CN1921841A - 用于治疗疾病的胺和酰胺类化合物 - Google Patents

Abstract

公开了用于抑制氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)(也被称为血管粘着蛋白－1(VAP－1))的组合物和方法。所公开的化合物是包含胺和包含酰胺的化合物。这些化合物和组合物可用于治疗疾病，包括炎症、炎性疾病和自身免疫病症。

Description

用于治疗疾病的胺和酰胺类化合物

                  相关申请的交叉参考

本申请要求于2004年2月25日提交的临时申请序号为60/547,997的美国专利申请、于2004年5月6日提交的临时申请序号为60/569,017的美国专利申请、于2004年8月13日提交的临时申请序号为60/601,221的美国专利申请以及于2004年10月15日提交的临时申请序号为60/619,159的美国专利申请的优先权。这些申请的内容在这里被引入作为参考。

                       技术领域

本申请涉及用于抑制氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)(也被称为血管粘着蛋白-1(VAP-1))、用于治疗炎症、炎性疾病和自身免疫病症的组合物和方法。

                       背景技术

人血管粘着蛋白-1(VAP-1)是一种2型180kD的同二聚化内皮细胞粘着分子。对VAP-1的克隆和测序揭示出VAP-1 cDNA序列与以前已知的蛋白氨基脲-敏感性胺氧化酶(SSAO)，即一种含铜的胺氧化酶的序列相同。尚未测定膜结合VAP-1粘着蛋白与可溶性SSAO酶之间的精确差异(如果有的话)；有一种假说指出膜结合VAP-1分子的蛋白水解裂解产生可溶性SSAO酶。膜结合VAP-1蛋白和可溶性SSAO酶都具有胺氧化酶酶促活性。因此，膜结合VAP-1可以作为胺氧化酶和细胞粘着分子起作用。

氨基脲-敏感性胺氧化酶是一组酶的成员之一；该组酶一般称作氨基脲-敏感性胺氧化酶(SSAOs)。SSAOs是催化伯胺类氧化脱氨基的主要可溶性酶。该反应导致形成相应的醛并且释放H₂O₂和铵。这些酶在其底物、抑制剂、辅因子、亚细胞定位和功能方面不同于单胺氧化酶A和B(分别为MAO-A和MAO-B)。迄今为止，尚没有生理功能确定地与SSAOs相关，并且甚至生理底物的性质也没有得到稳定地确立(Buffoni F.和Ignesti G.(2000)在《分子遗传学与代谢》(Mol.Genetics Metabl.)71：559-564中综述)。然而，它们涉及外源性和内源性胺类的代谢和对葡萄糖运输的调节。

SSAO分子在不同物种之间高度保守；与人蛋白最接近的同源物为牛血清胺氧化酶(约85％的同源性)。底物特异性和组织分布在不同物种之间变化很大。在人中，在大部分组织中检测到了SSAO特异活性，但在不同组织之间具有显著差异(在主动脉和肺中最高)。与反刍动物相比，人和啮齿动物血浆所具有的SSAO活性极低。缺失研究提示SSAO/VAP-1占细胞和血清SSAO活性的约90％(Jaakkola K.等人(1999)《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)155：1953)。

膜结合VAP-1主要在淋巴器官的高内皮细胞(EC)、肝的窦状隙EC和许多其它组织的小口径小静脉中表达。此外，还在生发中心的树突细胞中发现了SSAO/VAP-1并且它在脂肪细胞、周皮细胞和平滑肌细胞中大量存在。然而，它在毛细管、大血管的EC、上皮细胞、成纤维细胞和白细胞中不存在(Salmi M.等(2001)《免疫学趋势》(Trends Immunol.)22：211)。在临床样品中的研究揭示出SSAO/VAP-1在许多炎症如滑膜炎、过敏性和其它皮肤炎症以及炎性肠病(IBD)部位处的脉管系统上得到增量调节。然而，其表达看起来受到其它机制的控制。动物研究表明腔SSAO/VAP-1仅在引起炎症时得到诱导。因此，在EC中，SSAO/VAP-1储存在胞内颗粒中并仅易位至炎症部位的腔表面上。

在健康成年人血清中，发现了浓度为80ng/ml的SSAO/VAP-1的可溶性形式。可溶性SSAO/VAP-1水平在某些肝病和糖尿病中增加，而在许多其它炎性病症中保持正常。可溶性SSAO/VAP-1具有与SSAO/VAP-1膜结合形式的邻近胞外序列相同的N-末端氨基酸序列。此外，有良好的证据表明至少大部分可溶性分子通过窦状隙VAP-1的蛋白水解裂解在肝中产生(Kurkijarvi R.等(2000)《胃肠病学》(Gastroenterology)119：1096)。

SSAO/VAP-1调节与EC的白细胞-亚型-特异性粘着。研究证实SSAO/VAP-1涉及一些部位上的粘着级联，在所述部位中发生选择蛋白、趋化因子、免疫球蛋白超家族分子和整联蛋白的诱导/活化。尽管如此，在适当的情况下，SSAO/VAP-1功能的失活对所有外渗过程具有独立和显著的作用。近期研究表明在粘着级联中涉及SSAO/VAP-1的直接粘着和酶功能(Salmi M.等(2001)《免疫》(Immunity)14：265)。在该项研究中，提出VAP-1的SSAO活性直接涉及白细胞与内皮细胞粘着的途径，其通过一种涉及与白细胞表面上表达的VAP-1配体上所存在的胺底物的直接相互作用的新的机制来实现。在生理层切应力下，当淋巴细胞开始在EC上滚动时，SSAO/VAP-1似乎最初在粘连(通过选择蛋白与其配体的结合进行)后起作用。因此，抗-VAP-1单克隆抗体抑制约50％的淋巴细胞滚动并且显著减少紧密结合的细胞数量。此外，SSAO抑制剂抑制VAP-1酶活性还使得滚动的和紧密结合的淋巴细胞数量减少＞40％。因此，SSAO/VAP-1酶活性的抑制剂可以减少炎症区域中白细胞的粘着并由此减少白细胞输送入发炎区，并且由此减少炎症自身的过程。

已经在I型和II型糖尿病患者和动物模型的血浆和胰岛以及充血性心力衰竭后和动脉粥样硬化小鼠模型中发现了增加的SSAO活性(Salmi M，等(2002)《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)161：2255；Bono P.等(1999)《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)155：1613；Boomsma F.等(1999)《糖尿病学》(Diabetologia)42：233；Gronvall-Nordquist J.等(2001)《糖尿病并发症杂志》(J.Diabetes Complications)15：250；Ferre I.等(2002)《神经科学通讯》(Neurosci.Lett.)15；321：21；ConklinD.J.等(1998)《毒理学科学》(Toxicological Sciences)46：386；Yu P.H.和Deng Y.L.(1998)《动脉粥样硬化》(Atherosclerosis)140：357；Vidrio H.等(2002)《普通药理学》(General Pharmacology)35：195；Conklin D.J.(1999)《毒理学》(Toxicology)138：137)。除VAP-1在类风湿性关节炎(RA)患者的发炎关节和来自IBD患者的固有层和派伊尔斑的小静脉中的表达得到增量调节外，还在慢性皮肤炎症和肝病中发现了VAP-1的合成增加(Lalor P.F.等(2002)《免疫学杂志》(J.Immunol.)169：983；Jaakkola K.等(2000)《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)157：463；Salmi M.和Jalkanen S.(2001)《免疫学杂志》(J.Immunol.)166：4650；Lalr P.F.等(2002)《免疫细胞生物学》(Immunol CellBiol)80：52；Salmi M等(1997)《临床研究杂志》(J.Cin.Invest.)99：2165；Kurkijarvi R.等(1998)《免疫学杂志》(J.Immunol.)1611549)。

概括地说，SSAO/VAP-1是调节白细胞-亚型-特异性粘着和介导淋巴细胞与发炎血管之间的相互作用的诱导型内皮酶。SSAO/VAP-1同时具有酶和粘着活性及其在许多炎症病症中的增量调节之间的显著相关性这一事实使得它成为所有上述疾病情况的潜在的治疗靶点。

                     本发明的公开内容

SSAO抑制剂可以阻断炎症和自身免疫过程以及其它与SSAO的循环胺底物和/或产物水平增加相关的病理情况。本发明在一个实施方案中涉及抑制炎症反应的方法，所说的方法是通过施用化合物以便抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合来进行的。在另一个实施方案中，所述的炎症反应为急性炎症反应。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗至少部分由SSAO或VAP-1介导的疾病的方法，所述疾病通常表现出SSAO和/或VAP-1的异常水平或SSAO和/或VAP-1的异常活性(其中VAP-1的异常活性可以影响其结合功能、其胺氧化酶功能或它们两者)或二者同时表现，所述方法是通过施用治疗有效量的SSAO抑制剂或施用治疗有效量的SSAO抑制剂的组合来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫疾病的方法，所说的方法是通过施用治疗有效量的SSAO抑制剂或施用治疗有效量的SSAO抑制剂的组合来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗多发性硬化(包括慢性多发性硬化)的方法，所说的方法是通过施用治疗有效量的SSAO抑制剂或施用治疗有效量的SSAO抑制剂的组合来进行的。本发明在另一个实施方案中涉及治疗缺血性疾病(例如中风)和/或其后遗症(例如炎症反应)的方法，所说的方法是通过施用治疗有效量的SSAO抑制剂或施用治疗有效量的SSAO抑制剂的组合来进行的。所施用的SSAO抑制剂可以抑制可溶性SSAO的SSAO活性、膜结合VAP-1的SSAO活性、与膜结合VAP-1的结合，或这些活性中的任意两种或这些活性中的全部三种。本发明在另一个实施方案中涉及使用本文提供的化合物在体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法。本发明在另一个实施方案中涉及使用本文提供的化合物在体内，即在活的生物如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法。

本发明在另一个实施方案中涉及用于抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与膜结合VAP-1蛋白结合的各种化合物。本发明在另一个实施方案中涉及使用各种化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法。本发明在另一个实施方案中涉及使用SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)的不可逆抑制剂和/或与VAP-1蛋白结合的不可逆抑制剂的方法。

本发明在另一个实施方案中涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过施用SSAO抑制剂来进行的，该抑制剂对SSAO抑制的特异性是对MAO-A和/或MAO-B的约10倍，约100倍或约500倍，或者该抑制剂对SSAO抑制的特异性是对MAO-A和/或MAO-B的约10倍以上，约100倍以上或约500倍以上。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病的方法，所说的方法是通过施用SSAO抑制剂来进行的，该抑制剂对SSAO抑制的特异性是对MAO-A和/或MAO-B的约10倍，约100倍或约500倍，或者该抑制剂对SSAO抑制的特异性是对MAO-A和/或MAO-B的约10倍以上，约100倍以上或约500倍以上。

本发明在另一个实施方案中涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过施用治疗有效量的或足以治疗炎症量的一种或多种本文所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物来进行的。本发明在另一个实施方案中涉及治疗免疫病症的方法，所说的方法是通过施用治疗有效量的或足以治疗免疫病症量的一种或多种本文所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物来进行的。

在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，包括其所有的立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有的溶剂化物和水合物、其所有的晶形和非晶形及其所有的盐，特别是可药用的盐：

其中：

R₁独立地选自H、C₁-C₄烷基、Cl、F或CF₃；

n1独立地选自0、1、2和3；

R₂独立地选自式Ia、Ib、Ic和Id的部分：

其中：

R₃和R₄独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

R₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₄芳烷基；

当R₂选自Ia、Ib和Ic时，R₆是H；当R₂是Id时，R₆独立地选自H、F、C₁-C₄烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₆取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；

m独立地选自0和1；

R₉独立地选自未取代的芳基、取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基、二取代的苯基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、单取代的杂芳基和二取代的杂芳基；

且

X和Y独立地选自N和CH。

本发明还包括式I化合物的代谢物和前体药物。在一个实施方案中，R₆不是H。在另一个实施方案中，所说结构式的前提为当n1＝0且R₂是Id时，则R₆不是H。

其中n＝0，R₂是R₉，R₉独立地是未取代的苯基、单取代的苯基或二取代的苯基的式I化合物的子集如下面的式I-f所示：

R_9A和R_9B独立地是氢或者选自-C₁-C₄烷基、卤素、-CF₃、-OH或-O-C₁-C₄烷基；R₆独立地选自F、C₁-C₄烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₆取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；并且R₁独立地是H、Cl、F或-CF₃；包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐。本发明还包括式I-f化合物的代谢物和前体药物。

在另一个实施方案中，R_9A和R_9B独立地是氢或者选自-C₁-C₄烷基、F、Cl、-CF₃、-OH或-O-C₁-C₄烷基。在式I-f化合物的另一个实施方案中，R₆是-C₁-C₄烷基或卤素。在式I-f化合物的另一个实施方案中，R₆是-C₁-C₄烷基或F。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式I的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式I的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式I的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式I所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式I所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式II的化合物，其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中：

R₁₀和R₁₁独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

n2独立地选自0、1、2。本发明还包括式II化合物的代谢物和前体药物。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式II的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式II的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式II的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式II所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式II所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式III的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中：

R₁₂和R₁₃独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

R₁₄独立地选自O、S、CH₂；

n3a和n3b独立地选自1或2。本发明还包括式III化合物的代谢物和前体药物。在一个实施方案中，R₁₄独立地是CH₂。在另一个实施方案中，R₁₄独立地是O。在另一个实施方案中，R₁₂独立地是H。在另一个实施方案中，R₁₂独立地是F。在另一个实施方案中，R₁₂独立地是-O-CH₃。在另一个实施方案中，R₁₃独立地是H。在另一个实施方案中，R₁₃独立地是F。在另一个实施方案中，R₁₃独立地是-O-CH₃。在另一个实施方案中，n3a独立地是1。在另一个实施方案中，n3a独立地是2。在另一个实施方案中，n3b独立地是1。在另一个实施方案中，n3b独立地是2。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式III的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式III的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式III的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式III所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式III所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明包括式IV的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中R₄₀和R₄₁独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；且

n4独立地是0、1或2。本发明还包括式IV化合物的代谢物和前体药物。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式IV的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。所说的化合物还可用于在体外抑制SSAO活性或与VAP-1的结合的方法，所说的方法是通过将所说的化合物以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量应用到体外环境中来进行的。所说的化合物还可用于在体内，即或的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式IV的化合物来治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式IV的化合物来抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式IV的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式IV所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明包括式V的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中R₂₁和R₂₂独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

n5独立地是0、1或2；

R₂₃独立地是H或C₁-C₈烷基。本发明还包括式V化合物的代谢物和前体药物。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式V的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式V的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式V的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式V所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式V所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明包括式VI的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中R₃₆和R₃₇独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

n6独立地是0、1、2或3；

R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄和R₃₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和C₆-C₁₄芳烷基。本发明还包括式VI化合物的代谢物和前体药物。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式VI的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式VI的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式VI的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式VI所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式VI所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明包括式VII的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐

其中

R₇₁和R₇₂独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

R₇₃独立地选自O、S、CH₂、CHOH；

n7独立地选自1、2和3；

R₇₄独立地选自式VIIa、VIIb、VIIc和VIId的部分

其中：

R₇₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₇-C₉芳烷基、Cl、F和-CF₃；

R₇₆独立地选自H、C₁-C₄烷基；

m7独立地选自0、1和2；且

R₇₉独立地选自未取代的芳基、取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基、二取代的苯基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、单取代的杂芳基和二取代的杂芳基。本发明还包括式VII化合物的代谢物和前体药物。

在一个实施方案中，R₇₄是VIId。在一个该类实施方案中，当R₇₉被取代时，其取代基独立地选自H、F、Cl、-OH、-CF₃、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和-O-C₁-C₄烷氧基。在另一个该类实施方案中，R₇₉独立地是未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基或二取代的苯基。在另一个该类实施方案中，R₇₉是未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基或二取代的苯基，并且R₇₉上的取代基独立地选自H、F、Cl、-OH、-CF₃、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和-O-C₁-C₄烷氧基。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式VII的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式VII的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式VII的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式VII所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式VII所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明包括式VIII的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中R₈₀独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基、C₆-C₁₆取代的芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；

X独立地选自H、NH₂、F、Cl、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基、C₆-C₁₆取代的芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；R₈₉独立地选自未取代的芳基、取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基、二取代的苯基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、单取代的杂芳基和二取代的杂芳基；且

n8独立地选自0、1、2和3。本发明还包括式VIII化合物的代谢物和前体药物。

在一个实施方案中，当R₈₉被取代时，其取代基独立地选自H、F、Cl、-OH、-CF₃、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和-O-C₁-C₄烷氧基。在另一个实施方案中，R₈₉独立地是未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基或二取代的苯基。在另一个实施方案中，R₈₉是未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基或二取代的苯基，并且R₈₉上的取代基独立地选自H、F、Cl、-OH、-CF₃、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和-O-C₁-C₄烷氧基。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式VIII的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式VIII的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式VIII的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式VIII所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式VIII所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，本发明包括式IX的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中

R₉₁独立地选自C₆-C₁₀未取代的芳基、C₆-C₁₇取代的芳基、C₆-C₁₇单取代的芳基、C₆-C₁₇二取代的芳基、C₆-C₁₇三取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉未取代的杂芳基和C₄-C₁₅取代的杂芳基；

R₉₂独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基；

R₉₃独立地选自H、F、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀未取代的芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

R₉₄和R₉₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和C₇-C₁₄芳烷基；

n9独立地选自1和2。本发明还包括式IX化合物的代谢物和前体药物。在一个实施方案中，R₉₁独立地是C₆-C₁₀未取代的芳基。在另一个实施方案中，R₉₁独立地是C₆-C₁₇取代的芳基。在另一个实施方案中，R₉₁独立地是C₆未取代的芳基(即，未取代的苯基)。在另一个实施方案中，R₉₁独立地是C₆取代的芳基(即，取代的苯基)。在另一个实施方案中，R₉₁独立地是C₄-C₉未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R₉₁独立地是未取代的吡啶基。在另一个实施方案中，R₉₁独立地是在3-位被连接到该分子的剩余部分上的未取代的吡啶基(即，3-吡啶基)。当R₉₁被取代时，优选的取代基为-F、-Cl、-CF₃、-OH、-C₁-C₄烷基和-O-C₁-C₄烷基，更优选地为-F、-Cl和-CF₃，最优选地为-F。在另一个实施方案中，R₉₂独立地选自H和C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₉₂独立地是H。在另一个实施方案中，R₉₃独立地选自H和C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₉₃独立地是H。在另一个实施方案中，R₉₄独立地选自H和C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₉₄独立地是H。在另一个实施方案中，R₉₅独立地选自H和C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₉₅独立地是H。在另一个实施方案中，n9是1。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式IX的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式IX的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式IX的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式IX所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式IX所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

在另一个实施方案中，所说的式IX的化合物选自指定为IX-a的子集，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中Ar/HetAr独立地选自取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；n9a独立地是0或1(注意n9a＝n9-1)；R₉6独立地选自H、F和C₁-C₈烷基。本发明还包括式IX-a化合物的代谢物和前体药物。

在另一个实施方案中，本发明包括式IX-b的化合物，其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其相当于其中R₉₃、R₉₄和R₉₅是H，n9是1的式IX化合物，并且其中：

R₉₁独立地选自未取代的芳基、取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、三取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基；

R₉₂独立地选自H、-C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和C₆-C₁₄芳烷基；或

R₉₁和R₉₂和与其相连的原子一起形成四氢吡啶、四氢吡咯环(吡咯烷)或2，5-二氢吡咯环(3-吡咯啉)，其可任选地与芳基或杂芳基环稠合。本发明还包括式IX-b化合物的代谢物和前体药物。

在式IX-b化合物的一个实施方案中，所说的取代基独立地选自H、-OH、-CF₃、卤素、-C₁-C₄烷基和-O-C₁-C₄烷基。在式IX-b化合物的另一个实施方案中，所说的取代基独立地选自H、-OH、-CF₃、F、Cl、-C₁-C₄烷基和-O-C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₉₁和R₉₂和与其相连的原子一起形成下式的基团，

其在四氢吡啶基的氮上被连接到分子的剩余部分上，从而形成下式的化合物

在另一个实施方案中，本发明包括式X的化合物，包括其所有立体异构体、其所有的E/Z(顺式/反式)异构体、其所有溶剂化物和水合物、其所有晶形和非晶形以及其所有盐，特别是可药用的盐：

其中

R₁₀₀独立地选自C₆-C₁₀未取代的芳基、C₆-C₁₇取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉未取代的杂芳基和C₄-C₁₅取代的杂芳基；

R₁₀₁独立地选自H、-OH、C₁-C₄烷基、-O-C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

R₁₀₂独立地选自H、F、C₁-C₄烷基、C₃-C₈烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

R₁₀₃和R₁₀₄独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

n10独立地选自0和1；

m10独立地选自0和1。本发明还包括式X化合物的代谢物和前体药物。

当R₁₀₀被取代时，优选的取代基为-F、-Cl、-CF₃、-OH、-C₁-C₄烷基和-O-C₁-C₄烷基，更优选地为-F、-Cl、-CF₃和甲基，最优选地为-F。当R₁₀₀是C₄-C₉未取代的杂芳基时，R₁₀₀优选地为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。当R₁₀₀是C₄-C₁₅取代的杂芳基时，优选的取代基为-Cl。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是单取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是二取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是三取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-Me-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-F-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-F-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-3-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-4-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-5-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3，5-二-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-F-4-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-F-5-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-F-2-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-F-3-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-吡啶基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-吡啶基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-吡啶基。在另一个实施方案中，R₁₀₀是独立地是6-Cl-3-吡啶基。当R₁₀₀是C₄-C₉未取代的杂芳基时，R₁₀₀优选地是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。当R₁₀₀是C₄-C₁₅取代的杂芳基时，优选的取代基为-Cl。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是单取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是二取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是三取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-Me-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-F-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-F-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-3-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-4-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-F-5-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3，5-二-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-F-4-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-F-5-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-F-2-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-F-3-CF₃-苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是2-吡啶基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是3-吡啶基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是4-吡啶基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是6-Cl-3-吡啶基。在一个实施方案中，R₁₀₀独立地是H。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是-OH。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₁₀₀独立地是甲基。在一个实施方案中，R₁₀₂独立地是H。在另一个实施方案中，R₁₀₂独立地是C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₁₀₂独立地是甲基。在另一个实施方案中，R₁₀₂独立地是F。在一个实施方案中，R₁₀₃独立地是H。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是甲基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是乙基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是正丙基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是异丙基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是C₇-C₁₄芳烷基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是C₆-C₁₀芳基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是C₆-C₁₇取代的芳基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是苄基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是单取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是二取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是三取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是4-氟苯基(4-F-Ph)。在另一个实施方案中，R₁₀₃独立地是4-甲基苯基(4-Me-Ph)。在一个实施方案中，R₁₀₄独立地是H。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是C₁-C₄烷基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是甲基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是乙基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是正丙基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是异丙基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是C₇-C₁₄芳烷基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是C₆-C₁₀芳基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是C₆-C₁₇取代的芳基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是苄基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是未取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是单取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是二取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是三取代的苯基。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是4-氟苯基(4-F-Ph)。在另一个实施方案中，R₁₀₄独立地是4-甲基苯基(4-Me-Ph)。在另一个实施方案中，n10是0。在另一个实施方案中，n10是1。在另一个实施方案中，m10是0。在另一个实施方案中，m10是1。

在另一个实施方案中，本发明涉及用式X的化合物抑制SSAO酶活性(其中所述酶活性因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或因它们两者所致)和/或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO酶活性和/或抑制与VAP-1蛋白结合的量施用一种或多种所说的化合物来进行的。这些化合物可用于体外抑制SSAO活性或抑制与VAP-1蛋白结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量向体外环境中施用所说的化合物来进行的。这些化合物还可用于在体内，即活的生物体如脊椎动物、哺乳动物或人体内抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的方法，所说的方法是通过以足以抑制SSAO活性或抑制与VAP-1结合的量给所说的生物体施用所说的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及用式X的化合物治疗炎症或免疫病症的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及用式X的化合物抑制或降低炎症或抑制或降低炎性反应的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗炎症的量施用一种或多种式X所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫或自身免疫病症的方法，所说的方法是通过以治疗有效量或足以治疗所说的免疫或自身免疫病症的量施用一种或多种式X所述的化合物来进行的。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是局部缺血性疾病(例如，中风)和/或其后遗症(例如，炎性反应)。在另一个实施方案中，被治疗的疾病是多发性硬化(例如，慢性多发性硬化)。

对于上述所有化合物，即式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的化合物以及其任何子集而言，当取代基选自芳基时，优选的芳基取代基是苯基。除非清楚地将其描述为未取代的或者取代的，否则上式中的“芳基”指的是未取代的芳基或取代的芳基。同样，除非清楚地将其描述为未取代的或取代的，否则上式中的“苯基”指的是未取代的苯基或取代的苯基。

在另一个实施方案中，可以用一种或多种本发明的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物进行治疗的炎性疾病或免疫病症选自多发性硬化(包括慢性多发性硬化)；滑膜炎；全身性炎性脓毒病；炎性肠病；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；阿耳茨海默氏病；血管性痴呆；动脉粥样硬化；类风湿性关节炎；青少年型类风湿性关节炎；肺的炎性情况；哮喘；皮肤炎性情况和疾病；接触性皮炎；肝的炎症和自身免疫性情况；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；自身免疫性胆管炎；酒精性肝病；I型糖尿病和/或其并发症；II型糖尿病和/或其并发症；动脉粥样硬化；慢性心衰；充血性心衰；局部缺血性疾病如中风和/或其并发症；以及心肌梗塞和/或其并发症。在另一个实施方案中，本发明所治疗的炎性疾病或免疫病症是多发性硬化(包括慢性多发性硬化)。在另一个实施方案中，本发明所治疗的炎性疾病或免疫病症是由中风导致的炎性并发症。

上述式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物可以以治疗有效量单独应用。上述式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物可以以治疗有效量与一种或多种另外的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物一起给药。当联合给药时，这些化合物可以以当所述化合物单独给药时是治疗有效的量被给药。或者，当联合给药时，可以将任何或所有的化合物以联合治疗时治疗有效但是单独给药时在治疗上无效的量进行给药。还可以将一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物与不包括在式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X中的其它化合物一起进行给药；这些化合物可以以单独给药时治疗有效的量或者以联合给药时治疗有效但是单独给药时在治疗上无效的量进行给药。本发明还提供了包含治疗有效量的一种或多种这里所公开的化合物或者两种或多种这里所公开的化合物的治疗有效的组合以及可药用的载体的可药用的组合物以及其人用单位剂量形式，所说的化合物包括上述式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物。

上述式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物可以被制备成分离的药物组合物，并且以分离的药物组合物形式与载体或其它分离的化合物一起进行给药。即，可以将如上所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物与其它化合物分离开(例如，可以将在文库筛选试验中发现的化合物从该库中纯化出来或作为单一化合物从头合成)。纯化程度可以为90％、95％、99％，或对于药物应用而言所需的任何纯度百分比。然后可以将分离的化合物与可药用的载体组合，或可以将其与一种或多种分离的式I、II、HI、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物组合，或与另一种治疗性物质组合。可以将如上所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物以人用药物单位剂量制剂形式口服给药。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式I的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式I的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式I的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式I的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式I的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式II的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式II的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式II的化合物。在另一个实施方案中，本发明包用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式II的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式II的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式III的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式III的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式III的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式III的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式III的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式IV的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式IV的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式IV的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式IV的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式IV的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式V的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式V的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式V的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式V的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式V的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式VI的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式VI的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式VI的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式VI的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式VI的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式VII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式VII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式VII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式VII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式VII的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式VIII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式VIII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式VIII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式VIII的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式VIII的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式IX的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式IX的化合物。-在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的式IX的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式IX的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式IX的化合物。

在另一个实施方案中，本发明包括用于疗法中的式X的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗炎性疾病的药物的式X的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制造治疗免疫或自身免疫性疾病的药物的式X的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗多发性硬化或慢性多发性硬化的药物的式X的化合物。在另一个实施方案中，本发明包括用于制备治疗局部缺血性疾病(如中风)或局部缺血性疾病的后遗症的药物的式X的化合物。

                       附图简要说明

图1A描述了用临床严重程度进行评估的与基质对照和甲氨蝶呤相比，莫非吉兰(实施例8)对实验性自身免疫性脑炎(EAE)发展的作用。

图1B描述了用发生率百分比进行评估的与基质对照和甲氨蝶呤相比，莫非吉兰(实施例8)对EAE发展的作用。

图1C描述了用体重进行评估的与基质对照和甲氨蝶呤相比，莫非吉兰(实施例8)对EAE发展的作用。

图2A描述了在角叉菜胶注射后LJP 1383 p.o.和LJP 1379 p.o.对爪水肿的作用。

图2B描述了在角叉菜胶注射后LJP 1406 p.o.对爪水肿的作用。

图2C描述了在角叉菜胶注射后LJP 1379 i.p.对爪水肿的作用。

                   本发明的实施方式

本发明涉及用于抑制SSAO酶活性(其中酶活性是因可溶性SSAO酶或膜结合的VAP-1蛋白或它们两者所致)和/或抑制与膜结合VAP-1蛋白结合的多种化合物。本发明还涉及使用多种化合物抑制SSAO酶活性(其中酶活性是因可溶性SSAO酶或膜结合VAP-1蛋白或它们两者所致)和/或抑制与膜结合VAP-1蛋白结合的方法。本发明还涉及使用多种化合物治疗炎症或免疫疾病和减轻或抑制炎症和/或炎性反应的方法。本发明还涉及用多种化合物治疗局部缺血性疾病，如中风和/或治疗局部缺血性疾病，如中风的后遗症的方法。

可以用下面实施例4中的方案对用于本发明的化合物的SSAO抑制活性进行试验。SSAO与单胺氧化酶的底物特异性有部分重叠。因此，优选使用对SSAO的特异性抑制超过单胺氧化酶的化合物。可以通过下文实施例5中的方案检测所述化合物对SSAO的抑制活性与对MAO-A和MAO-B的抑制活性相比而言的特异性。

用于本发明的化合物对SSAO的抑制活性(IC₅₀)低于或等于约1μM，更优选低于或等于约100nM，并且更优选低于或等于约10nM。用于本发明的化合物还优选具有低于或等于约10，更优选低于或等于约100，更优选低于或等于约500的SSAO/MAO-A特异性(其中将SSAO/MAO-A特异性定义为化合物对MAO-A的IC₅₀与相同化合物对SSAO的IC₅₀的比值；即，对MAO-A的IC₅₀为10μM而对SSAO的IC₅₀为20nM的化合物的SSAO/MAO-A特异性为500)。用于本发明的化合物还优选具有低于或等于约10，更优选低于或等于约100，更优选低于或等于约500的SSAO/MAO-B特异性(其中将SSAO/MAO-B特异性定义为化合物对MAO-B的IC₅₀与相同化合物对SSAO的IC₅₀的比值)。

术语“抑制与VAP-1蛋白的结合”是指抑制(可以包括部分到完全抑制)例如在其表面上表达SSAO/VAP-1蛋白的细胞与SSAO/VAP-1蛋白结合配体之间的结合。例如，当在其表面上表达SSAO/VAP-1蛋白的细胞与表达SSAO/VAP-1蛋白的结合配体的另一种细胞如高内皮细胞(HEC)发生相互作用时发生这类结合。因此，“抑制与VAP-1蛋白的结合”包括抑制在其表面上表达SSAO/VAP-1蛋白的细胞与表达SSAO/VAP-1蛋白的结合配体的另一种细胞之间的粘着。这类粘着包括例如细胞滚动。如本说明书公开内容(包括实施例)中清楚地表明的那样，这类抑制可以在体外或体内发生。

本发明包括本发明所述的化合物的所有盐以及使用这类化合物的盐的方法。本发明还包括这里所述的本发明化合物的任意盐的非盐化合物以及本发明所命名的化合物的任意盐的所有其它盐。在一个实施方案中，化合物的盐包括可药用的盐。可药用的盐为保留游离化合物的生物活性并且在生物学或其它方面没有不利影响的那些盐。可以通过本领域技术人员公知的方法，通过用酸处理化合物来制备所希望的碱性化合物的盐。无机酸的实例非限制性地包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例非限制性地包括甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。还可以制备碱性化合物与氨基酸形成的盐，如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。可以通过本领域技术人员公知的方法，通过用碱处理化合物来制备所希望的酸性化合物的盐。酸性化合物的无机盐的实例非限制性地包括碱金属和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸性化合物的有机盐的实例非限制性地包括普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N，N′-二苄基乙二胺和三乙胺盐。还可以制备酸性化合物与氨基酸形成的盐，如赖氨酸盐。

本发明还包括所述的化合物的所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)以及立体异构体的混合物(非限制性地包括外消旋混合物)。除非化学结构或化学名中明确表示了立体化学，否则化学结构或化学名用以包括所示化合物的所有可能的立体异构体。此外，尽管仅用所绘制的顺反异构体之一(其中将R₁和R₂描绘为彼此为顺式)画出了通式I，但是该图用以包括R₁和R₂处于顺式位置和R₁和R₂处于反式位置的化合物(即，尽管仅画出了一种异构体，但单个图既用于代表E异构体又用于代表Z异构体)。通式IV也包括顺式和反式异构体(即，分别带有CF₃和NH₂功能基的基团可以彼此处于顺式或反式)。

术语“烷基”指的是饱和脂族基团，包括直链、支链、环状基团及其组合，它们具有指定的碳原子数，或如果未指定碳原子数，那么具有至多12个碳原子。“直链烷基”指的是既非环状又非支链的烷基，通常命名为″正-烷基″。烷基的实例非限制性地包括诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基之类的基团。环烷基可以由一个环组成，非限制性地包括诸如环庚基之类的基团；或可以由多个稠合的环组成，非限制性地包括诸如金刚烷基或降冰片基之类的基团。

“取代的烷基”指的是具有一个或多个取代基的烷基，所说的取代基非限制性地包括诸如卤素(氟、氯、溴和碘)、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、醛基(carboxaldehyde)、烷氧羰基和甲酰胺(carboxamide)之类的基团，或如果对本发明的目的而言必要的话，可以适当被保护基封闭的官能团。取代的烷基的实例非限制性地包括CF₃、-CF₂-CF₃和其它全氟和全卤代基团；-CH₂-OH；-CH₂CH₂CH(NH₂)CH₃等。

术语“烯基”指的是不饱和的脂族基团，包括直链(线性)、支链、环状基团及其组合，它们具有指定的碳原子数，或如果未指定碳原子数，那么具有至多12个碳原子，它们含有至少一个双键(-C＝C-)。链烯基的实例非限制性地包括-CH₂-CH＝CH-CH₃；和-CH₂-CH₂-环己烯基，其中乙基可以在任何可利用的碳价上被连接到环己烯基部分上。术语“炔基”指的是不饱和的脂族基团，包括直链(线性)、支链、环状基团及其组合，它们具有指定的碳原子数，或如果未指定碳原子数，那么具有至多12个碳原子，它们含有至少一个三键(-C≡C-)。“烃链”或“烃基”指的是直链、支链或环状烷基、烯基或炔基的任意组合及其任意的组合。“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的烃链”或“取代的烃基”指的是被一个或多个取代基取代的各基团，所述的取代基非限制性地包括诸如卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、醛基、烷氧羰基和甲酰胺之类的基团；或如果对本发明的目的而言必要的话，可以适当被保护基封闭的官能团。

“芳基”或“Ar”指的是具有单环(非限制性地包括诸如苯基之类的基团)或两个或多个稠合环(非限制性地包括诸如萘基或蒽基之类的基团)的芳族碳环基，并且包括未取代和取代的芳基。除非另有说明，否则芳基在环部分中含有6-12个碳原子。优选的芳基在环部分中有6-10个碳原子。“取代的芳基”指的是被一个或多个取代基取代的芳基，所述的取代基非限制性地包括诸如烷基、烯基、炔基、烃链、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、醛基、烷氧羰基和甲酰胺之类的基团；或如果对本发明的目的而言必要的话，可以适当被保护基封闭的官能团。“芳烷基”表示烷基取代的芳基，其中任何芳基均可以与烷基连接；烷基部分为1-6个碳原子的直链或支链，该烷基链优选含有1-3个碳原子。当将芳烷基表示为取代基时，该芳烷基可以在烷基部分或芳基部分的任何可利用的化合价上被连接到分子的剩余部分；例如甲苯基芳烷基可以通过用分子的剩余部分取代芳环部分上5个氢中的任意一个或通过用分子的剩余部分取代甲基部分上的α-氢之一而与分子的剩余部分连接。优选芳烷基通过烷基部分与分子的剩余部分连接。

优选的芳基为苯基，它可以被取代或未被取代。芳基和取代的苯基的优选取代基为低级烷基(-C₁-C₄烷基)如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)和丁基(正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基)；三氟甲基(-CF₃)；或卤素(氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)或氟(-F)；对于苯基而言，优选的卤素取代基为氯和氟)；羟基(-OH)或低级烷氧基(-C₁-C₄烷氧基)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)和丁氧基(正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基)，优选的烷氧基取代基是甲氧基。取代的苯基优选地具有一个或两个取代基；更优选地具有一个取代基。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别指的是含有指定碳原子数(或如果不指定碳原子数，那么具有至多12个碳原子)、在基团的主链、支链或环状链中含有一个或多个杂原子的烷基、烯基和炔基。杂原子非限制性地包括N、S、O和P；优选N和O。杂烷基、杂烯基和杂炔基可以在杂原子(如果化合价可利用)或碳原子上与分子的剩余部分连接。杂烷基的实例非限制性地包括诸如-O-CH₃、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-S-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH(CH₃)-S-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-、1-乙基-6-丙基哌啶-1-基和吗啉-4-基之类的基团。杂烯基的实例非限制性地包括诸如-CH＝CH-NH-CH(CH₃)-CH₂-之类的基团。“杂芳基”或“HetAr”指的是具有单环(非限制性地包括诸如吡啶基、咪唑基、噻吩或呋喃基)或两个或多个稠合环(非限制性地包括诸如吲嗪基或苯并噻吩基)且在环中具有至少一个杂原子的芳族碳环基，所述的杂原子包括但不仅限于N、O、P或S。除非另有说明，否则杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂芳基具有1-5个杂原子和1-12个碳原子。“取代的杂烷基”、“取代的杂烯基”、“取代的杂炔基”和“取代的杂芳基”指的是具有一个或多个取代基的杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂芳基，所说的取代基非限制性地包括诸如烷基、烯基、炔基、苄基、烃链、卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、醛基、烷氧羰基和甲酰胺之类的基团，或如果对本发明的目的而言必要的话，可以适当被保护基封闭的官能团。这类取代的杂烷基的实例非限制性地包括在氮或碳上被苯基或苄基取代并且通过碳或氮上的任意可利用的化合价与分子的剩余部分连接的哌嗪、-NH-SO₂-苯基、-NH-(C＝O)O-烷基、-NH-(C＝O)O-烷基-芳基和-NH-(C＝O)-烷基。如果在化学上可能，那么基团的杂原子和/或碳原子可以被取代。如果在化学上可能，那么杂原子可以为氧化形式。对于杂芳基而言，优选的取代基与芳基和取代的苯基的优选取代基相同。

这里所用的术语“烷氧基”指的是与氧原子连接并且具有指定碳原子数或如果未指定碳原子数，那么具有至多12个碳原子的烷基、烯基、炔基或者烃链。烷氧基的实例非限制性地包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)和丁氧基(正丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基)之类的基团。上句中所列的基团为优选的烷氧基；特别优选的烷氧基取代基为甲氧基。

本文所用的术语“卤代”和“卤素”指的是VIIa族元素(在1990 IUPAC周期表中的第17族元素，无机化学的IUPAC命名法(IUPAC Nomenclatureof Inorganic Chemistry)，Recommendations 1990)并且包括Cl、Br、F和I取代基。优选的卤素取代基为Cl和F。

“保护基”指的是表现出如下特性的化学基团：1)以良好产率与所希望的官能团选择性反应而得到被保护的对希望保护的计划反应稳定的底物；2)可以选择性地从被保护底物中除去从而产生所希望的官能团；和3)可用与存在于这类计划反应或在其中产生的其它官能团相容的试剂以良好产率除去。合适的保护基的实例可以在Greene等人(1991)《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(John Wiley&Sons，Inc.，纽约)中找到。氨基保护基非限制性地包括均三甲苯磺酰基(Mts)、苄氧羰基(CBz或Z)、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基、2-吡啶基磺酰基或适宜的光不稳定性保护基，如6-硝基藜芦基氧基羰基(NVOc)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基偶苯酰、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。羟基保护基非限制性地包括Fmoc、TBS、光不稳定性保护基诸如硝基藜芦基氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)、NPEOC(4-硝基苯乙基氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙基氧基甲氧羰基)。

一般合成方法

式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的化合物可以用多种方法来进行合成。在下面的实施例中提供了具体的合成实例。在这里提供了合成的一般方法。

制备式I化合物的一般方法

2-(2-溴甲基-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮(4)(其合成见实施例1)在多种式I化合物的合成中是一种有用的中间体。

可以在碱性条件下(例如使用NaH)将该中间体与多种酰胺进行反应。对于带有la型基团的化合物而言，所用的相当于Ia型基团的前体的酰胺为式5的酰胺：

可以使用的酰胺的一个实例是可通过商业途径获得的4-氯-N-甲基苯甲酰胺(Aldrich)。用该酰胺来合成其中式Ia的基团为式6的基团的化合物：

其它Ia型的酰胺可以容易地通过可通过商业途径获得的苯甲酸前体来进行合成。例如，可以用亚硫酰氯将3-甲氧基苯甲酸(间-茴香酸；Aldrich)转化成其相应的酰氯。然后，将该酰氯与式H₂NR₅(其中R₅选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₄芳烷基)的化合物进行反应，从而形成所需的Ia型酰胺。可以用多种其它试剂来由苯甲酸和胺化合物形成酰胺。例如，可以用二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)来将酸和胺缩合成酰胺。

对于带有Ib型的基团的化合物而言，在该方法中所用的相当于Ib型基团的前体的酰胺为式7的基团：

可以使用的酰胺的实例有可以通过商业途径获得的6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉酮(Aldrich)或7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-5-异喹啉甲酸甲酯(Aldrich)。可以用这些酰胺来合成其中式Ib的基团分别是式8或9的基团的化合物。其它异喹啉酮衍生物可以如Tetrahedron Letters，39：6609-6612(1998)中所述的那样来进行制备。

对于带有Ic型基团的化合物而言，可以用多种方法来将中间体4与Ic型基团的前体的sp³氮偶联。将Ic型基团的吲哚(10)、苯并咪唑(11)、苯并吡唑(12)或苯并三唑(13)前体用强碱进行处理，然后用中间体4将所得的化合物烷基化。在参考文献T.L.Gilchrist，《杂环化学》(Heterocyclicchemistry)，Longman，第2版，1992；E.V.Dehmlow，S.Dehmlow，《相转移催化》(Phase Transfer Catalysis)，VCH，第2版，1993；J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，《杂环化学》(Heterocyclic chemistry)，第3版，1995.；Jonczyk，A.等人，Rocz.Chem.，1975 49：1203；Pielichowski，J.等人，J.Polym.Sci.，Lett Ed.，1985 23：387；Pielichowski，J.等人，J.Prakt.Chem.，1989 311：1 45；Pielichowski，J.等人，Lieb.Ann Chem.，1988，579；Pielichowski，J.等人，Bull.Pol.Acad.Sci.，Ser.Sci.Chem.，1989 37：123；Bogdal，D.等人，Synlett.(1996)37：873；和Bogdal，D.等人，Heterocycles，(1997)45：715-722中给出了其它方法。

用下面的方法制备包含卤素的2-(2-溴甲基-烯丙基)异吲哚-1，3-二酮衍生物(如2-(2-溴甲基-3-氟-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮和2-(2-溴甲基-3-氯-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮)：McDonald，I.A.，Lacoste，J.M.，Bey，P.，Palfreyman，M.G.，和Zreika，M.，J.Med.Chem.，1985，28，186-193；McDonald，I.A.，Bey，P.，Tetrahedron Letters 1985，26，3807-3810；和McDonald，I.A.，US 4,699,928。具体地讲，对于其中R₁是F的式I的化合物而言，混合酯2-乙氧羰基丙酸叔丁酯(2-甲基丙二酸叔丁基乙基酯)14是如US 4,699,928中所述的那样由甲基丙二酸二乙酯(Aldrich)来进行制备的。如McDonald，I.A.，Lacoste，J.M.，Bey，P.，Palfreyman，M.G.，和Zreika，M.，J.Med.Chem.，1985，28，186-193；和McDonald，I.A.，Bey，P.，Tetrahedrofz Letters 1985，26，3807-3810中所述的那样将该混合酯转化成单取代的烯烃化合物15。简单地说，将该混合酯14用叔丁醇钠，然后用ClCHF₂进行处理；用三氟乙酸除去叔-丁基保护基；将该化合物脱羧，然后用氢氧化钠除去HF，从而制得氟烯烃化合物15。将该乙酯Dibal还原成一种醇，然后与三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)进行Mitsunobu反应(Hughes，D.L.，Org.Reac.(1992)42：335-656；Hughes，D.L.，Org.Prep.(1996)28：127-164)，然后用N-溴代琥珀酰亚胺将其甲基溴化，从而得到所需的中间体16a和16b。(用现有技术中已知的方法如色谱或重结晶技术来对异构体进行分离。)

对于其中R₁是Cl的式I化合物而言，用式17的化合物作为起始材料：

对于例如包含氯的化合物而言，通过与Cl₂进行反应而将其转化成18：

用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行处理，得到19a和19b：

然后，如前所述那样用N-溴代琥珀酰亚胺将该化合物的甲基溴化。

当R₁是烷基时，必须对上面所概括的制备式I化合物的方法进行修改，从而使得不会将R₁烷基卤化。在这里对合成这些化合物的另一种方法进行了描述。将1-溴-2，2-二甲氧基丙烷20(可通过商业途径得自Aldrich)用邻苯二甲酰亚胺钾在DMF中在90℃下处理3小时。通过用EtOAc/己烷重结晶而分离出产物2-(2，2-二甲氧基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮21。

将2-(2，2-二甲氧基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮21用50％TFA/CHCl₃/H₂O在0℃下处理2小时。得到2-(2-氧代-丙基)-异吲哚-1，3-二酮22。

然后，将2-(2-氧代-丙基)-异吲哚-1，3-二酮22与Br₂在CCl₄中进行反应，从而得到2-(3-溴-2-氧代-丙基)-异吲哚-1，3-二酮23。

在配有Dean-Stark分水器的反应容器中，在110℃下，将2-(3-溴-2-氧代-丙基)-异吲哚-1，3-二酮23用乙二醇在存在对-甲苯磺酸(PTSA)的情况下进行处理。得到产物2-(2-溴甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮24。

然后，如下所示那样，将2-(2-溴甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮24与相当于Ia或Ib型基团的前体的酰胺进行反应：

向NaH(1.1当量)在DMF(30ml)中的混悬液中加入酰胺(1当量)在DMF(5.0ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入2-(2-溴甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮24(1.2当量)在DMF(5.0ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下在N₂下搅拌一整夜，然后将其真空浓缩。将残余物在柱上进行纯化(硅胶，20-40％EtOAc/己烷)，得到相应的烷基化的酰胺。下面用相当于Ia型基团的前体的酰胺25来对该反应进行说明。

将该被烷基化的酰胺26用5％HCl在THF中进行处理，从而将该缩酮转化成相应的酮27。

然后，将该酮27与(C₆H₅)₃P＝CH-R₁型Witting试剂进行反应，从而得到相应的被烷基化的烯烃28a和28b。用色谱技术(例如，柱色谱)或重结晶对这些异构体进行分离。

最后，通过根据所公开的方法(例如肼解)除去邻苯二甲酰亚氨基而获得式I的化合物29a和29b。

对于带有Id型基团的化合物而言，可以使用下面的方法。

                       流程图1

α-取代的丙烯酸酯可以根据流程图1所示的合成途径来进行制备(J.Org.Chem.2002，67，7365-7368)。然后，将所得的酯还原成醇，然后用MnO₂对其进行氧化，得到相应的α，β-不饱和的醛(流程图2，SyntheticCommunications，2002，32(23)，3667-3674)。然后，将该醛与格氏试剂进行反应，从而得到加成产物。

                         流程图2

使所形成的醇进行Mitsunobu反应，从而得到邻苯二甲酰亚胺衍生物。通过用肼进行处理除去N保护基，然后酸化从而得到最终的化合物(其是以盐酸盐形式获得的)(流程图3)。

                         流程图3

在多种出版物中都描述了邻苯二甲酰亚氨基的除去；参见，例如，McDonald，I.A.；Lacoste，J.M.；Bey，P.；Palfreyman，M.G.；和Zreika，M.J.Med.Chem，1985，28，186-193；或Bodansky，M；Bodansky，A.，《肽合成的实践》(The Practice of Peptide Synthesis)，Springer-Verlag：纽约，1984，第163页，“用肼解除去邻苯二酰(邻苯二甲酰)基”。简单地说，将该邻苯二甲酰亚氨基保护的化合物与水合肼接触。通过在1M水合肼的无水乙醇溶液中回流约1小时或者在2M水合肼溶液中于50℃下加热约2小时来除去邻苯二甲酰基。将残余物用2N HCl在50℃下处理10分钟，然后将其在室温下放置30分钟。过滤除去不溶性邻苯二甲酰肼，将滤液浓缩并通过色谱法或重结晶对其进行纯化。

可以如下那样来合成式I-f的化合物。用取代的或未取代的苯乙烯作为起始材料。可以通过在氯仿中与氢氧化钠和氯化三乙基苄基铵进行反应来制备二氯苯基环丙烷：

然后，将该二氯苯基环丙烷与氢氧化钠一起在乙醇中进行回流，从而得到二乙氧基乙基乙烯基苯：

然后，将该二乙氧基乙烯基苯用甲酸和水进行处理，从而得到阿托醛(atropaldehyde)(2-苯基丙烯醛)：

然后，将该阿托醛中间体在醛碳上衍生化以引入各种R₆取代基。例如，当R₆是C₁-C₄烷基(表示为R_6ALK)时，可以用R_6ALK-Br型溴代化合物来形成用于引入R_6ALK的格氏试剂R_6ALK-MgBr：

然后，使所得的2-苯基-1-烯-3-羟基烷基化合物进行Mitsunobu反应，从而用氮代替羟基：

然后，可以用肼除去邻苯二甲酰亚胺基，从而得到R₁＝H的化合物：

或者，可以将其链烯烃部分氯化：

然后，通过如McDonald，I.A.，Lacoste，J.M.，Bey，P.，Palfreyman，M.G.，和Zreika，M.，J.Med.Chem.，1985，28，186-193(见第191页，第2栏，化合物21和22的合成)所述的那样在二甲基亚砜中与DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)一起进行加热，来将该二氯化合物转化成单氯化合物，然后将其去保护(同上)，从而得到所需的式I-f的化合物。

在实施例1B中描述了一种合成式I-f化合物的具体例子。

制备式II化合物的一般方法

式II的化合物是用下面结构式的化合物作为起始材料来进行制备的：

其中n2是0、1或2。实施例2对式30化合物向式II化合物的转化进行了进一步详细说明。30所包括的起始材料可以广泛获得；例如，对于n2＝0而言，化合物1-二氢茚酮、4-甲基-1-二氢茚酮、6-甲基-1-二氢茚酮、4-羟基-1-二氢茚酮、5-羟基-1-二氢茚酮、5-氟-1-二氢茚酮、5，7-二甲基-1-二氢茚酮、5，6-二甲基-1-二氢茚酮、5-甲氧基-1-二氢茚酮、4-甲氧基-1-二氢茚酮、6-甲氧基-1-二氢茚酮、4-羟基-7-甲基-1-二氢茚酮、5-氯-1-二氢茚酮、5，7-二甲氧基-1-二氢茚酮、4，5-二甲氧基-1-二氢茚酮、5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、5-溴-1-二氢茚酮和4-溴-6，7-二甲氧基-1-二氢茚酮可以通过商业途径得自Aldrich Chemical Company(Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri)。在US 4,016,281、4,291,050、5,329,049、6,157,761、6,492,539和6,548,710中公开了取代的1-二氢茚酮的合成(其可合成式30的前体，或者可以对其进行修饰从而制得式30的前体)。

对于n2＝1而言，α-四氢萘酮(3，4-二氢-1(2H)-萘酮)、7-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮、6-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮、6-羟基-1-四氢萘酮(6-羟基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮)、5-羟基-1-四氢萘酮(5-羟基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮)、5，7-二甲基-1-四氢萘酮(5，7-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮)、6，7-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮、5，8-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮、7-甲氧基-1-四氢萘酮(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮)、5-甲氧基-1-四氢萘酮(5-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮)、6-甲氧基-1-四氢萘酮(6-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮)、6-甲氧基-5-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮、6，7-二甲氧基-1-四氢萘酮(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-(2H)-萘酮)和5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮可以通过商业途径得自Aldrich。在US 3,833,726、4,016,281、4,603,221、5,208,246、6,157,761和澳大利亚专利AU 527232(与澳大利亚专利申请AU 56291/80相当)中描述了取代的1-四氢萘酮的合成(其可合成式30的前体，或者可以对其进行修饰从而制得式30的前体)。

对于n2＝2而言，1-苯并软木酮(6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯-5-酮)、8-氟-1-苯并软木酮(3-氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯-5-酮)、2-羟基-3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯-5-酮和1，2-二甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯-5-酮可以通过商业途径得自Aldrich。在US 6,157,761、日本专利申请2000/007606 A和2000/007607 A以及Zhang等人，SyntheticCommunications(1999)，29(16)，2903-2913中也对取代的1-苯并软木酮的合成(其可合成式30的前体，或者可以对其进行修饰从而制得式30的前体)进行了描述。

制备式III化合物的一般方法

可以用下面的方法来制备式III的化合物。将ω-苯基烷基醇37用CBr₄/PPh₃在CH₂Cl₂中进行处理。通过柱色谱对溴化物38进行分离。然后，将该干燥的溴化物38加入到镁金属在乙醚中的混合物中，从而制得ω-烷基镁溴化物39。

为了产生其中包含氮的环是2，5-二氢-1H-吡咯环(5-员环)的式III的化合物，如Lee，Y.等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)124：12135-12143所述的那样，将溴化ω-烷基镁39直接用于下一步中与N-(乙氧羰基)-3-吡咯烷酮40(乙基-3-氧代-1-吡咯烷甲酸酯)的反应，随后将产物41用KOH进行处理以除去乙氧羰基，然后用盐酸进行处理，从而得到式III的包含2，5-二氢-1H-吡咯基的化合物42。

为了产生其中包含氮的环是1，2，3，6-四氢吡啶环(6-员环)的式III的化合物，如Kehler，J.等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.(1999)9，811-814；deCosta，Dominguez，C.等人，J.Med.Chem.(1992)，35，4334所述的那样并且按照与Lee，Y.等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)124：12135-12143所述相似方式地将溴化ω-烷基镁39直接用于下一步与N-Boc-3-哌啶酮52(3-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁酯)的反应，随后将产物53用三氟乙酸进行处理以除去Boc基团，然后用盐酸对其进行处理，从而得到式III的包含1，2，3，6-四氢吡啶基的化合物54。

可用于引入-CH₃、-CH₃和-Cl型的R₁₂和R₁₃基团的可通过商业途径获得的醇的实例如下所示。

其它可通过商业途径获得的用于合成的其它起始材料包括2-苯氧基乙醇、2-(3-甲基苯氧基)乙醇、2-(4-甲基苯氧基)乙醇、2-(2-异丙基苯氧基)乙醇、2-(4-甲氧基苯氧基)乙醇、2-(4-(叔-丁基)-苯氧基)-乙醇、α，4-二氯茴香醚、2-氯乙基苯基硫醚([(2-氯乙基)硫基]苯)和1-氯-4-[(2-氯乙基)硫基]苯，其可得自Aldrich Chemical Company，St.Louis，Missouri。

Lee Y.等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)124，12135-12143描述了适于制备式III化合物的一般化学合成(见Lee等人的流程图5)。Wu，Y.等人，J.Med.Chem.(1962)5：752-769描述了合成某些式III化合物的含氮杂环部分的前体的一般化学合成方法。

其中R₁₄是CH₂的式III的化合物也可以用下面的方法来进行制备。

对于n3b＝1而言，用吡咯作为起始材料。将该吡咯氮保护起来，例如可按照如下描述用苯磺酰基对其进行保护。

然后，将该1-苯磺酰基吡咯与事先已经与亚硫酰氯进行了反应的取代的或未取代的苯乙酸(n3a＝1)或取代的或未取代的苯丙酸(n3a＝2)进行反应，然后将其与氯化铝进行反应：

将羰基还原并将吡咯基转化成吡咯啉基，例如通过将其与氰基硼氢化钠在TFA中反应来进行转化：

最后，除去苯磺酰基(例如，通过与钠和蒽在THF中反应来除去)，从而得到其中R₁₄是CH₂的式III的化合物：

在下面的实施例3I中给出了用这种方法制备式III化合物的实例。

对于n3b＝2而言，当R₁₄＝O时可以使用下面的方法。将N-保护的(例如苄氧羰基，Boc等)β-丙氨酸的乙酯与丙烯酸的乙酯进行反应，从而得到N-保护的4-氧代-哌啶甲酸乙酯。

然后，将4-氧代基团还原，例如用硼氢化钠对其进行还原，从而得到N-保护的4-羟基哌啶甲酸乙酯。

然后，将醇活化，对其进行消除，从而得到1，2，3，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯衍生物。对于这一步而言，可以使用甲磺酰氯/吡啶或甲苯磺酰氯/吡啶，然后进行碱性处理。

然后，将该乙酯还原，例如用氢化铝锂进行还原：

然后，将下面通式的苯酚化合物

与N-保护的3-羟基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶偶联，例如如下那样用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦进行偶联：

最后，除去N-保护基，从而得到其中n3b＝2且R₁₄＝O的式III的化合物。

制备式IV化合物的一般方法

苯基三氟甲基酮(2，2，2-三氟苯乙酮，CF₃(C＝O)C₆H₅)和苄基三氟甲基酮(1，1，1-三氟-3-苯基-2-丙酮，CF₃(C＝O)CH₂C₆H₅)可以通过商业途径获得(例如，Aldrich Chemical Co.，St.Louis，Missouri)。在US 5,238,598和EP282391中描述了1，1，1-三氟-4-苯基-2-丁酮(CF₃(C＝O)CH₂CH₂C₆H₅)的制备。其它苯基三氟甲基酮、苄基三氟甲基酮和相关化合物可以用EP 298478和公开出版物Kawase等人，International Journal of AntimicrobialAgents(2001)，18(2)，161-165，Kesavan等人，Tetrahedron Letters(2000)，41(18)，3327-3330，Linderman等人，Tetrahedron Letters(1987)，28(37)，4259-62，Creary，X.，Journal of Organic Chemistry(1987)，52(22)，5026-30和Herkes等人，Journal of Organic Chemistry(1967)，32(5)，1311-18中所述的方法来进行制备。用Wittig反应将该酮转化成丙烯酸酯，如3-苯基-4，4，4-三氟-丁-2-烯酸乙酯或3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯酸乙酯。用DIBAL或其它适宜的还原剂将该酯转化成醇，然后用Mitsunobu反应将该醇转化成胺。将该胺用肼去保护，从而得到所需的产物。

在实施例3中提供了式IV所括的特定化合物(3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯基胺)的合成。

制备式V化合物的一般方法

式V的化合物是用下面的一般方法来进行合成的。实施例3A说明了式V所包括的特定化合物(α-二氟甲基苯基丙氨酸)的合成。

前两步是对Kauer等人，J.Biol.Chem.261(23)：10695-700(1986)所述的对-苯甲酰基-L-苯基丙氨酸合成方法进行了调整的形式。将适宜的下式的α-溴-ω-苯基烷基起始材料

与化合物乙酰氨基氰基乙酸乙酯CH₃CONHCH(CN)CO₂C₂H₅(Aldrich)在碱性条件下进行反应，从而得到被保护形式的中间体

将该被保护形式的中间体在HCl水溶液(如果需要的话，可以使用水、二烷和HCl的混合物以使该化合物溶解)中回流，从而得到

的外消旋混合物。

如果需要的话，可以通过将该外消旋混合物乙酰化，然后用酰基转移酶将乙酰基从L-氨基酸上酶裂解下来而容易地完成该对映异构体的拆分。可以用L-氨基酸的酸性萃取来将乙酰化的D-氨基酸与未乙酰化的L-氨基酸分离开；然后，通过在HCl水溶液或水/二烷/HCl中回流从D-氨基酸上除去乙酰基。

然后，用现有技术中众所周知的方法(见例如，Bodanszky和Bodanszky，肽合成实践(The Practice of Peptide Synthesis)，纽约：Springer Verlag，1984，第35页，和其中所述的其它酯化方法)将氨基酸用式R₂₃OH的醇进行酯化，从而得到下面的化合物

然后，通过将该氨基酸酯与甲酰胺一起进行回流来形成N-甲酰基衍生物。

然后，将该N-甲酰基衍生物与磷酰氯在存在三乙胺的情况下在二氯甲烷中进行反应，从而形成异氰基中间体

将该异氰基中间体加入到氢化钠中，然后向其中加入氯二氟甲烷气体，从而得到下式的化合物

最后，将其在无水HCl(例如，2N HCl的乙醚溶液)中回流，从而得到α-二氟甲基氨基酸酯衍生物

制备式VI化合物的一般方法

将未取代的、单取代的或二取代的氧化苯乙烯与二胺化合物如下那样进行反应：

从而得到式VI的化合物。

当R₃₄和/或R₃₅是氢时，二胺反应物中带有R₃₄和R₃₅基团的氮常常被R₃₂和R₃₃空间阻碍，带有R₃₁基团的氮将与氧化苯乙烯反应，从而得到所需的产物。如果带有R₃₄和R₃₅基团的氮的空间位阻不足以确保仅仅或主要是携带R₃₁基团的氮与氧化苯乙烯进行反应，则可以用适宜的保护基(例如，t-Boc、苄氧羰基或其它氮保护基)对携带R₃₄和R₃₅基团的氮进行保护以防止携带R₃₄和R₃₅基团的氮与氧化苯乙烯进行反应。例如，在二胺反应物中，R₃₄可以是t-Boc保护基，R₃₅可以是氢原子。可以在稍后的步骤中除去该Boc基团，从而使得该产物中的R₃₄＝H。

氧化苯乙烯的S-和R-对映异构体都可以通过商业途径获得，并且多种取代的氧化苯乙烯(苯基-取代的2-苯基环氧乙烷)也可以通过商业途径获得。取代的氧化苯乙烯也可以用各种方法来合成；可参见例如US 5,756,862和5,981,807。获得取代的氧化苯乙烯的一种方便的途径是如US 3,930,835中所述的那样用过氧化羧酸(例如过氧乙酸)将取代的苯乙烯环氧化。取代的苯乙烯可以广泛通过商业途径获得。

第二种反应物，α-氨基-二-ω-取代的-ω-氨基链烷烃衍生物也可以容易地通过商业途径获得。未取代的1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷等是众所周知的二胺。取代的化合物，如N，N-二乙基-1，3-丙二胺可以得自供应商如Aldrich Chemical Company。α-氨基-二-ω-取代的-ω-氨基链烷烃衍生物也可以用诸如US 4,902,831或日本专利公开JP8-27072(于1996年1月30日公开)中所述的方法来进行制备。

在下面的实施例3B中给出了落在通式VI范围中的化合物(2-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-1-苯基-乙醇)的特定合成实例。

制备式VII化合物的一般方法

式VII的化合物可以用下面的方法来进行制备。在下面的实施例3C、3D和3E中给出了落在通式VII范围中的化合物的特定合成实例。

典型的合成用ω-苯基烷基酸作为起始材料。3-苯基丙酸(氢化肉桂酸)和4-苯基丁酸可通过商业途径得自Aldrich Chemical Company(St.Louis，Missouri)。可以由其它来源获得各种ω-苯基链烷酸。在US 4,517,061中公开了其中Ar是取代的或未取代的芳族基团的Ar(CH₂COOH)和Ar(CH₂CH₂COOH)的电化学合成。

当R₇₃是O或S时，这些化合物可以由取代的苯酚(R₇₃＝O)或苯硫酚(苯基硫醇)(R₇₃＝S)和ω-溴代脂族酸在存在NaOH或其它碱的情况下进行反应来制备。将产物，ω-苯氧基脂族酸或ω-苯基硫基酸转化成其相应的甲酯。(苯硫基)乙酸(X＝S)和苯氧基乙酸(X＝O)也可通过商业途径获得。另外一些化合物可以通过将苯硫酚(苯基硫醇)与ω-溴链烷酸(X＝S)进行反应或者将苯酚与ω-溴链烷酸(X＝O)进行反应来合成(可使用碱来驱动苯硫酚或苯酚与ω-溴链烷酸的反应)。

首先，将该ω-苯基烷基酸(或ω-苯氧基烷基酸或ω-苯硫基烷基酸)转化成其相应的甲酯。可以用DIBAL在-78℃下将该甲酯还原，从而得到相应的醛。将该醛与格氏试剂进行反应，从而得到一种醇。用Mitsunobu条件将该醇转化成邻苯二甲酰亚胺衍生物。然后，在除去N保护基后，得到最终的化合物。

制备式VIII化合物的一般方法

使用下面的方法，其是国际专利申请WO 02/38153的方法的改进形式。将二盐酸组胺(100mmol)、NaOH(250mmol)和醛R₈₀-CHO(250mmol)在水(100ml)/MeOH(450ml)中的溶液回流24小时，然后将其冷却至室温。然后，将该反应混合物在冰浴上进行冷却。向该冷却的溶液中加入浓HCl溶液以使得其pH＜1。将该混合物真空浓缩。然后，将残余物真空干燥。将所得的油状物用MeOH(3×50ml)研磨并对其进行过滤。将滤液真空浓缩并将其在高真空下干燥。将残余物用i-PrOH重结晶，得到4-取代的-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐。可以用2-取代的组胺来引入通式VIII结构中的官能团X。

在0℃下，向冷却的四氢咪唑并吡啶二盐酸盐和K₂CO₃在CH₂Cl₂/H₂O中的溶液中滴加酰氯在CH₂Cl₂中的溶液。将所得的混合物搅拌24小时，同时使其升温至室温。将该混合物转移到一个分液漏斗中。进行层分离。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解或混悬于MeOH(3ml/mmol起始材料)中并向其中加入1N NaOH水溶液(2ml/mmol起始材料)。在1小时后，将该混合物用HCl水溶液进行酸化。将最终的化合物用柱色谱(硅胶，2-10％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化或通过用Et₂O重结晶来对其进行纯化。

制备式IX化合物的一般方法

可以用基团R₉₁的携带氨基甲基的衍生物，即式R₉₁-CH₂-NH₂的基团作为起始材料。化合物如3-氨基甲基吡啶(3-皮考基胺)、苄胺、3-甲基苄胺、3-甲氧基苄胺、(4-异丙基苯基)甲胺、(2，4-二甲基苯基)甲胺、4-氟苄基胺和1-萘基甲基胺可以通过商业途径得自供应商如Sigma-Aldrich。在起始材料上也可以存在基团R₉₂(例如，当R₉₁＝苯基且n9＝1时，对于R₉₂＝甲基和R₉₂＝乙基而言可以分别使用N-苄基甲基胺和N-苄基-N-乙基胺)。或者，当R₉₂是烷基时，对于R₉₁片断的NH₂基团的亲核置换而言可以通过使用式R₉₂-Br或R₉₂-Cl的化合物来容易地引入基团R₉₂，或者当R₉₂是芳基时，可以通过加成-消除或消除-加成反应来引入基团R₉₂。

一旦形成了适宜的式R₉₁-(CH₂)_n9-N(R₉₂)H的化合物，就可以通过形成酰胺键而容易地加上-C(＝O)-CH(R₉₃)-N(R₉₄)(R₉₅)部分。式HO-C(＝O)-CH(R₉₃)-N(R₉₄)(R₉₅)的化合物是一种α-氨基酸酯，存在多种该类化合物并且其可以通过商业途径得自供应商(例如，Bachem、PeninsulaLaboratories、Sigma-Aldrich、SynPep(Dublin，CA)、Calbiochem-Novabiochem)，或者可以容易地合成。R₉₃部分是该氨基酸酯的侧链，并且既可以用天然存在的侧链又可以用非天然存在的侧链作为R₉₃。

在下面的实施例3F和3G中给出了式IX所包含的化合物的合成。

在一个实施方案中，式IX的化合物选自下面流程图中所指定的子集IX-a：

其中Ar/HetAr独立地选自芳基和杂芳基；n9a独立地是0或1(注意n9a＝n9-1)；R₉6独立地选自H和C₁-C₈烷基。式IX-a的化合物包括其三氟乙酸盐(其是用上面的流程图制得的)、其它盐(包括可药用的盐)以及游离胺。

在下面的实施例3H中给出了式IX-a所包含的化合物的合成。

使用方法

可以以多种方式使用本文所述的化合物。一种所述的应用为治疗炎症、炎性疾病、炎症反应和某些其它疾病，如下文″疾病的治疗″中更具体地描述。其它应用包括在体内和体外抑制SSAO酶活性和/或VAP-1结合活性或VAP-1胺氧化酶活性。化合物体外应用的实例为用于试验，如常规试验或高效筛选试验。

疾病的治疗

本文所述的化合物可用于治疗炎症和炎性情况并可用于治疗免疫和自身免疫病症。这些化合物还用于治疗由炎症或免疫病症导致的或特征在于炎症或免疫病症的多种疾病中的一种或多种。因此，这些化合物可以用于治疗由炎症导致的疾病并且还可以用于治疗引起炎症的疾病。这些化合物用于治疗哺乳动物，优选人。将用本文所述的化合物“治疗”疾病定义为将一种或多种本文所述的化合物与或不与其它治疗剂一起施用，以便预防、减轻或消除疾病或疾病的一种或多种症状，或延缓疾病或疾病的一种或多种症状的发展，或减轻疾病或疾病的一种或多种症状的严重程度。将用本文所述的化合物的“治疗用途”定义为使用一种或多种本文所述的化合物治疗如上定义的疾病。化合物的“治疗有效量”为当给药于个体时足以预防、减轻或消除疾病或疾病的一种或多种症状，或延缓疾病或疾病的一种或多种症状的发展，或减轻疾病或疾病的一种或多种症状的严重程度的该化合物的用量。可以将“治疗有效量”分一次或多次进行给药。

可以用本发明的化合物和方法治疗的个体包括脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人。

可以用本发明的化合物和方法治疗的疾病包括炎症、炎症反应、炎性疾病和免疫病症。应注意炎性疾病可以由免疫病症导致并且免疫病症通常伴有炎症，因此，可以用本发明的化合物和方法同时治疗炎症和免疫病症。可以用本发明的化合物和方法治疗的疾病非限制性地包括多发性硬化《包括慢性多发性硬化)；滑膜炎；全身性炎性脓毒病；炎性肠病；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；阿耳茨海默氏病；动脉粥样硬化；类风湿性关节炎；青少年型类风湿性关节炎；肺的炎性情况；哮喘；皮肤的炎性情况和疾病；接触性皮炎；肝的炎症和自身免疫性情况；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；自身免疫性胆管炎；酒精性肝病；I型糖尿病和/或其并发症；II型糖尿病和/或其并发症；动脉粥样硬化；局部缺血性疾病如中风和/或其并发症；和心肌梗塞。在另一个实施方案中，本发明所治疗的炎性疾病或免疫病症是多发性硬化。在另一个实施方案中，本发明所治疗的炎性疾病或免疫病症是慢性多发性硬化。在另一个实施方案中，本发明所治疗的炎性疾病或免疫病症是由中风所导致的免疫并发症。

给药方式

可以通过本领域中公知的任意途径将用于本发明的化合物给药于哺乳动物，优选人，所说的途径非限制性地包括这里所公开的途径。给药方法非限制性地包括静脉内、口服、动脉内、肌内、局部给药、通过吸入给药(例如作为雾或喷雾剂)、通过鼻粘膜、皮下、经皮、腹膜内、胃肠、直肠途径给药和直接针对具体或受侵袭的器官进行给药。口服给药是优选的给药途径。用于本发明的化合物可以以片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊剂、粒剂、注射剂、霜剂、溶液剂、栓剂、灌肠剂、结肠灌洗液、乳剂、分散体、食品预混合物的形式和其它合适的形式进行给药。所说的化合物还可以以脂质体制剂的形式被给药。还可以将所述的化合物以前体药物形式进行给药，其中所说的前体药物可在所治疗的个体体内转化成治疗有效的形式。其它给药方法是本领域中公知的。

本发明的化合物可以以约0.1μg/kg至约300mg/kg或约1.0μg/kg至约40mg/kg体重或约1.0μg/kg至约20mg/kg体重，优选约1.0μg/kg至约10mg/kg体重剂量范围内的有效量被给药。可以使用的其它剂量有约0.01mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1mg/kg体重、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重或约50mg/kg体重。可以将本发明的化合物以单次日剂量进行给药，或可以将总日剂量分成每天2、3或4次分剂量进行给药。

便利的是将含有本文所述的化合物的药物剂型与无毒的药物有机载体或无毒的药物无机载体混合。典型的可药用的载体包括例如甘露醇、脲、葡聚糖、乳糖、马铃薯和玉米淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇类、乙基纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、碳酸钙、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、碳酸钠、明胶、碳酸钾、硅酸和其它常用的可接受的载体。药物剂型还可以包含无毒的辅助物质，如乳化剂、防腐剂或湿润剂等。合适的载体为不会导致不能忍受的副作用，但允许化合物在体内保持其药理活性的载体。用于肠胃外和非肠胃外药物递送的制剂是本领域中公知的并且描述在《Remington：制药科学与实践》(Remington：TheScience和Practice of Pharmacy)第20版，Lippincott，Williams &Wilkins(2000)中。可以使用本领域众所周知的常用压片机和胶囊填充机配制固体剂型，如片剂、胶囊剂和粉剂。固体剂型(包括用于口服给药的单位剂型呈递形式的片剂和胶囊)可以含有任意数目的本领域中公知的其它非活性组分，包括常用添加剂，如赋形剂；干燥剂；着色剂；粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润滑剂，诸如月桂基硫酸钠。可以按照标准制药实践中众所周知的方法给片剂包衣。可以用公知的液体载体(包括水性和非水性载体)来配制用于摄取的液体形式，所述载体如无菌水、无菌盐水、混悬液、水包油和/或油包水型乳剂等。液体制剂也可以含有任意数目的其它非活性组分，包括着色剂、芳香剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、稳定剂等。为了进行肠胃外施用，可以将用于本发明的化合物以该化合物在含有或不含其它表面活性剂或辅剂的生理上可接受的稀释剂或无菌液体载体，诸如水、盐水或油中的溶液或混悬液的可注射剂量形式进行给药。载体油的解释性实例包括动物油和植物油(例如花生油、大豆油)、石油来源的油(例如矿物油)和合成的油。一般来说，就可注射的单位剂量而言，无菌液体，如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液和乙醇以及二元醇溶液，如丙二醇或聚乙二醇为优选的液体载体。

优选配制所选药物单位剂量并将其给药以便提供药物在血液、组织、器官或其它体内靶区域中的确定的终浓度。可以根据经验确定本发明化合物的最佳有效浓度并且其将取决于疾病的类型和严重程度、施用途径、疾病的发展和患者的健康状况、体重和身体面积。这些测定是本领域技术人员熟知的。可以将用于本发明的化合物作为单一活性组分给药，或可以将它们与另一种活性组分联合给药。

药盒

本发明还提供了含有用于治疗疾病的材料的制品和药盒，所述的疾病如炎性疾病、自身免疫疾病、多发性硬化(包括慢性多发性硬化)；滑膜炎；全身性炎性脓毒病；炎性肠病；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；阿耳茨海默氏病；动脉粥样硬化；类风湿性关节炎；青少年型类风湿性关节炎；肺的炎性情况；哮喘；皮肤炎性情况和疾病；接触性皮炎；肝的炎症和自身免疫性情况；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；自身免疫性胆管炎；酒精性肝病；I型糖尿病和/或其并发症；II型糖尿病和/或其并发症；动脉粥样硬化；局部缺血性疾病如中风和/或其并发症；和心肌梗塞；或所述的制品或药盒可用于抑制SSAO酶活性(无论该酶活性是因可溶性SSAO酶或膜结合的VAP-1蛋白还是因它们两者所导致的)和/或抑制与VAP-1蛋白的结合。所述的制品包括带有标签的容器。合适的容器包括例如瓶、小瓶和试管。容器可以由多种材料如玻璃或塑料制成。容器中装有含活性剂的组合物，所述的活性剂可有效治疗疾病或用于抑制SSAO或VAP-1酶活性或与VAP-1蛋白的结合。组合物中的活性剂为式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X化合物中的一种或多种。容器上的标签标示组合物可用于治疗疾病，如炎性或自身免疫病或用于抑制SSAO或VAP-1酶活性或与VAP-1蛋白的结合，并且还可以标示体内或体外使用，诸如如上所述的那些用途的指导。

本发明还提供了药盒，它包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X化合物中的任意一种或多种。在某些实施方案中，本发明的药盒包含上述容器。在其它实施方案中，本发明的药盒包含上述容器和包含缓冲剂的第二种容器。它可以进一步包括从商业和使用者的观点而言所希望的物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、填充剂、注射针头、注射器和带有实施本文所述的任意方法(如用于治疗自身免疫或炎性疾病的方法和用于抑制SSAO或VAP-1酶活性或与VAP-1蛋白的结合的方法)的技术说明的包装插件。

在其它方面中，所述的药盒可以用于本文所述的任意方法，包括，例如用于治疗患有自身免疫或炎性疾病，如多发性硬化或缺血性疾病(诸如中风)及其后遗症的个体。

可以通过下面的非限制性实施例对本发明进一步理解。

                       实施例

                       实施例1

                 通式I化合物的前体的合成

将3-溴-2-甲基-丙烯(2)(1.86ml，17.9mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(1)(3.32g，17.9mmol)在DMF(40ml)中的混合物在90℃下加热4小时，然后将其冷却，用H₂O(40ml)进行稀释。将所得的混合物用EtOAc(2×30ml)进行萃取。将所合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩，得到固体形式的2-(2-甲基-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮(3)(2.6g，72％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.78(s，3H)，4.25(s，2H)，4.85(s，1H)，4.92(s，IH)，7.73-7.79(m，2H)，7.87-7.92(m，2H)。

将2-(2-甲基-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮(3)(1.0g，4.97mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.13g，4.97mmol)在CCl₄(40ml)中的混合物回流4小时。将该混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物在柱上进行纯化(硅胶，2-10％EtOAc/己烷)，得到2-(2-溴甲基-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮(4)。

                        实施例1A用2-(2-溴甲基-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮(4)来合成式I化合物的一般方法

向NaH(1.1当量)在DMF(30ml)中的混悬液中加入相当于Ia或Ib型基团的前体的酰胺(1当量)在DMF(5.0ml)中的溶液或相当于Ic型基团的前体的吲哚、苯并咪唑、苯并吡唑或苯并三唑。(用不能通过2-(2-溴甲基-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮进行的不同方法来合成具有式Id型基团的化合物；见上面标题为“制备式I化合物的一般方法”的部分)。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入2-(2-溴甲基-烯丙基)-异吲哚-1，3-二酮(1.2当量)在DMF(5.0ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下在N₂下搅拌一整夜，然后将其真空浓缩。将残余物在柱上进行纯化(硅胶，20-40％EtOAc/己烷)，得到相应的被烷基化的酰胺。

用具有Ia型基团的化合物来对该反应进行举例说明：将下式化合物

与4反应，得到

然后，用所公开的方法除去邻苯二甲酰亚氨基，例如通过使其与水合肼接触(例如，在1M水合肼的无水乙醇溶液中1小时)来除去所说的基团。所得的化合物为下式化合物。

                         实施例1B

                     式I-f化合物的合成

1，1-二氯-2-苯基环丙烷(Ex1b-2)的合成：

向配有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入苯乙烯(Ex1b-1)(14.3ml，125mmol)、氯仿(12.5ml)、氯化三乙基苄基铵(0.5g，2.20mmol)、二氯甲烷(6.5ml)以及氢氧化钠(19.2g)在水(19.2ml)中的溶液。

将该混合物剧烈搅拌。使反应温度升温至40℃，然后将其保持在大约40-45℃。在1小时后，将该反应混合物在55-60℃的油浴中再加热1小时。然后，将该反应混合物倾倒到H₂O(30ml)中并用石油醚(2×30ml)对其进行萃取。将所合并的有机层用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种油状物。使该油状物通过一根20-cm的Vigreux柱进行蒸馏，收集105℃(17mmHg)下的级分(15.5g，66.5％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ 1.87(dd，J＝7.5，8.7Hz，1H)，1.98(dd，J＝7.5，10.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝8.7，10.5Hz，1H)，7.3-7.45(m，5H)。

阿托醛二乙缩醛(Ex1b-3)的合成：

将1，1-二氯-2-苯基环丙烷(15.5g，82.8mmol)和氢氧化钠(13.2g，4当量)在乙醇(130ml)中的混合物回流24小时。将该反应倾倒到H₂O(30ml)中并用石油醚(2×30ml)对其进行萃取。将所合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并对其进行过滤。将滤液真空浓缩，得到一种油状物。使该油状物通过一根20-cm的Vigreux柱进行蒸馏，得到产物的纯品(11.4g，67％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.21(t，J＝6.9Hz，6H)，3.55(m，2H)，3.65(m，2H)，5.24(s，1H)，5.66(m，2H)，7.30(m，3H)，7.54(m，2H)。

阿托醛(Ex1b-4)的合成：

一次性向冷却的阿托醛二乙缩醛(9.98g，48.4mmol)中加入所有被冷却了的甲酸(12mL)和水(4mL)的混合物。用TLC对反应进行监测，在10分钟后，通过加入石油醚和水迅速终止反应。将该混合物转移到一个分液漏斗中并根据需要向其中再加入一些石油醚和水。将水层用石油醚(2×30ml)进行洗涤。然后，将所合并的有机层用硫酸钠干燥并将其真空浓缩，得到一种油状物。将该油状产物溶解于乙醚(7ml)和石油醚(7ml)的混合物中。将所得的溶液冷却至-50℃。形成一种晶状固体。将该固体滤出，在真空下干燥几分钟，然后将其储存在-20℃下(4.63g，72.4％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ6.19(d，J＝0.6Hz，1H)，6.64(d，J＝0.6Hz，1H)，7.35-7.5(m，5H)，9.84(s，1H)。

在Organic Syntheses Collective第7卷，第12页和Annual Volume 60，第6页中对Ex1b-4化合物的合成进行了描述。

Ex1b-5化合物的合成：

在0℃下，向冷却的阿托醛(2.60g，19.7mmol)在THF(16ml)中的溶液中滴加甲基溴化镁(14.8ml，20.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后通过加入H₂O(30ml)终止反应。进行层分离。将水层用CH₂Cl₂(2×30ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并对其进行过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，10-25％EtOAc/己烷)，得到一种油状物(2.98g，100％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.33(d，J＝6.3Hz，1H)，1.66(s，1H)，4.84(q，J＝5.7Hz，1H)，5.28(d，J＝0.9Hz，1H)，5.37(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35-7.45(s，1H)。

Ex1b-6化合物的合成

向冷却的醇(Ex1b-5)(1.29g，8.7mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.34g，9.14mmol)和三苯基膦(2.40g，9.1 4mmol)在新蒸馏的THF(28ml)中的溶液中滴加DEAD(1.59g，9.14mmol)在THF(5ml)中的溶液。然后，除去冰浴并将该反应在N₂下在室温下搅拌一整夜。在真空下除去溶剂。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，10-20％EtOAc/己烷)，得到一种油状物(1.23g，51％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.72(d，J＝6.3Hz，3H)，4.12(q，J＝7.2Hz，1H)，5.42，(d，J＝2.1Hz，1H)，5.45(d，J＝2.1Hz，1H)，5.54(m，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.39(m，2H)，7.65(m，2H)，7.75(m，2H)。

Ex1b-7化合物的合成：

将Ex1b-6(0.402g，1.45mmol)和水合肼(0.127ml，2.17mmol)在乙醇(10ml)中的混合物回流1.5小时。然后，将其冷却并用6N HCl(1.0ml)进行处理。将所得的反应混合物在90℃下加热45分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于H₂O中并将其过滤以除去不溶性固体。将滤液用醚(20ml)洗涤，然后通过加入1N NaOH溶液将其碱化至pH～9-10。将该碱性溶液用NaCl饱和并用乙醚(2×30ml)对其进行萃取。然后，所合并的醚层用H₂O(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩。然后，将该胺残余物溶解于乙醚(3.0ml)中，并向其中加入2N HCl的乙醚溶液(3.62ml，7.24mmol)。形成盐酸盐，其立即沉淀出来。将其滤出并真空干燥，得到一种固体(0.170g，63.8％)。Mp：175-178℃。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，4.45(q，J＝6.6Hz，1H)，5.22(s，1H)，5.37(s，1H)，7.19-7.32(m，5H)。

Ex1b-8化合物的合成：

用Cl₂气向冷却下的Ex1b-6(0.286g，1.03mmol)在CH₂Cl₂(12ml)中的溶液中(避光)鼓泡15分钟。然后，停止Cl₂气体鼓泡并将反应混合物搅拌10分钟，此时TLC表明反应完全。将该反应混合物倾倒到盐水中并用石油醚(2×30ml)对其进行萃取。将所合并的有机层用2％碳酸氢钠，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥，将其真空浓缩，得到一种油状粗品。然后，将该油状物用快速柱色谱进行纯化(硅胶，10％EtOAc/己烷)，得到二氯化产物(0.296g，82.4％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.66(d，J＝7.2Hz，3H)，4.13(d，J＝12.6Hz，1H)，4.65(d，J＝12.3Hz，1H)，4.99(q，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.34(m，5H)，7.50-7.61(m，2H)，7.69-7.81(m，2H)。

化合物Ex1b-10a和Ex1b-10b的合成

用Ian McDonald在J.Med.Chem.1985，28，186-193中所述的方法，经中间体化合物Ex1b-9a和Ex1b-9b得到终产物Ex1b-10a和Ex1b-10b。

按照McDonald等人的方法，将化合物Ex1b-8和DBU在二甲基亚砜中在约95℃下加热约4小时。将该混合物冷却，用冷水稀释，然后用乙醚萃取。将乙醚浓缩并将产物用柱色谱进行纯化，从而得到Ex1b-9a和Ex1b-9b的混合物。

然后，将化合物Ex1b-9a和Ex1b-9b用水合肼在EtOH中在回流下脱保护约90分钟。将该混合物冷却，向其中加入18％HCl水溶液，然后将该混合物在约90℃下再加热约45分钟。将该混合物冷却并对其进行过滤；然后，将滤液蒸发至干。将残余物用乙醇萃取，将该乙醇溶液蒸发，从而得到Ex1b-10a和Ex1b-10b。可以将该化合物重结晶，例如用乙醇/乙醚混合物重结晶。用本领域已知的方法，例如HPLC对该E和Z异构体进行分离。

                        实施例2

             制备式II化合物的一般合成方法

式II的化合物是用下面结构式的化合物作为起始材料来进行制备的：

其中n2是0、1或2。

例如，向冷却的二氢化茚-1-酮31(3.0g，22.73mmol；Aldrich)在THF(100ml)中的溶液中滴加LDA溶液(1M，23ml，23mmol)。在将其在-78℃下在N₂下搅拌30分钟后，向其中加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺32(5.5g，22.91mmol)在THF(30ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌一整夜。在真空下除去溶剂。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，20-40％EtOAc/己烷)，得到2-(1-氧代-二氢化茚-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮33。

向2-(1-氧代-二氢化茚-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮33(2.7g，9.27mmol)在MeOH(40ml)中的溶液中加入NaBH₄(0.35g，9.27mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌4小时，然后通过加入3％HCl水溶液终止反应。将该混合物用EtOAc(3×20ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩，得到产物的粗品(2.71g，100％)。该粗品不经进一步纯化直接用于下一步。

向冷却的得自上面步骤的粗品(2.7g，9.22mmol)、Et₃N(1.93ml，13.82mmol)在CH₂Cl₂(75ml)中的混合物中分批加入TsCl(1.76g，9.22mmol)。在完全加入TsCl后，将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用H₂O(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，5-10％EtOAc/己烷)，得到甲苯磺酸酯34。

向甲苯磺酸酯在DMSO中的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。将所得的混合物加热至60℃加热2小时。在将其冷却至室温后，向该反应混合物中加入H₂O。将所得的混合物用EtOAc进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，5-10％EtOAc/己烷)，得到相应的1H-茚衍生物35。

然后，通过用所公开的方法(例如肼解)从氮上除去邻苯二甲酰保护基来获得目标化合物36。

                         实施例3

通式IV所包含的化合物3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯基胺的合成

向NaH(0.55g，21.77mmol)在THF(40ml)中的混悬液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(5.0g，21.8mmol)在THF(10ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟，然后向其中加入苄基三氟甲基酮(3.5ml，21.77mmol)在THF(10ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入10％HCl水溶液终止反应。将所得的混合物用EtOAc(3×20ml)萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)并对其进行过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，10％EtOAc/己烷)，得到油状物形式的3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯酸乙酯(4.0g，71％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.23-1.33(m，3H)，4.10(s，2H)，4.15-4.31(m，2H)，5.76，6.49(两个宽的s，共1H)，7.15-7.41(m，5H)。

在-78℃下，在N₂下，向冷却的3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯酸乙酯(4.0g，15.5mmol)在CH₂Cl₂/己烷(7.0/23.0ml)中的溶液中加入DIBAL在己烷(1M，36ml，36mmol)中的溶液。将所得的混合物在-78℃下，在N₂下搅拌3小时，然后通过加入MeOH(约5.0ml)终止反应。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于略呈酸性的H₂O(20ml)中。将该水溶液用EtOAc(3×30ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩，得到一种油状物(3.3g，100％)，其不进行任何纯化直接用于下一步。

向得自前一步的醇(3.3g，15.3mmol)、PPh₃(4.28g，16.2mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.4g，16.4mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(2.65ml，16.3mmol)在THF(10ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下在N₂下搅拌一整夜。在减压下除去溶剂。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，20-30％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的2-(3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯基)-异吲哚-1，3-二酮(4.0g，76％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.48，3.78(两个s，共2H)，4.33，4.57(两个宽s，共2H)，5.56，6.30(两个t，J＝6Hz，共1H)，7.11-7.36(m，5H)，7.67-7.76(m，2H)，7.78-7.88(m，2H)。

将2-(3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯基)-异吲哚-1，3-二酮(1.75g，5.07mmol)、水合肼(0.18ml，5.78mmol)在MeOH(20ml)中的混合物回流4小时。将该混合物真空浓缩。将残余物重新溶解于MeOH(20ml)中。向该溶液中加入18％HCl水溶液。将所得的混合物回流40分钟，然后将其冷却至室温，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于H₂O(10ml)中。将水层用乙醚(2×20ml)洗涤。通过加入NaOH使水层呈碱性。将所得的碱性溶液用NaCl饱和，用乙醚(3×30ml)萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并将其浓缩。将残余物溶解于乙醚(5ml)中。向该溶液中加入HCl的乙醚溶液(2M，5ml，10mmol)。将所形成的白色固体滤出，用乙醚洗涤，然后将其干燥(0.5g，40％)，从而得到3-苄基-4，4，4-三氟-丁-2-烯基胺。Mp 170℃(分解)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ3.47，3.56(两个s，共2H)，3.64，3.71(两个dt，J＝6，3Hz，共2H)，5.68，6.27(两个t，J＝6Hz，共1H)，7.06-7.33(m，5H)。

                       实施例3A

      α-二氟甲基苯基丙氨酸，一种通式V所包含的化合物

在下面给出了α-二氟甲基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐合成的特定实例，其是由可通过商业途径获得的L-苯基丙氨酸甲酯(Aldrich)开始的。

N-甲酰基-L-苯基丙氨酸甲酯。将甲酰胺(276μL，6.95mmol)、L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1g，4.64mmol)和甲苯(50ml)合并。在烧瓶上安装Dean-Stark分水器，将该系统加热回流4.5小时。将混合物冷却至室温，在真空下除去溶剂。将油状物粗品用柱色谱进行纯化(MeOH/CH₂Cl₂ 1％，2％，5％)，得到0.79g(82％)琥珀色的油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.10(dd，J＝5.7，14.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝5.7，14.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.96(m，1H)，6.22(宽s，1H)，7.10(m，2H)，7.27(m，3H)，8.15(s，1H)。

2-异氰基-3-苯基-丙酸甲酯。将磷酰氯(0.41ml，4.52mmol)缓慢加入到N-甲酰基-L-苯丙氨酸甲酯(0.78g，3.76mmol)、三乙胺(1.57ml，11.3mmol)和CH₂Cl₂(8ml)中，同时将其在0℃下进行搅拌。将该混合物在N₂下在降低的温度下进行搅拌，同时用TLC对该反应进行监测。在1小时后，通过加入冰冷的5％NH₄OH终止反应。进行层分离，将水层用CH₂Cl₂进行萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。将粗品用柱色谱进行纯化(100％CH₂Cl₂，1％MeOH/CH₂Cl₂)，得到0.25g(35％)澄清的油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.13(dd，J＝8.2，13.8Hz，1H)，3.26(dd，J＝4.6，14.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.46(dd，J＝5.0，8.2Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.33(m，3H)。

2-苄基-3，3-二氟-2-异氰基-丙酸甲酯。在0℃下，将2-异氰基-3-苯丙酸甲酯在最少量THF(2.0ml)中的溶液加入到进行着搅拌的NaH在THF(20ml)中的混悬液中。在10分钟后，向该混合物中通入氯二氟甲烷气体30分钟。这时，将烧瓶盖上盖子，将该混合物逐渐加温至室温，同时将其再搅拌3小时。加入20％乙酸(680ml)终止反应并将该混合物真空浓缩。将残余的液体用乙醚(2×20ml)进行萃取。将醚层用水、饱和碳酸氢钠和盐水进行洗涤，然后将其用Na₂SO₄干燥，浓缩。将粗品用柱色谱进行纯化(CH₂Cl₂/己烷1∶1)，得到52mg(16％)澄清的黄色液体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.20(dd，J＝13.6，36.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，6.03(t，J＝53.7Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.31(m，3H)。

α-二氟甲基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐。将2N HCl/乙醚(0.6ml)溶液加入到腈在最少体积的甲醇中的溶液中。将该混合物加热至50℃加热1小时，然后将其真空浓缩。在加入乙醚时，产物沉淀出来，将其在真空下分离出来，从而得到一种白色泡沫。为了除去分析HPLC表明的痕量杂质，将该泡沫溶解于水和乙醚的混合物中。将水层分离出来，用NaOH溶液将其pH调至10，然后将其用乙醚进行萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并对其进行浓缩。用2N HCl/乙醚进行处理将该产物转化成盐酸盐。¹H NMR是在CDCl₃中在300MHz仪器上进行的。没有对该光谱进行充分解析。光谱中的峰很宽。HRMS(MALDI-FTMS)C₁₁H₁₄NF₂O₂ m/z(M+H⁺)的计算值为230.0987，实测值为230.0985；HPLC：Vycac C18，10-35％B 20min，0.1％TFA的H₂O溶液/CH₃CN，210nm，1mL/min，t_R＝8.26分钟。

                        实施例3B

      2-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-1-苯基-乙醇二盐酸盐

                (一种通式VI所包含的化合物)

将氧化苯乙烯(57μL，0.5mmol)滴加到1，2-二氨基-2-甲基丙烷(100μL)的溶液中。在烧瓶上安装冷凝器并将其加热至65℃加热约90分钟。将该混合物冷却至室温并将该样品真空浓缩。将残余物溶解于水中并用乙醚对其进行洗涤。将有机层用水进行洗涤。将水层合并，用冰乙酸酸化，用0.45μ滤器过滤，然后用HPLC对其进行纯化。

HPLC条件如下：

柱：Dynamax C18 60，1×10in.

梯度：7-14％B，30分钟。

溶剂：A)0.1％TFA/H₂O；B)0.1％TFA/CH₃CN

检测器：254nm

流速：10mL/min

用分析HPLC(Vydac C18，10-50％B，20min，1mL/min，210/254nm)和电喷射质谱对级分进行检查。将包含产物的级分合并，将其冷冻干燥，从而得到9mg(10％)白色残余物。在干燥后，将残余物溶解于最小体积的甲醇(50-75μl)和1N HCl/乙醚中。在5-10分钟后除去溶剂。再向残余物中加入一些乙醚以使产物沉淀，然后在真空下除去醚，将样品真空干燥。¹HNMR(300MHz，MeOH-d₄)δ1.55(s，6H)，3.36(m，2H)，3.47(m，2H)，5.16(dd，J＝1.85，6.50Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.40(m，2H)，7.48(m，2H)；MS(MALDI-FTMS)预期：209.1648(M+H)；实测值：209.1649(M+H)。

                          实施例3C

1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-丙-2-炔基胺(通式VII所包含的化合物)

将4-(4-甲氧基苯基)丁酸(5.0g，25.8mmol)和浓H₂SO₄(催化量)在MeOH(30ml)中的混合物回流3小时。将该混合物浓缩以除去过量的MeOH。将残余物用EtOAc(30ml)稀释并分别用H₂O(20ml)、饱和NaHCO₃(2×15ml)、H₂O(20ml)和盐水(30ml)对其进行洗涤。然后，将有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩，从而得到4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(5.3g，100％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.89(p，J＝6.6Hz，2H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.76(s，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)。

在-78℃下，在N₂下，向冷却的4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(3.6g，17.3mmol)在CH₂Cl₂(40ml)中的溶液中滴加DIBAL在己烷中的溶液(1.0M，18.0ml，18mmol)。将所得的混合物在-78℃下，在N₂下搅拌3小时，然后通过加入MeOH(约5ml)终止反应。将所得的混合物逐渐加温至室温，将其过滤。将滤液真空浓缩，得到油状物形式的4-(4-甲氧基-苯基)丁醛(3.06g，100％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.91(p，J＝7.5Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，9.73(s，1H)。将该残余物不经任何纯化直接用于下一步。

向冷却的4-(4-甲氧基-苯基)-丁醛(1.13g，6.35mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入溴化乙炔基镁在THF中的溶液(0.5M，14.0ml，7.0mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌3小时，然后通过加入稀HCl溶液终止反应。进行层分离。将水层用EtOAc(3×20ml)处理。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，25-30％EtOAc/己烷)，得到油状物形式的6-(4-甲氧基-苯基)-己-1-炔-3-醇(0.61g，47％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.71-1.81(m，4H)，2.46(s，1H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.38(宽s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)。

向6-(4-甲氧基苯基)-己-1-炔-3-醇(0.6g，2.94mmol)、PPh₃(0.77g，2.94mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.43g，2.94mmol)在THF(20ml)中的混合物中加入DEAD(0.48ml，2.94ml)在THF(5.0ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下在N₂下搅拌一整夜。在除去溶剂后，将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，20-40％EtOAc/己烷)，得到2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-丙-2-炔基}-异吲哚-1，3-二酮(0.62g，63％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.58-1.81(m，2H)，2.00-2.21(m，2H)，2.36(宽s，1H)，2.55-2.65(m，2H)，3.77(s，3H)，5.06(dt，J＝2.4，8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.82-7.89(m，2H)。

将2-{1-[3-(4-甲氧基苯基)-丙基]-丙-2-炔基}-异吲哚-1，3-二酮(0.62g，1.86mmol)、H₂NNH₂*xH₂O(0.06ml，1.93mmol)在MeOH(20ml)中的混合物回流3小时。然后，向其中加入6N HCl(5.0ml)。将该混合物继续回流45分钟，然后将其冷却，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于H₂O(10ml)中。将该水溶液用乙醚(2×20ml)进行洗涤。将该水溶液的pH用NaOH碱化至约12，用NaCl饱和，然后用醚(3×30ml)对其进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙醚(2ml)中。向溶液中加入HCl的乙醚溶液(1.0M，5.0ml，5.0mmol)。将沉淀出来的固体滤出，用乙醚洗涤，干燥，得到1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-丙-2-炔基胺盐酸盐(0.31g，70％)。mp：175℃(分解)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ1.51-1.71(m，4H)，2.41-2.49(m，2H)，2.77-2.79(m，1H)，3.62(s，3H)，3.89-3.96(m，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)。

                         实施例3D

1-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-丁基胺(通式VII所包含的化合物)

在0℃下，在N₂下，向冷却的4-(4-甲氧基-苯基)-丁醛(1.03g，5.78mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入溴化3，4-二氟苯基镁在THF中的溶液(0.5M，13ml，6.5mmol)。将所得的混合物在0℃下在N₂下搅拌3小时，通过加入H₂O终止反应。进行层分离。将水层用EtOAc(3×20ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，20-40％EtOAc/己烷)，得到固体形式的1-(3，4-二氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-醇(0.25g，15％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.35-1.69(m，4H)，2,55(t，J＝7.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.49-4.66(m，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-7.22(m，5H)。

将1-(3，4-二氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-醇(0.25g，0.86mmol)、PPh₃(0.23g，0.88mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.13g，0.88mmol)在THF(30ml)中的混合物用DEAD(0.14ml，0.88mmol)在THF(5.0ml)中的溶液进行处理。将所得的混合物在室温下在N₂下搅拌一整夜，然后将其真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，20-30％EtOAc/己烷)，得到固体形式的2-[1-(3，4-二氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.1g，27％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.51-1.82(m，4H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.59-4.69(m，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94-7.20(m，9H)。

将2-[1-(3，4-二氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-异吲哚-1，3-二酮(0.1g，0.24mmol)、H₂NNH₂*xH₂O(10μl，0.32mmol)在MeOH(5ml)中的混合物回流3小时。向其中加入16N HCl(2.0ml)。将该混合物继续回流45分钟，然后将其冷却至室温，将其真空浓缩。将残余物溶解于H₂O(10ml)中，用乙醚(2×10ml)进行洗涤。通过加入NaOH将水层碱化至pH 14，用NaCl饱和，用乙醚(3×20ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙醚(约2ml)中。向该溶液中加入HCl的乙醚溶液(1.0M，2.0ml)。收集沉淀出来的固体，用乙醚洗涤，干燥(10mg，13％)，得到产物1-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-丁基胺。mp：200℃(分解)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ1.13-1.47(m，2H)，1.62-1.87(m，2H)，2.22-2.47(m，2H)，3.62(s，3H)，4.07-4.15(m，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88-7.22(m，5H)。

                          实施例3E

        1-(3-苯基-丙基)-烯丙基胺(通式VII所包含的化合物)

将4-苯基丁酸(3.64g，23.95mmol)、H₂SO₄(几滴，催化量)在MeOH(17ml)中的混合物回流3小时。TLC表明没有起始材料存在。将该混合物真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(30ml)中，用饱和NaHCO₃(2×20ml)、H₂O(2×20ml)和盐水(30ml)进行洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液真空浓缩，从而得到一种油状物(3.55g，90％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.93-2.03(m，2H)，2.46(t，J＝5.88Hz，2H)，2.67(t，J＝5.97Hz，2H)，3.67(s，3H)，7.12-7.22(m，3H)，7.24-7.33(m，2H)。

在-78℃下，在N₂下，向冷却的4-苯基丁酸甲酯(3.55g，19.94mmol)在CH₂Cl₂(40ml)中的混合物中滴加DIBAL在己烷中的溶液(1M，22ml，22mmol)。将所得的混合物在-78℃下，在N₂下搅拌3小时，然后通过加入MeOH(5.0ml)终止反应。将该混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到一种油状物(2.84，96％)。H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(t，J＝6.0Hz，2H)，7.11-7.22(m，3H)，7.24-7.35(m，2H)，9.76(s，1H)。

在N₂下向冷却的4-苯基丁醛(2.84g，19.16mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入溴化乙烯基镁在THF中的溶液(1M，19.2ml，19.2mmol)。将所得的混合物在室温下在N₂下搅拌3小时，然后将其倾倒到冰-H₂O中。将该混合物用CH₂Cl₂(2×30ml)进行萃取。将所合并的有机层干燥(MgSO₄)并对其进行过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，10-20％EtOAc/己烷)，得到油状物形式的6-苯基-己-1-烯-3-醇(1.56g，46％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.50-1.82(m，5H)，2.65(t，J＝6.04Hz，2H)，4.08-4.15(m，1H)，5.11(dd，J＝8.28，1.03Hz，1H)，5.22(dt，J＝13.8，1.16Hz，1H)，5.81-5.91(m，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.25-7.32(m，2H)。

向6-苯基-己-1-烯-3-醇(1.53g，8.68mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.28g，8.68mmol)和PPh₃(2.28g，8.68mmol)在THF(30ml)中的混合物中加入DEAD(1.41ml，8.68mmol)在THF(5.0ml)中的溶液。将所得的反应混合物在N₂下在室温下搅拌一整夜。将其真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，10-15％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物形式的2-[1-(3-苯基-丙基)-烯丙基]-异吲哚-1，3-二酮(1.47g，89％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.50-1.70(m，2H)，1.88-2.01(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.57-2.69(m，2H)，4.76(q，J＝6.04Hz，1H)，5.15-5.25(m，2H)，6.14-6.26(m，1H)，7.08-7.19(m，3H)，7.22-7.28(m，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.78-7.83(m，2H)。

将2-[1-(3-苯基-丙基)-烯丙基]-异吲哚-1，3-二酮(1.4g，4.58mmol)和NH₂NH₂·xH₂O(0.16ml，5.14mmol)在MeOH(20ml)中的混合物回流3小时，然后将其真空浓缩。将残余物重新溶解于MeOH(20ml)中。向该溶液中加入18％HCl水溶液(5.0ml)。将所得的混合物回流40分钟，冷却并将其过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于H₂O(10ml)中。将该溶液用乙醚(2×20ml)洗涤。通过加入NaOH水溶液使水层呈碱性。将该溶液用NaCl饱和，然后将其用乙醚(3×20ml)进行萃取。将所合并的醚层干燥(MgSO₄)并对其进行过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于少量乙醚(约2.0ml)中。向该溶液中加入HCl的乙醚溶液(2M，3.0ml，6.0mmol)。形成一种白色沉淀。将该固体滤出，用乙醚和EtOAc洗涤，然后将其干燥(0.51g，91％)，得到所需的产物1-(3-苯基-丙基)-烯丙基胺。mp：143-144℃。¹H NMR(D₂O，400MHz)δ1.58-1.75(m，4H)，2.58-2.72(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，5.32-5.41(m，2H)，5.75-5.82(m，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.31-7.41(m，2H)。

                        实施例3F

         2-氨基-N-(4-氟苄基)乙酰胺(通式IX所包含的化合物)

向冷却的4-氟苄基胺(2.3g，18.4mmol)和Et₃N(3.85ml，27.6mmol)在CH₂Cl₂(45ml)中的溶液中加入氯乙酰氯(2.49g，1.76ml)在CH₂Cl₂(5ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌一整夜，然后将其转移到一个分液漏斗中，分别用H₂O(2×50ml)、NaHCO₃(100ml)和盐水(100ml)进行洗涤，然后用MgSO₄干燥并对其进行过滤。将滤液浓缩，得到一种淡黄色的固体。将其用柱色谱进行纯化(硅胶，33％EtOAc/己烷)，得到产物的纯品(3.1g，84.5％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.24-7.36(m，2H)，7.05-7.16(m，2H)，6.71-7.02(s，1H)，4.38-4.51(d，2H)，4.03-4.10(s，1H)。

向2-氯-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺(0.2g，1mmol)和KI(催化量)在DMF(10ml)中的溶液中加入浓NH₃·H₂O(0.4ml)。将所得的混合物在60℃下加热1.5小时。TLC表明该反应已经结束。将该反应混合物浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，5-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到产物(140mg，77.7％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.22-7.38(m，2H)，6.95-7.10(m，2H)，4.45-4.50(m，2H)，3.32-3.45(m，2H)。

向2-氨基-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺(100mg，0.55mmol)在Et₂O(20ml)中的溶液中加入HCl在Et₂O中的溶液(2.0M，0.5ml，1.0mmol)。将所得的混合物在室温下进行搅拌。通过过滤收集固体沉淀，将其用EtOAc洗涤并真空干燥，得到一种固体(40mg)。mp 114-115℃。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ7.28-7.38(m，2H)，6.92-7.06(m，2H)，4.35-4.48(m，2H)，3.25-3.30(s，2H)。HRMS C₉H₁₂FN₂O的计算值：[M+H]⁺183.0928，实测值：183.0924。

                      实施例3G

   2-氨基-N-吡啶-3-基甲基乙酰胺(通式IX所包含的化合物)

将Boc-Gly-OH(1.73g，9.9mmol)和1，3-二异丙基碳二亚胺(2.0ml，12.8mmol)在DMF(20ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。向该溶液中加入1-羟基苯并三唑(HOBt；1.74g，12.8mmol)，然后向其中加入3-氨基甲基吡啶(1.0ml，9.9mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌一整夜。将所形成的固体滤出。将滤液用H₂O(2×50ml)、饱和NaHCO₃(2×50ml)和盐水(100ml)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。在除去溶剂后，将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，CH₂Cl₂∶EtOAc∶MeOH＝3∶2∶0.03)，得到产物的纯品(2.2g，85％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ8.59-8.76(m，2H)，7.65-7.85(m，1H)，7.24-7.38(m，2H)，4.42-4.56(m，2H)，3.70-3.84(m，2H)，1.30-1.42(s，9H)。

将[(吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.5g，5.65mmol)在40ml 20％TFA的CH₂Cl₂溶液中的混合物搅拌30分钟，将其真空浓缩。将残余物用乙醚洗涤两次，将其冷冻干燥，得到一种白色粉末(1.58g，80％)。mp：87-88℃。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ8.58-8.76(m，2H)，8.35-8.42(m，1H)，7.88-8.02(m，2H)，4.52-4.6(s，2H)，3.68-3.72(s，2H)。HRMS(ESI-TOF)C₈H₁₂N₃O(MH⁺)的计算值166.0975，实测值166.0971。

                       实施例3H

  2-氨基-N-(3-氟-5-三氟甲基苄基)乙酰胺(式IX-a所包含的化合物)

[(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔-丁酯的合成：将Boc-Gly-OH(0.36g，2mmol)、1，3-二异丙基碳二亚胺(0.42ml，2.6mmol)和HOBt(0.36g，2.6mmol)在DMF(15ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟，然后将其用3-氟-5-三氟甲基-苄基胺(0.3ml，2mmol)进行处理。将所得的反应混合物在室温下搅拌一整夜。将所形成的固体滤出，将滤液用H₂O(2×50ml)、饱和NaHCO₃(2×50ml)和盐水(100mL)进行洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(硅胶，40％EtOAc/己烷)，得到产物的纯品(0.69g，96％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.41(s，9H)，3.83(d，J＝6.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，5.07-5.24(宽s，1H)，6.72-6.88(宽s，1H)，7.16-7.41(m，3H)。ESMS m/z 373(M+Na)⁺。

2-氨基-N-(3-氟-5-三氟甲基苄基)乙酰胺三氟乙酸酯：将[(3-氟-5-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.68g，1.94mmol)在20％TFA的CH₂Cl₂溶液(40ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，将其真空浓缩。将残余物用乙醚洗涤两次，得到一种白色粉末(0.69g，99％)。mp：189.5℃-190.5℃。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ3.71(s，2H)，4.34(s，2H)，7.11-7.36(m，3H)。ESMS m/z 251(M+H)⁺。C₁₂H₁₁F₇N₂O₃的计算值：C：39.57；H：3.04；N：7.69，实测值：C：39.32；H：3.36；N：7.72。

                         实施例3I

      3-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-吡咯啉，式III所包含的化合物

1-苯基磺酰基吡咯。在15分钟内，将苯磺酰氯(1.92ml，15.0mmol)在甲苯(15.0ml)中的溶液加入到吡咯(0.69ml，10.0mmol)、四丁基硫酸氢铵(0.34g，1.0mmol)和50％氢氧化钠水溶液(10.0ml)在甲苯(30.0ml)中的混合物中。将该混合物在室温下进行搅拌，用薄层色谱对该反应进行监测。在将其在室温下搅拌3小时后，TLC表明该反应已经结束。进行层分离，将将有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将该粗品用快速柱色谱法进行纯化(硅胶，30％CH₂Cl₂/己烷)，得到1.81g(87％)白色固体。M.p.86-87℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.30(m，2H)，7.17(m，2H)，7.50(m，2H)，7.57(m，1H)，7.84(m，1H)，7.87(m，1H)。

3-(3-氯苯基)乙酰基-1-苯磺酰基吡咯。将3-氯苯乙酸(0.85g，5.0mmol)和亚硫酰氯(3.0ml)在CH₂Cl₂(17.0ml)中的溶液加热回流3小时，然后将其冷却至室温并将其加入到在室温下搅拌的氯化铝(1.12g，8.4mmol)在1，2-二氯乙烷(3.0ml)中的悬浮液中。在15分钟后，向其中加入1-苯磺酰基吡咯(0.87g，4.2mmol)在1，2-二氯乙烷(3.0ml)中的溶液，将该反应混合物在室温下进行搅拌。用薄层色谱对该反应进行监测。在2小时后，将该混合物倾倒到水中并用CH₂Cl₂(3×20ml)进行萃取。将所合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)进行洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将该粗品用快速柱色谱法进行纯化(硅胶，EtOAc/己烷15-30％)，得到1.33g(88％)白色固体。M.p.106-108℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.00(s，2H)，6.70(dd，J＝1.6，3.3Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.14(dd，J＝2.2，3.3Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.57(m，2H)，7.65(m，1H)，7.77(t，J＝1.9Hz，1H)，7.91(m，2H)；MS(ESI)381.8(M⁺+Na)。

2-(3-(氯苯基)乙基-2，5-二氢-1-苯磺酰基吡咯啉。在室温下，将固体氰基硼氢化钠(0.50g，8.35mmol)十分缓慢地加入到三氟乙酸(10.0ml)中。在15分钟后，将酰化的吡咯加入到该混合物中，将其在室温下搅拌1小时。这时，再向其中十分缓慢地加入一些氰基硼氢化钠(0.50g，8.35mmol)并将该反应混合物搅拌一整夜。用水终止反应，然后用CH₂Cl₂(3×20ml)进行萃取。将所合并的有机层用饱和NaHCO₃(30ml)和盐水(30ml)进行洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将该粗品用快速柱色谱法进行纯化(硅胶，EtOAc/己烷10-20％)，得到0.28g(29％)澄清的油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.29(m，2H)，2.67(m，2H)，4.03(m，2H)，4.09(m，2H)，5.28(quint，J＝1.6Hz，1H)，6.94(m，1H)，7.08(宽s，1H)，7.15(m，2H)，7.51-7.61(m，3H)，7.83(m，2H)；MS(ESI)348.0(M⁺+H+)，370.0(M⁺+Na)。

3-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-吡咯啉盐酸盐。将钠与蒽在无水THF(50.0ml)中的溶液一起搅拌1小时。该溶液变成深蓝色，所有的钠都被消耗掉。在0℃下，向2-(3-氯苯基)乙基-2，5-二氢-1-苯磺酰基吡咯啉在THF(5.0ml)中的溶液中滴加钠蒽溶液。该混合物仍保持蓝色1分钟，然后向其中加入水。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，将所合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。用柱色谱对中性形式的产物进行分离(氧化铝，2-5％MeOH/CH₂Cl₂)并通过用HCl/乙醚进行处理将其转化成HCl盐，用乙醇/乙醚重结晶。

                 式III所包含的另外的化合物

采用上面的方案，但是用3-氟苯乙酸代替3-氯苯乙酸，制得3-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯啉盐酸盐(化合物III-1)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.38(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(t，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.87(s，2H)，5.38(s，1H)，6.83-7.01(m，3H)，7.18-7.23(m，1H)。LCMS：m/e 192.1(M⁺+1)。C₁₂H₁₅ClFNO的计算值：C；63.30；H；6.64；N；6.15。实测值：C；63.42；H；6.58；N；6.20。

用上面的方案，但是用4-氟苯乙酸代替3-氯苯乙酸，制得3-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-吡咯啉盐酸盐(化合物III-2)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.36(t，J＝5.4Hz，2H)，2.69(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.87(s，2H)，5.36(s，1H)，6.94(t，J＝6.3Hz，2H)，7.13(t，J＝6.3Hz，2H)。LCMS：m/e 192.1(M⁺+1)。C₁₂H₁₅ClFNO的计算值：C；63.30；H；6.64；N；6.15。实测值：C；63.24；H；6.81；N；6.22。

用上面的方案，但是用3-甲氧基苯乙酸代替3-氯苯乙酸，制得3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯啉盐酸盐(化合物III-3)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.37(t，J＝5.4Hz，2H)，2.70(t，J＝5.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.82(s，2H)，3.87(s，2H)，5.37(s，1H)，6.71-6.83(m，3H)，7.18(t，J＝6Hz，1H)。LCMS：m/e 204.0(M⁺+1)。C₁₃H₁₈ClNO的计算值：C；65.13；H；7.57；N；5.84。实测值：C；65.02；H；7.42；N；5.89。

用上面的方案，但是用4-甲氧基苯乙酸代替3-氯苯乙酸，制得3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯啉盐酸盐(化合物III-4)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.34(t，J＝5.4Hz，2H)，2.65(t，J＝5.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.81(s，2H)，3.87(s，2H)，5.36(宽s，1H)，6.83(d，J＝5.1Hz，2H)，7.10(d，J＝6.3Hz，2H)。LCMS：m/e 204.0(M⁺+1)。C₁₃H₁₈ClNO的计算值：C；65.13；H；7.57；N；5.84。实测值：C；64.90；H；7.86；N；5.87。

用上面的方案，但是用3，4-二甲氧基苯乙酸代替3-氯苯乙酸，制得3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯啉盐酸盐(化合物III-5)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，4.01(s，2H)，4.08(s，2H)，5.57(宽s，1H)，6.93(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.98-7.09(m，2H)。LCMS：m/e 234.4(M⁺+1)。C₁₄H₂₀ClNO₂*0.7H₂O的计算值：C；59.55；H；7.64；N；4.96。实测值：C；59.40；H；7.65；N；4.83。

通过实施例4中所述的放射性标记的苄基胺方法对以上化合物(III-1、III-2、III-3、III-4、III-5)抑制SSAO的能力进行了评估。结果如实施例22和表II中所示。

                          实施例3J

             其中n3b＝2且R₁₄＝O的通式III的化合物

用说明书中所述的一般方法制备下面的化合物：

3-[(3-氟苯氧基)甲基]1，2，5，6-四氢吡啶盐酸盐(化合物III-6)(用3-氟苯酚作为该合成中的苯酚型化合物)：¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.33(宽s 2H)，3.19(t，J＝6.3Hz，2H)，3.65(s，2H)，4.50(s，2H)，6.01(宽s，1H)，6.61-6.75(m，2H)，7.12-7.24(m，1H)。LCMS：m/z 208.0(M⁺+1)。C₁₂H₁₅ClFNO的计算值：C；59.14；H；6.20；N；5.75。实测值：C；59.11；H；6.20；N；6.04。

3-[(4-氟苯氧基)甲基]1，2，5，6-四氢吡啶盐酸盐(化合物III-7)(用4-氟苯酚作为该合成中的苯酚型化合物)：¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.11(宽s，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65(s，2H)，4.49(s，2H)，6.02(宽s，1H)，6.86-6.96(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)。LCMS：m/e 208.0(M⁺+1)。C₁₂H₁₅ClFNO的计算值：C；59.14；H；6.20；N；5.75。实测值：C；58.92；H；6.16；N；5.96。

3-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]1，2，5，6-四氢吡啶盐酸盐(化合物III-8)(用3-甲氧基苯酚作为该合成中的苯酚型化合物)：¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.33(宽s 2H)，3.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.70(s，3H)，4.49(s，2H)，6.02(宽s，1H)，6.48-6.81(m，3H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)。LCMS：m/e 220.0(M⁺+1)。C₁₃H₁₈ClNO₂的计算值：C；61.05；H；7.09；N；5.48。实测值：C；60.54；H；6.99；N；5.67。

3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]1，2，5，6-四氢吡啶盐酸盐(化合物III-9)(用4-甲氧基苯酚作为该合成中的苯酚型化合物)：¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.33(宽s 2H)，3.22(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.67(s，3H)，4.45(s，2H)，5.99(宽s，1H)，6.80-6.91(m，4H)。LCMS：m/e 220.0(M⁺+1)。C₁₃H₁₈ClNO₂的计算值：C；61.05；H；7.09；N；5.48。实测值：C；60.65；H；7.09；N；5.64。

3-[(3，4-二甲氧基苯氧基)甲基]1，2，5，6-四氢吡啶盐酸盐(化合物III-10)(用3，4-二甲氧基苯酚作为该合成中的苯酚型化合物)：¹H NMR(D₂O，300MHz)δ2.31(宽s 2H)，3.19(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.69(s，3H)，3.72(s，3H)，4.45(s，2H)，6.00(宽s，1H)，6.48(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.61(d，J＝3.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)。LCMS：m/e 250.0(M⁺+1)。C₁₃H₁₈ClNO₂的计算值：C；58.84；H；7.05；N；4.90。实测值：C；58.76；H；6.98；N；5.14。

通过实施例4中所述的放射性标记的苄基胺方法对以上化合物(III-6、III-7、III-8、III-9、III-10)抑制SSAO的能力进行评估。结果如实施例22和表II中所示。

                           实施例4

                      SSAO活性的体外抑制

如Lizcano JM.等人(1998)Biochem J.331：69所述的那样测量SSAO活性。简单地说，通过将新取出的组织切成小片并用PBS仔细对其进行洗涤来制备大鼠肺的匀浆。然后，将该组织以1∶10(w/v)的比例在10mM磷酸钾缓冲液(pH 7.8)中进行匀化并将其在1000g下在4℃下离心10分钟；将上清液保持冷冻备用。用20μm¹⁴C-苄基胺作为底物用放射化学方法测定100μl肺匀浆中的SSAO活性。在37℃下，以300μl 50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.2)的终体积进行该反应并用100μl 2M柠檬酸来终止该反应。将放射性标记的产物萃取到包含0.6％(w/v)2，5-二苯基唑(oxdazole)(PPO)的甲苯/乙酸乙酯(1∶1，v/v)中，然后进行液体闪烁计数。

使用基本如对单胺氧化酶和相关酶所述的偶联比色法测定SSAO活性(Holt A.等人(1997)《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)244：384)。用牛血浆胺氧化酶(PAO)(Worthington Biochemical，Lakewood，NJ)作为用于活性测定的SSAO来源。如下那样在96孔微量滴定板中进行SSAO试验。如果需要，将预定量的在0.2M pH 7.6的磷酸钾缓冲液中稀释的抑制剂加入到各孔中。抑制剂的量在每次试验中可变，但一般终浓度为10nM至10μM。对照不含抑制剂。为了研究可能的抑制剂的作用，将50μl的抑制剂溶液在37℃下与0.4mU PAO一起在总体积为130μl的0.2M pH 7.6的磷酸钾缓冲液中预培养30分钟。然后通过添加20μl 10mM苄胺底物开始试验并在37℃下培养20分钟。然后加入下列试剂至最终反应体积为200μl：加入50μl新制备的含有750nM香草酸(Sigma#V-2250)、400nM 4-氨基安替比林(Sigma#A-4328)和12U/ml辣根过氧化物酶(Sigma#P-8250)的显色溶液以便使得每小时有0.5OD A490的改变。其在试验的线性响应范围内。将平板在37℃下培养1小时，并且在490nm处使用微量培养板分光光度计(Power Wave 40，Bio-Tek Inst.)测定反映出SSAO活性的吸光度增加。将抑制表示为与对背景吸光度校准后的对照品相比的抑制百分比并且使用GraphPad Prism软件计算IC₅₀值。

                         实施例5

SSAO/VAP-1的SSAO活性与MAO-A和MAO-B活性的抑制比较。

通过测定体外抑制MAO-A和MAO-B活性的能力测试不同SSAO抑制剂的特异性。重组人MAO-A和人MAO-B酶获自BD Biosciences(MA，USA)。按照与SSAO类似的方式测定MAO活性，但不进行用抑制剂或底物进行的预培养。如果需要，向每个孔中加入预定量的在0.2M pH 7.6的磷酸钾缓冲液中稀释的抑制剂。抑制剂的量在每次试验中可变，但一般终浓度为50nM至1mM。对照不含抑制剂。然后将下列试剂加入到在0.2MpH 7.6磷酸钾缓冲液中的200μl最终反应体积中：0.04mg/ml MAO-A或0.07mg/ml MAO-B酶、15μl 10mM酪胺底物(用于MAO-A)或15μl 100mM苄胺底物(用于MAO-B)和50μl新制备的显色溶液(如上所述)。将平板在37℃下培养60分钟。使用微量培养板分光光度计(Power Wave 40，Bio-TekInst.)在490nm处测定反映出MAO活性的吸光度增加。将抑制表示为与对背景吸光度校准后的对照品相比的抑制百分比并且使用GraphPadPrism软件计算IC₅₀值。分别将0.5和10μM的氯吉灵和帕吉林(分别为MAO-A和-B抑制剂)加入到一些孔中作为用于MAO抑制的阳性对照。

用这种方法来对是SSAO活性特异性抑制剂的化合物进行筛选。实施例23提供了一些本发明化合物的数据。

                         实施例6

                       急性毒性研究

在小鼠中测定本发明的化合物以及莫非吉兰(M1)的口服(p.o.)和静脉内(i.v.)LD₅₀值。

将6周大的C57B1/6雌性小鼠分成5只一组的组并用溶于PBS中的化合物的单次i.v.、p.o.或i.p.注射(i.v.：10-100mg/kg，100μl；i.p.：30-500mg/kg，200μl)来进行给药。对照组用相同体积的PBS p.o.或i.v.给药。每日注意外观和外表行为并测定体重，在化合物给药前(第1天)以及第3、5和7天测定体重。7天后，对动物实施安乐死并对其肝、脾和肾称重。

                          实施例7

              小鼠中胶原蛋白诱发的关节炎的抑制

在小鼠中胶原蛋白诱发的关节炎(CLA)被广泛用作人类风湿性关节炎(RA)的实验模型。CIA由针对II型胶原蛋白的特定区的自身抗体和补体介导。在本研究中使用的鼠CIA模型被称作抗体-介导的CIA，并且可以通过i.v.注射不同抗-II型胶原蛋白单克隆抗体的组合诱发(Terato K.等人(1995)《自身免疫性》(Autoimmunity.)22：137)。几种化合物已经用于成功地阻断这一模型中的炎症，包括抗-α1β1和抗-α2β2整联蛋白单克隆抗体(de Fougerolles A.R.(2000)《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)105：721)。

在本实施例中，arthrogen-胶原蛋白-诱导的关节炎抗体试剂盒购自Chemicon International(Temecula，CA)并且使用制造商的方案诱发关节炎。在第0天给小鼠i.v.注射4种抗-II型胶原蛋白单克隆抗体的混合物(各0.5mg)，随后在第3天i.p.注射25μg脂多糖(LPS)。在LPS注射后3-4天小鼠发生腕、踝和趾肿胀，在第7天时的发病率为90％。将各肢中关节炎的严重程度进行如下的12天评分：0＝正常；1＝踝或腕轻度发红、轻度肿胀；2＝踝或腕中度发红和肿胀；3＝某些趾、踝和爪重度发红和肿胀；4＝最大程度的肢体发炎。将动物分成每组6只的3组：载体、甲氨蝶呤(MTX)-治疗和化合物-治疗的组。给载体组中的动物i.p.注射磷酸缓冲盐水(PBS)，每天两次，持续12天(从第0天开始)。在第0天开始经i.p.施用MTX(3mg/kg)并且在实验期间持续每周给药3次(周一、周三、周五)施用。

                         实施例8

         SSAO抑制剂-莫非吉兰(烯丙胺化合物)对小鼠中

              实验性自身免疫性脑脊髓炎的抑制

SSAO/VAP-1在发炎组织/器官，包括脑和脊髓的内皮上表达。它的支持淋巴细胞跨内皮迁移的能力可能是SSAO/VAP-1在炎性疾病，诸如多发性硬化和阿尔茨海默氏病中的重要系统功能。通过使用在C57BL/6小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(EAE)对使用SSAO抑制剂治疗中枢神经系统(CNS)的炎性疾病的应用进行分析。啮齿动物中的EAE已得到充分表征并且是人多发性硬化的可再现的动物模型(Benson J.M.等人(2000)《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)106：1031)。多发性硬化是慢性免疫介导的CNS疾病，其特征在于脱髓鞘区域中的肥厚性小静脉周围炎性浸润和轴突丧失。作为动物模型，可以通过用由佐剂存在下的致脑炎髓磷脂抗原进行免疫接种在小鼠中诱发EAE。EAE的发病机理包括将髓磷脂抗原呈递给T细胞、活化的T细胞迁移至CNS和在识别相同抗原时发生炎症和/或脱髓鞘。

为了检验SSAO/VAP-1作为对CNS的淋巴细胞募集的主要调节剂的作用，在EAE模型中对一种烯丙胺——莫非吉兰(MI)进行评价。

在第0天时给30只雌性C57BL/6小鼠皮下(s.c)免疫接种在弗氏完全佐剂(CFA)中的髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG肽35-55)，随后经i.p.注射百日咳毒素(在第0天注射一次百日咳毒素，在第2天进行第二次百日咳毒素注射)。使个含10只小鼠的组分别接受烯丙胺化合物莫非吉兰(M1，10mg/kg/剂量，每天两次，连续18天)、甲氨蝶呤(MTX，2.5mg/kg/天，隔天一次(周一、周三、周五)，直到第18天)或载体对照(两次/天，连续18天)，所有给药均从免疫接种后1天开始并且都均经i.p.给药。然后按照如下的0-5级评分系统监测动物的体重、麻痹病征和死亡：1＝跛行尾或带有尾部紧张性的蹒跚步态；2＝带有跛行尾的蹒跚步态(共济失调)；2.5＝带有部分肢体麻痹的共济失调；3＝一条肢完全麻痹；3.5＝一条肢体完全麻痹与第二条肢部分麻痹；4＝两条肢完全麻痹；4.5＝濒临死亡；5＝死亡。结果如附图1A、附图1B和附图1C中所示。与在给药期间(至第18天)表现出80％疾病发病率和中度临床严重程度的载体治疗组相比，莫非吉兰-治疗的小鼠中，50％受侵害小鼠的疾病严重程度具有统计学上的显著减轻。(通过评价治疗效果的重复测定分析p＝0.04。将具有选择天数的间隔的适当的多项式转换用于测试时间效应)。MI与载体治疗组之间在疾病严重程度上具有统计学上显著的差异，甚至在终止化合物施用后仍然持续，并且直到研究结束时仍可观察到(d25)。

正如预计的那样，载体对照小鼠中体重减轻与临床严重程度相关；并且莫非吉兰治疗还在给药期间防止了小鼠体重减轻(p＝0.04)。此外，在最后一次治疗后对莫非吉兰对于EAE发展的抑制作用连续观察至少一周以上(d19-25)。MTX-治疗的小鼠在治疗期间表现出类似的抑制作用(d0-18)。然而，在MTX治疗停止后就观察到疾病发病率和严重程度升高(附图1A)。在给药期间或之后用MTX和莫非吉兰治疗的组之间没有统计学显著性差异(p＝0.8和p＝0.38，分别对临床严重程度和体重而言)。

                       实施例8B

VAP-1/SSAO抑制剂对小鼠中复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎的抑制

               (慢性多发性硬化的模型)

通过使用SJL/J小鼠的复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(EAE)对使用VAP-1/SSAO抑制剂治疗CNS炎性疾病的应用进行分析。小鼠中的复发性EAE已得到充分表征并且是人多发性硬化的可再现的动物模型(Brown & McFarlin 1981《实验室研究》(Lab.Invest.)45：278-284；McRae等1992《神经免疫学杂志》(J.Neuroimmunol.)38：229-240)。多发性硬化是慢性免疫介导的CNS疾病，其特征在于脱髓鞘区域中的肥厚性小静脉周围炎性浸润和轴突丧失。作为动物模型，可以通过佐剂存在下用致脑炎髓磷脂抗原进行免疫接种在小鼠中诱发慢性复发性EAE。EAE的发病机理包括将髓磷脂抗原呈递给T细胞、活化的T细胞迁移至CNS和在识别相同抗原时发生炎症和/或脱髓鞘。

血管粘着蛋白-1(VAP-1)是胺氧化酶和在发炎组织/器官，包括脑和脊髓内皮上表达的粘着受体。它的支持淋巴细胞跨内皮迁移的能力可能是VAP-1在炎性疾病，诸如多发性硬化和阿尔茨海默氏病中重要的系统功能。

为了检验VAP-1作为CNS淋巴细胞募集的主要调节剂的作用，在慢性复发性EAE模型中对VAP-1/SSAO抑制剂进行评估。给7-8周大的雌性SJL/J小鼠经s.c.免疫接种在弗氏完全佐剂(CFA)中的50μg小鼠PLP肽139-151，随后两次经i.p.注射200ng百日咳毒素。每组10只小鼠的组分别i.p.接受10mg/kg的载体对照(PBS，0.1ml)或VAP-1/SSAO抑制剂，每天两次，连续53天，所有的给药均从免疫接种后1天开始。

然后按照如下的0-5级评分系统监测动物的麻痹病征：

0.5    部分尾部无力；

1      跛行尾或带有尾部紧张性的蹒跚步态；

1.5    带有部分尾无力的蹒跚步态；

2      带有跛行尾的蹒跚步态(共济失调)；

2.5    带有部分肢体麻痹的共济失调；

3      一条肢完全麻痹；

3.5    一条肢体完全麻痹与第二条肢部分麻痹；

4      两条肢完全麻痹；

4.5    濒临死亡；

5      死亡。

                     实施例9

           角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿的抑制

角叉菜胶诱发的爪水肿已经被广泛应用于评价多种治疗剂的抗炎作用并且是用于评价化合物在缓解急性炎症中的功效的有用的实验系统(Whiteley PE和Dalrymple SA，1998.“炎症模型：大鼠角叉菜胶诱发的爪水肿”-《最新药理学方案》(Current Protocols in Pharmacology.)Enna SJ，Williams M，Ferkany JW，Kenaki T，Porsolt RE和Sullivan JP主编，第5.4.1-5.4.3页，John Wiley & Sons，纽约)。水肿的充分发展是嗜中性粒细胞依赖性的(Salvemini D.等人(1996)《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)118：829)。

使用雌性Sprague Dawley大鼠并在接触角叉菜胶前经i.p.注射或口服给予本发明化合物。给对照组注射等体积的载体(PBS)。如上所述通过用27号针头经s.c.在右足垫上注射50μl 0.5％角叉菜胶(IV型λ，Sigma)在盐水中的溶液诱发爪的水肿(参见Whiteley P.E.和Dalrymple S.A.(1998)“炎症模型：大鼠角叉菜胶诱发的爪水肿”-《最新药理学方案》(Current Protocolsin Pharmacology.)Enna SJ，WilliamsM，Ferkany JW，Kenaki T，PorsoltRE和Sullivan JP主编，第5.4.1-5.4.3页，John Wiley & Sons，纽约)。在诱发水肿前和在角叉菜胶诱发后第1、2、3、4和6小时按照体积测量每只动物的测试足的大小以对与对照动物相比抑制了水肿发展的化合物进行筛选。

其中使用实施例21，表I的三种化合物(LJP 1379，LJP 1383，LJP 1406)的实验的结果如附图2A、附图2B和附图2C中所示。在附图2A中，在角叉菜胶注射前1小时给动物施用LJP 1379(30mg/kg，p.o.)、LJP 1383(30mg/kg，p.o.)或PBS。在所示的时间记录爪体积并将其表示为注射前体积(100％)的百分比。数据被表示为均值+SEM(n＝8)。用单侧ANOVA，然后用Dunnetts检验进行统计学分析，^*p＜0.005，^**p＜0.001。在附图2B中，在角叉菜胶注射前1小时给动物施用LJP 1406(30mg/kg，p.o.)或PBS。在所示的时间记录爪体积并将其表示为注射前体积(100％)的百分比。数据被表示为均值+SEM(n＝8)。用单侧ANOVA，然后用Dunnetts检验进行统计学分析，^*p＜0.005，^**p＜0.001。在附图2C中，在角叉菜胶注射前1小时给动物施用LJP 1379(30mg/kg，i.p.)或PBS。在所示的时间记录爪体积并将其表示为注射前体积(100％)的百分比。数据被表示为均值+SEM(n＝8)。用单侧ANOVA，然后用Dunnetts检验进行统计学分析，^*p＜0.005，^**p＜0.001。将数据用GraphPad Prism软件(San Diego，Ca)用Dunnett′s检验进行分析，然后对方差进行分析(p＜0.05)。

LJP 1383(图2A)和LJP 1406(图2B)以30mg/kg的剂量口服给药时显著降低了所有时间点的爪肿胀。LJP 1379仅在i.p.给药时有效(图2C；与图2A相比)，表明这种化合物对于该实验所用的口服给药方式而言可能是口服无活性的。这些结果表明与对照动物相比，本发明的这些化合物抑制了水肿的发展，并且可以对其用作抗炎治疗剂的应用进行进一步评估。

                         实施例10

                 化学方法诱发的结肠炎的抑制

2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)-诱发的结肠炎和葡聚糖硫酸钠(DSS)-诱发的结肠炎为TH1-介导的涉及克罗恩病的结肠炎小鼠模型。已经证实通过不同机制起作用的化合物在这些模型中有效，所说的化合物包括泼尼松龙、抗IL-16、抗ICAM和抗-整联蛋白等(Strober W.等人(2002)《免疫学综述年鉴》(Annu.Rev.Immunol.)20：495)。唑酮-诱发的结肠炎为TH2-介导的过程，它与溃疡性结肠炎极为相似并且对抗-IL4疗法有反应(Boirivant M.等(1998)《实验药物杂志》(J.Ex.Me)188：1929)。

如所述的那样诱发TNBS结肠炎(Fuss I.J.等人(2002)《免疫学杂志》(J.Immunol.)168：900)。简单的说，通过在接近肛门边缘4cm插入的3.5F导管给被麻醉的SJL/J雄性小鼠直肠内给予2.5mg位于50％ETOH中的TNBS(pH 1.5-2，Sigma)。将TNBS-注射的小鼠分成3个治疗组并且每天两次经i.p.注射：PBS；泼尼松龙(5mg/kg)；和本发明的化合物(例如以20mg/kg的剂量给药)。在第0天开始注射(注射TNBS的当天)并连续注射至第7天。

如所述的那样诱发唑酮结肠炎(Fuss I.J.等人(2002)《免疫学杂志》(J.Immunol.)168：900)。简单的说，通过在表皮上(epicutaneous)应用位于100％ EtOH中的3％唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-唑啉-5-酮，Sigma)(150μl)使小鼠预先致敏，随后在第5天时，通过在接近肛门边缘4cm插入的3.5F导管给被麻醉的SJL/J雄性小鼠经直肠内给予位于50％EtOH中的1％唑酮(100ml)。将小鼠分成3个治疗组并且每天两次经i.p.注射：PBS、泼尼松龙(5mg/kg)和本发明的化合物(例如以20mg/kg的剂量进行给药)。在第0天开始注射并连续注射14天。

还如所述的那样用5％(wt/vol)DSS(ICN Biomedicals Inc.，Ohio，USA)饲养Balb/c小鼠7天来诱发结肠炎(Okayasu I.等人(1990)《胃肠病学》(Gastroenterology)98：694)。将小鼠分成3个治疗组并且每天两次经i.p.注射：PBS，泼尼松龙(5mg/kg)和本发明的化合物(例如以20mg/kg的剂量进行给药)。在第0天开始注射(饲喂DSS的第1天)并连续注射7天。

通过监测体重、粪便的稠度、粪便中带血、结肠组织切片的组织学分析并监测几种细胞因子的水平来评价所有模型中的疾病发展情况。

用这种方法来对与对照动物相比抑制了结肠炎发展的化合物进行筛选。

                        实施例11

             伴刀豆凝集素A-诱发的肝损伤的抑制

在肝损伤的伴刀豆凝集素A(Con A)鼠模型中评价通过施用本发明的化合物对炎症的预防。Con A活化T淋巴细胞并在小鼠中导致T细胞-介导的肝损伤。肿瘤坏死因子α是该实验模型中的关键介质。T-细胞-介导的肝损伤包括免疫细胞，特别是CD4+T淋巴细胞迁移入肝组织。如所述的那样对Balb/c小鼠经i.v.接种在200μl无致热原盐水中的10mg/kg伴刀豆凝集素A(Willuweit A.等人(2001)《免疫学杂志》(J Immunol.)167：3944)。在Con A施用前，将动物分入治疗组并且经i.p注射：PBS和不同浓度的本发明化合物(例如以20mg/kg的剂量进行给药)。通过测定肝酶，如转氨酶和碱性磷酸酶的血清水平、肝组织病理学和血浆和肝组织中不同炎性细胞因子的水平来评价肝损害。

用这种方法来对与对照动物相比抑制了肝损伤发展的化合物进行筛选。

                       实施例12

       本发明化合物在阿尔茨海默氏病小鼠模型中的作用

阿尔茨海默氏病(AD)的临床特征在于起病隐袭的痴呆并且在病理学上的特征在于存在大量神经斑和神经原纤维缠结。这些斑主要由来源于淀粉样前体蛋白(APP)加工产生的β-淀粉状蛋白(Aβ)肽片段组成。缠结由配对的螺旋状丝组成，所述的配对螺旋状丝由微管相关蛋白tau组成。携带APP中致病突变的转基因小鼠从约1岁开始以来表现出Aβ-蛋白水平显著升高和大脑皮层和海马中Aβ沉积(Hsiao K.等人(1996)《科学》(Science)274：99)。突变体PS-1转基因小鼠未表现出异常病理变化，但确实表现出Aβ42/43肽水平的细微升高(Duff K等人(1996)《自然》(Nature)383：710)。来源于这些小鼠杂交的转基因小鼠(PS/APP)与APP单一转基因小鼠相比表现出Aβ显著加速累积成可见沉积物(Holcomb L.等人(1998)《天然药物》(Nat Med)4：97)。此外，最新研究表明在这些小鼠中，炎症反应可能涉及Aβ沉积(Matsuoka Y.等人(2001)《美国病理学杂志》(Am J Pathol.)158(4)：1345)。

因此，PS/APP小鼠在研究AD淀粉状蛋白表型中具有重要的应用并且被用于评价本发明化合物在治疗阿尔茨海默氏病患者中的功效的研究。给小鼠注射载体(例如PBS)或本发明的化合物(例如以10-20mg/kg的剂量进行给药)，并且通过分析记忆缺失、样品组织的组织学特征和疾病发展的其它指征来对其进行评价。

另一种阿耳茨海默氏病模型：对在淀粉状蛋白-B-诱导的自身免疫性脑炎中的功效进行的评估

淀粉状蛋白-B(Aβ)肽的异常加工和细胞外沉积是定义阿耳茨海默氏病(AD)的特征。最近的证据表明具用Aβ对AD的转基因小鼠模型接种造成了脑淀粉状蛋白负担的显著降低(例如Schenk D等人(1999)Nature400：173)。此外，新公开的报告还表明用Aβ接种在某些情况中可以测定CNS中对Aβ迷乱的自身免疫反应，其导致了小静脉周(perivenular)炎性脑脊髓炎(Furlan R等人(2003)Brain 126：285)

在Aβ诱导的自身免疫性脑脊髓炎模型中对本发明化合物的功效进行评估。在第0天，用100μg位于弗氏完全佐剂(CFA)中的Aβ1-42肽对30只雌性C57BL/6小鼠皮下(s.c.)免疫接种，然后给其i.p.注射百日咳毒素(在第0天进行一次百日咳毒素注射，在第2天进行第二次百日咳毒素注射)。每组10只小鼠的组分别接受本发明的化合物(10mg/kg/剂量，每天两次，连续给药18天)、甲氨蝶呤(2.5mg/kg/剂量，每周三次，直至第18天)或者载体对照(两次/天，连续给药18天)，其都由免疫接种后开始，并且都是i.p.给药。然后按照如下的0-5级评分系统监测动物的体重、麻痹病征和死亡：1＝跛行尾或带有尾部紧张性的蹒跚步态；2＝带有跛行尾的蹒跚步态(共济失调)；2.5＝带有部分肢体麻痹的共济失调；3＝一条肢完全麻痹；3.5＝一条肢体完全麻痹与第二条肢部分麻痹；4＝两条肢完全麻痹；4.5＝濒临死亡；5＝死亡。

                      实施例13

        本发明化合物在I型糖尿病的鼠模型中的作用

促炎细胞因子在1型糖尿病的发展中起重要作用的观点已被广泛接受。因此，本发明的化合物可以用于治疗患有这种疾病的患者。可以将带有通过多次低剂量的链脲菌素(STZ)诱发的糖尿病的小鼠用作1型糖尿病的动物模型。STZ用于在C57BL/6J小鼠中诱发糖尿病。简单的说，如所述的那样i.p.给予STZ(40mg/kg)或柠檬酸盐缓冲液(载体)，每天一次，连续5天(Carlsson P.O等人(2000)《内分泌学》(Endocrinology.)141(8)：2752)。在STZ注射前5天开始化合物的给药(i.p.10mg/kg，每天两次)并持续2周。另一种广泛应用的模型为自身免疫1型糖尿病的NOD小鼠模型(Wong F.S.和Janeway C.A.Jr.(1999)《最新免疫学观点》(Curr OpinImmunol.)11(6)：643。从第10周到第25周每天通过注射本发明的化合物(20mg/kg/天)来治疗雌性NOD小鼠。还评价了脾细胞从糖尿病型NOD雌性动物中过继性转移后，本发明化合物在NOD-scid/scid雌性动物中预防胰岛炎和糖尿病发展中的作用。就STZ和NOD模型而言，按照几种方式，包括监测血糖水平来监测糖尿病的发病率。评价分离自实验小鼠的胰岛中的胰岛素分泌。测定小鼠血清中的细胞因子产生。定量评价胰岛的编程性细胞死亡。

用这种方法来对与对照动物相比抑制了糖尿病发展的化合物进行筛选。

                          实施例14

              本发明化合物在气道炎症模型中的作用

抗炎化合物如SSAO抑制剂可以在气道炎症情况如哮喘和慢性阻塞性肺疾患中具有有益作用。本文所述的啮齿动物模型被广泛用于功效研究。还可以用急性肺炎的其它鼠模型测试本发明的化合物。

为了评价SSAO抑制剂在预防气道炎症中的作用，研究3组致敏的大鼠。在7天期限中每天两次腹膜内施用载体盐水、本发明的化合物或阳性对照(例如泼尼松)后，用气溶胶化的OVA(卵清蛋白)激发动物。在该周结束时，如所述的那样将动物麻醉用于测定变应原诱发的气道反应(MartinJ.G.等人(2002)《免疫学杂志》(J Immunol.)169(7)：3963)。用聚乙烯管给动物进行气管内插管并将动物置于热垫上以便维持直肠温度为36℃。通过将气管内插管头置于有机玻璃盒(～250ml)内部测定气流。将连接差动式传感器的呼吸速度描记仪与盒的另一端连接以测定气流。用OVA气溶胶(5％w/v)对动物激发5分钟。以0.15ml/分钟的输出量使用一次性喷雾器。在激发后将气流每隔5分钟测定一次，持续30分钟，且随后在15-分钟间隔测定一次，总计8小时。然后处死动物用于支气管肺泡灌洗(BAL)。在用5次滴注5ml盐水激发后8小时进行BAL。使用血细胞计数器和台盼蓝染色估计总细胞计数和细胞存活力。使用细胞离心涂片器(Cytospin)制备载玻片并使用May-Grünwald-Giemsa染色评价分化的细胞数并且通过免疫细胞化学评价嗜酸性粒细胞计数。

另一种气道炎症模型：对本发明化合物的作用进行的评估

大鼠LPS-诱导的肺部炎症被广泛用作气道炎症模型(例如Billah M等人J.Pharmacol.Exp.Ther.(2002)302：127)。在LPS激发前2小时，给禁食了一整夜的动物口服施用本发明的化合物(30mg/kg)或载体。用Penn-Centry微喷射针将0.1ml 100-μg/ml位于盐水中的LPS溶液注射到被麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)的气管中。没有用LPS溶液激发的动物接受0.1ml盐水。其后，将所有的动物都放回到其自己的笼子中并使之自由进食进水。在用LPS气管内激发后适宜的时间点，用气管插管对动物进行手术准备。手术是在麻醉下进行的。将气道用2×2ml0.9％盐水溶液进行冲洗并将两次洗涤液汇集。

将灌洗液离心(350g，4℃，7min)，吸取上清液，使红细胞溶解，将白细胞团用包含10％热灭活的肽牛血清和10μg/ml DNase I的磷酸盐缓冲的盐水洗涤三次。在洗涤后，将该细胞团重新混悬于相同的缓冲液中。用血细胞计数器进行总细胞计数。在用Fisher′s Leukostat着色剂染色的细胞离心涂片器-制备载玻片上进行差别细胞计数。用标准形态学标准对每个载玻片上的至少200个细胞进行评估以确定单核细胞、中性细胞和嗜酸性粒细胞。

                       实施例15

               在全身性炎症模型中的作用

在内毒素血症模型中对本发明化合物的功效进行评估(Pawlinski R等人(2003)Blood 103：1342)。将十六只雌性C57B1/6小鼠(8至10周大)分成两个治疗组：给A组动物口服施用500μl PBS；给B组动物口服施用100mg/kg位于500μl PBS中的LJP 1207。在口服施用这些化合物后30分钟，通过i.p.给予5mg/kg位于PBS中的LPS(O111：B4，Sigma)在所有的动物中诱导炎症。在LPS注射后0(在所说化合物的口服给药前)、1、2、4和8小时由眼眶后静脉窦收集血样(～50μl)。立即用PBS将各样品稀释1/2。用被稀释样品的一半来制备血液涂片并将另外50μl离心，收集血清。用血清样品通过ELISA来测定IL1、IL6和TNFa水平。在接下来的3天中记录动物的存活率。

                         实施例16

             银屑病的SCID小鼠模型中皮肤炎症的抑制

最近建立的使用移植的银屑病斑片的SCID-人皮肤嵌合体开辟了研究涉及银屑病的分子复杂性的新前景。该模型还提供了研究多种关键生物事件的独特机会，所述生物事件如细胞增殖、靶组织中T细胞的归巢、炎症和炎症反应中涉及的细胞因子/趋化因子级联。SCID小鼠模型已经被用于评价一些化合物在银屑病和其它炎性疾病中的功效(Boehncke W.H.等人(1999)《皮肤病学研究学报》(Arch Dermatol Res.)291(2-3)：104)。

如文献中所述那样进行移植(Boehncke，W.H.等人(1994)《皮肤病学研究学报》(Arch Dermatol Res.)286：325)。将人的完整厚度的皮肤异种移植物移植到6-8周大C.B 17 SCID小鼠(Charles River)背部上。为了进行手术操作，通过腹膜内注射100mg/kg氯胺酮和5mg/kg赛拉嗪使小鼠麻醉。将直径为1cm的完整厚度皮肤的纺锤形片移植到剃了毛的小鼠中央背部上所切开的相应的完整厚度缺口上并用6-0号无创伤单丝缝合线固定。在施加无菌凡士林浸渍的纱布后，通过使用相邻侧面的皮肤在移植的区域上缝合皮肤袋(skin pouch)防止移植物受到损伤。使缝合线和其上扎紧的袋保持原位，直到它们在2-3周后自发分解。使移植物容纳2周并愈合。此后，在移植后15至42天每天经腹膜内注射。给小鼠注射终体积为200μl的载体(PBS)、地塞米松(0.2mg/kg体重)或本发明的化合物(例如以20mg/kg体重的剂量进行给药)。在第42天时处死小鼠，并且在连同周围小鼠皮肤切除后，将移植物进行福尔马林包埋。随后进行常规的苏木精-和-曙红染色并且定性地(表皮分化、炎症浸润)和定量地(表皮厚度)分析移植物的病理变化。

                          实施例17

                啮齿动物中的口服生物利用率研究

用下面的方法在小鼠和大鼠中进行口服生物利用率研究。简单的说，通过口腔管饲法对C57B1/6雌性小鼠和Sprague Dawley雌性大鼠施用50mg/kg的本发明不同的化合物。在施用化合物后以不同时间间隔对动物取血并用实施例4所述的比色测定法测定血浆中抑制剂的水平。

                          实施例18

           SSAO/VAP-1抑制剂体内施用后的剂量反应作用

评价SSAO在大鼠主动脉和肺中的体内抑制，在这两种组织中，SSAO活性最高。通过口腔管饲法对6周大的雌性Sprague Dawley大鼠施用在2.5ml/kg PBS中的0、0.1、1、10和50mg/kg本发明的化合物。施用化合物后4小时，将动物实施安乐死并取出主动脉和肺且冷冻在液氮中。将组织在0.1M pH7.8的磷酸钾缓冲液中匀浆(对于主动脉而言为30ml/g，对于肺而言为20ml/g)并且以1000xg离心15分钟。收集上清液并按照LizcanoJ.M.等人(1998)在《生物化学杂志》(Biochem.J.)331：69中所述的方案将其用于放射性试验。通过在室温下将组织匀浆的200μl等分试样与20μl0.4mM ¹⁴C-标记的苄胺底物(6mCi/mmol比活性，Pharmacia)一起培养30分钟来启动酶反应。通过加入100μl 2M柠檬酸来终止试验，用5ml含有0.6％(w/v)2，5-二苯基唑(PPO)的甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)萃取试验物质并通过液体闪烁法对有机层的等分试样进行计数。因为SSAO和MAO-B均对苄胺具有活性，所以需要对照样品同时进行试验，以便可以鉴定MAO-B和SSAO活性。用0、10、50和500μM氨基脲抑制SSAO以便进行MAO-B测定，并且用0、5和100μM帕吉林抑制MAO-B以便进行SSAO测定。在添加苄胺前，将这些抑制剂加入到组织上清液中。

                      实施例19

            SSAO/VAP-1抑制剂对体外粘着的阻断

进行这些研究以便测定转染入内皮细胞的SSAO/VAP-1是否保留了粘着功能和它是否在新近分离的人PBMCs与这些细胞粘着方面起任何作用。此外，这些研究还可用于测定阻断SSAO/VAP-1是否对这两种细胞类型之间的粘着水平有影响。使用用荧光染料钙荧光素-AM(MolecularProbes，OR，USA)标记的细胞按制造商的说明进行粘着试验。简单的说，将大鼠淋巴结肥厚内皮细胞(HEC；如Ager，A.(1987)在《细胞科学杂志》(J.Cell Sci.)87：133中所述那样进行分离和培养)在96-孔平板中平板接种过夜(2,000个细胞/孔)。在37℃下用1ml 10μM钙荧光素-AM将PBMCs(外周血单核细胞)(1×10⁷)标记1小时，用RPMI洗涤3次并加入到含有模拟-转染或用全长人SSAO/VAP-1转染的HEC细胞单层的96孔平板中(含有2,000个HEC细胞的每个孔中平板接种60,000个PBMCs)。在37℃下使粘着进行3小时。通过用RPMI洗涤3次除去未粘着的细胞并在荧光平板读出器中在485nm的激发波长和530nm的发射波长处测定荧光。包括几个对照组，如仅HEC细胞和PBMC(标记和未标记的)。

设计下一步实验以便研究阻断酶催化位点是否对SSAO/VAP-1的粘着功能具有影响和本发明的抑制剂是否可以介导粘着-抑制作用。公布的结果提示用氨基脲阻断SSAO酶活性抑制了位于心脏内皮单层上的层下淋巴细胞的滚动(Salmi等人《免疫性》(Immunity)(2001)14：265)。因此，可以用上述粘着试验重复这些研究以便对本发明的抑制剂进行评估。所用的粘着阻滞剂包括抗-人VAP-1单克隆抗体(Serotec，Oxford，UK)、神经氨酸酶(neuramidase)(一种唾液酸酶，因为SSAO/VAP-1为唾液糖蛋白；Sigma)和几种针对大鼠粘着分子的功能-阻滞抗体(CD31-PECAM、CD54-ICAM-1、CD92P-P选择蛋白)。对照包括SSAO抑制剂氨基脲(Sigma)、MAO-A和MAO-B抑制剂(分别为氯吉灵和帕吉林；Sigma)和小鼠IgGI和IgG2同种型对照品(BD，USA)。将抗体(10μg/ml)和神经氨酸酶(neuramidase)(5mU)与HECs一起在37℃下培养30分钟；在添加标记的PBMCs前洗掉过量抗体。将小分子抑制剂在IC₁₀₀浓度下以相同方式预培养，但不洗涤掉存在于上清液中的量以便在粘着步骤中保持IC₁₀₀浓度。

                      实施例20

          脂多糖(LPS)-诱发的内毒素血症的抑制

在脓毒症中，所有器官的内皮细胞与升高水平的LPS和炎症细胞因子接触导致粘着分子和趋化因子增量调节，这使得白细胞的粘连、滚动和迁移增加(Pawlinski R.等(2004)《血液》(Blood)103：1342)。LPS-诱发的内毒素血症是得到充分表征的全身炎症模型且由此可以用于研究SSAO抑制在这些炎症机理中的推定作用。通过i.p.施用5mg/kg LPS在C57B1/6J雌性小鼠中诱发脓毒症。LPS注射前60分钟，通过口服对动物施用200μl载体(PBS)或50mg/kg(2-苯基烯丙基)肼。在诱发疾病前1小时经i.p施用浓度为3mg/kg的地塞米松。从麻醉动物的眼眶后血管丛中抽取血液并采集血清并冻干，直到测定细胞因子时。通过使用商购试剂盒(R&D Systems，Minneapolis，MN)，按照制造商的说明进行ELISA来测定IL-1β、TNF-α和IL-6的浓度。

                        实施例21

              式X化合物对SSAO酶活性的抑制

用实施例4中的放射性标记的苄胺方法对式X所包含的各种化合物进行评估。结果如下面的表I所示。化合物LJP 1379和LJP 1383(都在表I中)是不可逆的SSAO酶活性抑制剂。

                             表I式X化合物的体外生物学数据

LJP#	n10	m10	R100	R101	R102	R103	R104	mp(℃)	％抑制	IC50(μM)
											1308	0	0	4-F-Ph	H	H	i-Pr	i-Pr	220-221		无活性
1311	0	0	4-F-Ph	H	H	Me	Me	138-139		＞100
											1313	0	0	4-F-Ph	H	H	4-F-Ph	H	247-249		＞100
1326	1	0	Ph	OH	H	4-Me-Ph	H	218-219		无活性
											1327	1	0	Ph	OH	H	Et	Et		2(44μM)
1352	1	0	Ph	OH	H	H	H	148-149	32(8μM)
											1319	1	0	Ph	H	H	Me	Me		4(50μM)
1320	1	0	Ph	H	H	Et	Et	104-105		＞100
											1321	1	0	Ph	H	H	苄基	H	248-249		无活性
1351	1	0	Ph	H	H	H	H	141-142	28(9μM)
											1334	0	0	4-F-Ph	H	H	H	H	114-115		2.4

LJP#	n10	m10	R100	R101	R102	R103	R104	mp(℃)	％抑制	IC50(μM)
											1356	0	0	3-吡啶基	H	H	H	H	87-88		0.7
1357	0	0	2-吡啶基	H	H	H	H		28(6μM)
											1358	0	0	4-吡啶基	H	H	H	H		44(6μM)
1369	0	0	3-吡啶基	H	Me(D)	H	H		65(33μM)
											1374	0	0	3-吡啶基	H	Me(L)	H	H		25(33μM)
1370	0	0	Ph	H	Me(L)	H	H		0(9μM)
											1376	0	0	4-F-Ph	H	Me(L)	H	H		12(8μM)
1387	0	0	4-F-Ph	H	Me(D)	H	H		23(8μM)
											1363	0	0	Ph	H	H	H	H	157-158	37(6μM)
1373	0	0	2-F-Ph	H	H	H	H	133-134	90(8μM)
											1377	0	0	4-F-2-CF3-Ph	H	H	H	H	178-178.5	59(6μM)
1378	0	0	3-F-Ph	H	H	H	H	135-136	90(8μM)
											1379	0	0	4-F-3-CF3-Ph	H	H	H	H	182-182.5		0.18
1383	0	0	3-F-5-CF3-Ph	H	H	H	H	189.5-190		0.033
											1384	0	0	3-F-4-CF3-Ph	H	H	H	H	205-206	77(7μM)	0.49
1386	0	0	4-F-Ph	Me	H	H	H	187-188	30(8μM)
											1388	1	0	4-F-Ph	H	H	H	H	128-129	29(8μM)
1412	1	0	2-F-Ph	H	H	H	H	121-122	17％(16μM)
											1420	1	0	3-F-Ph	H	H	H	H	131-132	6％(16μM)
1392	0	1	4-F-Ph	H	H	H	H		54(8μM)
											1393	0	0	6-Cl-3-吡啶基	H	H	H	H	190-191	88(9μM)	0.52

LJP#	n10	m10	R100	R101	R102	R103	R104	mp(℃)	％抑制	IC50(μM)
											1406	0	0	2-F-3-CF3-Ph	H	H	H	H	149-149.5		0.015
1407	0	0	2-F-5-CF3-Ph	H	H	H	H	159-160		0.01
											1413	0	0	3，5-di-CF3-Ph	H	H	H	H	201-202	3％(12μM)
1414	0	0	3-CF3-Ph	H	H	H	H	157-158	96％(14μM)
											1421	0	0	2-F-4-CF3-Ph	H	H	H	H	141-142	97％(14μM)
1422	0	0	4-CF3-Ph	H	H	H	H	179-180	86％(14μM)
											1423	0	0	4-Me-Ph	H	H	H	H	136-137		0.1

                       实施例22

            式III化合物对SSAO酶活性的抑制

用实施例4中的放射性苄胺方法对式III所包含的各种化合物(这些化合物的具体情况参见实施例3I和实施例3J)进行评估。结果如下面的表II所示。(注意，对于式III化合物的这一特定子集而言，R₁₂和R₁₃的位置相对于与分子剩余部分的连接部位而言分别是对位和间位。)化合物LJP1368(表II)是不可逆的SSAO活性抑制剂。

                            表II

                 式III化合物的体外生物学数据

LJP#	化合物号(实施例3I或实施例3J)	n3b	R14	R12	R13	％抑制	IC50(μM)
								1367	III-1	1	CH2	H	F		2.4
1402	III-2	1	CH2	F	H		1.83
								1368	III-3	1	CH2	H	OMe		0.5
1396	III-4	1	CH2	OMe	H		2.1
								1427	III-5	1	CH2	OMe	OMe	50(9μM)
1398	III-6	2	O	H	F	61(10μM)
								1395	III-7	2	O	F	H	56(10μM)
1401	III-8	2	O	H	OMe	74(10μM)
								1404	III-9	2	O	OMe	H	63(10μM)
1397	III-10	2	O	OMe	OMe	54(9μM)

                        实施例23

SSAO抑制剂对SSAO和MAO-A以及MAO-B的选择性

用实施例5中所概括的方案获得了抑制MAO-A和MAO-B的数据(IC₅₀值，单位为微摩尔浓度)。结果如下面的表III所示。(关于化合物LJP1379、LJP 1383、LJP 1406和LJP 1407的具体情况参见表I；关于化合物LJP 1368的具体情况参见表II和实施例3I和3J，其相当于实施例3I中的化合物III-3)。

                    表III

              LJP化合物的选择性

LJP#	MAO-A(IC50，μM)	MAO-B(IC50，μM)
			1368	＞1000	＞1000
1379	＞1200	＞1200
			1383	＞1300	＞1300
1406	＞1000	＞1000
			1407	＞1000	＞1000

将本文参考的通过确定引述内容披露的所有公开文献、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容引入本文作为参考。

尽管为清楚理解的目的通过解释和实施例在一定程度上详细描述了前述的本发明，但是本领域技术人员显然可以进行某些较小程度的改变和修改。因此，本说明书和实施例不应视为对本发明范围的限定。

Claims (49)

1.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中：

R₁独立地选自H、C₁-C₄烷基、Cl、F或CF₃；

n1独立地选自0、1、2和3；

R₂独立地选自式Ia、Ib、Ic和Id的部分：

其中：

R₃和R₄独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

R₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₄芳烷基；

当R₂选自Ia、Ib和Ic时R₆是H，当R₂是Id时，R₆独立地选自H、F、C¹-C⁴烷基、C⁶-C₁₀芳基、C₆-C₁₆取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；

m独立地选自0和1；

R⁹独立地选自未取代的芳基、取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基、二取代的苯基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、单取代的杂芳基和二取代的杂芳基；

且

X和Y独立地选自N和CH。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所说的化合物选自式I-f的化合物：

其中R_9A和R_9B独立地是氢或者选自-C₁-C₄烷基、F、Cl、-OH或-O-C₁-C₄烷基；

R⁶独立地选自F、C₁-C₄烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₆取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；且

R₁独立地是H、Cl、F或-CF₃。

3.如权利要求2所述的组合物，其中R₆独立地是-C₁-C₄烷基或F。

4.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求1所述的化合物的组合物。

5.如权利要求4所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或者造成炎症的疾病。

6.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中：

R₁₀和R₁₁独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

n2独立地选自0、1、2。

7.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求6所述的化合物的组合物。

8.如权利要求7所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

9.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中：

R₁₂和R₁₃独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

R₁₄独立地选自O、S、CH₂；

n3a和n3b独立地选自1或2。

10.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求9所述的化合物的组合物。

11.如权利要求10所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

12.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中R₄₀和R₄₁独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；且

n4独立地是0、1或2。

13.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求12所述的化合物的组合物。

14.如权利要求13所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

15.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中R₂₁和R₂₂独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

n5独立地是0、1或2；且

R₂₃独立地是H或C₁-C₈烷基。

16.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求15所述的化合物的组合物。

17.如权利要求16所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

18.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中R₃₆和R₃₇独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

n6独立地是0、1、2或3；且

R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄和R₃₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和C₆-C₁₄芳烷基。

19.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求18所述的化合物的组合物。

20.如权利要求19所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

21.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中R₇₁和R₇₂独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、-O-C₁-C₄烷基、Cl、F、-OH和-CF₃；

R₇₃独立地选自O、S、CH₂、CHOH；

n7独立地选自1、2和3；

R₇₄独立地选自式VIIa、VIIb、VIIc和VIId的部分

其中R₇₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₇-C₉芳烷基、Cl、F和-CF₃；

R₇₆独立地选自H、C₁-C₄烷基；

m7独立地选自0、1和2；且

R₇₉独立地选自未取代的芳基、取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基、二取代的苯基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、单取代的杂芳基和二取代的杂芳基。

22.如权利要求21所述的化合物，其中R₇₄是VIId且R₇₉是未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基或二取代的苯基，且R₇₉上的取代基独立地选自H、F、Cl、-OH、-CF₃、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和-O-C₁-C₄烷氧基。

23.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求21所述的化合物的组合物。

24.如权利要求23所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

25.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中R₈₀独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基、C₆-C₁₆取代的芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；

X独立地选自H、NH₂、F、Cl、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉杂芳基、C₆-C₁₆取代的芳基和C₅-C₁₄取代的杂芳基；

R₈₉独立地选自未取代的芳基、取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基、二取代的苯基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、单取代的杂芳基和二取代的杂芳基；且

n8独立地选自0、1、2和3。

26.如权利要求25所述的组合物，其中R₈₉是未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基或二取代的苯基，且R₈₉上的取代基独立地选自H、F、Cl、-OH、-CF₃、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和-O-C₁-C₄烷氧基。

27.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求25所述的化合物的组合物。

28.如权利要求27所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

29.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中R₉₁独立地选自C₆-C₁₀未取代的芳基、C₆-C₁₇取代的芳基、C₆-C₁₇单取代的芳基、C₆-C₁₇二取代的芳基、C₆-C₁₇三取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉未取代的杂芳基和C₄-C₁₅取代的杂芳基；R₉₂独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基；R₉₃独立地选自H、F、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀未取代的芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

R₉₄和R₉₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基；且

n9独立地选自1和2。

30.如权利要求29所述的组合物，其中R₉₁独立地是未取代的苯基、取代的苯基、单取代的苯基、二取代的苯基或三取代的苯基且所说的取代基独立地选自-F、-Cl、-CF₃、-OH、-C₁-C₄烷基和-O-C₁-C₄烷基。

31.如权利要求29所述的组合物，其中R₉₁独立地是C₄-C₉未取代的杂芳基。

32.如权利要求29所述的组合物，其中R₉₂独立地选自H和C₁-C₄烷基。

33.如权利要求29所述的组合物，其中R₉₃独立地选自H和C₁-C₄烷基。

34.如权利要求29所述的组合物，其中R₉₄独立地选自H和C₁-C₄烷基。

35.如权利要求29所述的组合物，其中R₉₅独立地选自H和C₁-C₄烷基。

36.如权利要求29所述的组合物，其中n9是1。

37.如权利要求29所述的组合物，其包含下式的化合物：

其中Ar/HetAr独立地选自取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；n9a独立地是0或1；R₉₆独立地选自H、F和C₁-C₈烷基。

38.如权利要求29所述的组合物，其包含下式的化合物：

其中R₉₁独立地选自未取代的芳基、单取代的芳基、二取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基；

R₉₂独立地选自H、-C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基和C₆-C₁₄芳烷基；或者

R₉₁和R₉₂和与其相连的原子一起形成四氢吡啶、四氢吡咯环或2，5-二氢吡咯环，其任选地与芳基或杂芳基环稠合。

39.如权利要求38所述的组合物，其包含下式的化合物：

40.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求39所述的化合物的组合物。

41.如权利要求40所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

42.一种包含下式化合物，包括其所有立体异构体、所有E/Z异构体、所有溶剂化物和水合物以及所有盐的组合物：

其中R₁₀₀独立地选自C₆-C₁₀未取代的芳基、C₆-C₁₇取代的芳基、C₆-C₁₄芳烷基、C₄-C₉未取代的杂芳基和C₄-C₁₅取代的杂芳基；

R₁₀₁独立地选自H、-OH、C₁-C₄烷基、-O-C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

R₁₀₂独立地选自H、F、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

R₁₀₃和R₁₀₄独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₇-C₁₄芳烷基、C₆-C₁₀芳基、C₆-C₁₇取代的芳基；

n10独立地选自0和1；且

m10独立地选自0和1。

43.如权利要求42所述的组合物，其中R₁₀₀独立地是苯基、4-Me-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、3-CF₃-苯基、4-CF₃-苯基、2-F-3-CF₃-苯基、2-F-4-CF₃-苯基、2-F-5-CF₃-苯基、3，5-二-CF₃-苯基、3-F-4-CF₃-苯基、3-F-5-CF₃-苯基、4-F-2-CF₃-苯基、4-F-3-CF₃-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或6-Cl-3-吡啶基。

44.如权利要求42所述的组合物，其中R₁₀₁独立地是H、-OH或C₁-C₄烷基。

45.如权利要求42所述的组合物，其中R₁₀₂独立地是H、F或C₁-C₄烷基。

46.如权利要求42所述的组合物，其中R₁₀₃独立地是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基、未取代的苯基、4-氟苯基或4-甲基苯基。

47.如权利要求42所述的组合物，其中R₁₀₄独立地是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基、未取代的苯基、4-氟苯基或4-甲基苯基。

48.一种治疗疾病的方法，其包括施用治疗有效量的包含如权利要求42所述的化合物的组合物。

49.如权利要求48所述的方法，其中所说的疾病是炎症、由炎症造成的疾病或造成炎症的疾病。

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