CN113164489A - Vap-1的抑制剂 - Google Patents

Abstract

本文提供了化合物以及用其调节VAP‑1活性的方法。

Description

VAP-1的抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年9月28日提交的第62/738,933号美国临时申请的权益，该在先申请的公开内容被认为是本申请公开内容的一部分，并通过引用整体并入本申请的公开内容中。

背景技术

医学领域需要有效治疗由VAP-1蛋白活性介导的疾病和病症如葡萄膜炎的化合物。本文公开了针对本领域中这一和其他问题的解决方案。

发明内容

在一方面，本文提供了具有结构式(IV)的化合物：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

X¹和X⁴独立地为＝N–或＝CH–；

X⁵为＝N–或–CR⁵–；

X⁶为＝N–或–CR⁶–；

Y为键、–O–、–S–、–NR⁷–、–OCX₂–、–(CH₂)_z2W–、-C(O)O-或-C(O)NH-；

W为键、–O–、–S–或–NH–；

z1和z2独立地为0至3的整数；

n1、n2、n5、n6和n7独立地为0至4的整数；

m1、m2、m5、m6、m7、v1、v2、v5、v6和v7独立地为1或2；

L¹为键、–O–、–S–、–NR^1L–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基；

R^1L为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R¹独立地为氢、卤素、–CX^1.1 ₃、-CHX^1.1 ₂、-CH₂X^1.1、–CN、–SO_n1R^1A、–SO_v1NR^1BR^1C、-NHNR^1BR^1C、-ONR^1BR^1C、-NHC(O)NHNR^1BR^1C、-NHC(O)NR^1BR^1C、–N(O)_m1、–NR^1BR^1C、–C(O)R^1D、–C(O)OR^1D、–C(O)NR^1BR^1C、–OR^1A、-NR^1BSO₂R^1A、-NR^1BC(O)R^1D、-NR^1BC(O)OR^1D、–NR^1BOR^1D、–OCX^1.1 ₃、–OCHX^1.1 ₂、R¹²-取代或未取代的烷基、R¹²-取代或未取代的杂烷基、R¹²-取代或未取代的环烷基、R¹²-取代或未取代的杂环烷基、R¹²-取代或未取代的芳基、或者R¹²-取代或未取代的杂芳基或至少一个氨基酸；

R²为氢、卤素、–CX^2.1 ₃、-CHX^2.1 ₂、-CH₂X^2.1、–CN、–SO_n2R^2A、–SO_v2NR^2BR^2C、–NR^2BR^2C、–C(O)R^2D、–C(O)OR^2D、–C(O)NR^2BR^2C、–OR^2A、–OCX^2.1 ₃、–OCHX^2.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R³和R⁴独立地为氢或–F；

R⁵为氢、卤素、–CX^5.1 ₃、-CHX^5.1 ₂、-CH₂X^5.1、–CN、–N₃、–SO_n5R^5A、–SO_v5NR^5BR^5C、-NHNR^5BR^5C、-ONR^5BR^5C、-NHC(O)NHNR^5BR^5C、-NHC(O)NR^5BR^5C、–N(O)_m5、–NR^5BR^5C、–C(O)R^5D、–C(O)OR^5D、–C(O)NR^5BR^5C、–OR^5A、-NR^5BSO₂R^5A、-NR^5BC(O)R^5D、-NR^5BC(O)OR^5D、–NR^5BOR^5D、–OCX^5.1 ₃、–OCHX^5.1 ₂、取代或未、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R⁶为氢、卤素、–CX^6.1 ₃、-CHX^6.1 ₂、-CH₂X^6.1、–CN、–N₃、–SO_n6R^6A、–SO_v6NR^6BR^6C、-NHNR^6BR^6C、-ONR^6BR^6C、-NHC(O)NHNR^6BR^6C、-NHC(O)NR^6BR^6C、–N(O)_m6、–NR^6BR^6C、–C(O)R^6D、–C(O)OR^6D、–C(O)NR^6BR^6C、–OR^6A、-NR^6BSO₂R^6A、-NR^6BC(O)R^6D、-NR^6BC(O)OR^6D、–NR^6BOR^6D、–OCX^6.1 ₃、–OCHX^6.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R⁷为氢、卤素,–CX^7.1 ₃、-CHX^7.1 ₂、-CH₂X^7.1、–CN、–SO_n7R^7A、–SO_v7NR^7BR^7C、–NR^7BR^7C、–C(O)R^7D、–C(O)OR^7D、–C(O)NR^7BR^7C、–OR^7A、–OCX^7.1 ₃、–OCHX^7.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R¹²为氢、卤素,–CX^12.1 ₃、-CHX^12.1 ₂、-CH₂X^12.1、–CN、–SO_n12R^12A、–SO_v12NR^12BR^12C、–NR^12BR^12C、–C(O)R^12D、–C(O)OR^12D、–C(O)NR^12BR^12C、–OR^12A、–OCX^12.1 ₃、–OCHX^12.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R^1A为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12A-取代或未取代的烷基、R^12A-取代或未取代的杂烷基、R^12A-取代或未取代的环烷基、R^12A-取代或未取代的杂环烷基、R^12A-取代或未取代的芳基、或者R^12A-取代或未取代的杂芳基；

R^1B为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12B-取代或未取代的烷基、R^12B-取代或未取代的杂烷基、R^12B-取代或未取代的环烷基、R^12B-取代或未取代的杂环烷基、R^12B-取代或未取代的芳基、或者R^12B-取代或未取代的杂芳基；

R^1C为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12C-取代或未取代的烷基、R^12C-取代或未取代的杂烷基、R^12C-取代或未取代的环烷基、R^12C-取代或未取代的杂环烷基、R^12C-取代或未取代的芳基、或者R^12C-取代或未取代的杂芳基；或者键合至同一氮原子上的R^1B和R^1C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；

R^1D为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12D-取代或未取代的烷基、R^12D-取代或未取代的杂烷基、R^12D-取代或未取代的环烷基、R^12D-取代或未取代的杂环烷基、R^12D-取代或未取代的芳基、或者R^12D-取代或未取代的杂芳基；

R^2A、R^2B、R^2C、R^2D、R^5A、R^5B、R^5C、R^5D、R^6A、R^6B、R^6C、R^6D、R^7A、R^7B、R^7C、R^7D、R^12A、R^12B、R^12C和R^12D独立地为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃、–COOH、–CONH₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；或者键合至同一氮原子上的R^2B和R^2C；R^5B和R^5C；R^6B和R^6C；R^7B和R^7C；R^8B和R^8C；或R^12B和R^12C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；且

X、X^1.1、X^2.1、X^5.1、X^6.1、X^7.1和X^12.1独立地为–Cl、–Br、–I或–F。

在另一方面提供了一种药物组合物，其包含结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一方面提供了一种采用结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的方法。

在一方面提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的眼科疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，或其药学上可接受的盐。

在另一方面提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的葡萄膜炎的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，或其药学上可接受的盐。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

具体实施方式

本文提供了例如用于抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的化合物和组合物，以及包含该化合物和组合物的药物组合物。本文还提供了例如通过调节(例如抑制)VAP-1介导的、治疗或预防疾病、病症或病况或其症状的方法。

I.定义

本文使用的缩写在化学和生物学领域内具有其常规含义。本文阐述的化学结构和通式是根据化学领域已知的化学价的标准规则构建的。

当取代基团用其自左至右书写的常规化学式表示时，它们同样涵盖由自右至左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-CH₂O-等同于-OCH₂-。

除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链(即无分支的)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可包括单价、二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀意指一至十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基团的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接体(-O-)连接至分子其余部分的烷基。

除非另有说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂CH₂CH₂CH₂-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，本文优选具有10个或更少的碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。除非另有说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。

除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合起来意指稳定的直链或支链，或其组合，其包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，N、S、Si或P)可以置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接至分子的其余部分的位置。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、-O-CH₃、-O-CH₂-CH₃和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如，-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括两个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括三个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括四个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括五个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括至多8个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。

类似地，除非另有说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链的任一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的通式的书写方向没有暗示该连接基团的取向。例如，式-C(O)₂R'-表示-C(O)₂R'-和-R'C(O)₂-两者。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接至分子的其余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO₂R'。当提及“杂烷基”，随后列举具体的杂烷基，如-NR'R”等时，应当理解，术语杂烷基和-NR'R”不是多余的或相互排斥的。更确切地说，列举具体的杂烷基为了更加清楚。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除具体的杂烷基，如-NR'R”等。

除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合起来分别表示环状形式的“烷基”和“杂烷基”。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。“环烷基”还意指双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。

除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。

除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的多个环(优选1-3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如N、O和S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个环是杂芳香环)。5,6-稠合的亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环是5元环，另一个环是6元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠合的亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环是6元环，另一个环是6元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且，6,5-稠合的亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环是6元环，另一个环是5元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每个以上所述芳基和杂芳基环系的取代基选自以下所述的可接受的取代基。单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以与环杂原子氮以-O-键合。

螺环是两个或更多个环，其中相邻的环通过单个原子连接。螺环内的各个环可以相同或不同。螺环中的各个环可以是取代的或未取代的，并且可以与一组螺环内的其他各个环具有不同的取代基。螺环内的各个环的可能取代基是相同环在不是螺环一部分时的可能取代基(例如，环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的各个环可以是紧接在前的列表中的任何一个，包括具有一种类型的所有环(例如，所有环都是取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环环系时，杂环螺环意指螺环，其中至少一个环是杂环，并且其中每个环可以是不同的环。当提及螺环环系时，取代的螺环意指至少一个环被取代，并且每个取代基可以任选地不同。

符号

表示化学部分与分子化学式的其余部分的连接点。

如本文所用的术语“氧代”意指与碳原子以双键键合的氧。

术语“亚烷基芳基”作为与亚烷基部分(在本文中也称为亚烷基连接体)共价键合的亚芳基部分。在一些实施方案中，该亚烷基芳基具有下式：

亚烷基芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接体上(例如，在碳2、3、4或6处)被卤素、氧代、-N₃、-CF₃、-CCl₃、-CBr₃、-CI₃、-CN、-CHO、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₂CH₃-SO₃H、-OSO₃H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、取代或未取代的C₁-C₅烷基、或者取代或未取代的2至5元杂烷基)所取代(例如，被取代基取代)。在一些实施方案中，该亚烷基芳基是未取代的。

以上每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所指示基团的取代和未取代的形式。以下提供了每种类型的基团的某些取代基。

烷基和杂烷基基团的取代基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO₂、-NR'SO₂R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数值范围从零到(2m'+1)，其中m'是此类基团中的碳原子总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地指氢，取代或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，每个R基团独立地选择；当存在这些基团中的多于一个基团时，每个R'、R”、R”'和R””基团也独立地选择。当R'和R”连接至同一氮原子时，它们可与该氮原子组合以形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。本领域技术人员从取代基的上述讨论中将会理解，术语“烷基”意在包括包含与除氢基团之外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。

类似于针对烷基基团描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自，例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO₂、-R'、-N₃、-CH(Ph)₂、氟(C₁-C₄)烷氧基和氟(C₁-C₄)烷基、-NR'SO₂R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数值范围从零到芳环体系上的开放价总数；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，每个R基团独立地选择；当存在这些基团中的多于一个基团时，每个R'、R”、R”'和R””基团也独立地选择。

环的取代基(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)可被描绘为环上的取代基，而不是环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这样的情况下，取代基可以连接到任何环原子上(遵守化学价的规则)，并且在稠环或螺环的情况下，取代基被描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合(单环上的浮动取代基)，可以是任何稠环或螺环上的取代基(多环上的浮动取代基)。当取代基连接到环上而不是特定原子上(浮动取代基)，并且该取代基的下标是大于1的整数时，多个取代基可以在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环，不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。在环与分子其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，该连接点可以是该环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是任何稠环或螺环的原子的任何原子，但遵守化学价规则。当环、稠环或螺环包含一个或多个环杂原子，并且该环、稠环或螺环显示具有一个以上的浮动取代基(包括但不限于与分子其余部分的连接点)时，该浮动取代基可以键合到杂原子上。在显示环杂原子与具有浮动取代基的结构或通式中的一个或多个氢结合(例如，环氮具有两个与环原子连接的键和第三个与氢连接的键的环氮)的情况下，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将被理解为代替氢，同时遵守化学价的规则。

两个或更多个取代基可以任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。尽管不是必须的，但是通常发现这类所谓的成环取代基连接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的相邻成员。例如，连接至环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单个成员。例如，连接至环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的不相邻成员。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')_q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q为0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被替换为式-A-(CH₂)_r-B-的取代基，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR'-或单键，且r为1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被替换为双键。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被替换为式-(CRR')_s-X'-(C”R”R”')_d-的取代基，其中s和d独立地为0至3的整数，且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

如本文所用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

如本文所用的“取代基”是指选自以下部分的基团：

(A)氧代、卤

素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及

(B)烷基、杂烷基,环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基所取代：

(i)氧代、卤

素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及

(ii)烷基、杂烷基,环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基所取代：

(a)氧代、卤

素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及

(b)烷基、杂烷基,环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基所取代：氧代、卤

素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。

如本文所用的，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团以”是指选自上针对“取代基”描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C₁-C₂₀烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C₃-C₈环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。

如本文所用的，“低级取代基”或“低级取代基基团”是指选自以上针对“取代基”描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C₁-C₈烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C₃-C₇环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。

在一些实施方案中，本文化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。

在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C₁-C₂₀烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C₃-C₈环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C₁-C₂₀亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C₃-C₈亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C₆-C₁₀亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。

在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C₁-C₈烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C₃-C₇环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C₁-C₈亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C₃-C₇亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C₆-C₁₀亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，该化合物是在以下实施例部分、图或表中列出的化学物质。

本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键。可以就绝对立体化学而言定义为氨基酸的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式以及单个异构体包括在本公开的范围内。本公开的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至于不能合成和/或分离的那些化合物。本公开旨在包括外消旋和光学纯形式的化合物、旋光性(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物包含烯键或其他几何非对称中心时，并且除非另有指明，化合物意欲包括E和Z几何异构体。

如本文所用的，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子，因此具有相同的分子量，但在原子的结构排列或构型上不同的化合物。

如本文所用的，术语“互变异构体”是指两个或更多个结构异构体之一，这些异构体以平衡方式存在，并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。

对本领域技术人员而言明显的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有此类互变异构形式均在本公开的范围内。

除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开的范围内。

除非另有说明，否则本文所示的结构还意在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代以外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。

本公开的化合物也可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本公开的范围内。

术语“同位素变体”是指在构成化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)、磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于稳定的形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、磷-31(³¹P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)和碘-127(¹²⁷I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”处于非稳定的形式，即放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氟-18(¹⁸F)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-35(³⁵S)、氯-36(³⁶Cl)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。应当理解，在本文提供的化合物中，例如任何氢可以是²H，或者例如任何碳可以是¹³C，或者例如任何氮可以是¹⁵N，或者例如任何氧可以是¹⁸O，只要根据本领域技术人员的判断可行。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。

应当指出，在整个申请中，备选物以马库什组书写，例如，每个氨基酸位置包含一个以上的可能的氨基酸。特别想到，应当分开考虑马库什组的每个成员，从而包括另一个实施方案，并且马库什组不应被理解为单个单元。

“类似物”根据其在化学和生物学中的普通含义使用，是指结构上类似于另一种化合物(即所谓的“参考”化合物)但组成不同的化合物，例如，用不同元素的原子替代一个原子，或者存在特定官能团，或者用另一官能团替代一个官能团，或者参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或相当，但在结构或起源上不相似或相当的化合物。

如本文所用的术语“一个”或“一种”是指一个或多个(一种或多种)。另外，如本文所用的短语“被...取代”是指指定的基团可以被任何或所有所述取代基中的一个或多个取代。例如，在诸如烷基或杂芳基的基团“被未取代的C₁-C₂₀烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，该基团可包含一个或多个未取代的C₁-C₂₀烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。

此外，在部分被R取代基取代的情况下，该基团可以被称为“R-取代的”。当部分为R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地是不同的。当在化学属类的描述(例如，式(I))中存在特定的R基团时，可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每种外观。例如，在存在多个R¹³取代基的情况下，可以将每个R¹³取代基区分为R^13A、R^13B、R^13C、R^13D等，其中R^13A、R^13B、R^13C、R^13D等中的每一个在R¹³的定义范围内定义，并且任选地不同地定义。

本公开的化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择这样的取代基以符合化学键合的原理，产生不是固有不稳定的并且/或者本领域普通技术人员已知可能会在周围条件(如水性、中性和几种已知的生理条件)下不稳定的化合物。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合原理，杂环烷基或杂芳基经由环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免了固有的不稳定化合物。

术语“药学上可接受的盐”旨在包括用药学上可接受的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性的官能性时，可以通过使这类化合物的中性形式与纯净的或在适当惰性溶剂中的足量所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能性时，可以通过使这类化合物的中性形式与纯净的或在适当惰性溶剂中的足量所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括但不限于衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸的那些盐，以及衍生自诸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能性，这允许该化合物被转化成碱加成盐或酸加成盐。

因此，本公开的化合物可以以盐形式存在，例如与药学上可接受的酸形成的盐。本公开包括这类盐。这类盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与诸如谷氨酸等氨基酸形成的盐，和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。

优选地通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。

除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易经历化学变化以提供本公开的化合物的化合物。本文所述化合物的前药可在给药后在体内转化。

本公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及包括水合形式在内的溶剂化形式存在。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于将化合物施用于受试者并被受试者吸收，并且可以包含在本公开的组合物中，而不会对患者造成显著不良毒理作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水，NaCl，生理盐水溶液，乳酸林格液，正常蔗糖，正常葡萄糖，粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，涂料，甜味剂，调味剂，盐溶液(如林格溶液)，醇，油，明胶，碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉，脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷，和着色剂等。这类制品可以是无菌的，并且如果需要，与诸如不与本公开的化合物发生有害反应的润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香物质等助剂混合。本领域技术人员将认识到，其他药用赋形剂可用于本公开中。

术语“制品”旨在包括以包封材料作为载体的活性化合物的制剂，这提供胶囊，其中具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，因此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。

“VAP-1抑制剂”是指相比于对照，例如不存在该化合物或具有已知活性的化合物，降低VAP-1的活性的化合物(例如，本文所述的化合物)。

血管粘附蛋白-1(VAP-1)是含铜的胺氧化酶/氨基脲敏感的胺氧化酶(AOC/SSAO)家族的成员，在人体中以膜结合形式和可溶形式存在。VAP-1的膜结合形式主要在内皮细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞中表达，而可溶性VAP-1主要从血管内皮细胞释放到血浆中。VAP-1具有远侧粘附域和在膜外部的酶活性胺氧化酶位点。作为粘附分子，VAP-1参与白细胞滚动、粘附和迁移，这在白细胞渗出到炎症部位中至关重要。VAP-1还充当胺氧化酶。它在活性位点具有多巴醌(TPQ)作为辅助因子，并催化伯胺(例如甲胺和氨基丙酮)转化为相应的醛(例如甲醛和甲基乙二醛)，同时释放氨和过氧化氢。

RCH₂NH₂+O₂+H₂O→RCHO+H₂O₂+NH₃

“接触”按照其普通的含义使用，并且是指让至少两种不同的物质(例如，包括生物分子或细胞的化学化合物)足够近地反应、相互作用或物理接触的过程。然而，应该理解，所得的反应产物可以直接由添加的试剂之间的反应产生，或者由一种或多种可以在反应混合物中产生的添加的试剂的中间体产生。

术语“接触”可以包括让两种物质反应、相互作用或物理接触，其中所述两种物质可以是本文所述的化合物和蛋白质或酶(例如，VAP-1)。

如本文所定义的，关于蛋白质的术语“活化”、和/或“激活”等是指蛋白质从初始无活性或失活状态转化为生物活性衍生物。这些术语是指激活或活化、敏化或上调在疾病中降低的信号转导或酶活性或蛋白质的量。

术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在激动剂的对照相比，激动剂可以使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性是不存在激动剂时的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在一些实施方案中，激动剂是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化增加的分子。在一些实施方案中，活化剂是增加、活化、促进、增强活化、敏化或上调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。

如本文所定义的，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制”等是指相对于在不存在抑制剂时的蛋白质的活性或功能，负面影响(例如降低)蛋白质的活性或功能。在一些实施方案中，抑制是指相对于在不存在抑制剂时的蛋白质的浓度或水平，负面地影响(例如降低)蛋白质的浓度或水平。在一些实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减轻。在一些实施方案中，抑制是指特定蛋白质靶标的活性降低。因此，抑制包括至少部分地、部分地或完全阻断刺激、减少、防止或延迟活化，或灭活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在一些实施方案中，抑制是指由于直接相互作用(例如，抑制剂与靶蛋白结合)而导致的靶蛋白活性的降低。在一些实施方案中，抑制是指间接相互作用引起的靶蛋白活性的降低(例如，抑制剂与激活靶蛋白的蛋白质结合，从而阻止靶蛋白的活化)。

术语“抑制剂”、“阻遏物”、“拮抗剂”或“下调剂”可互换地指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的对照相比，拮抗剂可使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性比不存在拮抗剂时的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更低。拮抗剂防止、降低、抑制或中和激动剂的活性，并且即使在没有确定的激动剂时，拮抗剂也可以预防、抑制或降低靶标例如靶受体的组成型活性。在一些实施方案中，抑制剂是减少、阻断、阻止、延迟活化、灭活、脱敏或下调例如基因、蛋白质、配体、受体或细胞的分子。抑制剂也可以被定义为减少、阻断或灭活组成型活性的分子。“拮抗剂”是与激动剂的作用相反的分子。

术语“疾病”或“病况”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状况。该疾病可以是自身免疫疾病。该疾病可以是炎性疾病。

如本文所用的，术语“炎性疾病”是指以异常炎症(例如，与对照如未患疾病的健康人相比增加的炎症水平)为特征的疾病或病况。炎性疾病的实例包括自身免疫性疾病和葡萄膜炎(例如，前葡萄膜炎，包括虹膜睫状体炎和虹膜炎，中间葡萄膜炎或睫状体扁平部炎，后葡萄膜炎或脉络膜视网膜炎，和全葡萄膜炎)。这样的病况常常与其他疾病、病症和病况密不可分。炎性相关疾病、病症和病况的非限制性列表包括Behcet病、克罗恩病、Fuchs异色性虹膜睫状体炎、肉芽肿合并多血管炎、HLA-B27相关性葡萄膜炎，关节炎(例如，幼年特发性关节炎)、结节病、脊椎关节炎、交感性眼炎、肾小管间质性肾炎、葡萄膜炎综合征、强直性脊柱炎、慢性肉芽肿病、肠炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、结节性多动脉炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮、Vogt–Koyanagi–Harada病、Whipple病、白点综合征和伪装综合征。葡萄膜炎还可以与诸如布鲁氏菌病、疱疹病毒(单纯疱疹)、水痘带状疱疹、钩端螺旋体病、莱姆病、推测的眼组织胞浆菌病综合征、梅毒、弓蛔虫病、弓形体脉络膜视网膜炎、结核病和寨卡热等传染病相关。

白点综合征包括但不限于急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变、多灶性脉络膜炎和全葡萄膜炎、多发性一时性白点综合征、点状内层脉络膜炎、匍行性脉络膜炎和急性带状隐匿性外层视网膜病变。

伪装综合征分为非肿瘤性疾病和肿瘤性疾病。非肿瘤性伪装综合征的非限制性实例包括色素性视网膜炎、眼内异物、青少年性黄肉芽肿和视网膜脱离。肿瘤性伪装综合征的非限制性实例包括视网膜母细胞瘤、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、白血病和网状细胞肉瘤。

术语“处理”或“治疗”是指在损伤、疾病、病理学或病况的治疗或改善中取得成功的任何标志，包括任何客观或主观的参数，如症状减轻、缓解、减少，或使患者更耐受该损伤、病理学或病况；减缓退化或衰退的速率；使退化的终点变得不那么使人虚弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观的参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评价的结果。术语“处理”及其变化形式可包括损伤、病理学、病况或疾病的预防。在一些实施方案中，处理是预防。在一些实施方案中，处理不包括预防。

如本文所用(以及本领域公知)的“处理”或“治疗”还广泛地包括用于在受试者的状况方面获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或状况，减轻疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，防止疾病传播或扩散，延缓或减慢疾病进展，改善或减轻疾病状态，减少疾病复发，以及缓解，无论是部分还是完全的，并且无论是可检测的还是不可检测的。换言之，如本文所用的“处理”包括疾病的任何治愈、改善或预防。处理可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如眼痛、灯光周围看到光晕、红眼、极高眼内压)，完全或部分消除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间，或以上这些的组合。

本文所用的“治疗”和“处理”包括预防性处理。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，例如病况的严重程度，患者的年龄，化合物的浓度，用于治疗的组合物的活性，或其组合。还应理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可以通过本领域已知的标准诊断试验来确定并且变得明显。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用于受试者。

术语“预防”是指减少患者中疾病症状的发生。如上所述，预防可以是完全的(没有可检测到的症状)或部分的，使得观察到的症状比没有治疗时可能发生的症状要少。在一些实施方案中，预防是指减慢疾病、病症或病况的进展，或抑制其进展成有害的或在其他方面不希望的状态。

“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易患可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴子、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。

“有效量”是相对于不存在化合物时足以使化合物实现所述目的的量(例如，达到其被施用的效果，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，降低酶信号传导途径，或减轻疾病或病况的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可被称为“治疗有效量”。“减轻”一种或多种症状(以及该短语的语法等同形式)意指减轻一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时具有预期的预防效果，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或状况的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或状况或其症状发作(或复发)的可能性的药物量。完全预防效果不是必须通过施用一个剂量而发生，也可以仅在施用一系列剂量之后发生。因此，可以通过一次或多次施用来施用预防有效量。如本文所用的，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂时降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用的，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂时破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。可以通过测量相关的生理效应来确定治疗有效量，并且可以根据给药方案和受试者状况的诊断分析等进行调整。举例来说，在给药后的特定时间测量VAP-1抑制剂的血清水平可以指示是否已经施用了治疗有效量。

对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养试验来确定。目标浓度将是如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的，能够实现本文所述方法的活性化合物的浓度。

如本领域公知的，用于人类的治疗有效量也可以从动物模型来确定。例如，可以配制用于人类的剂量，以达到已经发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并向上或向下调整剂量来调整在人类中的剂量。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人类中获得最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人类中获得最大治疗窗功效或毒性完全在普通技术人员的能力范围内。

如本文所用的，术语“治疗有效量”是指足以减轻如上所述的病症的治疗剂的量。例如，对于给定的参数，治疗有效量将显示出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。治疗功效也可以表示为增加或减少“倍数”。例如，治疗有效量相对于对照可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。

剂量可根据患者和所用化合物的需要而变化。在本公开的背景下，施用于患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。用于特定情况的适当剂量的确定在技术人员的技能范围内。通常，用小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。之后，以小增量提高剂量，直到达到这些情况下的最佳效果。剂量和间隔可以单独调节，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的所施用化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

如本文所用的，术语“施用”意指口服施用或局部施用。本公开的组合物可以通过局部途径递送，配制成溶液、混悬剂、乳剂、凝胶和软膏。口服制品包括适于患者摄入的片剂、丸剂和胶囊等。

对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养试验来确定。目标浓度将是如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的，能够实现本文所述方法的活性化合物的浓度。

剂量和间隔可以单独调节，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的所施用化合物的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

利用本文提供的教导，可以计划有效的预防性或治疗性处理方案，该方案不引起实质性毒性，但是有效地治疗由特定患者表现出的临床症状。该计划应涉及通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的给药方式以及所选药剂的毒性概况等因素来仔细选择活性化合物。

如本文所用的“细胞”是指执行足以保持或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。可以通过本领域公知的方法来鉴定细胞，包括例如完整膜的存在，用特定染料的染色，产生子代的能力，或者在配子的情况下，与第二配子组合产生活的后代的能力。细胞可包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，斜纹夜蛾)和人细胞。当细胞天然不粘附或已被处理为不粘附于表面(例如通过胰蛋白酶消化)时，它们可能是有用的。

“对照”或“对照实验”按照其普通含义使用，是指其中实验的受试者或试剂与平行实验一样进行处理的实验，只是省略了该实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照用作评价实验效果的比较标准。在一些实施方案中，对照是在不存在本文所述化合物(包括实施方案和实施例)的情况下对蛋白质活性的测量。

在与疾病(例如，VAP-1相关疾病(例如，葡萄膜炎))相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与...相关”是指疾病(例如，葡萄膜炎)(全部或部分)由该物质或物质活性或功能引起，或是由其引起的疾病的症状。例如，与VAP-1活性或功能有关的葡萄膜炎可以是(全部或部分)由异常VAP-1功能(例如，酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、信号传导途径)引起的葡萄膜炎，或其中该疾病的特定症状(全部或部分)由异常VAP-1活性或功能引起的葡萄膜炎。如本文所用的，如果是致病因素，则被描述为与疾病相关的那些可以作为疾病治疗的靶标。例如，在VAP-1活性或功能(例如信号传导途径活性)增加引起疾病(例如葡萄膜炎)的情况下，与VAP-1活性或功能相关的葡萄膜炎或与VAP-1相关的疾病(例如，葡萄膜炎)可以用本文所述的化合物(例如，VAP-1调节剂或VAP-1抑制剂)治疗。例如，在VAP-1活性或功能(例如信号传导途径活性)增加引起疾病的情况下，与VAP-1活性或功能相关的炎性疾病或与VAP-1相关的炎性疾病可以用VAP-1调节剂或VAP-1抑制剂治疗。

如本文所用的，术语“异常”是指不同于正常。当用于描述酶活性或蛋白质功能时，异常是指大于或小于正常对照或正常无病变对照样品平均值的活性或功能。异常活性可指导致疾病的活性的量，其中使异常活性恢复到正常或与疾病无关的量(例如，通过施用化合物或使用本文所述的方法)导致疾病或一种或多种疾病症状的减轻。

如本文所用的，术语“VAP-1抑制剂”、“VAP-1拮抗剂”、“血管粘附蛋白-1抑制剂”、“血管粘附蛋白-1拮抗剂”和本领域接受的所有其他相关术语(其中许多在下文中阐述)是指能够在体外测定、体内模型和/或指示治疗效果的其他手段中直接或间接调节VAP-1受体的化合物。这些术语还指在人类受试者中表现出至少一些治疗益处的化合物。

短语“以足以实现改变的量”是指在施用特定疗法之前(例如，基线水平)和之后所测量的指标水平之间存在可检测的差异。指标包括任何客观参数(例如血清浓度)或主观参数(例如受试者的愉悦感)。

分子的“活性”可以描述或指分子与配体或受体的结合；催化活性；刺激基因表达或细胞信号传导的能力，分化，或成熟；抗原活性；调节其他分子的活性；等等。

“基本上纯的”表示组分占组合物的总含量的约50％以上，并且通常大于组合物总含量的约60％。更典型地，“基本上纯的”是指这样的组合物，其中总组合物的至少75％、至少85％、至少90％或更多是感兴趣的组分。在一些情况下，所述多肽将占组合物的总含量的大于约90％或大于约95％(以重量/重量计的百分比)。

使用“葡萄膜炎”是因为该疾病通常会影响被称为葡萄膜的眼睛部分。然而，葡萄膜炎不限于葡萄膜。这些疾病还会影响晶状体、视网膜、视神经和玻璃体，从而导致视力下降或失明。葡萄膜炎的常见症状包括视力下降、疼痛、对光的敏感性和漂浮物增多。葡萄膜炎是描述一组引起肿胀并破坏眼组织的炎性疾病的通用术语。

II.化合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物可包括取代基(例如，R³、R⁵或R⁶和/或和/或其他变量)的多种情况。在这样的实施方案中，每个变量可以任选地是不同的，并且被适当地标记以便更清楚地区分每个基团。例如，在每个R³、R⁵或R⁶不同的情况下，它们可以分别被称为，例如，R^3.1、R^3.2、R^3.3、R^3.4、R^3.5、R^5.1、R^5.2、R^5.3、R^5.4或R^6.1、R^6.2、R^6.3、R^6.4、R^6.5、R^6.6、R^6.7、R^6.8、R^6.9或R^6.10，其中R³的定义由(独立地分配给)R^3.1、R^3.2、R^3.3、R^3.4、R^3.5来假定；R⁵由(独立分配给)R^5.1、R^5.2、R^5.3、R^5.4来假定；或者R⁶由(独立分配给)R^6.1、R^6.2、R^6.3、R^6.4、R^6.5、R^6.6、R^6.7、R^6.8、R^6.9或R^6.10来假定。在R³、R⁵或R⁶的定义中使用的、在多种情况下出现并且不同的变量和/或其他变量可以类似地适当地标记，以便更清楚地区分每个基团。

在一些实施方案中，除非另有说明，否则本文所述的化合物是所有立体异构体的外消旋混合物。在一些实施方案中，除非另有说明，否则本文所述的化合物是所有对映异构体的外消旋混合物。在一些实施方案中，除非另有说明，否则本文所述的化合物是两种相反的立体异构体的外消旋混合物。在一些实施方案中，除非另有说明，否则本文所述的化合物是两种相反的对映异构体的外消旋混合物。在一些实施方案中，除非另有说明，否则本文所述的化合物是单个立体异构体。在一些实施方案中，除非另有说明，否则本文所述的化合物是单个对映异构体。在一些实施方案中，该化合物是本文所述的化合物(例如，在一个方面、实施方案、实例、图、表、方案或权利要求中)。

在一方面，本文提供了具有结构式(IV)的化合物：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的

盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

X¹和X⁴独立地为＝N–或＝CH–；

X⁵为＝N–或–CR⁵–；

X⁶为＝N–或–CR⁶–；

Y为键、–O–、–S–、–NR⁷–、–OCX₂–、–(CH₂)_z2W–、-C(O)O-或-C(O)NH-；

W为键、–O–、–S–或–NH–；

z1和z2独立地为0至3的整数；

n1、n2、n5、n6和n7独立地为0至4的整数；

m1、m2、m5、m6、m7、v1、v2、v5、v6和v7独立地为1或2；

L¹为键、–O–、–S–、–NR^1L–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基；

R^1L为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R¹独立地为氢、卤素、–CX^1.1 ₃、-CHX^1.1 ₂、-CH₂X^1.1、–CN、–SO_n1R^1A、–SO_v1NR^1BR^1C、-NHNR^1BR^1C、-ONR^1BR^1C、-NHC(O)NHNR^1BR^1C、-NHC(O)NR^1BR^1C、–N(O)_m1、–NR^1BR^1C、–C(O)R^1D、–C(O)OR^1D、–C(O)NR^1BR^1C、–OR^1A、-NR^1BSO₂R^1A、-NR^1BC(O)R^1D、-NR^1BC(O)OR^1D、–NR^1BOR^1D、–OCX^1.1 ₃、–OCHX^1.1 ₂、R¹²-取代或未取代的烷基、R¹²-取代或未取代的杂烷基、R¹²-取代或未取代的环烷基、R¹²-取代或未取代的杂环烷基、R¹²-取代或未取代的芳基、或者R¹²-取代或未取代的杂芳基或至少一个氨基酸；

R²为氢、卤素、–CX^2.1 ₃、-CHX^2.1 ₂、-CH₂X^2.1、–CN、–SO_n2R^2A、–SO_v2NR^2BR^2C、–NR^2BR^2C、–C(O)R^2D、–C(O)OR^2D、–C(O)NR^2BR^2C、–OR^2A、–OCX^2.1 ₃、–OCHX^2.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R³和R⁴独立地为氢或–F；

R⁵为氢、卤素、–CX^5.1 ₃、-CHX^5.1 ₂、-CH₂X^5.1、–CN、–N₃、–SO_n5R^5A、–SO_v5NR^5BR^5C、-NHNR^5BR^5C、-ONR^5BR^5C、-NHC(O)NHNR^5BR^5C、-NHC(O)NR^5BR^5C、–N(O)_m5、–NR^5BR^5C、–C(O)R^5D、–C(O)OR^5D、–C(O)NR^5BR^5C、–OR^5A、-NR^5BSO₂R^5A、-NR^5BC(O)R^5D、-NR^5BC(O)OR^5D、–NR^5BOR^5D、–OCX^5.1 ₃、–OCHX^5.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R⁶为氢、卤素、–CX^6.1 ₃、-CHX^6.1 ₂、-CH₂X^6.1、–CN、–N₃、–SO_n6R^6A、–SO_v6NR^6BR^6C、-NHNR^6BR^6C、-ONR^6BR^6C、-NHC(O)NHNR^6BR^6C、-NHC(O)NR^6BR^6C、–N(O)_m6、–NR^6BR^6C、–C(O)R^6D、–C(O)OR^6D、–C(O)NR^6BR^6C、–OR^6A、-NR^6BSO₂R^6A、-NR^6BC(O)R^6D、-NR^6BC(O)OR^6D、–NR^6BOR^6D、–OCX^6.1 ₃、–OCHX^6.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R⁷为氢、卤素,–CX^7.1 ₃、-CHX^7.1 ₂、-CH₂X^7.1、–CN、–SO_n7R^7A、–SO_v7NR^7BR^7C、–NR^7BR^7C、–C(O)R^7D、–C(O)OR^7D、–C(O)NR^7BR^7C、–OR^7A、–OCX^7.1 ₃、–OCHX^7.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R¹²为氢、卤素,–CX^12.1 ₃、-CHX^12.1 ₂、-CH₂X^12.1、–CN、–SO_n12R^12A、–SO_v12NR^12BR^12C、–NR^12BR^12C、–C(O)R^12D、–C(O)OR^12D、–C(O)NR^12BR^12C、–OR^12A、–OCX^12.1 ₃、–OCHX^12.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R^1A为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12A-取代或未取代的烷基、R^12A-取代或未取代的杂烷基、R^12A-取代或未取代的环烷基、R^12A-取代或未取代的杂环烷基、R^12A-取代或未取代的芳基、或者R^12A-取代或未取代的杂芳基；

R^1B为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12B-取代或未取代的烷基、R^12B-取代或未取代的杂烷基、R^12B-取代或未取代的环烷基、R^12B-取代或未取代的杂环烷基、R^12B-取代或未取代的芳基、或者R^12B-取代或未取代的杂芳基；

R^1C为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12C-取代或未取代的烷基、R^12C-取代或未取代的杂烷基、R^12C-取代或未取代的环烷基、R^12C-取代或未取代的杂环烷基、R^12C-取代或未取代的芳基、或者R^12C-取代或未取代的杂芳基；或者键合至同一氮原子上的R^1B和R^1C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；

R^1D为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12D-取代或未取代的烷基、R^12D-取代或未取代的杂烷基、R^12D-取代或未取代的环烷基、R^12D-取代或未取代的杂环烷基、R^12D-取代或未取代的芳基、或者R^12D-取代或未取代的杂芳基；

R^2A、R^2B、R^2C、R^2D、R^5A、R^5B、R^5C、R^5D、R^6A、R^6B、R^6C、R^6D、R^7A、R^7B、R^7C、R^7D、R^12A、R^12B、R^12C和R^12D独立地为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃、–COOH、–CONH₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；或者键合至同一氮原子上的R^2B和R^2C；R^5B和R^5C；R^6B和R^6C；R^7B和R^7C；R^8B和R^8C；或R^12B和R^12C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；且

X、X^1.1、X^2.1、X^5.1、X^6.1、X^7.1和X^12.1独立地为–Cl、–Br、–I或–F。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(IV-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(IV-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(V-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(V-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(VI-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(VI-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(VII-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物具有结构式(VII-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，X¹为＝N–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，X¹＝CH–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，X⁴为＝N–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，X⁴为＝CH–。

在式(IV)和/或(V-A)化合物的一些实施方案中，部分结构被表示为

为

在式(IV)和/或(V-B)化合物的一些实施方案中，部分结构被表示为

为

在式(IV)和/或(VI-A)化合物的一些实施方案中，部分结构被表示为

为

在式(IV)和/或(VII-A)化合物的一些实施方案中，部分结构被表示为

为

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，Y为键。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，Y为–OCF₂–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，Y为–O–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，Y为–S–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，Y为–NH–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，Y为–CH₂O–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，Y为-C(O)NH-。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，z1为0。在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，z1为1。在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，z1为2。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R⁵和R⁶独立地为氢、卤素或未取代的烷基。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R⁵和R⁶独立地为氢–F、–Br或–CH₃。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R³为–F。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R³为氢。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R⁴为–F。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R⁴为氢。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，是具有以下限定的化合物的混合物：

R³为–F且R⁴为氢；且

R³为氢且R⁴为–F。

在一些实施方案中，所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，包含(E)-和(Z)-烯烃异构体的混合物。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，所述(E)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，与所述(Z)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药之比，为约10:1至约1:10。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，所述(E)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，与所述(Z)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药之比，为约5:1至约1:5。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，所述(E)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，与所述(Z)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药之比，约为1:1。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R²为氢。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，L¹为键、–NR^1L–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，L¹为键。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，L¹为–NR^1L–。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R^1L为氢或取代或未取代的烷基。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，L¹为取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R¹为–NR^1BR^1C、–C(O)NR^1BR^1C、–OR^1A、R¹²-取代或未取代的烷基、R¹²-取代或未取代的杂烷基、R¹²-取代或未取代的环烷基、R¹²-取代或未取代的杂环烷基、R¹²-取代或未取代的芳基、或者R¹²-取代或未取代的杂芳基。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R¹为R¹²-取代或未取代的C₁-C₆烷基。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R¹为–(CH₂)₃CH₃。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R¹²-取代或未取代的环烷基。

在所述式(IV)化合物、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的一些实施方案中，R¹²为取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的芳基。

在一方面，本文提供了一种化合物，其中所述化合物为：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

在某些实施方案中，L¹为键、–O–、–S–、–NR^1L–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基。

在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代或未取代的亚烷基(例如，C₁-C₈亚烷基、C₁-C₆亚烷基或C₁-C₄亚烷基)。在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代的亚烷基(例如，C₁-C₈亚烷基、C₁-C₆亚烷基或C₁-C₄亚烷基)。在某些实施方案中，L¹为未取代的亚烷基(例如，C₁-C₈亚烷基、C₁-C₆亚烷基或C₁-C₄亚烷基)。

在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。在某些实施方案中，L¹为未取代的亚杂烷基(例如，2至8元亚杂烷基、2至6元亚杂烷基或2至4元亚杂烷基)。

在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代或未取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈亚环烷基、C₃-C₆亚环烷基或C₅-C₆亚环烷基)。在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈亚环烷基、C₃-C₆亚环烷基或C₅-C₆亚环烷基)。在某些实施方案中，L¹为未取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈亚环烷基、C₃-C₆亚环烷基或C₅-C₆亚环烷基)。

在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代或未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。在某些实施方案中，L¹为未取代的亚杂环烷基(例如，3至8元亚杂环烷基、3至6元亚杂环烷基或5至6元亚杂环烷基)。

在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代或未取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀亚芳基、C₁₀亚芳基或亚苯基)。在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀亚芳基、C₁₀亚芳基或亚苯基)。在某些实施方案中，L¹为未取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀亚芳基、C₁₀亚芳基或亚苯基)。

在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代或未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在某些实施方案中，L¹为R⁹-取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。在某些实施方案中，L¹为未取代的亚杂芳基(例如，5至10元亚杂芳基、5至9元亚杂芳基或5至6元亚杂芳基)。

在某些实施方案中，R¹独立地为氢、卤素、–CX^1.1 ₃、-CHX^1.1 ₂、-CH₂X^1.1、–CN、–SO_n1R^1A、–SO_v1NR^1BR^1C、-NHNR^1BR^1C、-ONR^1BR^1C、-NHC(O)NHNR^1BR^1C、-NHC(O)NR^1BR^1C、–N(O)_m1、–NR^1BR^1C、–C(O)R^1D、–C(O)OR^1D、–C(O)NR^1BR^1C、–OR^1A、-NR^1BSO₂R^1A、-NR^1BC(O)R^1D、-NR^1BC(O)OR^1D、–NR^1BOR^1D、–OCX^1.1 ₃、–OCHX^1.1 ₂、R¹²-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R¹²-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R¹²-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R¹²-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R¹²-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R¹²-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在某些实施方案中，R¹为未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。

在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在某些实施方案中，R¹为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。

在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R¹为未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。

在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在某些实施方案中，R¹为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。

在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在某些实施方案中，R¹为未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。

在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，R¹为R¹²-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，R¹为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在某些实施方案中，R^1A为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12A-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R^12A-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R^12A-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R^12A-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R^12A-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R^12A-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在某些实施方案中，R^1B为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12B-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R^12B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R^12B-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R^12B-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R^12B-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R^12B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，键合至同一氮原子上的R^1B和R^1C取代基可以任选地接合以形成R^12B-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、或者R^12B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在某些实施方案中，R^1C为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12C-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R^12C-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R^12C-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R^12C-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R^12C-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R^12C-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，键合至同一氮原子上的R^1B和R^1C取代基可以任选地接合以形成R^12C-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)或者R^12C-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在某些实施方案中，R^1D为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12D-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R^12D-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R^12D-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R^12D-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R^12D-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R^12D-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

R⁹独立地为氧代、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃,-CN、-OH、-NH₂、-COOH，-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃,-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、R¹⁰-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R¹⁰-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R¹⁰-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R¹⁰-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R¹⁰-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R¹⁰-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在实施方案中，R⁹为未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。

在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R⁹为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。

在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在实施方案中，R⁹为未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。

在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R⁹为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。

在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在实施方案中，R⁹为未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。

在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R⁹为R¹⁰-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R⁹为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

R¹⁰独立地为氧代、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃,-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃,-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、R¹¹-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R¹¹-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R¹¹-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R¹¹-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R¹¹-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R¹¹-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在实施方案中，R¹⁰为未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。

在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在实施方案中，R¹⁰为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。

在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在实施方案中，R¹⁰为未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。

在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在实施方案中，R¹⁰为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。

在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在实施方案中，R¹⁰为未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。

在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R¹⁰为R¹¹-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R¹⁰为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

R¹²独立地为氧代、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃,-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃,-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、R¹³-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R¹³-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R¹³-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R¹³-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R¹³-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R¹³-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在某些实施方案中，R¹²为未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。

在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在某些实施方案中，R¹²为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。

在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R¹²为未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。

在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在某些实施方案中，R¹²为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。

在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在某些实施方案中，R¹²为未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。

在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，R¹²为R¹³-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，R¹²为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

R¹³独立地为氧代、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃,-CN、-OH、-NH₂、-COOH，-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃,-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、R¹⁴-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、R¹⁴-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、R¹⁴-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、R¹⁴-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、R¹⁴-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)、或者R¹⁴-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。在某些实施方案中，R¹³为未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)。

在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。在某些实施方案中，R¹³为未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)。

在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代或未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。在某些实施方案中，R¹³为未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)。

在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。在某些实施方案中，R¹³为未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)。

在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代或未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。在某些实施方案中，R¹³为未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)。

在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，R¹³为R¹⁴-取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在某些实施方案中，R¹³为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

R¹¹、R^12A、R^12B、R^12C、R^12D和R¹⁴独立地为氢、氧代、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃,-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃,-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、未取代的烷基(例如，C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。

III.药物组合物

在一方面提供了一种药物组合物，其包含结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含化合物，其中所述化合物为：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述至少一种药学上可接受的赋形剂是药学上可接受的眼科载体。

本公开的化合物(例如，VAP-1抑制剂)可以是适合于施用于受试者的组合物的形式。通常，这样的组合物是“药物组合物”，其包含化合物(例如，VAP-1抑制剂)，以及一种或多种药学上可接受的或生理上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述化合物(例如，VAP-1抑制剂)以治疗上可接受的量存在。所述药物组合物可以在本公开的方法中使用；因此，例如，可以将药物组合物离体或体内施用于受试者，以实现本文所述的治疗性和预防性方法和用途。

可以将本公开的药物组合物配制成与预期的给药方法或给药途径相容；本文阐述了示例性的给药途径。

含有活性成分(例如，VAP-1功能的抑制剂)的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如作为片剂或胶囊(例如，硬或软胶囊)。旨在口服使用的药物组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可含有一种或多种试剂，如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致且可口的制品。片剂、胶囊等含有与适合制备它们的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。

适合于口服给药的片剂、胶囊等可以未包衣或通过已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供持续的作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过本领域已知的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。其他试剂包括可生物降解的或生物相容的颗粒或聚合物质，如聚酯、聚胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白或丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯/乙交酯共聚物或乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，以便控制所施用的组合物的递送。例如，口服药剂可被包埋在微胶囊中或胶体药物递送系统中，该微胶囊分别通过使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，通过凝聚技术或通过界面聚合来制备。胶态分散体系包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。制备上述制剂的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。

供口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性悬浮液含有与适合其制备的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯-氧代十六醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂。

所述药物组合物通常包含治疗有效量的本公开所涉及的VAP-1抑制剂和一种或多种药学上和生理学上可接受的配制试剂。合适的药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯基正丙酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填充剂、疏松剂、去污剂、缓冲液、媒介物、稀释剂和/或佐剂。例如，合适的媒介物可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲的盐水，可能补充有用于肠胃外给药的药物组合物中常见的其他物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性媒介物。本领域技术人员将容易认识到可以在本文考虑的药物组合物和剂型中使用的多种缓冲液。典型的缓冲液包括但不限于药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。例如，缓冲液组分可以是水溶性材料，如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸及其盐。可接受的缓冲剂包括，例如，Tris缓冲液；N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)；2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)；2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)；3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)；和N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。

制剂还可以包括载体以保护组合物免于快速降解或从体内清除，如控制稀释制剂，包括脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可采用时间延迟材料，如单独的或与蜡组合的单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。任何药物递送设备均可用来递送VAP-1抑制剂，包括植入物(例如，可植入的泵)和导管系统、缓慢注射泵和装置，所有这些都是技术人员公知的。

药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知技术使用本文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制品还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、

EL(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)及其合适的混合物。另外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质；出于此目的，可使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于可注射剂的制备。通过包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)，可以实现特定可注射制剂的延长吸收。

用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们还可以是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

在一些情况下，在本文所述方法中使用的VAP-1化合物是无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知的方法，使用上述那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌的可注射制品还可以配制为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如配制为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。为此，可以使用任何柔和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于可注射剂的制备。

在一些实施方案中，所述组合物为溶液(例如水溶液)的形式。

在一些情况下，本文所述的组合物进一步包含防腐剂。在一些情况下，防腐剂以一定浓度添加至本文所述的组合物中，以防止引入至该组合物中的微生物的生长或破坏该微生物。

在一些实施方案中，防腐剂选自苯扎氯铵、西曲铵、过硼酸钠、稳定化的氧基氯复合物、SofZia(Alcon)、聚季铵盐-1、氯丁醇、依地酸二钠和聚六亚甲基双胍。

在一些情况下，本文所述的组合物进一步包含消毒剂。在一些情况下，消毒剂包括聚合双胍、聚合季铵化合物、亚氯酸盐、二双胍、亚氯酸盐化合物(例如亚氯酸钾、亚氯酸钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁或其混合物)及其组合。

在一些实施方案中，所述眼用组合物进一步包含缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂选自硼酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、有机缓冲剂、氨基酸缓冲剂或其组合。

在一些情况下，硼酸盐包括硼酸、硼酸的盐、其他药学上可接受的硼酸盐及其组合。在一些情况下，硼酸盐包括硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰以及其他这样的硼酸盐。

如本文所用的，术语多元醇包括在相对于彼此不呈反式构型的两个相邻碳原子的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物。在一些实施方案中，多元醇是链状或环状、取代或未取代的，或其混合物，只要所得复合物是水溶性的并且是药学上可接受的即可。在一些情况下，多元醇的实例包括:糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。在一些情况下，多元醇包括但不限于:甘露醇、甘油、木糖醇和山梨醇。

在一些实施方案中，磷酸盐缓冲剂包括磷酸；碱金属磷酸盐，诸如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和磷酸三钾；碱土金属磷酸盐，诸如磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸二氢镁、磷酸二镁(磷酸氢镁)和磷酸三镁；磷酸铵，诸如磷酸氢二铵和磷酸二氢铵；或其组合。在一些情况下，磷酸盐缓冲剂为酸酐。在一些情况下，磷酸盐缓冲剂为水合物。

在一些实施方案中，硼酸盐-多元醇复合物包括在美国专利6,503,497中描述的那些。在一些情况下，硼酸盐-多元醇复合物包含约0.01％w/v至约2.0％w/v的量的硼酸盐以及约0.01％w/v至约5.0％w/v的量的一种或多种多元醇。

在一些情况下，柠檬酸盐缓冲剂包括柠檬酸和柠檬酸钠。

在一些情况下，乙酸盐缓冲剂包括乙酸、乙酸钾和乙酸钠。

在一些情况下，碳酸盐缓冲剂包括碳酸氢钠和碳酸钠。

在一些情况下，有机缓冲剂包括Good缓冲液，诸如2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)、N-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸、N-(氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸(ADA)、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)(PIPES)、N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、β-羟基-4-吗啉丙磺酸、3-吗啉基-2-羟基丙磺酸(MOPSO)、胆胺氯化物、3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、2-[(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)氨基]乙磺酸(TES)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、3-(N,N-双[2-羟乙基]氨基)-2-羟基丙磺酸(DIPSO)、乙酰胺基甘氨酸、3-{[1,3-二羟基-2-(羟甲基)-2-丙基]氨基}-2-羟基-1-丙磺酸(TAPSO)、哌嗪-1,4-双(2-羟基丙磺酸)(POPSO)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-(2-羟基丙磺酸)水合物(HEPPSO)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙磺酸(HEPPS)、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、甘氨酰胺、N,N-二羟乙基甘氨酸(bicine)或N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸钠(TAPS)；甘氨酸；以及二乙醇胺(DEA)。

在一些情况下，氨基酸缓冲剂包括牛磺酸、天冬氨酸及其盐(例如钾盐等)、E-氨基己酸等。

在一些情况下，本文所述的组合物进一步包含张力调节剂。张力调节剂是引入到诸如眼用组合物的制品中以通过在施加部位处阻止渗透休克来减少局部刺激的试剂。在一些情况下，将眼用溶液宽泛地维持在特定离子浓度和pD下的缓冲溶液和/或pD调节剂被视为张力调节剂。在一些情况下，张力调节剂包括各种盐，如单价阳离子的卤盐。在一些情况下，张力调节剂包括甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、尿素和甘油。在一些情况下，合适的张力调节剂包括氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。

在一些情况下，本文所述的组合物中张力调节剂的浓度为约0.5％至约10.0％。在一些情况下，所述百分比为重量百分比。

在一些情况下，本文所述的组合物进一步包含pD调节剂。在一些实施方案中，所用的pD调节剂为酸或碱。在一些实施方案中，该碱为氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。在一些情况下，该氧化物为金属氧化物，如氧化钙、氧化镁等；氢氧化物为碱金属和碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等或它们的氘化等效物，而碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。在一些情况下，该酸为无机酸和有机酸，如盐酸、硝酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、酒石酸等或它们的氘化等效物。在一些情况下，该pD调节剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。

在一些情况下，本文所述的组合物进一步包含消毒剂。在一些情况下，消毒剂包括聚合双胍、聚合季铵化合物、亚氯酸盐、二双胍、亚氯酸盐化合物(例如亚氯酸钾、亚氯酸钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁或其混合物)及其组合。

在一些情况下，本文所述的组合物进一步包含稳定剂。在本文公开的眼科上可接受的制剂中有用的稳定剂包括，例如，脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿聚合物及其组合。在一些实施方案中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在其他实施方案中，所选稳定剂改变制剂的疏水性，改善制剂中各种组分的混合，控制配方中的水分含量，或控制相的流动性。

在其他实施方案中，稳定剂以足以抑制眼用药剂降解的量存在。这样的稳定剂的实例包括但不限于：甘油、甲硫氨酸、硫代甘油、EDTA、抗坏血酸、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、精氨酸、肝素、硫酸葡聚糖、环糊精、戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素、二价阳离子如镁和锌或其组合。

对于眼科上可接受的制剂有用的其他稳定剂包括一种或多种抗聚集添加剂，以通过降低蛋白质聚集率增强眼用制剂的稳定性。所选择的抗聚集添加剂取决于眼用药剂例如VAP-1抑制剂所暴露的条件的性质。例如，经历搅拌和热应力的某些制剂与经历冻干和重建的制剂需要不同的抗聚集添加剂。仅举例而言，有用的抗聚集添加剂包括尿素、氯化胍、简单氨基酸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨酯、聚合物如聚乙二醇和葡聚糖、烷基糖如烷基糖苷以及表面活性剂。

在需要的情况下，其他有用的制剂任选地包含一种或多种眼科上可接受的抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例而言，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含巯基化合物和其他一般稳定剂。

另外其他有用的组合物包含一种或多种眼科上可接受的表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10(octoxynol 10)、辛苯昔醇40。

在其他实施方案中，额外的表面活性剂(共表面活性剂)和/或缓冲剂与本文之前所述的一种或多种药学上可接受的媒介物组合，以使该表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在关于稳定性的最佳pD。合适的共表面活性剂包括但不限于:a)天然和合成的亲脂剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子型表面活性剂，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、失水山梨醇脂肪酸酯(Span)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)和其他吐温)、失水山梨醇酯、甘油酯(例如Myrj和三乙酸甘油酯(三醋精))、聚乙二醇、十六烷醇、十八十六醇(cetostearyl alcohol)、十八烷醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙胺(poloxamine)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如

RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、

EL)和其他Cremophor、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸酯(SLS)；PEG甘油脂肪酸酯，诸如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire 444/14)、PEG-6甘油单油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6甘油亚油酸酯(Labrafil M 2125CS)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，诸如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；

700、抗坏血酸基-6-棕榈酸酯、十八胺、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯及其任意组合或混合物；c)阴离子型表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛基、海藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、月桂基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆盐及其任意组合或混合物；以及d)阳离子型表面活性剂，诸如十六烷基三甲基溴化铵和十二烷基二甲基苄基-氯化铵。

pD

在一些实施方案中，将本文所述的组合物的pD调节(例如，通过使用缓冲液和/或pD调节剂)至约4至约8、约4.5至约7.5或约5至约7的眼科相容pD范围。在一些实施方案中，该眼用组合物的pD为约5.0至约7.0。在一些实施方案中，该眼用组合物的pD为约5.5至约7.0。在一些实施方案中，该眼用组合物的pD为约6.0至约7.0。

在一些实施方案中，有用的制剂包含一种或多种pD调节剂或缓冲剂。合适的pD调节剂或缓冲液包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、氘化形式的乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐及其组合或混合物。

在一个实施方案中，当在本公开的制剂中使用一种或多种缓冲液时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围的量存在于最终制剂中。在本公开的某些实施方案中，凝胶制剂中包含的缓冲液的量为使得该凝胶制剂的pD不干扰身体的天然缓冲体系的量。

在一个实施方案中，还使用稀释剂来稳定化合物，因为它们提供了更稳定的环境。在一些情况下，本领域中利用溶解于经缓冲的溶液(其也提供pD控制或维持)中的盐作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。

在一些实施方案中，根据Glasoe等人,“Use of glass electrodes to measureacidities in deuterium oxide,”J.Physical Chem.64(1):188-190(1960)中公开的公式计算pD。

水溶液剂量间均匀性

典型的眼用水溶液被包装在滴眼瓶中并以液滴的形式施用。例如，眼用水溶液的单一施用(即单一剂量)包括向患者或受试者眼中施用一滴、两滴、三滴或更多滴。在一些实施方案中，本文所述的眼用水溶液的一个剂量为来自滴眼瓶的一滴水溶液组合物。

在一些情况下，本文所述包括提供剂量间均匀浓度的眼用水性组合物。在一些情况下，剂量间均匀浓度不呈现剂量间药物含量的显著变化。在一些情况下，剂量间均匀浓度提供了剂量间一致的药物含量。

在一些实施方案中，所述组合物具有小于50％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于40％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于30％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于20％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于10％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于5％的剂量间眼用剂浓度变化。

在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于10个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于8个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于5个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于3个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于2个连续的剂量。

非沉降制剂应该不需要摇动来使药物均匀分散。“不需摇动”制剂比需要摇动的制剂潜在有利，原因在于患者的摇动行为是药物给药量的可变性的主要来源。已报道，尽管摇动的说明明确标注在标签上，但患者在施用剂量之前经常不摇动或忘记摇动他们需要摇动的眼用组合物。另一方面，即使对于摇动产品的那些患者，通常不能确定摇动的强度和/或持续时间是否足以使产品变均匀。在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物和眼用软膏组合物是维持本文所述的剂量间均匀性的“不需摇动”制剂。

水溶液粘度

在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约10cp至约40,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约100cp至约40,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约500cp至约30,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约1000cp至约20,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约2000cp至约10,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约4000cp至约8,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。

在一些实施方案中，所述眼用水性制剂含有足以提供约500至50,000厘泊、约750至50,000厘泊、约1000至50,000厘泊、约1000至40,000厘泊、约2000至30,000厘泊、约3000至20,000厘泊、约4000至10,000厘泊或约5000至8000厘泊的粘度的粘度增强剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为低粘度组合物。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约1％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约2％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约5％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物基本不含粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用剂组合物提供约100cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用剂组合物提供约500cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用剂组合物提供约1000cP至约10,000cP的表观粘度。

容量摩尔渗透压浓度

在一些实施方案中，本文公开的组合物被配制为不破坏眼睛的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物具有与眼睛相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物不破坏眼睛的离子平衡。

如本文所用的，“实际容量摩尔渗透压浓度(osmolarity)/重量摩尔渗透压浓度(osmolality)”或“可递送的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度”意指如通过测量眼用剂和除了胶凝剂和/或增稠剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素等)之外的所有赋形剂的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度而确定的，组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度。本文公开的组合物的实际容量摩尔渗透压浓度通过合适的方法来测量，例如，如在Viegas等人,Int.J.Pharm.,1998,160,157-162中描述的冰点降低法。在一些情况下，本文公开的组合物的实际容量摩尔渗透压浓度通过蒸汽压渗透压力测定法(例如，蒸汽压降低法)来测量，该方法允许测定组合物在较高温度下的容量摩尔渗透压浓度。在一些情况下，蒸汽压降低法允许测定包含胶凝剂(例如，热可逆性聚合物)的组合物在较高温度下的容量摩尔渗透压浓度，其中该胶凝剂为凝胶形式。

在一些实施方案中，在目标作用部位(例如眼)的容量摩尔渗透压浓度与本文所述的组合物的递送容量摩尔渗透压浓度大致相同。在一些实施方案中，本文所述的组合物具有约150mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约280mOsm/L至约370mOsm/L或约250mOsm/L至约320mOsm/L的可递送容量摩尔渗透压浓度。

本文公开的眼用组合物的实际重量摩尔渗透压浓度为约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg，约200mOsm/kg至约800mOsm/kg，约250mOsm/kg至约500mOsm/kg，或约250mOsm/kg至约320mOsm/kg，或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg，或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg。在一些实施方案中，本文所述的组合物具有约100mOsm/L至约1000mOsm/L、约200mOsm/L至约800mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约250mOsm/L至约320mOsm/L或约280mOsm/L至约320mOsm/L的实际容量摩尔渗透压浓度。

在一些实施方案中，合适的张力调节剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任意组合或混合物，诸如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其他电解质。在一些情况下，张力调节剂选自氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合。

在一些实施方案中，本文所述的眼用组合物以使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量包含一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

无菌性

在一些实施方案中，所述组合物是无菌的。在本文公开的实施方案内包括对本文公开的用于人类的药物组合物进行灭菌的手段和过程。目标是提供安全的药物产品，相对地不含导致感染的微生物。美国食品和药品管理局已在可从http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm获得的出版物“Guidance for Industry:Sterile Drug ProductsProduced by Aseptic Processing”(通过引用全文并入本文)中提供了监管指导。

如本文所用的，灭菌意指用来破坏或去除产品或包装中存在的微生物的过程。使用可用于对物体和组合物进行灭菌的任何合适的方法。可用于微生物的灭活的方法包括但不限于施加极端热、致死性化学品或γ辐射。在一些实施方案中，用于制备眼用制剂的过程包括使制剂经受选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤除菌的灭菌方法。所用方法在很大程度上取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述在由Lippincott、Williams和Wilkins出版的Remington:The Science and Practice of Pharmacy的第40章中给出，并且该文献通过引用与本发明主题相关的内容并入本文。

过滤

过滤除菌是一种用于从溶液中去除微生物但不破坏微生物的方法。使用膜过滤器过滤热敏性溶液。这样的过滤器为混合的纤维素酯(MCE)、聚偏二氟乙烯(PVF；也称作PVDF)或聚四氟乙烯(PTFE)的薄的强均匀性聚合物，并具有在0.1-0.22μm范围内的孔径。任选地，采用不同的滤膜过滤不同特征的溶液。例如，PVF和PTFE膜很适合过滤有机溶剂，而水溶液则通过PVF或MCE膜进行过滤。过滤器设备可用于在许多规模下使用，其范围从附接至注射器的单使用点一次性过滤器直到在制造厂中使用的商业规模的过滤器。膜过滤器通过高压灭菌器或化学灭菌法进行灭菌。膜过滤系统的验证遵循标准化方案(MicrobiologicalEvaluation of Filters for Sterilizing Liquids,Vol 4,No.3,Washington,D.C:Health Industry Manufacturers Association,1981)而进行，并涉及用已知量(约10⁷/cm²)的异常小的微生物如缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)(ATCC 19146)攻击膜过滤器。

药物组合物任选地通过穿过膜过滤器进行除菌。包含纳米粒子(美国专利6,139,870)或多层囊泡(Richard等人,International Journal of Pharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的制剂适合于通过穿过0.22μm过滤器过滤除菌而不破坏其组织化结构。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括借助于过滤除菌使制剂(或其组分)灭菌。在包含热固性聚合物的眼用凝胶组合物中，在比本文所述制剂的凝胶温度(Tgel)低(例如，约5℃)的温度下，并且采用允许用蠕动泵在合理时间内过滤的粘度(例如低于100cP的理论值)进行过滤。

辐射灭菌

辐射灭菌的一个优点是使多种类型的产品灭菌而没有热降解或其他损伤的能力。常用的辐射是β辐射或可替代的来自⁶⁰Co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力允许其用于包括溶液、组合物和非均匀混合物在内的许多产品类型的灭菌。辐射的杀菌作用由γ辐射与生物大分子的相互作用引起。该相互作用生成带电荷物质和自由基。随后的化学反应，如重排和交联过程，导致这些生物大分子的正常功能丧失。本文所述的制剂还任选地使用β辐射进行灭菌。

热灭菌

许多方法可用于通过施加高热进行灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸气高压灭菌器。在该方法中，使至少121℃的温度的饱和蒸气接触待灭菌的物体。在待灭菌的物体的情况下使热直接转移至微生物，或通过加热待灭菌的水溶液主体使热间接转移至微生物。该方法得到广泛使用，因为其使灭菌过程具有灵活性、安全性和经济性。

微生物

在一些实施方案中，所述组合物基本上不含微生物。可接受的生物负载或无菌性水平基于定义治疗上可接受的组合物的适用标准，包括但不限于美国药典(United StatesPharmacopeia)第<1111>章及以下等。例如，可接受的无菌性(例如生物负载)水平包括约10个菌落形成单位(cfu)/克制剂、约50cfu/克制剂、约100cfu/克制剂、约500cfu/克制剂或约1000cfu/克制剂。在一些实施方案中，对于制剂可接受的生物负载水平或无菌性包括少于10cfu/mL微生物剂、少于50cfu/mL微生物剂、少于500cfu/mL微生物剂或少于1000cfu/mL微生物剂。另外，可接受的生物负载水平或无菌性包括排除指定的不良微生物剂。举例而言，指定的有害微生物体包括但不限于大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonella sp.)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和/或其他特定的微生物体。

无菌性保证质量控制、质量保证和验证过程的重要部分是无菌性测试的方法。仅举例而言，无菌性测试通过两种方法进行。第一种是直接接种，其中将待测组合物的样品添加至生长培养基中并温育最长21天的一段时间。生长培养基的浊度指示污染。该方法的缺点包括本体材料的取样量小，从而降低了灵敏度，以及基于目视观察来检测微生物生长。一种替代方法是膜过滤无菌性测试。在该方法中，使一定体积的产品穿过较小的膜滤纸。随后将滤纸置于培养基中以促进微生物生长。由于对整个本体产品进行取样，因此该方法具有灵敏度较高的优点。任选地使用可商购的Millipore Steritest无菌性测试系统通过膜过滤无菌性测试进行测定。对于乳膏或软膏的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TLHVSL210。对于乳液或粘性产品的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TLAREM210或TDAREM210。对于预填充注射器的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TTHASY210。对于分配为气雾剂或泡沫的材料的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TTHVA210。对于在安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TTHADA210或TTHADV210。

对大肠杆菌和沙门氏菌的测试包括使用在30-35℃下温育24-72小时的乳糖肉汤、在MacConkey和/或EMB琼脂中温育18-24小时，和/或使用Rappaport培养基。用于铜绿假单胞菌检测的测试包括使用NAC琼脂。美国药典第<62>章进一步列举了针对指定的不良微生物的测试程序。

眼用凝胶VAP-1组合物

以多种方式定义了凝胶。例如，美国药典将凝胶定义为或者由小无机颗粒构成的悬浮液组成的或者由被液体渗透的大有机分子组成的半固体体系。凝胶包括单相或两相体系。单相凝胶由以分散的大分子与液体之间不存在明显边界的这样一种方式均匀地分布在整个液体中的有机大分子组成。一些单相凝胶由合成大分子(例如，卡波姆)或由天然树胶(例如，黄蓍胶)制备。在一些实施方案中，单相凝胶通常是水性的，但也可采用醇和油制备。两相凝胶由离散小颗粒的网络组成。

在一些实施方案中，凝胶也分类为疏水性或亲水性的。在某些实施方案中，疏水性凝胶的非限制性实例的基质包括具有与硅胶或铝或锌皂一起胶凝的聚乙烯或脂肪油的液体石蜡。相比之下，亲水性凝胶的非限制性实例的基质包括与合适的胶凝剂(例如，黄芪胶、淀粉、纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物和镁-铝硅酸盐)一起胶凝的水、甘油或丙二醇。在某些实施方案中，本文公开的组合物的流变学是假塑性、塑性、触变性或膨胀性的。

在一些实施方案中，所述眼用组合物为眼用凝胶，并且其中眼科上可接受的载体包含水和至少一种粘度增强剂。在一些实施方案中，该粘度增强剂选自基于纤维素的聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物、基于葡聚糖的聚合物、聚乙烯醇、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、壳聚糖、胶原、明胶、透明质酸或其组合。

在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物在局部施用之前(例如在室温下)为半固体或呈胶凝状态。例如，仅举例而言，用于这类凝胶的合适的粘度增强剂包括胶凝剂和悬浮剂。在一个实施方案中，增强粘度制剂不包含缓冲液。在其他实施方案中，增强粘度制剂包含药学上可接受的缓冲液。如果必要的话，任选地使用氯化钠或其他张力剂来调节张力。

仅举例而言，眼科上可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与目标眼部位相容的其他粘度增强剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆(carbomer)、角叉菜胶、卡波普(Carbopol)、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、长角豆胶(ceratonia)、甲壳质、羧甲基壳聚糖、角叉菜(chondrus)、右旋糖、红藻胶、明胶、印度树胶(Ghatti gum)、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄多糖胶、黄芪胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素(HPMC)、羧甲基-纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP:聚维酮)、

(右旋糖、麦芽糊精和三氯蔗糖)或其组合。在特定的实施方案中，该粘度增强赋形剂是MCC和CMC的组合。在另一个实施方案中，该粘度增强剂是羧甲基壳聚糖或甲壳质和藻酸盐的组合。甲壳质和海藻酸盐与本文公开的眼用剂的组合充当控制释放制剂，限制了眼用剂从制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基壳聚糖和海藻酸盐的组合来帮助增加眼用剂在眼中的摩尔渗透压浓度。

在一些实施方案中为增强粘度制剂，其包含约0.1mM至约100mM的眼用剂、药学上可接受的粘度剂和注射用水，该粘度剂在水中的浓度足以提供具有约100cP至约100,000cP的最终粘度的增强粘度制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度在约100cP至约50,000cP、约100cP至约1,000cP、约500cP至约1500cP、约1000cP至约3000cP、约2000cP至约8,000cP、约4,000cP至约50,000cP、约10,000cP至约500,000cP、约15,000cP至约1,000,000cP的范围内。在其他实施方案中，当需要甚至更有粘性的介质时，生物相容性凝胶包含至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或甚至至少约80％(重量)左右的眼用剂。在高度浓缩的样品中，生物相容性增强粘度制剂包含至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约75％、至少约85％、至少约90％或至少约95％(重量)或更多的眼用剂。

在一个实施方案中，药学上可接受的增强粘度的眼科上可接受的制剂包含至少一种眼用剂和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶制剂的合适的胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐(例如，藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、矿脂及其任意组合或混合物。在一些其他实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素

作为胶凝剂。在某些实施方案中，还使用本文所述的粘度增强剂作为本文提出的凝胶制剂的胶凝剂。

在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物为原位凝胶制剂。在一些情况下，原位凝胶形成基于眼用组合物的增加的角膜前停留时间，这改善了眼部生物利用度、角膜粘膜粘附、溶酶体相互作用和离子胶凝、改善的角膜吸收、热胶凝或其组合。在一些情况下，原位凝胶制剂由pH、温度、离子、UV或溶剂交换来活化。

在一些情况下，所述眼用凝胶组合物包含VAP-1抑制剂和一种或多种胶凝剂。在一些情况下，该胶凝剂包括但不限于泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、季酮酸(tetronics)、乙基(羟乙基)纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、卡波普(例如卡波普1342P NF、卡波普980NF)、海藻酸盐(例如低乙酰基结冷胶

)、结冷胶、透明质酸、pluronic(例如Pluronic F-127)、壳聚糖、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、巯基化木葡聚糖、聚甲基丙烯酸(PMMA)、聚乙二醇(PEG)、假乳胶(pseudolatexe)、木葡聚糖或其组合。

在一些情况下，原位凝胶形成进一步包括渗透增强剂。在一些情况下，该渗透增强剂包括表面活性剂(例如非离子型表面活性剂)、苯扎氯铵、EDTA、表面活性杂糖苷(heteroglycoside)、钙螯合剂、羟丙基β环糊精(HPβCD)、胆盐等。

在一些实施方案中，根据使用的特定眼用剂、其他药物剂或赋形剂/添加剂，其他凝胶制剂是有用的，并因此被视为落入本发明的范围内。例如，预期其他市售的基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、结合或交联凝胶、基质、水凝胶和聚合物以及明胶及其衍生物、海藻酸盐和基于海藻酸盐的凝胶，以及甚至各种天然和合成水凝胶以及水凝胶衍生的化合物，均可用于本文所述的眼用剂制剂中。在一些实施方案中，眼科上可接受的凝胶包括但不限于海藻酸盐水凝胶

(ConvaTec,Princeton,N.J.)、

Hydroactive Gel(ConvaTec)、

(Johnson&Johnson Medical,Arlington,Tex.)；

(V)Acemannan Hydrogel(Carrington Laboratories,Inc.,Irving,Tex.)；甘油凝胶

Hydrogel(Swiss-American Products,Inc.,Dallas,Tex.)和

Sterile(Johnson&Johnson)。在其他实施方案中，可生物降解的生物相容性凝胶也代表存在于本文所述和公开的眼科上可接受的制剂中的化合物。

在一些实施方案中，所述粘度增强剂为基于纤维素的聚合物，其选自纤维素胶、烷基纤维素、羟基-烷基纤维素、羟基-烷基烷基纤维素、羧基-烷基纤维素或其组合。在一些实施方案中，该粘度增强剂为羟基-烷基烷基纤维素。在一些实施方案中，该悬浮剂是羟丙基甲基纤维素。

在某些实施方案中，所述增强粘度制剂的特征是在室温与体温(包括严重发热的个体，例如最高约42℃)之间的相变。在一些实施方案中，在低于体温1℃、低于体温2℃、低于体温3℃、低于体温4℃、低于体温6℃、低于体温8℃或低于体温10℃时发生相变。在一些实施方案中，在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃时发生相变。在特定的实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(T胶凝)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(T胶凝)为约35℃或约40℃。体温的定义内包括健康个体或不健康个体的体温，包括发热(最高约42℃)个体的体温。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物在大约室温下是液体并在室温下或大约室温下施用。

聚氧丙烯和聚氧乙烯共聚物(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)在并入水溶液中时形成热固性凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度下从液态变为凝胶态的能力，因此允许施加于目标眼部位的有用制剂。液态至凝胶态的相变取决于溶液中的聚合物浓度和成分。

在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物的量为制剂总重量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物的量为制剂总重量的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约7.5％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约10％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约11％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约12％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约13％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约14％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约16％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约17％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约18％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约19％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约20％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约21％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约23％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热固性聚合物(例如泊洛沙姆407)的量为制剂总重量的约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如胶凝剂)的量为制剂总重量的约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如胶凝剂)的量为制剂总重量的约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。

在替代的实施方案中，所述热凝胶是PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物(Jeong等人,Nature(1997),388:860-2；Jeong等人,J.Control.Release(2000),63:155-63；Jeong等人,Adv.Drug Delivery Rev.(2002),54:37-51)。该聚合物在约5％w/w至约40％w/w的浓度上表现出溶胶-凝胶性质。根据期望的性质，PLGA共聚物中的丙交酯/乙交酯摩尔比在约1:1到约20:1的范围内。所得共聚物在室温下可溶于水并形成自由流动的液体，但在体温下形成水凝胶。一种可商购获得的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物是由Boehringer Ingelheim生产的RESOMER RGP t50106。该材料由50:50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的PLGA共聚物和10％w/w的PEG组成，并具有约6000的分子量。

其他生物可降解的热塑性聚酯包括

(由Atrix Laboratories,Inc.提供)和/或在例如美国专利号5,324,519、4,938,763、5,702,716、5,744,153和5,990,194中公开的那些；其中合适的生物可降解的热塑性聚酯作为热塑性聚合物公开。合适的生物可降解的热塑性聚酯的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯，其共聚物、其三元共聚物及其任何组合。在一些这样的实施方案中，合适的生物可降解的热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯，其共聚物、其三元共聚物或其组合。在一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是具有羧基端基的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；以该组合物的约30wt.％到约40wt.％存在；并具有约23,000到约45,000的平均分子量。或者，在另一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是没有羧基端基的75/25聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；以该组合物的约40wt.％到约50wt.％存在；并具有约15,000到约24,000的平均分子量。在其他或替代的实施方案中，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的端基是羟基、羧基或酯，这取决于聚合的方法。乳酸或乙醇酸的缩聚提供了具有末端羟基和羧基基团的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供了具有相同端基的聚合物。然而，环状单体与单官能醇如甲醇、乙醇或1-十二烷醇的开环提供了具有一个羟基基团和一个酯端基的聚合物。环状单体与二醇如1,6-己二醇或聚乙二醇的开环聚合提供了仅具有羟基端基的聚合物。

由于热固性凝胶的聚合物体系在降低的温度下溶解更完全，因此增溶方法包括在降低的温度下向待使用的一定量的水中添加所需量的聚合物。通常在通过摇动润湿聚合物后，将混合物加盖并置于约0-10℃下的冷却室或恒温容器中以溶解聚合物。搅拌或摇动混合物以使热固性凝胶聚合物更快溶解。随后添加并溶解眼用剂和各种添加剂，诸如缓冲液、盐和防腐剂。在一些情况下，如果药物剂不溶于水，则使其悬浮。通过添加合适的缓冲剂调节pD。

眼用软膏VAP-1抑制剂组合物

软膏是旨在外用于皮肤或粘膜的均匀粘性半固体制剂，最常见的是具有高粘度的脂性稠油(例如80％油-20％水)。软膏具有定义其含有的最大水量的水值(water number)。它们用作润肤剂或用于将活性成分施加于皮肤以用于保护、治疗或预防目的，并且其中封阻(occlusion)的程度是期望的。软膏在多个身体表面上局部使用，包括眼睛的粘膜(眼用软膏)。

软膏的媒介物被称为软膏基质。基质的选择取决于软膏的临床适应证。不同类型的软膏基质为:烃基质，例如硬石蜡、软石蜡、微晶蜡和地蜡；吸收基质，例如羊毛脂、蜂蜡；水溶性基质，例如聚乙二醇200、300、400；乳化基质，例如乳化蜡、西曲溴铵；植物油，例如橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油和花生油。

使用疏水性、亲水性或水乳化基质配制软膏以提供与皮肤分泌物不混溶、混溶或可乳化的制剂。在一些实施方案中，软膏也来源于烃(脂肪)、吸收、水可去除或水溶性基质。活性剂分散于基质中，随后在药物渗透至目标部位(例如膜等)后分开。

本发明认识到，有时难以以足够的剂量间均匀性将低浓度的药物并入至软膏中以供有效治疗病症或疾病。在一些实施方案中，聚(乙二醇)、聚乙氧基蓖麻油(

EL)、具有12-20个碳原子的醇或所述组分中两种或更多种的混合物是用于在软膏基质中(具体为在基本包含油性和烃组分的软膏基质中)分散和/或溶解有效量的眼用药物(具体为子囊霉素(ascomycin)和星形孢菌素(staurosporine)衍生物)的有效赋形剂，并且皮肤和眼组织对所得软膏很好地耐受。

本公开进一步认识到，当组合物局部施用于眼睛表面(具体为所述患者的巩膜)时，并入本文所述的软膏组合物中的眼用药物，如VAP-1抑制剂，靶向患者的脉络膜和/或视网膜。在一些实施方案中，眼用软膏组合物包含眼用药物、软膏基质和用于将所述药物分散和/或溶解在软膏基质中的试剂，该试剂选自聚(乙二醇)、聚乙氧基蓖麻油、具有12-20个碳原子的醇和所述组分中两种或更多种的混合物。

在一些实施方案中，软膏基质包括眼科上可接受的油和脂肪基质，如天然蜡，例如白色和黄色蜂蜡、巴西棕榈蜡、羊毛蜡(羊毛脂)、纯化的羊毛脂、无水羊毛脂；石油蜡，例如硬石蜡、微晶蜡；烃，例如液体石蜡、白色和黄色软石蜡、白凡士林、黄凡士林；或其组合。

以上提及的油和脂肪基质在例如英国药典(British Pharmacopoeia)第2001版或欧洲药典(European Pharmacopoeia)第3版中更详细地描述。

在一些实施方案中，基于组合物的总重量，软膏基质以约50％至约95％，优选70％至90％(重量)的量存在。

优选的软膏基质包含一种或多种天然蜡(如上文所示的蜡)，优选羊毛蜡(羊毛脂)与一种或多种烃(如上文所示的烃)，优选软石蜡或凡士林，更优选与液体石蜡的组合中的一种或多种组合。

上述的软膏基质的具体实施方案包含例如5-17重量份的羊毛脂和50-65重量份的白凡士林以及20-30重量份的液体石蜡。

在一些实施方案中，用于将眼用药物分散和/或溶解在软膏基质中的试剂选自聚(乙二醇)、聚乙氧基蓖麻油、具有12-20个碳原子的醇和所述组分中两种或更多种的混合物。按整个半固体眼用组合物的重量计，该试剂优选以1-20百分比、更优选1-10百分比的量使用。

具有12-20个碳原子的醇具体包括十八烷醇(C₁₈H₃₇OH)、十六烷醇(C₁₆H₃₃OH)及其混合物。优选所谓的十六十八醇，基本由十八烷醇和十六烷醇组成且优选包含不少于40重量％的十八烷醇并且十八烷醇和十六烷醇的总量达到至少90重量％的固体醇的混合物，以及包含不少于80重量％的十六十八醇和乳化剂(特别是十六十八烷基硫酸钠和/或月桂基硫酸钠，优选的量为不少于7重量％的乳化剂)的组合物。

聚乙氧基蓖麻油是天然或氢化蓖麻油与乙二醇的反应产物。在一些情况下，这样的产物以己知方式获得，例如通过天然或氢化蓖麻油或其部分与环氧乙烷以例如约1:30至约1:60的摩尔比反应，并且根据例如German Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公开的方法从产物中任选地去除游离的聚乙二醇组分。尤其适合并优选的是以商品名

EL市售的产品，其分子量(通过蒸汽渗透压测定法)＝约1630、皂化数＝约65-70，酸数＝约2，碘数＝约28-32且nD 25＝约1.471。适用于该类别的还有，例如，

HCO-60，其为氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物，表现出以下特征:酸数＝约0.3；皂化数＝约47.4；羟基值＝约42.5；pH(5％)＝约4.6；颜色APHA＝约40；m.p.＝约36.0℃；凝固点＝约32.4℃；H₂O含量(％，KF)＝约0.03。

根据本发明，聚(乙二醇)在一些实施方案中用作用于将眼用药物分散和/或溶解于软膏基质中的试剂。合适的聚(乙二醇)通常为通式H—(OCH₂—CH₂)_nOH的聚合化合物的混合物，其中下标n通常在4-230的范围内，并且平均分子量为约200至约10000。优选地，n为约6至约22的数字并且平均分子量在约300与约1000之间，更优选地，n在约6至约13的范围内并且平均分子量为约300至约600，最优选地，n具有约8.5至约9的值并且相对分子量为约400。合适的聚(乙二醇)易商购获得，例如平均分子量为约200、300、400、600、1000、1500、2000、3000、4000、6000、8000和10000的聚(乙二醇)。

聚(乙二醇)，特别是上述段落中所述的优选类型，优选以整个半固体眼用组合物的1-10重量％，更优选1-5重量％的量使用。

根据本公开的组合物的特别优选的实施方案包含用于将药物分散和/或溶解于软膏基质中的试剂，该试剂选自聚(乙二醇)、聚乙氧基蓖麻油并且优选所述组分的混合物。

凝胶/软膏粘度

在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约10,000cp至约300,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约15,000cp至约200,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约50,000cp至约150,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约70,000cp至约130,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。在一些实施方案中，所述组合物在约20℃下具有约90,000cp至约110,000cp的Brookfield RVDV粘度，并具有1s^-1的剪切速率。

在一些实施方案中，所述眼用凝胶制剂含有足以提供以下粘度的粘度增强剂:约500至1,000,000厘泊、约750至1,000,000厘泊、约1000至1,000,000厘泊、约1000至400,000厘泊、约2000至100,000厘泊、约3000至50,000厘泊、约4000至25,000厘泊、约5000至20,000厘泊，或约6000至15,000厘泊。在一些实施方案中，该眼用凝胶制剂含有足以提供约50,0000至1,000,000厘泊的粘度的粘度增强剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为低粘度组合物。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约1％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约2％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物含有约5％至约10％的粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度组合物基本不含粘度增强剂(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用剂组合物提供约100cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用剂组合物提供约500cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度眼用剂组合物提供约1000cP至约10,000cP的表观粘度。

在一些实施方案中，本文所述的组合物在体温下为粘性组合物。在一些实施方案中，粘性组合物含有约10％至约25％的粘度增强剂(例如胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，粘性组合物含有约14％至约22％的粘度增强剂(例如胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，粘性组合物含有约15％至约21％的粘度增强剂(例如胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的粘性眼用组合物提供了约100,000cP至约1,000,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的粘性眼用组合物提供了约150,000cP至约500,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的粘性眼用组合物提供了约250,000cP至约500,000cP的表观粘度。在一些这样的实施方案中，粘性眼用组合物在室温下为液体，并且大约在室温与体温(包括严重发热，例如最高约42℃的个体)之间的温度下胶凝。在一些实施方案中，粘性眼用组合物作为单一疗法施用以治疗本文所述的眼科疾病或病况。

在一些实施方案中，本文中提出的凝胶制剂的粘度通过所描述的任何手段来测量。例如，在一些实施方案中，使用LVDV-II+CP Cone Plate Viscometer和Cone SpindleCPE-40来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在其他实施方案中，使用Brookfield(轴和杯)粘度计来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在一些实施方案中，在室温下测量本文提及的粘度范围。在其他实施方案中，在体温下(例如，在健康人的平均体温下)测量本文所提及的粘度范围。

凝胶/软膏剂量间均匀性

典型的眼用凝胶被包装在滴眼瓶中并以液滴的形式施用。例如，眼用凝胶的单一施用(即单一剂量)包括向患者眼中施用一滴、两滴、三滴或更多滴。此外，典型的眼用软膏被包装在具有分配喷嘴(通过该喷嘴递送软膏条)的管或其他可挤压容器中。例如，眼用软膏的单一施用(即单一剂量)包括向患者眼中施用一条或多条。在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶的一个剂量为来自滴眼瓶的一滴凝胶组合物。在一些实施方案中，眼用软膏的一个剂量为通过分散管的喷嘴分配的一条软膏组合物。

在一些情况下，本文所述包括提供剂量间均匀浓度的眼用凝胶组合物。在一些情况下，剂量间均匀浓度不呈现剂量间药物含量的显著变化。在一些情况下，剂量间均匀浓度提供了剂量间一致的药物含量。

在一些情况下，本文所述包括提供剂量间均匀浓度的眼用软膏组合物。在一些情况下，剂量间均匀浓度不呈现剂量间药物含量的显著变化。在一些情况下，剂量间均匀浓度提供了剂量间一致的药物含量。

在一些实施方案中，所述组合物具有小于50％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于40％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于30％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于20％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于10％的剂量间眼用剂浓度变化。在一些实施方案中，所述组合物具有小于5％的剂量间眼用剂浓度变化。

在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于10个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于8个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于5个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于3个连续的剂量。在一些实施方案中，所述剂量间眼用剂浓度变化基于2个连续的剂量。

在一些实施方案中，本文所述的眼用凝胶组合物和眼用软膏组合物是“不需摇动”制剂。

在一些实施方案中，将所述组合物储存在塑料容器中。在一些实施方案中，所述塑料容器的材料包括低密度聚乙烯(LDPE)。

本公开考虑的化合物(例如，VAP-1抑制剂)可以是当前已知或将来开发的任何其他合适的药物组合物的形式。

IV.使用方法

血管粘附蛋白-1的抑制

VAP-1是用于治疗血管和炎性相关疾病的治疗靶标。抑制VAP-1的方法包括但不限于小干扰RNA、功能阻断抗体和小分子抑制剂。已经进行了使用口服VAP-1抑制剂的临床试验，并且已经证明是安全的。VAP-1抑制剂的实例包括但不限于ASP8232、BTT-1029、PXS-4728A、BTT-1023、LJP-1207、LJP-1586、SZE5302、抗体7-88、BTT-2052、PXS-4681A、PXS-4159A、BTT-2027、盐酸莫非吉兰、氨基己糖、肼衍生物、丙烯基和炔丙基胺、4-取代的2-丁炔胺、卤代烯丙胺、吡咯啉衍生物、炔丙基二胺、烯丙基胺、二胺、4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物、硫代氨基甲酰基衍生物、羧酰胺、磺酰胺、噻唑和/或胍衍生物、肟衍生物、二肼、芳基烷基胺、噁唑烷酮、卤代烷基胺、苯磷硫胺和咪唑并吡啶衍生物。

葡萄膜炎是描述一组引起肿胀并破坏眼组织的炎性疾病的通用术语。使用术语“葡萄膜炎”是因为该疾病通常会影响被称为葡萄膜的眼睛部分。然而，葡萄膜炎不限于葡萄膜。这些疾病还会影响晶状体、视网膜、视神经和玻璃体，从而导致视力下降或失明。葡萄膜炎的常见症状包括视力下降、疼痛、对光的敏感性和漂浮物增多。

葡萄膜是眼睛的中间层，其中包含眼睛的大部分血管。这是炎症细胞进入眼睛的一种方式。葡萄膜位于巩膜——眼睛的白色外层和被称为视网膜的眼睛内层之间，其由虹膜、睫状体和脉络膜组成。葡萄膜炎主要通过引起晶状体、视网膜、视神经和玻璃体问题来破坏视力。葡萄膜炎的具体类型按其在眼中的位置进行分类，包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎葡萄膜炎。

葡萄膜炎主要是由眼内的炎症反应引起的。导致葡萄膜炎的典型炎症反应包括机体自身免疫系统的攻击，眼内或身体其他部位发生的感染或肿瘤，眼睛受伤，以及可能渗入眼内的毒素。

葡萄膜炎的诊断可包括全面检查和记录患者完整的病史。可以进行实验室检查以排除感染或自身免疫性疾病。通常对患有中间葡萄膜炎(称为睫状体扁平部炎)亚组的人进行中枢神经系统评估，以确定他们是否患有多发性硬化(通常与睫状体扁平部炎相关)。使用的示例性眼科检查包括：视力表或视每度测验，用于测量患者的视力是否下降；眼底镜检查，其中用眼药水散瞳，然后用被称为检眼镜的仪器来显示通过的光线，以便无创检查眼睛的后部、内部，眼压的测量，以及裂隙灯检查，其无创检查眼睛的大部分。

葡萄膜炎的治疗主要是试图消除炎症、减轻疼痛、防止进一步的组织损伤以及恢复视力。治疗取决于患者出现的葡萄膜炎的类型。

治疗还可以取决于患者所患的葡萄膜炎的具体类型。前葡萄膜炎的治疗方法是，例如通过滴眼药水散瞳，以防止虹膜和睫状体的肌痉挛，或通过滴眼药水以减少炎症。中间、后和全葡萄膜炎通常通过眼周注射、口服药物或在某些情况下通过手术植入眼内的延时释放胶囊来治疗。

在一方面提供了一种抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的方法，该方法包括使VAP-1与包含结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药接触。在一方面提供了一种抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的方法，其包括使VAP-1与药物组合物接触，该药物组合物包含结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一方面提供了一种治疗或预防由VAP-1介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在一方面提供了一种治疗或预防由VAP-1介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在另一方面提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的眼科疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在另一方面提供了一种治疗或预防有需要的受试者中的眼科疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的的药物组合物，该药物组合物包含结构式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(V-A)、(V-B)、(VI-A)、(VI-B)、(VII-A)和/或(VII-B)的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述由VAP-1介导的疾病或病症是葡萄膜炎。在一些实施方案中，所述眼科疾病或病症是葡萄膜炎。在一些实施方案中，局部施用本文公开的化合物或组合物。

本公开的化合物施用于受试者的量可以取决于，例如，给药目的(例如，希望的消退程度)；施用该制剂的受试者的年龄、体重、性别、健康和身体状况；给药途径；以及疾病、病症、病况或其症状的性质。给药方案还可以考虑与所施用的药剂相关的任何不良反应的存在、性质和程度。有效剂量和剂量方案可以由例如安全性和剂量递增试验、体内研究(例如动物模型)和技术人员已知的其他方法容易地确定。

通常，给药参数指示剂量小于对受试者可能具有不可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD))且不小于对受试者产生可测量的效果所需的量。这样的量取决于，例如，与ADME相关的药代动力学和药效学参数，并考虑给药途径和其他因素。

有效剂量(ED)是在施用该药剂的部分受试者中产生治疗反应或所需效果的药剂的剂量或量。药剂的“中值有效剂量”或ED₅₀是在50％的施用该药剂的群体中产生治疗反应或所需效果的药剂的剂量或量。尽管ED₅₀通常用作药剂效果的合理预期的量度，但是考虑所有相关因素，并不一定是临床医生可能认为合适的剂量。因此，在一些情况下，有效量大于计算出的ED₅₀，在其他情况下，有效量小于计算出的ED₅₀，在另外其他的情况下，有效量等于计算出的ED₅₀。

另外，本公开的化合物的有效剂量可以是当以一个或多个剂量施用于受试者时相对于健康受试者产生所需结果的量。例如，对于罹患特定病症的受试者，有效剂量可以是将该病症的诊断参数、量度、标志物等改善至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％的剂量，其中100％被定义为正常受试者所表现出的诊断参数、量度、标志物等。

在一些实施方案中，可以以每天约0.01mg/kg至约1000mg/kg或约1mg/kg至约100mg/kg受试者体重的剂量水平施用(例如口服)本公开考虑的化合物，每天一次、两次、三次、四次或更多次，以获得所需的治疗效果。对于口服剂的给药，可以以片剂、胶囊等形式提供组合物，其包含0.05至1000毫克的活性成分，特别是0.05、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0、175.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分。药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂可以约0.1g至约10g的量存在。

在一些实施方案中，“单位剂型”中含有所需化合物的剂量。用语“单位剂型”是指物理上离散的单元，每个单元包括足以产生所需效果的预定量的化合物(例如VAP-1抑制剂)。应当理解，单位剂型的参数将取决于具体的药剂和所要达到的效果。

在一些实施方案中，所述眼用组合物被配制成用于治疗葡萄膜炎的眼用溶液。

在一些实施方案中，本文公开了一种阻止葡萄膜炎发展的方法，该方法包括向有需要的个体的眼睛施用有效量的本文所述的眼用组合物。在一些实施方案中，本文描述了一种阻止或预防葡萄膜炎发展的方法，该方法包括向有需要的个体的眼睛施用有效量的眼用组合物，该眼用组合物包含约0.001wt％至约50wt％的VAP-1化合物。在一些实施方案中，该眼用组合物在延长的时间段内以预定的时间间隔施用。在一些实施方案中，该药物组合物每天施用一次。在一些实施方案中，该眼用组合物每隔一天施用一次。在一些实施方案中，该眼用组合物在1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年或12-15年内施用。

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在此基础上的各种修改或变化对本领域技术人员而言是启示性的，且包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的通过引用整体并入本文。

V.实施例

应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在此基础上的各种修改或变化对本领域技术人员而言是启示性的，且包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的通过引用整体并入本文。

VAP-1抑制剂的鉴定

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有至少一种具有治疗意义的性质或特性。候选抑制剂可以通过使用例如本领域公认的测定或模型来鉴定。实施例部分描述了用于确定本文所述化合物的VAP-1抑制活性的测定，以及可用于评估化合物的一种或多种特性的测定；本领域技术人员知道可用于产生可用于评估本文所述VAP-1抑制剂的数据和信息的其他程序、测定形式等。

在鉴定后，可以通过使用提供关于抑制剂特性(例如，药代动力学参数)的数据的技术来进一步评估候选抑制剂。候选抑制剂与参考标准(可以是当前抑制剂的“同类最佳”)的比较表明了此类候选药物的潜在可行性。可以用作参考化合物或基准化合物的VAP-1抑制剂包括显示出证明具有所需活性和特性的那些VAP-1抑制剂。分析候选抑制剂的其他手段对本领域技术人员将是显而易见的。

合成细节

以下通用方案代表可用于制备本公开的化合物的合成方法，以及在其制备中产生的共同化学中间体。本领域技术人员将认识到，这些方案仅是代表性的，并且在许多情况下，可以采用替代的合成手段。

提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何实施和使用本公开的完整公开内容和描述，而并非旨在限制本发明人视为其公开内容的部分的范围，也并非旨在表示以下实验得到进行，或者它们是可进行的全部实验。应当理解，不必以一般现在时书写示例性描述，而是可以进行描述以生成其中描述的性质的数据等。已努力确保关于所用数字(例如量、温度等)的准确性，但一些实验误差和偏差应该予以考虑。

除非另有说明，否则份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度单位为摄氏度(℃)，而压力为大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以下缩写：wt＝野生型；bp＝碱基对；kb＝千碱基；nt＝核苷酸；aa＝氨基酸；s或sec＝秒；min＝分钟；h或hr＝小时；ng＝纳克；μg＝微克；mg＝毫克；g＝克；kg＝千克；dl或dL＝分升；μl或μL＝微升；ml或mL＝毫升；l或L＝升；mM＝微摩尔；mM＝毫摩尔；M＝摩尔；kDa＝千道尔顿；i.m.＝肌内内；i.p.＝腹膜内；SC或SQ＝皮下；QD＝每天一次；BID＝每天两次；QW＝每周一次；QM＝每月一次；psi＝磅每平方英寸；HPLC＝高效液相色谱法；BW＝体重；U＝单位；ns＝无统计学显著性；HATU＝(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；TFA＝三氟乙酸；MBTE＝甲基叔丁基醚；DCM＝二氯甲烷；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；IHC＝免疫组化；DMSO＝二甲基亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；DMEM＝Dulbeco改良Eagle培养基；EDTA＝乙二胺四乙酸；Me＝甲基；Et＝乙基；S-单峰；D-双峰；dd-双重双峰；m-多峰。

肼起始材料的通用制备：

通用实验程序A：BBr₃介导的脱甲基化

向(杂)芳基甲氧基(1eq)在DCM中的搅拌溶液中添加BBr₃(3eq)。将反应在18下搅拌1hr。加入MeOH，并在减压下除去挥发物。将获得的残余物在饱和NaHCO₃水溶液与EtOAc之间分配。分离各层，水相用EtOAc洗涤，合并的有机物经Na₂SO₄干燥。过滤并减压浓缩，得到所需产物。

通用实验程序B：用氟烯丙基胺进行的烷基化

向(杂)芳基醇(1.1eq)在DMF中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(1.2eq)，然后添加(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(1eq)。将反应在70℃下搅拌15hr。将混合物过滤，将滤液减压浓缩，并将获得的粗残余物通过自动化急骤柱色谱法纯化，得到所需产物。

通用实验程序C：HCl介导的Boc脱保护/TsOH盐形成

向N-Boc胺中加入在二氧杂环己烷中的4M HCl。将反应在18℃下搅拌15hr。减压除去挥发物，所得残余物通过SCX-2游离碱化，并通过自动化急骤柱色谱法纯化。向获得的残余物中加入在甲醇(2mL)中的1eq或2eq对甲苯磺酸(甲苯磺酸或TsOH)，并减压除去溶剂，得到所需产物。

通用实验程序D：采用α-溴-酮进行的6,5-杂芳环形成

向杂芳基胺(1eq)在EtOH中的搅拌溶液中加入α溴-酮(1.2eq)。将该溶液加热至80℃保持1.5hr。对反应进行后处理。减压除去溶剂，将残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO₃、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将获得的粗残余物通过自动化急骤柱色谱法纯化为所需产物。

通用实验程序E部分1：采用O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺进行的N-胺化

向杂芳基胺(1eq)在DCM中的悬浮液中分批加入O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(2eq)，同时保持温度低于22℃。将悬浮液在18℃下搅拌15hr。滤出固体，并用DCM洗涤。将残余物在18℃下减压干燥，得到所需产物。

通用实验程序E部分2：采用戊酰氯进行的6,5-杂芳环形成

向N-氨基杂芳基胺(1eq)在吡啶中的混合物中加入戊酰氯(2eq)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物在饱和Na₂CO₃水溶液和DCM的混合物中搅拌。1hr后，水层用DCM萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。获得的残余物通过自动化急骤柱色谱法纯化为所需产物。

LCMS

所使用的仪器是配备有UV检测器的Agilent 1290系列和配备有Waters XBridgeBEH C18 XP(2.1x 50mm，2.5μm)柱的HP 6130MSD质量检测器。该质量检测器对正和负缀合物均通过电喷雾采用大气压电离。

LCMS方法“28817C TFA LCMS-5C-3.M”

采用的方法如下：

·流动相A：三氟乙酸(水溶液；0.05％)

·流动相B：乙腈

·泵流速：0.6ml/min

·UV检测：215,268nm

·注入体积：0.2μl

·运行时间：3.5min

·柱温：35℃

·泵程序：梯度

时间(min)	％A	％B
			0.0	95	5
0.5	95	5
			2.5	10	90

LCMS方法“通用3”

·流动相A：20:1水:MeCN溶液中的10mM NH4Ac

·流动相B：MeCN

·泵流速：0.6ml/min

·UV检测：215,268nm

·注入体积：0.2μl

·运行时间：3.0min

·柱温：30℃

·泵程序：梯度

时间(min)	％A	％B
			0.0	80	20
1.5	5	95
			2.5	5	95
2.6	80	20

LCMS方法“通用4”

·流动相A：20:1水:MeCN溶液中的10mM NH4Ac

·流动相B：MeCN

·泵流速：0.6ml/min

·UV检测：215,268nm

·注入体积：0.2μl

·运行时间：3.0min

·柱温：30℃

·泵程序：梯度

时间(min)	％A	％B
			0.0	95	5
1.5	5	95
			2.5	5	95
2.6	95	5

LCMS方法“通用+-”

采用的方法如下：

·流动相A：三氟乙酸(水溶液；0.05％)

·流动相B：乙腈

·泵流速：1ml/min

·UV检测：220,254nm

·注入体积：5μl

·运行时间：24min

·柱温：35℃

·泵程序：梯度

时间(min)	％A	％B
			0.0	90	10
15.0	30	70
			17.0	5	95
20.0	5	95
			20.01	90	10
24.0	90	10

示例性化合物

实施例1

(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1.2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶按照通用实验程序D制备。5-甲氧基吡啶-2-胺(500mg，4.03mmol)得出2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(760mg，40％)，呈黄色油状物。LCMS(通用3)RT：0.89min；产率：75％；m/z 205.1(M+H⁺)。

步骤2.2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.25g，6.12mmol)得出2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(870mg，70％)，呈灰白色固体。LCMS(通用3)RT：0.60min；产率：88％；m/z 191.4(M+H⁺)。

步骤3.(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(181mg，0.95mmol)得出(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(192mg，53％)，呈浅黄色油状的。LCMS(通用3)RT：1.18min；产率：66％；m/z378.1(M+H⁺)。

步骤4.(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)按照通用实验程序C制备。(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(192mg，0.51mmol)得出(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)(73mg，23％)，呈米色固体。LCMS:(28817C TFALCMS-5C-3.M)RT：1.230min；产率：94.2％；m/z278.2(M+H⁺).¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s,3H),7.70(s,1H),7.55–7.43(m,4H),7.29–7.00(m,3H),4.58(d,J＝3.5Hz,2H),3.62(d,J＝2.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.63(p,J＝7.5Hz,2H),1.32(q,J＝7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例2

(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯

步骤1.2-丁基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶按照通用实验程序D制备。4-甲氧基吡啶-2-胺(500mg，4.03mmol)得出2-丁基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(760mg，40％)，呈黄色油状物。LCMS(通用3)RT：0.82min；产率：75％；m/z 205.2(M+H⁺)。

步骤2.2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(760mg，3.72mmol)得出2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(167mg，24％)，呈灰白色固体。LCMS(通用3)RT：0.49min；产率：64％；m/z 191.4(M+H⁺)。

步骤3.(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(167mg，0.87mmol)得出(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，43％)，呈浅黄色油状的。LCMS(通用3)RT：1.17min；产率：79％；m/z378.2(M+H⁺).步骤4.(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯按照通用实验程序C制备。(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.37mmol)得出(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯(64mg，38％)，呈米色固体。LCMS:(28817CTFA LCMS-5C-3.M)RT：1.323min；产率：93.3％；m/z 278.2(M+H⁺).¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(s,3H),7.63–7.38(m,3H),7.33–6.86(m,4H),6.65(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),4.65(d,J＝3.5Hz,2H),3.61(s,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,3H),1.61(p,J＝7.5Hz,2H),1.32(q,J＝7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例3

(E)-2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯

步骤1.2-亚氨基-4-甲氧基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯按照通用实验程序E部分1制备。向2-氨基-4-甲氧基吡啶(0.75g，6.06mmol)在DCM(35mL)中的悬浮液中分批加入O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(2.8g，2eq，12.1mmol)，同时保持温度低于22℃。将悬浮液在18℃下搅拌15hr。滤出固体，并用DCM(40mL)洗涤。将残余物在18℃下减压干燥，得到2-亚氨基-4-甲氧基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(1.84g，43％)，呈白色固体。LCMS(通用3)RT：0.41min；产率：80％；m/z 140.4(M+H⁺)。

步骤2.2-丁基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶按照通用实验程序E部分2制备。向2-亚氨基-4-甲氧基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(1.84g，5.18mmol)在吡啶(21mL)中的混合物中添加戊酰氯(1.24mL，2eq，10.4mmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌15hr。将混合物减压浓缩，并将残余物在饱和Na₂CO₃水溶液(20mL)和DCM(20mL)的混合物中搅拌。1hr后，水层用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到0.70g深红色固体。残余物通过自动化急骤柱色谱法纯化，得到2-丁基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(325mg，31％)，呈白色固体。LCMS(通用3)RT：0.80min；产率：95％；m/z206.4(M+H⁺)。

步骤3.2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(470mg，2.3mmol)得出2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(291mg，66％)，呈灰白色固体。LCMS(通用3)RT：0.57min；产率：99％；m/z192.4(M+H⁺)。

步骤4.(E)-(2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(291mg，1.52mmol)得出(E)-(2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(405mg，70％)，呈白色固体。LCMS(通用3)RT：1.14min；产率：86％；m/z 379.3(M+H⁺)。

步骤5.(E)-2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯按照通用实验程序C制备。(E)-(2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(405mg，1.07mmol)得出(E)-2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯(158mg，32％)，呈灰白色固体。LCMS(28817C TFALCMS-5C-3M)RT：1.37min；产率：98％；m/z 279.2(M+H⁺)。¹H NMR(299MHz,甲醇-d₄)δ8.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.62(m,2H),7.29(d,J＝80.7Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),4.79–4.73(m,2H),3.88–3.82(m,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.80(q,J＝7.6Hz,2H),1.51–1.35(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例4

(E)-2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯

步骤1.2-亚氨基-5-甲氧基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯按照通用实验程序E部分1制备。2-氨基-5-甲氧基吡啶(0.75g，6.06mmol)得出2-亚氨基-5-甲氧基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(383mg，13％)，呈灰白色固体。LCMS(通用3)RT：0.32min；产率：76％；m/z 140.4(M+H⁺)。

步骤2.2-丁基-6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶按照通用实验程序E部分2制备。2-亚氨基-5-甲氧基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(265mg，0.781mmol)得出2-丁基-6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(39mg，24％)，呈白色固体。LCMS(通用3)RT：0.82min；产率：88％；m/z 206.2(M+H⁺)。

步骤3.2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-6-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.25g，6.09mmol)得出2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(0.69g，59％)，呈白色固体。LCMS(通用3)RT：0.59min；产率：99％；m/z192.3(M+H⁺)。

步骤4.(E)-(2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(250mg，1.31mmol)得出(E)-(2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(454mg，92％)，呈黄色油状物。LCMS(通用3)RT：1.15min；产率：97％；m/z 379.3(M+H⁺)。

步骤5.(E)-2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯按照通用实验程序C制备。(E)-(2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(454mg，1.20mmol)得出(E)-2-(((2-丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯(156mg，29％)，呈灰白色固体。LCMS(28817C TFALCMS-5C-3.M)RT：1.39min；产率：96％；m/z 279.2(M+H⁺).¹H NMR(299MHz,氯仿-d)δ8.01(s,1H),7.54(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),6.77(d,1H),4.72(s,1H),4.44(dd,J＝3.7,1.1Hz,2H),4.09–3.95(m,2H),2.93–2.83(m,2H),1.93–1.75(m,2H),1.54–1.35(m,11H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例5

(Z)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯

步骤1.2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶按照通用实验程序D制备。5-甲氧基吡啶-2-胺(1.0g，8.05mmol)得出2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.42g，72％)，呈橙色油状物。LCMS(通用3)RT：0.89min；产率：75％；m/z 205.1(M+H⁺)。

步骤2.2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.75g，6.12mmol)得出2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(870mg，70％)，呈灰白色固体。LCMS(通用3)RT：0.60min；产率：88％；m/z 191.4(M+H⁺)。

步骤3.(Z)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(178mg，0.94mmol)得出(Z)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，18％)，呈褐色油状物。LCMS(通用3)RT：1.19min；产率：82％；m/z378.4(M+H⁺)。

步骤4.(Z)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯按照通用实验程序C制备。(Z)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.17mmol)得出(Z)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯(17.5mg，23％)，呈褐色油状物。LCMS:(28817C TFA LCMS-5C-3.M)RT：1.35min；产率：88.9％；m/z 278.2(M+H⁺).¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.76–7.53(m,3H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.42–7.27(m,2H),7.15–6.93(m,4H),4.66(d,J＝2.7Hz,2H),3.52(d,J＝3.0Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.27(s,3H),1.68–1.56(m,2H),1.32(q,J＝7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)

实施例6

((E)-2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1.2-(己-1-炔-1-基)-5-甲氧基吡啶按照以下程序制备。将2-溴-5-甲氧基吡啶(1.88g，1eq，10mmol),[(Ph₃P)₂PdCl₂](351mg，0.05eq，50μmol)和碘化铜(I)(190mg，0.1eq，1.0mmol)在MeCN(50mL)中的搅拌溶液用N₂吹扫30min。添加己-1-炔(1.64g，2.30mL，2.0eq，20mmol)和NEt₃(4.2mL，3.0eq，30mmol)，将反应在60℃下加热16hr。将反应物减压浓缩，通过自动化急骤柱色谱法纯化，得到t2-(己-1-炔-1-基)-5-甲氧基吡啶，呈褐色油状物(1.60g，85％)。LCMS(通用3)RT：1.21min；产率：98.9％；m/z 190.3(M+H⁺).¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.25–8.20(m,1H),7.33–7.23(m,1H),7.10(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.66–1.40(m,4H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2.1-氨基-2-(己-1-炔-1-基)-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯按照以下程序制备。向冷却至0℃的溶解于DCM(17mL)中的2-(己-1-炔-1-基)-5-甲氧基吡啶(1.60g，1eq，8.5mmol)的搅拌溶液中加入悬浮在DCM(40mL)中的O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(2.18g，1.2eq，10.1mmol)。将混合物在0℃下搅拌2.5hr，然后加入Et₂O(228mL，4V)。将得到的固体过滤，将进料用Et 2O(57mL)洗涤，风干，然后真空干燥，得到1-氨基-2-(己-1-炔-1-基)-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯，呈灰白色固体(2.21g，65％)。LCMS(通用3)RT：0.40min；产率：21.5％；m/z 199.4(M-H)^-；RT＝0.60，产率：78.5％；m/z205.4(M+H⁺).¹H NMR(299MHz,氯仿-d)δ9.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.83(s,2H),4.11(s,3H),2.71(s,6H),2.60(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,3H),1.73–1.60(m,2H),1.56–1.39(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤3.2-丁基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶按照以下程序制备。将1-氨基-2-(己-1-炔-1-基)-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2.21g，1eq，5.46mmol)在乙酸(15.6mL，50eq，273mmol)中的溶液在80℃下搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(55mL)稀释，并用饱和NaHCO₃(2x11 mL)和盐水(11mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到2-丁基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(1.07g，95.9％)，呈深红色油状物。LCMS(通用3)RT：1.25min；产率：100％；m/z205.4(M+H⁺)。¹H NMR(299MHz,氯仿-d)δ7.99(dt,J＝2.1,0.8Hz,1H),7.28(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),6.85(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.21(s,1H),3.79(s,3H),2.83–2.73(m,2H),1.72(tt,J＝7.6,6.4Hz,2H),1.50–1.34(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤4.2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶得出2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇，呈褐色固体(993mg，97％)。LCMS(通用3)RT：0.97min；产率：94.4％；m/z 191.4,m/z 189.4(M-H)^-.¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.87(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.16(dd,J＝9.5,0.8Hz,1H),6.77(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),6.14(d,J＝0.8Hz,1H),2.78–2.68(m,2H),1.75–1.60(m,2H),1.45–1.30(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤5.(E)-(2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇得出(E)-(2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(98mg，47％)，呈淡黄色蜡样物。LCMS(通用3)RT：1.46min；产率：90.8％；m/z 378.3(M+H⁺).¹H NMR(299MHz,氯仿-d)δ8.04–7.99(m,1H),7.31(dd,J＝9.5,0.8Hz,1H),6.91–6.84(m,1H),6.76(d,J＝81.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.74(s,1H),4.40(dd,J＝3.7,1.1Hz,2H),4.06–3.96(m,2H),2.84–2.72(m,2H),1.79–1.65(m,2H),1.50–1.34(m,11H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).¹⁹FNMR(282MHz,氯仿-d)δ-127.57(d,J＝82.3Hz)。

步骤6.((E)-2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)按照通用实验程序C制备。(E)-(2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯得出((E)-2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)(77mg，53％)，呈白色固体。LCMS(28817C TFA LCMS-5C-3.M)RT：1.76min；产率：98.2％；m/z 278.1(M+H⁺).¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.43–8.35(m,1H),7.99(s,3H),7.53–7.16(m,6H),7.13–7.06(m,4H),7.00(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.58(d,J＝3.8Hz,2H),3.69–3.54(m,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.27(s,6H),1.71–1.55(m,2H),1.41–1.25(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d₆)δ-122.07(d,J＝82.1Hz)。

实施例7

(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯

步骤1.2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪按照通用实验程序D制备。向6-甲氧基哒嗪-3-胺(428mg，1eq，3.42mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中加入1-溴己-2-酮(735mg，1.2eq，4.10mmol)。将该溶液加热至80℃保持1.5hr。对反应进行后处理。减压除去溶剂，将残余物溶解于DCM(20mL)中，用饱和NaHCO₃(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。获得的粗残余物通过自动化急骤柱色谱法纯化，得到2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪(384mg，55％)，呈无色油状物。LCMS(通用3)RT：1.07min；产率：98％；m/z206.2(M+H⁺)。

步骤2.2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪(171mg，0.83mmol)得出2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇(137mg，86％)，呈褐色油状物。LCMS(通用3)RT：0.64min；产率：74％；m/z 190.4(M+H⁺)。

步骤3.(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇(89mg，0.47mmol)得出(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，50％)，呈黄色油状物。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.80(d,J＝82.1Hz,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.85–4.66(m,3H),4.08–3.89(m,3H),2.76(t,J＝7.7Hz,2H),1.82–1.63(m,3H),1.53–1.32(m,13H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤4.(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯按照通用实验程序C制备。

(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.24mmol)得出(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯(36.8mg，35％)，呈橙色固体。LCMS:(28817C TFA LCMS-5C-3.M)RT：1.299min；产率：88.45％；m/z 279.20(M+H⁺).¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.15(d,J＝10.4Hz,2H),8.00(s,3H),7.60–7.25(m,3H),7.16(d,J＝9.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,3H),4.88(d,J＝3.5Hz,2H),3.67(d,J＝6.3Hz,4H),2.74(t,J＝7.3Hz,3H),2.27(s,5H),1.66(p,J＝7.6Hz,2H),1.41–1.25(m,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)

实施例8

(E)-2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1.1-氨基-4-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯按照以下程序制备。向冷却至0℃的4-甲氧基吡啶(1.09g，1eq，10mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中缓慢加入悬浮在DCM(24mL)中的O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺(2.58g，1.2eq，12mmol)。将该混合物在0℃下搅拌3hr，然后添加额外的在DCM(6mL)中的MesSO₃NH₂(0.65g)，并将混合物搅拌2.5天。加入Et₂O(200mL，4V)；分离出白色糊状物。倾析液体层，将糊状物用Et₂O(50mL)洗涤，并真空干燥，得到粗品1-氨基-4-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(3.51g，45％)。通过H NMR测得的纯度：42％.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.63–

8.57(m,2H),7.35–7.29(m,2H),6.71(s,2H),4.04(s,3H),2.53(s,6H),2.14(s,3H)。

步骤2.2-丁基-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯按照以下程序制备。将1-氨基-4-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸乙酯(3.51g，1eq，4.5mmol)溶解于无水DMF(15.5mL)，然后相继加入庚-2-炔酸乙酯(1.9g，2.1mL，2.7eq，12mmol)和碳酸钾(1.7g，2.7eq，12mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。加入另外的庚-2-炔酸乙酯(2.8g，3.1mL，4.0eq，18mmol)，并将混合物在100℃下搅拌另一天。HPLC未观察到进一步的反应。使混合物冷却至室温，然后将其用水(62mL，4V)、盐水(16mL)处理，并用AcOEt(4×62mL)萃取。有机层用水/盐水1:1(2x62 mL)、盐水(62mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到5.12g深色油状物。通过自动急骤色谱法纯化得到2-丁基-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，呈橙色固体(410mg，33％)。LCMS(通用3)RT：1.39min；产率：97.5％；m/z 277.3(M+H⁺).¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.22(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.41(d,J＝2.8Hz,1H),6.54(dd,J＝7.5,2.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.07–2.97(m,2H),1.82–1.67(m,2H),1.42(td,J＝7.4,3.8Hz,5H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤3.2-丁基-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶按照以下程序制备。向固体2-丁基-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(410mg，1eq，1.48mmol)依次加入水(3.0mL)、95％H₂SO₄(1.7mL，20eq，29.7mmol)和1,4-二氧杂环己烷(6.0mL)。将该温热的混合物在100℃下进一步加热40h。冷却至室温后，将混合物用水(33mL)稀释，并用固体碳酸钠(3.46g，22eq，32.6mmol)小心地碱化。所得混合物用AcOEt(3×45mL)萃取，在Na₂SO₄上干燥并蒸发至干。通过自动急骤色谱法纯化，得到2-丁基-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶，呈橙色油状物(161mg，53％)。LCMS(通用3)RT：1.18min；产率：99.6％；m/z 205.2(M+H⁺).¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.17(dt,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.63(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),6.34(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.10(d,J＝0.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.82–2.70(m,2H),1.79–1.63(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤4.2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇按照通用实验程序A制备。2-丁基-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(161mg，0.79mmol)得出2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇，呈褐色固体(144mg，89％)。LCMS(通用3)RT：0.89min；产率：95.6％；m/z 191.4,m/z 189.3(M-H)^-.¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ9.50(s,1H),8.14(dt,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.72(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),6.36(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.04(d,J＝0.8Hz,1H),2.81–2.71(m,2H),1.78–1.63(m,2H),1.48–1.31(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤5.(E)-(2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。该程序产生(E)-(2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，呈淡黄色蜡状物(28mg，24％)。LCMS(通用3)RT：1.36min；产率：96.7％；m/z 378.4,m/z 376.5(M-H)^-.¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.18(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.76(dt,J＝81.9,1.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H),6.34(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.10(d,J＝0.8Hz,1H),4.76(s,1H),4.47–4.40(m,2H),4.00(dd,J＝6.6,2.3Hz,2H),2.82–2.70(m,2H),1.79–1.64(m,2H),1.49–1.36(m,2H),1.41(s,9H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).¹⁹F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-128.06(d,J＝81.9Hz)。

步骤6.(E)-2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)按照通用实验程序C制备。(E)-(2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.074mmol)得出(E)-2-(((2-丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺双(4-甲基苯磺酸酯)，呈白色固体(29mg，63％)。LCMS(28817C TFA LCMS-5C-3.M)RT：1.67min；产率：94.9％；m/z278.2(M+H⁺).¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,3H),7.51–7.46(m,4H),7.38(d,J＝81.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,4H),6.99(d,J＝2.7Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.22(s,1H),4.63(d,J＝3.6Hz,2H),3.73–3.61(m,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(s,6H),1.66(p,J＝7.7Hz,2H),1.36(h,J＝7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d₆)δ-121.98(d,J＝81.4Hz)。

实施例9

(Z)-2-(((2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯

步骤1.2-环戊基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶按照通用实验程序D制备。使用2-溴-1-环戊基乙-1-酮。LCMS(通用3)RT：0.90min；产率：85％；m/z 217.4(M+H⁺)。

步骤2.2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇按照通用实验程序A制备。2-环戊基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(725mg，3.35mmol)得出2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(315mg，47％)，呈褐色固体。LCMS(通用3)RT：0.60min；产率：77％；m/z 203.4(M+H⁺)。

步骤3.(Z)-(2-(((2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序B制备。2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(190mg，0.94mmol)得出(Z)-(2-(((2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，26％)，呈褐色油状物。LCMS(通用3)RT：1.16min；产率：83％；m/z390.3(M+H⁺)。

步骤4.(Z)-2-(((2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯按照通用实验程序C制备。(Z)-(2-(((2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.24mmol)得出(Z)-2-(((2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯(38mg，34％)，呈米色固体。LCMS:(28817C TFA LCMS-5C-3.M)RT：1.357min；产率：93％；m/z290.1(M+H⁺).NMR:¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,3H),7.79(s,1H),7.58(d,J＝9.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.42–7.25(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,3H),4.72(d,J＝2.7Hz,2H),3.57(d,J＝3.0Hz,2H),3.24–3.08(m,1H),2.27(s,3H),2.12–1.89(m,2H),1.85–1.52(m,6H)。

实施例10

(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯

步骤1.2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶按照通用实验程序16制备。5-甲氧基嘧啶-2-胺(594mg，4.75mmol)得出2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(178mg，16％)，呈黄色固体。LCMS(通用3)：RT：0.71min，产率：90％,m/z 206.4(M+H⁺)。

步骤2.2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-醇按照通用实验程序2制备。2-丁基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(178mg，0.867mmol)得出(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，61％)，呈淡褐色固体。LCMS(通用3)：RT：0.52min，产率：97％,m/z 192.4(M+H⁺)。

步骤3.(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯按照通用实验程序3制备。(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.55mmol)得出(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，15％)，呈褐色固体。LCMS(通用3)：RT：1.03min，产率：99％,m/z 379.3(M+H⁺)。

步骤3.(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯按照通用实验程序5制备。(E)-(2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.79mmol)得出(E)-2-(((2-丁基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)氧基)甲基)-3-氟丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸酯(28mg，79％)，呈褐色固体。LCMS(28817CTFA LCMS-5C-3.M)RT：1.224min；产率：98.52％；m/z 279.20(M+H⁺).¹HNMR(299MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.9Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.59(s,1H),7.27(d,J＝80.6Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),4.68(dd,J＝3.5,1.0Hz,2H),3.91–3.83(m,2H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,3H)。

实施例11

生物样品和测定

在指出时使用以下通用材料和方法，或者可以在实施例中使用。分子生物学中的标准方法在科学文献中有所描述(参见例如Sambrook and Russell(2001)MolecularCloning,第3版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；andAusubel,et al.(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,JohnWiley and Sons,Inc.New York,N.Y.，其描述了细菌细胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)、哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)以及生物信息学(第3卷)。

VAP-1测定

通过荧光测定确定本文所述化合物抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的酶活性的能力。由R&D Systems提供的测定程序经过稍微修改，以用作抑制剂筛选测定。该测定通过经由辣根过氧化物酶(HRP)和H₂O₂将

Red转化为荧光产物试卤灵(resorufm)，测量了rhVAP-1由苄胺氧化脱氨生成的H₂O₂。反应缓冲液是10mM NaHCO3，pH 7.4。通过在反应缓冲液中连续稀释H₂O₂制备标准曲线。在反应缓冲液中制备10μM的试卤灵溶液，并将其分配到2个孔中。这些孔用作最大荧光的阳性对照。将反应缓冲液添加到各个孔中，以使每个孔中的最终体积为100μL。在反应缓冲液中将Amplex Red稀释至1mM。在反应缓冲液中制备10UHRP储备液。通过将等份的1mM Amplex Red与10U HRP与3份反应缓冲液混合来制备反应混合物。将反应混合物添加到适当的孔中，以使孔中的最终浓度为0.05mM Amplex Red和0.5UHRP。在反应缓冲液中制备200μM苄胺溶液。将苄胺添加到适当的孔中，以使最终浓度为50μM。将抑制剂在DMSO中稀释至20倍，然后分配至适当的孔中。LJP-1207用作阳性对照。rhVAP-1是从R&D Systems购买的。确定每个批次使用的浓度，以使活性等于第一批次。将两个孔留空作为对照。将板在37℃下孵育30分钟，在箔下避光。在530/35发射和590/35激发下读取板。使用Excel和Prism软件进行数据处理。

MAO测定

使用改良的Promega MAO-Glo^TM分析试剂盒确定了本文所述化合物抑制MAO的能力。通过MAO将底物((4S)-4,5-二氢-2-(6-羟基苯并噻唑基)-4-噻唑甲酸)转化为甲酯萤光素。然后通过萤光素酶将萤光素转化成氧化萤光素和光。使用酶标仪上的发光设置测量光。通过在反应缓冲液中连续稀释萤光素来制备标准曲线。使用标准试剂盒反应缓冲液-100mMHEPES(pH 7.5)，5％甘油。将底物分配到孔中，以使MAO-A抑制试验的最终浓度为10μM，MAO-B抑制试验的最终浓度为1μM。将抑制剂在DMSO中稀释至4倍，然后分配至适当的孔中。Clorgyline和Deprenyl作为阳性对照。rhMAO-A和rhMAO-B购自Sigma。将MAO-A或MAO-B添加到适当的孔中。将板在室温下轻轻摇动(90rpm)孵育1hr。以等体积添加检测剂(48μL检测剂至48μL反应)。将该板在室温下轻轻摇动(90rpm)孵育20分钟。读取板发光。使用Prism软件进行数据处理。

使用改良的Promega MAO-Glo^TM测定确定本文所述化合物抑制MAO的能力。按照制造商的说明，将测试化合物\底物和酶在室温下轻轻摇动(90rpm)孵育1小时，然后添加检测剂。以等体积添加检测剂(48μL检测剂至48μL反应)。将该板在室温下轻轻摇动(90rpm)孵育20分钟。读取板发光。使用Prism软件进行数据处理。

通过荧光测定确定本文所述化合物抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的酶活性的能力。由R&D Systems提供的测定程序经过稍微修改，以用作抑制剂筛选测定。该测定通过经由辣根过氧化物酶(HRP)和H₂O₂将

Red转化为荧光产物试卤灵(resorufm)，测量了rhVAP-1由苄胺氧化脱氨生成的H₂O₂。向孔中添加Amplex Red、HRP、苄胺、抑制剂(以DMSO为媒介物，0.5％v/v)和rhVAP-1。在pH 7.4的10mM NaHCO₃中进行测定。通过在反应缓冲液中连续稀释H₂O₂制备标准曲线。将板在37℃下孵育30分钟，在箔下避光。在530/35发射和590/35激发下读取板。使用Prism软件进行数据处理。

使用本文所述的测定，确定了本公开的几种化合物的活性。效力水平列于表1中。

表1

生化试验IC₅₀数据在以下范围内给出：

A：≤0.10μM C：>1.0μM至≤10μM

B：>0.10μM至≤1.0μM D：>10μM至30μM

尽管已经参考以上实施例描述了本公开，但是应当理解，修改和变化包含在本公开的精神和范围内。因此，本公开仅由随附的权利要求书来限定。

Claims (56)

1.具有结构式(IV)的化合物：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；

其中：

X¹和X⁴独立地为＝N–或＝CH–；

X⁵为＝N–或–CR⁵–；

X⁶为＝N–或–CR⁶–；

Y为键、–O–、–S–、–NR⁷–、–OCX₂–、–(CH₂)_z2W–、-C(O)O-或-C(O)NH-；

W为键、–O–、–S–或–NH–；

z1和z2独立地为0至3的整数；

n1、n2、n5、n6和n7独立地为0至4的整数；

m1、m2、m5、m6、m7、v1、v2、v5、v6和v7独立地为1或2；

L¹为键、–O–、–S–、–NR^1L–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、或者取代或未取代的亚杂芳基；

R^1L为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R¹独立地为氢、卤素、–CX^1.1 ₃、-CHX^1.1 ₂、-CH₂X^1.1、–CN、–SO_n1R^1A、–SO_v1NR^1BR^1C、-NHNR^1BR^1C、-ONR^1BR^1C、-NHC(O)NHNR^1BR^1C、-NHC(O)NR^1BR^1C、–N(O)_m1、–NR^1BR^1C、–C(O)R^1D、–C(O)OR^1D、–C(O)NR^1BR^1C、–OR^1A、-NR^1BSO₂R^1A、-NR^1BC(O)R^1D、-NR^1BC(O)OR^1D、–NR^1BOR^1D、–OCX^1.1 ₃、–OCHX^1.1 ₂、R¹²-取代或未取代的烷基、R¹²-取代或未取代的杂烷基、R¹²-取代或未取代的环烷基、R¹²-取代或未取代的杂环烷基、R¹²-取代或未取代的芳基、或者R¹²-取代或未取代的杂芳基，或至少一个氨基酸；

R²为氢、卤素、–CX^2.1 ₃、-CHX^2.1 ₂、-CH₂X^2.1、–CN、–SO_n2R^2A、–SO_v2NR^2BR^2C、–NR^2BR^2C、–C(O)R^2D、–C(O)OR^2D、–C(O)NR^2BR^2C、–OR^2A、–OCX^2.1 ₃、–OCHX^2.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R³和R⁴独立地为氢或–F；

R⁵为氢、卤素、–CX^5.1 ₃、-CHX^5.1 ₂、-CH₂X^5.1、–CN、–N₃、–SO_n5R^5A、–SO_v5NR^5BR^5C、-NHNR^5BR^5C、-ONR^5BR^5C、-NHC(O)NHNR^5BR^5C、-NHC(O)NR^5BR^5C、–N(O)_m5、–NR^5BR^5C、–C(O)R^5D、–C(O)OR^5D、–C(O)NR^5BR^5C、–OR^5A、-NR^5BSO₂R^5A、-NR^5BC(O)R^5D、-NR^5BC(O)OR^5D、–NR^5BOR^5D、–OCX^5.1 ₃、–OCHX^5.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R⁶为氢、卤素、–CX^6.1 ₃、-CHX^6.1 ₂、-CH₂X^6.1、–CN、–N₃、–SO_n6R^6A、–SO_v6NR^6BR^6C、-NHNR^6BR^6C、-ONR^6BR^6C、-NHC(O)NHNR^6BR^6C、-NHC(O)NR^6BR^6C、–N(O)_m6、–NR^6BR^6C、–C(O)R^6D、–C(O)OR^6D、–C(O)NR^6BR^6C、–OR^6A、-NR^6BSO₂R^6A、-NR^6BC(O)R^6D、-NR^6BC(O)OR^6D、–NR^6BOR^6D、–OCX^6.1 ₃、–OCHX^6.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R⁷为氢、卤素,–CX^7.1 ₃、-CHX^7.1 ₂、-CH₂X^7.1、–CN、–SO_n7R^7A、–SO_v7NR^7BR^7C、–NR^7BR^7C、–C(O)R^7D、–C(O)OR^7D、–C(O)NR^7BR^7C、–OR^7A、–OCX^7.1 ₃、–OCHX^7.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R¹²为氢、卤素,–CX^12.1 ₃、-CHX^12.1 ₂、-CH₂X^12.1、–CN、–SO_n12R^12A、–SO_v12NR^12BR^12C、–NR^12BR^12C、–C(O)R^12D、–C(O)OR^12D、–C(O)NR^12BR^12C、–OR^12A、–OCX^12.1 ₃、–OCHX^12.1 ₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

R^1A为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12A-取代或未取代的烷基、R^12A-取代或未取代的杂烷基、R^12A-取代或未取代的环烷基、R^12A-取代或未取代的杂环烷基、R^12A-取代或未取代的芳基、或者R^12A-取代或未取代的杂芳基；

R^1B为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12B-取代或未取代的烷基、R^12B-取代或未取代的杂烷基、R^12B-取代或未取代的环烷基、R^12B-取代或未取代的杂环烷基、R^12B-取代或未取代的芳基、或者R^12B-取代或未取代的杂芳基；

R^1C为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12C-取代或未取代的烷基、R^12C-取代或未取代的杂烷基、R^12C-取代或未取代的环烷基、R^12C-取代或未取代的杂环烷基、R^12C-取代或未取代的芳基、或者R^12C-取代或未取代的杂芳基；或者键合至同一氮原子上的R^1B和R^1C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；

R^1D为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃,–COOH、–CONH₂、R^12D-取代或未取代的烷基、R^12D-取代或未取代的杂烷基、R^12D-取代或未取代的环烷基、R^12D-取代或未取代的杂环烷基、R^12D-取代或未取代的芳基、或者R^12D-取代或未取代的杂芳基；

R^2A、R^2B、R^2C、R^2D、R^5A、R^5B、R^5C、R^5D、R^6A、R^6B、R^6C、R^6D、R^7A、R^7B、R^7C、R^7D、R^12A、R^12B、R^12C和R^12D独立地为氢、卤素、–CF₃、–CCl₃、–CBr₃、–CI₃、–COOH、–CONH₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；或者键合至同一氮原子上的R^2B和R^2C；R^5B和R^5C；R^6B和R^6C；R^7B和R^7C；R^8B和R^8C；或R^12B和R^12C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；且

X、X^1.1、X^2.1、X^5.1、X^6.1、X^7.1和X^12.1独立地为–Cl、–Br、–I或–F。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(IV-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(IV-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(V-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

5.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(V-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(VI-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

7.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(VI-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(VII-A)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

9.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述化合物具有结构式(VII-B)：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X¹为＝N–。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X¹为＝CH–。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X⁴为＝N–。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中X⁴为＝CH–。

14.根据权利要求1、2、4或10-13中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：

部分结构被表示为

为

15.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：

部分结构被表示为

为

16.根据权利要求1，2或6中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：

部分结构被表示为

为

17.根据权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：

部分结构被表示为

为

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中Y为键。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中Y为–OCF₂–。

20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中Y为–O–。

21.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中Y为–S–。

22.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中Y为–NH–。

23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中Y为–CH₂O–。

24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中Y为-C(O)NH-。

25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中z1为1。

26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中z1为2。

27.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中z1为0。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R⁵和R⁶独立地为氢、卤素或未取代的烷基。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R⁵和R⁶独立地为氢、–F、–Br或–CH₃。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R³为–F。

31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R³为氢。

32.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R⁴为–F。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R⁴为氢。

34.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其包含具有以下限定的化合物的混合物：

R³为–F且R⁴为氢；且

R³为氢且R⁴为–F。

35.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其包含(E)-和(Z)-烯烃异构体的混合物。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述(E)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，与所述(Z)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药之比为约10:1至约1:10。

37.根据权利要求35所述的化合物，其中所述(E)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，与所述(Z)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药之比为约5:1至约1:5。

38.根据权利要求35所述的化合物，其中所述(E)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，与所述(Z)-异构体或互变异构体，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药之比，约为1:1。

39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R²为氢。

40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中L¹为键、–NR^1L–、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基。

41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中L¹为键。

42.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中L¹为–NR^1L–。

43.根据权利要求1-40或42中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R^1L为氢或取代或未取代的烷基。

44.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中L¹为取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚杂环烷基。

45.根据权利要求1-41或44中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R¹为–NR^1BR^1C、–C(O)NR^1BR^1C、–OR^1A、R¹²-取代或未取代的烷基、R¹²-取代或未取代的杂烷基、R¹²-取代或未取代的环烷基、R¹²-取代或未取代的杂环烷基、R¹²-取代或未取代的芳基、或者R¹²-取代或未取代的杂芳基。

46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R¹为R¹²-取代或未取代的C₁-C₆烷基。

47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R¹为–(CH₂)₃CH₃。

48.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R¹为R¹²-取代或未取代的环烷基。

49.根据权利要求1-46或48中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其中R¹²为取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。

50.一种化合物，其中所述化合物为：

或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。

51.一种药物组合物，其包含权利要求1-50中任一项所述的化合物，或其烯烃异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂是药学上可接受的眼科载体。

53.一种抑制血管粘附蛋白(VAP-1)的方法，其包括使VAP-1与权利要求1-52中任一项的化合物接触。

54.一种治疗有需要的受试者中的眼科疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-50中任一项的化合物，或其链烯异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，或权利要求51或52的药物组合物。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是葡萄膜炎。

56.根据权利要求54或55所述的方法，其中局部施用所述化合物，或其链烯异构体、互变异构体或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，或所述药物组合物。