JP7305196B2 - ハロアリルアミン類のｓｓａｏ／ｖａｐ－１阻害剤とその用途 - Google Patents

ハロアリルアミン類のｓｓａｏ／ｖａｐ－１阻害剤とその用途 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、医薬品分野に属し、ハロアリルアミン類化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体、それらの化合物を含有する薬剤、医薬組成物に関し、更に、SSAO/VAP-1タンパク質に関連疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患を予防する及び/又は治療するための用途に関する。
背景技術
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO、semicarbaide-sensitive amine oxidase)は、セミカルバジドに特に感受性が高く、体内に、例えば細胞膜と血漿に広く分布しているアミンオキシダーゼである。内皮細胞では、SSAOは血管接着タンパク質－1(VAP－1、Vascular Adhesion Protein-1)の形で存在する。現在、SSAOは体内の生理機能が主にアミンの代謝経路、メチルアミンやアミノアセトンなどの短鎖一級アミンを酸化し脱アミノ化することを触媒して、対応のアルデヒド、過酸化水素、アンモニアを生成する経路に関与していると考えらる。SSAO構造には、補酵素としてキノニル基を有し、2価の銅イオンが1つ含まれる。SSAOには特定の基質がなく、主に脂肪族一級アミン及び芳香族一級アミンに作用する。
現在、SSAO/VAP-1阻害剤は未だ市販されていない。本発明のSSAO/VAP-1阻害剤は、SSAO/VAP-1の過剰発現に関連する障害の症状及び病理学的変化を効果的に緩和するために使用できる。したがって、巨大な適用の見通しがある。
発明の概要
本発明は、SSAO/VAP-1タンパク質に対して強力な阻害活性を有し、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の予防及び/又は治療に使用できる、新規SSAO/VAP-1阻害剤を提供することを目的とする。さらに、本発明のハロアリルアミン化合物は、SSAO/VAP-1タンパク質に対して優れた特異的選択性を示し、それにより、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患を防止及び/又は治療する一方、他の副作用を回避することができる。
具体的には、本発明は、以下の形態を提供する。
本発明の一つ形態において、式Iで表されているハロアリルアミン類化合物(以下、本発明の化合物とも言う)、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を提供する。
Figure 0007305196000001
その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子から選択され、且つR1とR2は同時に水素原子ではなく、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、又はそれらと結合するN原子と一緒に、置換基で置換されても良い窒素含有5-10員複素環となってもよく、
R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
L1は、単結合、-CR’R’’-、-N-、-O-、-S-、-SO2-、-S(O)-、-SONR’-、-SO2NR’-、又は-NR’CONR’-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
Cy1は、置換基で置換されても良い3-12員シクロアルキル基、置換基で置換されても良い3-12員シクロアルケニル基、置換基で置換されても良い3-12員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-14員ヘテロアリール基であり、その中、ここで記載の置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基又はオキソ基から選択され、又は、二つの置換基が同じ位置に結合すると、該二つ置換基が結合する原子と一緒に3-6員環になっても良く、又は、二つの置換基が異なる位置に結合すると、該二つ置換基が結合する原子と一緒に3-6員環になっても良く、Cy1における原子がR6とL1における原子と結合して4-7員環になっても良く、
pは、1-4の整数を示し、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロC1-6アルキル基、
Figure 0007305196000002
から選択され、
Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、置換基で置換されても良いC2-6アルケニル基、置換基で置換されても良いC2-6アルキニル基、置換基で置換されても良い3-8員シクロアルキル基、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い3-12員複素環基、置換基で置換されても良い5-10員ヘテロアリール基から選択され、又は、RaとRbが結合する原子と一緒に3-8員環になっても良く、Cy2は、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い3-12員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-10員ヘテロアリール基であり、nは0-4の整数であり、その中、ここで記載の置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基又はオキソ基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、式Iで表されている化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を提供し、その中、
Cy1は下記の式a又はbで表されている構造式を示し、
Figure 0007305196000003
その中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13とZ14はそれぞれ独立して、CReRf、NRg、CRe、N、O又はSから選択され、且つZ8、Z9、Z10、Z11は同時にCHではなく、
Figure 0007305196000004
は一重結合又は二重結合であり、その前提は、結合した原子の化学価を違反しないことであり、
Re、Rf、Rgはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、又は、ReとRfが結合する原子と一緒に3-6員環になっても良く、又はReとRfが一緒にオキソ基になっても良く、
mは0、1又は2であり、qは0、1又は2である。
本発明のもう一つ形態において、式aの中、Z1、Z2、Z3、Z4は何れもCReRf又はCReであり、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はR7に結合すると、Z11、Z12、Z13とZ14の少なくとも一つはN又はNRgであり、Z11、Z12、Z13とZ14で形成した環はL1と結合する。
本発明のもう一つ形態において、式aの中、Z1、Z2、Z3、Z4の少なくとも一つはNRg又はNであり、且つ同時にNRg又は同時にNではないと、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合する。
本発明のもう一つ形態において、式aの中、Z1、Z2、Z3、Z4は何れもCReRf又はCReであり、且つZ1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合し、m+q=1であると、Z11、Z12、Z13とZ14の少なくとも一つはNRgで、且つRgはそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基又は5-10員ヘテロアリール基から選択され、好ましくは、Rgはそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、式aの中、Z1、Z2、Z3、Z4は何れもCReRf又はCReであり、且つZ1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合し、m+q＞2であると、Z11、Z12、Z13とZ14の少なくとも一つはNRgで、且つRgはそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Rgはそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、式I中、qは1で、Z14はC=Oである。
本発明のもう一つ形態において、式Iで表される化合物の構造式において、二つ以上のカルボニル(C=O)が直接的に連結することがない。
本発明のもう一つ形態において、式I中、m+q=2、Z12とZ14の少なくとも一つはC=Oである。
本発明のもう一つ形態において、式I中、Z11、Z12、Z13とZ14は同時にN又は同時にNRgではない。
本発明のもう一つ形態において、式I中、Z8、Z9、Z10、Z11は同時にN又は同時にNRgではない。
本発明のもう一つ形態において、式I中、Z11、Z12、Z13とZ14の少なくとも一つはNRgで、且つ少なくとも一つはC=Oである。
本発明のもう一つ形態において、式I中、
前記Cy1は、置換基で置換されても良い以下の構造式を示し、
Figure 0007305196000005
その中、Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
Z5、Z6、Z7はそれぞれ独立して、CH2又はNHから選択され、
Z8、Z9、Z10はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、且つ同時にNではなく、
R8、R9、R11、R12はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、又は、R8とR9、R11とR12の少なくとも少なくとも一組が結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、又は、R8又はR9はR11又はR12及び連結している原子と一緒に3-6員環となってもよく、又は、Cy1における原子はR6とL1における原子と一緒に4-7員環となってもよく、又はR8とR9、R11とR12の少なくとも一組はオキソ基となってもよい。
R10は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、
mは0又は1であり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
Figure 0007305196000006
から選択され、
Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、置換基で置換されても良いC2-6アルケニル基、置換基で置換されても良いC2-6アルキニル基、置換基で置換されても良い3-8員シクロアルキル基、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基から選択され、又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良く、Cy2は、置換基で置換されても良いフェニル基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基であり、nは0-3の整数であり、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、式iと式ii中、Z1、Z2、Z3、Z4の少なくとも一つはNで、且つ同時にNではなく、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合する。
本発明のもう一つ形態において、式i中、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環がL1と結合し、mが0であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基又は5-10員ヘテロアリール基から選択され、好ましくはR10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、式i中、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合し、mは1であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基スルホニル基、C1-6アルキル基スルファニル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択され、好ましくはR10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、式iii、式ivと式v中、5員環はL1と結合し、6員環はR7と結合する。
本発明のもう一つ形態において、前記式Iで表される化合物は、下記式IIで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体であり：
Figure 0007305196000007
その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、F、Cl、Brから選択され、且つR1とR2は同時に水素原子ではなく、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
L1は、単結合、-CR’R’’-、-O-又は-S-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
Z1、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
R8、R9、R11、R12はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基から選択され、又は、R8とR9、R11とR12の少なくとも一組が結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、又は、R8又はR9はR11又はR12及び結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基となっても良く、又はR8とR9は一緒にオキソ基になっても良く、
R10は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又は3-6員シクロアルキル基から選択され、
mは0又は1であり、
R7は水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、Z1、Z3、Z4の少なくとも一つはNである。
本発明のもう一つ形態において、式IIで表される化合物の中、カルボニル基を有する左側の環におけるmは0であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又は3-6員シクロアルキル基から選択され、好ましくは、R10は分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、式IIで表される化合物の中、カルボニル基を有する左側の環におけるmは1であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択され、好ましくは、R10は分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、上記の式IIで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を提供し、
その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、Fから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
R5とR6は水素原子であり、
L1は-CR’R’’-又は-O-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
Z1、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
R8、R9、R11、R12はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、又は、R8とR9が結合する原子と一緒にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンになっても良く、又はR8とR9は一緒にオキソ基になっても良く、
R10は分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択され、
mは0又は1であり、
R7は水素原子である。
本発明のもう一つ形態において、前記式Iで表される化合物は、式IIIで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体であり、
Figure 0007305196000008
その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、F、Cl、Brから選択され、且つR1とR2は同時に水素原子ではなく、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
L1は、単結合、-CR’R’’-、-O-又は-S-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、且つ同時にNではなく、
Z6、Z7はそれぞれ独立して、CH2又はNHから選択され、
pは1-4の整数であり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
Figure 0007305196000009
から選択され、
Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、置換基で置換されても良いC2-6アルケニル基、置換基で置換されても良いC2-6アルキニル基、置換基で置換されても良い3-8員シクロアルキル基、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基から選択され、又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良く、Cy2は、置換基で置換されても良いフェニル基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基であり、nは0-3の整数であり、その中、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、上記の式IIIで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を提供し、
その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、Fから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
R5とR6は水素原子であり、
L1は、単結合であり、
Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、且つ同時にNではなく、
Z6、Z7はそれぞれ独立して、CH2又はNHから選択され、
pは1又は2であり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
Figure 0007305196000010
から選択され、
Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基から選択され、その中、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択され、
又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良い。
本発明のもう一つ形態において、式III中、Z1、Z2、Z3、Z4すべてはCHである。
本発明のもう一つ形態において、式III中、Z1、Z2、Z3、Z4は多くともひとつがNである。
本発明のもう一つ形態において、前記式Iで表される化合物は下記式IVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体であり、
Figure 0007305196000011
その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、F、Cl、Brから選択され、且つR1とR2は同時に水素原子ではなく、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
L1は-CR’R’’-、-O-又は-S-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
Z8、Z9、Z10はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、且つ同時にNではなく、
Figure 0007305196000012
における原子は、R6とL1における原子と一緒に4-7員環に形成しても良く、
pは1-4の整数であり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
Figure 0007305196000013
から選択され、
Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、置換基で置換されても良いC2-6アルケニル基、置換基で置換されても良いC2-6アルキニル基、置換基で置換されても良い3-8員シクロアルキル基、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基から選択され、又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良く、Cy2は、置換基で置換されても良いフェニル基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基であり、nは0-3の整数であり、このうち、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択される。
本発明のもう一つ形態において、上記の式IVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を提供し：
その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、Fから選択され、且つR1とR2は同時に水素原子ではなく、
R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
R5とR6は水素原子であり、
L1は-CR’R’’-又は-O-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
Z8、Z9、Z10はそれぞれ独立して、CHであり、
pは1又は2であり、
R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
Figure 0007305196000014
から選択され、
Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基から選択され、その中、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、C1-6アルキル基スルホニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択され、
又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良い。
本発明のもう一つ形態において、以下の化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を提供し：
Figure 0007305196000015
Figure 0007305196000016
本発明のもう一つ形態において、薬学的に許容可能な担体を任意的に含み、式I、II、III又はIVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つ形態において、前記医薬組成物は、例えば、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外)、経皮、直腸、経鼻、経肺、局所(経口、舌下)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内など、当技術分野で公知の任意の適切な経路によって、予防及び/又は治療を必要とする患者又は対象に投与することができる。
本発明のもう一つ形態において、前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル剤、及び顆粒剤などの従来の固形製剤に調製することができ、経口液剤、経口懸濁液、シロップなどの経口液体製剤に調製することもできる。経口製剤の場合、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を適宜添加することができる。非経口投与の場合、前記医薬組成物は、注射用の無菌粉末及び注射用の濃縮溶液を含む注射剤に調製することができる。注射剤の場合は、製剤分野で公知の通常の製造方法を採用することができ、添加物を追加しなくても良いし、薬剤の性質に応じて適切な添加物を追加することも良い。直腸投与の場合、前記医薬組成物は、坐剤などに調製することができる。経肺投与の場合、前記医薬組成物は、吸入剤又はエアロゾル剤などに調製することができる。
本発明のもう一つ形態において、式I、II、III又はIVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体の、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療のための医薬品の製造への用途を提供する。
本発明のもう一つ形態において、式I、II、III又はIVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を対象に投与するSSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療の方法を提供する。
本発明のもう一つ形態において、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療のための式I、II、III又はIVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体を提供する。
本発明のもう一つ形態において、前記医薬組成物のSSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療のための用途を提供する。
発明の効果
本発明は、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療に対して有効である新型なハロアリルアミン類化合物を提供する。具体的には、本発明の式I、II、III又はIVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又はそれらの立体異性体はSSAO/VAP-1タンパク質に対して強力な阻害作用を示す。それに、モノアミンオキシダーゼ(MAO)と比較して、SSAO/VAP-1タンパク質に対してより優れた特異的な選択性を示す。
従って、本発明は、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患を特異的に防止及び/又は治療する医薬品を提供することが出来る。
発明の詳細な実施形態
以下の詳細な実施形態を参照して、本発明について詳細に述べる。しかしながら、本発明の保護範囲はこれらの実施形態に限定されると解釈すべきではなく、添付の請求項によって決定されるべきである。本発明は、添付の請求の範囲において、すべての代替、修正、及び均等物を本発明の保護範囲とすることを意図している。本発明の実施形態は、特に明記しない限り、任意の方法で組み合わせることができる。このように得られた形態の変換、変形、及び修正も本発明の保護範囲に含まれ、本発明の保護範囲から逸脱しない。
定義
本発明において、「Ca-b基」(aとbは1以上の整数を表し、a<b)という表現は、a-b炭素原子を有することを意味する。例えば、C1-4アルキルは炭素数1-4を有するアルキルを表す。C1-4アルコキシは炭素数1-4のアルコキシ、C3-10シクロアルキルは炭素数3-10のシクロアルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキルは炭素数1-4のアルコキシと炭素数1～4のアルキルが結合した基を表す。
本発明において、「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
本発明において、「ハロ」は、置換基中の任意の炭素原子に結合した水素原子が1つ又は複数の同じ又は異なるハロゲン又はハロゲン原子で置換されている状態を指す。「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」は上記で定義したとおりである。好ましくは、フルオロ(-F)又はクロロ(-Cl)である。
本発明において、「C1-6アルキル基」は、直鎖C1-6アルキル及び分岐C1-6アルキルを含み、1－6炭素原子を有するアルカンから1つ水素原子を除去することにより得られる直鎖アルキル又は分岐アルキルを指す。実際、C1-6アルキル基が分岐鎖(分岐C1-6アルキル)を有する場合、少なくとも3つの炭素原子を有することが当業者にとって知られている。「C1-6アルキル基」の例として、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1-メチル-2-メチルプロピルなどが挙げられる。「C1-4アルキル基」は、上記の例において1～4個の炭素原子を含むものを指す。
本発明において、「C2-6アルケニル基」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合及び2～6個の炭素原子を含むアルケンから1個の水素原子を除去することにより得られる直鎖アルケニル基又は分岐アルケニル基を指す。例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1,3-ブタジエン-1-イル、1-ペンテン-3-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-2-イル、1,3-ペンタジエン-1-イル、1,4-ペンタジエン-3-イル、1-ヘキセン-3-イル、1,4-ヘキサジエン-1-イルがなどが挙げられる。好ましくは、「C2-6アルケニル基」は1つの炭素-炭素二重結合を含む。
本発明において、「C2-6アルキニル基」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合及び2～6個の炭素原子を含むアルキンから1個の水素原子を除去することにより得られる直鎖アルキニル基又は分岐アルキニル基を指す。例えば、エチニル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、2-ペンチン-1-イル、3-ペンチン-1-イル、4-メチル-2-ペンチン-1-イル、2-ヘキシン-1-イル、3-ヘキシン-2-イル、3-ヘキシン-1-イル、3-ヘキシン-2-イルなどが挙げられる。好ましくは、「C2-6アルキニル基」は1つの炭素-炭素三重結合を含む。
本発明において、「C1-6アルコキシ基」は、上記で定義された「C1-6アルキル基」が酸素原子を介して化学構造に結合することができる基、すなわち、「C1-6アルキル基-O-」を指す。例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ及びn-ヘキシルオキシなどが挙げられる。「C1-4アルコキシ基」は、上記の例において1～4個の炭素原子を含むもの、すなわち、「C1-4アルキル基-O-」を指す。前記「C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基」は、C1-6アルコキシ基の1つ以上の水素原子がC1-6アルコキシ基で置換されたことにより形成した基を指す。
本発明において、「C1-6アルキル基アミノ基」、「(C1-6アルキル基)2アミノ基」、「C1-6アルキル基カルボニルアミノ基」、「C1-6アルキル基スルホニルアミノ基」、「C1-6アルキル基スルホニル基」及び「C1-6アルキル基スルファニル基」は、前記C1-6アルキル基が-NH2、-CO-NH2-、-SO2NH2-、-SO2-及び-S-のそれぞれに結合して形成した基を指す。例えば、上記「C1-6アルキル基」で例示した基を-NH2、-CO-NH2-、-SO2NH2-、-SO2-、-S-のそれぞれ結合して形成した基が挙げられる。
本発明において、「多環式環」は、2つ以上の環式構造から、縮合式、架橋式及びスピロ式で形成される多環式環系を指す。前記縮合環は、2つ以上の環状構造から形成され、2つ以上の環式構造同士が2つの隣接する環形成原子を共有する(即ち、1つの単結合を共有する)環構造を指す。前記架橋環は、2つ以上の環状構造から形成され、2つ以上の環式構造同士が2つの非隣接環形成原子を共有する環構造を指す。前記スピロ環は、2つ以上の環式構造から形成され、2つ以上の環式構造同士が1つの環形成原子を共有する環構造を指す。
本発明において、「シクロアルキル基」は、シクロアルカンから誘導する1価の基又は(必要に応じて)2価の基を指す。前記シクロアルカンは、単環式シクロアルカン又は多環式シクロアルカンを含む。例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環形成炭素原子を有することができる。シクロアルキル基は、3～12員の1価又は(必要に応じて)2価の基、3～8員の1価又は(必要に応じて)2価の基、3～6員の1価又は(必要に応じて)2価の基、又は5～7員の1価又は(必要に応じて)2価の基を指す。
単環式シクロアルキル基は、3～12員のシクロアルキル基、3～8員のシクロアルキル基、3～6員のシクロアルキル基、又は5～7員のシクロアルキル基が挙げられる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,4-ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル基は、縮合式シクロアルキル基、架橋式シクロアルキル基、及びスピロ式シクロアルキル基を含む。
本発明において、「シクロアルケニル基」は、上記のシクロアルキル基に少なくとも1つの二重結合、好ましくは1つの二重結合を有する基を指す。
前記縮合シクロアルキル基は、6～12員の縮合シクロアルキル基、又は7～10員の縮合シクロアルキル基が挙げられる。例えば、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル及びビシクロ[4.2.1]ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル基」及び「シクロアルケニル基」は、6～12員のスピロ環炭化水素又は7～11員のスピロ環炭化水素から1個の水素原子を除去することによって得られた1価の基、又は必要に応じて、2つの異なる炭素原子から水素原子をそれぞれ1個除去することによって得られた2価の基でもよい。前記スピロ環炭化水素は、例えば、
Figure 0007305196000017
が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル基」及び「シクロアルケニル基」は、6～12員の架橋環炭化水素又は7～11員の架橋環炭化水素から1個の水素原子を除去することにより得られた1価の基、又は必要に応じて、2つの異なる炭素原子から水素原子をそれぞれ1個除去することにより得られた2価の基でもよい。前記架橋環炭化水素は、例えば、
Figure 0007305196000018
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「3～12員シクロアルケニル基」は、特に限定しない限り、すべての可能な単環式及び多環式環(縮合式、スピロ式及び架橋式を含む)を含む。上記で例示した3～12員の1価又は(必要に応じて)2価のシクロアルキル基に少なくとも1つの二重結合を有する基でもよい。例えば、3～8員のシクロアルケン、7～11員のスピロ式シクロアルケン、7～11員の縮合式シクロアルケン、6～11員の架橋環シクロアルカンなどから誘導できる1価又は2価の基が挙げられる。具体的には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、1,4-シクロヘキサジエン-1-イル、シクロヘプテニル、1,4-シクロヘプタジエン-1-イル、シクロオクテニル、1,5-シクロオクタジエン-1-イルが挙げられる。
本発明において、「複素環基」は、上記のシクロアルキル基の少なくとも1つの環形成炭素原子が、O、S及びNからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子で置換されることにより得られる非芳香族の1価又は2価の環状基を指す。好ましくは0又は1個の炭素-炭素二重結合を有する。好ましくは、1-3個のヘテロ原子で置換されることが出来る。更に、複素環基は、環形成炭素原子又は環形成硫黄原子が酸化又は窒化されていることも含み、例えば、炭素又は硫黄原子がC(=O)、S(=O)、S(=O)2、又はS(=O)(=N)で置換されることが出来る。
具体的には、「複素環基」は、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環形成原子を有する基であり、単環式複素環基又は多環式複素環基を含む。3～12員の複素環基、4～12員の複素環基、5～10員の複素環基が挙げられる。単環式複素環基は、3～12員の複素環基、3～8員の複素環基、3～8員の飽和複素環基、3～6員の複素環基、4～12員の複素環基、4～7員の複素環基、4～6員複素環基、5～10員複素環基、5～7員複素環基、5～6員複素環基、5～6員酸素含有複素環基、5～6員窒素含有複素環基、5～6員飽和複素環基、5～7員の飽和複素環基などが挙げられ、飽和、部分的飽和又は不飽和な複素環基であってもよいが、芳香族ではない。その例として、アジリジニル、2H-アジリジニル、ジアジリジニル、3H-ジアジリニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサジエニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、4,5-ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、4,5-ジヒドロピラゾリル、2,5-ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、4,5-ジヒドロチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリミジル、ヘキサヒドロピリダジニル、4,5-ジヒドロオキサゾリル、4,5-ジヒドロイソキサゾリル、2,3-ジヒドロイソキサゾリル、2H-1,2-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、4H-1,3-チアジニル、6H-1,3-チアジニル、2H-ピラニル、2H-ピラン-2-オニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、1-ジオキソテトラヒドロチオチエニル、1-イミノ-1-オキソ-テトラヒドロチアシクロブタニル、1-イミノ-1-オキソ-テトラヒドロチオチエニル、1-イミノ-1-オキソ-ヘキサヒドロチオピラニルなどが挙げられ、これらに限定されない。
多環式複素環基は、縮合式複素環基、スピロ式複素環基、架橋式複素環基を含み、飽和、部分的飽和又は不飽和であり、芳香族ではない。
縮合式複素環基は、6～12員の縮合複素環基、7～10員の縮合複素環基、6～12員の飽和縮合複素環基、7～8員の飽和縮合複素環基、8員の飽和縮合複素環基が挙げられ、その例として、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル、オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、インドリン-1-イル、インドリン-2-イル、インドリン-3-イル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-2-イル、オクタヒドロ-1H-インドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]フラニル、2,2-ジオキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]チオフェニル、2-イミノ-2-オキソ-オクタヒドロシクロペンタ[c]チオフェニルなどが挙げられ、これらに限定されない。
前記スピロ式複素環基は、6～12員のスピロ式複素環、7～11員のスピロ式複素環、6～12員の飽和スピロ式複素環、又は7員の飽和スピロ式複素環から1つの水素原子を除去することによって得られる1価の基でもよく、又は、必要に応じて、2つの異なる炭素原子からそれぞれ1つの水素原子を除去することにより得られる2価の基でもよい。スピロ式複素環基は、例えば
Figure 0007305196000019
が挙げられ、これらに限定されない。
前記架橋式複素環基は、6～12員の架橋式複素環、7～11員の架橋式複素環、6～12員の飽和架橋式複素環、又は7～8員の飽和架橋式複素環から1個の水素原子を除去することにより得られる1価の基でもよく、又は、必要に応じて、2つの異なる炭素原子からそれぞれ1つの水素原子を除去することにより得られる2価の基でもよい。架橋式複素環基は、例えば
Figure 0007305196000020
が挙げられ、これらに限定されない。
本明細書において、「アリール基」は、6～8員単環式芳香族炭化水素又は8～14員多環式芳香族炭化水素を含む芳香族炭素環式炭化水素から誘導した1価又は(必要に応じて)2価の基を指す。6～8員の単環式アリール基は、例えばフェニルである。8～14員の多環式アリール基は、例えば、ナフタレニル、フェナントレニル、及びアントラセニルなどである。2価の基の場合、フェニレン、ナフタレンジイル等が挙げられる。
本明細書において、「ヘテロアリール基」は、5～14員のヘテロアリール基、5～10員のヘテロアリール基、5～6員のヘテロアリール基でもよくて、O、S及びNからなる群から選択される少なくとも1つ(好ましくは1～3個)ヘテロ原子を含み、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14の環形成原子を有する芳香族1価又は2価環状ヘテロアリール基を指す。さらに、ヘテロアリールには、環形成炭素原子や環形成硫黄原子が酸化され又は窒化されるような状況も含み、例えば、炭素原子をC(=O)、S(=O)、S(=O)2、又はS(=O)(=N)に置き換えられることができる。ヘテロアリール基は、単環式ヘテロアリール基及び多環式ヘテロアリール基を含む。単環式ヘテロアリールは、5～7員のヘテロアリール基、5～6員のヘテロアリール基でもよい。その例として、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。多環式ヘテロアリール基は、8～12員の縮合ヘテロアリール基、又は9～10員の縮合ヘテロアリール基でもよい。その例として、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、プリニル、キノリニルが挙げられる。前記ヘテロアリール基は、上述の基から誘導される2価の基でもよい。
本明細書における「3～6員環」、「3～8員環」、「4～6員環」、「4～7員環」とは、3～6個の環形成原子、3～8個の環形成原子、4～6個の環形成原子、4～7個の環形成原子が形成される環である。このように、C、N、O、S、C(=O)、S(=O)2、及びS(=O)(=NH)から選択する原子(原子団)で形成される環状構造は、単環式環、縮合式多環式環、飽和環、部分飽和環、又は芳香族環でもよい。具体的には、上記のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基で例示されるものが挙げられる。
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、式I、II、III及びIVの化合物と薬学的に許容可能な酸又は塩基の付加塩を指す。酸性官能基(例、-COOH、-OH、-SO3Hなど)を有する化合物の場合、適切な無機カチオン又は有機カチオン(塩基)と塩を形成することができ、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属と形成される塩、アンモニウム塩、及び窒素含有有機塩基と形成される塩が挙げられる。塩基性官能基(例えば、-NH2など)を有する化合物の場合、適切な無機アニオン又は有機アニオン(酸)と塩を形成することができ、例えば、無機酸と形成される塩、及び有機酸と形成される塩が挙げられる。そのような「薬学的に許容可能な塩」として、塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、HOOC-(CH2)n-COOH(nは0～4)などの酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩などの塩が挙げられる。
本明細書において、反応中、アミノ基のN原子は、アミノ保護基で任意に保護されてもよい。「アミノ保護基」は、アミノ基に結合し、特定の条件下で容易に除去される化学基を指し、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルが含まれるが、これらに限定されない。例えば、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタロイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。当業者は、当技術分野で一般的に使用されているテキスト「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4thedition)」を参照して、適切な選択及び操作を行うことができる。
「置換されても良い」という用語は、当業者にとって知られている置換可能な部分において、非置換又は本明細書に記載の置換基で置換されることを意味する。置換基が二つ以上存在する場合、それぞれの置換基が独立して選択されるものである。
「薬学的に許容可能」という用語は、物質又は組成物が、製剤及び/又は医薬組成物に含まれる他の成分と薬学的及び/又は毒性学的に適合しなければならないことを意味する。
本明細書において、「異性体」は、式I、II、III及びIVの化合物に不斉原子が存在する場合、鏡像異性体が生成されることを意味する。化合物に炭素-炭素二重結合又は環状構造が存在する場合、シス及びトランス異性体が生成されることが出来る。又は、化合物がケトン又はオキシムとして存在する場合、互変異性体が生成されることが出来る。式I、II、III及びIVの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、シス-トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の医薬組成物は、式I、II、III及びIVで表される化合物から選択される少なくとも1つ、その薬学的に許容可能な塩、エステル又は立体異性体を含み、更に1つ以上の薬学的に許容可能な担体を任意的に含むことができる。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の適切な手段によって、例えば、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、経肺、局所的(経口的及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内などの経路で、予防及び/又は治療を必要とする患者又は対象に投与することができる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、及び顆粒などの従来の固形製剤に調製することができ、経口液剤、経口懸濁液、シロップなどの経口液体製剤に調製することもできる。経口製剤の場合、賦形剤、希釈剤、甘味料、可溶化剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤、安定剤、保存剤又は封入材料の1つ又は複数を適宜添加することができる。非経口投与の場合、医薬組成物は、注射液、注射用の無菌粉末及び注射用の濃縮溶液を含む注射剤に調製することができる。注射剤の場合は、製剤分野で公知の通常の製造方法を採用することができ、添加物を追加しなくても良いし、薬剤の性質に応じて適切な添加物を追加することも良い。直腸投与の場合、医薬組成物は、坐剤などに調製することができる。経肺投与の場合、医薬組成物は、吸入剤又はエアロゾル剤などに調製することができる。本明細書において、適切な固体担体として、例えば、セルロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース、デキストリン、タルク、デンプン、ペクチン、ゼラチン、トラガカント、アカシア、アルギン酸ナトリウム、パラベン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な液体担体として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、グリセリド及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物を調製する方法は一般に知られている方法でもよい。既知の方法での本発明の医薬組成物の調製には、混合、造粒、錠剤化、コーティング、溶解又は凍結乾燥の従来の方法を含むことが出来る。
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。この形態において、医薬製剤は、適切な量の有効成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル剤、又はバイアルやアンプルにおける散剤のような、分散量の製剤のパッケージに包装されることができる。。
薬物の投与量は、患者の年齢、体重及び状態ならびに投与経路を含む様々な要因に依存する。正確な投与量は、担当医の判断により決定する。活性化合物の投与のための典型的な投与量は、例えば、約0.01mg/日～約100mg/日、約0.05mg/日～約75mg/日、約0.1mg/日～約50mg/日、又は約5mg/日～約10mg/日でもよい。所望の投与量は、使用される特定の化合物、疾患の重症度、投与経路、患者の体重及び状態、ならびに担当医師の判断に依存する。
本発明の化合物は、さらに、水素原子、フッ素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の1つ以上が対応の放射性同位元素又は安定同位体に置換することができる。これらの標識化合物は、代謝又は薬物動態研究、受容体のリガンドとしての生物学的分析などに有用である。
本明細書において、本発明の化合物を、対象に投与し、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患を治療及び/又は予防するに使用することができる。
本明細書において、本発明の化合物を含む医薬組成物を、対象に投与し、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患を治療及び/又は予防するに使用することができる。
実施例
実施例では、特定の反応条件が示されていない場合、これらの実施例は、従来の条件又は製造業者が推奨する条件に従って実施された。使用する試薬又は機器の製造者が示されていない場合、これらの試薬又は機器は市販されている従来の製品である。
本明細書において、特に明記しない限り、(i)温度は摂氏(℃)で表され、操作は室温で行われる。(ii)反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)又はLC-MSによってモニターされる。(iii)最終製品には、核磁気共鳴分光法(1H-NMR)のデータと質量分析(MS)のデータを示す。
本明細書で使用される略語及び英語表現は、以下の意味を有する。
DAST：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
DCM：ジクロロメタン
-Boc：tert-ブトキシカルボニル
TEA：トリエチルアミン
TBSCl：tert-ブチルジメチルクロロシラン
TBS-：tert-ブチルジメチルシリル
DMSO：ジメチルスルホキシド
NaHMDS：ヘキサメチルジシラジドナトリウム
TBAF：フッ化テトラブチルアンモニウム
MsCl：メタンスルホニルクロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
conc. HCl：濃塩酸
NBS：N-ブロモスクシンイミド
AIBN：アゾジイソブチロニトリル
THF：テトラヒドロフラン
TMSCN：シアン化トリメチルシリル
CPBA：m-クロロペルオキシ安息香酸
TMSI：トリメチルシリルイミダゾール
BHT：ジブチルヒドロキシトルエン
Pd(PPh3)2Cl2：ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム
EA：酢酸エチル
MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
PE：石油エーテル
HATU：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
reflux：還流
実施例1
中間体(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000021
ステップ1：tert-ブチル(2,3-ジヒドロキシルプロピル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000022
3-アミノプロパン-1,2-ジオール(30 g、0.33 mol、1.0 eq)をメタノール(600 mL)に溶解し、トリエチルアミン(69 mL、0.51 mol、1.5 eq)とジ-tert-ブチルジカーボネート(79.2 g、0.36mol、1.1eq)を連続的に添加して、室温で5時間反応させた。1H-NMR検出で反応完了後、反応液を濃縮し、粗生成物(63 g)を淡黄色油状物として得た。精製することなく次ステップに直接使用した。
H1-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.41 (s, 9H), 3.33-3.18 (m, 4H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.82-3.69 (m, 1H), 4.10 (brs, 2H), 5.41 (br, 1H).
ステップ2：tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000023
tert-ブチル(2,3-ジヒドロキシルプロピル)カルバメート(63g、粗生成物)をジクロロメタン(600mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却した。更に、イミダゾール(33.6 g、0.50 mol、1.5 eq)とTBSCl(47.2 g、0.315、0.95 eq)を連続して添加した。温度を0℃に保持しながら、2時間反応させた。1H-NMR検出で反応完了後、水(500 mL)とジクロロメタン(500 mL)を加えた。分液を行って、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=0-10%)で精製して、無色の油(78 g、収率：78%)を得た。
H1-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.48 (brs, 1H), 3.12 (ddd, J=14.1, 6.7, 5.3 Hz, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.54 (dd, J=10.1, 6.2 Hz , 1H), 3.66 (dd, J=10.1, 4.5 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 5.00 (brs, 1H).
ステップ3：tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソプロピル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000024
窒素保護下で、塩化オキサリル(18.5 mL、0.21 mmol、1.5 eq)をジクロロメタン(250 mL)に溶解した。温度を-78℃に降下し、DMSO(21 mL、0.28 mol、2.0 eq)を滴下した。滴下完了後、1時間保温した。tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバメート(44g、0.14mol、1.0eq)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、得られた混合物を反応システムにゆっくりと滴下した。滴下完了後、1時間保温した。トリエチルアミン(81mL、0.56mmol、4.0eq)を滴下した。滴下完了後、ゆっくりと室温まで昇温した。TLC検出で反応完了後、水(400 mL)を加えた。分液を行って、水相をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=0-10%)で精製して、油性の粘稠な液体(28 g、収率：64%)を得た。
H1-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 4.25 (m, 4H), 5.21 (brs, 1H).
LC-MS(m/z)=325.0 [M+Na+].
ステップ4：(ヒドロキシメチル)トリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレートの合成
Figure 0007305196000025
室温でトリフェニルホスフィン(26.2 g、0.1 mol、1.0 eq)とパラホルムアルデヒド(3g、0.1 mol、1.0 eq)を無水ジエチルエーテル(100 mL)に溶解した。テトラフルオロホウ酸(45mL、0.25mol、2.5eq)をゆっくりと滴下した。反応は室温で5日間行った。1H-NMR検出で反応完了後、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをジエチルエーテル(100 mL)で洗浄し、更に冷水(100 mL)で洗浄し、乾燥して白色固体(20 g、収率：52%)を得た。
H1-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 4.48 (brs, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.66-7.70 (m, 12H), 7.80-7.81(m, 3H).
ステップ5：(フルオロメチル)トリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレートの合成
Figure 0007305196000026
(ヒドロキシメチル)トリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレート(11.4 g、0.03 mol、1.0 eq)を無水ジクロロメタン(100 mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却した。DAST(7.2 mL、0.06 mol、2.0 eq)をゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温に戻して1時間反応させた。TLC検出で反応の完了後、温度を0℃に降下した。水(30mL)をゆっくりと滴下して、反応を停止させた。分液を行って、有機相を乾燥し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュのシリカゲル、メタノール/ジクロロメタン＝0～10%)で精製して、粗生成物を得た。更に、これをジエチルエーテル/ジクロロメタンで再結晶した。褐色固体を得た(5.0 g、収率：44%)。
H1-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.30 (d, J = 45 Hz, 2H), 7.72-7.76 (m, 12H), 7.85-7.87(m, 3H).
ステップ6：tert-ブチル(2-((((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000027
窒素保護下で、(フルオロメチル)トリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレート(5.0 g、13.1 mmol、1.5 eq)を無水THF(50 mL)に溶解した。温度を-20℃に降下した。NaHMDS(1.6M、6.5 mL、10.45 mmol、1.5 eq)をゆっくりと滴下した。滴下後、10分間保温した。tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-オキソプロピル)カルバメート(2.64g、8.7mmol、1.0eq)のTHF(5mL)の溶液をゆっくりと滴下した。滴下完了後、1時間保温した。温度を室温に戻した。LC-MS検出で反応の完了後、水(10 mL)を滴下して反応を停止させた。反応液を濃縮して粘調な液体を得た。水(50mL)を加え、得られた混合物をジエチルエーテル(50mL)で3回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 0-30%)で精製して、無色の粘稠な液体を得た(シス-トランス異性体混合物、4.0 g、97%)。
H1-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 0.093 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.89-3.70 (m, 2H), 4.34-4.09 (m, 2H), 5.15-4.97 (brs, 1H), 6.74-6.44 (m, 1H).
ステップ7：tert-ブチル(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)アリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000028
室温でtert-ブチル(2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(2.3g、7.2mmol、1.0eq)を無水THF(30mL)に溶解した。TBAF(2.83 g、10.8 mmol、1.5 eq)を添加した。反応は室温で2時間行った。LC-MS検出で反応の完了後、水(50 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 0-40%)で精製し、無水油性液体を得た(シス-トランス異性体混合物、1.1 g、収率：74%)。
H1-NMR (Z) (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.45 (s, 9 H), 3.41 (br, 1 H), 3.74 (dd, J=6.5, 3.1 Hz, 2H), 4.28 (dd, J=6.0, 2.3 Hz, 2H,), 4.98 (br, 1H), 6.52 (d, J = 83.4 Hz, 1H).
(E) (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 4 H), 4.98 (br, 1H), 6.61 (d, J = 83.7 Hz, 1H).
ステップ8：(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000029
窒素保護下で、tert-ブチル(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)アリル)カーバメート(1.2 g、5.85 mmol、1.0 eq)をアセトン(20 mL)に溶解した。温度を0℃に降下した。トリエチルアミン(1.22 mL、8.77 mmol、1.5 eq)と塩化メタンスルホニル(0.54 mL、7.07 mmol、1.2 eq)を連続して添加した。温度を30分間維持した。吸引ろ過を行って、得られたフィルターケーキをアセトン(10 mL)で洗浄した。臭化リチウム(2.54 g、29.2 mmol、5.0eq)を得られたろ液に添加した。反応は、室温で1時間行った。LC-MS検出で反応の完了後、水(25 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取HPLC(C18カラム、H2O：CH3CN =55：45)で精製して、白色固体(130 mg)を得た。
H1-NMR (Z) (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.47 (s, 9 H), 4.03-3.97 (m, 4H), 4.78 (br, 1H), 6.79 (d, J = 80.8 Hz, 1 H).
LC-MS(m/z)=291.9 [M+Na]+.
実施例2 中間体(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000030
ステップ1： 中間体6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000031
5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(2.5 g、16.87 mmol)をトリフルオロ酢酸(20 mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(1.65 g、25.31mmol)を加えた。反応液を2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 50：1)で精製して、6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(0.7g、25.4%)を淡黄色固体として得た。
ステップ2：(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000032
中間体(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(206.0mg、0.768mmol、1.0eq)をDMF(3mL)に溶解した。6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(150.5 mg、0.922 mmol、1.2 eq)とK2CO3(159.2 mg、0.152 mmol、1.5 eq)を加えた。反応は窒素保護下、室温で10時間攪拌しながら行った。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH = 100：1から20：1)で精製して、(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-((((1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート(白色固体、219.6 mg、収率：77%)を得た。
実施例3 中間体2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000033
ステップ1：6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000034
5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10g、67.50mmol、1.0eq)をトリフルオロ酢酸(80mL)に添加した。温度を25℃以下に制御しながら、アジ化ナトリウム(6.6 g、101.5 mmol、1.5 eq)を少しずつ加えた。滴下完了後、還流下で6時間反応させた。HPLC検出で原料が完全に反応させた。温度を25℃に降下した。アジ化ナトリウム(6.6 g、101.5 mmol、1.5 eq)を追加した。混合物を還流下で一晩反応させた。TLC検出で反応の完了後、反応を室温まで冷却し、氷水(300 mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムでpH 6～7に調整し、DCMとMeOH(10：1)(100 mL×3)で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)により精製して生成物(7.1g、収率：64.5%)を得た。
ステップ2：6-(メトキシメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000035
6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(6 g、36.77 mmol、1.0 eq)をDCM(120 mL)に加えた。DIEA(9.5 g、73.50 mmol、2.0 eq)を添加した。混合物を0℃に冷却した。MOMCl(3.55 g、44.09 mmol、1.2 eq)のDCM溶液(36 mL)をゆっくりと滴下した。滴下完了後、25℃で一晩反応させた。TLCとLC-MS検出で反応の完了後、水(100 mL)を追加した。分液を行って、水相をDCMとMeOHの混合溶媒(10：1)(50mL×5)で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA ＝ 1：1～EA)により精製して、生成物(4.8g、収率：63%)を得た。
ステップ3：3-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000036
6-(メトキシメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(3.36 g、16.21 mmol、1.0 eq)、炭酸ナトリウム(2.59 g、24.32 mmol、1.5 eq)、酢酸銅(4.86 g、24.32 mmol、1.5eq)とシクロプロピルホウ酸(2.79g、32.42mmol、2.0eq)をトルエン(135mL)に加えた。酸素置換を行い、温度を80℃に上昇し、一晩反応させた。LC-MSとHPLC検出で、原料の33%が残った。温度を25℃に降下した。吸引ろ過を行って、フィルターケーキをDCM(50 mL×3)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA ＝ 1：1～EA)で精製して生成物(2.48g、収率：62%)を得た。
ステップ4：2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000037
3-シクロプロピル-6-(メトキシメトキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(2.48 g、10.03 mmol)をテトラヒドロフラン(24.8 mL)に加えた。6 mol/L塩酸(24.8 mL、149 mmol、14.85 eq)を追加した。反応は、30℃で2時間攪拌しながら行った。TLCとLC-MSの検出で反応の完了後、反応物を氷水(20 mL)に注いだ。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでpH 3～4に調整し、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50 mL x 3)で洗浄し、乾燥、濃縮して生成物(1.85 g、収率：70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93-2.76 (m, 3H), 0.80-0.79 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H).
化学式: C12H13NO2 分子量: 203.2 LC-MS(Pos, m/z)= 204.2 [M+H]+.
実施例4 中間体2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オンの合成
Figure 0007305196000038
ステップ1：中間体6-メトキシ-4-メチルニコチン酸の合成
Figure 0007305196000039
窒素保護下で、5-ブロモ-2-メトキシ-4-メチルピリジン(10g、49.5mmol、1.0eq)を無水THF(170mL)に溶解した。温度を-78℃に降下した。n-ブチルリチウムのTHF溶液(2.4 mol/L)をゆっくりと滴下した。滴下完了後、10分間保温した。反応システムが明るい黄色になるまで炭酸ガスを導入し、-78℃で1時間反応させた。1mol/L塩酸溶液(25mL)をゆっくりと滴下した。滴下完了後、ゆっくりと室温に戻した。LC-MS検出で反応の完了後、反応を6 mol/L塩酸溶液でpH値3に調整した。反応システムを減圧下で濃縮した。有機溶剤のほとんどが除去された。固体を分離した後、吸引ろ過を行った。フィルターケーキを水(100 mL×2)で洗浄し、乾燥させ、得られたろ液をDCM(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、生成物(6.5 g、粗生成物)を得た。精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップ2：中間体6-メトキシ-4-メチルニコチン酸メチルの合成
Figure 0007305196000040
中間体6-メトキシ-4-メチルニコチン酸(3.5g、20.94mmol、1.0 eq)、K2CO3(8.67 g、62.82mmol、3.0 eq)とヨードメタン(3.7 g、26.07mmol、1.2 eq)を連続してDMF溶液(50 mL)に加えた。混合物を50℃に加熱し、12時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、反応システムを室温に冷却した。反応液を減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュのシリカゲル、EA/PE = 0-5%)で精製し、白色固体生成物(2.7 g、収率：71%)を得た。
ステップ3：中間体メチル4-(ブロモメチル)-6-メトキシニコチン酸の合成
Figure 0007305196000041
中間体のメチル6-メトキシ-4-メチルニコチン酸(2.7 g、15.0 mmol、1.0 eq)、NBS(2.67g、15.0 mmol、1.0 eq)とアゾビスイソブチロニトリル(120mg、0.7 mmol、0.05eq)をCCl4(30 mL)に加えた。混合物を加熱し、還流下で2時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、反応システムを室温まで冷却した。反応液を減圧濃縮し、EA(30 mL)を反応混合物に加えた。吸引ろ過を行い、ろ液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュのシリカゲル、EA/PE = 0-5%)で精製し、黄色油状物(3.0 g、粗生成物)を得た。次の反応に直接使用した。
ステップ4：中間体2-シクロプロピル-6-メトキシ-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オンの合成
Figure 0007305196000042
中間体メチル4-(ブロモメチル)-6-メトキシニコチン酸(3.0 g、粗製)をTHF(30 mL)に溶解した。シクロプロピルアミン(1.98 g、34.61 mmol、3.0eq)を加えた。反応混合物を封管中で50℃に加熱し、15時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、温度を室温まで降下した。反応液を減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、EA/PE = 0-40%)で精製し、生成物(1.25 g、収率：40%)を得た。
ステップ5：中間体2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オンの合成
Figure 0007305196000043
窒素保護下で、2-シクロプロピル-6-メトキシ-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オン(1.2 g、5.87 mmol、1.0 eq)とヨードトリメチルシラン(3.5g 、17.61mmol、3.0eq)をDCMに加えた。混合物を加熱し、還流下で12時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、室温まで戻し、反応液を減圧濃縮した。10%メタノールとジクロロメタンの混合溶液(20mL)を加え、黒色の不溶性固体を分離した。吸引ろ過を行って、ろ液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(300-400メッシュシリカゲル、0-5%MeOH/DCM)で精製して、1.05 gの不純な生成物を得て、更に分取薄層クロマトグラフィーで精製した。白色の固体生成物(485 mg、収率：43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.01 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 4H).
化学式: C10H10N2O2 分子量:190.2 LC-MS (Pos, m/z)=191.1 [M+H]+
実施例5 (E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(化合物4)トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000044
ステップ1：(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((2-イソプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000045
中間体(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート(50.0 mg、0.143 mmol、1.0eq)をDMF(3 mL)に溶解した。温度を0℃に降下した。NaH(11.4 mg、0.286 mmol、2.0 eq)を追加した。反応システムを撹拌しながら30分間反応させた。ヨードイソプロパン(36.4 mg、0.214 mmol、1.5 eq)を追加した。反応は70℃で2時間行った。LC-MS検出で反応完了後、反応システムを室温まで冷却した。水(10 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過を行って、ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して、無色の油状物質(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-((((2-イソプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート(13.7 mg、収率：24%)を得た。
ステップ2：(E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000046
中間体(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((2-イソプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート(13.7 mg 、0.035mmol、1.0eq)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解した。塩化水素のジオキサン溶液(5mL)を加えた。反応システムを30℃で2時間攪拌しながら反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、溶液を直接濃縮して、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィー(MeCN：H2O(0.05%トリフルオロ酢酸水)= 1：5)で精製して(E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オントリフルオロ酢酸塩(5 mg、収率：35%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.88-7.92 (d, 1H), 7.12-7.35 (d, 1H, J=92 Hz), 4.75 (m, 3H), 4.63-4.69 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.50-3.66 (m, 3H), 2.95-2.98 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 6H).
化学式: C16H21FN2O2 分子量:292.35 LC-MS(m/z)=293.16 [M+H] +.
実施例6 (E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(化合物5)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000047
ステップ1：(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000048
中間体(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート(50 mg、0.143 mmol、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。ホウ酸シクロプロピル(15.9 mg、0.186 mmol、1.3 eq)、トリエチルアミン(72.4 mg、0.715 mmol、5.0 eq)、ピリジン(90.5 mg、1.144 mmol、8.0 eq)、酢酸銅(57.1 mg、0.286 mmol、2.0 eq)を追加した。70℃で72時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、反応を室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引ろ過を行って、ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して、無色の油状生成物(E)-tert-ブチル(2-(((2-シクロプロピル- 1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(29.5 mg、収率：53%)を得た。
ステップ2：(E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000049
中間体(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(29.5 mg、0.0756mmol、1.0eq)をエタノール(5mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(8mL)を加えた。3時間攪拌しながら反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、溶液を直接濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(MeCN：H2O(0.018%HCl)= 1：4.5)で精製して、白色固体(E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン塩酸塩(12 mg、収率：49%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.05 (m, 3H), 7.82-7.85 (d, 1H), 7.24-7.45 (d, 1H, J=81.8Hz), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.43-3.45(d, 2H) 2.88-2.91 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 0.76-0.77 (m, 2H), 0.65-0.66 (m, 2H).
化学式: C16H19FN2O2 分子量:290.34 LC-MS(m/z)=291.09 [M+H] +.
実施例7 中間体6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの合成
Figure 0007305196000050
ステップ1：中間体2-クロロ-6-メトキシニコチン酸の合成
Figure 0007305196000051
2,6-ジクロロニコチン酸(10g、52.1 mmol、1.0 eq)をメタノール(460 mL)に溶解した。カリウムtert-ブトキシド(23.37 g、208.3 mmol、4.0 eq)を加えた。混合物を加熱し、還流下で48時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、温度を室温まで降下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水(150mL)を加えた後、塩酸水溶液(6N)をゆっくりと滴下した。大量の白色固体を分離した後、吸引ろ過を行った。フィルターケーキを水洗(300mL×3)、乾燥して白色固体(8.5g、収率86%)を得た。
ステップ2：中間体メチル2-クロロ-6-メトキシニコチン酸の合成
Figure 0007305196000052
中間体2-クロロ-6-メトキシニコチン酸(3.0 g、16.00 mmol、1.0 eq)、K2CO3(2.48 g、17.94 mmol、1.1 eq)とヨードメタン(3.07 g、21.6 mmol、1.4 eq)をDMF溶液( 35 mL)に添加した。混合物を50℃に加熱し、12時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、温度を室温まで降下した。反応液を直接減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュシリカゲル)で精製し、白色固体生成物(1.5g、収率47%)を得た。
ステップ3：中間体メチル6-メトキシ-2-ビニルニコチン酸の合成
Figure 0007305196000053
窒素保護下、中間体メチル2-クロロ-6-メトキシニコチン酸(4.0 g、19.88 mmol、1.0 eq)、トリブチル(ビニル)スタンナン(7.57 g、23.86 mmol、1.2 eq)、2,6-ジ-tert-ブチル -4-メチルフェノール(219 mg、0.99 mmol、0.05 eq)とPd(PPh3)2Cl2(700 mg、0.99 mmol、0.05 eq)をDMF(45 mL)に連続して添加した。混合物を80℃に加熱し、12時間反応させた。LC-MS検出で未反応の原料が少し残った。反応システム温度が室温まで降下し、反応液を減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して黄色油状物(2.7 g、収率71%)を得た。
ステップ4：中間体6-シクロプロピル-2-メトキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの合成
Figure 0007305196000054
中間体のメチル6-メトキシ-2-ビニルニコチン酸(2.5 g、12.94 mmol、1.0 eq)をシクロプロピルアミン(25 mL)に添加した。混合物を封管中で50℃に加熱し、6時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、温度を室温まで降下した。反応液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体生成物(1.3g、収率：46%)を得た。
ステップ5：中間体6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの合成
Figure 0007305196000055
窒素保護下で、中間体6-シクロプロピル-2-メトキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(1.1 g、5 mmol、1.0 eq)とヨードトリメチルシラン(3 g、15 mmol、3.0eq)をDCMに添加した。混合物を加熱し、還流下で12時間反応させた。LC-MSとHPLC検出で、未反応の原料が少し残った。反応システムの温度が室温まで降下した。反応液を減圧濃縮し、10%メタノールとジクロロメタンの混合液(20mL)を加えた。吸引ろ過を行って、ろ液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物890 mgを得た後、更に、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物(450 mg、収率 ：44%)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ(ppm): 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.72-0.70 (m, 2H).
化学式: C11H12N2O2 分子量: 204.23 LC-MS (Pos, m/z)=205.1 [M+H]+
実施例8 中間体6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オンの合成
Figure 0007305196000056
ステップ1：6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オールの合成
Figure 0007305196000057
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-アミン(50 g、0.352 mol、1.0 eq)を6 mol/L塩酸溶液(500 mL)に溶解した。混合物を30分間攪拌した。温度を0℃に降下した。亜硝酸ナトリウム(29.1 g、0.422 mol、1.2 eq)の水(300 mL)溶液を滴下した。滴下完了後、20分間保温した。室温に戻し、20分攪拌した。次に、混合物を90℃に加熱し、30分間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムの温度を室温まで降下した。混合物をEA(500 mL×5)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、PE：EA = 15：1)で精製して、白色固体生成物(17 g、収率 ：34%)を得た。
ステップ2：5-ヒドロキシ-3-メチル-2-シアノピリジンの合成
Figure 0007305196000058
窒素保護下、6-クロロ-5-メチルピリジン-3-オール(10.8 g、75.2mmol、1.0 eq)、シアン化亜鉛(10.6 g、90.2mmol、1.2 eq)、2-ジシクロヘキシルホスフィン-2',6'-ジメトキシビフェニル(6.17 g、15.0 mmol、0.2 eq)とPd2(dba)3(6.87 g、7.5 mmol、0.1 eq)をDMF(200 mL)に連続して加えた。混合物を110℃に加熱し、12時間反応させた。LC-MS検出で、未反応の原料が少し残った。反応システム温度が室温まで降下した。吸引ろ過を行って、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュのシリカゲル、EA：PE ＝ 0～50%)で精製して、白色固体生成物(3.1g、収率：31%)を得た。
ステップ3：5-ヒドロキシ-3-メチルピコリン酸の合成
Figure 0007305196000059
5-ヒドロキシ-3-メチル-2-シアノピリジン(3.1 g、23.1 mmol、1.0 eq)を濃塩酸(60 mL)に溶解した。混合物を100℃に加熱し、24時間反応させた。LC-MS検出で、未反応の原料が少し残った。反応システムを濃縮して、黄褐色の固体生成物(3.8g、粗生成物)を得た。精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ4：メチル5-ヒドロキシ-3-メチルピコリン酸の合成
Figure 0007305196000060
5-ヒドロキシ-3-メチルピコリン酸(3.8 g、粗生成物)をメタノール(30 mL)に溶解し、更に濃硫酸(4mL)を添加した。混合物を加熱し、還流下で24時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応液を直接濃縮した。残留物を1N水酸化ナトリウム溶液でpH値8に調整した。混合物をEAで8回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、EA：PE = 0-10%)で精製して、白色固体生成物(2.1 g、収率：55%)を得た。
ステップ5：メチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルピコリン酸の合成
Figure 0007305196000061
中間体のメチル5-ヒドロキシ-3-メチルピコリン酸(2.4 g、14.35 mmol、1.0eq、2つのバッチを組み合わせたもの)とイミダゾール(1.46 g、21.53 mmol、1.5eq)をDMF(35 mL)に溶解した。温度を0℃に降下した。TBSCl(3.25 g、21.53 mmol、1.5 eq)を添加した。温度を室温に戻した。混合物を12時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、水(50 mL)とEA(50 mL)を添加した。分液を行って、有機相を食用飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュのシリカゲル、EA：PE = 0- 5%)で精製し、無色の油状生成物(3.0 g、収率：74%)を得た。
ステップ6：メチル3-(ブロモメチル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピコリン酸の合成
Figure 0007305196000062
メチル5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルピコリン酸(3.0 g、10.7 mmol、1.0 eq)とNBS(2.47 g、13.8 mmol、1.3 eq)をCCl4溶液(30 mL)に添加した。アゾジイソブチロニトリル(175 mg、1.07 mmol、0.1 eq)を追加した。混合物を加熱して還流させ、3時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムの温度を室温まで降下した。反応液を減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、EA：PE = 0-5%)で精製し、黄色油状物(3.0 g、粗生成物)を得た。次のステップで直接使用した。
ステップ7：6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オンの合成
Figure 0007305196000063
メチル3-(ブロモメチル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピコリン酸(2.0 g、5.55 mmol、1.0 eq)とシクロプロピルアミン(0.95 g、16.65 mmol、3.0 eq)をTHF(20 mL)に加えた。混合物を50℃に加熱し、一晩反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(300-400メッシュシリカゲル、MeOH：DCM = 0- 10%)で精製し、白色の固体生成物(415 mg、2ステップ収率：30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.60 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 4H).
化学式: C10H10N2O2 分子量: 190.20 LC-MS (Pos, m/z)=191.0[M+H]+.
実施例9 中間体3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オンの合成
Figure 0007305196000064
ステップ1：メチル3-(シアノメチル)-5-ヒドロキシピコリン酸の合成
Figure 0007305196000065
メチル3-(ブロモメチル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピコリン酸(5.0 g、13.9 mmol、1.0 eq)をTHF(50 mL)に溶解した。TMSCN(2.76 g、27.8 mmol、2.0 eq)を室温で加えた。1.0 mol/LのTBAF/THF溶液(28 mL、28 mmol、2.0 eq)を追加した。滴下中の放熱が強烈だから、滴下速度を制御した。滴下後、室温で2時間反応させた。LC-MS検出で、、未反応の原料が少し残った。反応システムを直接濃縮してほとんどの溶媒を除去した。残留物をEA(100mL)と水(100mL)に加えた。分液を行って、水相をEA(50mL×5)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュのシリカゲル、EA：PE ＝ 1：1)で精製して、白色固体生成物(1.5gの粗生成物)を得た。精製せずに次のステップの反応で直接使用した。
ステップ2：中間体3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オンの合成
Figure 0007305196000066
メチル3-(シアノメチル)-5-ヒドロキシピコリン酸(1.4 g、7.28 mmol、1.0 eq)をメタノール(30 mL)に溶解した。ラネーニッケル(1.0g)を加え、水素置換を3回行った。混合物を常圧で50℃に加熱し、攪拌しながら一晩反応させた。LC-MS検出で反応完了後、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、水を移動相として)で精製して、白色固体生成物(400 mg、2ステップ収率：17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.33 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H).
化学式: C8H8N2O2 分子量: 164.16 LC-MS (Pos, m/z)=165.1 [M+H]+.
実施例10 中間体6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンの合成
Figure 0007305196000067
ステップ1：3-(メトキシカルボニル)-2-メチルピリジン-1-オキシドの合成
Figure 0007305196000068
メチル2-メチルニコチン酸(12 g、80 mmol、1.0 eq)をジクロロメタン(180 mL)に溶解した。m-CPBA(15.19g、88mmol、1.1eq)を加えた。25℃で12時間攪拌しながら反応させた。LC-MS検出で反応完了後、亜硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの飽和混合溶液(100mL)を加え、分液を行った。次に、水相をEA(100 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュのシリカゲル、MeOH/EA ＝ 0～10%)で精製して、黄白色の固体生成物(9.5g、収率：71%)を得た。
ステップ2：中間体メチル6-クロロ-2-メチルニコチン酸の合成
Figure 0007305196000069
3-(メトキシカルボニル)-2-メチルピリジン1-オキシド(9.5 g、56.14 mmol、1.0 eq)をオキシ塩化リン(35 mL)に加えた。混合物を加熱して還流させ、3時間反応させた。 LC-MS検出で反応完了後、温度を室温まで降下した。 反応液を減圧下で直接濃縮し、溶媒のほとんどを除去した。濃縮物を氷水(100 mL)に注ぎ、NaOHでpH値7～8に調整した。混合物をEA(100 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(200-300メッシュシリカゲル、EA/PE = 0-5%)で精製して、白色固体生成物(2.5 g 、収率：24%)を得た。
ステップ3：中間体メチル6-メトキシ-2-メチルニコチン酸の合成
Figure 0007305196000070
中間体のメチル6-クロロ-2-メチルニコチン酸(1.9 g、10.24 mmol、1.0 eq)とナトリウムメトキシド(1.1 g、20.48 mmol、2.0 eq)をメタノール(35 mL)に添加した。混合物を加熱し、還流下で12時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムの温度を室温まで降下した。反応液を直接減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、EA/PE = 0-2%)で精製して、無色油状物(1.4 g、収率：73.7%)を得た。
ステップ4：中間体メチル2-(ブロモメチル)-6-メトキシニコチン酸の合成
Figure 0007305196000071
中間体のメチル6-メトキシ-2-メチルニコチン酸(1.4 g、7.73 mmol、1.0 eq)、NBS(1.53 g、8.60 mmol、1.2 eq)とアゾジイソブチロニトリル(115 mg、0.7 mmol、0.1 eq)をCCl4(30 mL )に添加した。混合物を加熱し、還流下で3時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムの温度を室温まで降下した。反応液を直接減圧濃縮した。EA(30 mL)を加え、吸引ろ過を行った。ろ液を濃縮して。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュシリカゲル、EA/PE ＝ 0～2%)で精製して、白色様固体生成物(2.0g、粗生成物)を得た。次のステップの反応で直接使用した。
ステップ5：中間体6-シクロプロピル-2-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンの合成
Figure 0007305196000072
中間体のメチル2-(ブロモメチル)-6-メトキシニコチン酸(2.0 g、7.30 mmol、1.0 eq)をTHF(20 mL)に溶解した。シクロプロピルアミン(1.25 g、21.90 mmol、3.0eq)を加えた。混合物を封管中で50℃に加熱し、12時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムの温度を室温まで降下した。反応液を直接減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、EA/PE ＝ 0-50%)で精製し、白色固体生成物(850mg、2ステップ収率：53.8%)を得た。
ステップ6：中間体6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンの合成
Figure 0007305196000073
窒素保護下で、中間体6-シクロプロピル-2-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(850 mg、4.20 mmol、1.0 eq)とヨードトリメチルシラン(2.52 g 、12.60mmol、3.0eq)をDCM(15mL)に加えた。混合物を加熱し、還流下で12時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムの温度を室温まで降下した。反応液を減圧濃縮し、EA(20 mL)を加え、更に吸引ろ過を行った。フィルターケーキを溶解し、得られた混合物を先ずシリカゲルカラムクロマトグラフィー(300-400メッシュシリカゲル、MeOH/DCM = 0-5%)で精製して不純な生成物850 mgを得て、それから分取薄層クロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物(320 mg、収率：40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.37 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.73-7.71 (m, 1H), 0.74-0.72 (m, 4H).
化学式: C10H10N2O2 分子量: 190.20 LC-MS (Pos, m/z)=191.1 [M+H]+
実施例11 中間体2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000074
ステップ1：中間体メチル4-クロロ-6-メトキシニコチン酸の合成
Figure 0007305196000075
メチル4,6-ジクロロニコチン酸(20 g、97 mmol、1.0 eq)をメタノール(80 mL)に溶解した。温度を0℃に降下した。0.5 mol/Lのナトリウムメトキシドメタノール溶液(195 mL、97.5 mmol、1.0 eq)を滴下した。滴下完了後、室温に戻して2時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムを直接濃縮した。DCM(200 mL)を追加した。混合物を水(150 mL)で洗浄し、食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(300-400メッシュシリカゲル、EA/PE = 0 -5%)で精製し、生成物(4.4 g、収率：22%)を得た。
ステップ2：中間体メチル6-メトキシ-4-ビニルニコチン酸の合成
Figure 0007305196000076
中間体メチル4-クロロ-6-メトキシニコチン酸(1.1 g、5.47 mmol、1.0 eq)、トリブチル(ビニル)スタンナン(2.6 g、8.2 mmol、1.5 eq)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール( 120 mg、0.55 mmol、0.1 eq)とPd(PPh3)2Cl2(380 mg、0.55 mmol、0.1 eq)をDMF(11 mL)に連続して添加した。混合物をマイクロ波加熱して125℃で40分間反応させた。LC-MS検出で未反応の原料が約15%残った。反応システムを室温まで冷却した。(平行供給：メチル4-クロロ-6-メトキシニコチン酸を合計4.4g供給し、反応液を合わせて後処理した)。反応液を直接減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100-200メッシュシリカゲル、EA/PE = 0-2%)で精製し、生成物(2.6 g粗生成物)を得た。次のステップで直接使用した。
ステップ3：中間体2-シクロプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000077
メチル6-メトキシ-4-ビニルニコチン酸(2.6 g、粗生成物)をシクロプロピルアミン(30 mL)に添加した。混合物を封管中で80℃に加熱し、16時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、温度を室温まで降下した。反応液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100～200メッシュシリカゲル、EA/PE ＝ 0～50%)で精製し、白色様固体生成物(860 mg、2ステップ収率合計：72%)を得た。
ステップ4：中間体2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000078
窒素保護下で、中間体2-シクロプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン(860 mg、3.94 mmol、1.0 eq)とヨードトリメチルシラン(2.36 g、11.83 mmol、3.0eq)をDCM(10mL)に加えた。混合物を加熱し、還流下で12時間反応させた。LC-MS検出で反応完了後、反応システムの温度を室温まで降下した。黄色の固体を分離した。吸引ろ過を行って、固体をEA(10 mL)で洗浄した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、白色の固体生成物(440 mg、収率55%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.84 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.72 (m, 3H), 0.76-0.74 (m, 2H), 0.73-0.72 (m, 2H).
化学式: C11H12N2O2 分子量: 204.23 LC-MS (Pos, m/z)=205.1 [M+H]+
実施例12 (E)-3-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オン(化合物8)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000079
ステップ1：(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000080
中間体3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オン(80.0 mg、0.49 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3- フルオロアリル)カルバメート(130.6 mg、0.49 mmol、1.0 eq)をDMFに溶解した。K2CO3(101.0 mg、0.73 mmol、1.5 eq)を追加した。混合物を室温で12時間攪拌した。TLC検出で反応の完了後、水(10 mL)とEA(10 mL)を加えた。混合物を攪拌し、分液を行った。水相をEA(10 mL)で抽出し、有機相を合わせ、水で3回洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH = 50：1-20：1)で精製して、生成物(80 mg、収率46.5%)を得た。
ステップ2：(E)-3-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6,7-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-8(5H)-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000081
中間体(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート( 80mg、0.23mmol、1.0eq)をEtOHに溶解した。塩化水素のエタノール溶液(2 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。MTBE(10 mL)を追加した。固体を分離した。吸引ろ過を行い、生成物(49.0mg、収率74.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.34-8.45 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (d, J=84 Hz, 1H), 4.85-4.86 (d, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H).
化学式:C12H14FN3O2 分子量: 251.26 LC-MS (Pos, m/z)=252.15 [M+H]+.
実施例13 (E)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン(化合物16)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000082
ステップ1：(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000083
5-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(130 mg、0.872 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カーバメート(234 mg、0.872 mmol、1.0 eq)を DMFに溶解した。K2CO3(181 mg、1.308 mmol、1.5 eq)を追加した。室温で一晩攪拌しながら反応させた。TLC検出で反応の完了後、水を加えた。混合物をEAで抽出し、有機相を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA ＝ 1：1)によって分離して、生成物(219mg、収率：74.7%)を得た。
ステップ2：(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメートの合成
Figure 0007305196000084
中間体(E)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート(219 mg、0.651 mmol、1.0 eq)をTHF(10 mL )に溶解した。シクロプロピルホウ酸(72 mg、0.846 mmol、1.3 eq)、トリエチルアミン(329 mg、3.255 mmol、5.0 eq)、ピリジン(412 mg、5.209 mmol、8.0 eq)、酢酸銅(236 mg、1.182 mmol、1.8 eq)を追加した。70℃で5日間反応させ、その間シクロプロピルホウ酸(72 mg×3)を補充し添加した。反応液を冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を撹拌し、EAで抽出し、分液を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で分離して生成物(152 mg、収率：62%)を得た。
ステップ3：(E)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000085
中間体(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメート(100 mg、0.266 mmol、1.0 eq)をエタノール(4 mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(0.5 mL)を加え、12時間攪拌し、固体を分離し、吸引ろ過した。フィルターケーキを乾燥させ、生成物(60.0 mg、収率72.3%)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):8.36(m,3H), 7.55-7.58(d,J=8.4 Hz,1H),7.32 (d,J=82 Hz,1H), 7.16(s,1H),7.07 (d,J=8.4 Hz,1H), 4.72(s,2H), 4.33(s,2H), 3.58-3.59(d,2H), 2.85-2.88(m, 1H), 0.76-0.81(m, 4H).
化学式:C15H17FN2O2 分子量: 276.31 LC-MS(Pos, m/z)=277.2[M+H]+.
実施例14 (E)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-N,N-ジエチルピコリンアミド(化合物19)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000086
ステップ1：N,N-ジエチル-5-ヒドロキシピコリンアミドの合成
Figure 0007305196000087
原料の5-ヒドロキシピコリン酸(200 mg、1.580 mmol、1.0 eq)をDMFに溶解した。HATU(708 mg、1.868 mmol、1.3 eq)、ジエチルアミン(156 mg、2.156 mmol、1.5 eq)、DIPEA(372 mg、2.872 mmol、2.0 eq)を連続して加えた。窒素保護下、室温で一晩攪拌しながら反応させた。TLC検出で反応完了後、水を加えて希釈した。混合物をEAで抽出し、分液を行った。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM：MeOH = 15：1)で分離して、生成物(140 mg、収率：50.2%)を得た。
ステップ2：(E)-tert-ブチル(2-((((6-(ジエチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000088
中間体N,N-ジエチル-5-ヒドロキシピコリンアミド(140 mg、0.721 mmol、1.0 eq)をDMFに溶解した。(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(193mg、0.721mmol、1.0eq)とK2CO3(149mg、1.08mmol、1.5eq)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。TLC検出で反応完了後、水を加えて希釈した。混合物をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して、生成物(139 mg、収率：50.5%)を得た。
ステップ3：(E)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-N,N-ジエチルピコリンアミド塩酸塩の合成
Figure 0007305196000089
中間体(E)-tert-ブチル(2-((((6-(ジエチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(139 mg)をエタノール(4 mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(0.5 mL)を加えた。混合物を12時間攪拌した。固体を分離した後、MTBEを追加した。吸引ろ過を行った。フィルターケーキを乾燥して生成物(77 mg、収率：66.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.37-8.31 (m, 4H), 7.57-7.55 (d, 2H), 7.35 (d, J=82 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 6H).
化学式: C14H20FN3O2 分子量: 281.33 LC-MS (Pos, m/z)=282.1 [M+H]+.
実施例15 (E)-1-(2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)-N、N-ジエチルインドリン-5-カルボキサミド(化合物20)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000090
ステップ1：tert-ブチル5-(ジエチルカルバモイル)インドリン-1-カルボキシラートの合成
Figure 0007305196000091
原料1-(tert-ブトキシカルボニル)インドリン-5-カルボン酸(230.0 mg、0.87 mmol、1.0 eq)、HATU(498.2 mg、1.31 mmol、1.5 eq)とトリエチルアミン(265.2 mg、2.62 mmol、3.0 eq) をDMFに溶解した。混合物を1時間攪拌し、次にジエチルアミン(95.8mg、1.31mmol、1.5eq)を加えた。さらに2時間攪拌を続けた。LC-MS検出で反応の完了後、水(10 mL)とEA(10 mL)を加えた。分液を行って、有機相を水で3回洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物(270mg、収率：97.1%)を得た。
ステップ2：N,N-ジエチルインドリン-5-カルボキサミドの合成
Figure 0007305196000092
中間体tert-ブチル5-(ジエチルカルバモイル)インドリン-1-カルボキシレート(230.0 mg、0.72 mmol、1.0 eq)をEtOH(2 mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(1 mL)を加えた。50℃で2時間反応させた。TLC検出で反応の完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)とEA(10 mL)を加えた。分液を行って、有機相を乾燥し、濃縮して、生成物(134.0 mg、収率85.0%)を得た。
ステップ3：(E)-tert-ブチル(2-((5-(ジエチルカルバモイル)インドリン-1-イル)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000093
中間体N,N-ジエチルインドリン-5-カルボキサミド(118.0 mg、0.54 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(144.8 mg、0.54 mmol、1.0 eq)を トルエンに溶解した。Ag2CO3(178.7 mg、0.65 mmol、1.2 eq)を追加した。混合物を50℃で2時間反応させた。DCM(10 mL)を加え、吸引ろ過を行った。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で分離して、生成物(129.0 mg、収率58.9%)を得た。
ステップ4：(E)-1-(2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)-N,N-ジエチルインドリン-5-カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 0007305196000094
中間体(E)-tert-ブチル(2-((5-(ジエチルカルバモイル)インドリン-1-イル)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(120.0 mg、0.29 mmol、1.0 eq)をEtOH(2 mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(1 mL)を加えた。室温で12時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、DCM(10 mL)を加え、混合物を濃縮した。MTBE(10 mL)を加え、混合物を濃縮した。固体を分離し、吸引ろ過を行い、生成物(76.0 mg、収率76.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.39 (s, 3H), 7.13 (d, J=84 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.73-6.75 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 6H), 2.90-2.94 (m, 2H), 1.07-1.24 (m, 6H).
化学式:C17H24FN3O 分子量: 305.40 LC-MS(Pos, m/z)=306.14 [M+H]+.
実施例16 (E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オン(化合物21)トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000095
ステップ1：(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000096
2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オン(150.0 mg、0.79 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2 -(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(211.4 mg、0.79 mmol、1.0 eq)をトルエンに溶解した。Ag2CO3(260.9 mg、0.95 mmol、1.2 eq)を追加した。混合物を80℃で2時間撹拌した TLC検出で反応の完了後、DCMとMeOHの混合溶媒(10：1、50 mL)を追加した。混合物を攪拌し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをMeOH(10 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して生成物(92 mg、収率：30.8%)を得た。
ステップ2：(E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000097
(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)-3- フルオロアリル)カルバメート(92.0 mg、0.24 mmol、1.0 eq)をDCMに溶解した。CF3COOH(0.5 mL)を追加した。混合物を12時間撹拌し、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 10：1)で精製して、生成物(35.0mg、収率：37.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.49 (s, 1H), 7.87(s, 3H), 7.32(d, J=82.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.91(s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.61(m, 2H), 2.88 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 4H).
化学式:C14H16FN3O2 分子量: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.16 [M+H]+.
実施例17 (E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン(化合物22)の合成
Figure 0007305196000098
ステップ1：(E)-tert-ブチル(2-((((7-シクロプロピル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000099
2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン(63.5 mg、0.31 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル) -3-フルオロアリル)カルバメート(100.0 mg、0.37 mmol、1.2 eq)をトルエンに溶解した。Ag2CO3(102.8 mg、0.37 mmol、1.2 eq)を追加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、DCMとMeOHの混合溶媒(10：1、50 mL)を追加した。混合物を攪拌し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをMeOH(10 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して生成物(104.0 mg、収率85.9%)を得た。
ステップ2：(E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オンの合成
Figure 0007305196000100
(E)-tert-ブチル(2-((((7-シクロプロピル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル) カルバメート(104.0 mg、0.26 mmol、1.0 eq)をEtOHに溶解した。塩化水素エタノール溶液(0.5 mL)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 20：1～10：1)で精製して、生成物(38.6mg、収量： 44.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.32 (d, J=84 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.04-3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 0.68-0.78 (m, 4H).
化学式:C15H18FN3O2 分子量: 291.33 LC-MS (Pos, m/z)=292.25 [M+H]+.
実施例18 (Z)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(化合物23)トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000101
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000102
6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(2.5 g、12.2 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル) -3-フルオロアリル)カルバメート(4.9 g、18.4 mmol、1.5eq)をトルエンに溶解した。Ag2CO3(6.75 g、24.5 mmol、2.0 eq)を追加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、DCMとMeOHの混合溶媒(10：1、100 mL)を追加した。混合物を攪拌し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをMeOH(20 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA ＝ 5：1～1：1)で精製して生成物(2.0g、収率41.6%)を得た。
ステップ2：(Z)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000103
(Z)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル) カルバメート(2.0 g、5.11 mmol、1.0 eq)をDCMに溶解した。CF3COOH(5 mL)を加えた。混合物を12時間攪拌し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を先ずシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 50：1～10：1)で精製し、次いで凍結乾燥して生成物(1.0g、収率：48.3%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.04-8.12 (m, 4H), 7.20 (d, J=84 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 4.92-4.98 (d, 2H), 3.52-3.57 (m, 4H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 1H), 0.65-0.79 (m, 4H).
化学式:C15H18FN3O2 分子量: 291.33 LC-MS (Pos, m/z)=292.27 [M+H]+.
実施例19 (E)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(化合物 24)トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000104
ステップ1：(E)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000105
6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(150.0 mg、0.79 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2- (ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(211.4mg、0.79mmol、1.0eq)をトルエンに溶解した。Ag2CO3(260.9 mg、0.95 mmol、1.2 eq)を追加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、DCMとMeOHの混合溶媒(10：1、50 mL)を追加した。混合物を攪拌し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをMeOH(10 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して生成物(130 mg、収率43.6%)を得た。
ステップ2：(E)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オントリフルオロ酢酸の合成
Figure 0007305196000106
(E)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3- フルオロアリル)カルバメート(130.0 mg、0.34 mmol、1.0 eq)をDCMに溶解した。CF3COOH(0.5 mL)を追加した。混合物を12時間撹拌し、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 10：1)で精製して、生成物(54.4mg、収率：40.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.10 (brs, 3H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.34 (d, J=84 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 4.90-4.91 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.89-2.92(m, 1H), 0.83(m, 4H).
化学式:C14H16FN3O2 分子量: 277.30 LC-MS(Pos、m/z)=278.20 [M+H]+.
実施例20 (Z)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(化合物 25)トリフルオロ酢酸の合成
Figure 0007305196000107
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000108
6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン(177 mg、0.932 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル(2- (ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(300mg、1.119mmol、1.2eq)をトルエン(4mL)に溶解した。Ag2CO3(334 mg、1.21 mmol、1.3 eq)を追加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、DCMとMeOHの混合溶媒(10：1、50 mL)を追加した。混合物を攪拌し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをMeOH(10 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して生成物(157 mg、収率：44.7%)を得た。
ステップ2：(Z)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000109
中間体(Z)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3 -フルオロアリル)カルバメート(157 mg、0.416 mmol、1.0 eq)をDCM(4 mL)に溶解した。CF3COOH(0.5 mL)を追加した。混合物を12時間攪拌し、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 10：1)で精製して、生成物(90.0mg、収率55.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.00 (brs, 3H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=82 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.00-5.01 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 0.77-0.92 (m, 4H).
化学式: C14H16FN3O2 分子量: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.2 [M+H]+.
実施例21 (E)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(化合物26)トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000110
ステップ1：(E)-tert-ブチル2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメートの合成
Figure 0007305196000111
6-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(150 mg、0.734 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル) -3-フルオロアリル)カルバメート(197 mg、0.734 mmol、1.0 eq)をトルエン(5 mL)に溶解した。Ag2CO3(243 mg、0.881 mmol、1.2 eq)を追加した。混合物を室温で一晩攪拌した。TLC検出で反応完了後、水を加えて希釈した。混合物をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して生成物(220 mg、収率：76.6%)を得た。
ステップ2：(E)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000112
中間体(E)-tert-ブチル2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメート( 220 mg、0.562 mmol、1.0 eq)をDCM(4 mL)に溶解した。CF3COOH(0.5 mL)を追加した。混合物を12時間撹拌し、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 10：1)で精製して、生成物(80mg、収率：35.1%)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):8.18(brs, 3H),8.09-8.12(d,1H), 7.34 (d,J=84 Hz,1H), 7.03(m,1H),4.89 (s, 2H), 3.64(s,2H), 3.52-3.55(t,2H), 2.96-2.99(t, 2H), 2.77-2.83(m,1H), 0.76-0.79(m, 2H), 0.66-0.69(m, 2H).
化学式:C15H18FN3O2 分子量: 291.33LC-MS(Pos, m/z)=292.2[M+H]+.
実施例22 (E)-3-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン(化合物 27)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000113
ステップ1：(E)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)- 3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000114
6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン(140 mg、0.736 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2- (ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(197 mg、0.736 mmol、1.0 eq)をDMF(3 mL)に溶解した。K2CO3(153 mg、1.104 mmol、1.5 eq)を追加した。混合物を室温で一晩攪拌した。TLC検出で反応完了後、水を加えて希釈した。混合物をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して生成物(213 mg、収率：76.3%)を得た。
ステップ2：(E)-3-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000115
中間体(E)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3 -フルオロアリル)カルバメート(213 mg、0.564 mmol、1.0 eq)をエタノール(4 mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(1.0mL)を加えた。混合物を3時間攪拌した。固体を分離し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキを少量のエタノールで洗浄し、乾燥して生成物(90 mg、収率50.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.39-8.42 (m, 4H), 7.66-7.67 (d, 1H), 7.36 (d, J=84 Hz, 1H), 4.80-4.81 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.60-3.61 (d, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 0.77-0.87 (m, 4H).
化学式: C14H16FN3O2 分子量: 277.3 LC-MS (Pos, m/z)=278.2 [M+H]+.
実施例23 (Z)-3-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン(化合物 28)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000116
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)- 3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000117
6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン(140.0 mg、0.74 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル(2- (ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(197.0mg、0.74mmol、1.0eq)をDMFに溶解した。K2CO3(153.0 mg、1.11 mmol、1.5 eq)を追加した。混合物を室温で12時間攪拌した。TLC検出で反応の完了後、水(10 mL)とEA(10 mL)を加えた。混合物を攪拌し、分液を行った。水相をEA(10 mL)で1回抽出した。有機相を合わせ、水で3回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して生成物(200 mg、収率： 71.6%)を得た。
ステップ2：(Z)-3-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000118
(Z)-tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3- フルオロアリル)カルバメート(200.0 mg、0.53 mmol、1.0 eq)をEtOHに溶解した。塩化水素のエタノール溶液(2 mL)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、固体が分離した。吸引ろ過を行い、生成物(50.3mg、収率：30.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.65-7.66 (d, 1H), 7.26 (d, J=84 Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 4H).
化学式:C14H16FN3O2 分子量: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.22 [M+H]+.
実施例24 (Z)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン(化合物29)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000119
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(3-フルオロ-2-(((1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000120
5-ヒドロキシイソインドリン-1-オン(130 mg、0.872 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カーバメート(234 mg、0.873 mmol、1.0 eq)を DMF(3 mL)に溶解した。K2CO3(181 mg、1.310 mmol、1.5 eq)を追加した。室温で一晩攪拌しながら 反応させた。TLC検出で反応の完了後、水を加えた。混合物をEAで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した・得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で分離して、生成物(407 mg、粗生成物)を得た。次のステップの反応で直接使用した。
ステップ2：(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメートの合成
Figure 0007305196000121
中間体(Z)-tert-ブチル(3-フルオロ-2 -((((1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)アリル)カルバメート(407mgの粗生成物)をTHF(10mL)に溶解した。ホウ酸シクロプロピル(72 mg、0.84mmol)、トリエチルアミン(329 mg、3.25mmol)、ピリジン(412 mg、5.21mmol)、酢酸銅(236 mg、1.18mmol)を加えた。70℃で5日間反応させ、その間シクロプロピルホウ酸(72 mg×3)を補充し添加した。反応液を冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を撹拌し、EAで抽出した。分液を行って、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で分離して生成物(181 mg、2ステップ収率：55.2%)を得た。
ステップ3：(Z)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000122
中間体(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメート(300 mg、0.797 mmol、1.0 eq)をDCM(4 mL)に溶解し、塩化水素のエタノール溶液(0.5 mL)を加え、12時間攪拌した。固形分を分離し、少量のMTBEを加え、吸引ろ過し、得られたフィルターケーキを乾燥して、生成物(160 mg、収率：64.2%)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):8.48(brs,3H), 7.55-7.57(d,J=8.4 Hz, 1H),7.26(d,J=82 Hz,1H), 7.16(s,1H), 7.06-7.09(m,1H), 4.33(s,2H), 3.52(s,2H), 2.87-2.89 (m, 1H), 1.01-1.11(m,2H), 0.79-0.81(m, 4H).
化学式:C15H17FN2O2 分子量: 276.31 LC-MS(Pos, m/z)=277.2 [M+H]+.
実施例25 (E)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1,3-ジオン(化合物30)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000123
ステップ1：1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イルアセテートの合成
Figure 0007305196000124
4-ヒドロキシフタル酸(5 g、27.5 mmol、1.0 eq)と無水酢酸(23 mL)を混合した。窒素保護下で、混合物を一晩還流させ、次に減圧下で濃縮して無水酢酸を除去し、固体を得た。固体をPEで洗浄し、吸引ろ過を行って、淡褐色の固体生成物(4.8 g、収率：84.8%)を得た。精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップ2：2-シクロプロピル-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの合成
Figure 0007305196000125
1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イルアセテート(1000 mg、4.850 mmol、1.0 eq)にトルエン(15 mL)を加えた。シクロプロピルアミン(831mg、14.55mmol、3.0eq)を滴下した。パラトルエンスルホン酸一水和物(46 mg、0.243 mmol、0.05 eq)を追加した。混合物を60℃で1時間反応させた後、更に還流下で3時間反応させた。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮した。水とEAを追加した。得られた混合物を攪拌し、分液を行った。水相をEAで2回抽出した。有機相を合わせ、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、少量の液体が残るまで減圧下で濃縮した。吸引ろ過を行って、得られたフィルターケーキをEAで洗浄し、乾燥して生成物(563 mg、収率：57.1%)を得た。
ステップ3：(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメートの合成
Figure 0007305196000126
原料2-シクロプロピル-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(150 mg、0.738 mmol、1.0 eq)と(E)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(198 mg、0.738 mmol、1.0 eq)をDMF(4 mL)に溶解した。K2CO3(153 mg、1.107 mmol、1.5 eq)を追加した。室温で一晩攪拌しながら反応させた。TLC検出で反応の完了後、水を加えた。混合物をEAで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で分離して生成物(249 mg、収率：86.5 %)を得た。
ステップ4：(E)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000127
中間体(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリルカルバメート(249 mg、0.638 mmol、1.0 eq)をエタノール(4 mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(2 mL)を加え、12時間攪拌した後、固形分を分離し、吸引ろ過した。フィルターケーキをMTBEで洗浄し、乾燥して、白色の固形物(133 mg、収率：63.9%)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):8.38(brs,3H), 7.77-7.79(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.42(s,1H), 7.35(d,J=82 Hz,1H), 7.35-7.38(m,1H), 4.83-4.84(d,2H), 3.61(s,2H), 2.62-2.67(m, 1H), 0.85-0.91(m, 4H).
化学式: C15H15FN2O3 分子量: 290.29 LC-MS(Pos, m/z)=291.1[M+H]+.
実施例26 (Z)-5-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1,3-ジオン(化合物31)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000128
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000129
2-シクロプロピル-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(150.0 mg、0.74 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(238.6 mg、0.89 mmol、1.2eq)をDMFに溶解した。K2CO3(153.4 mg、1.11 mmol、1.5 eq)を追加した。混合物を室温で6時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、水(10 mL)とEA(10 mL)を加えた。混合物を攪拌し、分液を行った。水相をEA(10 mL)で抽出し、有機相を合わせ、水で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA ＝ 1：1)で精製して、生成物(206mg、収率：71.3%)を得た。
ステップ2：(Z)-5-(((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピルイソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000130
(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(206 mg、0.53 mmol、1.0 eq)を EtOHに溶解した。塩化水素のエタノール溶液(2 mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。固体が分離した後、吸引ろ過を行い、生成物(81.73 mg、収率47.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.23 (s, 3H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J=84 Hz, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 0.84-0.94 (m, 4H).
化学式:C15H15FN2O3 分子量: 290.29 LC-MS (Pos, m/z)=291.11 [M+H]+.
実施例27 (Z)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン(化合物32)トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000131
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(2-((((7-シクロプロピル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000132
2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オン(200 mg、0.979 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル) -3-フルオロアリル)カルバメート(315 mg、1.175 mmol、1.2 eq)をトルエン(4 mL)に溶解した。Ag2CO3(351 mg、1.273 mmol、1.3 eq)を追加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、DCMとMeOHの混合溶媒(10：1、50 mL)を追加した。混合物を攪拌し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをMeOH(10 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA ＝ 1：1)で精製して生成物(110mg、収率：28.7%)を得た。
ステップ2：(Z)-6-(((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-1(2H)-オントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000133
中間体(Z)-tert-ブチル(2-((((7-シクロプロピル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル )カルバメート(110 mg、0.281 mmol、1.0eq)をDCM(4 mL)に溶解した。CF3COOH(0.5 mL)を追加した。混合物を12時間撹拌し、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 10：1)で精製して、生成物(83.5mg、収率：73.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.61 (s, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.09-7.29 (d, J=82 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.98-4.99 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45-3.54 (t, 2H), 2.91-2.94 (t, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 0.70-0.86 (m, 4H).
化学式: C15H18FN3O2 分子量: 291.33 LC-MS(Pos, m/z)=292.2 [M+H]+.
実施例28 (Z)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オン(化合物33)トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000134
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)- 3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000135
中間体2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オン(500.0 mg、2.63 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル( 2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(705.2 mg、2.63 mmol、1.0 eq)をトルエンに溶解した。Ag2CO3(1.089 g、3.95 mmol、1.5 eq)を追加した。混合物を60℃で4時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、DCMとMeOHの混合溶媒(10：1、50 mL)を追加した。混合物を攪拌し、吸引ろ過を行った。フィルターケーキをMeOH(10 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA ＝ 5：1～1：1)で精製して生成物(500mg、収率50.4%)を得た。
ステップ2：(Z)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007305196000136
中間体(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)-3 -フルオロアリル)カルバメート(500 mg、1.32 mmol、1.0 eq)をDCMに溶解した。CF3COOH(5 mL)を加えた。混合物を12時間撹拌し、濃縮して、得られた粗生成物を先ずシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 50：1～10：1)で精製し、次に凍結乾燥して生成物(350mg、収率 67.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.21 (d, J=84 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 0.78-0.83(m, 4H).
化学式:C14H16FN3O2 分子量: 277.30 LC-MS (Pos, m/z)=278.19 [M+H]+.
実施例29 (Z)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(化合物34)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000137
ステップ1：(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメートの合成
Figure 0007305196000138
2-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(200.0 mg、0.98 mmol、1.0 eq)と(Z)-tert-ブチル(2-(ブロモメチル)-3-フルオロアリル)カルバメート (316.7 mg、1.18 mmol、1.2 eq)をDMFに溶解した。K2CO3(204.0 mg、1.48 mmol、1.5 eq)を追加した。混合物を室温で6時間撹拌した。TLC検出で反応の完了後、水(10 mL)とEA(10 mL)を加えた。混合物を攪拌し、分液を行った。水相をEA(10 mL)で抽出し、有機相を合わせ、水で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して、生成物(350 mg、収率：91.1%)を得た。
ステップ2：(Z)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000139
中間体(Z)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(350 mg、0.89mmol、1.0eq)をEtOHに溶解した。塩化水素のエタノール溶液(2 mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。DCM(3 mL)とMTBE(5 mL)を加え、得られた混合物を濃縮し、固体を分離し、吸引ろ過を行い、生成物(206 mg、収率70.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.27 (s, 3H), 7.81-7.83 (d, 1H), 7.23 (d, J=84 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 4.78-4.79 (d, 2H), 3.43-3.52 (m, 4H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 0.63-0.78(m, 4H).
化学式:C16H19FN2O2 分子量: 290.34 LC-MS(Pos、m/z)=291.23 [M+H]+.
実施例30 (E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オン( 化合物21)塩酸塩の合成
Figure 0007305196000140
ステップ1： (E)-6-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-ピロロ-[3,4-c]ピリジン-3-オン塩酸塩の合成
Figure 0007305196000141
(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)-3- フルオロアリル)カルバメート(59.0 mg、0.16 mmol、1.0 eq)をEtOHに溶解した。塩化水素エタノール溶液(0.5 mL)を加えた。混合物を5時間撹拌し、濃縮した。MTBEを追加した。固体が分離し、吸引ろ過を行い、生成物(E)-6 -((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-1，2-ジヒドロ-3H-ピロロ-［3，4-c］-ピリジン-3-オン塩酸塩(13.6 mg、収率：28.4%)を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.49 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.34 (d, J=84 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 4H).
化学式: C14H16FN3O2 分子量: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.16 [M+H]+.
実施例31 (E)-6-(((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(化合物5)の合成
Figure 0007305196000142
実施例6のステップ1で得られた(E)-tert-ブチル(2-((((2-シクロプロピル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート(29.5 mg、0.0756mmol、1eq)をエタノール(2mL)に溶解した。塩化水素のエタノール溶液(2mL)を加えた。混合物を室温で3時間反応させた。LC-MS検出で反応の完了後、溶液を直接濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)を加えた。混合物をジクロロメタン/メタノール(10/1)(5mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH ＝ 10：1)で精製して、生成物(12mg、収率：49%)を得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):7.79-7.81(d,1H), 6.98(d, J=88 Hz,1H), 6.90-6.93(dd,1H), 6.88(s, 1H), 4.60-4.61(d,2H), 3.42-3.46(t,2H), 3.31(s,2H), 2.87-2.90(t,2H), 2.77-2.83(m,1H), 1.56(brs, 2H), 0.75-0.78(m, 2H), 0.66-0.72(m, 2H)
化学式: C16H19FN2O2 分子量: 290.14 LC-MS(Pos, m/z)=291.2[M+H]+.
実施例32 (Z)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(化合物23)の合成
Figure 0007305196000143
ステップ1：(Z)-2-((2-(アミノメチル)-3-フルオロアリル)オキシ)-6-シクロプロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの合成
Figure 0007305196000144
原料tert-ブチル(2-((((6-シクロプロピル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロアリル)カルバメート (280.0mg、0.72mmol、1.0eq)をDCMに溶解した。CF3COOH(2 mL)を加えた。混合物を12時間撹拌し、濃縮して、得られた粗生成物を先ず分取薄層クロマトグラフィー(DCM：MeOH = 10：1)で精製して、シス-トランス混合物(224.0 mg)を得た。それから、分取薄層クロマトグラフィー(DCM：Et3N = 98.5：1.5)で分割し、水(2 mL)を加えた。得られた混合物をDCM：MeOH(10：1、30mL)で抽出して、生成物(6.19mg、収率：2.95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.10-8.13 (m, 1H), 7.20 (d, J=84 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 4.98-4.99 (d, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 2H), 0.68-0.69(m, 2H).
化学式:C15H18FN3O2 分子量: 291.33 LC-MS(Pos, m/z)=292.25 [M+H]+.
本明細書では、以下の生物試験例において、投与量は、遊離化合物として計算した。
生物試験例1：化合物のrhVAP-1とMAO-A/Bに対する阻害活性の測定
試験化合物：上記表に示され、実施例の方法に従って調製された本発明の化合物
1. 化合物のrhVAP-1酵素に対する阻害活性
(1)機器、材料、試薬
多機能マイクロプレートリーダー(MD、FlexStation 3)、黒い不透過性96ウェルプレート(Corning)、rhVAP-1(PeproTech)
(2)化合物濃度希釈系列の調製
適量の試験化合物をDMSOに10mMに溶解し、保存した。実験前に、適切な量の10 mM試験化合物の母液をDMSOで10 μM溶液に希釈した。次に、DMSOで3倍希釈系列にて希釈を行い、10個の希釈系列の溶液を形成した。
(3)酵素溶液の調製
適切な量のタンパク質希釈剤をrhVAP-1粉末に添加して、母液1mg/mLを調製し、保存した。実験の前に、PBSで希釈し、4倍×濃度の酵素溶液を調製した。
(4)2×濃度基質混合液の調製
適切な量のベンジルアミンをPBSに添加し、溶解して、200mMのベンジルアミン溶液を調製した。2mM Amplex Red母液と500U/mL HRP母液を追加し、PBSで希釈し、2倍×濃度の基質混合溶液を調製した。
(5)試験方法
10μLの異なる濃度の化合物溶液、25μLの4×rhVAP-1酵素溶液、及び15μLのPBSを96ウェルプレートに添加し、振動により均一に混合し、37°Cで30分間インキュベートした。その後、2×基質混合液50μLを各ウェルに添加し、直ちにマイクロプレートリーダーで、565nmの励起光、590nmの発光にて、各ウェルの蛍光強度を検出し(5min/回)、検出時間は25分間であった。
阻害率は以下の式に従って計算した。
V(RFU/min)=(Ft(RFU)-F0(RFU))/(時間(min))
阻害率(%)= 100%-Vcmpd(RFU/min)/Vmax(RFU/min)×100%
V：蛍光変化率; Ft：時点tの蛍光読み取り値、F0：時点0での蛍光読み取り、時間：期間t、Vcmpd：試験化合物の蛍光変化率、Vmax：最強蛍光のウェルの変化率。
(6)用量-効果曲線のフィッティング
濃度の対数値をX軸とし、阻害率パーセントをY軸とし、分析ソフトウェア GraphPad Prism 5のlog(inhibitor) vs. response -Variable slopeフィッティング機能を使用して、各化合物の酵素活性に対するIC50値を取得した。
2. 化合物のMAO-A/B酵素に対する選択性
(1)機器、材料、試薬
マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer、EnVision)、384ウェルプレート(Perkin Elmer)、遠心分離機(Eppendorf)、MAO-GloTM(Promega)、MAO-A(Active Motif)、MAO-B(Active Motif)。
(2)化合物濃度希釈系列の調製
適量の試験化合物をDMSOに10mMに溶解し、保存した。実験前に、適切な量の10 mM試験化合物の母液をDMSOで100 μM溶液に希釈した。次に、DMSOで4倍希釈系列にて希釈を行い、6個の希釈系列の溶液を形成した。
(3)酵素溶液の調製
MAO-A/Bの母液を、MAO-A/B用のバファー液で2倍×濃度の酵素溶液に希釈した。
(4)2×濃度基質混合液の調製
MAO-A/B基質混合液の母液をMAO-A/B用のバファー液で2倍×濃度基質混合液に希釈した。
(5)試験方法
異なる濃度の化合物溶液又は溶媒を200nL、2×MAO-A/B酵素溶液を10μL、384ウェルプレートに添加し、振動により均一に混合し、37℃で60分間インキュベートした。2×基質混合液10μLを各ウェルに加え、直ちにマイクロプレートリーダーで535nmの励起光、587nmの発光にて、各ウェルの蛍光強度を検出し(5min/回)、検出時間は25分間であった。
阻害率は以下の式に従って計算した。
V(RFU/min)=(Ft(RFU)-F0(RFU))/(時間(min))
阻害率(%)=100%-Vcmpd(RFU/min)/Vmax(RFU/min) ×100%
V：蛍光変化率; Ft：時点tの蛍光読み取り値、F0：時点0での蛍光読み取り、時間：期間t、Vcmpd：試験化合物の蛍光変化率、Vmax：最強蛍光のウェルの変化率。
(6)用量-効果曲線のフィッティング
濃度の対数値をX軸とし、阻害率パーセントをY軸とし、分析ソフトウェア GraphPad Prism 5のlog(inhibitor) vs. response -Variable slopeフィッティング機能を使用して、各化合物の酵素活性に対するIC50値を取得した。
3. 試験の結果
Figure 0007305196000145
上記の表から明らかなように、本発明の化合物は、rhVAP-1酵素に対して優れた阻害活性を示した。このことは、本発明の化合物がVAP-1酵素の発現上昇又は活性増加に関連する疾患の予防及び/又は治療に適用できることを示した。また、本発明の化合物は、モノアミンオキシダーゼ(MAO)より、SSAO/VAP-1酵素に対して優れた特異的な選択性を示した。
生物試験例2：本発明の化合物のin vitroでの犬血漿に対する安定性の測定
ワーキングソリューションの準備：
試験化合物：約2 mgの試験化合物をDMSOで5 mMストック溶液に調製し、DMSOで1 mM溶液に希釈し、最後に水で50 μM試験化合物溶液に希釈した。
終了溶液：約2 mgのトルブタミド化合物をDMSOで1 mg/mLストック溶液に調製し、更にアセトニトリルで100 ng/mL終了溶液に希釈し、4°Cで保存した。
試験ステップ：
(1)冷凍したBeagle犬の血漿を37°Cのウォーターバス恒温槽でプレインキュベートし、解凍し、用意した。
(2)10μLの試験化合物(10μM)を490MのBeagle犬の血漿に添加し、試験化合物の最終濃度は0.2μMとなった。同じように、2つのサンプルを準備した。
(3)サンプルをボルテックスで均一に混合し、37℃のウォーターバス恒温発振器でインキュベートした。
(4)対応の時点(T = 0 h、0.5 h、1 h、2 h、その中、0 h時点のサンプルをインキュベートしなかった)、ステップ(2)の化合物及び血漿中の成分を反応させたことによって得られた40μLの反応溶液に400μLの停止溶液を添加し、得られた混合物を均一に混合し、-80℃で凍結し保存した。
(5)インキュベーション実験が完了した後、各時点でのサンプルチューブ内のサンプルを解凍し、均一に混合して、4℃の遠心分離機で12000 rpmで5分間遠心分離した。
(6)96ウェルのサンプルプレートに150μLの水を加え、50μLの上澄みをサンプルウェルに加えた。得られた混合物を均一に混合した後、LC-MS/MSサンプル分析を実施した。
データ分析：
計算式は以下に示した。保留率(%)= CTn/CT0
その中、CTnは各インキュベーション時間後の最終溶液中の化合物の測定濃度であり、n = 0.5時間、1時間、2時間、CT0は、インキュベーション開始時の最終溶液中の化合物の測定濃度である。
結果：
Figure 0007305196000146
表2から明らかなように、本発明の化合物は優れた血漿安定性を示した。
生物試験例3：本発明の化合物のヒト肝ミクロソームにおける安定性測定
培養系の構成：
Figure 0007305196000147
試験ステップ：
(1)肝ミクロソーム(20 mgタンパク質/mL)を-80°Cの冷蔵庫から取り出し、37°Cの恒温槽で3分間プレインキュベートし、解凍し、用意した。
(2)上記「培養系の構成」に従って、培養系(化合物とβ-NADPHを除く)の混合液を調製し、37℃の恒温槽で恒温槽内で 2分予備培養した。
(3)対照群(β-NADPHを除く)：30μLの水と30μLの化合物溶液(濃度：10μM)をステップ(2)の培養系の混合溶液240μLに加え、30秒間均一に混合した。総反応容量は300μLであった。同じサンプルを準備した。37℃の恒温水槽でサンプルをインキュベートした。タイミングを始め、サンプリングの時点は0minと60minに設定した。
(4)サンプル群：70μLのβ-NADPH溶液(10 mM)と70μLの化合物溶液(濃度：10μM)を、ステップ(2)の混合溶液560μLに加えた。総反応容量は700μLであった。30秒間均一に混合した。同じサンプルを準備した。37℃の恒温水槽でサンプルをインキュベートした。タイミングを始め、サンプリングの時点は、0min、5min、10min、20min、30min、と60minに設定した。
(5)3分間ボルテックスした後、サンプルを12000 rpmで5分間遠心分離した。
(6)50μLの上澄みに150μLの水を加えた。得られた混合物をボルテックスで均一に混合し、サンプルのLC/MS/MS分析を行った。
(7)データ解析と計算により、ClHのクリアランスが得られ、結果を表3に示した。
結果
Figure 0007305196000148
表3から明らかなように、本発明の化合物は、肝臓でのクリアランスの結果に優れた。このことは、本発明の化合物がin vivoで優れた代謝安定性を有することを示した。
生物試験例4：rhVAP-1酵素の時間依存阻害アッセイ
表4に従って、対応時間間隔で試験化合物をインキュベートした後、生物試験例1のrhVAP-1酵素試験法と同じ方法で、各時点で活性を測定した。
具体的には、10μLの異なる濃度の化合物溶液又は溶媒、25μLの4×rhVAP-1酵素溶液、及び15μLのPBSを96ウェルプレートに加え、振動で均一に混合し、37°Cで0min、3 min、6min、9min、12minインキュベートした。その後、2×基質混合液50μLを各ウェルに添加し、直ちにマイクロプレートリーダーで、565nmの励起光、590nmの発光にて、各ウェルの蛍光強度を検出し(5min/回)、検出時間は25分間であった。
Figure 0007305196000149
実験結果から明らかなように、0minで本発明の化合物がrhVAP-1酵素に迅速に結合し、強い親和性を示し、それにより阻害効果を迅速に発揮することを示した。IC50値は、プレインキュベーション時間の延長とともに徐々に減少し、その後安定した。このことは、本発明の化合物がrhVAP-1酵素に対して潜在的な不可逆的な阻害活性を有し、時間依存性であることを示した。
産業上の利用可能性
本発明のハロアリルアミン類化合物は、SSAO/VAP-1 タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療に対して有用であり、それに、本発明の化合物はSSAO/VAP-1酵素に対して優れた特異的な選択性を示す。

Claims (14)

  1. 式Iで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体であって：
    Figure 0007305196000150
    その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子から選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    L1は、単結合、又は-CR’R’’-、又は-O-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    Cy1は、置換基で置換されても良い下記の構造式を示し、
    Figure 0007305196000151
    その中、Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
    Z5、Z6、Z7はそれぞれ独立して、CH2又はNHから選択され、
    R8、R9はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、又は、R8とR9が結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、
    R10は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、
    R11、R12は水素原子であり、
    mは0又は1であり、
    pは1であり、
    R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
    Figure 0007305196000152
    から選択され、
    Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、置換基で置換されても良いC2-6アルケニル基、置換基で置換されても良いC2-6アルキニル基、置換基で置換されても良い3-8員シクロアルキル基、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い3-12員複素環基、置換基で置換されても良い5-10員ヘテロアリール基から選択され、又は、RaとRbが結合する原子と一緒に3-8員環になっても良く、Cy2は、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い3-12員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-10員ヘテロアリール基であり、nは0-4の整数であり、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、
    式i中、Z1、Z2、Z3、Z4の少なくとも一つはNで、且つ同時にNではなく、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合する。
  2. 下記の式IIで表される構造式を示す請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体であって、
    Figure 0007305196000153
    その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、F、Cl、Brから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    L1は-CR’R’’-、又は-O-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    Z1、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
    R8、R9はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基から選択され、又は、R8とR9が結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、
    R11、R12は水素原子であり、
    R10は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基から選択され、
    mは0又は1であり、
    R7は水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基から選択される。
  3. 下記の式IIIで表される構造式を示す請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体であって、
    Figure 0007305196000154
    その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、F、Cl、Brから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    L1は単結合であり、
    Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
    Z6、Z7はそれぞれ独立して、CH2又はNHから選択され、
    pは1であり、
    R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
    Figure 0007305196000155
    から選択され、
    Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、置換基で置換されても良いC2-6アルケニル基、置換基で置換されても良いC2-6アルキニル基、置換基で置換されても良い3-8員シクロアルキル基、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基から選択され、又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良く、Cy2は、置換基で置換されても良いフェニル基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基であり、nは0-3の整数であり、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択される。
  4. Cy1は、置換基で置換されても良い以下の構造式を示し、
    Figure 0007305196000156
    その中、Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
    Z5、Z6、Z7はそれぞれ独立して、CH2又はNHから選択され、
    R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、又は、R8とR9、R11とR12の少なくとも一組が結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、又は、R8又はR9及び連結している原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、
    R10は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基、5-10員ヘテロアリール基から選択され、
    R11、R12は水素原子であり、
    mは0又は1であり、
    pは1であり、
    R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
    Figure 0007305196000157
    から選択され、
    Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、置換基で置換されても良いC2-6アルケニル基、置換基で置換されても良いC2-6アルキニル基、置換基で置換されても良い3-8員シクロアルキル基、置換基で置換されても良いアリール基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基又は置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基から選択され、又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良く、Cy2は、置換基で置換されても良いフェニル基、置換基で置換されても良い4-6員複素環基、又は置換基で置換されても良い5-6員ヘテロアリール基であり、nは0-3の整数であり、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択され、
    式i中、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合し、mは0であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基、アリール基、4-6員複素環基又は5-10員ヘテロアリール基から選択され、
    式i中、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合し、mは1であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択され、
    式iii、式ivと式vの中、5員環はL1と結合し、6員環はR7と結合する請求項1記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体。
  5. 下記の式IIで表される構造式を示す請求項1又は4記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体であって、
    Figure 0007305196000158
    その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、F、Cl、Brから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    L1は、単結合、-CR’R’’-、-O-又は-S-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    Z1、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
    R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基から選択され、又は、R8とR9、R11とR12の少なくとも一組が結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、又は、R8又はR9はR11又はR12及び結合する原子と一緒に3-6員シクロアルキル基になっても良く、
    R10は水素原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又は3-6員シクロアルキル基から選択され、
    R11、R12は水素原子であり、
    mは0又は1であり、
    R7は水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    Z1、Z3、Z4の少なくとも一つはNであり、
    式IIで表される化合物の中、カルボニル基を有する左側の環におけるmは0であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又は3-6員シクロアルキル基から選択され、又は
    式IIで表される化合物の中、カルボニル基を有する左側の環におけるmは1であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される。
  6. R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、Fから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6は水素原子であり、
    L1は-O-であり、
    Z1、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CH又はNから選択され、
    R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、又は、R8とR9が結合する原子と一緒にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンになっても良く、
    R10は分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択され、
    R11、R12は水素原子であり、
    mは0又は1であり、
    R7は水素原子である
    請求項5記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体。
  7. R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、Fから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6は水素原子であり、
    L1は、単結合であり、
    Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立して、CHであり、
    Z6、Z7はそれぞれ独立して、CH2又はNHから選択され、
    pは1であり、
    R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
    Figure 0007305196000159
    から選択され、
    Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基から選択され、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシ基C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル基アミノ基、(C1-6アルキル基)2アミノ基、C1-6アルキル基カルボニルアミノ基、3-8員シクロアルキル基、フェニル基、4-6員複素環基、5-6員ヘテロアリール基から選択され、
    又は、RaとRbが結合する原子と一緒に4-6員環になっても良い
    請求項3記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体。
  8. 式i中、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合し、mは0であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択され、
    式i中、Z1、Z2、Z3、Z4で形成した環はL1と結合し、mは1であると、R10はヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、分岐C1-6アルキル基、3員シクロアルキル基又は4員シクロアルキル基から選択される
    請求項4記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体。
  9. 式IVで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体であって、
    Figure 0007305196000160
    その中、R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、F、Cl、Brから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    L1は-CR’R’’-又は-O-であり、R’とR’’はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    Z8、Z9、Z10はそれぞれ独立して、CHであり、
    pは1であり、
    R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
    Figure 0007305196000161
    から選択され、
    Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、又は置換基で置換されても良いC1-6アルキル基から選択され、ここで記載した置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選択される。
  10. R1とR2はそれぞれ独立して、水素原子、Fから選択され、且つR1とR2同時に水素原子ではなく、
    R3とR4はそれぞれ独立して、水素原子又はC1-6アルキル基から選択され、
    R5とR6は水素原子であり、
    L1は-O-であり、
    Z8、Z9、Z10はそれぞれ独立して、CHであり、
    pは1であり、
    R7はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
    Figure 0007305196000162
    から選択され、
    Ra、RbとRcはそれぞれ独立して、水素原子、置換基で置換されても良いC1-6アルキル基、前記置換基はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基、アミノ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選択される
    請求項9記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体。
  11. 以下の化合物から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体：
    Figure 0007305196000163
    Figure 0007305196000164
  12. 請求項1-11の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体を含有する医薬組成物であって、更に薬学的に許容可能な担体を任意的に含むことを特徴とする医薬組成物。
  13. 請求項1-11の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はそれらの立体異性体の、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療のための医薬品の製造のための使用。
  14. 請求項12に記載の医薬組成物の、SSAO/VAP-1タンパク質に関連の疾患又はSSAO/VAP-1タンパク質により介在する疾患の防止及び/又は治療のための医薬品の製造のための使用。
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