BR112021005920A2 - inibidores de vap-1 - Google Patents

Abstract

são fornecidos no presente documento compostos e métodos de uso dos mesmos para a modulação de atividade de vap-1.

Description

“INIBIDORES DE VAP-1”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº US 62/738.933, depositado em 28 de setembro de 2018; a revelação do pedido anterior é considerada parte de, e é incorporada a título de referência em sua totalidade na revelação deste pedido.

ANTECEDENTES

[0002] Existe uma necessidade na técnica médica de compostos para o tratamento eficaz de doenças e transtornos mediados por atividade de proteína VAP-1, como uveíte. São reveladas no presente documento soluções para esse e outros problemas na técnica.

BREVE SUMÁRIO DA REVELAÇÃO

[0003] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um composto que tem a Fórmula estrutural (IV): (IV), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo; em que: X1 e X4 são independentemente =N- ou =CH-; X5 é =N- ou -CR5-; X6 é =N- ou -CR6-; Y é uma ligação, -O-, -S-, -NR7-, -OCX2-, -(CH2)z2W-, -C(O)O- ou -C(O)NH-; W é uma ligação, -O-, -S- ou -NH-;

z1 e z2 são independentemente um número inteiro de 0 a 3; n1, n2, n5, n6 e n7 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m5, m6, m7, v1, v2, v5, v6 e v7 são independentemente 1 ou 2; L1 é uma ligação, -O-, -S-, -NR1L-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1L é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX1.13, - CHX1.12, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, - ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, - NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila R12-substituída ou não substituída, heteroalquila R12-substituída ou não substituída, cicloalquila R12- substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12- substituída ou não substituída, arila R12-substituída ou não substituída ou heteroarila R12-substituída ou não substituída, ou pelo menos um aminoácido; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, -CN, - SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -

C(O)NR2BR2C, -OR2A, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou -F; R5 é hidrogênio, halogênio, -CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, - N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, - NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, - NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é hidrogênio, halogênio, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, - N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, - NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, - NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, -CN, - SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, - C(O)NR7BR7C, -OR7A, -OCX7.13, -OCHX7.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R12 é hidrogênio, halogênio, -CX12.13, -CHX12.12, -CH2X12.1, -CN, -SOn12R12A, -SOv12NR12BR12C, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, - C(O)NR12BR12C, -OR12A, -OCX12.13, -OCHX12.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12A-substituída ou não substituída, heteroalquila R12A-substituída ou não substituída, cicloalquila R12A-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12A-substituída ou não substituída, arila R12A-substituída ou não substituída ou heteroarila R12A-substituída ou não substituída; R1B é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12B-substituída ou não substituída, heteroalquila R12B-substituída ou não substituída, cicloalquila R12B-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12B-substituída ou não substituída, arila R12B-substituída ou não substituída ou heteroarila R12B-substituída ou não substituída; R1C é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12C-substituída ou não substituída, heteroalquila R12C-substituída ou não substituída,

cicloalquila R12C-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12C-substituída ou não substituída, arila R12C-substituída ou não substituída ou heteroarila R12C-substituída ou não substituída; ou substituintes R1B e R1C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1D é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12D-substituída ou não substituída, heteroalquila R12D-substituída ou não substituída, cicloalquila R12D-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12D-substituída ou não substituída, arila R12D-substituída ou não substituída ou heteroarila R12D-substituída ou não substituída; R2A, R2B, R2C, R2D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R12A, R12B, R12C, e R12D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, - CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou R2B e R2C; R5B e R5C; R6B e R6C; R7B e R7C; R8B e R8C; ou substituintes R12B e R12C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X, X1.1, X2.1, X5.1, X6.1, X7.1 e X12.1 são independentemente -Cl,

-Br, -I ou -F.

[0004] Em outro aspecto é fornecida uma composição farmacêutica, que compreende um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI- B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0005] Em um aspecto, é fornecido um método de inibição de proteína de adesão vascular-1 (VAP-1) com um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI- A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0006] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método de tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença oftálmica em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0007] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uveíte um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI- B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0008] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0009] São fornecidos no presente documento, por exemplo, compostos e composições para inibição de proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), e composições farmacêuticas que compreendem a mesma. Também são fornecidos no presente documento, por exemplo, métodos de tratamento ou prevenção de uma doença, transtorno ou condição ou um sintoma da mesma, mediado por modulação (por exemplo, inibição) de VAP-1. I. Definições

[0010] As abreviaturas usadas no presente documento têm seu significado convencional dentro das técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas apresentadas no presente documento são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas.

[0011] Onde os grupos de substituintes são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, as mesmas abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.

[0012] O termo "alquila", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, uma cadeia de carbono linear (isto é, não ramificada) ou ramificada (ou carbono) ou combinação da mesma, que pode ser completamente saturada, mono ou poli- insaturada e pode incluir radicais mono, di e multivalentes, tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, C1- C10 significa um a dez carbonos). Alquila é uma cadeia não ciclizada. Os exemplos de radicais de hidrocarboneto saturado incluem, porém sem limitação, grupos, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, (ciclo-hexil)metila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similares. Um grupo alquila insaturado é um que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Os exemplos de grupos alquila insaturados incluem, porém sem limitação, vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2- (butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os homólogos e isômeros superiores. Um alcóxi é uma alquila fixada ao restante da molécula através de um ligante oxigênio (-O-).

[0013] O termo "alquileno", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, um radical divalente derivado de uma alquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferenciais no presente documento.

Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, que tem em geral oito ou menos átomos de carbono. O termo "alquenileno", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, um radical divalente derivado de um alceno.

[0014] O termo "heteroalquila", propriamente ou em combinação com outro termo, significa, salvo se estabelecido de outro modo, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou combinações da mesma, que inclui pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, O, N, P, Si e S), e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo (ou heteroátomos) (por exemplo, N, S, Si ou P) pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição na qual o grupo alquila é fixado ao restante da molécula. Heteroalquila é uma cadeia não ciclizada. Os exemplos incluem, porém sem limitação: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, - S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2- CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 e -CN. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Uma fração de heteroalquila pode incluir um heteroátomo (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir dois heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir três heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir quatro heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir cinco heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir até 8 heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P).

[0015] De modo similar, o termo "heteroalquileno", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, um radical divalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer uma ou ambas as terminações de cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, e similares). Além disso, para os grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é implicada pela direção na qual a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- quanto -R'C(O)2-. Como descrito acima, os grupos heteroalquila, como usado no presente documento, incluem aqueles grupos que são fixados ao restante da molécula através de um heteroátomo, como - C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' e/ou -SO2R’. Onde "heteroalquila" é mencionada, seguida por menções de grupos heteroalquila específicos, como -NR'R" ou similares, ficará entendido que os termos heteroalquila e -NR'R" não são redundantes ou mutuamente exclusivos. De preferência, os grupos heteroalquila específicos são mencionados para adicionar clareza. Assim, o termo "heteroalquila" não deve ser interpretado no presente documento como excluindo grupos heteroalquila específicos, como -NR'R" ou similares.

[0016] Os termos "cicloalquila" e “heterocicloalquila", propriamente ou em combinação com outros termos, significam, salvo se estabelecido de outro modo, versões cíclicas de "alquila" e "heteroalquila", respectivamente. Cicloalquila e heterocicloalquila não são aromáticas. Adicionalmente, para heterocicloalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo é fixado ao restante da molécula. Os exemplos de cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila e similares. Os exemplos de heterocicloalquila incluem, porém sem limitação, 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridila), 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4- morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra- hidrofuran-3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3- ila, 1-piperazinila, 2-piperazinila e similares. Um "cicloalquileno" e um "heterocicloalquileno", sozinho ou como parte de um outro substituinte, significa um radical divalente derivado de uma cicloalquila e heterocicloalquila, respectivamente. “Cicloalquila” também se destina a se referir a anéis de hidrocarboneto bicíclicos e policíclicos como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc.

[0017] Os termos "halo" ou "halogênio", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significam, salvo se estabelecido de outro modo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, os termos como "haloalquila" são destinados a incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "halo(C1-C4)alquila” inclui, porém sem limitação, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e similares.

[0018] O termo "acila" significa, salvo se estabelecido de outro modo, -C(O)R onde R é uma alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[0019] O termo "arila" significa, salvo se estabelecido de outro modo, um substituinte de hidrocarboneto poli- insaturado, aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (de preferência de 1 a 3 anéis) que são fusionados juntos (isto é, uma arila de anel fusionado) ou ligados covalentemente. Uma arila de anel fusionado se refere a múltiplos anéis fusionados juntos em que pelo menos um dos anéis fusionados é um anel de arila. O termo "heteroarila" se refere a grupos arila (ou anéis) que contêm pelo menos um heteroátomo como N, O ou S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o átomo (ou átomos) de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Assim, o termo "heteroarila" inclui grupos heteroarila de anel fusionado (isto é, múltiplos anéis fusionados juntos em que pelo menos um dos anéis fusionados é um anel heteroaromático). Um heteroarileno de anel 5,6-fusionado se refere a dois anéis fusionados juntos, em que um anel tem 5 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel de heteroarila. De modo semelhante, um heteroarileno de anel 6,6-fusionado se refere a dois anéis fusionados juntos, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel de heteroarila.

E um heteroarileno de anel 6,5-fusionado se refere a dois anéis fusionados juntos, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 5 membros, e em que pelo menos um anel é um anel de heteroarila.

Um grupo heteroarila pode ser fixado ao restante da molécula através de um carbono ou heteroátomo.

Os exemplos não limitativos de grupos arila e heteroarila incluem fenila, naftila, pirrolila, pirazolila, piridazinila, triazinila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, purinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, benzotiazolila, benzoxazoil benzimidazolila, benzofurano, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, benzotiofenila, isoquinolila, quinoxalinila, quinolila, 1- naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2- tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2- tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2- pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2- benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5- isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila.

Os substituintes para cada um dos sistemas de anel de arila e heteroarila observados acima são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.

Um "arileno" e um "heteroarileno", sozinho ou como parte de um outro substituinte, significam um radical divalente derivado de uma arila e heteroarila, respectivamente.

Um substituinte de grupo heteroarila pode ser ligado por -O- a um heteroátomo de anel nitrogênio.

[0020] Os anéis espirocíclicos são dois ou mais anéis em que anéis adjacentes são fixados através de um único átomo. Os anéis individuais dentro de anéis espirocíclicos podem ser idênticos ou diferentes. Os anéis individuais em anéis espirocíclicos podem ser substituídos ou não substituídos e podem ter diferentes substituintes de outros anéis individuais dentro de um conjunto de anéis espirocíclicos. Os possíveis substituintes para anéis individuais dentro de anéis espirocíclicos são os possíveis substituintes para o mesmo anel quando não parte de anéis espirocíclicos (por exemplo, substituintes para anéis de cicloalquila ou heterocicloalquila). Os anéis espirocíclicos podem ser cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído e os anéis individuais dentro de um grupo de anel espirocíclico podem ser qualquer um da lista imediatamente anterior, que incluem tendo todos os anéis de um tipo (por exemplo, todos os anéis sendo heterocicloalquileno substituído em que cada anel pode ser igual ou diferente do heterocicloalquileno substituído). Quando se faz referência a um sistema de anel espirocíclico, os anéis espirocíclicos heterocíclicos significam anéis espirocíclicos em que pelo menos um anel é um anel heterocíclico e em que cada anel pode ser um anel diferente. Quando se faz referência a um sistema de anel espirocíclico, os anéis espirocíclicos substituídos significam que pelo menos um anel é substituído e cada substituinte pode ser opcionalmente diferente.

[0021] O símbolo “ ” denota o ponto de fixação de uma fração química ao restante ou a uma molécula ou fórmula química.

[0022] O termo "oxo", como usado no presente documento, significa um oxigênio que tem ligação dupla com um átomo de carbono.

[0023] O termo "alquilarileno" como uma fração de arileno covalentemente ligada a uma fração de alquileno (também chamada no presente documento de ligante de alquileno). Em algumas modalidades, o grupo alquilarileno tem a fórmula: ou .

[0024] Uma fração de alquilarileno pode ser substituída (por exemplo, com um grupo de substituinte) na fração de alquileno ou no ligante de arileno (por exemplo, nos carbonos 2, 3, 4 ou 6) por halogênio, oxo, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, - Cl3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3 -SO3H, -OSO3H, -so2nh2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, C1-C5 alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila de 2 a 5 membros não substituída ou substituída). Em algumas modalidades, o alquilarileno é não substituído.

[0025] Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquila", "heteroalquila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila" e "heteroarila") inclui tanto formas substituídas quanto não substituídas do radical indicado. Certos substituintes para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.

[0026] Os substituintes para os radicais alquila e heteroalquila (que incluem aqueles grupos muitas vezes chamados de alquileno, alquenila, heteroalquileno,

heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais de uma variedade de grupos selecionados a partir de, porém sem limitação, -OR', =O, =NR', =N-OR', - NR'R'', -SR', -halogênio, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'- C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR- C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, - NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', em um número na faixa de zero a (2m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical.

R, R', R'', R''' e R'''’ se refere, cada um, de preferência independentemente a hidrogênio, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída (por exemplo, arila substituída com 1-3 halogênios), heteroarila substituída ou não substituída, alquila substituída ou não substituída, alcóxi ou grupos tioalcóxi ou grupos arilalquila.

Quando um composto descrito no presente documento inclui mais que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado como são cada um dos grupos R', R'', R''' e R'''' quando mais de um desses grupos está presente.

Quando R e R'' são fixados ao mesmo átomo de nitrogênio, os mesmos podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros.

Por exemplo, -NR'R'’ inclui, porém sem limitação, 1- pirrolidinila e 4-morfolinila.

A partir da discussão acima de substituintes, um de elemento versado na técnica compreenderá que o termo "alquila" é destinado a incluir grupos que incluem átomos de carbono ligados a grupos diferentes de grupos hidrogênio, como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, - C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 e similares).

[0027] Similar aos substituintes descritos para o radical alquila, os substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são selecionados a partir de, por exemplo: - OR', -NR'R'', -SR', -halogênio, -SiR'R''R''', -OC(O)R', - C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'- C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR- C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, - R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1-C4)alcóxi e fluoro(C1-C4)alquila, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', em um número em uma faixa de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e em que R', R'', R''' e R'''' são, independentemente, selecionados preferencialmente a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e heteroarila substituída ou não substituída. Quando um composto descrito no presente documento inclui mais que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado como são cada um dos grupos R', R'', R''' e R'''' quando mais de um desses grupos está presente.

[0028] Os substituintes para os anéis (por exemplo,

cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno ou heteroarileno) podem ser retratados como substituintes no anel em vez de em um átomo específico de um anel (comumente chamado de substituinte oscilante). Em tal caso, o substituinte pode ser fixado a qualquer um dos átomos de anel (obedecendo às regras de valência química) e no caso de anéis fusionados ou anéis espirocíclicos, um substituinte retratado como associado a um membro dos anéis fusionados ou anéis espirocíclicos (um substituinte oscilante em um único anel), pode ser um substituinte em qualquer um dos anéis fusionados ou anéis espirocíclicos (um substituinte oscilante em múltiplos anéis). Quando um substituinte é fixado a um anel, mas não um átomo específico (um substituinte oscilante), e um subscrito para o substituinte é um número inteiro maior que um, os múltiplos substituintes podem estar no mesmo átomo, mesmo anel, átomos diferentes, anéis fusionados diferentes, anéis espirocíclicos diferentes e cada substituinte pode ser opcionalmente diferente.

Onde um ponto de fixação de um anel ao restante de uma molécula não é limitado a um único átomo (um substituinte oscilante), o ponto de fixação pode ser qualquer átomo do anel e no caso de um anel fusionado ou anel espirocíclico, qualquer átomo de qualquer um dos anéis fusionados ou anéis espirocíclicos enquanto obedecem às regras de valência química.

Onde um anel, anéis fusionados ou anéis espirocíclicos contiverem um ou mais heteroátomos de anel e o anel, os anéis fusionados ou os anéis espirocíclicos são mostrados com um ou mais substituintes oscilantes (incluindo, porém sem limitação, pontos de fixação ao restante da molécula), os substituintes oscilantes podem ser ligados aos heteroátomos. Onde os heteroátomos de anel são mostrados ligados a um ou mais hidrogênios (por exemplo, um nitrogênio de anel com duas ligações aos átomos de anel e uma terceira ligação a um hidrogênio) na estrutura ou fórmula com o substituinte oscilante, quando o heteroátomo é ligado ao substituinte oscilante, ficará entendido que o substituinte substitui o hidrogênio, enquanto obedece as regras de valência química.

[0029] Dois ou mais substituintes podem ser opcionalmente unidos para formar grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Tais denominados substituintes formadores de anel são tipicamente, apesar de não necessariamente, encontrados fixados a uma estrutura de base cíclica. Em uma modalidade, os substituintes formadores de anel são fixados a membros adjacentes da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel fixados a membros adjacentes de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura de anel fusionado. Em uma outra modalidade, os substituintes formadores de anel são fixados a um único membro da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel fixados a um único membro de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Ainda em uma outra modalidade, os substituintes formadores de anel são fixados a membros não adjacentes da estrutura de base.

[0030] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem formar opcionalmente um anel da fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, em que T e U são independentemente -NR-, -O-, -CRR'-, ou uma única ligação, e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2NR- ou uma única ligação e r é um número inteiro de 1 a

4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula - (CRR')S-X'- (C''R''R''')d-, onde s e d são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X' é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2NR'-. Os substituintes R, R', R'' e R''' são de preferência independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e heteroarila substituída ou não substituída.

[0031] Como usado no presente documento, os termos "heteroátomo" ou "heteroátomo de anel" são destinados a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si).

[0032] Um "grupo de substituinte", como usado no presente documento, significa um grupo selecionado a partir das seguintes frações: (A) oxo, halogênio, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, - SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquila não substituída, heteroalquila não substituída,

cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída, e

(B) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de: (i) oxo, halogênio, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, - SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquila não substituída, heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída, e (ii) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de: (a) oxo, halogênio, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, - SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquila não substituída, heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída, e (b) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, substituída com pelo menos um substituinte selecionado a partir de: oxo, halogênio, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, - SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)

NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, alquila não substituída, heteroalquila não substituída, cicloalquila não substituída, heterocicloalquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída.

[0033] Um "substituinte de tamanho limitado" ou "grupo de substituinte de tamanho limitado", como usado no presente documento, significa um grupo selecionado a partir de todos os substituintes descritos acima para um "grupo de substituinte", em que cada alquila substituída ou não substituída é uma C1-C20 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 20 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída.

[0034] Um "substituinte inferior" ou "grupo de substituinte inferior", como usado no presente documento, significa um grupo selecionado a partir de todos os substituintes descritos acima para um "grupo de substituinte", em que cada alquila substituída ou não substituída é uma C1-C8 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 9 membros substituída ou não substituída.

[0035] Em algumas modalidades, cada grupo substituído descrito nos compostos no presente documento é substituído com pelo menos um grupo de substituinte. Mais especificamente, em algumas modalidades, cada alquila substituída, heteroalquila substituída, cicloalquila substituída, heterocicloalquila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno substituído, arileno substituído e/ou heteroarileno substituído descrito nos compostos no presente documento são substituídos por pelo menos um grupo de substituinte. Em outras modalidades, pelo menos um ou todos esses grupos são substituídos por pelo menos um grupo de substituinte de tamanho limitado. Em outras modalidades, pelo menos um ou todos esses grupos são substituídos por pelo menos um grupo substituinte inferior.

[0036] Em outras modalidades dos compostos no presente documento, cada alquila substituída ou não substituída pode ser uma C1-C20 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 20 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e/ou cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída. Em algumas modalidades dos compostos no presente documento, cada alquileno substituído ou não substituído é um C1-C20 alquileno substituído ou não substituído, cada heteroalquileno substituído ou não substituído é um heteroalquileno de 2 a 20 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquileno substituído ou não substituído é um C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, cada heterocicloalquileno substituído ou não substituído é um heterocicloalquileno de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, cada arileno substituído ou não substituído é um C6-C10 arileno substituído ou não substituído e/ou cada heteroarileno substituído ou não substituído é um heteroarileno de 5 a 10 membros substituído ou não substituído.

[0037] Em algumas modalidades, cada alquila substituída ou não substituída é uma C1-C8 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e/ou cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 9 membros substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, cada alquileno substituído ou não substituído é um C1-C8 alquileno substituído ou não substituído, cada heteroalquileno substituído ou não substituído é um heteroalquileno de 2 a 8 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquileno substituído ou não substituído é um C3-C7 cicloalquileno substituído ou não substituído, cada heterocicloalquileno substituído ou não substituído é um heterocicloalquileno de 3 a 7 membros substituído ou não substituído, cada arileno substituído ou não substituído é um C6-C10 arileno substituído ou não substituído e/ou cada heteroarileno substituído ou não substituído é um heteroarileno de 5 a 9 membros substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o composto é uma espécie química estabelecida na seção de Exemplos, nas figuras ou nas tabelas abaixo.

[0038] Certos compostos da presente revelação possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos ou quirais) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos e isômeros individuais são abrangidos no escopo da presente revelação. Os compostos da presente revelação não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como muito instáveis para sintetizar e/ou isolar. A presente revelação é destinada a incluir compostos em formas opticamente puras ou racêmicas. (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- isômeros opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E quanto Z.

[0039] Como usado no presente documento, o termo "isômeros" se refere a compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e, por conseguinte, o mesmo peso molecular, mas difere em relação à configuração ou disposição estrutural dos átomos.

[0040] O termo "tautômero", como usado no presente documento, se refere a um dentre dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.

[0041] Estará evidente para um técnico no assunto que certos compostos dessa revelação podem existir em formas tautoméricas, todas tais formas tautoméricas dos compostos que estão no escopo da revelação.

[0042] Salvo se estabelecido de outro modo, as estruturas retratadas no presente documento também devem incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, únicos isômeros estereoquímicos, bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos, estão no escopo da revelação.

[0043] Salvo se indicado de outro modo, as estruturas representadas no presente documento também são destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão no escopo dessa revelação.

[0044] Os compostos da presente revelação também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente revelação, se radioativas ou não, são abrangidas pelo escopo da presente revelação.

[0045] O termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Em certas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre- 36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), iodo-123 (123I), iodo-125

(125I), iodo-127 (127I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma estável, isto é, não radioativa. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrogênio- 14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre- 36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br) e iodo-127 (127I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma instável, isto é, radioativa. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono- 14 (14C), nitrogênio-13 (13N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Será entendido que, em um composto como fornecido no presente documento, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo ou qualquer carbono pode ser 13C, por exemplo ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, por exemplo ou qualquer oxigênio pode ser 18O, por exemplo, quando viável de acordo com o julgamento do elemento versado na técnica. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de deutério (D).

[0046] Deve-se notar que, ao longo de todo o pedido,

alternativas são descritas em grupos de Markush, por exemplo, cada posição de aminoácido contém mais que um aminoácido possível. Contempla-se especificamente que cada membro do grupo Markush deve ser considerado separadamente, compreendendo, através disso, outra modalidade, e o grupo Markush não deve ser lido como uma unidade única.

[0047] “Análogo” é usado de acordo com seu significado comum simples dentro da Química e Biologia e se refere a um composto químico que é estruturalmente similar a outro composto (isto é, um denominado composto de "referência"), mas difere, em sua composição, por exemplo, na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional particular ou na substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional ou na estereoquímica absoluta de um ou mais centros quirais do composto de referência. Consequentemente, um análogo é um composto que é similar ou comparável em função e aparência, mas não em estrutura ou origem a um composto de referência.

[0048] Os termos "um" ou "uma" como usado no presente documento significam um ou mais. Além disso, a frase "substituído com um [ou uma]", como usado no presente documento, significa que o grupo específico pode ser substituído com um ou mais dentre qualquer um ou todos os denominados substituintes. Por exemplo, onde um grupo, como um grupo alquila ou heteroarila, for "substituído com uma C1-C20 alquila não substituída ou heteroalquila de 2 a 20 membros não substituída", o grupo pode conter uma ou mais C1-C20 alquilas não substituídas e/ou uma ou mais heteroalquilas de 2 a 20 membros não substituídas.

[0049] Ademais, onde uma fração é substituída por um substituinte R, o grupo pode ser denominado como "R- substituído". Onde uma fração é R-substituída, a fração é substituída por pelo menos um substituinte R e cada substituinte R é opcionalmente diferente. Onde um grupo R particular está presente na descrição de um gênero químico (como Fórmula (I)), um símbolo do alfabeto Romano pode ser usado para distinguir cada aparência daquele grupo R particular. Por exemplo, onde múltiplos substituintes R13 estão presentes, cada substituinte R13 pode ser distinguido como R13A, R13B, R13C, R13D, etc., em que cada um dentre R13A, R13B, R13C, R13D, etc. é definido no escopo da definição de R13 e de modo opcional e diferente.

[0050] As descrições de compostos da presente revelação são limitadas por princípios de ligação química conhecida àquele técnico no assunto. Consequentemente, onde um grupo puder ser substituído por um ou mais dentre inúmeros substituintes, tais substituições são selecionadas de modo a atender os princípios da ligação química e a gerar compostos que não são inerentemente instáveis e/ou seriam conhecidos a um de habilidade comum na técnica como propenso a ser instável mediante condições ambientais, como condições aquosas, neutras e várias condições fisiológicas conhecidas. Por exemplo, uma heterocicloalquila ou heteroarila é fixada ao restante da molécula através de um heteroátomo de anel em conformidade com os princípios de ligação química conhecidos àquele versado na técnica evitando, através disso, compostos inerentemente instáveis.

[0051] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” é destinado a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis,

dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos no presente documento.

Quando os compostos da presente revelação contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de ácido podem ser obtidos colocando-se a forma neutra de tais compostos em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, puros ou em um solvente inerte adequado.

Exemplos não limitadores de sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis base incluem, porém sem limitação, sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou sal de magnésio, ou um sal similar.

Quando compostos da presente revelação contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos colocando-se forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puros ou em um solvente inerte adequado.

Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como ácidos clorídricos, bromídricos, nítricos, carbônicos, mono- hidrogecarbônicos, fosfóricos, mono-hidrogefosfóricos, di- hidrogefosfóricos, sulfúricos, mono-hidrogessulfúrico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartático, oxálico, metanossulfônico e semelhantes.

Também são incluídos sais de aminoácidos como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunôricos e semelhantes (consultar, por exemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of

Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente revelação contêm tanto funcionalidades básicas quanto ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição ácida ou básica.

[0052] Desse modo, os compostos da presente revelação podem existir como sais, como com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A presente revelação inclui tais sais. Exemplos não limitativos de tais sais incluem cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, proprionatos, tartratos (por exemplo, (+)-tartratos, (-)- tartratos, ou misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas), succinatos, benzoatos, e sais com aminoácidos, como ácido glutâmico, e sais de amônia quaternária (por exemplo, iodeto de metila, iodeto de etila e semelhantes). Esses sais podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica pelos técnicos no assunto.

[0053] As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas colocando-se o sal com uma base ou um ácido e isolando o composto parente da forma convencional.

[0054] Além das formas de sal, a presente revelação fornece compostos, que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento são aqueles compostos que prontamente sofrem alterações sob condições fisiológicas para fornecerem os compostos da presente revelação. Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento podem ser convertidos in vivo após a administração.

[0055] Determinados compostos da presente revelação podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas.

[0056] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” e “carreador farmaceuticamente aceitável” se referem a uma substância que auxilia a administração de um composto a e absorção por um indivíduo e podem ser incluídos nas composições da presente revelação sem causar um efeito toxicológico adverso significativo ao paciente. Exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, Ringer lactado, sacarose normal, glicose normal, ligantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, saborizantes, soluções salinas (como solução de Ringe), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácido graxo, hidroximetilcelulose, pirrolidina de polivinila e cores, e semelhantes. Tais preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliadores como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsionantes, sais para influenciar pressão osmótica, tampões, corantes e/ou substâncias aromáticas e semelhantes que não reagem de forma deletéria com os compostos da revelação. Um técnico no assunto reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente revelação.

[0057] O termo “preparação” se destina a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como um carreador que fornece uma cápsula na qual o componente ativo com ou sem outros carreadores, é cercado por um carreador, que está, desse modo, em associação com o mesmo. De modo similar, selos e drágeas são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos e drágeas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.

[0058] Um “inibidor de VAP-1” se refere a um composto (por exemplo, compostos descritos no presente documento) que reduz a atividade de VAP-1 quando comparada a um controle, como ausência do composto ou um composto com inatividade conhecida.

[0059] Proteína de adesão vascular-1 (VAP-1) é um membro da família de amina oxidases contendo cobre/amina oxidase sensível à semicarbazina (AOC/SSAO), encontrada em humanos como uma forma ligada à membrana e uma forma solúvel. A forma ligada à membrana de VAP-1 é principalmente expressa em células endoteliais, células musculares lisas e adipócitos, enquanto a VAP-1 solúvel é liberada no plasma principalmente das células endoteliais vasculares. VAP-1 tem um domínio de adesão distal e um sítio de amina oxidase enzimaticamente ativa fora da membrana. Como uma molécula de adesão, VAP-1 está envolvida na rolagem, adesão e transmigração de leucócitos, que são importantes no extravasamento de leucócitos para locais de inflamação. VAP-1 também atua como uma amina oxidase. Possui topaquinona (TPQ) no sítio ativo como um cofator e catalisa a conversão de aminas primárias, por exemplo, metilamina e aminoacetona, nos aldeídos correspondentes, por exemplo, formaldeído e metilglioxal, enquanto libera amônia e peróxido de hidrogênio. RCH2NH2 + O2 + H2O → RCHO + H2O2 +NH3

[0060] “Entrar em contato” é usado de acordo com seu significando comum e se refere ao processo de permitir que pelo menos duas espécies distintas (por exemplo, compostos químicos incluindo biomoléculas ou células) se tornem suficientemente próximas para reagir, interagir ou se tocar fisicamente. Deve-se observar que; no entanto, o produto de reação resultante pode ser produzido diretamente de uma reação entre os reagentes adicionados ou de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação.

[0061] O termo “colocar em contato” pode incluir permitir que duas espécies reajam, interajam ou toquem fisicamente, em que as duas espécies podem ser um composto como descrito no presente documento e uma proteína ou enzima (por exemplo, VAP-1).

[0062] Como definido no presente documento, os termos “ativação”, “ativar” e/ou “que ativa” e similares em referência a uma proteína se referem à conversão de uma proteína em um derivado biologicamente ativo de um estado desativado ou inativo inicial. Os termos fazem referência à ativação ou que ativa ou sensibiliza ou regula de modo ascendente a tradução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína diminuída em uma doença.

[0063] Os termos “agonista”, “ativador”, “regulador ascendente”, etc. se referem a uma substância capaz de aumentar de modo detectável a expressão ou atividade de um determinado gene ou proteína. O agonista pode aumentar a expressão ou atividade 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou mais em comparação a um controle na ausência do agonista. Em certos exemplos, a expressão ou atividade é 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes,

10 vezes ou mais maior que a expressão ou atividade na ausência do agonista. Em algumas modalidades, um agonista é uma molécula que interage com um alvo para causar ou promover um aumento na ativação do alvo. Em algumas modalidades, os ativadores são moléculas que aumentam, ativam, facilitam, melhoram a ativação, sensibilizam ou regulam de modo ascendente, por exemplo, um gene, proteína, ligante, receptor ou célula.

[0064] Como definido no presente documento, os termos “inibição”, “inibir”, ”que inibe” e similares, em referência a uma interação proteína-inibidor significam que afetam negativamente (por exemplo, que diminuem) a atividade ou função da proteína em relação à atividade ou função da proteína na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a inibição significa que afeta negativamente (por exemplo, que diminui) a concentração ou níveis da proteína em relação à concentração ou nível da proteína na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, a inibição se refere à redução de uma doença ou sintomas de doença. Em algumas modalidades, a inibição se refere a uma redução na atividade de um alvo de proteína particular. Desse modo, a inibição inclui, pelo menos em parte, estímulo de bloqueio parcial ou totalmente, diminuição, prevenção ou atraso de ativação ou inativação, dessensibilização ou transdução de sinal de regulação descendente ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína. Em algumas modalidades, a inibição se refere a uma redução de atividade de uma proteína-alvo resultante de uma interação direta (por exemplo, um inibidor se liga à proteína-alvo). Em algumas modalidades, inibição se refere a uma redução de atividade de uma proteína-alvo a partir de uma interação indireta (por exemplo, um inibidor se liga a uma proteína que ativa a proteína-alvo, dessa forma, impedindo a ativação de proteína-alvo).

[0065] Os termos “inibidor”, “repressor”, “antagonista” ou “regulador descendente” se referem de modo intercambiável a uma substância capaz de diminuir de modo detectável a expressão ou atividade de um determinado gene ou proteína. O antagonista pode diminuir a expressão ou atividade 10 %, 20 %, 30 %, 40 % 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou mais em comparação a um controle na ausência do antagonista. Em certos casos, expressão ou atividade é 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes ou mais menor que a expressão ou atividade na ausência do antagonista. Um antagonista impede, reduz, inibe ou neutraliza a atividade de um agonista, e um antagonista também pode impedir, inibir ou reduzir a atividade constitutiva de um alvo, por exemplo, um receptor-alvo, mesmo onde não há agonista identificado. Em algumas modalidades, os inibidores são moléculas que diminuem, bloqueiam, impedem, atrasam a ativação, inativam, dessensibilizam ou regulam de modo descendente, por exemplo, um gene, proteína, ligante, receptor ou célula. Um inibidor também pode ser definido como uma molécula que reduz, bloqueia ou inativa uma atividade constitutiva. Um “antagonista” é uma molécula que opõe a ação (ou ações) de um agonista.

[0066] Os termos “doença” ou “condição” se referem a um estado de estar ou situação de saúde de um paciente ou indivíduo capaz de ser tratado com os compostos ou métodos fornecidos no presente documento. A doença pode ser uma doença autoimune. A doença pode ser uma doença inflamatória.

[0067] Como usado no presente documento, o termo “doença inflamatória” se refere a uma doença ou condição caracterizada por inflamação anormal (por exemplo, um nível aumentado de inflamação em comparação a um controle, como uma pessoa saudável que não sofre de uma doença). Os exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças autoimunes e uveíte (por exemplo, uveíte anterior incluindo iridociclite e irite, uveíte intermediária ou pars planitis, uveíte posterior ou corioretinite e pan-uveíte). Tais condições são frequente e inextricavelmente interligadas com outras doenças, transtornos e condições. Uma lista não limitativa de doenças, transtornos, e condições relacionadas à inflamação inclui, doença de Behcet, doença de Crohn, Iridociclite heterocrômica de Fuchs, Granulomatose com poliangiite, uveíte relacionada a HLA-B27, artrite (por exemplo, Artrite idiopática juvenil), Sarcoidose, Espondiloartrite, Oftalmia simpática, Nefrite túbulo- intersticial, síndrome de uveíte, Espondilite anquilosante, doença granulomatosa crônica, entesite, Doença inflamatória intestinal, doença de Kawasaki, esclerose múltipla, poliarterite nodosa, artrite psoriática, artrite reativa, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Vogt– Koyanagi–Harada, doença de Whipple, síndromes dos pontos brancos e síndromes de Masquerade. Uveíte também pode ser associada à doença infecciosa, como brucelose, vírus do herpes (herpes simplex), varicella zoster, leptospirosis, Lyme disease, síndrome presumida da histoplasmose ocular, sífilis, toxocariase, coriorretinite toxoplásmica, tuberculose e febre por vírus Zika.

[0068] As síndromes dos pontos brancos incluem, porém sem limitação, epiteliopatia aguda de pigmento placoide multifocal posterior, coriorretinopatia associada a aves, coroidite multifocal e panuveíte, síndrome dos múltiplos pontos brancos evanescentes, coroidite interna pontilhada, coroidite serpiginosa e retinopatia externa oculta zonal aguda.

[0069] As síndromes de Masquerade são divididas em condições não neoplásticas e neoplásticas. Os exemplos não limitativos de síndromes de Masquerade não neoplásticas incluem retinite pigmentosa, corpo estranho intraocular, xantogranuloma juvenil e descolamento da retina. Os exemplos não limitativos de síndromes de masquerade neoplásticas incluem retinoblastoma, linfoma, melanoma maligno, leucemia e sarcoma de células do retículo.

[0070] Os termos “tratar” ou “tratamento” se referem a qualquer indício de sucesso na terapia ou no melhoramento de um ferimento, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo como atenuação; remissão; diminuição dos sintomas ou maior tolerabilidade do ferimento, da patologia ou da condição ao paciente; desaceleramento na taxa de degeneração ou declínio; tornar o ponto final de degeneração menos debilitante; aprimoramento do bem-estar físico ou mental de um paciente. O tratamento ou melhoria de sintomas pode ser com base em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psiquiátrica. O termo "tratar" e conjugações do mesmo podem incluir a prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença. Em algumas modalidades, tratar é preventivo. Em algumas modalidades, tratar não inclui a prevenir.

[0071] O termo "tratar" ou "tratamento" como usado no presente documento (e como bem entendido na técnica) também inclui amplamente qualquer abordagem para obter resultados benéficos ou desejados na condição de um indivíduo, que inclui resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, porém sem limitação, alívio ou melhora de um ou mais sintomas ou afecções, diminuição da extensão de uma doença, estabilização (isto é, não agravamento) do estado da doença, prevenção da disseminação ou transmissão de uma doença, atraso ou retardamento da progressão de doença, melhora ou paliação do estado da doença, diminuição da recorrência da doença e remissão, se parcial ou total e se detectável ou não detectável. Em outras palavras, "tratamento" como usado no presente documento inclui qualquer cura, melhora ou prevenção de uma doença. O tratamento pode prevenir que a doença ocorra; inibir a dispersão da doença; aliviar os sintomas da doença (por exemplo, dor ocular, visão com halos em torno das luzes, olhos vermelhos, pressão intraocular muito alta), remover completa ou parcialmente a causa subjacente da doença, encurtar a duração de uma doença ou fazer uma combinação desses itens.

[0072] Os termos "tratar" e "tratamento" como usado no presente documento incluem tratamento profilático. Os métodos de tratamento incluem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento. A etapa de administração pode consistir em uma administração simples ou pode incluir uma série de administrações. A duração do período de tratamento depende de uma variedade de fatores, como a gravidade da condição, a idade do paciente, a concentração do composto, a atividade das composições usadas no tratamento ou uma combinação dos mesmos. Também será apreciado que a dosagem eficaz de um agente usado para o tratamento ou profilaxia pode aumentar ou diminuir ao longo do andamento de um regime de profilaxia ou tratamento particular. Alterações na dosagem podem resultar e se tornar aparentes por ensaios de diagnóstico padrão conhecidos na técnica. Em alguns casos, a administração crônica pode ser exigida. Por exemplo, as composições são administradas ao indivíduo em uma quantidade e por uma duração suficiente para tratar o paciente.

[0073] O termo “prevenir” se referem a uma diminuição na ocorrência de sintomas de doença em um paciente. Como indicado acima, a prevenção pode ser completa (nenhum sintoma detectável) ou parcial, de modo que uma menor quantidade de sintomas seja observada do que provavelmente ocorreria no tratamento ausente. Em algumas modalidades, impedir se refere ao retardamento da progressão da doença, transtorno ou condição ou inibição da progressão da mesma para um estado nocivo ou de outro modo indesejado.

[0074] “Paciente” ou “indivíduo com necessidade do mesmo” se refere a um organismo vivo que sofre de ou propenso a ter uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de uma composição farmacêutica como fornecido no presente documento. Os exemplos não limitativos incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabra, ovelha, vacas, cervo e outros animais não mamíferos. Em algumas modalidades, um paciente é humano.

[0075] Uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para um composto obter um propósito estabelecido relativo à ausência do composto (por exemplo, obter o efeito para o qual o mesmo é administrado, tratar uma doença, reduzir atividade enzimática, aumentar atividade enzimática, reduzir uma trajetória de sinalização ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Um exemplo de uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para contribuir com o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como uma “quantidade terapeuticamente eficaz”. Uma “redução” de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais dessa frase) significa a diminuição da gravidade ou frequência do sintoma (ou sintomas) ou eliminação do sintoma (ou sintomas). Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um fármaco é uma quantidade de um fármaco que, quando administrado a um indivíduo, terá o efeito profilático destinado, por exemplo, impedir ou atrasar o surgimento (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou condição ou reduzir a probabilidade do surgimento (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou condição ou seus sintomas.

O efeito profilático completo não ocorre necessariamente pela administração de uma dose e pode ocorrer após a administração de uma série de doses.

Desse modo, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.

Uma “quantidade de diminuição de atividade", como usado no presente documento, se refere a uma quantidade de antagonista exigida para diminuir a atividade de uma enzima relativa à ausência do antagonista.

Uma "quantidade de supressão de função", como usado no presente documento, se refere à quantidade de antagonista exigida para suprimir a função de uma enzima ou proteína relativa à ausência do antagonista. As quantidades exatas dependerão do propósito do tratamento e serão determináveis por um elemento versado na técnica usando técnicas conhecidas (consultar, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada pela medição dos efeitos fisiológicos relevantes, e pode ser ajustada em conjunto com o regime de dosagem e análise diagnóstica da condição do indivíduo e similares. A título de exemplo, a medição do nível de soro de um inibidor de VAP-1 (ou, por exemplo, um metabólito do mesmo) em um tempo particular pós- administração pode ser indicativa da possibilidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz ter sido administrada.

[0076] Para qualquer composto descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir dos ensaios de cultura de célula. As concentrações-alvo serão aquelas concentrações de compostos (ou composto) ativos que têm capacidade para alcançar os métodos descritos no presente documento, como medido usando os métodos descritos no presente documento ou conhecidos na técnica.

[0077] Como é bem conhecido na técnica, as quantidades terapeuticamente eficazes para uso em humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para alcançar uma concentração que foi constatada como eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da efetividade de compostos e pelo ajuste para cima e para baixo da dosagem, como descrito acima. O ajuste da dose para alcançar a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do técnico de habilidade comum. O ajuste da dose para alcançar a toxicidade ou eficácia de janela terapêutica máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do técnico de habilidade comum.

[0078] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado no presente documento, se refere àquela quantidade do agente terapêutico suficiente para melhorar o transtorno, como descrito acimo. Por exemplo, para o determinado parâmetro, uma quantidade terapeuticamente eficaz mostrará um aumento ou diminuição de pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 % ou pelo menos 100 %. A eficácia terapêutica também pode ser expressa como aumento ou diminuição “em vezes”. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ter pelo menos 1,2 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 5 vezes ou mais efeito em um controle.

[0079] As dosagens podem ser variadas dependendo das exigências do paciente e do composto que é empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente revelação, deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está incluída no âmbito do praticante. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ideal sob circunstâncias seja alcançado. Os intervalos e as quantidades de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficaz para a indicação clínica particular que é tratada. Isso fornecerá um regime terapêutico que é proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.

[0080] Como usado no presente documento, o termo “administrar” significa administração oral ou administração tópica. As composições da presente revelação podem ser entregues por uma via tópica, formuladas como soluções, suspensões, emulsões, géis e pomadas. As preparações orais incluem comprimidos, pílulas e cápsulas, etc., adequadas para ingestão pelo paciente.

[0081] Para qualquer composto descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir dos ensaios de cultura de célula. As concentrações-alvo serão aquelas concentrações de compostos (ou composto) ativos que têm capacidade para alcançar os métodos descritos no presente documento, como medido usando os métodos descritos no presente documento ou conhecidos na técnica.

[0082] Os intervalos e as quantidades de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficaz para a indicação clínica particular que é tratada. Isso fornecerá um regime terapêutico que é proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.

[0083] Utilizando os ensinamentos fornecidos no presente documento, pode ser planejado um regime de tratamento terapêutico ou profilático eficaz que não cause toxicidade substancial e ainda seja eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente particular. Esse planejamento envolveria a escolha cuidadosa do composto ativo considerando-se os fatores, como potência de composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, presença e gravidade de efeitos colaterais adversos, modo preferencial de administração e o perfil de toxicidade do agente selecionado.

[0084] Uma “célula” como usado no presente documento, se refere a uma célula que realiza função metabólica ou outra função suficiente para preservar ou replicar seu DNA genômico. Uma célula pode ser identificada por métodos bem conhecidos na técnica incluindo, por exemplo, a presença de uma membrana intacta, coloração por um corante particular, habilidade para produzir progênie ou, no caso de um gameta, a habilidade de se combinar com um segundo gameta para produzir uma progênie viável. Células podem incluir células procarióticas e eucarióticas. Células procarióticas incluem, porém sem limitação, bactérias. As células eucarióticas incluem, porém sem limitação, células de levedura e células derivadas de plantas e animais, por exemplo mamíferos, insetos (por exemplo, spodoptera) e células humanas. As células podem ser úteis quando as mesmas são naturalmente não aderentes ou foram tratadas para não aderirem a superfícies, por exemplo, por tripsinização.

[0085] “Controle” ou “experimento de controle” é usado de acordo com seu significado comum e se refere a um experimento no qual os indivíduos ou reagentes do experimento são tratados como em um experimento paralelo exceto pela omissão de um procedimento, reagente ou variável do experimento. Em alguns exemplos, o controle é usado como um padrão de comparação na avaliação dos efeitos experimentais. Em algumas modalidades, um controle é a medição da atividade de uma proteína na ausência de um composto como descrito no presente documento (incluindo modalidades e exemplos).

[0086] O termo “associado” ou “associado a” no contexto de uma substância ou função ou atividade de substância associada a uma doença (por exemplo, uma doença associada a VAP-1 (por exemplo, uveíte) significa que a doença (por exemplo, uveíte) é causada por (no todo ou em parte), ou um sintoma da doença é causado (no todo ou em parte) pela substância ou função ou atividade de substância. Por exemplo, uma uveíte associada à atividade ou função de VAP-1 pode ser uma uveíte que resulta (completa ou parcialmente) da função de VAP-1 anormal (por exemplo, atividade de enzima, interação de proteína-proteína, via de sinalização) ou uma uveíte em que um sintoma particular da doença é causado (completa ou parcialmente) por atividade ou função de VAP-1 anormal. Como usado no presente documento, que é descrito como estando associado a uma doença, se for um agente causador, poderia ser um alvo para o tratamento da doença. Por exemplo, uma atividade ou função de uveíte associada a VAP-1 ou uma doença associada a VAP-1 (por exemplo, uveíte), pode ser tratada com um composto descrito no presente documento (por exemplo, modulador de VAP-1 ou inibidor de VAP-1), no caso em que a atividade ou função aumentada de VAP-1 (por exemplo,

atividade de via de sinalização) causa a doença (por exemplo, uveíte). Por exemplo, uma doença inflamatória associada à atividade ou função de VAP-1 ou uma doença inflamatória associada a VAP-1, pode ser tratada com um modulador de VAP- 1 ou inibidor de VAP-1, no caso em que a atividade ou função aumentada de VAP-1 (por exemplo, atividade de via de sinalização) causa a doença.

[0087] O termo “anormal” como usado no presente documento se refere a diferente do normal. Quando usado para descrever a função de proteína ou atividade enzimática, anormal se refere à atividade ou função que é maior ou menor que um controle normal ou a média de amostras de controle não doentes normais. A atividade anormal pode se referir a uma quantidade de atividade que resulta em uma doença, em que o retorno da atividade anormal para uma quantidade normal ou não associado à doença (por exemplo, pela administração de um composto ou uso de um método como descrito no presente documento), resulta na redução da doença ou um ou mais sintomas de doença.

[0088] Como usado no presente documento, os termos “inibidor de VAP-1”, “antagonista de VAP-1” “Inibidor de proteína de adesão vascular-1”, “Antagonista de proteína de adesão vascular-1” e todos os outros termos aceitos da técnica relacionados, muitos dos quais são apresentados abaixo, se referem a um composto capaz de modular, direta ou indiretamente, o receptor VAP-1 em um ensaio in vitro, um modelo in vivo e/ou outros meios indicativos de eficácia terapêutica. Os termos também se referem a um composto que exibe pelo menos algum benefício terapêutico em um indivíduo humano.

[0089] A frase “em uma quantidade suficiente para efetuar uma alteração” significa que há uma diferença detectável entre um nível de um indicador medido antes (por exemplo, um nível de linha de base) e após a administração de uma terapia particular. Os indicadores incluem qualquer parâmetro objetivo (por exemplo, concentração de soro) ou parâmetro subjetivo (por exemplo, a sensação de bem-estar de um indivíduo).

[0090] A “atividade” de uma molécula pode descrever ou se referir à ligação da molécula a um ligante ou a um receptor; à atividade catalítica; à capacidade de estimular a expressão de gene ou sinalização, diferenciação ou maturação de célula; à atividade antigênica; à modulação de atividades de outras moléculas; e similares.

[0091] “Substancialmente puro” indica que um componente compõe mais que cerca de 50 % do teor total da composição, e tipicamente mais que cerca de 60 % do teor de composição total. Mais tipicamente, “substancialmente puro” se refere a composições nas quais pelo menos 75 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 % ou mais da composição total é o componente de interesse. Em alguns casos, o polipeptídeo irá compor mais de cerca de 90 % ou mais de cerca de 95 % do teor total da composição (porcentagem com base de peso por peso).

[0092] O termo “uveíte” é usado devido ao fato de que as doenças frequentemente afetam uma parte do olho chamada úvea. Entretanto, a uveíte não é limitada à úvea. Essas doenças também afetam a lente, retina, nervo óptico e vítreo, produzindo visão reduzida ou cegueira. Os sintomas comuns de uveíte incluem diminuição da visão, dor, sensibilidade à luz e aumento das moscas volantes. Uveíte é um termo geral que descreve um grupo de doenças inflamatórias que produz inchaço e destrói os tecidos oculares. II. Compostos

[0093] Em algumas modalidades, um composto como descrito no presente documento pode incluir múltiplos casos de um substituinte (por exemplo, R3, R5, ou R6 e/ou outras variáveis). Em tais modalidades, cada variável pode ser opcionalmente diferente e ser adequadamente identificada para distinguir cada grupo para maior clareza. Por exemplo, em que cada R3, R5, R6 é diferente, os mesmos podem ser referidos, por exemplo, como R3.1, R3.2, R3.3, R3.4, R3.5, R5.1, R5.2, R5.3, R5.4, ou R6.1, R6.2, R6.3, R6.4, R6.5, R6.6, R6.7, R6.8, R6.9, ou R6.10, respectivamente, em que a definição de R3 é assumida por (independentemente atribuída a) R3.1, R3.2, R3.3, R3.4, R3.5; R5 é assumida por (independentemente atribuída a) R5.1, R5.2, R5.3, R5.4; ou R6 é assumida por (independentemente atribuída a) R6.1, R6.2, R6.3, R6.4, R6.5, R6.6, R6.7, R6.8, R6.9, ou R6.10. As variáveis usadas em uma definição de R3, R5 ou R6, e/ou outras variáveis que aparecem em múltiplos casos e são diferentes podem similarmente ser adequadamente identificadas para distinguir cada grupo para maior clareza.

[0094] Em algumas modalidades, salvo se indicado o contrário, um composto descrito no presente documento é uma mistura racêmica de todos os estereoisômeros. Em algumas modalidades, salvo se indicado o contrário, um composto descrito no presente documento é uma mistura racêmica de todos os enantiômeros. Em algumas modalidades, salvo se indicado o contrário, um composto descrito no presente documento é uma mistura racêmica de dois estereoisômeros opostos. Em algumas modalidades, salvo se indicado o contrário, um composto descrito no presente documento é uma mistura racêmica de dois enantiômeros opostos. Em algumas modalidades, salvo se indicado o contrário, um composto descrito no presente documento é um estereoisômero único. Em algumas modalidades, salvo se indicado o contrário, um composto descrito no presente documento é um enantiômero único. Em algumas modalidades, o composto é um composto descrito no presente documento (por exemplo, em um aspecto, modalidade, exemplo, figura, tabela, esquema ou reivindicação).

[0095] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um composto que tem a Fórmula estrutural (IV): (IV), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo; em que: X1 e X4 são independentemente =N- ou =CH-; X5 é =N- ou -CR5-; X6 é =N- ou -CR6-; Y é uma ligação, -O-, -S-, -NR7-, -OCX2-, -(CH2)z2W-, -C(O)O- ou -C(O)NH-; W é uma ligação, -O-, -S- ou -NH-; z1 e z2 são independentemente um número inteiro de 0 a 3; n1, n2, n5, n6 e n7 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m5, m6, m7, v1, v2, v5, v6 e v7 são independentemente 1 ou 2;

L1 é uma ligação, -O-, -S-, -NR1L-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1L é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX1.13, - CHX1.12, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, - ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, - NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila R12-substituída ou não substituída, heteroalquila R12-substituída ou não substituída, cicloalquila R12- substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12- substituída ou não substituída, arila R12-substituída ou não substituída ou heteroarila R12-substituída ou não substituída, ou pelo menos um aminoácido; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, -CN, - SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, - C(O)NR2BR2C, -OR2A, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou -F; R5 é hidrogênio, halogênio, -CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, - N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, - NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, - NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é hidrogênio, halogênio, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, - N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, - NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, - NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, -CN, - SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, - C(O)NR7BR7C, -OR7A, -OCX7.13, -OCHX7.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

R12 é hidrogênio, halogênio, -CX12.13, -CHX12.12, -CH2X12.1, -CN, -SOn12R12A, -SOv12NR12BR12C, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, -C(O)NR12BR12C, -OR12A, -OCX12.13, -OCHX12.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12A-substituída ou não substituída, heteroalquila R12A-substituída ou não substituída, cicloalquila R12A-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12A-substituída ou não substituída, arila R12A-substituída ou não substituída ou heteroarila R12A-substituída ou não substituída; R1B é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12B-substituída ou não substituída, heteroalquila R12B-substituída ou não substituída, cicloalquila R12B-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12B-substituída ou não substituída, arila R12B-substituída ou não substituída ou heteroarila R12B-substituída ou não substituída; R1C é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12C-substituída ou não substituída, heteroalquila R12C-substituída ou não substituída, cicloalquila R12C-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12C-substituída ou não substituída, arila R12C-substituída ou não substituída ou heteroarila R12C-substituída ou não substituída; ou substituintes R1B e R1C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1D é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12D-substituída ou não substituída, heteroalquila R12D-substituída ou não substituída, cicloalquila R12D-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12D-substituída ou não substituída, arila R12D-substituída ou não substituída ou heteroarila R12D-substituída ou não substituída; R2A, R2B, R2C, R2D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R12A, R12B, R12C, e R12D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, - CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou R2B e R2C; R5B e R5C; R6B e R6C; R7B e R7C; R8B e R8C; ou substituintes R12B e R12C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X, X1.1, X2.1, X5.1, X6.1, X7.1 e X12.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F.

[0096] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (IV-A):

(IV-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0097] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (IV-B): (IV-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0098] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (V-A): (V-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0099] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (V-B):

(V-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0100] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (VI-A): (VI-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0101] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (VI-B): (VI-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0102] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (VII-A):

(VII-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0103] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV) tem a Fórmula estrutural (VII-B): (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0104] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, X1 é =N-.

[0105] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, X1 =CH- .

[0106] Em algumas modalidades do composto da Fórmula

(IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, X4 é =N-.

[0107] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, X4 é =CH-.

[0108] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV) e/ou (V-A), uma estrutura parcial representada por é , , ou .

[0109] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV) e/ou (V-B),

uma estrutura parcial representada por é , , ou .

[0110] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV) e/ou (VI-A), uma estrutura parcial representada por é .

[0111] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV) e/ou (VII-A), uma estrutura parcial representada por é .

[0112] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, Y é uma ligação.

[0113] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, Y é - OCF2-.

[0114] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, Y é - O-.

[0115] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, Y é - S-.

[0116] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, Y é - NH-.

[0117] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, Y é - CH2O-.

[0118] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, Y é - C(O)NH-.

[0119] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, z1 é

0. Em algumas modalidades, do composto da Fórmula (IV), (IV- A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A), e/ou (VII- B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, z1 é 1. Em algumas modalidades, do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A), e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, z1 é 2.

[0120] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila não substituída.

[0121] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, -F, -Br, ou -CH3.

[0122] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R3 é - F.

[0123] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R3 é hidrogênio.

[0124] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R4 é - F.

[0125] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R4 é hidrogênio.

[0126] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A), e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é uma mistura de compostos que têm: R3 é -F e R4 é hidrogênio; e R3 é hidrogênio e R4 é -F.

[0127] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A), e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, compreende uma mistura de isômeros de (E)- e (Z)-alceno.

[0128] Em algumas modalidades, do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A), e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, a razão entre o (E)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e o (Z)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, é de cerca de 10:1 a cerca de 1:10.

[0129] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, a razão entre o (E)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e o (Z)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, é de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.

[0130] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, a razão entre o (E)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e o (Z)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, é cerca de 1:1.

[0131] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R2 é hidrogênio.

[0132] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, L1 é uma ligação, -NR1L-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído.

[0133] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, L1 é uma ligação.

[0134] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, L1 é - NR1L-.

[0135] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R1L é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída.

[0136] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, L1 é alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído.

[0137] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R1 é - NR1BR1C, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, alquila R12-substituída ou não substituída, heteroalquila R12-substituída ou não substituída, cicloalquila R12-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12-substituída ou não substituída, arila R12-substituída ou não substituída, ou heteroarila R12-substituída ou não substituída.

[0138] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R1 é R12-substituído ou alquila C1-C6 não substituída.

[0139] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R1 é - (CH2)3CH3.

[0140] Em algumas modalidades do composto da Fórmula (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, cicloalquila R12-substituída ou não substituída.

[0141] Em algumas modalidades do composto da Fórmula

(IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, R12 é alquila substituída ou não substituída, ou arila substituída ou não substituída.

[0142] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um composto, em que o composto é: , , , , , , , , , , ou ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável,

solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0143] Em certas modalidades, L1 é uma ligação, -O-, -S- , -NR1L-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído.

[0144] Em certas modalidades, L1 é alquileno R9- substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C8 alquileno, C1-C6 alquileno, ou C1-C4 alquileno). Em certas modalidades, L1 é alquileno R9-substituído (por exemplo, C1-C8 alquileno, C1-C6 alquileno, ou C1-C4 alquileno). Em certas modalidades, L1 é um alquileno não substituído (por exemplo, C1-C8 alquileno, C1-C6 alquileno ou C1-C4 alquileno).

[0145] Em certas modalidades, L1 é heteroalquileno R9- substituído ou não substituído (por exemplo, heteroalquileno de 2 a 8 membros, heteroalquileno de 2 a 6 membros ou heteroalquileno de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, L1 é heteroalquileno R9-substituído (por exemplo, heteroalquileno de 2 a 8 membros, heteroalquileno de 2 a 6 membros ou heteroalquileno de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, L1 é um heteroalquileno não substituído (por exemplo, heteroalquileno de 2 a 8 membros, heteroalquileno de 2 a 6 membros ou heteroalquileno de 2 a 4 membros).

[0146] Em certas modalidades, L1 é cicloalquileno R9- substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C8 cicloalquileno, C3-C6 cicloalquileno ou C5-C6 cicloalquileno). Em certas modalidades, L1 é cicloalquileno R9-substituído (por exemplo, C3-C8 cicloalquileno, C3-C6 cicloalquileno ou C5-C6 cicloalquileno). Em certas modalidades, L1 é um cicloalquileno não substituído (por exemplo, C3-C8 cicloalquileno, C3-C6 cicloalquileno ou C5-C6 cicloalquileno).

[0147] Em certas modalidades, L1 é heterocicloalquileno R9-substituído ou não substituído (por exemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 membros, heterocicloalquileno de 3 a 6 membros ou heterocicloalquileno de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, L1 é heterocicloalquileno R9- substituído (por exemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 membros, heterocicloalquileno de 3 a 6 membros ou heterocicloalquileno de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, L1 é um heterocicloalquileno não substituído (por exemplo, heterocicloalquileno de 3 a 8 membros, heterocicloalquileno de 3 a 6 membros ou heterocicloalquileno de 5 a 6 membros).

[0148] Em certas modalidades, L1 é arileno R9-substituído ou não substituído (por exemplo, C6-C10 arileno, C10 arileno ou fenileno). Em certas modalidades, L1 é arileno R9- substituído (por exemplo, C6-C10 arileno, C10 arileno ou fenileno). Em certas modalidades, L1 é um arileno não substituído (por exemplo, C6-C10 arileno, C10 arileno ou fenileno).

[0149] Em certas modalidades, L1 é heteroarileno R9- substituído ou não substituído (por exemplo, heteroarileno de 5 a 10 membros, heteroarileno de 5 a 9 membros ou heteroarileno de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, L1 é heteroarileno R9-substituído (por exemplo, heteroarileno de 5 a 10 membros, heteroarileno de 5 a 9 membros ou heteroarileno de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, L1 é um heteroarileno não substituído (por exemplo, heteroarileno de 5 a 10 membros, heteroarileno de 5 a 9 membros ou heteroarileno de 5 a 6 membros).

[0150] Em certas modalidades, R1 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, -CN, - SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, - NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, - C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, - NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1- C4 alquila), heteroalquila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros, ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila, ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0151] Em certas modalidades, R1 é alquila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila). Em certas modalidades, R1 é alquila R12- substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1- C4 alquila). Em certas modalidades, R1 é uma alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1- C4 alquila).

[0152] Em certas modalidades, R1 é heteroalquila R12- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, R1 é heteroalquila R12-substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, R1 é uma heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros).

[0153] Em certas modalidades, R1 é cicloalquila R12- substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Em certas modalidades, R1 é cicloalquila R12-substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Em certas modalidades, R1 é uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila).

[0154] Em certas modalidades, R1 é heterocicloalquila R12- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R1 é heterocicloalquila R12-substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R1 é uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros).

[0155] Em certas modalidades, R1 é arila R12-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Em certas modalidades, R1 é arila R12-substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Em certas modalidades, R1 é uma arila não substituída (por exemplo, C6- C10 arila, C10 arila ou fenila).

[0156] Em certas modalidades, R1 é heteroarila R12- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R1 é heteroarila R12-substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R1 é uma heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0157] Em certas modalidades, R1A é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12A- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1-C4 alquila), heteroalquila R12A- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros, ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R12A- substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila, ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R12A-substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R12A-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R12A-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros,

ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0158] Em certas modalidades, R1B é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12B- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1-C4 alquila), heteroalquila R12B- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros, ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R12B- substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila, ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R12B-substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R12B-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R12B-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, os substituintes de R1B e R1C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila R12B-substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), ou heteroarila R12B-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0159] Em certas modalidades, R1C é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12C- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila R12C-

substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R12C- substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R12C-substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R12C-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R12C-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, os substituintes de R1B e R1C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila R12C-substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros) ou heteroarila R12C-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0160] Em certas modalidades, R1D é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12D- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila R12D- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R12D- substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila),

heterocicloalquila R12D-substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R12D-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R12D-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0161] R9 é independentemente oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2, - NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF 3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila R10- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1-C4 alquila), heteroalquila R10- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros, ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila, ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R10- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0162] Nas modalidades, R9 é alquila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila). Nas modalidades, R9 é alquila R10-substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila). Nas modalidades, R9 é uma alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila).

[0163] Nas modalidades, R9 é heteroalquila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Nas modalidades, R9 é heteroalquila R10- substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Nas modalidades, R9 é uma heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros).

[0164] Nas modalidades, R9 é cicloalquila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Nas modalidades, R9 é cicloalquila R10-substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Nas modalidades, R9 é uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila).

[0165] Nas modalidades, R9 é heterocicloalquila R10- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R9 é heterocicloalquila R10-substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de

5 a 6 membros). Nas modalidades, R9 é uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros).

[0166] Nas modalidades, R9 é arila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Nas modalidades, R9 é arila R10-substituída (por exemplo, C6- C10 arila, C10 arila ou fenila). Nas modalidades, R9 é uma arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila).

[0167] Nas modalidades, R9 é heteroarila R10-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R9 é heteroarila R10-substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R9 é uma heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0168] R10 é independentemente oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2, - NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF 3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila R11- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R11- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0169] Nas modalidades, R10 é alquila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila). Nas modalidades, R10 é alquila R11-substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila). Nas modalidades, R10 é uma alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila).

[0170] Nas modalidades, R10 é heteroalquila R11- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Nas modalidades, R10 é heteroalquila R11-substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Nas modalidades, R10 é uma heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros).

[0171] Nas modalidades, R10 é cicloalquila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Nas modalidades, R10 é cicloalquila R11-substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Nas modalidades, R10 é uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila).

[0172] Nas modalidades, R10 é heterocicloalquila R11- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R10 é heterocicloalquila R11-substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R10 é uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros).

[0173] Nas modalidades, R10 é arila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Nas modalidades, R10 é R11-arila substituída (por exemplo, C6- C10 arila, C10 arila ou fenila). Nas modalidades, R10 é uma arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila).

[0174] Nas modalidades, R10 é heteroarila R11-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R10 é heteroarila R11-substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Nas modalidades, R10 é uma heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0175] R12 é independentemente oxo,

halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2, - NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF 3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila R13- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila R13-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R13-substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R13- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R13-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R13-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0176] Em certas modalidades, R12 é alquila R13-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila). Em certas modalidades, R12 é alquila R13- substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1- C4 alquil). Em certas modalidades, R12 é uma alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1- C4 alquila).

[0177] Em certas modalidades, R12 é heteroalquila R13- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, R12 é heteroalquila R13-substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, R12 é uma heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros).

[0178] Em certas modalidades, R12 é cicloalquila R13- substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Em certas modalidades, R12 é cicloalquila R13-substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Em certas modalidades, R12 é uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila).

[0179] Em certas modalidades, R12 é heterocicloalquila R13- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R12 é heterocicloalquila R13-substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R12 é uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros).

[0180] Em certas modalidades, R12 é arila R13-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Em certas modalidades, R12 é arila R13-substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Em certas modalidades, R12 é uma arila não substituída (por exemplo,

C6-C10 arila, C10 arila ou fenila).

[0181] Em certas modalidades, R12 é heteroarila R13- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R12 é heteroarila R13-substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R12 é uma heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0182] R13 é independentemente oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH,-C ONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2, - NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF 3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila R14- substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila), heteroalquila R14-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila R14-substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila R14- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila R14-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila), ou heteroarila R14-substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).

[0183] Em certas modalidades, R13 é alquila R14-substituída ou não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila). Em certas modalidades, R13 é alquila R14- substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1- C4 alquil). Em certas modalidades, R13 é uma alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1- C4 alquila).

[0184] Em certas modalidades, R13 é heteroalquila R14- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, R13 é heteroalquila R14-substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros). Em certas modalidades, R13 é uma heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros).

[0185] Em certas modalidades, R13 é cicloalquila R14- substituída ou não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Em certas modalidades, R13 é cicloalquila R14-substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila). Em certas modalidades, R13 é uma cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila).

[0186] Em certas modalidades, R13 é heterocicloalquila R14- substituída ou não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R13 é heterocicloalquila R14-substituída

(por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R13 é uma heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros).

[0187] Em certas modalidades, R13 é arila R14-substituída ou não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Em certas modalidades, R13 é arila R14-substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila). Em certas modalidades, R13 é uma arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila).

[0188] Em certas modalidades, R13 é heteroarila R14- substituída ou não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R13 é heteroarila R14-substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). Em certas modalidades, R13 é uma heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). R11, R12A, R12B, R12C, R12D, e R14 são independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2, - NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF 3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila ou C1- C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo,

heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros). III. Composições farmacêuticas

[0189] Em um aspecto é fornecida uma composição farmacêutica, que compreende a Fórmula estrutural (IV), (IV- A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII- B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0190] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica, que compreende um composto, em que o composto é: , , , ,

, , , , , , ou ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0191] Em algumas modalidades, o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um carreador oftálmico farmaceuticamente aceitável.

[0192] Os compostos (por exemplo, inibidores de VAP-1) da presente revelação podem estar na forma de composições adequadas para administração a um indivíduo. Em geral, tais composições são “composições farmacêuticas” que compreendem um composto (por exemplo, inibidor (ou inibidores) de VAP- 1) e um ou mais diluentes, carreadores ou excipientes fisiologicamente aceitáveis ou farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, os compostos (por exemplo, inibidores de VAP-1) estão presentes em uma quantidade terapeuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser usadas nos métodos da presente revelação; desse modo, por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas ex vivo ou in vivo a um indivíduo a fim de praticar os métodos e usos terapêuticos e profiláticos descritos no presente documento.

[0193] As composições farmacêuticas da presente revelação podem ser formuladas para serem compatíveis com o método ou via desejada de administração; vias exemplificativas de administração são estabelecidas no presente documento.

[0194] As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo (por exemplo, um inibidor de função de VAP-1) pode estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos ou cápsulas, (por exemplo, cápsulas moles ou duras). As composições farmacêuticas destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes como, por exemplo, agentes adoçantes, agentes de flavorização, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente adequadas e palatáveis. Os comprimidos, cápsulas e similares contêm o ingrediente ativo em mistura por adição com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação dos mesmos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

[0195] Os comprimidos, cápsulas e similares adequados para administração oral podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, por meio disso, fornecer uma ação sustentada. Por exemplo, um material de retardamento de tempo como monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Os mesmos também podem ser revestidos por conjuntos de procedimentos conhecidos na técnica para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Agentes adicionais incluem partículas biodegradáveis ou biocompatíveis ou uma substância polimérica como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinil pirrolidona, poli-anidridos, ácido poliglicólico, etileno- vinilacetato, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina ou copolímeros de lactídeo/glicolídeo, copolímeros de polilactídeo/glicolídeo ou copolímeros de etilenovinilacetato a fim de controlar a entrega de uma composição administrada. Por exemplo, o agente oral pode ser aprisionado em microcápsulas preparadas por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, pelo uso de hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina ou microcápsulas de poli(metilmetacrolato), respectivamente ou em um sistema de entrega de fármaco coloide. Os sistemas de dispersão coloidais incluem complexos de macromolécula, nanocápsulas, microesferas, microcápsulas, e sistemas à base de lipídio, incluindo emulsões de óleo em água, micelas, micelas misturadas e lipossomas. Os métodos para a preparação das formulações mencionadas acima serão evidentes para os técnicos no assunto.

[0196] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim ou celulose microcristalina ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[0197] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura por adição com excipientes adequados para a fabricação dos mesmos. Tais excipientes podem ser agentes suspensos, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina) ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol) ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol (por exemplo, sorbitol mono-oleato de polioxietileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, sorbitano mono-oleato de polietileno). As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes.

[0198] As composições farmacêuticas compreendem tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de VAP-1 contemplado pela presente revelação e um ou mais agentes de formulação farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis.

Os diluentes, carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis adequados incluem, porém sem limitação, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e bissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos, etila ou n-propila, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, solventes, cargas, agentes avolumadores, detergentes, tampões, veículos, diluentes e/ou adjuvantes.

Por exemplo, um veículo adequado pode ser solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com citrato, possivelmente suplementada com outros materiais comuns em composições farmacêuticas para administração parenteral.

A solução salina tamponada neutra ou solução salina misturada com albumina sérica são veículos exemplificativos adicionais.

Os técnicos no assunto reconhecerão prontamente uma variedade de tampões que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem contempladas no presente documento.

Os tampões típicos incluem, porém sem limitação, ácidos fracos ou bases fracas farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos.

Como um exemplo, os componentes de tampão podem ser materiais solúveis em água como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e sais dos mesmos.

Agentes de tamponamento adequados incluem, por exemplo, um tampão de Tris; N-(2- hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanossulfônico)(HEPES); ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES); sal de sódio de ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (MES); ácido 3-(N- morfolino)propanossulfônico (MOPS); e Ácido N-

tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanossulfônico (TAPS).

[0199] As formulações também podem incluir carreadores para proteger a composição contra rápida degradação ou eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo lipossomas, hidrogéis, pró-fármacos e sistemas de entrega microencapsulados. Por exemplo, um material de retardamento de tempo, como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila em separado ou em combinação com uma cera, pode ser empregado. Qualquer aparelho de entrega de fármaco pode ser usado para entregar um inibidor de VAP-1, incluindo implantes (por exemplo, bombas implantáveis) e sistemas de cateter, bombas e dispositivos de injeção lenta, todos os quais são bem conhecidos pelo elemento versado.

[0200] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Os diluentes, solventes e meios de dispersão aceitáveis que podem ser empregados incluem água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica, Cremophor® EL (BASF, Parsippany, NJ, EUA) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), e misturas adequadas dos mesmos. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão; para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico têm utilidade na preparação de produtos injetáveis. A absorção prolongada de formulações injetáveis particulares pode ser alcançada através da inclusão de um agente que retarda a absorção (por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina).

[0201] As formulações para uso oral podem estar na forma de cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. As mesmas também podem estar na forma cápsulas moles de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[0202] Os compostos de VAP-1 usados nos métodos descritos no presente documento estão, em alguns casos, na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com os métodos conhecidos com o uso daqueles agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser formulada como uma suspensão em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanediol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como ácido oleico têm utilidade na preparação de produtos injetáveis.

[0203] Em algumas modalidades, a composição está em uma forma de uma solução (por exemplo, uma solução aquosa).

[0204] Em alguns casos, a composição descrita no presente documento compreende adicionalmente um conservante. Em alguns casos, um conservante é adicionado em uma concentração a uma composição descrita no presente documento para impedir o crescimento de ou para destruir um microrganismo introduzido na composição.

[0205] Em algumas modalidades, o conservante é selecionado a partir de cloreto de benzalcônio, cetrimônio, perborato de sódio, complexo de oxicloro estabilizado, SofZia (Alcon), poliquatérnio-1, clorobutanol, edetato dissódico e poli-hexametileno biguanida.

[0206] Em alguns casos, a composição descrita no presente documento compreende adicionalmente um agente desinfetante. Em alguns casos, os agentes desinfetantes incluem biguanidas poliméricas, compostos de amônio quaternário poliméricos, cloritos, bisbiguanidas, compostos de clorito (por exemplo, clorito de potássio, clorito de sódio, clorito de cálcio, clorito de magnésio ou misturas dos mesmos) e uma combinação dos mesmos.

[0207] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende adicionalmente um agente tampão. Em algumas modalidades, o agente tampão é selecionado a partir de boratos, complexos de borato-poliol, agentes tamponantes de fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de acetato, agentes tamponantes de carbonato, agentes tamponantes orgânicos, agentes tamponantes de aminoácidos ou combinações dos mesmos.

[0208] Em alguns casos, boratos incluem ácido bórico, sais de ácido bórico, outros boratos farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos. Em alguns casos, os boratos incluem ácido bórico, borato sódico, borato potássico, borato cálcico, borato de magnésio, borato de manganês e outros tais sais de borato.

[0209] Como usado no presente documento, o termo poliol inclui qualquer composto que tem pelo menos um grupo hidroxila em cada um dos dois átomos de carbono adjacentes que não estão em configuração trans um em relação ao outro. Em algumas modalidades, os polióis são lineares ou cíclicos, substituídos ou não substituídos ou misturas dos mesmos, desde que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, os exemplos de poliol incluem: açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urônicos. Em alguns casos, polióis incluem, porém sem limitação: manitol, glicerina, xilitol e sorbitol.

[0210] Em algumas modalidades, agentes tamponantes de fosfato incluem ácido fosfórico; fosfatos de metal alcalino, como hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogenofosfato sódico, fosfato trissódico, hidrogenofosfato dipotássico, di- hidrogenofosfato potássico e fosfato tripotássico; fosfatos de metal alcalinoterroso, como fosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, di-hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de monomagnésio, fosfato de dimagnésio (hidrogenofosfato de magnésio) e fosfato de trimagnésio; fosfatos de amônio, como hidrogenofosfato de diamônio e di- hidrogenofosfato de amônio; ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, o agente tamponante de fosfato é um anidrido. Em alguns casos, o agente tamponante de fosfato é um hidrato.

[0211] Em algumas modalidades, complexos de borato-poliol incluem aqueles descritos na Pat. nº US 6.503.497. Em alguns casos, os complexos de borato-poliol compreendem boratos em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 2,0 % p/v, e um ou mais polióis em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 5,0 % p/v.

[0212] Em alguns casos, os agentes tamponantes de citrato incluem ácido cítrico e citrato de sódio.

[0213] Em alguns casos, os agentes tamponantes de acetato incluem ácido acético, acetato de potássio e acetato de sódio.

[0214] Em alguns casos, os agentes tamponantes de carbonato incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

[0215] Em alguns casos, agentes tamponantes orgânicos incluem Tampão de Good, como, por exemplo, ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico (MES), Ácido N-(2- acetamido)iminodiacético, Ácido N- (carbamoilmetil)iminodiacético (ADA), ácido piperazina- N,N’-bis(2-etanossulfônico (PIPES), ácido N-(2-acetamido)- 2-aminoetanossulfônico (ACES), Ácido β-hidroxi-4- morfolinapropanossulfônico, Ácido 3-morfolino-2- hidroxipropanossulfônico (MOPSO), cloreto de colamina, ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS), ácido N,N-bis(2- hidroxietil)-2-aminoetanossulfônico (BES), Ácido 2-[(2- hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino]etanossulfônico (TES), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES), Ácido 3-(N,N-bis[2-hidroxietil]amino)-2- hidroxipropanossulfônico (DIPSO), acetamidoglicina, Ácido 3- {[1,3-di-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-propanil]amino}-2- hidroxi-1-propanossulfônico (TAPSO), ácido piperazina-1,4,-

bis(2-hidroxipropanossulfônico) (POPSO), hidrato de 4-(ácido 2-hidroxietil)piperazina-1-(2-hidroxipropanossulfônico) (HEPPSO), ácido 3-[4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil]propanossulfônico (HEPPS), tricina, glicinamida, bicina ou ácido N-tris(hidroximetil)metil-3- aminopropanossulfônico sódico (TAPS); glicina; e dietanolamina (DEA).

[0216] Em alguns casos, os agentes tamponantes de aminoácido incluem taurina, ácido aspártico e seus sais (por exemplo, sais de potássio, etc), ácido E-aminocaproico e similares.

[0217] Em alguns casos, a composição descrita no presente documento compreende adicionalmente um agente de ajuste de tonicidade. O agente de ajuste de tonicidade é um agente introduzido em uma preparação como uma composição oftálmica para reduzir a irritação local, evitando o choque osmótico no local de aplicação. Em alguns casos, a solução tampão e/ou um agente de ajuste de pD que mantêm amplamente a solução oftálmica em uma concentração de íon particular e pD são considerados como agentes de ajuste de tonicidade. Em alguns casos, os agentes de ajuste de tonicidade incluem vários sais, como sais de haleto de um cátion monovalente. Em alguns casos, os agentes de ajuste de tonicidade incluem manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, ureia e glicerina. Em alguns casos, os ajustadores de tonicidade adequados compreendem cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio, bissulfato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de zinco, acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sulfato de magnésio,

hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogenofosfato sódico, di- hidrogenofosfato potássico, dextrose, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, ureia, propileno glicol, glicerina ou uma combinação dos mesmos.

[0218] Em alguns casos, a concentração do agente de ajuste de tonicidade em uma composição descrita no presente documento está entre cerca de 0,5 % e cerca de 10,0 %. Em alguns casos, a porcentagem é uma porcentagem em peso.

[0219] Em alguns casos, a composição descrita no presente documento compreende adicionalmente um agente de ajuste de pD. Em algumas modalidades, o agente de ajuste de pD usado é um ácido ou uma base. Em algumas modalidades, a base consiste em óxidos, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos e similares. Em alguns casos, os óxidos são óxidos metálicos, como óxido de cálcio, óxido de magnésio e similares; hidróxidos são de metais alcalinos e metais alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e similares ou seus equivalentes deuterados; e carbonatos são carbonato de sódio, bicarbonatos de sódio, bicarbonatos de potássio e similares. Em alguns casos, o ácido é ácido mineral e ácidos orgânicos, como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico e similares ou seus equivalentes deuterados. Em alguns casos, o agente de ajuste de pD inclui, porém sem limitação, acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações ou misturas dos mesmos.

[0220] Em alguns casos, a composição descrita no presente documento compreende adicionalmente um agente desinfetante.

Em alguns casos, os agentes desinfetantes incluem biguanidas poliméricas, compostos de amônio quaternário poliméricos, cloritos, bisbiguanidas, compostos de clorito (por exemplo, clorito de potássio, clorito de sódio, clorito de cálcio, clorito de magnésio ou misturas dos mesmos) e uma combinação dos mesmos.

[0221] Em alguns casos, a composição descrita no presente documento compreende adicionalmente um agente estabilizante ou estabilizador. Os estabilizantes que são úteis nas formulações oftalmicamente aceitáveis reveladas no presente documento incluem, por exemplo, ácidos graxos, álcoois graxos, álcoois, ésteres de ácidos graxos de cadeia longa, éteres de cadeia longa, derivados hidrofílicos de ácidos graxos, polivinilpirrolidonas, éteres polivinílicos, álcoois polivinílicos, hidrocarbonetos, polímeros hidrofóbicos, polímeros absorventes de umidade e combinações destes. Em algumas modalidades, também são usados análogos de amida de estabilizantes. Em modalidades adicionais, o estabilizador escolhido altera a hidrofobicidade da formulação, melhora a mistura de vários componentes na formulação, controla o nível de umidade na fórmula ou controla a mobilidade da fase.

[0222] Em outras modalidades, os estabilizantes estão presentes em quantidades suficientes para inibir a degradação do agente oftálmico. Os exemplos de tais agentes estabilizantes, incluem, porém sem limitação: glicerol, metionina, monotioglicerol, EDTA, ácido ascórbico, polissorbato 80, polissorbato 20, arginina, heparina, sulfato de dextrano, ciclodextrinas, polissulfato de pentosano e outros heparinoides, cátions divalentes, como magnésio e zinco, ou combinações dos mesmos.

[0223] Os agentes de estabilização úteis adicionais para formulações oftalmicamente aceitáveis incluem um ou mais aditivos antiagregantes para aumentar a estabilidade de formulações oftálmicas, reduzindo a taxa de agregação de proteínas. O aditivo antiagregante selecionado depende da natureza das condições às quais os agentes oftálmicos, por exemplo, um inibidor de VAP-1, são expostos. Por exemplo, certas formulações sob agitação e estresse térmico requerem um aditivo antiagregante diferente do que uma formulação submetida à liofilização e reconstituição. Os aditivos antiagregantes úteis incluem, apenas a título de exemplo, ureia, cloreto de guanidínio, aminoácidos simples tais como glicina ou arginina, açúcares, poliálcoois, polissorbatos, polímeros tais como polietilenoglicol e dextranos, sacarídeos de alquila, tais como glicosídeos de alquila e tensoativos.

[0224] Outras formulações úteis incluem opcionalmente um ou mais antioxidantes oftalmicamente aceitáveis para aumentar a estabilidade química, quando necessário. Antioxidantes adequados incluem, apenas a título de exemplo, ácido ascórbico, metionina, tiossulfato de sódio e metabissulfito de sódio. Em uma modalidade, os antioxidantes são selecionados a partir de agentes quelantes metálicos, compostos contendo tiol e outros agentes estabilizantes gerais.

[0225] Outras composições úteis adicionais incluem um ou mais tensoativos oftalmicamente aceitáveis para aumentar a estabilidade física ou para outros fins. Os tensoativos não iônicos adequados incluem, porém sem limitação, glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (60); e éteres de alquila de polioxietileno e éteres de alquilfenila, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.

[0226] Em outras modalidades, um tensoativo adicional (cotensoativo) e/ou um agente tampão são combinados com um ou mais dos veículos farmaceuticamente aceitáveis descritos no presente documento anteriormente, de modo que o tensoativo e/ou o agente tampão mantenham o produto a um pD ideal para a estabilidade. Os cotensoativos adequados incluem, porém sem limitação: a) agentes lipofílicos naturais e sintéticos, por exemplo, ésteres de fosfolipídeos, colesterol e ésteres de ácidos graxos de colesterol e seus derivados; b) tensoativos não iônicos, que incluem, por exemplo, ésteres de álcoois graxos de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de sorbitano (Spans), ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (por exemplo, polioxietileno (20) mono-oleato de sorbitano (Tween 80), polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano (Tween 60), polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano (Tween 20) e outros Tweens, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerol, por exemplo, Myrj e triacetato de glicerol (triacetina), polietilenoglicóis, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, polissorbato 80, poloxâmeros, poloxaminas, derivados de óleo de rícino de polioxietileno (por exemplo, Cremophor® RH40, Cremophor A25, Cremophor A20, Cremophor® EL) e outros Cremophors, sulfossuccinatos, alquilsulfatos (SLS); ésteres de ácidos graxos de gliceril de PEG tais como caprilato/caprato de gliceril de PEG-8 (Labrasol), caprilato/caprato de gliceril de PEG-4 (Labrafac Hydro WL 1219), laurato de gliceril PEG-32 (Gelucire 444/14), mono-

oleato de gliceril PEG-6 (Labrafil M 1944 CS), linoleato de gliceril PEG-6 (Labrafil M 2125 CS); ésteres de mono e diácidos graxos de propilenoglicol, tais como laurato de propilenoglicol, caprilato/caprato de propilenoglicol; Brij® 700, ascorbil-6-palmitato, estearilamina, lauril sulfato de sódio, trirricinoleato de polioxietilenoglicerol e quaisquer combinações ou misturas destes; c) tensoativos aniônicos incluem, porém sem limitação, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, sulfossuccinato de sódio, dioctila, alginato de sódio, sulfatos de alquil polioxietileno, laurilsulfato de sódio, estearato de trietanolamina, laurato de potássio, sais biliares e quaisquer combinações ou misturas destes; e d) tensoativos catiônicos, como brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de laurildimetilbenzilamônio. pD

[0227] Em algumas modalidades, o pD de uma composição descrita no presente documento é ajustado (por exemplo, pelo uso de um tampão e/ou um agente de ajuste de pD) para uma faixa de pD oftalmicamente compatível de cerca de 4 a cerca de 8, cerca de 4,5 a cerca de 7,5, ou cerca de 5 a cerca de

7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica tem um pD de cerca de 5,0 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades, a composição oftálmica tem um pD de cerca de 5,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades, a composição oftálmica tem um pD de cerca de 6,0 a cerca de 7,0.

[0228] Em algumas modalidades, formulações úteis também incluem um ou mais agentes de ajuste de pD ou agentes tamponantes. Os agentes de ajuste de pD adequados ou tampões incluem, porém sem limitação, acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, formas deuteradas de acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações ou misturas dos mesmos.

[0229] Em uma modalidade, quando um ou mais tampões são usados nas formulações da presente divulgação, eles são combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável, e estão presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1 % a cerca de 20 % ou de cerca de 0,5 % a cerca de 10 %. Em certas modalidades da presente divulgação, a quantidade de tampão incluída nas formulações em gel é uma quantidade de modo que o pD da formulação em gel não interfira com o sistema tamponante natural do corpo.

[0230] Em uma modalidade, os diluentes também são usados para estabilizar compostos, devido ao fato de que podem fornecer um ambiente mais estável. Em alguns casos, sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também fornecem manutenção ou controle de pD) são utilizados como diluentes na técnica, incluindo, porém sem limitação, uma solução salina tamponada com fosfato.

[0231] Em algumas modalidades, o pD é calculado de acordo com a fórmula revelada em Glasoe et al., “Use of glass electrodes to measure acidities in deuterium oxide”, J. Physical Chem. 64(1): 188-190 (1960). Uniformidade de Dose-A-Dose de Solução Aquosa

[0232] As soluções aquosas oftálmicas típicas são embaladas em frascos de colírios e administradas como gotas. Por exemplo, uma administração única (isto é, uma dose única) de uma solução aquosa oftálmica inclui uma única gota, duas gotas, três gotas ou mais nos olhos do paciente ou indivíduo. Em algumas modalidades, uma dose da solução aquosa oftálmica descrita no presente documento é uma gota da composição de solução aquosa do frasco de colírio.

[0233] Em alguns casos, descritos no presente documento incluem composições aquosas oftálmicas que fornecem concentrações uniformes de dose-a-dose. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose-a-dose não apresenta variações significativas de teor de fármaco de uma dose para outra. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose-a-dose does fornece teor de fármaco consistente de uma dose para outra.

[0234] Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 50 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 40 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 30 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 20 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 10 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 5 %.

[0235] Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 10 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 8 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 5 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 3 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 2 doses consecutivas.

[0236] Uma formulação sem decantação não precisa de agitação para dispersar o fármaco uniformemente. Uma formulação “sem agitação” é potencialmente vantajosa sobre as formulações que requerem agitação, visto que o comportamento de agitação dos pacientes é a principal fonte de variabilidade na quantidade de fármaco dosado. Foi relatado que os pacientes muitas vezes não agitam ou se esquecem de agitar suas composições oftálmicas que requerem agitação antes de administrar uma dose, apesar das instruções para agitar que estavam claramente marcadas no rótulo. Por outro lado, mesmo para aqueles pacientes que agitam o produto, normalmente não é possível determinar se a agitação é adequada em intensidade e/ou duração para uniformizar o produto. Em algumas modalidades, as composições de gel oftálmico e as composições em pomada oftálmicas descritas no presente documento são formulações "sem agitação" que mantiveram a uniformidade dose-a-dose descrita no presente documento. Viscosidade de Solução Aquosa

[0237] Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 10 a cerca de 50.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 100 a cerca de 40.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 500 a cerca de 30.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 1000 a cerca de 20.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 2000 a cerca de 10.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-

1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 4000 a cerca de 8000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1.

[0238] Em algumas modalidades, a formulação aquosa oftálmica contém um agente promotor de viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre cerca de 500 e 50.000 centipoise; entre cerca de 750 e 50.000 centipoise; entre cerca de 1000 e 50.000 centipoise; entre cerca de 1000 e 40.000 centipoise; entre cerca de 2000 e 30.000 centipoise; entre cerca de 3000 e 20.000 centipoise; entre cerca de 4000 e 10.000 centipoise; ou entre cerca de 5000 e 8000 centipoise.

[0239] Em algumas modalidades, as composições descritas no presente documento são composições de baixa viscosidade à temperatura corporal. Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 1 % a cerca de 10 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 2 % a cerca de 10 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 5 % a cerca de 10 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade são substancialmente isentos de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de 100 cP a cerca de 10.000 cP. Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de 500 cP a cerca de 10.000 cP. Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de 1000 cP a cerca de 10.000 cP. Osmolaridade

[0240] Em algumas modalidades, uma composição revelada no presente documento é formulada a fim de não perturbar o equilíbrio iônico do olho. Em algumas modalidades, uma composição revelada no presente documento tem um equilíbrio iônico que é igual ou substancialmente igual ao do olho. Em algumas modalidades, uma composição revelada no presente documento não perturba o equilíbrio iônico do olho.

[0241] Como usado no presente documento, a “osmolaridade/osmolalidade prática” ou “osmolaridade/osmolalidade derivável” significa a osmolaridade/osmolalidade de uma composição como determinado medindo-se a osmolaridade/osmolalidade do agente oftálmico e todos os excipientes exceto o agente gelificante e/ou o agente espessante (por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, carboximetilcelulose ou similares). A osmolaridade prática de uma composição revelada no presente documento é medida por qualquer método adequado, por exemplo, por um método da depressão do ponto de congelamento, como descrito em Viegas et. al., Int. J. Pharm., 1998, 160, 157-162. Em alguns casos, a osmolaridade prática de uma composição revelada no presente documento é medida por osmometria de pressão de vapor (por exemplo, método da depressão da pressão de vapor), que permite a determinação da osmolaridade de uma composição em temperaturas mais altas. Em alguns casos, o método da depressão da pressão de vapor permite a determinação da osmolaridade de uma composição compreendendo um agente gelificante (por exemplo, um polímero termorreversível) em uma temperatura mais alta, em que o agente gelificante está na forma de gel.

[0242] Em algumas modalidades, a osmolaridade em um sítio-alvo de ação (por exemplo, o olho) é aproximadamente igual à osmolaridade entregue de uma composição descrita no presente documento. Em algumas modalidades, uma composição descrita no presente documento tem uma osmolaridade entregue de cerca de 150 mOsm/l a cerca de 500 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l a cerca de 500 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l a cerca de 350 mOsm/l, cerca de 280 mOsm/l a cerca de 370 mOsm/l ou cerca de 250 mOsm/l a cerca de 320 mOsm/l.

[0243] A osmolalidade prática de uma composição oftálmica revelada no presente documento é de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 1000 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 800 mOsm/kg, de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 500 mOsm/kg, ou de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 320 mOsm/kg, ou de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg ou de cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 320 mOsm/kg. Em algumas modalidades, uma composição descrita no presente documento tem uma osmolaridade prática de cerca de 100 mOsm/l a cerca de 1000 mOsm/l, cerca de 200 mOsm/l a cerca de 800 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l a cerca de 500 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l a cerca de 350 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l a cerca de 320 mOsm/l, ou cerca de 280 mOsm/l a cerca de 320 mOsm/l.

[0244] Em algumas modalidades, os agentes de ajuste de tonicidade adequados incluem, porém sem limitação, qualquer açúcar farmaceuticamente aceitável, sal ou quaisquer combinações ou misturas dos mesmos, como, porém sem limitação, dextrose, glicerina, manitol, sorbitol, cloreto de sódio e outros eletrólitos. Em alguns casos, o agente de ajuste de tonicidade é selecionado a partir de cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio, bissulfato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de zinco, acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogenofosfato sódico, di-hidrogenofosfato potássico, dextrose, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, ureia, propileno glicol, glicerina ou uma combinação dos mesmos.

[0245] Em algumas modalidades, as composições oftálmicas descritas no presente documento incluem um ou mais sais uma quantidade exigida para levar osmolalidade da composição a uma faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles com cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio. Esterilidade

[0246] Em algumas modalidades, as composições são esterilizadas. Estão incluídos nas modalidades divulgadas no presente documento meios e processos de esterilização de uma composição farmacêutica revelada no presente documento para uso em seres humanos. O objetivo consiste em fornecer um produto farmacêutico relativamente isento de microrganismos causadores de infecções. Food and Drug Administration dos EUA forneceu orientação regulamentar na publicação “Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing” disponível em: http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0247] Como usado no presente documento, a esterilização significa um processo usado para destruir ou remover microrganismos que estão presentes em um produto ou embalagem. É usado qualquer método adequado disponível para esterilização de objetos e composições. Os métodos disponíveis para a inativação de microrganismos incluem, porém sem limitação, a aplicação de calor extremo, produtos químicos letais ou radiação gama. Em algumas modalidades, um processo para a preparação de uma formulação oftálmica compreende submeter a formulação a um método de esterilização selecionado a partir de esterilização térmica, esterilização química, esterilização por radiação ou esterilização por filtração. O método usado depende muito da natureza do dispositivo ou da composição a ser esterilizada. Descrições detalhadas de muitos métodos de esterilização são determinadas no Capítulo 40 de Remington: The Science and Practice of Pharmacy published by Lippincott, Williams & Wilkins, e são incorporadas a título de referência com relação a esse assunto. Filtração

[0248] A esterilização por filtração é um método usado para remover, mas não destruir, microrganismos de soluções. Filtros de membrana são usados para filtrar soluções sensíveis ao calor. Tais filtros são polímeros finos, fortes e homogêneos de ésteres celulósicos mistos (MCE), fluoreto de polivinilideno (PVF; também conhecidos como PVDF), ou politetrafluoroetileno (PTFE) e têm tamanhos de poro que variam de 0,1 a 0,22 µm. Soluções de várias características são opcionalmente filtradas usando diferentes membranas de filtro. Por exemplo, membranas de PVF e de PTFE são bem adequadas para a filtração de solventes orgânicos, enquanto soluções aquosas são filtradas através de membranas de PVF ou MCE. Aparelhos de filtração estão disponíveis para uso em várias escalas, que vão desde um filtro descartável, para uso em local único, acoplado a uma seringa, até filtros de escala comercial para uso em instalações fabris. Os filtros de membrana são esterilizados em autoclave ou por esterilização química. A validação de sistemas de filtração de membrana é realizada seguindo os protocolos padronizados (Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing

Liquids, Vol 4, Nº 3. Washington, D.C, EUA: Health Industry Manufacturers Association, 1981) e envolvem desafiar o filtro de membrana com uma quantidade conhecida (aproximadamente 107/cm2) de microrganismos incomumente pequenos, como Brevundimonas diminuta (ATCC 19146).

[0249] Composições farmacêuticas são opcionalmente esterilizadas pela passagem através de filtros de membrana. Formulações compreendendo nanopartículas (Patente nº US

6.139.870) ou vesículas multilamelares (Richard et al., International Journal of Pharmaceutics (2006), 312(1-2):144- 50) são passíveis de esterilização por filtração através de filtros de 0,22 µm, sem destruir a sua estrutura organizada.

[0250] Em algumas modalidades, os métodos de esterilização revelados no presente documento compreendem a esterilização da formulação (ou de seus componentes) por meio de esterilização por filtração. Em composições de gel oftálmico que incluem polímeros termoendurecíveis, a filtração é realizada abaixo (por exemplo, cerca de 5 °C) da temperatura do gel (Tgel) de uma formulação descrita no presente documento e com viscosidade que permite a filtração em um tempo razoável usando uma bomba peristáltica (por exemplo, abaixo de um valor teórico de 100cP). Esterilização por Radiação

[0251] Uma vantagem da esterilização por radiação é a capacidade de esterilizar muitos tipos de produtos sem a degradação por calor ou outros danos. A radiação comumente empregada é a radiação beta ou, alternativamente, a radiação gama de uma fonte de 60Co. A capacidade de penetração da radiação gama permite o seu uso na esterilização de muitos tipos de produtos, incluindo soluções, composições e misturas heterogêneas. Os efeitos germicidas da irradiação derivam da interação da radiação gama com macromoléculas biológicas. Essa interação gera espécies carregadas e radicais livres. Reações químicas subsequentes, como rearranjos e processos de reticulação, resultam na perda de função normal para essas macromoléculas biológicas. As formulações descritas no presente documento também são opcionalmente esterilizadas com radiação beta. Esterilização por Calor

[0252] Muitos métodos estão disponíveis para esterilização pela aplicação de alta temperatura. Um método é através do uso de autoclave a vapor saturado. Nesse método, o vapor saturado a uma temperatura de pelo menos 121 °C pode entrar em contato com o objeto a ser esterilizado. A transferência de calor é diretamente para o microrganismo, no caso de um objeto a ser esterilizado, ou indiretamente para o microrganismo, aquecendo-se a maior parte de uma solução aquosa a ser esterilizada. Esse método é amplamente praticado por permitir flexibilidade, segurança e economia no processo de esterilização. Microrganismos

[0253] Em algumas modalidades, as composições são substancialmente isentas de microrganismos. Os níveis de esterilidade ou biocarga aceitáveis têm como base os padrões aplicáveis que definem composições terapeuticamente aceitáveis, incluindo, porém sem limitação, farmacopeia americana (United States Pharmacopeia) Capítulos <1111> et seq. por exemplo, os níveis aceitáveis de esterilidade (por exemplo, biocarga) incluem cerca de 10 unidades formadoras de colônia (cfu) por grama de formulação, cerca de 50 cfu por grama de formulação, cerca de 100 cfu por grama de formulação, cerca de 500 cfu por grama de formulação, ou cerca de 1000 cfu por grama de formulação. Em algumas modalidades, níveis aceitáveis de biocarga ou de esterilidade para as formulações incluem menos de 10 UFC/ml, menos de 50 UFC/ml, menos de 500 UFC/ml ou menos de 1000 UFC/ml de agentes microbianos. Além disso, níveis aceitáveis de biocarga ou esterilidade incluem a exclusão de agentes microbiológicos censuráveis e específicos. A título de exemplo, agentes microbiológicos censuráveis específicos incluem, porém sem limitação, Escherichia coli (E. coli), Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) e/ou outros agentes microbianos específicos.

[0254] Uma componente importante do controle de qualidade da garantia de esterilidade, garantia de qualidade e processo de validação é o método de teste de esterilidade. Testes de esterilidade, apenas a título de exemplo, são realizados por dois métodos. O primeiro é a inoculação direta, em que uma amostra da composição a ser testada é adicionada a meio de crescimento e incubada por um período de tempo de até 21 dias. A turvação do meio de crescimento indica contaminação. Desvantagens desse método incluem o pequeno tamanho da amostra de materiais a granel, o que reduz a sensibilidade, e a detecção do crescimento de microrganismos baseada em uma observação visual. Um método alternativo é o teste de esterilidade por filtração em membranas. Nesse método, um volume de produto é passado através de um pequeno papel de filtro de membrana. O papel de filtro é, então, colocado em meio para promover o crescimento de microrganismos. Esse método tem a vantagem de maior sensibilidade, já que todo o produto a granel é amostrado. O sistema de teste de esterilidade Millipore Steritest comercialmente disponível é usado opcionalmente nas determinações de teste de esterilidade por filtração em membrana. Para o teste de filtração de cremes ou pomadas, é usado o sistema de filtração Steritest Nº TLHVSL210. Para o teste de filtração de emulsões ou produtos viscosos, é usado o sistema de filtração Steritest Nº TLAREM210 ou TDAREM210. Para o teste de filtração de seringas pré-cheias, é usado o sistema de filtração Steritest Nº TTHASY210. Para o teste de filtração de material administrado como aerossol ou espuma, é usado o sistema de filtração Steritest Nº TTHVA210. Para o teste de filtração de pós solúveis em ampolas ou frascos, é usado o sistema de filtração Steritest Nº TTHADA210 ou TTHADV210.

[0255] A testagem para E. coli e Salmonella inclui o uso de caldos de lactose incubados a 30 - 35 oC por 24-72 horas, incubação em MacConkey e/ou ágar EMB por 18-24 horas, e/ou o uso de meio de Rappaport. Testes para a detecção de P. aeruginosa incluem o uso de ágar NAC. A farmacopeia americana (United States Pharmacopeia), capítulo <62>, enumera adicionalmente os procedimentos de teste para determinados microrganismos censuráveis. Composição de VAP-1 de Gel Oftálmico

[0256] Os géis foram definidos de várias maneiras. Por exemplo, a farmacopeia americana (United States Pharmacopoeia) define os géis como sistemas semissólidos compreendendo suspensões constituídas por pequenas partículas inorgânicas ou grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido. Os géis incluem um sistema monofásico ou bifásico. Um gel monofásico consiste em macromoléculas orgânicas distribuídas uniformemente ao longo de um líquido, de tal maneira que não existem limites aparentes entre as macromoléculas dispersas e o líquido. Alguns géis monofásicos são preparados a partir de macromoléculas sintéticas (por exemplo, carbômero) ou de gomas naturais (por exemplo, tragacanto). Em algumas modalidades, os géis monofásicos geralmente são aquosos, mas também poderão ser feitos com álcoois e óleos. Os géis bifásicos consistem em uma rede de pequenas partículas discretas.

[0257] Em algumas modalidades, géis também são classificados como sendo hidrofóbicos ou hidrofílicos. Em certas modalidades, a base de um exemplo não limitante de um gel hidrofóbico inclui uma parafina líquida com polietileno ou óleos graxos gelificados com sílica coloidal, ou sabões de alumínio ou zinco. Em contraste, a base de um exemplo não limitante de um gel hidrofílico inclui água, glicerol ou propileno glicol gelificado com um agente gelificante adequado (por exemplo, tragacanto, amido, derivados de celulose, polímeros de carboxivinila e silicatos de magnésio e alumínio). Em determinadas modalidades, a reologia das composições revelados no presente documento é pseudoplástico, plástico, tixotrópico ou dilatante.

[0258] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é um gel oftálmico, e em que o carreador oftalmicamente aceitável compreende água e pelo menos um agente promotor de viscosidade. Em algumas modalidades, o agente promotor de viscosidade é selecionado a partir de polímeros à base de celulose, copolímeros de tribloco de polioxietileno- polioxipropileno, polímeros à base de dextrano, álcool polivinílico, dextrina, polivinilpirrolidona, polialquileno glicóis, quitosana, colágeno, gelatina, ácido hialurônico ou combinações dos mesmos.

[0259] Em algumas modalidades, a composição de gel oftálmico descrita no presente documento é um semissólido ou está em um estado gelificado antes de ser topicamente administrada (por exemplo, à temperatura ambiente). Por exemplo, os agentes promotores de viscosidade adequados para géis incluem, apenas a título de exemplo, agentes gelificantes e agentes de suspensão. Em uma modalidade, a formulação de viscosidade melhorada não inclui um tampão. Em outras modalidades, a formulação de viscosidade melhorada inclui um tampão farmaceuticamente aceitável. O cloreto de sódio ou outros agentes de tonicidade são usados opcionalmente para ajustar a tonicidade, se necessário.

[0260] Apenas a título de exemplo, o agente de viscosidade aceitável de modo oftálmico inclui hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, álcool polivinílico, sulfato de condroitina de sódio, hialuronato de sódio. Outros agentes promotores de viscosidade compatíveis com sítio-alvo ocular incluem, porém sem limitação, acácia (goma arábica), ágar, silicato de alumínio e magnésio, alginato de sódio, estearato de sódio, fucus, bentonita, carbômero, carragena, Carbopol, xantana, celulose, celulose microcristalina (MCC), ceratonia, quitina, quitosana carboximetilada, chondrus, dextrose, furcelarana, gelatina, goma de Ghatti, goma guar, hectorita, lactose, sacarose, maltodextrina, manitol, sorbitol, mel, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de esterculia, goma xantana, goma de tragacanto, etilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, etilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, poli (metacrilato de hidroxietila), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolímero de metil vinil éter/anidrido maleico (PVM/MA), poli(metacrilato de metoxietila), poli(metoxietoxietilmetacrilato), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (CMC), dióxido de silício, polivinilpirrolidona (PVP: povidona), Splenda® (dextrose, maltodextrina e sucralose) ou combinações destes. Em modalidades específicas, o excipiente promotor de viscosidade é uma combinação de MCC e CMC. Em outra modalidade, o agente promotor de viscosidade é uma combinação de quitosana carboximetilada, ou quitina e alginato. A combinação de quitina e alginato com os agentes oftálmicos revelados no presente documento atua como uma formulação de liberação controlada, restringindo a difusão dos agentes oftálmicos a partir da formulação. Além disso, a combinação de quitosana e alginato carboximetilados é opcionalmente usada para auxiliar no aumento da permeabilidade dos agentes oftálmicos do olho.

[0261] Algumas modalidades são uma formulação de viscosidade melhorada, compreendendo cerca de 0,1 mM e cerca de 100 mM de um agente oftálmico, um agente de viscosidade farmaceuticamente aceitável e água para injeção, sendo a concentração do agente de viscosidade na água suficiente para fornecer uma formulação de viscosidade melhorada com uma viscosidade final de cerca de 100 a cerca de 100.000 cP.

Em determinadas modalidades, a viscosidade do gel está na faixa de cerca de 100 a cerca de 50.000 cP, cerca de 100 cP a cerca de 1.000 cP, cerca de 500 cP a cerca de 1.500 cP, cerca de 1.000 cP a cerca de 3.000 cP, cerca de 2.000 cP a cerca de 8.000 cP, cerca de 4.000 cP a cerca de 50.000 cP, cerca de 10.000 cP a cerca de 500.000 cP, cerca de 15.000 cP a cerca de 1.000.000 cP. Em outras modalidades, quando é desejado um meio ainda mais viscoso, o gel biocompatível compreende pelo menos cerca de 35 %, pelo menos cerca de 45 %, pelo menos cerca de 55 %, pelo menos cerca de 65 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 75 %, ou mesmo pelo menos cerca de 80 % ou mais por peso do agente oftálmico. Em amostras altamente concentradas, a formulação de viscosidade melhorada biocompatível compreende pelo menos cerca de 25 %, pelo menos cerca de 35 %, pelo menos cerca de 45 %, pelo menos cerca de 55 %, pelo menos cerca de 65 %, pelo menos cerca de 75 %, pelo menos cerca de 85 %, pelo menos cerca de 90 % ou pelo menos cerca de 95 % ou mais em peso do agente oftálmico.

[0262] Em uma modalidade, a formulação oftalmicamente aceitável de viscosidade melhorada farmaceuticamente aceitável compreende pelo menos um agente oftálmico e pelo menos um agente gelificante. Os agentes gelificantes adequados para uso na preparação da formulação em gel incluem, porém sem limitação, celuloses, derivados de celulose, éteres de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou metilcelulose), goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, alginatos (por exemplo, ácido algínico), silicatos, amido, tragacanto, polímeros de carboxivinila, carragena, parafina, vaselina e quaisquer combinações ou misturas destes. Em outras modalidades, a hidroxipropilmetilcelulose (Methocel®) é usada como agente gelificante. Em determinadas modalidades, os agentes promotores de viscosidade descritos no presente documento também são usados como agentes gelificantes para as formulações em gel apresentadas no presente documento.

[0263] Em algumas modalidades, a composição de gel oftálmico descrita no presente documento é uma formulação em gel in situ. Em alguns casos, a formulação em gel in situ tem como base o aumento do tempo de residência pré-córnea da composição oftálmica, o que melhora a biodisponibilidade ocular, mucoadesão da córnea, interação lisossomal e gelificação iônica, absorção córnea melhorada, gelificação térmica ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, a formulação em gel in situ é ativada por pH, temperatura, íon, UV ou troca de solvente.

[0264] Em alguns casos, a composição de gel oftálmico compreende um inibidor de VAP-1 e um ou mais agentes gelificantes. Em alguns casos, a agente gelificante inclui, porém sem limitação, poloxâmero (por exemplo Poloxamer 407), tetrônica, etil (hidroxietil) celulose, acetato ftalato de celulose (CAP), carbopol (por exemplo, Carbopol 1342P NF, Carbopol 980 NF), alginatos (por exemplo, goma de gelano com baixo teor de acetil (Gelrite®)), gelano, ácido hialurônico, plurônica (por exemplo, Pluronic F-127), quitosana, álcool polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), dextrano, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), metlcelulose (MC), xiloglucano tiolado, ácido polimetacrílico (PMMA), polietileno glicol (PEG), pseudolatexes, xiloglucanos ou combinações dos mesmos.

[0265] Em alguns casos, a formulação em gel in situ compreende adicionalmente um melhorador de permeação. Em alguns casos, o melhorador de permeação inclui tensoativos (por exemplo, tensoativos não iônico), cloreto de benzalcônio, EDTA, heteroglicosídeos tensoativos, quelantes de cálcio, hidroxil propil beta ciclodextrina (HP beta CD), sais biliares e similares.

[0266] Em algumas modalidades, outras formulações em gel são úteis dependendo do agente oftálmico particular, outro agente farmacêutico ou excipientes/aditivos usados e, como tal, são consideradas como englobadas pelo escopo da presente divulgação. Por exemplo, espera-se que outros géis à base de glicerina comercialmente disponíveis, compostos derivados de glicerina, géis, matrizes, hidrogéis e polímeros conjugados ou reticulados, bem como gelatinas e seus derivados, alginatos e géis à base de alginato, e mesmo vários hidrogéis nativos e sintéticos e compostos derivados de hidrogel sejam úteis nas formulações de agente oftálmico descritas no presente documento. Em algumas modalidades, os géis oftalmicamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, hidrogéis de alginato SAF®-Gel (ConvaTec, Princeton, N.J., EUA), Gel Hidroativo de Duoderm® (ConvaTec), Nu-gel® (Johnson & Johnson Medical, Arlington, Tex., EUA); Carrasyn®(V) Acemannan Hydrogel (Carrington Laboratories, Inc., Irving, Tex., EUA); géis de glicerina Elta® Hydrogel (Swiss-American Products, Inc., Dallas, Tex., EUA) e K-Y® Sterile (Johnson & Johnson). Em outras modalidades, os géis biocompatíveis biodegradáveis também representam compostos presentes nas formulações oftalmicamente aceitáveis reveladas e descritas no presente documento.

[0267] Em algumas modalidades, o agente promotor de viscosidade é um polímero à base de celulose selecionado a partir de goma de celulose, alquilcelulose, hidroxil-alquil celulose, hidroxil-alquil alquilcelulose, carboxi-alquil celulose ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente promotor de viscosidade é hidroxil-alquil alquilcelulose. Em algumas modalidades, o agente promotor de viscosidade é hidroxipropil metilcelulose.

[0268] Em determinadas modalidades, a formulação de viscosidade melhorada é caracterizada por uma transição de fase entre a temperatura ambiente e a temperatura corporal (incluindo um indivíduo com uma febre grave, por exemplo, até cerca de 42 °C). Em algumas modalidades, a transição de fase ocorre a 1 °C abaixo da temperatura corporal, a 2 °C abaixo da temperatura corporal, a 3 °C abaixo da temperatura corporal, a 4 °C abaixo da temperatura corporal, a 6 °C abaixo da temperatura corporal, a 8 °C abaixo da temperatura corporal, ou a 10 °C abaixo da temperatura corporal. Em algumas modalidades, a transição de fase ocorre a cerca de 15 °C abaixo da temperatura corporal, a cerca de 20 °C abaixo da temperatura corporal ou a cerca de 25 °C abaixo da temperatura corporal. Em modalidades específicas, a temperatura de gelificação (Tgel) de uma formulação descrita no presente documento é cerca de 20 °C, cerca de 25 °C ou cerca de 30 °C. Em certas modalidades, a temperatura de gelificação (Tgel) de uma formulação descrita no presente documento é cerca de 35 °C, ou cerca de 40 °C. Incluída na definição de temperatura corporal está a temperatura corporal de um indivíduo saudável ou não saudável, incluindo um indivíduo com febre (até ~ 42 °C). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são líquidos a cerca da temperatura ambiente e são administrados à ou cerca da temperatura ambiente.

[0269] Os copolímeros polioxipropileno e polioxietileno (por exemplo, copolímeros tribloco de polioxietileno- polioxipropileno) formam géis termoendurecíveis quando incorporados em soluções aquosas. Estes polímeros têm a capacidade de mudar do estado líquido para o estado de gel em temperaturas próximas à temperatura corporal, permitindo assim formulações úteis que são aplicadas ao sítio-alvo ocular. A transição de fase de estado de líquido para gel depende da concentração de polímero e dos ingredientes na solução.

[0270] Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoendurecível em qualquer formulação descrita no presente documento é de cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, ou cerca de 40 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 % ou cerca de 25 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 7,5 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades,

a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 10 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 11 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 12 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 13 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 14 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 15 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 16 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 17 % do peso total da formulação.

Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 18 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 19 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 20 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 21 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 23 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do polímero termoendurecível (por exemplo, Poloxamer 407) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 25 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do agente espessante (por exemplo, um agente gelificante) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 1 %, cerca de 5 %, cerca de 10 %, ou cerca de 15 % do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade do agente espessante (por exemplo, um agente gelificante) em qualquer formulação descrita no presente documento é cerca de 0,5 %, cerca de 1 %, cerca de 1,5 %, cerca de 2 %, cerca de 2,5 %, cerca de 3 %, cerca de 3,5 %, cerca de 4 %, cerca de 4,5 %, ou cerca de 5 % do peso total da formulação.

[0271] Em uma modalidade alternativa, o termogel é um copolímero tribloco PEG-PLGA-PEG (Jeong et al., Nature (1997), 388:860-2; Jeong et al., J. Control. Release (2000), 63:155-63; Jeong et al., Adv. Drug Delivery Rev. (2002), 54:37-51). O polímero exibe o comportamento de sol-gel ao longo de uma concentração de cerca de 5 % p/p a cerca de 40 % p/p. Dependendo das propriedades desejadas, a razão molar de lactídeo/glicolídeo no copolímero PLGA varia de cerca de 1:1 a cerca de 20:1. Os copolímeros resultantes são solúveis em água e formam um líquido de fluxo livre à temperatura ambiente, mas formam um hidrogel à temperatura corporal. Um copolímero tribloco de PEG-PLGA-PEG comercialmente disponível é o RESOMER RGP t50106 fabricado pela Boehringer Ingelheim. Esse material é composto por um copolímero de PLGA de 50:50 de poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) e tem 10 % p/p de PEG e tem um peso molecular de cerca de 6000.

[0272] Os poliésteres termoplásticos biodegradáveis adicionais incluem AtriGel® (fornecido por Atrix Laboratories, Inc.) e/ou aqueles descritos, por exemplo, nas Patentes nº US 5.324.519; 4.938.763; 5.702.716; 5.744.153; e 5.990.194; em que o poliéster termoplástico biodegradável adequado é revelado como um polímero termoplástico. Exemplos de poliésteres termoplásticos biodegradáveis adequados incluem polilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, seus copolímeros, seus terpolímeros e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas dessas modalidades, o poliéster termoplástico biodegradável adequado é um polilactídeo, um poliglicolídeo, um copolímero deste, um terpolímero dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável é 50/50 poli(DL- lactídeo-co-glicolídeo) tendo um grupo terminal carboxila;

está presente em cerca de 30 % em peso a cerca de 40 % em peso da composição; e tem um peso molecular médio de cerca de 23.000 a cerca de 45.000. Alternativamente, em outra modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável é 75/25 poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) sem um grupo carboxila terminal; está presente em cerca de 40 % em peso a cerca de 50 % em peso da composição; e tem um peso molecular médio de cerca de 15.000 a cerca de 24.000. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos terminais do poli(DL-lactídeo-co- glicolídeo) são hidroxila, carboxila ou éster dependendo do método de polimerização. A policondensação de ácido láctico ou glicólico fornece um polímero com grupos terminais hidroxila e carboxila. A polimerização por abertura de anel dos monômeros de lactídeo ou glicolídeo cíclicos com água, ácido láctico ou ácido glicólico fornece polímeros com os mesmos grupos terminais. No entanto, a abertura do anel dos monômeros cíclicos com um álcool monofuncional, como metanol, etanol ou 1-dodecanol fornece um polímero com um grupo terminal hidroxila e um grupo terminal éster. Uma polimerização por abertura de anel dos monômeros cíclicos com um diol, tal como 1,6-hexanodiol ou polietilenoglicol, fornece um polímero com apenas grupos terminais hidroxila.

[0273] Uma vez que os sistemas poliméricos de géis termoendurecíveis se dissolvem mais completamente em temperaturas reduzidas, os métodos de solubilização incluem a adição da quantidade necessária de polímero à quantidade de água a ser usada em temperaturas reduzidas. Geralmente, depois de molhar o polímero por agitação, a mistura é tapada e colocada em uma câmara fria ou em um recipiente termostático a cerca de 0-10 °C, de modo a dissolver o polímero. A mistura é agitada ou sacudida para provocar uma dissolução mais rápida do polímero em gel termoendurecível. O agente oftálmico e vários aditivos, como tampões, sais e conservantes são subsequentemente adicionados e dissolvidos. Em alguns casos, o agente farmaceuticamente aceitável é suspenso se for insolúvel em água. O pD é modulado pela adição de agentes tamponantes apropriados. Composição de Inibidor de VAP-1 de Pomada Oftálmica

[0274] Uma pomada é uma preparação homogênea, viscosa, semissólida, mais comumente um óleo gorduroso e espesso (por exemplo, óleo 80 % - água 20 %) com uma alta viscosidade, destinada à aplicação externa na pele ou membranas mucosas. As pomadas têm um número de água que define a quantidade máxima de água que as mesmas contêm. As mesmas são usadas como emolientes ou para a aplicação de ingredientes ativos na pele para fins protetores, terapêuticos ou profiláticos e onde um grau de oclusão é desejado. As pomadas são usadas topicamente em uma variedade de superfícies corporais, incluindo as membranas mucosas dos olhos (uma pomada para os olhos).

[0275] O veículo de uma pomada é conhecido como base de pomada. A escolha de uma base depende da indicação clínica para a pomada. Os diferentes tipos de bases para pomadas são: bases de hidrocarbonetos, por exemplo, parafina dura, parafina mole, cera microcristalina e ceresina; bases de absorção, por exemplo, gordura de lã, cera de abelha; bases solúveis em água, por exemplo, macrogol’s 200, 300, 400; bases emulsionantes, por exemplo, cera emulsionante, cetrimida; óleos vegetais, por exemplo, azeite, óleo de coco, óleo de gergelim, óleo de amêndoa e óleo de amendoim.

[0276] As pomadas são formuladas usando bases hidrofóbicas, hidrofílicas ou emulsionantes em água para fornecer preparações que são imiscíveis, miscíveis ou emulsionáveis com as secreções da pele. Em algumas modalidades, também são derivadas de bases de hidrocarbonetos (graxos), de absorção, removíveis em água ou solúveis em água. Os agentes ativos são dispersados na base e, posteriormente, são divididos após a penetração do fármaco nos sítios-alvo (por exemplo, membranas, etc.).

[0277] A presente revelação reconhece que às vezes é difícil incorporar na pomada um fármaco de baixa concentração com uniformidade de dose-a-dose suficiente para tratar de modo eficaz um transtorno ou doença. Em algumas modalidades, poli(etilenoglicóis), óleos de rícino polietoxilados (Cremophor®EL), álcoois com 12 a 20 átomos de carbono ou uma mistura de dois ou mais dos ditos componentes são excipientes eficazes para dispersar e/ou dissolver quantidades eficazes de fármacos oftálmicos, em particular de derivados de ascomicinas e estaurosporina, em uma base de pomada, em particular, em uma base de pomada compreendendo substancialmente componentes oleaginosos e de hidrocarbonetos, e que as pomadas resultantes são excelentemente toleradas pela pele e pelo tecido ocular.

[0278] A presente revelação reconhece adicionalmente que os fármacos oftálmicos, como um inibidor de VAP-1, incorporados nas composições de pomada descritas no presente documento têm como alvo a coroide e/ou retina em um paciente quando as composições são administradas topicamente na superfície ocular, em particular na esclera do dito paciente. Em algumas modalidades, uma pomada oftálmica composição inclui um fármaco oftálmico, uma base de pomada e um agente para dispersar e/ou dissolver o dito fármaco na base de pomada, selecionada a partir de um poli(etileno-glicol), um óleo de rícino polietoxilado, um álcool que tem 12 a 20 átomos de carbono, e uma mistura de dois ou mais dos ditos componentes.

[0279] Em algumas modalidades, as bases de pomada incluem bases de óleo e gordura oftalmicamente aceitáveis, como cera natural, por exemplo, cera de abelhas brancas e amarelas, cera de carnaúba, cera de lã (gordura de lã), lanolina purificada, lanolina anidra; cera de petróleo, por exemplo, parafina dura, cera microcristalina; hidrocarbonetos, por exemplo, parafina líquida, parafina mole branca e amarela, vaselina branca, vaselina amarela; ou combinações dos mesmos.

[0280] As bases de óleo e gordura mencionadas acima são descritas em mais detalhes, por exemplo, na Farmacopeia Britânica, Edição de 2001, ou na Farmacopeia Europeia, 3a Edição.

[0281] Em algumas modalidades, a base de pomada está presente em quantidades de cerca de 50 a cerca de 95, preferencialmente, de 70 a 90 % em peso com base no peso total da composição.

[0282] Uma base de pomada preferencial compreende uma combinação de uma ou mais ceras naturais como aquelas indicadas acima, preferencialmente, cera de lã (gordura de lã), e um ou mais hidrocarbonetos como aqueles indicados acima, preferencialmente, uma parafina macia ou vaselina, mais preferencialmente, em combinação com a parafina líquida.

[0283] Uma modalidade especial da base de pomada mencionada acima compreende, por exemplo, 5 a 17 partes em peso de gordura de lã e 50 a 65 partes em peso de vaselina branca, bem como 20 a 30 partes em peso de parafina líquida.

[0284] Em algumas modalidades, o agente para dispersar e/ou dissolver o fármaco oftálmico na base de pomada é selecionado a partir de um poli(etileno-glicol), um óleo de rícino polietoxilado, um álcool que tem 12 a 20 átomos de carbono, e uma mistura de dois ou mais dos ditos componentes. O agente é preferencialmente usado em quantidades de 1 a 20 por cento, mais preferencialmente, 1 a 10 por cento em peso de toda a composição oftálmica semissólida.

[0285] Os álcoois com 12 a 20 átomos de carbono incluem particularmente álcool estearílico (C18H37OH), álcool cetílico (C16H33OH) e misturas dos mesmos. São preferenciais os denominados álcoois cetoestearílicos, misturas de álcoois sólidos consistindo substancialmente em álcool estearílico e cetílico e, preferencialmente, compreendendo não menos que 40 por cento em peso de álcool estearílico e uma soma de álcool estearílico e álcool cetílico equivalente a pelo menos 90 por cento em peso, e composições compreendendo não menos do que 80 por cento em peso de álcool cetilestearílico e um emulsionante, em particular cetoestearil sulfato de sódio e/ou lauril sulfato de sódio, preferencialmente em quantidades não inferiores a 7 por cento em peso de emulsionante.

[0286] Os óleos de rícino polietoxilados são produtos da reação dos óleos de rícino naturais ou hidrogenados e do etilenoglicol. Em alguns casos, tais produtos são obtidos de maneira conhecida, por exemplo, por reação de um óleo de rícino natural ou hidrogenado ou frações dos mesmos com óxido de etileno, por exemplo, em uma razão molar de cerca de 1:30 a cerca de 1:60, com remoção opcional de componentes de polietilenoglicol livres do produto, por exemplo, de acordo com os métodos revelados em German Auslegeschriften

1.182.388 e 1.518.819. É especialmente adequado e preferencial um produto comercialmente disponível sob o nome comercial Cremophor®EL tendo um peso molecular (por osmometria de vapor) = aproximadamente 1630, um nº de saponificação = aproximadamente 65-70, um nº de ácido = aproximadamente 2, um n ° de iodo = aproximadamente 28-32 e um nD 25 = aproximadamente 1,471. Também é adequado para uso nessa categoria, por exemplo, Nikkol®HCO-60, um produto de reação de óleo de rícino hidrogenado e óxido de etileno exibindo as seguintes características: nº de ácido = aproximadamente 0,3; Nº saponificação = aproximadamente 47,4; valor de hidróxi =aproximadamente 42,5. pH (5 %)=aproximadamente 4,6; Cor APHA=aproximadamente 40; p.f.=aproximadamente 36,0 °C; Ponto de congelamento=aproximadamente 32,4 °C; Teor de H2O (%, KF)=aproximadamente 0,03.

[0287] Poli(etilenoglicóis) são usados em algumas modalidades como o agente para dispersar e/ou dissolver o fármaco oftálmico na base de pomada de acordo com a presente revelação. Os poli(etilenoglicóis) adequados são tipicamente misturas de compostos poliméricos da fórmula geral H—(OCH2— CH2)nOH, em que o índice n varia tipicamente de 4 a 230 e o peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 10000. Preferencialmente n é um número de cerca de 6 a cerca de 22 e o peso molecular médio entre cerca de 300 e cerca de 1000,

mais preferencialmente, n varia de cerca de 6 a cerca de 13 e o peso molecular médio de cerca de 300 a cerca de 600, com máxima preferência, n tem um valor de cerca de 8,5 a cerca de 9 e o peso molecular relativo é cerca de 400. Poli(etilenoglicóis) adequados estão prontamente disponíveis comercialmente, por exemplo, poli(etilenoglicóis) com um peso molecular médio de cerca de 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 e 10000.

[0288] Os poli(etilenoglicóis), em particular, os tipos preferenciais descritos no parágrafo anterior, são preferencialmente usados em quantidades de 1 a 10, mais preferencialmente, 1 a 5 por cento em peso de toda a composição oftálmica semissólida.

[0289] Uma modalidade especialmente preferencial das composições de acordo com a presente revelação compreende um agente para dispersar e/ou dissolver o fármaco na base de pomada que é selecionado a partir de um poli(etilenoglicol), um óleo de rícino polietoxilado e preferencialmente uma mistura dos ditos componentes. Viscosidade de Gel/Pomada

[0290] Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 10.000 a cerca de

300.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 15.000 a cerca de 200.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 50.000 a cerca de 150.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de

70.000 a cerca de 130.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade Brookfield RVDV de cerca de 90.000 a cerca de 110.000 cps a cerca de 20 °C e taxa de cisalhamento de 1s-1.

[0291] Em algumas modalidades, a formulação de gel oftálmico contém um agente promotor de viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre cerca de 500 e 1.000.000 centipoise; entre cerca de 750 e 1.000.000 centipoise; entre cerca de 1000 e 1.000.000 centipoise; entre cerca de 1000 e 400.000 centipoise; entre cerca de 2000 e

100.000 centipoise; entre cerca de 3000 e 50.000 centipoise; entre cerca de 4000 e 25.000 centipoise; entre cerca de 5000 e 20.000 centipoise; ou entre cerca de 6000 e 15.000 centipoise. Em algumas modalidades, a formulação de gel oftálmico contém um agente promotor de viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre cerca de

50.0000 e 1.000.000 centipoise.

[0292] Em algumas modalidades, as composições descritas no presente documento são composições de baixa viscosidade à temperatura corporal. Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 1 % a cerca de 10 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 2 % a cerca de 10 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 5 % a cerca de 10 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade são substancialmente isentos de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de 100 cP a cerca de 10.000 cP. Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de 500 cP a cerca de 10.000 cP. Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de 1000 cP a cerca de 10.000 cP.

[0293] Em algumas modalidades, as composições descritas no presente documento são composições viscosas à temperatura corporal. Em algumas modalidades, as composições viscosas contêm de cerca de 10 % a cerca de 25 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, as composições viscosas contêm de cerca de 14 % a cerca de 22 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, as composições viscosas contêm de cerca de 15 % a cerca de 21 % de um agente promotor de viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes, como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de

100.000 cP a cerca de 1.000.000 cP. Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de

150.000 cP a cerca de 500.000 cP. Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa descrita no presente documento fornece uma viscosidade aparente de cerca de

250.000 cP a cerca de 500.000 cP. Em algumas das tais modalidades, uma composição oftálmica viscosa é um líquido à temperatura ambiente e géis a cerca de entre temperatura ambiente e temperatura corporal (incluindo um indivíduo com uma febre grave, por exemplo, até cerca de 42 °C). Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa é administrada como monoterapia para tratamento de uma condição ou doença oftálmica descrita no presente documento.

[0294] Em algumas modalidades, a viscosidade das formulações em gel apresentadas no presente documento é medida por qualquer meio descrito. Por exemplo, em algumas modalidades, é usado um viscosímetro de placa de cone LVDV- II+CP e um fuso de cone CPE-40 para calcular a viscosidade da formulação em gel descrita no presente documento. Em outras modalidades, é usado um viscosímetro Brookfield (fuso e copo) para calcular a viscosidade da formulação em gel descrita no presente documento. Em algumas modalidades, as faixas de viscosidade referidas no presente documento são medidas à temperatura ambiente. Em outras modalidades, as faixas de viscosidade referidas no presente documento são medidas à temperatura corporal (por exemplo, na temperatura corporal média de um ser humano saudável). Uniformidade de Dose-A-Dose de Pomada/Gel

[0295] Os géis oftálmicos típicos são embalados em frascos de colírios e administrados como gotas. Por exemplo, uma administração única (isto é, uma dose única) de um gel oftálmico inclui uma única gota, duas gotas, três gotas ou mais nos olhos do paciente. Além disso, as pomadas oftálmicas típicas são embaladas em tubos ou outros recipientes que podem ser espremidos com um bico distribuidor através do qual as tiras da pomada são entregues. Por exemplo, uma administração única (isto é, uma dose única) de uma pomada oftálmica inclui uma tira única ou várias tiras nos olhos do paciente. Em algumas modalidades, uma dose do gel oftálmico descrito no presente documento é uma gota da composição de gel do frasco de colírio. Em algumas modalidades, uma dose da pomada oftálmica é uma tira da composição de pomada distribuída através do bocal de um tubo distribuidor.

[0296] Em alguns casos, descritos no presente documento incluem composições de gel oftálmico que fornecem concentrações uniformes de dose-a-dose. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose-a-dose não apresenta variações significativas de teor de fármaco de uma dose para outra. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose-a-dose does fornece teor de fármaco consistente de uma dose para outra.

[0297] Em alguns casos, descritos no presente documento incluem composições de pomada oftálmica, que fornecem concentrações uniformes de dose-a-dose. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose-a-dose não apresenta variações significativas de teor de fármaco de uma dose para outra. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose-a-dose does fornece teor de fármaco consistente de uma dose para outra.

[0298] Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 50 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 40 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 30 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 20 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 10 %. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose menor que 5 %.

[0299] Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 10 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 8 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 5 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 3 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose-a-dose tem como base 2 doses consecutivas.

[0300] Em algumas modalidades, as composições de gel oftálmico e composições de pomada oftálmica descritas no presente documento são formulações “sem agitação”.

[0301] Em algumas modalidades, a composição é armazenada em um recipiente de plástico. Em algumas modalidades, o material do recipiente de plástico compreende polietileno de baixa densidade (LDPE).

[0302] Os compostos (por exemplo, inibidor de VAP-1) contemplados pela presente revelação podem estar na forma de qualquer outra composição farmacêutica adequada atualmente conhecida ou desenvolvida futuramente. IV. MÉTODOS DE USO Inibição de Proteína de Adesão Vascular-1

[0303] VAP-1 é um alvo terapêutico para o tratamento de doenças vasculares e inflamatórias. As abordagens para inibir VAP-1 incluem, porém sem limitação, pequenos RNAs de interferência, anticorpos bloqueadores de função e inibidores de moléculas pequenas. Ensaios clínicos usando inibidores de VAP-1 administrados por via oral foram conduzidos e se mostraram seguros. Os exemplos de inibidores de VAP-1 incluem, porém sem limitação ASP8232, BTT-1029, PXS-4728A, BTT-1023, LJP-1207, LJP-1586, SZE5302, anticorpo 7-88, BTT-2052, PXS-4681A, PXS-4159A, BTT-2027, cloridrato de mofegilina, amino-hexoses, derivados de hidrazina, propenil e propargilaminas, 4-substituído-2-butinilaminas, haloalilaminas, derivados de pirrolina, propargildiaminas, alilaminas, diaminas, derivados de 4,5,6,7-tetra- hidroimidazo[4,5-c]piridina, derivados de tiocarbamoila, carboxamidas, sulfonamidas, derivados de tiazol e/ou guanidina, derivados de oxima, di-hidrazina, arilalquilaminas, oxazolidinonas, haloalquilaminas, benfotiamina e derivados de imidazopiridina.

[0304] Uveíte é um termo geral que descreve um grupo de doenças inflamatórias que produz inchaço e destrói os tecidos oculares. O termo “uveíte” é usado devido ao fato de que as doenças frequentemente afetam uma parte do olho chamada úvea. Entretanto, a uveíte não é limitada à úvea. Essas doenças também afetam a lente, retina, nervo óptico e vítreo, produzindo visão reduzida ou cegueira. Os sintomas comuns de uveíte incluem diminuição da visão, dor, sensibilidade à luz e aumento das moscas volantes.

[0305] A úvea é a camada intermediária do olho que contém muitos dos vasos sanguíneos do olho. Essa é uma maneira pela qual as células inflamatórias podem entrar no olho. Localizada entre a esclera, a camada externa branca do olho e a camada interna do olho, chamada retina, a úvea consiste na íris, corpo ciliar e coroide. A uveíte atrapalha a visão, causando problemas principalmente no cristalino, retina, nervo óptico e vítreo. Os tipos específicos de uveíte, classificados de acordo com sua localização no olho, incluem uveíte anterior, uveíte intermediária, uveíte posterior e uveíte panuveíte.

[0306] A uveíte é causada principalmente por respostas inflamatórias dentro do olho. Respostas inflamatórias exemplificativas que levam à uveíte incluem um ataque do próprio sistema imunológico do corpo, infecções ou tumores que ocorrem dentro do olho ou em outras partes do corpo, hematomas no olho e toxinas que podem penetrar o olho.

[0307] O diagnóstico de uveíte pode incluir um exame completo e o registro do histórico médico completo do paciente. Os exames laboratoriais podem ser feitos para descartar uma infecção ou um distúrbio autoimune. Uma avaliação do sistema nervoso central costuma ser realizada em pacientes com um subgrupo de uveíte intermediária, chamada pars planitis, para determinar se eles têm esclerose múltipla, que costuma estar associada à pars planitis. Exames oculares exemplificativos usados incluem um gráfico oftalmológico ou teste de acuidade visual que mede se a visão do paciente diminuiu, um exame funduscópico em que a pupila está dilatada com colírio e, em seguida, uma luz é mostrada com um instrumento chamado oftalmoscópio para inspecionar de forma não invasiva na parte traseira, parte interna do olho, medição da pressão ocular e um exame com lâmpada de fenda que inspeciona de forma não invasiva grande parte do olho.

[0308] Os tratamentos para uveíte tentam principalmente eliminar a inflamação, aliviar a dor, prevenir mais danos aos tecidos e restaurar qualquer perda de visão. Os tratamentos dependem do tipo de uveíte que o paciente apresenta.

[0309] O tratamento também pode depender do tipo específico de uveíte de que o paciente sofre. A uveíte anterior é tratada, por exemplo, com colírios que dilatam a pupila para prevenir espasmos musculares na íris e corpo ciliar ou com colírios para reduzir a inflamação. Uveíte intermediária, posterior e pan-uveíte são frequentemente tratadas com injeções ao redor do olho, medicamentos administrados por via oral ou, em alguns casos, cápsulas de liberação prolongada que são implantadas cirurgicamente dentro do olho.

[0310] Em um aspecto, é fornecido um método de inibição de proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), em que o método compreende colocar VAP-1 em contato com um composto, que compreende a Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B) ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em um aspecto é fornecido um método de inibição de proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), que compreende colocar VAP-1 em contato com uma composição farmacêutica incluindo um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B) ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0311] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno mediado por VAP-1, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, que compreende a Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B) ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é fornecido. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou transtorno mediados por VAP-1, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica incluindo um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B) ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0312] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença oftálmica em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B) ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é fornecido. Em um aspecto é fornecido um método de tratamento ou prevenção de um transtorno ou doença oftálmica em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica incluindo um composto da Fórmula estrutural (IV), (IV-A), (IV-B), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VII-A) e/ou (VII-B) ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0313] Em algumas modalidades, a doença ou transtorno mediado por VAP-1 é uveíte. Em algumas modalidades, o transtorno ou doença oftálmica é uveíte. Em algumas modalidades, os compostos ou composições reveladas no presente documento são administradas por via tópica.

[0314] Os compostos da presente revelação podem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade que é dependente, por exemplo, do objetivo da administração (por exemplo, o grau de resolução desejado); a idade, o peso, sexo e saúde e condição física do indivíduo para a qual a formulação é administrada; a via de administração; e a natureza da doença, transtorno, condição ou sintoma do mesmo.

O regime de dosagem também pode considerar a existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos adversos associados ao agente (ou agentes) que é administrado. As quantidades de dosagem e regimes de dosagem eficazes podem ser prontamente determinadas a partir, por exemplo, da segurança e dos testes de escalonamento de dose, estudos in vivo (por exemplo, modelos animais), e outros métodos conhecidos pelo técnico versado na técnica.

[0315] Em geral, os parâmetros de dosagem ditam que a quantidade de dosagem pode ser menos que uma quantidade que poderia ser irreversivelmente tóxica ao indivíduo (a dose tolerada máxima (MTD)) e não menos que uma quantidade exigida para produzir um efeito mensurável no indivíduo. Tais quantidades são determinadas, por exemplo, pelos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos associados a ADME, que considera a via de administração e outros fatores.

[0316] Uma dose eficaz (ED) é a dose ou quantidade de um agente que produz a resposta terapêutica ou efeito desejado em alguma fração dos indivíduos que tomam a mesma. A “dose eficaz mediana” ou ED50 de um agente é a dose ou quantidade de um agente que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado em 50 % da população à qual a mesma é administrada. Embora a ED50 seja comumente usada como uma medida de expectativa razoável de um efeito do agente, não é necessariamente a dose que um clínico pode considerar adequada em consideração a todos os fatores relevantes. Desse modo, em algumas situações a quantidade eficaz é mais que a ED50 calculada, em outras situações a quantidade eficaz é menor que a ED50 calculada, e em ainda outras situações a quantidade eficaz é a mesma que a ED50 calculada.

[0317] Além disso, uma dose eficaz dos compostos da presente revelação pode ser uma quantidade que, quando administrada em uma ou mais doses a um indivíduo, produz um resultado desejado relativo a um indivíduo saudável. Por exemplo, para um indivíduo que experimenta um transtorno particular, uma dose eficaz pode ser uma que aprimora um parâmetro de diagnóstico, medição, marcador e semelhantes de tal transtorno por pelo menos cerca de 5 %, pelo menos cerca de 10 %, pelo menos cerca de 20 %, pelo menos cerca de 25 %, pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, ou mais que 90 %, em que 100 % são definidos como o parâmetro de diagnóstico, medição, marcador e semelhantes exibidos por um indivíduo normal.

[0318] Em algumas modalidades, os compostos contemplados pela presente revelação podem ser administrados (por exemplo, por via oral) em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de peso corporal do sujeito por dia, uma, duas, três, quatro ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Para administração de um agente oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos, cápsulas e similares contendo de 0,05 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 125,0, 150,0, 175,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo. Um carreador (ou carreadores), diluente (ou diluentes) e/ou excipiente (ou excipientes) farmaceuticamente aceitável podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g.

[0319] Em algumas modalidades, a dosagem do composto desejado é contida em uma “forma de dosagem de unidade”. A frase "forma de dosagem de unidade" se refere a unidades fisicamente distintas, cada unidade incluindo uma quantidade predeterminada do composto (por exemplo, inibidor de VAP-1), suficiente para produzir o efeito desejado. Deve-se observar que os parâmetros de uma forma de dosagem de unidade dependerão do agente particular e do efeito a ser alcançado.

[0320] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é formulada como uma solução oftálmica para o tratamento de uveíte.

[0321] Em algumas modalidades, é revelado no presente documento um método para interromper o desenvolvimento de uveíte que compreende administrar a um olho de um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica descrita no presente documento. Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um método para interromper ou impedir o desenvolvimento de uveíte, que compreende administrar a um olho de um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica que compreende de cerca de 0,001 % em peso a cerca de 50 % em peso de um composto de VAP-1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada em intervalos de tempo predeterminados por um período de tempo estendido. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada em dias alternados. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada por 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos ou 12-15 anos.

[0322] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documento são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas para técnicos no assunto e devem estar incluídos no espírito e âmbito deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. V. Exemplos

[0323] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos no presente documento são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas para técnicos no assunto e devem estar incluídos no espírito e âmbito deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Identificação de inibidores de VAP-1

[0324] Em algumas modalidades, compostos descritos no presente documento possuem pelo menos uma propriedade ou característica que é de relevância terapêutica. Os inibidores candidatos podem ser identificados usando, por exemplo, um ensaio ou modelo aceito na técnica. A seção Exemplo descreveu os ensaios (ou ensaio) que foram usados para determinar a atividade inibitória de VAP-1 dos compostos descritos no presente documento, bem como ensaios que poderiam ser usados para avaliar uma ou mais características dos compostos; o técnico no assunto está ciente de outros procedimentos, formatos de ensaio e similares que podem ser empregados para gerar dados e informações úteis para avaliar os inibidores de VAP-1 descritos no presente documento.

[0325] Após a identificação, os inibidores candidatos podem ser avaliados usando técnicas que fornecem dados sobre as características dos inibidores (por exemplo, parâmetros farmacocinéticos). As comparações dos inibidores candidatos com um padrão de referência (que pode ser o "melhor da classe" dos inibidores atuais) são indicativas da viabilidade potencial de tais candidatos. Os inibidores de VAP-1 que podem servir como compostos de referência ou benchmark incluem aqueles que demonstram a atividade e as características desejadas. Outros meios de análise de inibidores candidatos serão evidentes para o técnico no assunto. Detalhes de síntese

[0326] Os seguintes esquemas gerais representam métodos sintéticos que podem ser usados na preparação dos compostos da presente revelação, bem como intermediários químicos comuns gerados na preparação dos mesmos. O técnico no assunto reconhecerá que esses esquemas são apenas representativos e que, em muitos casos, podem ser empregados meios sintéticos alternativos.

[0327] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer aos técnicos no assunto uma revelação e descrição completas de como fazer e usar a presente revelação e não se destinam a limitar o escopo do que os inventores consideram sua revelação, nem pretendem representar que os experimentos abaixo foram realizados ou que são todos os experimentos que podem ser realizados. Deve ser entendido que descrições exemplificativas escritas no tempo presente não foram necessariamente realizadas, mas sim que as descrições podem ser realizadas para gerar dados e similares de uma natureza descrita no presente documento. Foram feitos esforços para garantir a precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns desvios e erros experimentais devem ser contabilizados.

[0328] Salvo se indicado o contrário, as partes são partes em peso, o peso molecular é o peso molecular médio ponderal, a temperatura está em graus Celsius (° C) e a pressão é atmosférica ou próxima da atmosférica. Abreviaturas padrão são usadas, incluindo o seguinte: wt = tipo selvagem; pb = par (ou pares) de base; kb = quilobase (ou quilobases); nt = nucleotídeo (ou nucleotídeos); aa = aminoácido (ou aminoácidos); s ou seg = segundo (ou segundos); min = minuto (ou minutos); h = hora (ou horas); ng = nanograma; µg = micrograma; mg = miligrama; g = grama; kg = quilograma; dl ou dl = decilitro; µl ou µl = microlitro; ml ou ml = mililitro; l ou L = litro; µM = micromolar; mM = milimolar; M = molar; kDa = quilodalton; i.m. = intramuscular (por via intramuscular); i.p. = intraperitoneal (por via intraperitoneal); SC ou SQ = subcutânea (por via subcutânea); QD = diariamente; BID = duas vezes ao dia; QW = semanalmente; QM = mensalmente; psi = libras por polegada quadrada; HPLC = cromatografia líquida de alta eficácia; BW = peso corporal; U = unidade; ns = não estatisticamente significativo; HATU

=(3-Óxido-hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio); TFA = ácido trifluoroacético; MBTE = metil t- butil éter; DCM = diclorometano; PBS = solução salina tamponada com fosfato; IHC = imuno-histoquímica; DMSO = dimetilsulfóxido; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; DMEM = Modificação de Dulbeco de Meio de Eagle; EDTA = ácido etilenodiaminatetra-acético; Me = metila; Et = etila; S - singleto; D - dupleto; dd - dupleto de dupletos; m - multipleto. Preparação geral do material de partida de hidrazina:

[0329] Procedimento Experimental Geral A: BBr3 Desmetilação Mediada

[0330] A uma solução de agitação de um (hetero)aril metóxi (1 eq) em DCM foi adicionado BBr3 (3 eq). A reação foi agitada por 1 h a 18oC. MeOH foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dividido entre NaHCO3 sat. aq. e EtOAc, as camadas foram separadas, a fase aquosa foi lavada com EtOAc, os produtos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar o produto desejado.

[0331] Procedimento Experimental Geral B: Alquilação com Amina Fluoroalílica

[0332] A uma solução de agitação de um (hetero)aril álcool (1,1 eq) em DMF foi adicionado K2CO3 (1,2 eq) seguido de (2- (bromometil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila (1 eq). A reação foi agitada a 70 oC por 15 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash automatizada para gerar o produto desejado.

[0333] Procedimento Experimental Geral C: Desproteção Boc mediada por HCl/Formação de Sal TsOH

[0334] A uma N-Boc amina foi adicionado HCl a 4M em dioxano. A reação foi agitada por 15 h a 18 °C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi passado livre com base em SCX-2 e purificado por cromatografia em coluna flash automatizada. Ao resíduo obtido foi adicionado 1 eq ou 2 eq de ácido p- toluenossulfônico (ácido tosílico ou TsOH) em MeOH (2 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o produto desejado.

[0335] Procedimento Experimental Geral D: Formação de Anel 6,5-Heteroaromático com Alfa-Bromo-Cetona

[0336] A uma solução de agitação de heteroarilamina (1 eq) em EtOH foi adicionada uma alfa-bromo-cetona (1,2 eq). A solução foi aquecida a 80 °C por 1,5 h. A reação foi submetida a tratamento final; o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHCO3 sat., salmoura, seco com Na2S04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash automatizada para gerar o produto desejado.

[0337] Procedimento Experimental Geral E parte 1: N- Aminação com O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina

[0338] A uma suspensão de heteroaril amina (1 eq) em DCM foi adicionado O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina em porções (2 eq), mantendo a temperatura abaixo de 22 °C. A suspensão foi agitada por 15 h a 18 °C. Os sólidos foram filtrados e lavados com DCM. O resíduo foi seco sob pressão reduzida a 18 °C para gerar o produto desejado.

[0339] Procedimento Experimental Geral E parte 2: Formação de Anel 6, 5-Heteroaromático com Cloreto de Valeroíla

[0340] A uma mistura de N-amino heteroaril amina (1 eq) em piridina foi adicionado cloreto de valeroíla (2 eq). A mistura foi agitada a 100 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi agitado em uma mistura de Na2CO3 sat. aq. e DCM. Após 1 h, a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash automatizada para o produto desejado.

LCMS

[0341] O instrumento empregado foi Agilent série 1290 com detector de UV e detector de massa HP 6130 MSD equipado com uma coluna Waters XBridge BEH C18 XP (2,1 x 50 mm, 2,5 µm). O detector de massa empregou a ionização de pressão atmosférica através da eletroaspersão para os conjugados tanto positivos quanto negativos.

[0342] Método de LCMS “28817C TFA LCMS-5 C-3.M”

[0343] O método empregado foi da seguinte forma: • Fase móvel A: Ácido trifluoroacético (aq; 0,05 %) • Fase móvel B: Acetonitrila • Fluxo de Bomba: 0,6 ml/min • Detecção de UV: 215, 268 nm • Volume de Injeção: 0,2 µl • Tempo de Execução: 3,5 min • Temperatura de Coluna: 35°C • Programa de Bomba: Gradiente

Tempo (min) % de A % de B 0,0 95 5 0,5 95 5 2,5 10 90

[0344] Método de LCMS “Geral 3” • Fase móvel A: NH4Ac a 10 mM em uma solução de água:MeCN, 20:1 • Fase móvel B: MeCN • Fluxo de Bomba: 0,6 ml/min • Detecção de UV: 215, 268 nm • Volume de Injeção: 0,2 µl • Tempo de Execução: 3,0 min • Temperatura de Coluna: 30°C • Programa de Bomba: Gradiente Tempo (min) % de A % de B 0,0 80 20 1,5 5 95 2,5 5 95 2,6 80 20

[0345] Método de LCMS “Geral 4” • Fase móvel A: NH4Ac a 10 mM em uma solução de água:MeCN, 20:1 • Fase móvel B: MeCN • Fluxo de Bomba: 0,6 ml/min • Detecção de UV: 215, 268 nm • Volume de Injeção: 0,2 µl • Tempo de Execução: 3,0 min • Temperatura de Coluna: 30°C

• Programa de Bomba: Gradiente Tempo (min) % de A % de B 0,0 95 5 1,5 5 95 2,5 5 95 2,6 95 5

[0346] Método de LCMS “Geral +-”

[0347] O método empregado foi da seguinte forma: • Fase móvel A: Ácido trifluoroacético (aq; 0,05 %) • Fase móvel B: Acetonitrila • Fluxo de Bomba: 1 ml/min • Detecção de UV: 220, 254 nm • Volume de Injeção: 5 µl • Tempo de Execução: 24 min • Temperatura de Coluna: 35°C • Programa de Bomba: Gradiente Tempo (min) % de A % de B 0,0 90 10 15,0 30 70 17,0 5 95 20,0 5 95 20,01 90 10 24,0 90 10 Compostos exemplificativos EXEMPLO 1 bis(4-metilbenzenossulfonato) de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina

[0348] Etapa 1. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral D. 5-metoxipiridin-2-amina (500 mg, 4,03 mmol) gerou 2- butil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (760 mg, 40 %) como um óleo amarelo. LCMS (Geral 3) RT: 0,89 min; Rendimento: 75 %; m/z 205,1 (M+H+).

[0349] Etapa 2. 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (1,25 g, 6,12 mmol) gerou 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol (870 mg, 70 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Geral 3) RT: 0,60 min; Rendimento: 88 %; m/z 191,4 (M+H+).

[0350] Etapa 3. (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol (181 mg, 0,95 mmol) gerou (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (192 mg, 53 %) como um óleo amarelo claro. LCMS (Geral 3) RT: 1,18 min; Rendimento: 66 %; m/z 378,1 (M+H+).

[0351] Etapa 4. bis(4-metilbenzenossulfonato) de (E)-2- (((2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-

fluoroprop-2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (E)-(2-(((2- butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (192 mg, 0,51 mmol) gerou bis(4-metilbenzenossulfonato) de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina (73 mg, 23 %) como um sólido bege. LCMS: (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,230 min; Rendimento: 94,2 %; m/z 278,2 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 4H), 7,29 - 7,00 (m, 3H), 4,58 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,63 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 2 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina

[0352] Etapa 1. 2-butil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral D. 4-metoxipiridin-2-amina (500 mg, 4,03 mmol) gerou 2- butil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (760 mg, 40 %) como um óleo amarelo. LCMS (Geral 3) RT: 0,82 min; Rendimento: 75 %;

m/z 205,2 (M+H+).

[0353] Etapa 2. 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-7-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-butil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (760 mg, 3,72 mmol) gerou 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-7-ol (167 mg, 24 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Geral 3) RT: 0,49 min; Rendimento: 64 %; m/z 191,4 (M+H+).

[0354] Etapa 3. (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-um]piridin- 7-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-butilimidazo[1,2-um]piridin-7-ol (167 mg, 0,87 mmol) gerou (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-um]piridin-7- il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila (140 mg, 43 %) como um óleo amarelo claro. LCMS (Geral 3) RT: 1,17 min; Rendimento: 79 %; m/z 378,2 (M+H+). Etapa 4. 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2-butilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (140 mg, 0,37 mmol) gerou 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina (64 mg, 38 %) como um sólido bege. LCMS: (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,323 min; Rendimento: 93,3 %; m/z 278,2 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 3H), 7,63 - 7,38 (m, 3H), 7,33 - 6,86 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,61 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

EXEMPLO 3 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2-butil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3-fluoroprop- 2-en-1-amina

[0355] Etapa 1. 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2- imino-4-metoxipiridin-1(2H)-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral E parte 1. A uma suspensão de 2-amino-4-metoxipiridina (0,75 g, 6,06 mmol) em DCM (35 ml) foi adicionado O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina em porção (2,8 g, 2 eq, 12,1 mmol), mantendo a temperatura abaixo de 22 °C. A suspensão foi agitada por 15 h a 18 °C. Os sólidos foram filtrados e lavados com DCM (40 ml). O resíduo foi seco sob pressão reduzida a 18 °C para proporcionar 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2-imino-4- metoxipiridin-1(2H)-amina (1,84 g, 43 %) como um sólido branco. LCMS (Geral 3) RT: 0,41 min; Rendimento: 80 %; m/z 140,4 (M+H+).

[0356] Etapa 2. 2-butil-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral E parte 2. A uma mistura de 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 2-imino-4-metoxipiridin-1(2H)- amina (1,84 g, 5,18 mmol) em piridina (21 ml) foi adicionado cloreto de valeroíla (1,24 ml, 2 eq, 10,4 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 15 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em uma mistura de Na2CO3 sat. aq. (20 ml) e DCM (20 ml). Após 1 h, a camada aquosa foi extraída com DCM (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 0,70 g de sólido vermelho escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash automatizada para proporcionar 2-butil-7- metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (325 mg, 31 %) como um sólido branco. LCMS (Geral 3) RT: 0,80 min; Rendimento: 95 %; m/z 206,4 (M+H+).

[0357] Etapa 3. 2-butil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-butil-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (470 mg, 2,3 mmol) gerou 2-butil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ol (291 mg, 66 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Geral 3) RT: 0,57 min; Rendimento: 99 %; m/z 192,4 (M+H+).

[0358] Etapa 4. (E)-(2-(((2-butil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-butil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-ol (291 mg, 1,52 mmol) gerou (E)-(2-(((2-butil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (405 mg, 70 %) como um sólido branco. LCMS (Geral 3) RT: 1,14 min; Rendimento: 86 %; m/z 379,3 (M+H+).

[0359] Etapa 5. 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (E)-(2-(((2-butil-

[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (405 mg, 1,07 mmol) gerou 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2-butil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)oxi)metil)-3-fluoroprop- 2-en-1-amina (158 mg, 32 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (28817C TFA LCMS-5 C-3M) RT: 1,37 min; Rendimento: 98 %; m/z 279,2 (M+H+). 1H RMN (299 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 2H), 7,29 (d, J = 80,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 4,79 - 4,73 (m, 2H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51 - 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EXEMPLO 4 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2-butil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop- 2-en-1-amina

[0360] Etapa 1. 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2- imino-5-metoxipiridin-1(2H)-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral E part 1. 2-amino-5- metoxipiridina (0,75 g, 6,06 mmol) gerou 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 2-imino-5-metoxipiridin-1(2H)- amina (383 mg, 13 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Geral 3) RT: 0,32 min; Rendimento: 76 %; m/z 140,4 (M+H+).

[0361] Etapa 2. 2-butil-6-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-

a]piridina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral E parte 2. 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 2-imino-5-metoxipiridin-1(2H)- amina (265 mg, 0,781 mmol) gerou 2-butil-6-metoxi- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (39 mg, 24 %) como um sólido branco. LCMS (Geral 3) RT: 0,82 min; Rendimento: 88 %; m/z 206,2 (M+H+).

[0362] Etapa 3. 2-butil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-butil-6-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,25 g, 6,09 mmol) gerou 2-butil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-ol (0,69 g, 59 %) como um sólido branco. LCMS (Geral 3) RT: 0,59 min; Rendimento: 99 %; m/z 192,3 (M+H+).

[0363] Etapa 4. (E)-(2-(((2-Butil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-butil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-ol (250 mg, 1,31 mmol) gerou (E)-(2-(((2-butil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (454 mg, 92 %) como um óleo amarelo. LCMS (Geral 3) RT: 1,15 min; Rendimento: 97 %; m/z 379,3 (M+H+).

[0364] Etapa 5. 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (E)-(2-(((2-butil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (454 mg, 1,20 mmol) gerou 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2-butil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-

2-en-1-amina (156 mg, 29 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,39 min; Rendimento: 96 %; m/z 279,2 (M+H+). 1H RMN (299 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,01 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 2H), 4,09 - 3,95 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,54 - 1,35 (m, 11H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EXEMPLO 5 4-metilbenzenossulfonato de (Z)-2-(((2- butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina

[0365] Etapa 1. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral D. 5-metoxipiridin-2-amina (1,0 g, 8,05 mmol) gerou 2-butil- 6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (1,42 g, 72 %) como um óleo laranja. LCMS (Geral 3) RT: 0,89 min; Rendimento: 75 %; m/z 205,1 (M+H+).

[0366] Etapa 2. 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (1,75 g, 6,12 mmol) gerou 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol (870 mg, 70 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Geral 3) RT: 0,60 min; Rendimento: 88 %; m/z 191,4 (M+H+).

[0367] Etapa 3. (Z)-(2-(((2-Butilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol (178 mg, 0,94 mmol) gerou (Z)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (65 mg, 18 %) como um óleo marrom. LCMS (Geral 3) RT: 1,19 min; Rendimento: 82 %; m/z 378,4 (M+H+).

[0368] Etapa 4. 4-metilbenzenossulfonato de (Z)-2-(((2- butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (Z)-(2-(((2-butilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila (65 mg, 0,17 mmol) gerou 4-metilbenzenossulfonato de (Z)-2-(((2-butilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina (17,5 mg, 23 %) como um óleo marrom. LCMS: (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,35 min; Rendimento: 88,9 %; m/z 278,2 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,53 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 - 7,27 (m, 2H), 7,15 - 6,93 (m, 4H), 4,66 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,32 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) EXEMPLO 6 bis(4-metilbenzenossulfonato) de ((E)-2-(((2- butilpirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina

[0369] Etapa 1. 2-(hex-1-in-1-il)-5-metoxipiridina foi preparada de acordo com o seguinte procedimento. Uma solução de agitação de 2-bromo-5-metoxipiridina (1,88 g, 1 eq, 10 mmol) , [(Ph3P)2PdCl2] (351 mg, 0,05 eq, 50 µmol) e iodeto de cobre(I) (190 mg, 0,1 eq, 1,0 mmol) em MeCN (50 ml) foi aspergida com N2 por 30 min. hex-1-ina (1,64 g, 2,30 ml, 2,0 eq, 20 mmol) e NEt3 (4,2 ml, 3,0 eq, 30 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 60 °C por 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash automatizada para proporcionar t2-(hex-1-in-1-il)-5-metoxipiridina como um óleo marrom (1,60 g, 85 %). LCMS (Geral 3) RT: 1,21 min; Rendimento: 98,9 %; m/z 190,3 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,25 - 8,20 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,66 - 1,40 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[0370] Etapa 2. 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1- amino-2-(hex-1-in-1-il)-5-metoxipiridin-1-ium foi preparado de acordo com o seguinte procedimento. A uma solução de agitação de 2-(hex-1-in-1-il)-5-metoxipiridina (1,60 g, 1 eq, 8,5 mmol) dissolvida em DCM (17 ml) resfriado a 0 °C foi adicionada O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (2,18 g, 1,2 eq, 10,1 mmol) suspensa em DCM (40 ml). A mistura foi agitada a 0 °C por 2,5 h, então, Et2O (228 ml, 4V) foi adicionado. O sólido resultante foi filtrado, a alimentação foi lavada com Et2O (57 ml), seca ao ar e, então, seca a vácuo para proporcionar 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1-amino-2- (hex-1-in-1-il)-5-metoxipiridin-1-ium como um sólido esbranquiçado (2,21 g, 65 %). LCMS (Geral 3) RT: 0,40 min; Rendimento: 21,5 %; m/z 199,4 (M-H)-; TA=0,60, Rendimento: 78,5 %; m/z 205,4 (M+H+). 1H RMN (299 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 2,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0371] Etapa 3. 2-butil-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina foi preparada de acordo com o seguinte procedimento. Uma solução de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1-amino-2- (hex-1-in-1-il)-5-metoxipiridin-1-ium (2,21 g, 1 eq, 5,46 mmol) em ácido acético (15,6 ml, 50 eq, 273 mmol) foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (55 ml), e lavada com satd. de NaHCO3 sat. (2x11 ml) e salmoura (11 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2-butil-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (1,07 g, 95,9 %) como um óleo vermelho escuro. LCMS (Geral 3) RT: 1,25 min; Rendimento: 100 %; m/z 205,4 (M+H+). 1H RMN (299 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (dt, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 1,72

(tt, J = 7,6, 6,4 Hz, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0372] Etapa 4. 2-butilpirazolo[1,5-a]piridin-6-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-butil-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina gerou 2- butilpirazolo[1,5-a]piridin-6-ol como um sólido marrom (993 mg, 97 %). LCMS (Geral 3) RT: 0,97 min; Rendimento: 94,4 %; m/z 191,4, m/z 189,4(M-H)-. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,87 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0373] Etapa 5. (E)-(2-(((2-butilpirazolo[1,5-a]piridin- 6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-butilpirazolo[1,5-a]piridin-6-ol gerou (E)-(2-(((2- butilpirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (98 mg, 47 %) como uma cera amarelo claro. LCMS (Geral 3) RT: 1,46 min; Rendimento: 90,8 %; m/z 378,3 (M+H+). 1H RMN (299 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,76 (d, J = 81,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 2H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 11H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, Clorofórmio-d) δ -127,57 (d, J = 82,3 Hz).

[0374] Etapa 6. bis(4-metilbenzenossulfonato) de ((E)-2- (((2-butilpirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (E)-(2-(((2-

butilpirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila gerou bis(4- metilbenzenossulfonato) de ((E)-2-(((2-butilpirazolo[1,5- a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2-en-1-amina (77 mg, 53 %) como um sólido branco. LCMS (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,76 min; Rendimento: 98,2 %; m/z 278,1 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 - 8,35 (m, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,53 - 7,16 (m, 6H), 7,13 - 7,06 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,58 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,69 - 3,54 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,71 - 1,55 (m, 2H), 1,41 - 1,25 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -122,07 (d, J = 82,1 Hz). EXEMPLO 7 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop- 2-en-1-amina

[0375] Etapa 1. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2- b]piridazina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral D. A uma solução de agitação de 6- metoxipiridazin-3-amina (428 mg, 1 eq, 3,42 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionada 1-bromohexan-2-ona (735 mg, 1,2 eq, 4,10 mmol). A solução foi aquecida a 80 °C por 1,5 h. A reação foi submetida a tratamento final; o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml), lavado com NaHCO3 sat. (10 ml), salmoura (10 ml), seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna flash automatizada para proporcionar 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazina (384 mg, 55 %) como um óleo incolor. LCMS (Geral 3) RT: 1,07 min; Rendimento: 98 %; m/z 206,2 (M+H+).

[0376] Etapa 2. 2-butilimidazo[1,2-b]piridazin-6-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-b]piridazina (171 mg, 0,83 mmol) gerou 2-butilimidazo[1,2-b]piridazin-6-ol (137 mg, 86 %) como um óleo marrom. LCMS (Geral 3) RT: 0,64 min; Rendimento: 74 %; m/z 190,4 (M+H+).

[0377] Etapa 3. (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-butilimidazo[1,2-b]piridazin-6-ol (89 mg, 0,47 mmol) gerou (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila (89 mg, 50 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,69 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,80 (d, J = 82,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,85 - 4,66 (m, 3H), 4,08 - 3,89 (m, 3H), 2,76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 3H), 1,53 - 1,32 (m, 13H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0378] Etapa 4. 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop- 2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C.

[0379] (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila (89 mg, 0,24 mmol) gerou 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop- 2-en-1-amina (36,8 mg, 35 %) como um sólido laranja. LCMS: (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,299 min; Rendimento: 88,45 %; m/z 279,20 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 8,00 (s, 3H), 7,60 - 7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 4,88 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,27 (s, 5H), 1,66 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 - 1,25 (m, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H) EXEMPLO 8 bis(4-metilbenzenossulfonato) de (E)-2-(((2-butilpirazolo[1,5- a]piridin-5-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2-en-1-amina

[0380] Etapa 1. 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1- amino-4-metoxipiridin-1-ium foi preparado de acordo com o seguinte procedimento. A uma solução de agitação de 4- metoxipiridina (1,09 g, 1 eq, 10 mmol) em DCM (20 ml)

resfriado a 0 °C foi lentamente adicionada O- (mesitilsulfonil)hidroxilamina (2,58 g, 1,2 eq, 12 mmol) suspensa em DCM (24 ml). A mistura foi agitada por 3 h a 0 °C, então, extra MesSO3NH2 (0,65 g) em DCM (6 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2,5 dias. Et2O (200 ml, 4V) foi adicionado; uma pasta branca separou. A cama líquida foi decantada, a pasta foi lavada com Et2O (50 ml) e seca a vácuo para proporcionar 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 1-amino-4-metoxipiridin-1-ium bruto (3,51 g, 45 %). Pureza determinada por H RMN: 42 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 - 8,57 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,14 (s, 3H).

[0381] Etapa 2. 2-Butil-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina- 3-carboxilato de etila foi preparado de acordo com o seguinte procedimento. 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1-amino-4- metoxipiridin-1-ium (3,51 g, 1 Eq, 4,5 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (15,5 ml), então, hept-2-inoato de etila (1,9 g, 2,1 ml, 2,7 Eq, 12 mmol) e carbonato de potássio (1,7 g, 2,7 Eq, 12 mmol) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Hept-2-inoato de etila adicional (2,8 g, 3,1 ml, 4,0 Eq, 18 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C por mais um dia. Nenhuma reação adicional foi observada por HPLC. Permitiu- se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente, então, fosse tratada com água (62 ml, 4V), salmoura (16 ml) e extraída com AcOEt (4x62 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água/salmoura 1:1 (2x62 ml), salmoura (62 ml), secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas para gerar 5,12 g de um óleo escuro. A purificação por cromatografia flash automatizada gerou 2-butil-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina- 3-carboxilato de etila como um sólido laranja (410 mg, 33 %). LCMS (Geral 3) RT: 1,39 min; Rendimento: 97,5 %; m/z 277,3 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,42 (td, J = 7,4, 3,8 Hz, 5H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0382] Etapa 3. 2-butil-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina foi preparada de acordo com o seguinte procedimento. No 2- butil-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila sólido (410 mg, 1 Eq, 1,48 mmol), água (3,0 ml), H2SO4 a 95 % (1,7 ml, 20 eq, 29,7 mmol) e 1,4-Dioxano (6.0 ml) foram sequencialmente adicionados. A mistura quente foi adicionalmente aquecida a 100 °C por 40 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (33 ml) e cuidadosamente basificado com carbonato de sódio sólido (3,46 g, 22 Eq, 32,6 mmol). A mistura resultante foi extraída com AcOEt (3x45 ml), seca em Na2SO4 e evaporada até secura. A purificação por cromatografia flash automatizada proporcionou 2-butil-5-metoxipirazolo[1,5- a]piridina como um óleo laranja (161 mg, 53 %). LCMS (Geral 3) RT: 1,18 min; Rendimento: 99,6 %; m/z 205,2 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,17 (dt, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82 - 2,70 (m, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,49 - 1,33 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0383] Etapa 4. 2-butilpirazolo[1,5-a]piridin-5-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A.

2-butil-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (161 mg, 0,79 mmol) gerou 2-butilpirazolo[1,5-a]piridin-5-ol como um sólido marrom (144 mg, 89 %). LCMS (Geral 3) RT: 0,89 min; Rendimento: 95,6 %; m/z 191,4, m/z 189,3 (M-H)-. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,50 (s, 1H), 8,14 (dt, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,48 - 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[0384] Etapa 5. (E)-(2-(((2-butilpirazolo[1,5-a]piridin- 5-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. O procedimento produziu (E)-(2-(((2-butilpirazolo[1,5- a]piridin-5-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila como uma cera amarelo claro (28 mg, 24 %). LCMS (Geral 3) RT: 1,36 min; Rendimento: 96,7 %; m/z 378,4, m/z 376,5(M- H)-. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,18 (dt, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 6,76 (dt, J = 81,9, 1,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 2H), 4,00 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, Clorofórmio-d) δ -128,06 (d, J = 81,9 Hz).

[0385] Etapa 6. bis(4-metilbenzenossulfonato) de (E)-2- (((2-butilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (E)-(2-(((2- butilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (28 mg, 0,074 mmol)

gerou bis(4-metilbenzenossulfonato) de (E)-2-(((2- butilpirazolo[1,5-a]piridin-5-il)oxi)metil)-3-fluoroprop-2- en-1-amina como um sólido branco (29 mg, 63 %). LCMS (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,67 min; Rendimento: 94,9 %; m/z 278,2 (M+H+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 3H), 7,51 - 7,46 (m, 4H), 7,38 (d, J = 81,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,63 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,66 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,36 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,98 (d, J = 81,4 Hz). EXEMPLO 9 4-metilbenzenossulfonato de (Z)-2-(((2- ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina

[0386] Etapa 1. 2-ciclopentil-6-metoxi-imidazo[1,2- a]piridina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral D. usando 2-bromo-1-ciclopentiletan-1- ona. LCMS (Geral 3) RT: 0,90 min; Rendimento: 85 %; m/z 217,4 (M+H+).

[0387] Etapa 2. 2-ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral A. 2-ciclopentil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (725 mg,

3,35 mmol) gerou 2-ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6-ol (315 mg, 47 %) como um sólido marrom. LCMS (Geral 3) RT: 0,60 min; Rendimento: 77 %; m/z 203,4 (M+H+).

[0388] Etapa 3. (Z)-(2-(((2-ciclopentilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral B. 2-ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6- ol (190 mg, 0,94 mmol) gerou (Z)-(2-(((2- ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (94 mg, 26 %) como um óleo marrom. LCMS (Geral 3) RT: 1,16 min; Rendimento: 83 %; m/z 390,3 (M+H+).

[0389] Etapa 4. 4-metilbenzenossulfonato de (Z)-2-(((2- ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral C. (Z)-(2-(((2- ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (94 mg, 0,24 mmol) gerou 4-metilbenzenossulfonato de (Z)-2-(((2- ciclopentilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina (38 mg, 34 %) como um sólido bege. LCMS: (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,357 min; Rendimento: 93 %; m/z 290,1 (M+H+). RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 - 7,25 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 4,72 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,24 - 3,08 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 - 1,89 (m, 2H), 1,85 - 1,52 (m, 6H). EXEMPLO 10 (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-

il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila

[0390] Etapa 1. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2- a]pirimidina foi preparada de acordo com o Procedimento Experimental Geral 16. 5-metoxipirimidin-2-amina (594 mg, 4,75 mmol) gerou 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]pirimidina (178 mg, 16 %) como um sólido amarelo. LCMS (Geral 3): RT: 0,71 min, Rendimento: 90 %, m/z 206,4 (M+H+).

[0391] Etapa 2. 2-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-ol foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral 2. 2-butil-6-metoxi-imidazo[1,2-a]pirimidina (178 mg, 0,867 mmol) gerou (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc-butila (105 mg, 61 %) como um sólido marrom claro. LCMS (Geral 3): RT: 0,52 min, Rendimento: 97 %, m/z 192,4 (M+H+).

[0392] Etapa 3. (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2- a]pirimidin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral 3. (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2- a]pirimidin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila (105 mg, 0,55 mmol) gerou (E)-(2-(((2- butilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamato de terc-butila (30 mg, 15 %) como um sólido marrom. LCMS (Geral 3): RT: 1,03 min, Rendimento:

99 %, m/z 379,3 (M+H+).

[0393] Etapa 3. 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroprop- 2-en-1-amina foi preparado de acordo com o Procedimento Experimental Geral 5. (E)-(2-(((2-butilimidazo[1,2- a]pirimidin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroalil)carbamato de terc- butila (30 mg, 0,79 mmol) gerou 4-metilbenzenossulfonato de (E)-2-(((2-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1-amina (28 mg, 79 %) como um sólido marrom. LCMS (28817C TFA LCMS-5 C-3.M) RT: 1,224 min; Rendimento: 98,52 %; m/z 279,20 (M+H+). 1H RMN (299 MHz, Metanol-d4) δ 8,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,27 (d, J = 80,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 3,5, 1,0 Hz, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H). EXEMPLO 11 Ensaios e Amostras Biológicas

[0394] Os seguintes materiais e métodos gerais foram usados, onde indicados, ou podem ser usados nos Exemplos. Os métodos padrão em biologia molecular são descritos na literatura científica (consultar, por exemplo, Sambrook e Russell (2001) Molecular Cloning, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., EUA; e Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley e Sons, Inc. Nova York, N.Y., EUA, que descreve a clonagem em células bacterianas e mutagênese de DNA (Vol. 1), clonagem em levedura e células de mamíferos (Vol. 2), expressão de proteína e glicoconjugados (Vol. 3), e bioinformática (Vol. 4)). Ensaio de VAP-1

[0395] A capacidade dos compostos descritos no presente documento para inibir a atividade enzimática da proteína de adesão vascular-1 (VAP-1) foi determinada por ensaio fluorométrico.

O procedimento de ensaio fornecido por R&D Systems foi ligeiramente modificado para uso como um ensaio de triagem de inibidor.

O ensaio mediu o H2O2 gerado a partir da desaminação oxidativa da benzilamina por rhVAP-1 pela conversão do Amplex® Red no produto fluorescente, resorufina, através de peroxidase de rábano (HRP) e H2O2. O tampão de reação foi NaHCO3 a 10 mM, pH 7,4. Uma curva padrão foi preparado pela diluição em série de H2O2 no tampão de reação.

Uma solução a 10 µM de resorufina foi preparado em tampão de reação e foi dispersada em 2 poços.

Esses poços serviram como controle positivo para fluorescência máxima.

O tampão de reação foi adicionado aos poços individuais de modo que o volume final em cada poço fosse de 100 µl.

Amplex Red foi diluído para 1 mM em tampão de reação.

Um estoque de 10U de HRP foi preparado em tampão de reação.

Um coquetel de reação foi preparado misturando-se partes iguais de Amplex Red 1 mM com 10U de HRP com 3 partes de tampões de reação.

O coquetel de reação foi adicionado aos poços apropriados, de modo que a concentração final no poço fosse 0,05 mM Amplex Red e 0,5U HRP.

Uma solução 200 µM de benzilamina foi preparada em tampão de reação.

Benzilamina foi adicionada aos poços apropriados de modo que a concentração final fosse de 50 µM.

Os inibidores foram diluídos em DMSO a 20X e distribuídos nos poços apropriados.

LJP-1207 serviu como um controle positivo.

O rhVAP-1 foi adquirido a partir de R&D Systems.

A concentração utilizada para cada lote foi determinada de modo que a atividade fosse igual ao primeiro lote. Dois poços foram deixados em branco como controle. A placa foi incubada por 30 minutos a 37 ° C, protegida da luz sob uma folha de alumínio. A placa foi lida com emissão 530/35 e excitação 590/35. O processamento dos dados foi realizado nos softwares Excel e Prism. Ensaio de MAO

[0396] A capacidade dos compostos descritos no presente documento para inibir a MAO foi determinada usando um kit de ensaio Promega MAO-GloTM modificado. O substrato (ácido (4S)- 4,5-di-hidro-2-(6-hidroxibenzotiazolil)-4- tiazolcarboxílico) foi convertido por MAO para produzir luciferina de éster metílico. A luciferina foi, então, convertida pela luciferase para produzir oxiluciferina e luz. A luz foi medida usando uma configuração de luminescência no leitor de placas. Uma curva padrão foi preparada diluindo-se em série a luciferina em tampão de reação. Foi utilizado o tampão de reação do kit padrão - HEPES 100 mM (pH 7,5), glicerol a 5 %. O substrato foi dispensado nos poços de modo que a concentração final para o ensaio de inibição da MAO-A fosse 10 µM e o ensaio de inibição da MAO-B fosse 1 µM. Os inibidores foram diluídos em DMSO a 4X e distribuídos nos poços apropriados. Clorgilina e Deprenila serviram como controles positivos. rhMAO-A e rhMAO-B foram adquiridos da Sigma. MAO-A ou MAO-B foi adicionado aos poços apropriados. A placa foi incubada por 1 hora, à temperatura ambiente com agitação suave (90 rpm). O agente de detecção foi adicionado em volume igual (48 µl de agente de detecção para 48 µl de reação). A placa foi incubada por 20 minutos, à temperatura ambiente com agitação suave (90 rpm). A luminescência da placa foi lida. O processamento de dados foi realizado usando o software Prism.

[0397] A capacidade dos compostos descritos no presente documento para inibir a MAO foi determinada usando um ensaio Promega MAO-GloTM modificado. Os compostos de teste, substrato e enzima foram incubados de acordo com as instruções do fabricante por 1 hora, à temperatura ambiente com agitação suave (90 rpm) antes da adição do agente de detecção. O agente de detecção foi adicionado em volume igual (48 µl de agente de detecção para 48 µl de reação). A placa foi incubada por 20 minutos, à temperatura ambiente com agitação suave (90 rpm). A luminescência da placa foi lida. O processamento de dados foi realizado usando o software Prism.

[0398] A capacidade dos compostos descritos no presente documento para inibir a atividade enzimática da proteína de adesão vascular-1 (VAP-1) foi determinada por ensaio fluorométrico. O procedimento de ensaio fornecido por R&D Systems foi ligeiramente modificado para uso como um ensaio de triagem de inibidor. O ensaio mediu o H2O2 gerado a partir da desaminação oxidativa da benzilamina por rhVAP-1 pela conversão do Amplex® Red no produto fluorescente, resorufina, através de peroxidase de rábano (HRP) e H2O2. Amplex Red, HRP, Benzilamina, inibidores (com DMSO como veículo, 0,5 % v/v) e rhVAP-1 foram adicionados aos poços. O ensaio foi conduzido em NaHCO3 a 10 mM, pH 7,4. Uma curva padrão foi preparado pela diluição em série de H2O2 no tampão de reação. A placa foi incubada por 30 minutos a 37 ° C, protegida da luz sob uma folha de alumínio. A placa foi lida com emissão 530/35 e excitação 590/35. O processamento de dados foi realizado usando o software Prism.

[0399] Usando os ensaios descritos no presente documento, a atividade para vários compostos da revelação foi determinada. Os níveis de potência são apresentados na Tabela

1. Tabela 1 VAP- MAO

MAO B 1 A EX. ESTRUTURA NOME IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) bis(4- metilbenzenossulfon ato) de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2- 1 A D C a]piridin-6- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina 4- metilbenzenossulfon ato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2- 2 A D D a]piridin-7- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina 4- metilbenzenossulfon ato de (E)-2-(((2- butil- 3 [1,2,4]triazolo[1,5 A D C -a]piridin-7- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina

VAP- MAO

MAO B 1 A EX. ESTRUTURA NOME IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) 4- metilbenzenossulfon ato de (E)-2-(((2- butil- 4 [1,2,4]triazolo[1,5 A D B -a]piridin-6- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina 4- metilbenzenossulfon ato de (Z)-2-(((2- butilimidazo[1,2- 5 A D C a]piridin-6- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina bis(4- metilbenzenossulfon ato) de ((E)-2- (((2- 6 butilpirazolo[1,5- A D B a]piridin-6- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina 4- metilbenzenossulfon ato de (E)-2-(((2- butilimidazo[1,2- >50 7 A B b]piridazin-6- µM il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina

VAP- MAO

MAO B 1 A EX. ESTRUTURA NOME IC50 IC50 IC50 (nM) (nM) (nM) bis(4- metilbenzenossulfon ato) de (E)-2-(((2- butilpirazolo[1,5- 8 A C B a]piridin-5- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina 4- metilbenzenossulfon ato de (Z)-2-(((2- ciclopentilimidazo[ 9 A C C 1,2-a]piridin-6- il)oxi)metil)-3- fluoroprop-2-en-1- amina (E)-(2- (((2- butilimidazo[1,2- >50 a]pirimidin-6- A C µM il)oxi)metil)-3- fluoroalil)carbamat o de terc-butila Os dados de ensaio bioquímico IC50 são designados dentro das seguintes faixas: A: ≤ 0,10 µM C: > 1,0 µM to ≤ 10 µM B: > 0,10 µM a ≤ 1,0 µM D: > 10 µM a 30 µM

[0400] Embora a revelação tivesse sido descrita com referência aos exemplos acima, será entendido que as modificações e variações são abrangidas dentro do espírito e escopo da revelação. Consequentemente, a revelação é limitada apenas às seguintes reivindicações.

Claims (56)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (IV): (IV), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo; em que: X1 e X4 são independentemente =N- ou =CH-; X5 é =N- ou -CR5-; X6 é =N- ou -CR6-; Y é uma ligação, -O-, -S-, -NR7-, -OCX2-, -(CH2)z2W-, -C(O)O- ou -C(O)NH-; W é uma ligação, -O-, -S- ou -NH-; z1 e z2 são independentemente um número inteiro de 0 a 3; n1, n2, n5, n6 e n7 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m5, m6, m7, v1, v2, v5, v6 e v7 são independentemente 1 ou 2; L1 é uma ligação, -O-, -S-, -NR1L-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1L é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída,

cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX1.13, - CHX1.12, -CH2X1.1, -CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, - ONR1BR1C, -NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, - NR1BC(O)R1D, -NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila R12-substituída ou não substituída, heteroalquila R12-substituída ou não substituída, cicloalquila R12- substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12- substituída ou não substituída, arila R12-substituída ou não substituída ou heteroarila R12-substituída ou não substituída, ou pelo menos um aminoácido; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, -CN, - SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, - C(O)NR2BR2C, -OR2A, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou -F; R5 é hidrogênio, halogênio, -CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, - N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, - NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, - NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é hidrogênio, halogênio, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, - N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, - NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, - NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, -CN, - SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NR7BR7C, -C(O)R7D, -C(O)OR7D, - C(O)NR7BR7C, -OR7A, -OCX7.13, -OCHX7.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R12 é hidrogênio, halogênio, -CX12.13, -CHX12.12, -CH2X12.1, -CN, -SOn12R12A, -SOv12NR12BR12C, -NR12BR12C, -C(O)R12D, -C(O)OR12D, - C(O)NR12BR12C, -OR12A, -OCX12.13, -OCHX12.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;

R1A é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12A-substituída ou não substituída, heteroalquila R12A-substituída ou não substituída, cicloalquila R12A-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12A-substituída ou não substituída, arila R12A-substituída ou não substituída ou heteroarila R12A-substituída ou não substituída; R1B é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12B-substituída ou não substituída, heteroalquila R12B-substituída ou não substituída, cicloalquila R12B-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12B-substituída ou não substituída, arila R12B-substituída ou não substituída ou heteroarila R12B-substituída ou não substituída; R1C é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12C-substituída ou não substituída, heteroalquila R12C-substituída ou não substituída, cicloalquila R12C-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12C-substituída ou não substituída, arila R12C-substituída ou não substituída ou heteroarila R12C-substituída ou não substituída; ou substituintes R1B e R1C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1D é hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila R12D-substituída ou não substituída, heteroalquila R12D-substituída ou não substituída, cicloalquila R12D-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12D-substituída ou não substituída,

arila R12D-substituída ou não substituída ou heteroarila R12D-substituída ou não substituída; R2A, R2B, R2C, R2D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R12A, R12B, R12C, e R12D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, - CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; ou R2B e R2C; R5B e R5C; R6B e R6C; R7B e R7C; R8B e R8C; ou substituintes R12B e R12C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X, X1.1, X2.1, X5.1, X6.1, X7.1 e X12.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (IV-A): (IV-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (IV-B):

(IV-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (V-A): (V-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (V-B): (V-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (VI- A):

(VI-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (VI- B): (VI-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (VII- A): (VII-A), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, sendo o composto caracterizado por ter a Fórmula estrutural (VII- B): (VII-B), ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é =N-.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é =CH-.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que X4 é =N-.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que X4 é =CH-.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 ou 10-13, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que: uma estrutura parcial representada por é , , ou .

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que: uma estrutura parcial representada por é ,

, ou .

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 6, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que: uma estrutura parcial representada por é .

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 8, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que: uma estrutura parcial representada por é .

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -OCF2-.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -O-.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -S-.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -NH-.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -CH2O-.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é -C(O)NH-.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que z1 é 1.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que z1 é 2.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que z1 é 0.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila não substituída.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independentemente hidrogênio, -F, -Br ou -CH3.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é -F.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é -F.

33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado por compreender uma mistura de compostos que têm: R3 é -F e R4 é hidrogênio; e R3 é hidrogênio e R4 é -F.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado por compreender uma mistura de isômeros de (E)- e (Z)-alceno.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a razão entre o (E)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, e o (Z)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é de cerca de 10:1 a cerca de 1:10.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a razão entre o (E)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, e o (Z)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é de cerca de 5:1 a cerca de 1:5.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a razão entre o (E)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, e o (Z)-isômero, ou tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é cerca de 1:1.

39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.

40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação, -NR1L-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído.

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 é uma ligação.

42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 é -NR1L-.

43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40 ou 42, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1L é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída.

44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que L1 é alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído.

45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41 ou 44, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é - NR1BR1C, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, alquila R12-substituída ou não substituída, heteroalquila R12-substituída ou não substituída, cicloalquila R12-substituída ou não substituída, heterocicloalquila R12-substituída ou não substituída, arila R12-substituída ou não substituída, ou heteroarila R12-substituída ou não substituída.

46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-45, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquila R12- substituída ou não substituída.

47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -(CH2)3CH3.

48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é cicloalquila R12- substituída ou não substituída.

49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46 ou 48, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 é alquila substituída ou não substituída ou arila substituída ou não substituída.

50. Composto, sendo o composto caracterizado por ser: , , , , , , , ,

, , ou ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

51. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-50, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é um carreador oftálmico farmaceuticamente aceitável.

53. Método de inibição de proteína de adesão vascular (VAP-1) caracterizado por compreender colocar VAP-1 em contato com o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-52.

54. Método de tratamento de um transtorno ou doença oftálmica em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-50, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, ou composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 51 ou 52.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou doença oftálmica é uveíte.

56. Método, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um isômero de alceno, tautômero ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, ou a composição farmacêutica é administrada por via tópica.