ES2625744T3 - Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso - Google Patents

Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso Download PDF

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ES2625744T3 ES14727828.7T ES14727828T ES2625744T3 ES 2625744 T3 ES2625744 T3 ES 2625744T3 ES 14727828 T ES14727828 T ES 14727828T ES 2625744 T3 ES2625744 T3 ES 2625744T3
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Markus Follmann
Ingo Hartung
Philipp BUCHGRABER
Alexey Gromov
Niels Lindner
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Volkhart Min-Jian Li
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa CH2, CD2 o CH(CH3), R1 representa cicloalquilo (C3-C7), fenilo o piridilo, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), estando sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y difluorometoxi, y estando sustituido piridilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano y alquilo (C1-C4), R2 representa alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, alquilo (C1-C6), alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C>=O)NR7R8, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil-(C3-C6)-sulfonilo, alquiltio-(C1-C4), alcoxi (C1- C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenoxi, hidroxi y cicloalquilo (C3-C7), en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, trifluorometoxi, alquil-(C1-C4)-carbonilo, - (C>=O)NR7R8, alcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C6), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, hidroxi y amino, pudiendo estar sustituido amino con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de alquilo (C1-C6), alquil-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquil-(C3-C6)-sulfonilo, alquil-(C1-C4)-sulfonilo y metoxi-alquilo (C1-C4), y en donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con amino o hidroxi, en la que R7 y R8 representan en cada caso independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar sustituido heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C4), amino, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C>=O)NR7R8, fenilo, piridilo, pirimidilo, 1,3-tiazol-5-ilo y cicloalquilo (C3-C7), en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, difluorometilo, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1- C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C>=O)NR7R8, -O(C>=O)NR7R8, alquiltio (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenoxi, fenilo, piridilo, pirimidilo, heteroarilo de 5 miembros, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, cicloalquilo (C3-C7), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo y azetidina, en la que heteroarilo de 5 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que piperidinilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes flúor, en la que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que azetidina puede estar sustituida con hidroxi, y en la que piperazinilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y trifluorometilo, en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo e hidroxi-carbonilo, en la que amino puede estar sustituido con alquilo (C1-C4),

Description

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R7 y R8 se refieren en cada caso independientemente entre sí a hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), metoxi, etoxi, cicloalquilo (C3-C5) o difluorometilo, R6 se refiere a hidrógeno o flúor,
5 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. En el marco de la presente invención se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que A se refiere a CH2,
R1 se refiere a ciclohexilo o fenilo, estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes flúor, 10 o se refiere a un grupo piridilo de fórmula
imagen6
en la que # se refiere al punto de enlace a A 15 y
R10
se refiere a flúor, R2 se refiere a metilo o etilo R3 se refiere a fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo flúor, bromo, cloro, ciano, 20 trifluorometilo, difluorometilo, metilo, etilo, -(C=O)NR7R8, amino, hidroxicarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
metoxi, etoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y ciclobutilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo trifluorometoxi, (C=O)NR7R8, metoxi, etoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, hidroxi y amino,
en la que amino puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí 25 del grupo alquilo (C1-C4), metilcarbonilo, etilcarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y metoxietilo,
en la que ciclobutilo puede estar sustituido con amino o hidroxi, en la que amino puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de metilo, etilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo,
y en la que 30 R7 y R8 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo o se refieren a un grupo de fórmula
imagen7
7
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imagen14
imagen15
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente,
[A] y se hacen reaccionar los mismos a continuación en presencia de un ácido adecuado hasta dar una imidazo[1,2-a]-piridina de fórmula (IV)
imagen16
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y después este se convierte con un equivalente de halógeno en un compuesto de fórmula (V)
imagen17
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y X1 se refiere a cloro, bromo o yodo y el mismo se hace reaccionar a continuación en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de
transición adecuado con un compuesto de fórmula (VI),
imagen18
en la que R3A
tiene los significados que se han indicado anteriormente para R3 y T2 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4) o los dos restos T2 forman juntos un puente -C(CH3)2-C(CH3)2
hasta dar un compuesto de fórmula (I-A)
15
imagen19
y a continuación en el caso de que R3A se refiera a
imagen20
estos compuestos se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un 5 compuesto de fórmula (VIII)
R14-X1 (VIII),
en la que
X1 se refiere a un grupo saliente adecuado, en particular, cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato
y
R14
10 se refiere a alquilo (C1-C6)
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C=O)NR7R8, -O(C=O)NR7R8, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenilo, 1H-pirazolilo, 1H1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, hidroxi, amino, cicloalquilo (C3
15 C7), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo y azetidina
en la que 1H-pirazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo y 1,2-oxazolilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes metilo o etilo, en la que piperidinilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor,
20 en la que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, en la que piperazinilo puede estar sustituido con metilo, y en la que R7 y R8 se refieren en cada caso independientemente entre sí a hidrógeno, metilo o ciclopropilo o R7 y R8 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un carbociclo de 3 a 5 miembros
25 hasta dar un compuesto de fórmula (I-B)
16
imagen21
imagen22
imagen23
[a): hidróxido de litio, THF/metanol/H2O, TA; b): ácido clorhídrico 6 N, 100 ºC; c): N-bromosuccinimida, etanol, TA; d): ácido 1H-pirazol-4-ilborónico o ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-4-il]borónico, bis(tri-terc-butilfosfin)paladio(0), K3PO4, etanol/agua/tolueno, 120 ºC; e): carbonato de cesio, yoduro de potasio, yodoetanol, DMF, 70 ºC].
Esquema 2
19
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o sus mezclas dado el caso con adición de agua. Se prefieren cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso de los ésteres de terc-butilo y ácido clorhídrico en el caso de los ésteres de metilo.
La escisión de éster se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0 ºC a +100 ºC, preferentemente a +0 ºC a +50ºC.
Las reacciones mencionadas se pueden llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja en cada caso a presión normal.
Un disolvente adecuado para la etapa de procedimiento (III) → (IV) es agua.
Son ácidos adecuados para la etapa de procedimiento (III) → (IV) cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, … o sus mezclas dado el caso con adición de agua. Preferentemente se usa ácido clorhídrico.
La descarboxilación (III) → (IV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de +20 ºC a +100 ºC, preferentemente a 75 ºC a +100 ºC. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Como disolventes son adecuados para la etapa de procedimiento (IV) → (V) alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol o éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, dioxano o dimetiléter de glicol u otros disolventes tales como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Así mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se emplean metanol y/o etanol.
Como fuente de halógeno en la reacción (IV) → (V) son adecuados por ejemplo, N-bromosuccinimida, Nclorosuccinimida, N-yodo-succinimida, cloro, bromo o yodo. Preferentemente se usa N-bromosuccinimida.
La reacción (IV) → (V) se realiza en general en un intervalo de temperaturas de + 20 ºC a +100 ºC, preferentemente en el intervalo de +20 ºC a +80 ºC. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
La etapa de procedimiento (V) + (VI) → (I-A) se realiza en un disolvente inerte en las condiciones de reacción. Son disolventes adecuados por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tercbutanol, éteres tales como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol u otros disolventes tales como 1,2-dimetoxietano (DME), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N’dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, tolueno o incluso agua. Así mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere metanol, etanol, tolueno y agua.
Dado el caso se puede realizar la reacción (V) + (VI) → (I-A) en presencia de un catalizador de paladio y/o cobre adecuado. Como catalizador de paladio es adecuado por ejemplo acetato de paladio(II), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0), bis(tri-terc-butil-fosina)paladio(0), cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II), cloruro de bis-(acetonitrilo)paladio(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y complejos correspondientes de diclorometano, dado el caso junto con ligandos de fosfano adicionales tales como por ejemplo (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, 2diciclohexilfosfino-2’, 6’-dimetoxibifenil(SPHOS), diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)bifenil-2-il]fosfano (XPHOS), éter de bis(2-fenil-fosfinofenil) (DPEphos) o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) [compárese por ejemplo con Hassan J. y col., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
La reacción (V) + (VI) → (I-A) se realiza dado el caso en presencia de una base adecuada. Son bases adecuadas para esta reacción las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A estas pertenecen preferentemente hidróxidos de metal alcalino tales como por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos de metal alcalino tales como metanolato de sodio o potasio, metanolato de sodio o potasio o terc-butilato de sodio o potasio, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio o potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amina de litio, sodio o potasio o diisopropilamida de litio o aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4diazabiciclo[ 2.2.2]octano (DABCO®) o fosfato de potasio. Preferentemente se usa fosfato de potasio.
La reacción (V) + (VI) → (I-A) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de 0 ºC a +200 ºC, preferentemente a +100 ºC a +150 ºC. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Son disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IA) + (VIII) → (IB) por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes tales como acetona, metiletilcetona, éster de etilo de ácido acético, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
21
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Se mezclaron 28 mg de 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,1 mmoles, 1 equivalente) en 0,6 ml de 1,4-dioxano con 35 mg de 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo
5 28A), 5,8 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,005 mmoles, 0,05 equivalentes), 21 mg de carbonato de sodio (0,2 mmoles, 2 equivalentes) y 0,2 ml de agua y se agitó a 85 ºC durante una noche. Después de finalizar el tiempo de reacción, la solución de reacción se filtró, se retiró 1,4-dioxano al vacío, el residuo se disolvió en algo de DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa (Procedimiento 11). Se obtuvieron 0,6 mg (1,4% del valor teórico) del compuesto del título.
10 CL-EM (método 12): Rt = 0,90 min EM (ESpos): m/z = 431 (M+H)+
En analogía al Ejemplo 1 se prepararon los compuesto de ejemplo mostrados en la Tabla 1 al hacerse reaccionar 3bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 28A) con los correspondientes ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos.
15 Tabla 1:
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
2
1-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}fenil)etanona (35% del valor teórico, pureza del 82%) CL-EM (método 12): Rt = (ESpos): m/z = 393,2 (M+H)+ 0,87 min EM
74 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
3
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(2-metilpiridin4il)imidazo[1,2-a]piridina (21% del valor teórico, pureza del 77%) CL-EM (método 12): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 366,1 (M+H)+
4
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}fenil)acetamida (5% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,83 min EM (ESpos): m/z = 408,1 (M+H)+
5
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-ilbencil)-N-metiletanamina (31% del valor teórico) [1] CL-EM (método 12): Rt = 0,64 min EM (ESpos): m/z = 422,3 (M+H)+
6
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[3-(etilsulfonil)fenil]-2metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,85 min EM (ESpos): m/z = 443,1 (M+H)+
75 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(32% del valor teórico, pureza del 83%)
3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3il}benzamida Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (27% del valor teórico)
CL-EM (método 12): Rt = 0,78 min EM (ESpos): m/z = 394,1 (M+H)+
8
3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3il}fenol (33% del valor teórico, pureza del 89%) CL-EM (método 12): Rt = 0,83 min EM (ESpos): m/z = 367,1 (M+H)+
9
N-ciclopropil-4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}benzamida CL-EM (método 12): Rt = 0,84 min EM (ESpos): m/z = 434,2 (M+H)+
76 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(12% del valor teórico)
10
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(4-etoxifenil)-2-metilimidazo[1,2a]piridina (45% del valor teórico, pureza del 80%) CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 395,2 (M+H)+
11
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5il)imidazo[1,2-a]piridina (18% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 355,0 (M+H)+
12
3-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 400,1 (M+H)+
77 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(4% del valor teórico, pureza del 84%)
13
3-(3-bromofenil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (12% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,86 min EM (ESpos): m/z = 430,0 (M+H)+
14
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(3-tienil)imidazo [1,2a]piridina Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (26% del valor teórico, pureza del 80%) CL-EM (método 12): Rt = 0,87 min EM (ESpos): m/z = 357,0 (M+H)+
15
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(pirrolidin-1ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 434,3 (M+H)+
78 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(11% del valor teórico) [2]
16
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(4-fluorofenil)-2metilimidazo[1,2-a]piridina (31% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,89 min EM (ESpos): m/z = 369,1 (M+H)+
17
4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}benzonitrilo Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (6% del valor teórico, pureza del 87%) CL-EM (método 12): Rt = 0,89 min EM (ESpos): m/z = 376,1 (M+H)+
18
Etil-3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}benzoato CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 423,2 (M+H)+
79 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(39% del valor teórico, pureza del 82%)
19
3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}quinolina (16% del valor teórico, pureza del 77%) CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 423,2 (M+H)+
20
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(5-metil-2furil)imidazo[1,2-a]piridina (26% del valor teórico, pureza del 84%) [3] CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 353,0/356,0 (M+H)+
21
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(morfolin-4ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,96 min EM (ESpos): m/z = 419,1 (M+H)+
80 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(32% del valor teórico)
22
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(6-propoxipiridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina (4% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 410,1(M+H)+
23
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}-2-benzofuran-1(3H)-ona Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (8% del valor teórico) [4] CL-EM (método 12): Rt = 0,85 min EM (ESpos): m/z = 407,0 (M+H)+
24
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3(trifluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,97 min EM (ESpos): m/z = 435,0 (M+H)+
81 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(20% del valor teórico, pureza del 78%)
25
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(4-metoxifenil)-2metilimidazo[1,2-a]piridina (4% del valor teórico, pureza del 84%) CL-EM (método 12): Rt = 0,89 min EM (ESpos): m/z = 400,1 (M+H)+
26
1-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}fenil)-N,N-dimetilmetanamina (39% del valor teórico, pureza del 82%) [5] CL-EM (método 12): Rt = 0,90 min EM (ESpos): m/z = 381,2 (M+H)+
27
N-(5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}-2-metoxibencil)-2-metoxi-N-metiletanamina CL-EM (método 12): Rt = 0,67 min EM (ESpos): m/z = 482,3(M+H)+
82 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(33% del valor teórico) [6]
28
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}-4-metoxibencil)-N-metiletanamina (25% del valor teórico) [7] CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 452,2 (M+H)+
29
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2a]piridina (13% del valor teórico, pureza del 81%) CL-EM (método 12): Rt = 0,79 min EM (ESpos): m/z = 352,2 (M+H)+
30
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(4-metilfenil)imidazo[1,2a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,92 min EM (ESpos): m/z = 365,1 (M+H)+
83 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(27% del valor teórico)
31
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(4fenoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (7% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,01 min EM (ESpos): m/z = 443,2 (M+H)+
32
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(4-vinilfenil)imidazo[1,2a]piridina (3% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,95 min EM (ESpos): m/z = 377,1 (M+H)+
33
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(metilsulfanil)fenil] imidazo [1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 397,1 (M+H)+
84 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(45% del valor teórico)
34
3-(3-clorofenil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridina (29% del valor teórico, pureza del 77%) CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 385,1 (M+H)+
35
3-(1-benzotiofen-3-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo [1,2-a]piridina (10% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 407,1 (M+H)+
36
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1-metil-1H-indol-5il)imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 404,1 (M+H)+
85 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (30% del valor teórico)
37
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (28% del valor teórico, pureza del 86%) CL-EM (método 12): Rt = 0,90 min EM (ESpos): m/z = 409,1 (M+H)+
38
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(piperidin-1il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina (31% del valor teórico, pureza del 93%) [8] CL-EM (método 12): Rt = 0,92 min EM (ESpos): m/z = 434,2 (M+H)+
39
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4ilmetil)fenil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 468,2 (M+H)+
86 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(42% del valor teórico) [9]
40
4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3il}benzamida (35% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 394,2 (M+H)+
41
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[4-metoxi-3-(morfolin-4ilmetil)fenil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (39% del valor teórico) [10] CL-EM (método 12): Rt = 0,66 min EM (ESpos): m/z = 480,4 (M+H)+
42
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(piperidin-1ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,69 min EM (ESpos): m/z = 448,2 (M+H)+
87 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(18% del valor teórico)
43
N-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}-2-fluorobencil)-N-etiletanamina (23% del valor teórico) [11] CL-EM (método 12): Rt = 0,66 min EM (ESpos): m/z = 454,3 (M+H)+
44
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[4-fluoro-3-(morfolin-4ilmetil)fenil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (50% del valor teórico) [12] CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 468,2 (M+H)+
Se pueden preparar ácidos borónicos y ésteres de ácidos borónicos no disponibles en el mercado según las siguientes instrucciones de la bibliografía:
88
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Tabla 2:
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
46
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3(metilsulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 2): Rt = 0,86 min EM (ESpos): m/z = 429,0 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,35 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 6,83 -6,89 (m, 1 H), 6,91 -6,96 (m, 1 H), 7,21 -7,29 (m, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,80 7,92 (m, 2 H), 7,93 -8,04 (m, 3 H) [otra señal oculta bajo picos de disolvente].
El producto en bruto obtenido se agitó después de la cromatografía en gel de sílice con acetonitrilo, se filtró y se secó al vacío. (66% del valor teórico)
47
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1H-pirazol5-il)imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 1): Rt = 0,69 min EM (ESpos): m/z = 341,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5,32 (s, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,81 -6,96 (m, 2 H), 7,24 (t, 2 H), 7,50 -7,69 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,85 (dd, 2,13 Hz, 1 H), 13,17 (s a., 1 H) [otra señal oculta bajo picos de disolvente].
El producto en bruto obtenido se agitó después de la cromatografía en gel de sílice con acetonitrilo, se filtró y se secó al vacío. (66% del valor teórico)
90 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
48
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin3il}fenil)metanosulfonamida CL-EM (método 1): Rt = 0,76 min EM (ESpos): m/z = 444,2 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,33 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,79 -6,86 (m, 1 H), 6,87 -6,92 (m, 1 H), 7,20 -7,35 (m, 5 H), 7,49 -7,64 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 9,92 (s, 1 H).
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (49% del valor teórico)
49
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1-etil-1H-pirazol-4il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 2): Rt = 0,85 min
EM (ESpos): m/z = 369,1 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,45 (t, 3 H), 2,32
(s, 3 H), 4,23 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,74 -6,89 (m,
2 H), 7,24 (s, 2 H), 7,50 -7,66 (m, 1 H), 7,76 (d, 1
H), 7,89 -7,97 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H).
(43% del valor teórico) Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico.
50
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 1): Rt = 0,63 min EM (ESpos): m/z = 355,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,31 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,73 -6,89 (m, 2 H), 7,14 -7,29 (m, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,87 -7,97 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H).
91 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (22% del valor teórico)
51
6-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2- CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min
a]piridin3-il}-1H-indazol
EM (ESpos): m/z = 391,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,35 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,74 -6,97 (m, 2 H), 7,14 -7,36 (m, 3 H), 7,53 -7,69 (m, 2 H), 7,86 -8,03 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 13,18 (s, 1 H).
(22% del valor teórico)
52
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1-isopropil-1Hpirazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,49 (d, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 4,54 -4,65 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,78 -6,86 (m, 2 H), 7,19 -7,28 (m, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,91 -7,96 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
92 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (41% del valor teórico)
53
4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}-1H-indazol CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min EM (ESpos): m/z = 391,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,29 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H) 6,73 -6,83 (m, 1 H), 6,88 -6,96 (m, 1 H), 7,21 -7,35 (m, 3 H), 7,47 -7,75 (m, 5 H), 13,34 (s, 1 H).
El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (9% del valor teórico)
54
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}-1H-indazol CL-EM (método 2): Rt = 0,87 min EM (ESpos): m/z = 391,0 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,31 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,78 (t, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,21 -7,29 (m, 2 H), 7,41 -7,46 (m, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,89 -7,92 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 13,24 (s, 1 H).
El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (30% del valor teórico)
55
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1,3-dimetil-1H- CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min
pirazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 369,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,98 (s, 3 H),
93 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
2,19 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 6,70 -6,88
(m, 2 H), 7,18 -7,29 (m, 2 H), 7,51 -7,66 (m, 2 H),
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (25% del valor teórico)
7,87 (s, 1 H).
56
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1,5-dimetil-1Hpirazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 1): Rt = 0,71 min EM (ESpos): m/z = 369,2 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,10 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,73 -6,78 (m, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 7,17 -7,31 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,55 -7,64 (m, 2 H).
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (13% del valor teórico)
Ejemplo 57
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
94
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de piridina (0,6 mmoles, 6 equivalentes)y 0,112 mg de ácido trifluorometanosulfónico (0,4 mmoles, 4 equivalentes) y se agitó en primer lugar durante 1 h a 0 ºC y después durante una noche a TA. El producto producido se purificó a través de la HPLC preparativa (procedimiento 11). Se obtuvieron 13 mg (30% del valor teórico; pureza del 92%) del compuesto del título.
5 CL-EM (método 12): Rt = 1,15 min EM (ESpos): m/z = 391,2 (M+H)+
En analogía al Ejemplo 62 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 3 al hacerse reaccionar cloruro de 8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carbonilo (Ejemplo 26A) con las correspondientes hidrazidas.
10 Tabla 3:
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
63
{5-[8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il]1,3,4-oxadiazol-2-il}(fenil)metanol (3% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,16 min EM (ESpos): m/z = 319,2 (M+H)+
64
8-(ciclohexilmetoxi)-2-metil-3-[5-(piridin3-il)-1,3,4oxadiazol-2-il]imidazo[1,2-a]piridina (23% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,25 min EM (ESpos): m/z = 390,2 (M+H)+
98 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
65
1-{5-[8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il]1,3,4-oxadiazol-2-il}etanol (4% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,03 min EM (ESpos): m/z = 357,2 (M+H)+
66
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(etoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (18% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,18 min EM (ESpos): m/z = 371,2 (M+H)+
67
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (23% del valor teórico; pureza del 91%) CL-EM (método 12): Rt = 1,14 min EM (ESpos): m/z = 357,2 (M+H)+
68
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(2-metoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2- CL-EM (método 12): Rt = 1,12 min
99 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
metilimidazo[1,2-a]piridina (25% del valor teórico)
EM (ESpos): m/z = 371,2 (M+H)+
69
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(2-metoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (13% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,23 min EM (ESpos): m/z = 410,2 (M+H)+
70
3-(5-sec-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-(ciclohexilmetoxi)-2metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 1,25 min EM (ESpos): m/z = 369,2 (M+H)+
100 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(32% del valor teórico)
71
1-({5-[8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il]1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)pirrolidin-2-ona (12% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,07 min EM (ESpos): m/z = 410,2 (M+H)+
72
8-(ciclohexilmetoxi)-3-{5-[(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (1% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,12 min EM (ESpos): m/z = 422,2 (M+H)+
73
rac-8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 1,08 min EM (ESpos): m/z = 431,2 (M+H)+
101 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(21% del valor teórico)
74
8-(ciclohexilmetoxi)-3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2metilimidazo [1,2-a]piridina (36% del valor teórico; pureza del 90%) CL-EM (método 12): Rt = 1,18 min EM (ESpos): m/z = 353,2 (M+H)+
Ejemplo 75
Trifluoroacetato de 5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}nicotinato de etilo
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Se mezclaron 200 mg (0,55 mmoles) de 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 30A, 166 mg (0,60 mmoles) de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo y 33 mg
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Tabla 4:
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)acetato de metilo
CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min EM (ESpos): m/z = 427 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,26 -2,32 (m, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
103
(46 % del valor teórico)
2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)propanoato de rac-metilo
CL-EM (método 1): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 441 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,74 (d, 3 H), 2,25 -2,32 (m, 6 H), 3,70 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 5,38 (c, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,557,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H).
104
(42 % del valor teórico)
119 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
105
3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)butanoato de rac-metilo CL-EM (método 1): Rt = 0,80 min EM (ESpos): m/z = 455 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,52 (d, 3 H), 2,25 -2,32 (m, 6 H), 2,88 -2,97 (m, 1 H), 2,98 -3,08 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 4,80 -4,92 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
(47 % del valor teórico)
106
2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)ciclopropanocarboxilato de rac-metilo CL-EM (método 1): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 453 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,57 -1,63 (m, 1 H), 1,95 -2,02 (m, 1 H), 2,26 -2,32 (m, 6 H), 2,33 -2,40 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 4,23 -4,30 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 7,65 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H).
(% del valor teórico)
Ejemplo 107
Ácido 3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)propanoico
120
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Se mezclaron 50 mg (0,11 mmoles) de 3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1Hpirazol-1-il)propanoato de metilo del Ejemplo 102 en 2,45 ml de THF/metanol (5/1) con 0,23 ml (0,23 mmoles) de solución acuosa 1 N de hidróxido de litio y se agitaron 2 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se llevó
5 a pH=2 con solución clorhídrica acuosa 1 N, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones que contienen producto se concentraron y el residuo se concentró tres veces con diclorometano/ácido fórmico (10/1) y después tres veces con diclorometano. Se obtuvieron 30,5 mg del compuesto del título (63 % del valor teórico).
10 CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min EM (ESpos): m/z = 427 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,23 -2,32 (m, 6 H), 2,88 (t, 2 H), 4,40 (t, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,56 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 12,48 (s a., 1 H).
Los ejemplos mostrados en la Tabla 5 se prepararon en analogía al Ejemplo 107 al hacerse reaccionar los
15 correspondientes éster de ácido carboxílico con hidróxido de litio (2-5 equivalentes) en las condiciones de reacción descritas (tiempo de reacción: 2 -5 h; temperatura: TA).
Tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción:
La solución de reacción se ajustó con ácido clorhídrico acuoso (1 N a 6 N) o TFA a pH=2-4, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1). El producto en
20 bruto se purificó adicionalmente o como alternativa mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se concentró tres veces con diclorometano/ácido fórmico (10/1) y después tres veces con diclorometano.
Tabla 5:
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
108
Ácido (4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)acético (29 % del valor teórico) CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min EM (ESpos): m/z = 413 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,33 -2,46 (m, 6 H), 5,12 (s, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 7,27 (t, 2 H), 7,44 -7,68 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (s a., 1 H), 8,31 (s, 1 H), 13,28 (s a., 1 H).
121 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
Ácido rac-2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-
CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min
il)propanoico
EM (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,73 (d, 3 H), 2,25
-2,32 (m, 6 H), 5,22 (c, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,74 (s, 1
H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H),
7,80 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 13,12 (s a., 1 H).
109
(98 % del valor teórico)
Ácido rac-3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-
CL-EM (método 1): Rt = 0,78 min
il)butanoico
EM (ESpos): m/z = 441 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,50 (d, 3 H), 2,25
-2,32 (m, 6 H), 2,78 -2,37 (m, 1 H), 2,89 -2,99 (m, 1
H), 4,78 -4,88 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H),
7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,78
(s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 12,40 (s a., 1 H).
110
(87 % del valor teórico)
Ácido rac-2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-
CL-EM (método 1): Rt = 0,76 min
il)ciclopropanoico
EM (ESpos): m/z = 439 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,53 -1,60 (m, 1
H), 1,87 -1,94 (m, 1 H), 2,20 -2,39 (m, 7 H), 4,20
4,28 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,04 (s a., 1 H), 7,22 (t, 2
H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s a., 1 H),
8,37 (s, 1 H), 12,70 (s a., 1 H).
111
122
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imagen101
imagen102
imagen103
CL-EM (método 1): Rt = 0,60 min EM (ESpos): m/z = 468 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,26 -2,32 (m, 6 H), 2,38 -2,50 (m, 4 H), 2,78 (t, 2 H), 3,48-3,60 (m, 4 H), 4,32 (t, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H).
5 En analogía al Ejemplo 118 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 6 al hacerse reaccionar 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 28A o 3-bromo-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 30A con los correspondientes ácidos borónicos de pinacol disponibles en el mercado, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio (4 equivalentes) y complejo de cloruro de bis-(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano (0,02 -0,1 equivalentes) en 1,2
10 dimetoxietano/agua (3/1) o acetonitrilo en las condiciones de reacción descritas (tiempo de reacción: 12 -24 h; temperatura: 80 ºC).
Tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción:
La mezcla de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). El producto en bruto se purificó adicionalmente o como
15 alternativa mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1 bis 10/1). Las fracciones que contenían producto se concentraron como el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, concentraron y liofilizaron.
Tabla 6:
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
119
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-{1-[2(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2a]piridina (33 % del valor teórico) CL-EM (método 1): Rt = 0,53 min EM (ESpos): m/z = 454 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,32 (s, 3 H), 2,39 2,50 (m, 4 H), 2,78 (t, 2 H), 3,54 -3,60 (m, 4 H), 4,32 (t, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,79 -6,85 (m, 2 H), 7,22 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
127 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
120
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-3-{3-[(4- CL-EM (método 1): Rt = 0,61 min
metilpiperazin-1-il)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 477 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,18 (s, 3 H), 2,22 -2,55 (m, 14 H), 3,57 (s, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,32-7,43 (m, 3 H), 7,52 (t, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H).
(10 % del valor teórico)
121
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[1-(piridin-3-il)-1H- CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min
pirazol-4-il] imidazo [1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 418 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,40 (s, 3 H),
5,32 (s, 2 H), 6,83 -6,91 (m, 2 H), 7,23 (t, 2 H),
7,55 -7,64 (m, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H),
8,32 -8,38 (m, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 9,01 (s, 1 H),
9,24 (d, 1 H).
(13 % del valor teórico)
122
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[1-(5-fluoropiridin-3-il)- CL-EM (método 1): Rt = 0,77 min
1H-pirazol-4-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 436 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,42 (s, 3 H),
5,33 (s, 2 H), 6,84 -6,91 (m, 2 H), 7,23 (t, 2 H),
7,55 -7,64 (m, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,23 (s, 1 H),
8,33 -8,39 (m, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 9,06 (s, 1 H),
9,18 (s, 1 H).
128 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
(23 % del valor teórico)
Ejemplo 123
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
imagen104
5 Se mezclaron 100 mg (0,28 mmoles) de 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 28A en la mezcla de disolventes tolueno/etanol/agua (1 ml/2 ml/1 ml) con argón con 175 mg (6,81 mmoles) de ácido [1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]borónico, 180 mg (0,85 mmoles) de fosfato de potasio y 14,5 mg (0,03 mmoles) de bis(tri-terc-butil-fosfin)paladio(0) y se agitaron durante 15 min en un baño de aceite precalentado a 120 ºC. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18,
10 eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se agitaron con acetonitrilo y se filtraron del sólido presente. Se obtuvieron 62 mg del compuesto del título (50 % del valor teórico). CL-EM (método 1): Rt = 0,92 min EM (ESpos): m/z = 435 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,39 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,81 -6,89 (m, 2 H), 7,23 (t, 2 H), 7,40 (t, 2 H), 7,55
15 7,64 (m, 1 H), 7,96 -8,05 (m, 2 H), 8,08 -8,13 (m, 2 H), 8,88 (s, 1 H).
Ejemplo 124
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-3-amina
129
imagen105
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imagen111
imagen112
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imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
Ejemplo n.º
CEM [μM]
29
1,0
30
3,0
31
3,0
32
3,0
33
3,0
34
3,0
35
3,0
36
3,0
37
3,0
38
3,0
39
3,0
40
3,0
41
3,0
42
3,0
43
3,0
44
3,0
45
0,1
46
0,2
47
0,3
48
0,2
49
0,3
Ejemplo n.º
CEM [μM]
50
0,3
51
0,3
52
0,3
53
1,0
54
1,0
55
1,0
56
3,0
57
1,0
58
3,0
59
1,0
60
3,0
61
3,0
62
3,0
63
3,0
64
3,0
65
3,0
66
3,0
67
3,0
68
3,0
69
3,0
70
3,0
143 144
Ejemplo n.º
CEM [μM]
71
3,0
72
3,0
73
3,0
74
3,0
75
-
76
3,0
77
0,1
78
0,1
79
-
80
0,3
81
3,0
82
0,1
83
0,3
84
1,0
85
3,0
86
0,03
87
0,1
88
0,01
89
0,03
90
0,3
91
0,1
Ejemplo n.º
CEM [μM]
92
0,03
93
0,1
94
0,3
95
0,3
96
0,065
97
0,3
98
0,03
99
0,03
100
0,03
98
3,0
99
0,1
100
0,03
101
0,1
102
0,1
103
0,03
104
0,3
105
0,01
106
0,3
107
0,065
108
0,3
109
0,3
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
    en un disolvente inerte en presencia de una base o un ácido adecuados hasta dar un ácido carboxílico de fórmula (III)
    imagen8
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente,
    [A] y se hacen reaccionar los mismos a continuación en presencia de un ácido adecuado hasta dar una imidazo[1,2-a]-piridina de fórmula (IV)
    imagen9
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, y después este se convierte con un equivalente de halógeno en un compuesto de fórmula (V)
    imagen10
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y X1 representa cloro, bromo o yodo
    y el mismo se hace reaccionar a continuación en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado con un compuesto de fórmula (VI),
    imagen11
    en la que R3A
    tiene los significados que se han indicado anteriormente para R3 y T2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o los dos restos T2 forman juntos un puente -C(CH3)2-C(CH3)2hasta dar un compuesto de fórmula (I-A)
    imagen12
    y a continuación en el caso de que R3A represente
    imagen13
    10
    estos compuestos se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (VIII)
    R14-X1 (VIII),
    en la que
    15 X1 representa un grupo saliente adecuado, en particular, cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, y
    R14
    representa alquilo (C1-C6), pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C=O)NR7R8,
    20 O(C=O)NR7R8, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenilo, 1H-pirazolilo, 1H1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, hidroxi, amino, cicloalquilo (C3-C7), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo y azetidina,
    en la que 1H-pirazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo y 1,2-oxazolilo pueden estar sustituidos con 1 o 2
    25 sustituyentes metilo o etilo, en la que piperidinilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, en la que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor,
    en la que piperazinilo puede estar sustituido con metilo, y en la que R7 y R8 representan en cada caso independientemente entre sí a hidrógeno, metilo o ciclopropilo,
    o R7 y R8 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un carbociclo de 3 a 5 miembros, hasta dar un compuesto de fórmula (I-B)
    imagen14
    en la que A, R1, R2, R4, R5, R6 y R14 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y a continuación se escinden los grupos protectores dado el caso presentes y los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso se convierten con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales, o
    [B] un compuesto de fórmula (II) en presencia de hidrazina hidrato se convierte en un compuesto de fórmula (IX)
    imagen15
    15 en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, y el mismo a continuación se convierte en un disolvente inerte en condiciones de acoplamiento de amida con un ácido carboxílico de fórmula (X)
    imagen16
    en la que R15 representa alquilo (C1-C6),
    20 pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de trifluorometilo, difluorometilo, hidroxi y amino, hasta dar un compuesto de fórmula (XI), en la que A, R1, R2, R4, R5, R6 y R15 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, y este compuesto se convierte a continuación con 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano [reactivo de Lawesson] en un compuesto de fórmula (I-C)
    imagen17
    imagen18
    5
    en la que A, R1, R2, R4, R5, R6 y R15 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, a continuación se escinden los grupos protectores dado el caso presentes y los compuestos resultantes de fórmula
    (I) se convierten dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
    10 6. Compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  2. 7. Uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas y
    15 arteriosclerosis.
  3. 8.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante farmacéuticamente adecuado, no tóxico, inerte.
  4. 9.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con otro principio activo seleccionado del grupo compuesto por nitratos orgánicos, donadores de
    20 NO, inhibidores de GMPc-PDE, agentes de efecto antitrombótico, agentes reductores de la tensión arterial así como agentes que cambian el metabolismo lipídico.
  5. 10. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.
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