニル）またはピロ炭酸ジアルキル（例えば、ジ炭酸ジtert−ブチル（Ｂｏｃ無水物）のような試薬から製造することができる。式（ＸＩＩ）で示されるアミノ−アルコールは、１００℃よりも高い温度で第３級ブタノールまたはエトキシエタノールのようなプロトン性溶媒中にて、式（ＶＩＩ）で示されるエポキシドおよび式（ＸＩＩＩ）で示されるアミンから製造することができる。アニリンのような式（ＸＩＩＩ）で示されるアミンは、例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能である。
Figure 2010517967
 式（ＸＶ）で示されるアルデヒドは、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、樹脂担持ＩＢＸアミド、ＤＭＰＸ、ＴＰＡＰまたは「Ｓｗｅｒｎ」酸化条件（トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基のようなアミン塩基の存在下の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド）のような試薬を用いて、式（ＸＩＶ）で示されるアルコールの酸化によって製造することができる。式（ＸＩＶ）で示されるアルコールは、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中にて０℃以下の温度で水素化アルミニウムリチウムのような試薬による還元によって式（Ｘ）で示されるエステルから製造することができる。
Figure 2010517967
 式（ＸＶＩ）で示される化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、所望によりチタンテトライソプロポキシド、チタンクロロ−トリイソプロポキシドおよび／または酢酸のような試薬の存在下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中にて、式（ＸＶ）で示されるアルデヒドおよび式（ＩＩＩ）で示されるアミンの反応によって製造することができる。式（ＩＩＩ）で示される化合物は商業的に入手可能であり、例えば、２−アミノ−４−(２−ピリジル)チアゾールは、例えばFluorochem Ltd.から入手可能であり；２−アミノ−５−フェニルピラジンは、東京化成工業株式会社から入手可能である。他のアミンは、文献の方法またはその類似法に従って製造することができ、例えば、１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(23), 9222-9229に記載されている。
Figure 2010517967
 Ｚ1がＨである式（Ｉｃ）で示される化合物に対応する式（Ｉｄ）で示される化合物は、式（ＸＶＩ）で示される化合物および式（ＸＩ）で示されるハロゲン化アリールから製造することができる。好適な反応条件は、‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition)’, 2004, 2, 699-760；Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449およびこれらに引用されている文献に記載されている。式（ＸＩ）で示されるハロゲン化アリールは、例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能である。
Figure 2010517967
 式（ＩＶｂ）で示されるエステルは、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中でのリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基による処理、次いで、Ｚ2がＣ1〜Ｃ4アルキルである式（ＸＩＩ）で示されるハロゲン化アルキルによる処理により、式（ＩＶａ）で示されるエステルから製造することができる。式（ＸＶＩＩ）で示されるハロゲン化アルキルは、例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能である。
Figure 2010517967
 式（ＩＶｃ）で示されるエステルは、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中でのリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基による処理、次いで、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒまたはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドのような求電子フッ素化剤による処理によって式（ＩＶａ）で示されるエステルから製造することができる。求電子フッ素化剤は、例えばSigma-Aldrich Chemicalsから商業的に入手可能である。
Figure 2010517967
 ＺがＣＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり、Ｚ1がＨである式（Ｉ）で示される化合物に対応する式（Ｉｄ）で示される化合物は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中での式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物とＺ2がＣ1〜Ｃ4アルキルである式（ＸＩＸ）で示されるグリニャール試薬との反応によって製造することができる。式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、トルエンのような非プロトン性溶媒中にてベンゾトリアゾールの存在下、好ましくは室温よりも高い温度で、Ｚ1がＨである式（ＩＩ）で示される化合物に対応する式（ＩＩ）'で示されるアルデヒドおよび式（ＩＩＩ）で示されるアミンを混合することによって製造することができる。式（ＩＩＩ）で示されるアミンは商業的に入手可能であり、例えば２−アミノ−４−(２−ピリジル)チアゾールは、例えばFluorochem Ltd.から入手可能であり；２−アミノ−５−フェニルピラジンは、東京化成工業株式会社から入手可能である。他のアミンは、文献の方法またはその類似法に従って製造することができ、例えば、１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンは、Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(23), 9222-9229に記載されている。
当業者にとっては当然のことながら、本発明の化合物の製造において、望ましくない副反応を防ぐために、分子内の１つ以上の感受性基を保護することが必要とされ、かつ／または望ましい場合ある。本発明に従って用いるための好適な保護基は当業者に周知であり、慣用的な方法で使用することができる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、式（Ｉ）およびそれに続く式において記載されるものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18０、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわち、14Ｃ）は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）において特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に特に有用であり、全て、脳画像診断に有用である。本発明の式Ｉおよびそれに続く式で示される同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている手順を行うことによって製造することができる。
本発明の化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体のアンタゴニストであり、それ自体、ＮＰＹ Ｙ５受容体サブタイプに関連する障害または疾病の予防および治療に有用であり、特に、肥満、神経性食欲不振症および神経性大食症のような摂食障害、ならびに糖尿病、高血圧症、高脂血症、高コレステロール血症、うっ血性心不全、腎機能障害、性／生殖障害、鬱病、不安、ショック、てんかん発作、記憶喪失、睡眠障害、疼痛、片頭痛、脳出血、鼻づまり、胃腸障害、関節炎および免疫不全症候群のような他の異常な症状の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、摂食障害の予防および治療における効力を増大させるために、他の抗肥満薬と組み合わせて使用してもよい。かかる薬剤としては、シブトラミン；デクスフェンフルラミン；レプチン；成長ホルモン分泌促進因子アンタゴニスト、例えば、米国特許第５,５３６,７１６号に開示および明示されているもの；エラノタン（elanotan）ＩＩのようなメラノコルチンアゴニスト；β−３アゴニスト、例えば、国際公開公報Ｗ０９４／１８１６１、Ｗ０９５／２９１５９、Ｗ０９７／４６５５６、Ｗ０９８／０４５２６およびＷ０９８／３２７５３に開示および明示されているもの；５ＨＴ−２アゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ＣＣＫアゴニスト；ＧＬＰ−１アゴニスト；コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；Ｙ１アンタゴニスト、およびＣＢ１アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
より詳しくは、本発明の化合物は、むちゃ食い障害のような摂食障害の治療および／または予防のための薬剤として有用である。
本発明の治療方法は、かかる治療を必要とする患者に、他のＮＰＹ受容体に優先してＮＰＹ Ｙ５受容体を選択的にアンタゴナイズする本発明の化合物の無毒の治療上有効な量を投与することによりＮＰＹ Ｙ５受容体をアンタゴナイズし、ＮＰＹ Ｙ５受容体媒介疾患を治療する方法を含む。
本発明の範囲内で、本明細書に用いられているいくつかの適応症を記載する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
うつ病および気分障害（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む）；うつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む）；他の気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、大うつ病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む一般健康状態に因る気分障害（２９３.８３）を含む）；物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６.９０）。
不安障害（パニック発作を含む）；パニック障害（広場恐怖を伴わないパニック障害（３００.０１）および広場恐怖を伴うパニック障害（３００.２１）を含む）；広場恐怖；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００.２２）；特定の恐怖症（３００.２９、以前は単一恐怖）（動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む）；社会恐怖（社会不安障害、３００.２３）；強迫性障害（３００.３）；心的外傷後ストレス障害（３０９.８１）；急性ストレス障害（３０８.３）；全般性不安障害（３００.０２）；一般健康状態に因る不安障害（２９３.８４）；物質誘発性不安障害；分離不安障害（３０９.２１）、不安を伴う適応障害（３０９.２４）および特定不能の不安障害（３００.００）。
物質関連障害（物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害を含む）；物質誘発性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９））；コカイン関連障害（例えば、コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９））；ニコチンに関連する障害（例えば、ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９））；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４.８０））；ならびに他の（または不明の）物質関連障害（例えば、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）。
原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常のような原発性睡眠障害を含む睡眠障害；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般健康状態に因る睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）。
摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７.１）（亜型である制限型およびむちゃ食い／排出型を含む）；神経性大食症（３０７.５１）（亜型である排出型および非排出型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）。
性機能障害（性的欲求低下障害（３０２.７１）および性嫌悪障害（３０２.７９）のような性的欲求の障害を含む）；性的興奮の障害（例えば、女性の性的興奮の障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２））；オルガズム障害（例えば、女性オルガズム障害（３０２.７３）、男性オルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５））；性交疼痛障害（例えば、性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙攣（３０６.５１））；特定不能の性機能障害（３０２.７０）；性嗜好異常（例えば、露出症（３０２.４）、フェティシズム（３０２.８１）、窃触症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９））；性同一性障害（例えば、小児の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５））；ならびに特定不能の性障害（３０２.９）。
さらなる実施態様では、本発明は、むちゃ食い障害治療用の薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、むちゃ食い障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、肥満治療用の薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、肥満に罹患している哺乳動物の治療方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、経口または非経口投与され得、例えば、心血管障害（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮、アテローム性動脈硬化症）、中枢神経系障害（例えば、大食症、鬱病、不安、発作、てんかん、認知症、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症）、性・生殖機能障害、胃腸運動障害、呼吸障害、炎症または緑内障など、好ましくは、大食症、肥満、糖尿病などを包含するＮＰＹに関連する種々の疾患の治療のための薬剤を提供するために投与に適した剤形で製剤化され得る。
治療に用いるため、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は化学物質のままで投与することもできるが、有効成分を医薬組成物として提供することが好ましい。かくして、さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤または賦形剤は、その製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという意味で許容されなければならない。さらなる実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、適当な経路、例えば、経口経路（頬側または舌下を含む）、直腸経路、鼻腔経路、局所経路（頬側、舌下または経皮を含む）、膣経路または非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による投与のために製剤化することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤（例えば、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤）として製剤化することができる。このような医薬製剤は、製薬分野で公知のいずれの方法によって、例えば有効成分を担体または賦形剤と会合させることによって、調製され得る。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤といった慣用賦形剤を含み得る。該錠剤は、通常の製薬プラクティスでよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで戻す乾燥製剤として提供され得る。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、扁桃油、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、ならびに所望により慣用の香味剤または着色剤といった慣用の添加剤を含み得る。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼用軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾール剤として提供され得、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の保湿剤のような適当な慣用の添加剤を含んでもよい。該製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合する慣用の担体を含んでもよい。このような担体は、製剤の約１％〜約９８％存在し得る。より通常には、それらは製剤の約８０％までである。
非経口投与に適合した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および該製剤を予定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、１回投与用または複数投与用容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用蒸留水）を添加するだけの冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射液剤および懸濁剤は滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製可能である。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸として提供し得る。
担体が固体である場合の鼻腔投与に適した医薬製剤としては、例えば２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を挙げることができ、これは、かぎたばこを吸うように、すなわち、鼻に近づけて保持した該粉末の容器から鼻道を経る急速吸入によって投与される。鼻腔スプレー剤または点鼻剤としての投与のための、担体が液体である場合の好適な製剤としては、有効成分の水性または油性溶液が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤は、種々のタイプの定量型の加圧エアゾール剤、ネブライザーまたは通気器によって生じ得る微粒子ダストまたはミストを含む。
膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供し得る。
当然のことながら、上記にて特に記載した成分に加え、製剤は、対象とする製剤のタイプに関する技術分野で慣用の他の薬剤も含み得る。
本発明の化合物は、代謝障害および／または摂食障害の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような組合せの個々の成分は、その治療過程の間に異なる時点で別個に、または、分割形態もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。したがって、本発明は、このような全ての同時または交互治療計画を包含するものと理解され、「投与する」という用語は相応に解釈されるべきである。当然のことながら、本発明の化合物と代謝障害および／または摂食障害の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲は、基本的に代謝障害および／または摂食障害の治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも含む。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする厳密な症状およびその重篤度、製剤の性質、および投与経路を含む多くの因子によって異なり、最終的に担当の医師または獣医師の裁量である。しかしながら、ＮＰＹ Ｙ５受容体により媒介される障害の治療のための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき１日当たり０.１〜１００ｍｇの範囲、より通常には体重１ｋｇにつき１日当たり１〜１０ｍｇの範囲である。かくして、７０ｋｇの成人では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回投与で投与され得るか、または、より通常では、合計１日量が同じとなるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で投与され得る。その医薬上許容される塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）で示される化合物それ自体の有効量に比例して決定することができる。
本明細書に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、１種類またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。かくして、本発明は、さらなる実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療薬（例えば、さらなる抗肥満薬であり得る）とともに含む組合せを提供する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＮＰＹ Ｙ５受容体により媒介される障害の治療における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療薬と一緒に含む組合せの使用を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が１種類またはそれ以上の他の治療薬と組み合わせて用いられる場合、これらの化合物はいずれかの慣用経路によって逐次または同時のいずれで投与してもよい。
上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、かくして、上記で定義した組合せを医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態をなす。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは組み合わされた医薬製剤中にて逐次または同時のいずれで投与してもよい。
同じ製剤に組み合わせる場合、その２種類の化合物は、安定でなければならず、互いに適合しなければならず、かつ、その製剤の他の成分と適合しなければならず、投与向けに製剤化することができる。別個に処方される場合、それらは任意の好都合な製剤で、好都合にはこのような化合物に関して当技術分野で知られているような様式で提供することができると考えられる。
化合物が同じ疾患に対して活性な第二の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量とは異なる。当業者ならば、適当な用量を容易に認識することができる。
以下の実施例は、本発明の特定の化合物の実験合成を記載し、化合物または工程に関して本発明の範囲を何ら限定するものではない。当然のことながら、特定の試薬、溶媒、温度および時間が用いられるが、同様の結果を得るために使用できる、可能性のある多くの等価の選択肢があると理解される。本発明はこのような等価なものを含むものとする。
実験
本明は、下記の化合物によって説明される。
略語
Figure 2010517967
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６.０２化学命名ソフトウエア（カナダ国Ｍ５Ｈ２Ｌ３オンタリオ州トロントのAdvanced Chemistry Development Inc.）を用いて命名し、立体化学の表記(５ｒ,８ｒ)および(５ｓ,８ｓ)は、それぞれ、より広く用いられている「トランス」および「シス」の表記に置き換えられている。
分析装置
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、５００もしくは６００ＭＨｚにてＶａｒｉａｎ装置で、または３００もしくは４００ＭＨｚにてＢｒｕｋｅｒ装置で記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いてｐｐｍ（δ）で報告されている。スプリットパターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広として表記される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。２種類以上の配座異性体が検出された場合には、最も多いものの化学シフトが報告されている。
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三連四重極式質量分析計（Micromass UK）またはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００質量分析計で採取した。この方法論の使用は「ＭＳ」と示す。
ＨＰＬＣ−質量スペクトル（ＨＰＬＣ−ＭＳ）は、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓとつないだ、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量分析計で採取した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４.６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０.１％ギ酸］１分、次いで１００％［水＋０.１％ギ酸］から５％［水＋０.１％ギ酸］へ、そして９５％［アセトニトリル］５分、最後にこれらの条件下で２分；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分）で行った；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４.６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０.０５％アンモニア］１分、次いで１００％［水＋０.０５％アンモニア］から５％［水＋０.０５％アンモニア］へ、そして９５％［アセトニトリル］５分、最後にこれらの条件下で２分；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分）で行った］。質量スペクトルでは、分子イオンクラスターの１つのピークのみを報告している。この方法論の使用は、記載した化合物の分析的特徴付けにおいて「ＨＰＬＣ−ＭＳ１」と示す。
別法として、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、ＨＰＬＣシステムＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＳｅｒｉｅｓとつないだＰｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺＴＭ一連四重極式質量分析計（Micromass-Waters）を用いて行った。実験条件は以下のとおりであった。カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５ｍｍ ４．６×５０ｍｍ）、カラム温度３０℃、移動相Ａ＝水＋０.１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、勾配：ｔ＝０分 ０％（Ｂ）から１.５分で６０％（Ｂ）へ、３.５分で９５％（Ｂ）へ、１.５分持続（ｔ＝６.６０分 ０％Ｂ 停止時間＝７.０分）、流速２ｍｌ／分、ＤＡＤ ＵＶ範囲２１０〜３５０ｎｍ、ＭＳイオン化モード、ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋）、ＭＳ範囲１１０〜１１００原子量単位。この方法論の使用は、記載されている化合物の分析的特徴付けにおいて「ＨＰＬＣ−ＭＳ ２」と示す。
２９９６ ＰＤＡ検出器を装備し、ポジティブまたはネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭ質量分析計につないだＵＰＬＣ−ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで、全イオン流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースをピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルとともに採取した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析はＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２１ｍｍ、粒径１.７μｍ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０.１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル＋０.０７５％ギ酸、流速：１.０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝０.０５分 ６％Ｂ、ｔ＝０.５７分 ７０％Ｂ、ｔ＝１.４分 ９９％ Ｂ、ｔ＝１.４５分 ３％Ｂ）を用いて行った］。記載されている化合物の分析的特徴において、この方法論の使用は「ＵＰＬＣ−ＭＳ」と示す。
マイクロ波照射を含む反応では、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓTM Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（ドイツ国のMerck AG Darmstadtから供給）またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで行った。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Varianにより供給されているイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジとともに用いられる溶離液はメタノール、次いで、メタノール中２Ｎのアンモニア溶液である。
多くの製法では、Ｂｉｏｔａｇｅ手動式フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムのいずれかを用いて精製を行った。これらの装置は全て、標準的なＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと共に作動する。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Varianにより供給されているシリカ固相抽出カラムである。
多くの製法では、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器を装備し、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化モードＥＳ＋、ＥＳ−で作動するＺＱTM質量分析計（Waters）（質量範囲１００〜１０００）につないだＭａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘTMで精製を行った。
酸性ならびに塩基性の半分取勾配のセットを用いた：
方法Ａ：粗生成物３０ｍｇまでの酸性クロマトグラフィー条件：
Figure 2010517967
方法Ｂ：粗生成物１００ｍｇまでの酸性クロマトグラフィー条件：
Figure 2010517967
方法Ｃ：粗生成物１００ｍｇまでの塩基性クロマトグラフィー条件：
Figure 2010517967
反応は全て、０.２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）での薄層クロマトグラフィーによりモニターし、ＵＶ光、ヨウ素、５％エタノール性ホスホモリブデン酸、ニンヒドリン溶液またはバニリン溶液で可視化した。
支援化合物および中間体
中間体１
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 ４−ヒドロキシ−４−(｛フェニル[(フェニルオキシ)カルボニル]アミノ｝メチル)−シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体２）（１２７.３ｍｇ、０.３２０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍｌ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（６０％、１９.２１ｍｇ）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した；有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中にて蒸発させて、粗２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（９３.２ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した；MS, m/z: 304 [M+H]+。
類似の方法を使用して製造した別の試料は以下のＮＭＲスペクトルを示した。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.23-1.33(m,3H) 1.55-1.69(m,2H) 1.86-2.21(m,6H) 2.32-2.41(m,1H) 3.71-3.74(m,2H) 4.11-4.22(m,2H) 7.11-7.18(m,1H) 7.35-7.43(m,2H) 7.50-7.59(m,2H)。シス／トランス ７０：３０
中間体２
４−ヒドロキシ−４−(｛フェニル[(フェニルオキシ)カルボニル]アミノ｝メチル)シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2010517967
 ０℃での粗４−ヒドロキシ−４−[(フェニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体３）（３.８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（６６５μｌ、３.８２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（４８０μｌ、３.８２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した；有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中にて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物（１２７.３ｍｇ、８％）を得た；（Ｒｆ＝０.４８、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３））；MS: m/z 398 [M+H]+。
類似の方法を使用して製造した同化合物の別のバッチは、以下のＮＭＲスペクトルを示した：
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.18-1.36(m,5H) 1.47-1.94(m,7H) 2.14-2.22(m,1H) 2.39-2.46(m,1H) 3.82-3.90(m,1H) 3.91-3.95(m,1H) 4.05-4.19(m,2H) 7.03-7.14(m,2H) 7.16-7.24(m,1H) 7.28-7.44(m,6H)。シス／トランス ７０：３０
中間体３
４−ヒドロキシ−４−[(フェニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure 2010517967
 １−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体４の方法４ａ、７０４.５ｍｇ、３.８２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、アニリン（６９７μｌ、７.６５ｍｍｏｌ、Aldrich）を添加した。該反応物を撹拌し、マイクロ波照射下にて１５０℃で３０分間の加熱を２回行った。該混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した；有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中にて蒸発させて、粗４−ヒドロキシ−４−[(フェニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル（１.１９ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
類似の方法を使用して製造した同化合物の別のバッチは、以下のＮＭＲスペクトルを示した：
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.22-1.30(m,3H) 1.36-2.02(m,9H) 2.23-2.34(m,1H) 2.45-2.54(m,1H) 3.09-3.13(m,1H) 3.16-3.21(m,1H) 4.10-4.20(m,2H) 6.65-6.77(m,3H) 7.14-7.24(m,2H)。シス／トランス ３５：６５
中間体４
１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
方法４ａ
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムtert−ブトキシドの混合物（Synthetic Communications, 33(12), 2135-2143の報告に従った；３.９ｇ、１１.７６ｍｍｏｌ）に４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１ｇ、５.８７ｍｍｏｌ、Aldrich）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した；有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中にて蒸発させて、１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸エチル（７０４.５ｍｇ、６５％）を得、これを精製せずに使用した。
類似の方法を使用して製造した同化合物の別のバッチは、以下のＮＭＲスペクトルを示した：
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.20(t,3H) 1.27-1.49(m,2H) 1.63-2.04(m,6H) 2.26-2.28(m,1H) 2.49-2.59(m,2H) 4.06(q,2H)。シス／トランス ６５：３５
方法４ｂ
０℃でのヨウ化トリメチルスルホニウム（０.８１ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）および４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０.５６３ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２,８,９−トリイソブチル−２,５,８,９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ[３.３.３]ウンデカン（市販品、１.１４ｍｌ、３.９４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を添加した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに１時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次いで、濾過し、濾過ケーキをさらなるジエチルエーテルで洗浄した。合わせたエーテル相を減圧濃縮し、残留物をＳｉＯ2（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍカラム）でクロマトグラフィー処理し、５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配液で溶離して、無色の油状物として標記化合物のトランス：シス（約６０：４０）混合物（２５０ｍｇ）を得た；
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.27(3H 両異性体,t), 1.37-1.52(2H 両異性体,m), 1.68-2.14(6H 両異性体,m), 2.35-2.48(1H 両異性体,m), 2.62(2H syn異性体,s), 2.65(2H anti異性体,s), 4.16(2H 両異性体,q)。
中間体５
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 ８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体６、７２.５ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）を窒素下にて乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４１.３８ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、Aldrich）を２回に分けて添加し、次いで、該反応物を室温で２時間放置した。該反応物を、５％のＮａ2Ｓ2Ｏ3（２.５ｇ）を含有するＮａＨＣＯ3の飽和溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した；
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.33-2.34(m,9H) 3.69-3.83(m,2H) 6.96-7.17(m,1H) 7.28-7.41(m,2H) 7.49-7.62(m,2H) 9.53-9.74(m,1H)。シス／トランス ８５：１５
中間体６
８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 ２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１、１１０.０ｍｇ、０.３６３ｍｍｏｌ）を窒素下にて無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この温度で、ＬｉＡｌＨ4溶液（１Ｍ、２７２μｌ、０.２７２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、該反応物を室温に加温した。該反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、Ｎａ2ＳＯ4・十水和物をスパチュラで１杯ずつ２杯添加した；該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した；濾液を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２.５ｍｇ、７６.５％）を得た；
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 1.39(3H,t), 1.49-1.66(5H,m), 1.75-1.84(2H,m), 2.10-2.16(2H,m), 3.49-3.57(21H,m), 3.73(2H,s), 7.13(1H,t), 7.38(2H,t), 7.54(2H,d)；
MS, m/z: 262 [M+H]+
中間体７
(トランス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を室温にて(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体８、７６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（０.５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）でクエンチした。該反応混合物を５分間撹拌し、次いで、疎水性フリット（ＰｈａｓｅＳｅｐカートリッジ）で濾過した。有機相をさらなる炭酸水素ナトリウム飽和溶液（４ｍｌ）と一緒に振盪し、疎水性フリット（ＰｈａｓｅＳｅｐカートリッジ）で濾過した。有機相を減圧濃縮し、残留物をＳｉＯ2でクロマトグラフィー処理し、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配液で溶離して、白色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た；
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.82(4H,m), 1.92(2H,m), 2.15(2H,m), 2.52(1H,m), 3.72(2H,s), 7.15(1H,t), 7.39(2H,t), 7.53(2H,d), 9.74(1H,s)。
中間体８
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.３９ｍｌ、０.３９ｍｍｏｌ）を−２０℃での(トランス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体９、１７３ｍｇ、０.５２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を撹拌し、１時間にわたって１０℃に加温した。さらなる水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.２０ｍｌ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温に加温した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、数滴の水でクエンチした。硫酸ナトリウム（１ｇ）を添加し、該混合物を３０分間強く撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、残留物をＳｉＯ2でクロマトグラフィー処理し、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配液で溶離して、白色固体として標記化合物（７９ｍｇ）を得た；
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.17(2H,m), 1.42(1H,brs), 1.63(1H,m), 1.85(2H,dt), 1.99(4H,m), 3.56(2H,d), 3.79(2H,s), 7.13(1H,t), 7.38(2H,t), 7.57(2H,d)。
中間体９
(トランス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
Figure 2010517967
 丸底フラスコ中の(シス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸（中間体１０、０.３８ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（０.１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の撹拌混合物にオキシ塩化リン（０.１５ｍｌ、１.６ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。この間に、別のバイアル中にてテトラメチル−エチレンジアミン（０.７３ｍｌ、４.８ｍｍｏｌ）、第３級ブタノール（０.２０ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６１ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を一緒に撹拌した。フラスコを室温に冷却し、該フラスコ中の中間酸塩化物の撹拌溶液にバイアル内容物を滴下した。該混合物を３５℃に加熱し、１８時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、希塩酸、水）、疎水性膜で濾過し、真空濃縮して、粗生成物（０.４７ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン−酢酸エチル（１０：１））により精製した；高速ランニング異性体だけを含有するフラクションを合わせ、真空濃縮して、粘性油状物として標記化合物を得、これを放置すると結晶化した（０.１８５ｇ、４０％）；
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.53(2H,d), 7.34(2H,t), 7.09(1H,t), 3.73(2H,s), 2.37(1H,m), 2.08-1.99(2H,m), 1.96-1.88(2H,m), 1.87-1.78(2H,m), 1.72-1.61(2H,m)および1.44(9H,s)；
UPLC-MS: 0.85分, m/z 331 [M+H]+
中間体１０
(シス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸
Figure 2010517967
 (シス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１１、０.４５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中撹拌溶液に水酸化リチウム（０.１８ｇ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、１８時間放置した。該混合物を希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、疎水性膜で濾過し、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（０.３９３ｇ、９６％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.54(2H,d), 7.38(2H,t), 7.14(1H,t), 3.75(2H,s), 2.43(1H,m), 2.19(1H,m), 2.16(1H,m), 2.08(1H,m), 2.06-1.98(3H,m)および1.65(2H,m)；
UPLC-MS: 0.62分, m/z 274 [M-H]。
中間体１１および１２
(シス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１１）および(トランス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１２)
Figure 2010517967
方法１１ａ
４−ヒドロキシ−４−[(フェニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体３と同様の方法で製造、１９０.５ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下にて−５０℃に冷却した。この温度で、ＴＥＡ（１８９.３８μｌ、１.３６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１００.６９１ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を−７８℃で２.５時間撹拌した。さらなるトリホスゲン（１００.０ｍｇ、０.３３７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに２時間（完了するまで）撹拌した。該反応物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した；有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物（１７５ｍｇ）を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（化合物Ｒｆ＝０.２７、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３））。精製後、２種類の異性体を得た：異性体１（中間体１２、３２.９ｍｇ）および異性体２（中間体１１、１１３.２ｍｇ）。１つ目はトランス異性体に対応しており、２つ目はシス異性体に対応している；
異性体１（トランス）、中間体１２：
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 7.55(2H,d), 7.38(2H,t), 7.14(1H,t), 4.16(2H,q), 3.78(2H,s), 2.46-2.57(1H,m), 2.04-2.17(2H,m), 1.84-2.02(4H,m), 1.70-1.81(2H,m), 1.28(3H,t)；
MS: m/z 304 [M+H]+
異性体２（シス）、中間体１１：
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 7.54(2H,d), 7.38(2H,t), 7.14(1H,t), 4.15(2H,q), 3.74(2H,s), 2.30-2.42(1H,m), 2.15(2H,d), 1.91-2.09(4H,m), 1.58-1.69(2H,td), 1.28(3H,t)；MS: m/z 304 [M+H]+。
方法１１ｂ
丸底フラスコ中にて、(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様の方法で製造、０.２１ｇ、０.９２４ｍｍｏｌ）をトルエン（２.１ｍｌ）に溶解した。ヨードベンゼン（０.２０７ｍｌ、１.８４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.７５３ｇ、２.３１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（８.８０ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）およびトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（０.０１１ｍｌ、０.０９２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で一夜撹拌した（全体で２４時間）。該混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２×２０ｍｌ）との間で分配した。合わせた有機層を洗浄し（水）、Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒフィルターで濾過し、真空濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル、１：０〜１０：１〜６：１、段階的勾配液）により精製して、中間体１３（０.１６５ｇ、５９％）および中間体１２（０.０１７g、７％）を得た。
中間体１３：
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.56(2H,d), 7.39(2H,t), 7.15(1H,t), 4.17(2H,q), 3.78(2H,s), 2.48-2.57(1H,m), 2.07-2.18(2H,m), 1.85-2.03(4H,m), 1.70-1.83(2H,m), 1.29(3H,t)；
UPLC-MS: 0.75分, m/z 304 [M+H]+。
中間体１２：
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.55(2H,d), 7.39(2H,t), 7.15(1H,t), 4.17(2H,q), 3.75(2H,s), 2.32-2.43(1H,m), 2.12-2-22(2H,m), 1.90-2.10(4H,m), 1.58-1.70(2H,m), 1.29(3H,t)
UPLC-MS: 0.74分, m/z 304 [M+H]+。
中間体１３
４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン
Figure 2010517967
 １−(３−メチル−２−ピリジニル)エタノン（０.３４３ｇ、２.５４ｍｍｏｌ、市販品）、チオ尿素（０.０４２ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.１０３ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、該混合物を１００℃で３時間撹拌した。さらなるチオ尿素（０.０２１ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.０５ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機抽出物を真空濃縮して、残留物を得た。該残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜６０：４０）で溶離して、茶色の固体として標記化合物（１９８ｍｇ、４０％）を得た；
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 2.54(s,3H) 4.92-5.12(br.s,2H) 6.92-6.94(br.s,1H) 7.11-7.18(m,1H) 7.51-7.59(m,1H) 8.47-8.55(m,1H)。
中間体１４
３−ブロモ−２−フルオロピリジン
Figure 2010517967
 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ニトロピリジン（１ｇ、４.９３ｍｍｏｌ）にフッ化テトラブチルアンモニウム（８.９６ｍｌ、９.８５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で５時間撹拌した。黒ずんだ赤−茶色の反応混合物を水およびＥｔＯＡｃの１：１混合液５０ｍｌ中に注いだ。有機層を水およびブラインで２回洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカカラム２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅによって精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液で溶離し、所望の生成物が２５％ＥｔＯＡｃで溶出して、３−ブロモ−２−フルオロピリジン３１３ｍｇを得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 8.16(1H,d), 7.95-8.04(1H,m), 7.08-7.14(1H,m)。
中間体１５および１６
(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５）および(シス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１６）
Figure 2010517967
 室温でのカルバミン酸エチル（２７.６ｇ、３０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中撹拌溶液にカリウムtert−ブトキシド（２３.１４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた濁った混合物を１時間撹拌し、次いで、１−オキサスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体４の方法４ｂと同様の方法で製造、１９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を添加した。該反応混合物を１３０℃に一夜（約１８時間）加熱した。冷却し、ＮａＣｌ飽和溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、薄黄色の油状物に濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（１：１のシクロヘキサン：ＡｃＯＥｔから出発して純粋なＡｃＯＥｔまで；６５Ｍカラム）により精製して、中間体１５（８.２４ｇ）および中間体１６（４.３６ｇ）を得た；
中間体１５
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 5.39(1H,brs), 4.15(2H,q), 3.37(2H,s), 2.47(1H,sept), 2.01-2.11(2H,m), 1.80-1.95(4H,m), 1.62-1.74(2H,m), 1.27(3H,t)。
中間体１６
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 5.27(1H,brs), 4.15(2H,q), 3.32(2H,s), 2.28-2.37(1H,m), 2.13(2H,brd), 1.85-2.05(4H,m), 1.53(2H,td), 1.27(3H,t)。
中間体１７
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）に溶解した(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５、２５００ｍｇ、１１.００ｍｍｏｌ）に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２.００ｍｌ、２２.００ｍｍｏｌ）を添加した。気体の蒸発が観察され、最初の等価物を添加した。得られた混合物を室温に加温した。−２０℃でＮａ2ＳＯ4×１０（２０ｇ）を添加し、１時間放置し、室温に加温した。得られた混合物を濾過し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）およびジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９０／１０）（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去して、無色の固体として標記生成物を得た（２.４ｇ）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 4.60(1H,brs), 3.11-3.27(4H,m), 1.65-1.80(4H,m), 1.51(2H,td), 1.29-1.41(1H,m), 0.90-1.04(2H,m)；UPLC-MS: 0.35分, 186 [M+H]+。
中間体１８
(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体１７、１.２ｇ、５.５１ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＩＢＸアミド（１１.０１ｇ、１１.０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中にて室温で２４時間振盪した。さらに１.０当量のＰＳ−ＩＢＸアミドを添加し、反応物をさらに２４時間放置した。該反応物を濾過し、多量のジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄した。回収した有機相を濃縮して、粗油状物約１.３ｇを得た。これを、１００％ＥｔＯＡｃで前処理した２５Ｍ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１で精製し、ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶離した。無色の固体として標記化合物（２４０ｍｇ）を回収した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.73(1H,s), 5.34(1H,brs), 3.32(2H,s), 2.48(1H,pentet), 2.06-2.15(2H,m), 1.88-1.96(2H,m), 1.71-1.82(4H,m)。
別法として、中間体１８は、(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンの代わりに(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体１７）を用いて中間体７の製造と同様の方法で製造することができる。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 1.44-1.57(m,2H) 1.61-1.77(m,4H) 1.84-1.94(m,2H) 2.34-2.42(m,1H) 2.49-2.52(m,1H) 3.20(d,2H) 9.60(d,1H)；UPLC-MS: 0.38分, 184 [M+H]+
中間体１９
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体１８、２４０ｍｇ、１.３１０ｍｍｏｌ）、１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２３２ｍｇ、１.３１０ｍｍｏｌ）（J. Org. Chem. 2005, 70, 922に記載されている手順に従って製造）およびチタン(ＩＶ)イソプロポキシド（０.７６８ｍｌ、２.６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中にて室温で一夜撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、３.９３ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）を添加した（注意、Ｈ2）。得られた混合物をさらに５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍｌ）でクエンチし、次いで、濾過管で濾過した。溶媒を除去し、得られた粗生成物（４５０ｍｇ）を、２５Ｍ ＫＰ−ＮＨカートリッジでＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いて精製し、１００％のＥｔＯＡｃで溶離して、無色の固体として標記化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.82-7.87(2H,m), 7.11-7.24(3H,m), 5.95(1H,brs), 5.82(1H,d), 3.98(1H,brs), 3.39(2H,s), 3.15(2H,d), 1.94-2.03(4H,m), 1.65-1.85(3H,m), 1.03-1.18(2H,m)；UPLC-MS: 0.67分, 345 [M+H]+。
中間体２０
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５、２００ｍｇ、０.８８０ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０.１７７ｍｌ、１.７６０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−エタンジアミン（０.０２８ｍｌ、０.２６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（５０.３ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３８ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（８ｍｌ）に懸濁した。該混合物に１３０℃で３０分間のマイクロ波照射を２回行い、次いで、１５０℃で３０分間のマイクロ波照射を２回行った。該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、０.２５Ｍ塩化水素水溶液（２５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜３／７）で溶離した。所望の生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離した。標記化合物１８０ｍｇを回収した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.29(1H,d), 6.64(1H,d), 4.16(2H,qua), 3.86(2H,s), 3.83(3H,s), 2.47(1H,sept), 2.04-2.15(2H,m), 1.92-2.01(2H,m), 1.87(2H,td), 1.68-1.81(2H,m), 1.28(3H,t)；UPLC-MS: 0.63分, 308 [M+H]+。
中間体２１
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５、１００ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０.０８８ｍｌ、０.８８０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−エタンジアミン（０.０１４ｍｌ、０.１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（２５.１ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１.５８４ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁した。該混合物に１３０℃で３０分間のマイクロ波照射を２回行い、次いで、１５０℃で３０分間のマイクロ波照射を２回行った。最後の回にエピマー化が若干見られた（ＵＰＬＣ−ＭＳ分析によって判定したところ約２〜３％）。該反応混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、０.２５Ｍ塩化水素水溶液（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜３／７）で溶離した。所望の生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離した。標記化合物１０８ｍｇを回収した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.29(1H,d), 6.64(1H,d), 4.16(2H,qua), 3.86(2H,s), 3.83(3H,s), 2.47(1H,sept), 2.04-2.15(2H,m), 1.92-2.01(2H,m), 1.87(2H,td), 1.68-1.81(2H,m), 1.28(3H,t)；UPLC-MS: 0.63分, 308 [M+H]+。
中間体２２
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２０および中間体２１、２８４ｍｇ、０.９２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６.６ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、その後、水素化アルミニウムリチウム（０.９２４ｍｌ、０.９２４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を−４０℃に加温し、この温度で１時間撹拌した。該反応物を硫酸ナトリウム・十水和物でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。２時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、残留物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン／メタノール（９７／３〜９／１）で溶離した。標記化合物２３５ｍｇを回収した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.29(1H,d), 6.66(1H,d), 3.87(2H,s), 3.83(3H,s), 3.52(2H,d), 1.89-2.04(4H,m), 1.84(2H,td), 1.54-1.67(1H,m), 1.41(1H,brs), 1.18(2H,quad)；UPLC-MS: 0.48分, 266 [M+H]+。
中間体２３
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体２２、２３０ｍｇ、０.８６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９.０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４４１ｍｇ、１.０４０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該混合物を１５℃に加温しながら２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（７０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を疎水性ＰＴＦＥフリットに通し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、不溶性粒子を除去するために濾過した。濾液を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー処理し（Ｉｓｏｌｕｔｅ）、ジクロロメタン／酢酸エチル（５／１）で溶離した。標記化合物１８３ｍｇを回収した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.73(1H,s), 7.29(1H,d), 6.64(1H,d), 3.82(3H,s), 3.80(2H,s), 3.52(2H,d), 2.42-2.51(1H,m), 2.08-2.19(2H,m), 1.88-1.98(2H,m), 1.73-1.88(4H,m)；UPLC-MS: 0.54分, 264 [M+H]+。
中間体２４
(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様に製造、７００ｍｇ、３.０８ｍｍｏｌ）をトルエン７ｍｌに溶解し、２−ヨードピリジン（１２６３ｍｇ、６.１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（２９.３ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）、(＋／−)−トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（０.０３７ｍｌ、０.３０８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５０９ｍｇ、７.７０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で加熱し、密閉管中にて窒素雰囲気下で１８時間強く撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水（７０ｍｌ）と酢酸エチル（２×１００ｍｌ）との間で分配させた。合わせた有機抽出物を洗浄し（希塩酸、水）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＳＰ１シリカゲルカラムで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（９３：７〜５０：５０の勾配液）で溶離して、標記化合物（８２３.７ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.33(1H,d), 8.25(1H,d), 7.68-74(1H,m), 7.04(1H,dd), 4.16(2H,q), 4.03(2H,s), 2.44-2.52(1H,m), 2.04-2.15(2H,m), 1.94-2.02(2H,m), 1.84-1.92(2H,m), 1.72-1.83(2H,m), 1.28(3H,t)；UPLC-MS: 0.74分, 305 [M+H]+
中間体２５
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２４、８２０ｍｇ、２.６９ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の製造と同様にして標記化合物を製造して、標記化合物（４１６.８ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d): δ 8.29-8.25(1H,m), 8.20(1H ,td), 7.66(1H ,td), 7.01-6.97(1H,m), 4.00-3.98(2H,m), 3.48-3.43(2H,m), 2.48-2.43(1H,m), 1.99-1.86(4H,m), 1.84-1.73(2H,m), 1.61-1.50(1H,m), 1.109-1.09(2H,m)。
中間体２６
(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体２５、２５２ｍｇ、０.９６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ４５ｍｌ中溶液にＴＰＡＰ（４２.９ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１６９ｍｇ、１.４４１ｍｍｏｌ）を順次添加し、ＴＬＣ（Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４９）によってモニターした場合に出発物質が完全に消失するまで該反応混合物を撹拌下にて室温で放置した。該反応物をＤＣＭ １０ｍｌで希釈し、セライトで濾過し、粗物質を、ＳＰ１を用いてＢｉｏｔａｇｅ １２Ｍシリカカラムにて精製し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離して、標記化合物（１３３.７ｍｇ、収率約５４％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.72(1H,s), 8.33-8.27(1H,m), 8.23(1H,td), 7.73-7.67(1H,m)7.06-7.00(1H,m), 3.96(2H,s), 2.51-2.43(1H,m), 2.18-2.08(2H,m), 1.97-1.72(6H,m)。
別法として、中間体２６は、(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンの代わりに(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体２５）を用いて中間体７の製造と同様の方法で製造することができる。
中間体２７
(トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 トランス−およびシス−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルの６.２：１混合物（中間体１５および１６と同様に製造、１.２ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）をトルエン１２.５ｍｌに溶解した。１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０.９２４ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.０５０ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）、(＋／−)−トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（０.０６３ｍｌ、０.５２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３.４４ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物をマイクロ波照射下にて１５０℃で３０分間加熱した。さらなる１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０.３８０ｍｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（４６ｍｇ）、(＋／−)−トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（０.０４２ｍｌ）および炭酸セシウム（８８４ｍｇ）を添加し、該混合物にマイクロ波照射（１５０℃で３０分間）をさらに３回行った。
該反応物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×８０ｍｌ）で抽出し、有機相をＨＣｌ １Ｍ（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いてシリカゲルＦｌａｓｈ ２５Ｍカラムにて精製し、該カラムをシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８０：２０）〜純粋なＡｃＯＥｔで溶離して、標記化合物をそのシス異性体との混合物（１７３.４ｍｇ）で得た。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いて１２Ｍシリカゲルカラムにて精製し、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（ＴＬＣ ７：３、Ｒｆ＝０.４０）で溶離して、標記化合物（１０４ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.22-129(t,3H) 1.69-1.80(m,2H) 1.81-1.99(m,42H) 2.03-2.14(m,2H) 2.45-2.54(m,1H) 3.72-3.72(m,2H) 4.10-4.18(m,2H) 7.01-7.08(m,2H) 7.45-7.52(m,2H)；UPLC-MS: 0.78分, 322 [M+H]+
中間体２８
(トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２７、１０４ｍｇ、０.３２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ １０ｍｌに溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。この温度でＬｉＡｌＨ4（１.０Ｍ、０.３２４ｍｌ、０.３２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて滴下した。該反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ １５ｇを添加し、反応物を放置して室温にした。
該塩を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。有機相を真空下にて濃縮して、粗標記化合物９３ｍｇを得、これをそれ以上精製せずに使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.13-1.23(m,1H) 1.56-1.66(m,1H) 1.67-1.73(m,2H) 1.75-1.89(m,2H) 1.92-2.04(m,3H) 3.54(d,2H) 3.67-3.72(m,1H) 3.76-3.79(m,2H) 7.04-7.10(m,2H) 7.49-7.55(m,2H)。
中間体２９
(トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体２８、９３ｍｇ、０.３３３ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を中間体７の製造と同様の方法で製造して、標記化合物を得た（３５.８ｍｇ、収率３７％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.74-1.90(m,4H) 1.90-2.02(m,2H) 2.08-2.27(m,2H) 2.47-2.58(m,1H) 3.69(s,2H) 7.08(t,2H) 7.48-7.52(dd,2H) 9.75(s,1H)；UPLC-MS: 0.68分, 278 [M+H]+
中間体３０
(トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 密閉した反応管（ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ ＸＴ １２ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）中にて、１−フルオロ−２−ヨードベンゼンおよび(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様に製造、１ｇ、４.４０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液にＣｕＩ（４２ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサンジアミン（５０ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（１.８６８ｇ、８.８０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素流下にて１１５℃で１時間加熱した。該混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、試薬（ＣｕＩ、トランス−シクロヘキサンジアミン、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン、各０.５当量）をさらに添加し、加熱をさらに１時間続けた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機物質をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０Ｍ＋カラム、溶離液：Ｃｙ−ＥｔＯＡｃ（７５：２５））により精製して、薄黄色の油状物として標記化合物（１.１６ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.29(t,3H) 1.70-1.83(m,2H) 1.89-2.05(m,4H) 2.05-2.19(m,2H) 2.48-2.57(m,1H) 3.81(s,2H) 4.17(q,2H) 7.11-7.32(m,3H) 7.56(td,1H)；UPLC-MS: 0.73分, 322 [M+H]+。
中間体３１
(トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３０、３００ｍｇ、０.９３４ｍｍｏｌ）を使用して中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２１６ｍｇ、収率８３％）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.03-1.18(m,2H) 1.52-1.66(m,1H) 1.78-1.98(m,5H) 1.99-2.10(m,2H) 3.48(d,2H) 3.80(s,2H) 7.08-7.29(m,3H) 7.53(td,1H)；UPLC-MS: 0.57分, 280 [M+H]+
中間体３２
(トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体３１、２１６ｍｇ、０.７７３ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー精製工程を行わずに、中間体７の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１５０ｍｇ、収率７０％）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.77-1.92(m,4H) 1.96-2.08(m,2H) 2.10-2.23(m,2H) 2.47-2.57(m,1H) 3.75(s,2H) 7.12-7.32(m,3H) 7.55(td,1H) 9.75(s,1H)；UPLC-MS: 0.63分, 278 [M+H]+
中間体３３
(トランス)−２−オキソ−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 ３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン（５９７ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.86(1H,d),8.67(1H,d),8.42(1H,t),4.19(2H,qua),3.84(2H,s),2.56(1H,sept),2.09-2.20(2H,m),1.89-2.05(4H,m),1.76-1.88(2H,m),1.30(3H,t)；UPLC-MS: 0.75分, 373 [M+H]+。
中間体３４
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン)
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３３、１９０ｍｇ、０.５１０ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.89(1H,d),8.67(1H,d),8.43(1H,t),3.85(2H,s),3.59(2H,t),1.97-2.08(4H,m),1.86-1.97(2H,m),1.62-1.73(1H,m),1.42(1H,t),1.17-1.31(2H,m)；UPLC-MS: 0.62分, 331 [M+H]+。
中間体３５
(トランス)−２−オキソ−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体３４、１４０ｍｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.77(1H,s),8.85(1H,d),8.67(1H,d),8.42(1H,tt),3.79(2H,s),2.57(1H,quint),2.12-2.23(2H,m),1.96-2.05(2H,m),1.80-1.96(4H,m)；UPLC-MS: 0.68分, 329 [M+H]+。
中間体３６
(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 ３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−クロロピラジン（０.２３６ｍｌ、２.６４ｍｍｏｌ）を用いて中間体２０の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.60(1H,dd),8.34(1H,d),8.28(1H,dd),4.18(2H,qua),3.98(2H,s),2.52(1H,sept),2.07-2.18(2H,m),1.96-2.04(2H,m),1.87-1.96(2H,m),1.73-1.85(2H,m),1.30(3H,t)；UPLC-MS: 0.66分, 306 [M+H]+。
中間体３７
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３６、３２５ｍｇ、１.０６４ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.62(1H,dd),8.34(1H,dd),8.28(1H,dd),4.00(2H,s),3.55(2H,t),1.94-2.08(4H,m),1.82-1.94(2H,m),1.61-1.70(1H,m),1.40(1H,t),1.15-1.30(2H,m)；UPLC-MS: 0.49分, 264 [M+H]+。
中間体３８
(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体３７、１５０ｍｇ、０.５７０ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.72(1H,s),8.60(1H,dd),8.34(1H,d),8.28(1H,dd),3.92(2H,s),2.47-2.55(1H,m),2.11-2.22(2H,m),1.92-2.02(2H,m),1.79-1.91(4H,m)；UPLC-MS: 0.57分, 262 [M+H]+。
中間体３９
(シス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 １−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに３−ブロモピリジン（２５０ｍｇ、１.５８４ｍｍｏｌ）を用い、(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルの代わりに(シス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１６と同様に製造、３００ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を用いて中間体３０の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.55(d,1H),8.40(dd,1H),8.26(dq,1H),7.36-7.31(m,1H),4.17(q,2H),3.78(s,2H),2.43-2.33(m,1H),2.22-1.15(m,8H),1.28(t,3H)；UPLC-MS: 0.53分, 305 [M+H]+。
中間体４０
(シス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (シス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３９、１５０ｍｇ、０.４９３ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１２１ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.56(d,1H),8.34(d,1H),8.16(dq,1H),7.32-7.28(m,1),3.74(s,2H),3.51(d,2H),2.76(br s,1H),2.21-1.38(m,9H)。UPLC-MS: 0.38分, 263 [M+H]+。
中間体４１
(シス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (シス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体４０、１２１ｍｇ、０.４６１ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.67(d,1H),8.55(d,1H),8.42(dd,1H),8.26(dq,1H),7.34(ddd,1H),3.80(s,2H),2.38-2.27(m,1H),2.25-0.81(m,8H)。UPLC-MS: 0.40分, 261 [M+H]+。
中間体４２
(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 ３−ブロモピリジン（２０９ｍｇ、１.３２０ｍｍｏｌ）、(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様に製造、３００ｍｇ、１.３２０ｍｍｏｌ）、(トランス)−ジアミノシクロヘキサン（１５.０７ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）を２０ｍｌマイクロ波バイアル中に集め、マイクロ波照射下にて、１５０℃で３０分間、次いで、１６０℃で２時間３０分間、撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）ですすぎ、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配液を用いて２５Ｍ ＫＰ−ＮＨカートリッジにて精製した。標記化合物を無色の固体として回収した（１９０ｍｇ）。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.61(dd,1H), 8.41(dd,1H), 8.22(dq,1H), 7.33(ddd,1H), 4.18(q,2H), 3.61(s,2H), 2.55(m,1H), 2.18-1.75(m,8H), 1.29(t,3H)；UPLC-MS: 0.56分, 305 [M+H]+。
この反応により、対応する異性体(シス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３９）もまた無色の固体として回収された（１２０ｍｇ）。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.55(d,1H), 8.40(dd,1H), 8.25(dq,1H), 7.32(ddd,1H), 4.17(q,2H), 3.71(s,2H), 2.38(m,1H), 2.21-1.93(m,6H), 1.71-1.61(m,2H), 1.28(t,3H)。
中間体４３
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４２と同様に製造、１０００ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.62(d,1H),8.41(dd,1H),8.25(dq,1H),7.34(ddd,1H),3.84(s,2H),3.58(t,2H),2.07-1.15(m,9H)；UPLC-MS: 0.38分, 263 [M+H]+。
中間体４４
(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体４３、１００ｍｇ、０.３８１ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): 9.76(s,1H), 8.60(d,1H), 8.41(dd,1H), 8.21(dq,1H), 7.34(ddd,1H), 3.76(s,2H), 2.59-2.51(m,1H), 2.22-1.26(m,8H)。
中間体４５
１−(３−フルオロ−２−ピリジニル)エタノン
Figure 2010517967
 ３−フルオロ−２−ピリジンカルボニトリル（２ｇ、１６.３８ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（６ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、臭化メチルマグネシウム（６.５５ｍｌ、１９.６６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１２ｍｌ）中溶液として滴下した。添加完了後、該反応物を室温に加温しながら１６時間撹拌した。該混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、２時間撹拌し、次いで、ｐＨ８になるまでＮＨ4ＯＨで塩基性化した。該溶液をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固させて、粗物質２.１ｇを得、これをシリカゲルカラムＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍにて精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／０〜６／４）混合物で溶離して、標記化合物（１.４ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.52(dt,1H), 7.58-7.49(m,2H), 2.73(s,3H)；UPLC-MS: 0.47分, 139 [M+H]+。
中間体４６
２−ブロモ−１−(３−フルオロ−２−ピリジニル)エタノン
Figure 2010517967
 １−(３−フルオロ−２−ピリジニル)エタノン（中間体４５、１.２５０ｇ、８.９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液にクロロ(トリメチル)シラン（１.３６８ｍｌ、１０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.９９ｍｌ、２１.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で２３時間振盪した。粗生成物を室温に加温し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ１０によってＤＭＦを除去した。残留物をＤＣＭ １００ｍｌに溶解し、冷ＮａＨＣＯ3で２回洗浄した。有機相を回収し、ＤＣＭを蒸発させた。得られた粗物質をテトラヒドロフラン（２５.００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.５９９ｇ、８.９８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、９４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下にて蒸発させ、粗物質をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3で２回洗浄した。有機相を回収し、減圧下にて濃縮して、粗物質１.７ｇを得、これをシリカカラムＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍによって精製し、ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ（１／０〜４／６）混合物で溶離して、標記化合物（４９０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.54-8.51(m,1H), 7.62-7.56(m,2H), 4.76(s,2H)；UPLC-MS: 0.61分, 218, 220 [M+H]+。
中間体４７
４−(３−フルオロ−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン
Figure 2010517967
 ２−ブロモ−１−(３−フルオロ−２−ピリジニル)エタノン（中間体４６、４８０ｍｇ、２.２０２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１６８ｍｇ、２.２０２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、９０℃で２時間撹拌した。エタノールを減圧下にて蒸発させ、得られた粗物質をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3で２回洗浄した。有機相を蒸発させ、得られた粗物質をＳＣＸイオン交換カートリッジによって精製して、標記化合物（３２０ｍｇ、１.６３９ｍｍｏｌ、収率７４.５％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.41(d,1H), 7.73(dd,1H), 7.44-7.35(m,1H), 7.19(s,1H), 7.14(s,1H)；UPLC-MS: 0.39分, 195 [M+H]+。
中間体４８
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 反応管（ｍｉｎｉｂｌｏｃｋ ＸＴ ２４ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）中にて、３−ブロモ−２−メチルピリジン（１.００９ｍｌ、８.７７ｍｍｏｌ）および(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様に製造、１.６６ｇ、７.３０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２２ｍｌ）中溶液にＣｕＩ（０.０７０ｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサンジアミン（０.０８８ｍｌ、０.７３０ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（３.１０ｇ、１４.６１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素流下にて１１５℃（外部温度）で４時間加熱した。ＣｕＩ（６９３ｍｇ、３.６５ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサンジアミン（０.８７５ｍＬ、７.３０ｍｍｏｌ）を添加し、外部温度を１３０℃に上昇させ（内部温度＝１１０℃）、該混合物をさらに２時間撹拌した。室温で一夜撹拌した後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。一連のクロマトグラフィー（４０Ｍ＋ ＮＨカートリッジ、１００％までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離、次いで、２５Ｍ＋ ＮＨカラム、５０％までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離、次いで、２５Ｍ＋ ＮＨカートリッジ、５０％までのシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配液で溶離）によって精製し、クリーンな生成物フラクションを合わせて、標記化合物（４７８ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.50(dd,1H), 7.58(dd,1H), 7.23(dd,1H), 4.17(2H,q), 3.68(s,2H), 2.56(s,3H), 2.50-2.58(m,1H), 1.92-2.07(m,4H), 1.71-1.83(m,2H), 1.28(t,3H)；UPLC-MS: 0.54分, 319 [M+H]+。
中間体４９
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（これは中間体４８について記載したと同様に製造可能、１８０ｍｇ、０.５６５ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（１１５ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.50(dd,1H), 7.58(dd,1H), 7.22(dd,1H), 3.71(s,2H), 3.53(t,2H), 2.56(s,3H), 2.15-1.38(m,9H), 1.15(q,2H)；UPLC-MS: 0.37分, 277 [M+H]+。
中間体５０
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体４９、１１５ｍｇ、０.４１６ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.62(s,1H), 8.41(dd,1H), 7.80(dd,1H), 7.30(dd,1H), 3.76(s,1H), 2.40(s,3H), 2.00-1.50(m,8H)；UPLC-MS: 0.41分, 275 [M+H]+。
中間体５１
(トランス)−２−オキソ−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 ２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルのシス／トランス（７５／２５）混合物（中間体１５および１６と同様の方法で製造、５００ｍｇ、２.２００ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（３５０ｍｇ、２.２００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（４１.９ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４０１ｍｇ、６.６０ｍｍｏｌ）、(トランス)−ジアミノシクロヘキサン（５０.２ｍｇ、０.４４０ｍｍｏｌ）をＣａｒｏｕｓｅｌ管中に集め、次いで、１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁した。得られた混合物をＳｔｅｍ Ｂｌｏｃｋ装置中にて１３０℃で２４時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ）ですすぎ、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、分離管で濾過した。得られた有機相を真空濃縮して、粗物質７００ｍｇを得た。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配液を用いてＫＰ−ＮＨ ４０Ｍカラムにて精製した。標記化合物を約３０％のＥｔＯＡｃで溶離し、無色の固体として回収した（１３０ｍｇ）。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.01(s,2H), 8.90(s,1H), 4.04(q,2H), 3.95(m,2H), 2.52-2.35(m,1H), 2.01-1.83(m,4H), 1.81-1.66(m,2H), 1.66-1.46(m,2H), 1.17(t,3H)；UPLC-MS: 0.59分, 306 [M+H]+。
約４５％のＥｔＯＡｃを用いて(シス)−２−オキソ−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルを溶離し、無色の固体として得た（１７０ｍｇ）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.03(s,2H), 9.02(s,1H), 4.18(q,2H), 3.76(m,2H), 2.47-2.35(m,1H), 2.24-1.94(m,4H), 1.81-1.66(m,1H), 1.78-1.65(m,2H), 1.29(t,3H)。UPLC-MS: 0.58分, 306 [M+H]+。
中間体５２
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体５１、１３０ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.05(s,2H), 9.02(s,1H), 3.61(s,2H), 3.59(t,2H), 2.08-1.87(m,6H), 1.71-1.61(m,1H), 1.30-1.15(m,2H)。UPLC-MS: 0.43分, 264 [M+H]+。
中間体５３
(トランス)−２−オキソ−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体５２、５０ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.77(s,1H), 9.03(s,1H), 9.02(s,2H), 3.74(s,2H), 2.57(quint,1H), 2.23-1.80(m,8H)；UPLC-MS: 0.45分(broad peak), 262 [M+H]+。
中間体５４
(シス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルの代わりに(シス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１６と同様に製造、５.７１ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）を用いて中間体２４の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（４.２４ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 1.28(t,3H) 1.60-1.71(m,2H) 1.91-2.08(m,4H) 2.10-2.19(m,2H) 2.33-2.44(m,1H) 4.17(q,2H) 7.04(dd,1H) 7.68-7.76(m,1H) 8.26(d,1H) 8.32(dd,1H)；UPLC-MS: 0.71分, 305 [M+H]+。
中間体５５
８−メチル−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (シス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（これは中間体５４について記載したと同様に製造可能、５０２.７ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）およびＬＤＡ（１.８Ｍ、２.７５ｍｌ、４.９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、この温度で０.５時間撹拌した。ＭｅＩ（０.３６１ｍｌ、５.７８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を−７８℃でさらに３時間撹拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで２回抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗物質を得、これをシリカゲルカラムにて精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離して、約７０／３０比の２種類のジアステレオ異性体の混合物として標記化合物（４１６.３ｍｇ）を得た。1H-NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.32(1H 主異性体,d), 8.30(1H 副異性体,d), 8.27(1H 主異性体,d), 8.24(1H 副異性体,d), 7.67-7.74(1H 主異性体 + 1H 副異性体,m), 7.00-7.07(1H 主異性体 + 1H 副異性体,m), 4.15-4.23(2H 主異性体 + 2H 副異性体,m), 4.03(2H 主異性体,s), 3.97(2H 副異性体,s), 2.27-2.35(2H 主異性体,m), 2.10-2.17(2H 副異性体,m), 1.60-2.02(4H 主異性体 + 4H 副異性体,m), 1.38-1.48(2H 主異性体 + 2H 副異性体,m), 1.29(3H 主異性体 + 3H 副異性体,t), 1.24(3H 副異性体,s), 1.23(3H 主異性体,s)；UPLC-MS: 1.11, 319 [M+H]+（主異性体）および1.13分, 319 [M+H]+（副異性体)
中間体５６および５７
(シス)−８−(ヒドロキシメチル)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体５６）および(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体５７)
Figure 2010517967
 ８−メチル−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体５４、３００ｍｇ、０.９４２ｍｍｏｌ）を用い、クエンチ前に反応物を室温にした以外は中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、中間体５６（２００ｍｇ、０.６５１ｍｍｏｌ、６９.１％）および中間体５７（６０.４ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ、２２.７３％）を得た。
中間体５６
1H-NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.32(1H,d), 8.26(1H,d), 7.71(1H,td), 7.03(1H,dd), 3.99(2H,s), 3.43(2H,d), 1.93-2.01(2H,m), 1.72-1.81(4H,m), 1.34-1.39(2H,m), 1.01(3H,s)；UPLC-MS: 0.84分, 277 [M+H]+
中間体５７
1H-NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.32(1H,d), 8.26(1H,d), 7.72(1H,td), 7.04(1H,dd), 4.01(2H,s), 3.42(2H,d), 1.92-2.04(2H,m), 1.73-1.84(2H,m), 1.47-1.66(4H,m), 1.02(3H,s)；UPLC-MS: 0.82分, 277 [M+H]+
中間体５８
(シス)−８−メチル−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (シス)−８−(ヒドロキシメチル)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体５６、１００ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ）およびＰＬ ＩＢＸアミド樹脂を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、振盪した。反応をＵＰＬＣによってモニターし、非常に遅いことが分かった。３当量のＰＬ ＩＢＸアミド樹脂を添加し、５日後、該反応物を濾過管にて濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、有機相を真空濃縮して、粗物質９５ｍｇを得、これをシリカゲルカートリッジで精製し、シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ（３０〜１００％）およびＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ（５０％まで）で溶離して、白色固体として標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.51(1H,s), 8.34(1H,d), 8.27(1H,d), 7.70-7.77(1H,m), 7.07(1H,dd), 4.05(2H,s), 2.14-2.24(4H,m), 1.92-2.02(2H,m), 1.82-1.91(2H,m), 1.41-1.51(2H,m), 1.12(3H,s)；UPLC-MS: 0.63分, 275 [M+H]+
中間体５９
(トランス)−８−メチル−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体５７と同様の方法で製造、５５ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、白色固体として標記化合物（３２ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 9.48(1H,s), 8.32(1H,dd), 8.23(1H,d), 7.66-7.75(1H,m), 6.99-7.08(1H,m), 3.92(2H,s), 1.95-2.05(4H,m), 1.75-1.87(2H,m), 1.59-1.71(2H,m), 1.10(3H,s)；UPLC-MS: 0.69分, 275 [M+H]+
中間体６０
(トランス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (シス／トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルの代わりに(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様に製造、９０４ｍｇ、３.９８ｍｍｏｌ）を用い、５−ブロモピリミジンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジン（０.５４３ｍｌ、４.７７ｍｍｏｌ）を用いて中間体５１の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、白色固体として標記化合物（２２２ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.29(t,3H) 1.73-1.94(m,4H) 1.94-2.03(m,2H) 2.12(ddd,2H) 2.45-2.55(m,4H) 4.03(s,2H) 4.18(q,2H) 6.89(d,1H) 7.59(t,1H) 8.03(d,1H)
この反応により、エピマーである(シス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルもまた無色の油状物として回収された（２５８ｍｇ、２０％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.26-1.32(t,3H) 1.54-1.70(m,2H) 1.91-2.19(m,6H) 2.33-2.43(m,1H) 2.48(s,3H) 3.99(s,2H) 4.13-4.21(q,2H) 6.87-6.91(d,1H) 7.56-7.63(t,1H) 8.02-8.07(d,1H)。
中間体６１
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体６０、４０.６ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の油状物として標記化合物（４０ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.17-1.44(m,4H) 1.55-1.69(m,1H) 1.91-2.05(m,4H) 2.49(s,3H) 3.53-3.60(t,2H) 4.03(s,2H) 6.85-6.91(d,1H) 7.54-7.62(t,1H) 8.02-8.07(d,1H)；UPLC-MS: 0.61分, 277 [M+H]+。
中間体６２
(トランス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体６１、３６ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２４ｍｇ、６７％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.78-1.96(m,6H) 2.09-2.21(m,2H) 2.44-2.53(m,4H) 3.98(s,2H) 6.89(d,1H) 7.60(t,1H) 8.03(d,1H) 9.76(s,1H)；UPLC-MS: 0.68分, 275 [M+H]+。
中間体６３
(トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にて水素化ナトリウム（０.１３２ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）を撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した(トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１５と同様に製造、０.７５ｇ、.３０ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと添加した。白色懸濁液が得られ、温度を室温に上昇させながら（約３０分間）該混合物を撹拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した２,６−ジフルオロピリジン（０.３５９ｍｌ、３.９６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で１.５時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。水を数滴添加し、減圧下にて溶媒を除去して残留物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（２５＋Ｍシリカカラム）によって精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜７：３）で溶離した。生成物フラクションを合わせ、減圧下にて蒸発させて、純粋な生成物９０ｍｇおよび混合物１８０ｍｇを得、これをさらにＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（２５＋Ｍシリカカラム）によって精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜７：３）で溶離した。生成物フラクションを合わせ、減圧下にて蒸発させ、再度、ＤＣＭに溶解し、最初のクロマトグラフィーから得た９０ｍｇと合わせ、真空下にて蒸発させて、標記化合物（２１０ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 1.28(t,3H) 1.71-1.82(m,2H) 1.83-1.93(m,2H) 1.90-2.04(m,2H) 2.06-2.18(m,2H) 2.40-2.56(m,1H) 3.98(s,2H) 4.15(q,2H) 6.66(dd,1H) 7.78-7.84(m,1H) 8.12(d,1H)；UPLC-MS: 0.79分, 323 [M+H]+。
中間体６４
(トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 窒素雰囲気下にて(トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体６３、２１０ｍｇ、０.６５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。該混合物を−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０.４８９ｍＬ、０.４８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりと添加し、次いで、該混合物を−７８℃で２.５時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム・十水和物をスパチュラで２杯添加し、温度を室温に上昇させながら（約３時間）該混合物を強く撹拌した。沈殿物を分離管で濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、該混合物を減圧下にて蒸発させて粗物質を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、１２＋Ｍカラム）により精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜７０：３０）で溶離して、白色固体として標記化合物（２２ｍｇ、１２％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.75-2.05(m,6H) 2.08-2.21(m,2H) 2.43-2.53(m,1H) 3.94(s,2H) 6.63-6.70(m,1H) 7.67-7.92(m,1H) 8.11(m,1H) 9.74(s,1H)；UPLC-MS: 0.68分, 279 [M+H]+。
アルコールである(トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−８−(ヒドロキシメチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（７４ｍｇ、４０％）もまた白色固体として回収された。UPLC-MS: 0.61分, 281 [M+H]+。
中間体６５
(トランス)−８−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 窒素下での４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（１２.２６ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール（８.２４ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２ｍｌ）中撹拌溶液に(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（これは中間体２６について記載したように製造可能、２０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を一夜撹拌した。該混合物を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下にて３時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、シクロヘキサン（５ｍｌ）を添加した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。固体濾過ケーキを真空下にて乾燥させた。フィルターを酢酸エチルで洗浄し、洗液を合わせ、真空濃縮して、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.58(1H,d), 8.35(1H,d), 8.26(1H,d), 8.08(1H,d), 7.82-7.99(2H,m), 7.70-7.78(2H,m), 7.54(1H,t), 7.45-7.52(1H,m), 7.36-7.43(1H,m), 7.16-7.24(1H,m), 7.06(1H,dd), 6.55(1H,d), 4.10(1H,d), 4.06(1H,d), 2.62-2.75(1H,m), 2.46(1H,brd), 1.55-2.20(6H,m), 1.21-1.40(2H,m)。
中間体６６
５−フルオロ−４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン
Figure 2010517967
 ０℃にて４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（１ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２.２３１ｇ、６.３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭですすぎ、次いで、水で２回洗浄した。有機相を回収し、ＤＣＭを蒸発させた。得られた粗物質をＫＰ−ＮＨカートリッジＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍによって精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離して、標記化合物（３４.５ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.69-8.75(1H,d), 7.71-7.84(2H,m), 7.18-7.25(1H,m), 4.63-4.90(2H,brs)。UPLC-MS: 0.37分, 196 [M+H]+
化学的純度が低い化合物を回収し、シリカゲルカラム４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅでさらに精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配液で溶離して、さらに標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
中間体６７
４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010517967
 ガラスバイアル中にて４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０.６８０ｍｍｏｌ）および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８６ｍｇ、１.０２１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２.６２μｌ、０.０３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を振盪し、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）と希水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２ｍｌ）との間で分配させた。疎水性フリット（Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐｅｒａｔｏｒカートリッジ）で濾過し、さらなるジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機物を減圧下にて蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；２５Ｍ ＳｉＯ２カラム）によって精製して、無色の油状物として標記化合物（１４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.66(1H,s), 7.52(1H,s), 5.33-5.42(1H,m), 4.06(1H,dd), 3.66-3.77(1H,m), 1.97-2.15(3H,m), 1.61-1.79(3H,m)；HPLC-MS: 2.00分, 147および149 [M-C5H8O+H]+
中間体６８
３−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2010517967
 ３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０.６８０ｍｍｏｌ）を用いて中間体６７の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１２１ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.53(1H,d), 6.34(1H,d), 5.35(1H,dd), 4.07(1H,dd), 3.63-3.79(1H,m), 1.97-2.23(3H,m), 1.60-1.81(3H,m)；HPLC-MS: 1.93分, 147および149 [M-C5H8O+H]+
中間体６９
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 ３−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール（中間体６８、５３.７ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）、(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体１９と同様の方法で製造、４０ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（２２.１２ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）、(＋／−)−(トランス)−１,２−ジアミノシクロヘキサン（２６.５ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（１２３ｍｇ、０.５８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中混合物をガラス管中に密封し、１２０℃で２０時間振盪した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物にジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し、フィルターをさらなるジクロロメタン（２×１ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をｐＨ３のクエン酸緩衝液（５ｍｌ）で洗浄し、次いで、疎水性フリット（Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐｅｒａｔｏｒカートリッジ）で濾過し、蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；１２Ｍ ＮＨカラム）によって精製して、無色の油状物として標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.82-7.93(2H,m), 7.55(1H,d), 7.11-7.26(3H,m), 6.77(1H,d), 5.83(1H,d), 5.26(1H,dd), 4.11(1H,dd), 3.92(2H,s), 3.72(1H,td), 3.17(2H,d), 1.92-2.22(7H,m), 1.79-1.92(2H,m), 1.56-1.79(4H,m), 1.12-1.31(2H,m)；m/z 495 [M+H]+, 411 [M-C5H8O+H]+
中間体７０
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 ３−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール（中間体６７、４０.３ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）を用いて中間体６９の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.94(1H,s), 7.82-7.90(2H,m), 7.55(1H,s), 7.11-7.26(3H,m), 5.83(1H,d), 5.36(1H,dd), 4.02-4.10(1H,m), 3.64-3.75(1H,m), 3.68(2H,s), 3.19(2H,d), 1.95-2.21(7H,m), 1.87(2H,td), 1.55-1.81(4H,m), 1.12-1.26(2H,m)；HPLC-MS: 2.56分, 411 [M-C5H8O+H]+
中間体７１
８−フルオロ−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（これは中間体５４について記載したように製造可能、５００ｍｇ、１.６４３ｍｍｏｌ）およびＬＤＡ（１.８Ｍ、２.７４ｍｌ、４.９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、その温度で０.５時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１０３６ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を−７８℃でさらに３時間撹拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗物質を得、これをシリカゲルカラムにて精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（１０〜１００）で溶離して、比率約６０：４０の２種類の異性体の混合物として標記化合物（２４９.５ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.30-1.37(m,3H) 1.92-2.14(m,4H) 2.15-2.27(m,2H) 2.28-2.38(m,1H) 2.38-2.48(m,1H) 4.02(s,1H) 4.11(s,1H) 4.23-4.32(m,2H) 7.02-7.09(m,1H) 7.69-7.76(m,1H) 8.15-8.36(m,2H)。
中間体７２および７３
８−フルオロ−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７２）および８−フルオロ−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７３)
Figure 2010517967
 ８−フルオロ−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体７１と同様の方法で製造、３１５ｍｇ、０.９７７ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、主異性体中間体７２（１３６.３ｍｇ、４７％）および副異性体中間体７３（８４.９ｍｇ、３０％）を得た。
中間体７２
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.32(1H,d), 8.24(1H,d), 7.73(1H,t), 7.09-7.01(1H,m), 4.01(2H,s), 3.64(2H,dd), 2.15-1.79(8H,m), 1.76(1H,t)；UPLC-MS: 0.65分, 281 [M+H]+
中間体７３
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.32(1H,d), 8.27(1H,d), 7.73(1H,t), 7.10-7.02(1H,m), 4.06(2H,s), 3.64(2H,dd), 2.30-2.10(4H,m), 1.95-1.77(2H,m), 1.77-1.53(3H,m)；UPLC-MS: 0.63分, 281 [M+H]+
中間体７４
８−フルオロ−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 ８−フルオロ−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７２、１３５ｍｇ、０.４８２ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１１６ｍｇ、６９.２％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 9.75(1H,d), 8.32(1H,d), 8.24(1H,d), 7.79-7.66(1H,m), 7.10-7.01(1H,m), 4.03(2H,s), 2.40-1.69(8H,m)；UPLC-MS: 0.59分, 279 [M+H]+ および297 [M+H2O+H]+
中間体７５
８−フルオロ−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 ８−フルオロ−８−(ヒドロキシメチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７３、８３ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（５０ｍｇ、５７.６％）を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 9.82(1H,d), 8.34(1H,d), 8.26(1H,d), 7.74(1H,t), 7.11-7.03(1H,m), 4.09(2H,s), 2.32-1.76(8H,m)；UPLC-MS: 0.58分, 279 [M+H]+ および297 [M+H2O+H]+
中間体７６
１−(２−フルオロフェニル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2010517967
 １−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、５.６４ｍｍｏｌ）（Ｎ２９１１−５３−１）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１.３３３ｇ、５.９３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下にてＤＭＦを除去し、粗化合物をＡｃＯＥｔ １００ｍＬに溶解した。有機相を水中１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次いで、得られた粗化合物を、勾配液（Ａ：シクロヘキサン／Ｂ：ＡｃＯＥｔ：３分間０％Ｂ、２０分で０％から１５％Ｂへ、５分間１５％Ｂ）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＢＩＯＴＡＧＥ、ｒｅｄｉｓｔｅｐ ４０ｇ シリカゲルカラム）によって精製して、茶色の固体として標記化合物（１.４１５６ｇ、８１％）を得た。Ｒｆ＝０.１７（シクロヘキサン ９／ＡｃＯＥｔ １）；1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.88(d,1H), 7.78-7.85(m,1H), 7.12-7.26(m,3H), 3.98(s,2H)；HPLC-MS: 1.72分, 303.9 [M+H]+ ；
中間体７７
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（これは中間体２６について記載したように製造可能、３３７ｍｇ、１.２９５ｍｍｏｌ）および１−(２−フルオロフェニル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体７６、３９２ｍｇ、１.２９５ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解した。次いで、チタン(ＩＶ)イソプロポキシド（０.７５９ｍＬ、２.５９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で６時間３５分間撹拌した。該溶液を室温に冷却し、メタノール（２.５６ｍＬ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、３.８８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１４時間５０分間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3の飽和溶液１０ｍＬを添加した。該混合物を室温で５分間撹拌し、濾過し、ケーキをＡｃＯＥｔ ７５ｍＬで洗浄した。二相溶液を分液漏斗に移し、有機相を保持し、水性相をＡｃＯＥｔ ２５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２５ｍＬで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次いで、得られた残留物を、勾配液（Ａ：シクロヘキサン／Ｂ：ＡｃＯＥｔ：３.５分間０％Ｂ、１０.５分で０％から１０％Ｂへ、９.３分間１０％Ｂ、８.２分で１０％から２５％Ｂへ、１０.５分間２５％Ｂ）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ、１２０ｇシリカゲルカラム）によって精製して、茶色の油状物として標記化合物（４８２ｍｇ、６５％）を得た。Ｒｆ＝０.０４（シクロヘキサン ９／ＡｃＯＥｔ １）；
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.33-8.36(m,1H), 8.26-8.31(m,1H), 7.84-7.92(m,2H), 7.66-7.77(m,1H), 7.13-7.27(m,3H), 7.02-7.08(m,1H), 4.07(s,2H), 3.78(t,1H), 3.29(t,2H), 1.98-2.10(m,3H), 1.62-1.96(m,4H), 1.13-1.35(m,2H)；HPLC-MS: 2.97分, 548.1 [M+H]+ 。
中間体７８
４−フルオロ−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2010517967
 １−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（これはJ. Org. Chem. 2005, 70, 922に記載された方法に従って製造可能、３００ｍｇ、１.６９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド（５６１ｍｇ、１.７７８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で２３時間撹拌した。該混合物を室温にし、ＭｅＯＨ ５ｍＬを添加した。該溶液を２０ｇ ＳＣＸカートリッジに通した。該カートリッジをＭｅＯＨ ５０ｍＬで２回洗浄し、ＮＨ3のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液７５ｍＬを用いて化合物を放出させた。減圧下にて溶媒を除去し、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ、１２ｇ シリカゲルカラム）（Ａ：シクロヘキサン／Ｂ：ＡｃＯＥｔ：１.８分間０％Ｂ、１７.９分で０％から２５％Ｂへ、３.６分間２５％Ｂ）によって精製して、茶色の固体として標記化合物（２２.３ｍｇ、６％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.73-7.85(m,2H), 7.08-7.25(m,3H), 3.85(brs,2H)；HPLC-MS: 1.94分, 196.1 [M+H]+；
中間体７９
(トランス)−８−(｛[４−フルオロ−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（これは中間体１８について記載したように製造可能、１４１ｍｇ、０.７６９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体７８と同様の方法で製造、１５０ｍｇ、０.７６９ｍｍｏｌ）を用いて中間体７７の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、白色固体として標記化合物（１４４ｍｇ、５１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.76-7.87(m,2H), 7.09-7.24(m,3H), 5.13(s,1H), 3.69(t,1H), 3.37-3.44(m,2H), 3.26(t,2H), 1.93-2.06(m,4H), 1.71-1.89(m,3H), 1.06-1.22(m,2H)；Rf=0.53(AcOEt)；UPLC-MS: 0.69分, 363.03 [M+H]+, 725.09 [2M+H]+；
中間体８０
(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル
Figure 2010517967
 (シス)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１６と同様に製造、１０ｇ、４４.０ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（２８.０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.８３８ｇ、４.４０ｍｍｏｌ）および３−クロロピリダジン（６.０５ｇ、５２.８ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ反応フラスコ中に集め、脱気し、次いで、窒素下にて１,４−ジオキサン（１５０ｍｌ）に懸濁した。得られた茶色の混合物にトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（１.０５８ｍｌ、８.８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応物を加熱還流した（外部温度１３０℃、内部温度１０５℃）。該反応混合物をその温度で約２４時間撹拌し、次いで、クエンチした。
該反応混合物をＤＣＭ（１０００ｍｌ）に溶解し、水酸化アンモニウム１０ｍｌを含有する水（３００ｍｌ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、得られた有機相を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。次いで、得られた粗物質を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて６５ｉ Ｓｉｌｉｃａカラムを用いてＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１にて２回精製して、標記化合物（１.６ｇ）を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.96(dd,1H), 8.56(dd,1H), 7.50(dd,1H), 4.20(s,2H), 4.18(q,2H), 2.51(sept,1H), 2.07-2.18(m,2H), 1.97-2.06(m,2H), 1.87-1.96(m,2H), 1.75-1.86(m,2H), 1.29(t,3H)；UPLC-MS: 0.60分, 306 [M+H]+。
エピマーである(シス)−２−オキソ−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチルもまた単離された（５.０ｇ）。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.96(dd,1H), 8.57(dd,1H), 7.50(dd,1H), 4.18(q,2H), 4.14(s,2H), 2.41(sept,1H), 2.12-2.21(m,2H), 1.95-2.10(m,4H), 1.65-1.76(m,2H), 1.29(t,3H)。
中間体８１
(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
Figure 2010517967
 (トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸エチル（中間体８０、１.６ｇ、５.２４ｍｍｏｌ）を用いて中間体２２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１.１ｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.97(dd,1H), 8.56(dd,1H), 7.50(dd,1H), 4.21(s,2H), 3.55(d,2H), 1.83-2.08(m,6H), 1.57-1.72(m,1H), 1.15-1.29(m,2H)；UPLC-MS: 0.44分, 264 [M+H]+。
中間体８２
(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド
Figure 2010517967
 (トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体８１、５００ｍｇ、１.９０ｍｍｏｌ）を用いて中間体２３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（４９０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.73(s,1H), 8.95(dd,1H), 8.54(dd,1H), 7.49(dd,1H), 4.13(s,2H), 2.44-2.53(m,1H), 2.10-2.20(m,2H), 1.77-2.02(m,6H)；UPLC-MS: 0.49分, 262 [M+H]+。
中間体８３
(３Ｅ)−４−アミノ−４−(エチルオキシ)−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン
Figure 2010517967
 室温で４,４−ビス(エチルオキシ)−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（Synthesis 1986, 1013-1014に記載されているように製造、５００ｍｇ、２.３５７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（９.５ｍｌ）中溶液にアンモニアのメタノール中２.０Ｍ溶液（１.１７８ｍｌ、２.３５７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を窒素雰囲気下にて２時間撹拌した。真空中にて溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、次いで、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中にて濃縮して、標記化合物（４０６ｍｇ、９４％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.52-10.05(m,1H), 5.45-5.87(m,1H), 5.14(s,1H), 4.16(q,2H), 1.42(t,3H)；UPLC-MS: 0.59分, 184 [M+H]+。
中間体８４
１−(２−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
Figure 2010517967
 室温での(３Ｅ)−４−アミノ−４−(エチルオキシ)−１,１,１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（中間体８３、４０６ｍｇ、２.２１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中撹拌溶液に(２−フルオロフェニル)ヒドラジン・塩酸塩（３９７ｍｇ、２.４３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３４０ｍｌ、２.４３９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて９６℃で９時間撹拌し、次いで、室温で一夜放置した。さらなる(２−フルオロフェニル)ヒドラジン・塩酸塩（３５７ｍｇ 、２.２ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）中のトリエチルアミン（０.３４０ｍｌ、２.４４ｍｍｏｌ）で１０分間（完全に溶解するまで）処理し、得られた溶液を反応混合物に添加し、これを１時間還流した（外部温度１００〜１１０℃）。溶媒を真空中にて除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、次いで、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中にて濃縮して残留物を得、これを、ＤＣＭ１００％溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ＋カラム）により精製して、薄橙色の固体として標記化合物（９７.６ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.79-3.96(brs,2H) 5.92(s,1H) 7.26-7.31(m,1H) 7.31-7.37(m,1H) 7.45-7.54(m,1H) 7.53-7.62(m,1H)；UPLC-MS: ０.６４分, ２４６ [M+H]+。
実施例１
式（ＩＩＡ）で示される化合物の製造
Figure 2010517967
実施例１−１
(シス)３−フェニル−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体５、０.２７７ｍｍｏｌ）および４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（９.９ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ、Fluorochem）の無水ＤＣＭ（１.５ｍｌ）中混合物を１０分間撹拌し、次いで、酢酸（１５.８６μｌ、０.２８ｍｍｏｌ）およびポリスチレン支持シアノ水素化ホウ素（１２５ｍｇ、２.５−４.５ｍｍｌ／ｇ 負荷、約２.２５当量）を添加した。該反応物にマイクロ波照射下にて１１０℃へ７分間の加熱を２回行った。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配させた；有機層を疎水性膜で濾過し、真空濃縮した。粗物質（８０ｍｇ）をＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（１１.９ｍｇ、１１％、シス：トランスの２つの異性体の８５：１５混合物）を得た。
実施例１−２
(トランス)−３−フェニル−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体７、５９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（４４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の０℃でのジクロロメタン（３ｍｌ）中撹拌混合物にクロロトリイソプロポキシチタン（１３０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を添加した。得られた溶液を室温に加温し、１８時間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４４ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）および氷酢酸２滴を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した。十分量の水酸化ナトリウム水溶液を添加して乳化を回避し、該混合物を疎水性フリット（ＰｈａｓｅＳｅｐカートリッジ）で濾過し、さらなるジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機相を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンと一緒にトリチュレートして白色固体を得た。上清をＮＨカラム（１２Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ）に負荷し、２５〜８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配液で溶離した。標記化合物が豊富なこのクロマトグラフィーからのフラクションをトリチュレーションによって単離した固体と合わせ、該混合物を減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ2でクロマトグラフィー処理し、５〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配液で溶離して、標記化合物と(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンとの混合物を得た。この混合物をＳＣＸカートリッジで精製し、まず、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離して(トランス)−８−(ヒドロキシメチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンを得、次いで、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中２Ｍ ＮＨ3で溶離して、白色固体として標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例１−３
(トランス)−８−(｛[４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−８−(｛[４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（実施例１−４、遊離塩基、０.０３８ｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１.５ｍｌ）に懸濁し、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０.１０５ｍＬ、０.１０５ｍｍｏｌ）を添加した。形成した沈殿物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートし、次いで、真空乾燥させて、黄色固体として標記化合物（３７.９ｍｇ、９２.７％）を得た。
実施例１−４
(トランス)−８−(｛[４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中にて(トランス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体７と同様の方法で製造、０.０３ｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）および４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（製造についてはJournal of Medicinal & Pharmaceutical Chemistry, 1961, 3, 561-6を参照；０.０２４ｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）を室温で０.５時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化チタントリイソプロポキシド（０.０５５ｍＬ、０.２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物をゆっくりと室温に加温し、一夜撹拌した。氷酢酸３滴およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.１２３ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈した。３０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した；各抽出物を相分離シリンジフィルターに通した。有機相を合わせ、真空濃縮して、残留物を得た。該残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションを合わせ、真空濃縮し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、次いで、これを相分離シリンジフィルターに通した。有機相を合わせ、真空濃縮して、黄色の泡沫体として標記化合物（３９.２ｍｇ、７８％）を得た。
実施例１−５
(トランス)−８−(｛[４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−８−(｛[４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（実施例１−６、遊離塩基）を用いて、実施例１−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、黄色がかった固体として標記化合物（１０.６ｍｇ、９０％）を得た。
実施例１−６
(トランス)−８−(｛[４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミンの代わりに４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（中間体１３）を用いて、実施例１−４の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、茶色がかった泡沫体として標記化合物（１０.９ｍｇ、２１.６％）を得た。
実施例１−７
(トランス)−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ,０.５６５ｍｍｏｌ）および(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体２６、１３３.７ｍｇ、０.５１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １５ｍｌ中撹拌混合物にＤＣＭ ５ｍｌ中のクロロチタントリイソプロポキシド（０.２７ｍｌ、１.１３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物は、黄色になり、これをＮ2下にて室温で４８時間放置した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４４ｍｇ、２.５７ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０２９ｍｌ、０.５１４ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、エマルションを得たので、２Ｍ ＮａＯＨ（３ｍｌ）を添加し、該溶液を、相分離管を使用して濾過し、有機相を真空下にて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ ＮＨカラムを使用して精製し、ＤＣＭ：Ｅｔ2Ｏの１００：０から７０：３０の勾配液で溶離して、トランス−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（１２０ｍｇ、収率５５％）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.62-8.53(1H,m), 8.33-8.29(1H,m), 8.24(1H,dt), 7.91(1H,d), 7.73-7.66(2H,m), 7.19-7.15(1H,m), 7.04-7.00(1H,m), 5.83-5.75(1H,m), 5.30-5.27(1H,m), 3.98-4.03(2H,m), 3.22(2H,t), 2.01-1.90(4H,m), 1.84-1.67(3H,m), 1.28-1.12(2H,m)。
トランス−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（１２０ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液にＨＣｌのＥｔ2Ｏ中１Ｍ溶液（０.６２６ｍｌ、０.６２６ｍｍｏｌ）を撹拌下にて滴下した。該溶液を撹拌下にて室温で３０分間放置し、次いで、沈殿物を分取し、Ｅｔ2Ｏと一緒にトリチュレートし、窒素流下にて濃縮し、高真空下にて４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物（１３２ｍｇ、収率８９％）を得た。
実施例１−８
(トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりにトランス−３−(４−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体２９、３５.８ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−７の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、茶色がかった泡沫体として標記化合物（１０.９ｍｇ、２１.６％）を得た。
実施例１−９
(トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりにトランス−３−(２−フルオロフェニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体３２、７０ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）を用い、ＭＤＡＰによって精製して、実施例１−７の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物を得た（１５ｍｇ、１２％）。
実施例１−１０
(シス)−３−(３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(シス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体４１、５５ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）および４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（３７.４ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、クロロチタントリイソプロポキシド（０.１０１ｍＬ、０.４２３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を加温し、室温で一夜撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ、１.０５７ｍｍｏｌ）および酢酸（０.１２１ｍＬ、２.１１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、該混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3で抽出した。次いで、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液を使用し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いて１２Ｍ ＮＨにて該粗生成物を精製した。約６５％ＥｔＯＡｃを用いて(シス)−３−(３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（５７ｍｇ）を溶離した。
1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.61(dq,1H), 8.57(d,1H), 8.41(d,1H), 8.26(dq,1H), 7.94(dt,1H), 7.74(dt,1H), 7.37-7.32(m,1H), 7.32(s,1H), 7.22-7.18(m,1H), 5.31(br s,1H), 3.78(s,2H), 3.33(t,2H), 2.23-1.25(m,9H)。UPLC-MS: 0.48分, 422 [M+H]+。
これをＤＣＭに溶解し、１.１当量のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理して、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
実施例１−１１
(トランス)−３−(３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
(シス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体４４、５０ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１０の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、黄色固体として標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例１−１２
(トランス)−８−(｛[４−(３−フルオロ−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミンの代わりに４−(３−フルオロ−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（中間体４７、５２.５ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１１の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
実施例１−１３
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体５０、５０ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（３２.３ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）およびクロロチタントリイソプロポキシド（０.０８７ｍｌ、０.３６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に集め、室温で一夜撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９３ｍｇ、０.９１１ｍｍｏｌ）および酢酸（０.１０４ｍｌ、１.８２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに４時間撹拌した。次いで、該反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍｌ）で処理した。次いで、分離管にて濾過し、濃縮して、粗油状物（１００ｍｇ）を得た。溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルを使用し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いて１２＋Ｍ ＫＰ−ＮＨカートリッジにてこれを精製して、無色の固体として(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3): 8.60(dq,1H), 8.50(dd,1H), 7.91(dt,1H), 7.73(dt,1H), 7.60(dd,1H), 7.30(s,1H), 7.25-7.17(m,2H), 3.73(s,2H), 3.30(m,2H), 2.57(s,3H), 2.16-1.13(m,9H)。
これをＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、２.１当量のＥｔ2Ｏ中１Ｍ ＨＣｌと反応させて、黄色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
実施例１−１４
(トランス)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体５３、２０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、黄色固体として標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例１−１５
(シス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
ジクロロメタン１ｍｌ中のクロロチタントリイソプロポキシド（１５７ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（３５.５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および(シス)−８−メチル−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体５８、５５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ中撹拌混合物に添加した。該混合物は黄色になり、これをＮ2下にて室温で４８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１.００２ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０１１ｍＬ、０.２００ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を８時間撹拌した。さらなる酢酸（０.０１１ｍＬ、０.２００ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。さらなる酢酸（０.０１１ｍＬ、０.２００ｍｍｏｌ）を添加し、さらに８時間撹拌した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０.５０１ｍｍｏｌ）およびさらなる酢酸（０.０１１ｍＬ、０.２００ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、疎水性フリット（Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐｅｒａｔｏｒカートリッジ）で濾過し、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（０〜２５％ジエチルエーテル／ジクロロメタン；２５Ｍカラム）によってクロマトグラフィー処理して、無色のガラス状物として(シス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,アセトン-d6): δ 8.53(1H,d), 8.33(1H,d), 8.19(1H,d), 8.00(1H,d), 7.77-7.83(2H,m), 7.29(1H,s), 7.22(1H,dd), 7.08(1H,dd), 6.90(1H,t), 4.00(2H,s), 3.48(2H,d), 2.00-2.09(2H,m), 1.94(2H,td), 1.84(2H,td), 1.51(2H,dt), 1.13(3H,s)；UPLC-MS: 0.62分, 436 [M+H]+、218 [M+2H]2+
(シス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（４３ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中撹拌溶液にエーテル中１.０Ｍ ＨＣｌ（０.２９６ｍｌ、０.２９６ｍｍｏｌ）を添加した。すぐに白色沈殿物が生じた。十分量のメタノールを添加して均一な溶液を調製した。３０分間撹拌し、その間に黄色溶液から白色固体が沈殿した。該混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空下にて６０℃で４時間乾燥させて、黄色固体５０ｍｇを得た。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、３回蒸発させ、次いで、真空下にて６０℃で６時間乾燥させて、黄色固体として標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
実施例１−１６
(トランス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
ガラスバイアル中にて室温で(トランス)−８−メチル−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体５９、３２ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）および４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（２０.６７ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中撹拌混合物にジクロロメタン（０.５ｍｌ）中のクロロチタントリイソプロポキシド（０.０８４ｍＬ、０.３５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色混合物を一夜（約１８時間）撹拌した。さらなるクロロチタントリイソプロポキシド（０.０４１ｍＬ、０.１７５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、０.５８３ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０２０ｍＬ、０.３５０ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。さらなる酢酸（０.０２０ｍＬ、０.３５０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜（約１８時間）撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、次いで、Ｋ2ＣＯ3飽和溶液（３ｍｌ）でクエンチした。十分量の水を添加し、その結果として水性相が有機相の上に移動し、次いで、疎水性フリット（Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐｅｒａｔｏｒカートリッジ）で濾過し、さらなるジクロロメタン（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（１回目の精製では、１００％ＣＨ2Ｃｌ2；１２Ｍ ＮＨカラム；２回目の精製では、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン；１２Ｍ ＮＨ2カラム）によって２回クロマトグラフィー処理して、白色泡沫体として(トランス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.61(1H,d), 8.33-8.36(1H,m), 8.27(1H,d), 7.92(1H,d), 7.69-7.78(2H,m), 7.30(1H,s), 7.17-7.22(1H,m), 7.05(1H,dd), 5.24(1H,brt), 4.04(2H,s), 3.30(2H,d), 1.97-2.08(2H,m), 1.83-1.94(2H,m), 1.65-1.80(2H,m), 1.52-1.64(2H,m), 1.12(3H,s)；UPLC-MS: 0.63分, 436 [M+H]+、218 [M+2H]2+
ガラスバイアル中にて室温で(トランス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（２２ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびメタノール（０.１ｍｌ）中撹拌溶液にジエチルエーテル中１.０Ｍ ＨＣｌ（０.１５２ｍｌ、０.１５２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌し、次いで、減圧下にて揮発物質を蒸発させた。該残留物をジエチルエーテル（４ｍｌ）と一緒にトリチュレートし、濾過し、濾過ケーキをさらなるエーテル（２×２ｍｌ）で洗浄した。黄色固体を回収し、減圧下にて６０℃で３時間乾燥させて、黄色固体として標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例１−１７
(トランス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体６２、２４ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、黄色固体として標記化合物（６ｍｇ）を得た。
実施例１−１８
(トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体６４、２１ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１５.４ｍｇ；２９％）を得た。
実施例１−１９
(トランス)−３−(２−ピリジニル)−８−(１−｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝エチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
窒素下にて−７８℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中にて撹拌した臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ）（０.３０９ｍｌ、０.９２８ｍｍｏｌ）に(トランス)−８−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体６５、２００ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間撹拌した。該混合物を室温に４５分間にわたって加温し、２時間撹拌した。該混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、疎水性フリット（Ｐｈａｓｅ−Ｓｅｐ膜）で濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、最初に、ＮＨカラムで精製し、ジクロロメタン／エーテル（１：０から１０：１までの勾配液）で溶離し、次いで、シリカカラムで精製し、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（１：０：０から９５：５＋１滴／５０ｍｌのトリエチルアミン）で溶離した。合わせた生成物含有フラクションをＨＣｌ塩に変換した。こり固体をメタノールに溶解し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより精製し、ｉ）メタノール、ｉｉ）メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性のフラクションを真空濃縮して、透明な粘稠製油状物として(トランス)−３−(２−ピリジニル)−８−(１−｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝エチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（１９.６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.60(1H,d), 8.34(1H,d), 8.27(1H,d), 7.92(1H,d), 7.68-7.76(2H,m), 7.29(1H,d), 7.19(1H,dd), 7.04(1H,dd), 5.14(1H,d), 4.05(2H,s), 3.50-3.60(1H,m), 1.75-2.10(6H,m), 1.55-1.67(1H,m), 1.23-1.42(2H,m), 1.29(3H,s)。
これをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ）（０.１１３ｍｌ、０.１１３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１０分間放置し、次いで、窒素流下にて４０℃で濃縮した。残留物を真空下にて４０℃で乾燥させて、黄色粉末として標記化合物（２０.０ｍｇ）を得た。
実施例１−２０
(トランス)−８−(｛[５−フルオロ−４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（これは中間体２６について記載したように製造可能、１３３ｍｇ、０.５１２ｍｍｏｌ）を用い、４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミンの代わりに５−フルオロ−４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−アミン（中間体６６、１００ｍｇ、０.５１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、僅かに黄色の固体として標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
全ての分析データを下記表１−１に示す（ここで、Ｒ、Ｚ、Ｚ1、Ａ1およびＢは下記表１−１に示すとおりである）：
Figure 2010517967
Figure 2010517967
Figure 2010517967
実施例２
式（ＩＩＢ）で示される化合物の製造
Figure 2010517967
実施例２−１
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中の(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体１９、５０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロピリジン（中間体１４、３０.７ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）にヨウ化銅(Ｉ)（２７.７ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）、トランス−１,２−シクロヘキサンジアミン（０.０３５ｍｌ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５４ｍｇ、０.７２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。Ｖ１０ Ｂｉｏｔａｇｅを用いて１,４−ジオキサンを蒸発させ、得られた粗物質をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、濾過した。得られた溶液を蒸発させ、粗物質をＫＰ−ＮＨカートリッジにて精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液で溶離した。約１５％ＥｔＯＡｃを用いて所望の化合物(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンを溶離した（４０ｍｇ）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.13-8.19(1H,m), 8.06-8.10(1H,m), 7.83-7.89(2H,m), 7.10-7.29(4H,m), 5.82(1H,d), 3.90(2H,d), 3.15-3.21(2H,m), 2.01-2.10(4H,m), 1.83-1.94(2H,m), 1.71-1.82(1H,m), 1.12-1.25(2H,m)；UPLC-MS: 0.76分, 440 [M+H]+。
これをジクロロメタンに溶解し、２.１当量のジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加して、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例２−２
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体１９と同様に製造、５０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）、３−クロロピリダジン（市販品）（３３.３ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（２７.７ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５４ｍｇ、０.７２６ｍｍｏｌ）およびトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（０.０１７ｍｌ、０.１４５ｍｍｏｌ）を集め、１２０℃で１３時間振盪した。溶媒を除去し、粗物質をジクロロメタンですすぎ、濾過し、得られた粗物質をすぐに、シクロヘキサンおよび酢酸エチルを用いてＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１を用いてＫＰ−ＮＨ ２５Ｍカラムにて精製した。約４０％ＥｔＯＡｃを用いて所望の化合物(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンを溶離し、無色の油状物として回収した（５０ｍｇ）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.96(1H,dd), 8.56(1H,dd), 7.83-7.91(2H,m), 7.49(1H,dd), 7.10-7.24(3H,m), 5.82(1H,d), 4.22(2H,s), 3.95(1H,brs), 3.18(2H,brm), 2.00-2.09(2H,m), 1.89(2H,td), 1.71-1.83(1H,m), 1.18-1.31(2H,m)；
次いで、これを１.０当量のＥｔ2Ｏ中１.０Ｍ ＨＣｌと反応させて、無色の固体として標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
実施例２−３
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン（２ｍｌ）中にて１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２７ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）およびトランス ３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体２３、４０.１ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）を混合した。チタン(ＩＶ)テトライソプロポキシド（０.０８９ｍｌ、０.３０５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１７.３０ｍｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をエタノール（２ｍｌ）で希釈した。二四時間撹拌した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、疎水性ＰＴＦＥフリットに通し、蒸発させた。粗生成物をＮＨ修飾シリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ）にて精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１〜３／７）で溶離した。所望の生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離した。目的生成物(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン４９.０ｍｇを単離した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 7.88(1H,dd), 7.85(1H,t), 7.29(1H,d), 7.08-7.25(3H,m), 6.65(1H,d), 5.82(1H,d), 3.88(2H,s), 3.84(3H,s), 3.17(2H,t), 1.96-2.06(4H,m), 1.80-1.91(2H,m), 1.68-1.80(1H,m), 1.15-1.25(2H,m)；UPLC-MS: 0.75分, 425 [M+H]+。
これをジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理した。溶媒を除去し、得られた固体を高真空下にて４５℃で一夜乾燥させて、標記化合物（４９.５ｍｇ）を得た。
実施例２−４
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体３５、４０.８ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
実施例２−５
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体３８、４０.６ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
実施例２−６
(トランス)−３−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール（１８.７４ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３２.５ｍｇ）を得た。
実施例２−７
(トランス)−３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−１,３−ベンゾジオキソール（１０.４９μｌ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
実施例２−８
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[２−(メチルオキシ)−５−ピリミジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２−(メチルオキシ)ピリミジン（１６.４７ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例２−９
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−オキシド−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
３−クロロピリダジンの代わりに３−ブロモピリジン１−オキシド（１５.１６ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２７.２ｍｇ）を得た。
実施例２−１０
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体５０、５０ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
実施例２−１１
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体５３、２０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例２−１２
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−メチル−２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに２−ブロモ−４−メチルピリジン（１４.９９ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
実施例２−１３
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(６−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２−メチルピリジン（１４.９９ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例２−１４
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−４−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに４−ブロモ−２−メチルピリジン（１５.１ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
実施例２−１５
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[６−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２−(メチルオキシ)ピリジン（１６.５ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
実施例２−１６
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(６−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１２.３ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の固体として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
実施例２−１７
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（１７.３ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２１.６ｍｇ）を得た。
実施例２−１８
(トランス)−３−(３−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（１７.３ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例２−１９
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１,３−チアゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに２−ブロモ−１,３−チアゾール（１４.４ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例２−２０
４−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに４−ブロモベンゾニトリル（１６.０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例２−２１
３−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに３−ブロモベンゾニトリル（１６.０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１５.５ｍｇ）を得た。
実施例２−２２
３−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに２−ブロモ−１,３−ベンゾチアゾール（１８.８ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１７.６ｍｇ）を得た。
実施例２−２３
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１５.３３ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例２−２４
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１７.０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１４.３ｍｇ）を得た。
実施例２−２５
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに３−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン（２０.９ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１７.５ｍｇ）を得た。
実施例２−２６
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−１−メチル−２(１Ｈ)−ピリジノン（１９.９ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１２.５ｍｇ）を得た。
実施例２−２７
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに７−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（２０.８ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例２−２８
(トランス)−３−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール（２１.０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例２−２９
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−メチル−５−イソチアゾリル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−３−メチルイソチアゾール（１８.８ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１７.８ｍｇ）を得た。
実施例２−３０
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２２.０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１２.７ｍｇ）を得た。
実施例２−３１
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに２−ブロモピリミジン（１６.８ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（５.７ｍｇ）を得た。
実施例２−３２
(トランス)−３−(２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン（２０.１ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２１.０ｍｇ）を得た。
実施例２−３３
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１８.３ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１８.３ｍｇ）を得た。
実施例２−３４
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに４−ブロモ−２−メチル−１,３−チアゾール（１８.８ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例２−３５
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)−５−ピリミジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに５−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ピリミジン（１６.４８ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
実施例２−３６
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−フルオロ−４−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１５.４２ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例２−３７
(トランス)−３−(２,６−ジメチル−４−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに４−ブロモ−２,６−ジメチルピリジン（１３.５１ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例２−３８
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(４−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに４−ブロモピリダジン（１３.８５ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例２−３９
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに２−ブロモ−５−メチル−１,３,４−チアジアゾール（１５.６０ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
実施例２−４０
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体４４と同様の方法で製造、４０ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
実施例２−４１
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
窒素下にて室温で(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体６９、４５ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液にジエチルエーテル中１.０Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間放置し、次いで、４５℃に１時間加熱した。減圧下にて揮発物質を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、２ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。ＭｅＯＨで溶離し、次いで、ＮＨ3のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液で溶離した。塩基性フラクションを合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（５％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2；１２Ｍ ＮＨカラム）によって精製して、無色の油状物として(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（Ｎ１０１５−５２−１）（３３ｍｇ）を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 10.10(1H,brs), 7.76-7.93(2H,m), 7.50(1H,d), 7.08-7.25(3H,m), 6.73(1H,brs), 5.81(1H,d), 4.15-4.29(1H,m), 3.88(2H,s), 3.15(2H,t), 1.95-2.14(4H,m), 1.67-1.94(3H,m), 1.08-1.32(2H,m)；m/z 411 [M+H]+, 206 [M+2H]2+
これをジクロロメタン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０.１ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌのジエチルエーテル中１.０Ｍ溶液（２.５当量、０.２０ｍｌ、０.２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３０分間放置し、次いで、減圧下にて蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２ｍｌ）と一緒にトリチュレートし、濾過により固体を回収した。真空下にて６０℃で１８時間乾燥させて、白色固体として標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
実施例２−４２
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７０、４５ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２−４１の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３４.３ｍｇ）を得た。
実施例２−４３
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（これは中間体２６について記載したように製造可能、１５０ｍｇ、０.５７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（１５３ｍｇ、５２％）を得た。
実施例２−４４
８−フルオロ−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに８−フルオロ−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体７５、２４ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（９ｍｇ）を得た。
実施例２−４５
８−フルオロ−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに８−フルオロ−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体７４、５５ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）を用い、遊離塩基を塩酸塩に変換せずに、実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
実施例２−４６
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに６−ブロモ[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン（２８.７ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（４２.４ｍｇ、５５％）を得た。
実施例２−４７
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−６−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに６−ブロモ[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン（２８.７ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（２８.４ｍｇ、３６％）を得た。
実施例２−４８
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・二塩酸塩
３−クロロピリダジンの代わりに４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３０.８ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（３９.７ｍｇ、５４％）を得た。
実施例２−４９
(トランス)−８−｛[(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]メチル｝−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体４４と同様の方法で製造、４０ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物を得た（４０ｍｇ）。
実施例２−５０
(シス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(シス)−２−オキソ−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体４１、５５ｍｇ、０.２１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
実施例２−５１
１−(２−フルオロフェニル)−３−(｛[(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル]メチル｝アミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
丸底フラスコ中に(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７７、５６ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１.９４８ｍｇ、１０.２３μｍｏｌ）およびＫＣＮ（７.９９ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、該フラスコを窒素で３回フラッシュし、トルエン（１ｍＬ）を添加し、次いで、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−エタンジアミン（１０.８９μＬ、０.１０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該溶液を１１０℃で３０時間２０分間加熱した。ＫＣＮ ７.９９ｍｇ、ＣｕＩ １.９４ｍｇおよびＮ,Ｎ'−ジメチル−１,２−エタンジアミン１０.９μＬを添加し、該混合物を１１０℃でさらに１８時間加熱した。Ｋ2ＣＯ3飽和溶液１０ｍＬを添加し、水性相をＡｃＯＥｔ １０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次いで、得られた粗化合物を、勾配液（Ａ：シクロヘキサン／Ｂ：ＡｃＯＥｔ：１.４分間０％Ｂ、１４.３分で０％から２５％Ｂへ、２.９分間２５％Ｂ）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ、１２ｇシリカゲルカラム）によって精製して、無色のワックス１５.８ｍｇを得、これをＭＤＡＰによって精製して、標記化合物（４.９ｍｇ、１１％）を得た。
実施例２−５２
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
フラスコ中に窒素下でフッ化カリウム（２３.３５ｍｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅(Ｉ)（７７ｍｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）を入れた。緑がかった色が現れるまで高真空下にてヒーティングガンを用いて固体を加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７７、２００ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.３６５ｍＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（０.３６５ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０.０５４ｍＬ、０.３６５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１８時間３０分間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濃ＮＨ4ＯＨ １５ｍＬで希釈し、ＡｃＯＥｔ １０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次いで、残留物を、勾配液（Ａ：シクロヘキサン／Ｂ：ＡｃＯＥｔ：２.１分間０％Ｂ、１３.９分で０％Ｂから２５％Ｂへ、５.４分間２５％Ｂ、５.４分で２５％Ｂから５０％Ｂへ、３.２分間５０％Ｂ）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ、１２ｇシリカゲルカラム）によって精製し、次いで、キラル分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として標記化合物を得た（３.７ｍｇ、２％）を得た。
実施例２−５３
(トランス)−８−(｛[４−フルオロ−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（これは中間体２６について記載したように製造可能、２９.３ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体７８、２２ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（３５０μＬ）に溶解した。次いで、チタン(ＩＶ)イソプロポキシド（６６.１μＬ、０.２２５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で５時間３０分間撹拌した。該溶液を室温に冷却し、メタノール（２２０μＬ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１２.７９ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１６時間１０分間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3飽和溶液２ｍＬを添加した。該混合物を室温で５分間撹拌し、濾過し、ケーキをＡｃＯＥｔ １０ｍＬで洗浄した。二相溶液を分液漏斗に移し、有機相を保持し、水性相をＡｃＯＥｔ ５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。次いで、得られた残留物を、勾配液（Ａ：シクロヘキサン／Ｂ：ＡｃＯＥｔ：０％Ｂで１.８分間、１７.９分で０％から２５％Ｂへ、２５％Ｂで３.６分間）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣＯＭＰＡＮＩＯＮ、１２ｇシリカゲルカラム）により精製した。所望の化合物に対応するフラクションだけを回収した。減圧下にて溶媒を除去し、化合物をＤＣＭ １０ｍＬに溶解した。該溶液を１ｇ ＳＣＸカートリッジに通した。次いで、該カートリッジをＤＣＭ １５ｍＬ、ＭｅＯＨ １５ｍＬで洗浄し、該化合物をＮＨ3のＭｅＯＨ中２Ｍ溶液１０ｍＬで放出させた。減圧下にて溶媒を除去して、黄色薄膜として標記化合物（２０.２ｍｇ、４０％）を得た。
実施例２−５４
(トランス)−８−(｛[４−フルオロ−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オンの代わりに(トランス)−８−(｛[４−フルオロ−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン（中間体７９、５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−２の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、無色の薄膜として標記化合物（２２.１ｍｇ、３４.５％）を得た。
実施例２−５５
(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒドの代わりに(トランス)−２−オキソ−３−(３−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体８２、９５ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ）を用い、１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりに１−(２−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（中間体８４、９７.６ｍｇ、０.３９８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−３の製造と同様の方法で標記化合物を製造して、白色固体として標記化合物（７４.５ｍｇ、４２％）を得た。
全ての分析データを下記表２−１に示す（ここで、Ｒ、Ｚ1、Ａ2およびＢは下記表２−１に示すとおりである）：
Figure 2010517967
Figure 2010517967
Figure 2010517967
Figure 2010517967
Figure 2010517967
Figure 2010517967
Figure 2010517967
Figure 2010517967
実施例３
式（ＩＩＣ）で示される化合物の製造
Figure 2010517967
実施例３−１
(トランス)−８−｛[(３−フェニル−５−イソオキサゾリル)アミノ]メチル｝−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン・塩酸塩
ジクロロメタン（０.７５ｍｌ）中にて(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（これは中間体２６について記載したように製造可能、６８ｍｇ、０.２６１ｍｍｏｌ）、３−フェニル−５−イソオキサゾールアミン（５４.４ｍｇ、０.３４０ｍｍｏｌ）およびクロロチタン トリイソプロポキシド（０.１６８ｍｌ、０.７０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で１４時間混合した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７７ｍｇ、１.３０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０７５ｍｌ、１.３１０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１４時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７ｍｌ）を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８ｍｌ）およびブライン（８ｍｌ）で洗浄した。有機相を疎水性ＰＴＦＥフリットに通し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９／１）から純粋な酢酸エチルまでを使用してシリカによりカラム処理した。所望の生成物を、同定していない副生成物との混合物として得た。次いで、この混合物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（４／１〜２／１）を使用してシリカカラムクロマトグラフィー処理した。所望の生成物１２ｍｇを回収した。ＳＣＸ樹脂によってさらに精製し、ジクロロメタン、メタノールおよびメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性フラクションを蒸発させて、(トランス)−８−｛[(３−フェニル−５−イソオキサゾリル)アミノ]メチル｝−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン１０.７ｍｇを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ 8.35(1H,ddd), 8.29(1H,dt), 7.74-7.79(2H,m), 7.73(1H,ddd), 7.40-7.49(3H,m), 7.06(1H,ddd), 5.30(1H,s), 4.63(1H,t), 4.07(2H,s), 3.18(2H,t), 1.96-2.10(4H,m), 1.89(2H,td), 1.71-1.82(1H,m), 1.17-1.33(2H,m)；UPLC-MS: 0.78分, 405 [M+H]+。
これをジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、次いで、溶媒を蒸発させ、真空乾燥させて、標記化合物（１１.８ｍｇ）を得た。
実施例３−２
(トランス)−３−フェニル−８−｛[(３−フェニル−５−イソオキサゾリル)アミノ]メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン
(トランス)−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボアルデヒド（中間体７と同様の方法で製造、３５ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）および３−フェニル−５−イソオキサゾールアミン（２１.６２ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）に溶解した。チタン(ＩＶ)イソプロポキシド（０.０７９ｍｌ、０.２７０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１５.３２ｍｇ、０.４０５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０.１ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で７時間撹拌した。水１滴を添加し、該混合物を減圧濃縮して残留物を得、これをＨ2Ｏ／ＤＣＭ間で分配させた。ＤＣＭ（３×１ｍＬ）による抽出物を合わせ、減圧濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、１２＋Ｍ）により精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）で溶離した。生成物フラクションを合わせ、減圧濃縮して、白色固体１３ｍｇを得、さらにＭＤＡＰにより精製した。生成物フラクションをＳＣＸカートリッジ（１ｇ）で濾過し、ＭｅＯＨで溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。ＭｅＯＨフラクションを減圧濃縮して、白色固体として標記化合物（３.７ｍｇ、７％）を得た；
全ての分析データを下記表３−１に示す（ここで、Ｒ、Ａ3およびＢは下記表３−１に示すとおりである）：
Figure 2010517967
実施例４
インビトロプロフィール
ＮＰＹ Ｙ５アンタゴニスト化合物のインビトロ評価では、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対する効力および親和性を測定するために種々のアッセイ系を用いた。
ＮＰＹ Ｙ５受容体に対する本発明の化合物の親和性は、下記の結合アッセイによって測定することができる。このような親和性は一般に、競合実験で得られたＩＣ50から、受容体から放射性標識リガンドの５０％を置き換えるに必要な化合物の濃度として算出され、以下の方程式：
Figure 2010517967
 ［式中、Ｌ＝放射性リガンド、ＫD＝受容体に対する放射性リガンドの親和性(Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973)］
により算出される「Ｋi」値として報告される。本発明においては、Ｋｉの代わりにｐＫｉ値（Ｋiの真数に対応する）が用いられる；ｐＫｉ結果は約０.３〜０.５に対してのみ正確であると評価される。
ＮＰＹ Ｙ５受容体に対する本発明の化合物の機能活性は、下記のようなＦＬＩＰＲ／Ｃａ2+アッセイによって測定することができる。このような効力は一般に、ＦＬＩＰＲ実験において、８０％の応答を惹起するＰＹＹの濃度（すなわち、ＥＣ８０）への細胞曝露の後のカルシウ放出を５０％低下させるのに必要な化合物の濃度として得られるＩＣ50から算出され、以下の方程式：
Figure 2010517967
 ［式中、ＥＣ８０およびＥＣ５０はそれぞれ８０％および５０％の応答を惹起するアゴニスト（ＰＹＹ）濃度に対応する（ChengおよびPrusoffの方程式に相当）］
により算出される「ｆＫi」値として報告される。本発明では、ｆＫｉの代わりにｐｆＫｉ値（ｆＫｉの真数に対応する）が用いられ、ｐｆＫｉ結果は約０.３〜０.５に対してのみ正確であると評価される。
組換えヒトＮＰＹ Ｙ５受容体における機能活性
ＨＥＫ２９３細胞内で安定に発現するヒトＮＰＹ Ｙ５受容体における機能活性を、ＦＬＩＰＲ／Ｃａ2+の方法論を用いて評価した（細胞株名：ＨＥＫ２９３シグナル−ｈＮＰＹ Ｙ５／Ｇ１６ｚ４９）。このアッセイは、受容体により媒介されるシグナル伝達を、低特異性（promiscuous）Ｇα１６ｚ４９タンパク質による細胞内貯蔵庫からのカルシウム放出に向け直すよう構成されている。ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）は内在性アゴニストであり、受容体を活性化することができ、その結果、Ｆｌｕｏ４−ＡＭにより感知されてＦＬＩＰＲにより測定される細胞内のカルシウムレベルの増加を生じる。アンタゴニスト作用は、ｈＮＰＹ Ｙ５受容体とＧα１６ｚ４９を同時発現する細胞が８０％応答を惹起する濃度（すなわち、ＥＣ８０）のＰＹＹにひとたび暴露された際のカルシウム放出の遮断または低下によってモニターされる。これらのデータの非線形４パラメーターロジスティック曲線への当てはめにより、ｐｌＣ50値が得られた。一定のＰＹＹ濃度の阻害に対するアンタゴニスト濃度−応答にCheng-Prusoffの方程式を当てはめることでｆｐＫｉ値が得られた。
細胞は、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢおよび５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養する。ＦＬＩＰＲ実験の前日、細胞を３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングＦＬＩＰＲプレートに２００,０００細胞／ｍＬの密度でプレーティングし、抗生物質不含培地を用いて、１０,０００細胞／５０μＬ／ウェルとなるように補正する。実験当日、細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｇ／Ｌ Ｄ−グルコースおよび２.５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７.３を含有するアッセイバッファーで洗浄し、３７℃にて５％ＣＯ２で６０分間、２μＭ Ｆｌｕｏ−４ ＡＭを負荷した。細胞をバッファーで洗浄することで、過剰な色素溶液を除去する。化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈した後、最終的に、０.０５％プルロン酸を加えたアッセイバッファーで１：５０希釈することにより調製した化合物溶液を加え、負荷した細胞とともに３７℃にて５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。次に、８０％の応答を惹起する濃度のＰＹＹに対応する刺激付加のために、細胞をＦＬＩＰＲ下に置く。アゴニストに対する細胞の応答は速く、ＰＹＹ添加後２分間測定する。
ヒトおよびラットＮＰＹ Ｙ５受容体における結合親和性
ヒトおよびラットＮＰＹ Ｙ５受容体に対する化合物親和性を測定するために用いたアッセイは、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を用いる結合アッセイであった。このＳＰＡは、細胞膜断片と、それらのグリコシル化残基を介した、ＳＰＡビーズの表面に存在する麦芽凝集素（ＷＧＡ）との結合を含む。この結合メカニズムは、受容体をＳＰＡビーズ内のシンチラントに近接して固定するので、放射性標識リガンドの受容体との結合は、遊離リガンドから結合したものを分離する必要なく、直接測定することができる。結合実験は３８４ウェルプレートで行う。アッセイバッファーは５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７.４、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２.５ｍＭ ＣａＣｌ２および０.０５％プルロン酸を含む。特異的結合は、１μＭヒトＰＹＹにより置換可能な[１２５Ｉ]−ブタＰＹＹの部分であると定義される。これらのデータの非線形４パラメーターロジスティック曲線への当てはめにより、ｐｌＣ50値およびｐＫｉ値が得られた。
ヒトＮＰＹ Ｙ５ ＢａｃＭａｍ膜上の１２５Ｉ−ＰＹＹ結合
底が透明な白色３８４ウェルプレートにて、最終量５０μＬで競合実験を行う。ＰＶＴ−ＷＧＡビーズおよび膜（ＨＥＫ２９３Ｆ Ｇ０細胞から調製）を、それぞれ２.５ｍｇ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬとなるようにアッセイバッファーで希釈し、４℃で６０分間予備結合させる。この膜−ビーズ混合物に[１２５Ｉ]−ＰＹＹを加えて濃度を２０ｐＭにする。このＳＰＡ混合物５０μＬを化合物溶液０.５μＬの入った各ウェルに加える。化合物溶液は化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈して調製する。穏やかに振盪しながら、室温で３時間インキュベーションを続けた。その後、プレートを室温で一夜放置して、ビーズを沈降させ、結合した放射能を、Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａを用いて測定する。
ラットＮＰＹ Ｙ５ ＢａｃＭａｍ膜上の１２５Ｉ−ＰＹＹ結合
白色３８４ウェルプレートにて、最終量３０μＬで競合実験を行う。ＷＧＡ−ポリスチレンＬＥＡＤシーカーイメージングビーズおよび膜（ＨＥＫ２９３Ｆ Ｇ０細胞から調製）を、それぞれ２.５ｍｇ／ｍＬおよび３０μｇ／ｍＬとなるようにアッセイバッファーで希釈し、４℃で６０分間予備結合させる。この膜−ビーズ混合物に[１２５Ｉ]−ＰＹＹを加えて濃度を７５ｐＭにする。このＳＰＡ混合物３０μＬを化合物溶液０.３μＬの入った各ウェルに加える。化合物溶液は化合物を無希釈のＤＭＳＯで連続希釈して調製する。穏やかに振盪しながら、室温で３時間インキュベーションを続けた。その後、プレートを室温で一夜放置して、結合した放射能を、ＶｉｅｗＬｕｘを用いて測定する。
式（Ｉ）で示される化合物は全て、ＮＰＹ Ｙ５受容体を結合すると考えられる。好ましい化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体に対して６〜１０のｐＫｉ、および６〜１１のｆｐＫｉを示す。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010517967
     ［式中、
    Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ｚ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＦであり；
    Ｚは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または結合であり；
    Ａは、５員ヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（Ｉａ）：
    Figure 2010517967
     ［式中、Ｒ、Ｚ、Ｚ1、ＡおよびＢは、請求項１における定義と同じである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2010517967
     ［式中、Ｒ、Ｚ、Ｚ1、ＡおよびＢは、請求項１における定義と同じである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 式（ＩＩＡ）：
    Figure 2010517967
     ［式中、
    Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ｚ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4(アルキル)またはＦであり；
    Ｚは、ＣＨ2、ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または結合であり；
    Ａ1は、チアゾールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルである（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）］
    で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 式（ＩＩＢ）：
    Figure 2010517967
     ［式中、
    Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ｚ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＦであり；
    Ａ2は、ピラゾールであり（これは、１つまたはそれ以上の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 式（ＩＩＣ）：
    Figure 2010517967
     ［式中、
    Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ａ3は、イソオキサゾールであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；
    Ｂは、水素であるか、または５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり（これは、１つまたはそれ以上の、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シアノによって置換されていてもよい）；ＡおよびＢはいずれかの原子を介して結合している］
    で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 以下のものからなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
    (シス)−３−フェニル−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−フェニル−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[４−(６−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[４−(３−メチル−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(４−フルオロフェニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２−フルオロフェニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (シス)−３−(３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[４−(３−フルオロ−２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (シス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−メチル−３−(２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(６−メチル−２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(６−フルオロ−２−ピリジニル)−８−(｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２−ピリジニル)−８−(１−｛[４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝エチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[５−フルオロ−４−(２−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピラジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[２−(メチルオキシ)−５−ピリミジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−オキシド−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−メチル−２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(６−メチル−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−４−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[６−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(６−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(３−フルオロ−６−メチル−２−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１,３−チアゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    ４−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル；
    ３−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル；
    ３−[(トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−３−イル]ベンゾニトリル；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−フルオロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−３−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−７−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−メチル−５−イソチアゾリル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−５−ピリミジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[２−(トリフルオロメチル)−５−ピリミジニル]−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−フルオロ−４−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−(２,６−ジメチル−４−ピリジニル)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(４−ピリダジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    ８−フルオロ−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    ８−フルオロ−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−８−｛[(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ]メチル｝−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (シス)−８−(｛[１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]アミノ｝メチル)−３−(３−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    １−(２−フルオロフェニル)−３−(｛[(トランス)−２−オキソ−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル]メチル｝アミノ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
    (トランス)−８−｛[(３−フェニル−５−イソオキサゾリル)アミノ]メチル｝−３−(２−ピリジニル)−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン；
    (トランス)−３−フェニル−８−｛[(３−フェニル−５−イソオキサゾリル)アミノ]メチル｝−１−オキサ−３−アザスピロ[４.５]デカン−２−オン。
  8. ＮＰＹ Ｙ５受容体の調節が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
  9. 症状が摂食障害である、請求項８記載の方法。
  10. 症状がむちゃ食い障害である、請求項９記載の方法。
  11. 症状が肥満である、請求項９記載の方法。
  12. 症状が鬱病である、請求項８記載の方法。
  13. 哺乳動物におけるＮＰＹ Ｙ５受容体の調節が有益である症状の治療のための薬剤の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の使用。
  14. 症状が摂食障害である、請求項１３記載の使用。
  15. 症状がむちゃ食い障害である、請求項１４記載の使用。
  16. 症状が肥満である、請求項１４記載の使用。
  17. 症状が鬱病である、請求項１３記載の使用。
  18. 治療に用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
  19. 哺乳動物におけるＮＰＹ Ｙ５受容体の調節が有益である症状の治療のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
  20. 摂食障害の治療のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
  21. むちゃ食い障害の治療のための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
  22. 鬱病の治療のための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
  23. 請求項１〜７いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014518214A (ja) * 2011-06-17 2014-07-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP2014520118A (ja) * 2011-06-17 2014-08-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP2014523420A (ja) * 2011-06-17 2014-09-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP2019520327A (ja) * 2016-05-19 2019-07-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0707934D0 (en) * 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200944520A (en) * 2008-01-29 2009-11-01 Glaxo Group Ltd Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
CN102159543A (zh) * 2008-07-18 2011-08-17 赛诺菲-安万特 新颖的三唑并[4,3-a]吡啶衍生物，其制备方法，其作为药物的用途，药物组合物及新颖的尤其是作为MET抑制剂的用途
FR2941229B1 (fr) * 2009-01-21 2012-11-30 Sanofi Aventis Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
AU2013326600B2 (en) 2012-10-02 2017-03-30 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic compounds as pesticides
EP3126335B1 (de) 2014-04-02 2020-07-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft N-(1-(hetero)aryl-1h-pyrazol-4-yl)-(hetero)arylamid- derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
AU2018333913B2 (en) 2017-09-14 2022-11-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Compound having cyclic structure

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU204054B (en) * 1989-08-10 1991-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6291469B1 (en) * 1995-09-29 2001-09-18 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
DE102005030051A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014518214A (ja) * 2011-06-17 2014-07-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP2014520118A (ja) * 2011-06-17 2014-08-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP2014523420A (ja) * 2011-06-17 2014-09-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド Ｔｒｐｖ４拮抗薬
JP2019520327A (ja) * 2016-05-19 2019-07-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬

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