CN1694703A - 吲哚基衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

公开一种治疗变应性鼻炎的方法，其中向患者给予某些吲哚基化合物。

Description

吲哚基衍生物在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途
                发明领域
本发明涉及新的、有药用活性的稠合杂环化合物及其用于治疗或预防由组胺H4受体诱发的疾病和病症的方法。
                发明背景
组胺先被称作激素(G.Barger和H.H.Dale，J.Physiol.(London)1910，41：19-59)，其被证实在各种生理过程中所起的主要作用，包括经H1受体的炎性的“三重反应”(A.S.F.Ash和H.O.Schild，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27：427-439)、经H2受体的胃酸分泌(J.W.Black等，Nature 1972，236：385-390)和在中枢神经系统中经H3受体的神经介质释放(J.-M.Arrang等，Nature 1983，302：832-837)(参见S.J.Hill等，Pharmacol.Rev.1997，49(3)：253-278)。证明所有三种组胺受体亚型都是G蛋白偶联受体超家族成员(I.Gantz等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88：429-433；T.W.Lovenberg等，Mol.Pharmacol.1999，55(6)：1101-1107；M.Yamashita等，Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.1991，88：11515-11519)。不过，对未鉴别出受体的情况，还报道了组胺的其它功能。例如，1994年，Raible等证实了在人嗜酸粒细胞中组胺和R-α-甲基组胺可令钙活动化(D.G.Raible等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.1994，149：1506-1511)。这些反应被H3受体拮抗药噻普酰胺阻断。然而，R-α-甲基组胺的作用远小于组胺，后者与涉及的已知H3受体亚型不一致。因此，Raible等假设嗜酸粒细胞中的新组胺受体的存在，它不是H1、H2和H3。最近，已鉴定几组受体(T.Oda等，J.Biol.Chem.2000，275(47)：36781-36786；C.Liu等，Mol.Pharmacol.2001，59(3)：420-426；T.Nguyen等，Mol.Pharmacol.2001，59(3)：427-433；Y.Zhu等，Mol.Pharmacol.2001，59(3)：434-441；K.L.Morse等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)：1058-1066)已鉴别并对第四种组胺受体亚型H4受体进行了特征鉴定。该受体是390个氨基酸的、七跨膜的G蛋白偶联受体，它与组胺H3受体有约40％的同源性。与主要存在于大脑中的H3受体相比，所述H4受体以较大水平表达于其它细胞中的中性白细胞和肥大细胞中，如Morse等所报道(参见上述)。
引起炎性反应的原因包括物理刺激(包括创伤)、化学刺激、感染和异物侵入。炎性反应的特征有疼痛、体温升高、充血、肿胀、功能下降或它们的组合。许多疾病，例如过敏反应、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化和自身免疫病包括类风湿性关节炎和狼疮，其特征在于过量或过长的炎症。抑制白细胞募集可提供显著的治疗价值。炎性疾病或炎症诱发的疾病或病症包括，但不限于，急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
肥大细胞脱粒(炎细胞外渗)导致炎性反应，其最初的特征是组胺调节的风疹块和潮红反应。大量免疫学的(例如变应原或抗体)和非免疫学的(例如，化学的)刺激会产生肥大细胞的激活、募集和脱粒。肥大细胞的活化引起变应性(H1)炎性反应，这依次导致对炎性反应产生其它影响的其它效应细胞的募集。所述组胺H2受体调节胃酸分泌，而所述组胺H3受体影响中枢神经系统中的神经递质。
炎症科目教科书的实例包括J.I.Gallin和R.Snyderman，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，第三版，(Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，1999)；V.Stvrtinova，J.Jakubovsky和I.Hulin，“Inflammation and Fever”， Pathophysiology Principles of Diseases(医学学生教科书，Academic Press，1995)；Cecil等， Textbook Of Medicine，第18版(W.B.Saunders Company，1988)；和Steadmans Medical Dictionary.
本发明概述如下。
                      发明概述
本发明的特征在于式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或酰胺的特征，其中：
其中的R1为Ra、RaRb-、Ra-O-Rb-或(Rc)(Rd)N-Rb-，其中Ra为H、氰基、-(C＝O)N(Rc)(Rd)、-C(＝NH)(NH2)、C1-10烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rb是C1-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C3-8亚环烷基、二价C3-8杂环基或亚苯基；Rc和Rd各独立为H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基或苯基；
R2’是H、甲基、乙基、NRpRq、-(CO)NRpRq、-(CO)ORr、-CH2NRpRq或CH2ORr；其中Rp、Rq和Rr独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基；(C3-6环烷基)(C1-2亚烷基)、苄基或苯乙基；或Rp和Rq与它们连接的氮一起形成具有0或1个选自O、S和N的其它杂原子的4-7元杂环；
R3’是H、甲基、乙基、NRsRt、-(CO)NRsRt、-(CO)ORu、-CH2NRsRt或CH2ORu；其中Rs、Rt和Ru独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基；(C3-6环烷基)(C1-2亚烷基)、苄基或苯乙基；或Rs和Rt与连接它们的氮一起形成具有0或1个选自O、S和N的其它杂原子的4-7元杂环；
R5’是甲基、乙基或H；
R6’是甲基、乙基或H；
R7’是甲基、乙基或H；
X4是NR1或S；
X1是CR3；
R3是F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg-、Pf-O-Rg-或(Rh)(Ri)N-Rg-，其中Rf是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rg是C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C3-6亚环烷基、二价C3-6杂环基或亚苯基；Rh和Ri各独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基或苯基；
X2是NRe或O；Re是H或C1-6烷基；
X3是N；
Z是＝O或＝S；
R4和R6各独立为H、F、Cl、Br、I、COOH、OH、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R5是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rj、OH、硝基、NRjRk、氰基、苯基、-OCH2-Ph、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R7是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rm、OH、硝基、NRlRm、氰基、苯基、-OCH2-Ph、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
其中Ri、Rk、Rl和Rm各独立选自H、C1-6烷基、羟基、苯基、苄基、苯乙基和C1-6烷氧基；
上述烃基(包括烷基、烷氧基、苯基、苄基、环烷基等)或杂环基各自独立并任选被1-3个选自C1-3烷基、卤代基、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代；
其中n是0、1或2；当n是2时，基团-(CHR5’)n＝2-是-(CHR5’-CHR7’)-，其中CHR5’介于CHR6’和CHR7’之间；
前提是当Z是O时，R1、R2’、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H。
且前提是，当Z是O，n＝1，及R4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’和R6’(或这10个限定应用中的至少7、8或9个)各是H时，则(a)当X2是NH，则R1(i)不是甲基、吡啶基、苯基或苄基，或(ii)选自所公开的可能性，但不是C1-2烷基且不是六元芳基或六元含氮杂芳基，或苯基(C1-2亚烷基)(或者，前提是，当Z为O，n＝1和X2是NH时，则R4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’和R6’中至少两(或三)个不是H)；和(b)当X2是O时，则R1不是甲基；
且前提是，当Z是O，X2是NH，n＝1，R1是甲基，R4、R6、R7、R2’、R3’、R5’和R6’(或这11个限定应用中的至少7、8、9或10个)各是H，则R5(i)不是甲氧基，(ii)不是甲氧基，或乙氧基，(iii)不是C1-4烷氧基，或(iv)不是甲氧基或羟基。
根据本发明的一个方面，本发明的特征为下式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、酯或酰胺的特征：
其中的R1为Ra、RaRb-、Ra-O-Rb-或(Rc)(Rd)N-Rb-，其中Ra为H、C1-10烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rb是C1-8亚烷基、C3-8亚链烯基、C3-8亚环烷基、二价C3-8杂环基或亚苯基；Rc和Rd各独立为H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基或苯基；
R2是邻位(像式(I)中的R2’)或间位(像式(I)中的R3’)的，且是甲基或H；
X1是CR3；
R3是F、Cl、Br、Rf、RfRg-、Rf-O-Rg-或(Rh)(Ri)N-Rg-，其中Rf是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rg是C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C3-6亚环烷基、二价C3-6杂环基或亚苯基；Rh和Ri各独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基或苯基；
X2是NRe或O；前提是当X1是N时，X2是NRe；Re是H或C1-6烷基；
X3是N；
Z是＝O或＝S；
R4和R6各独立为H、F、Cl、Br、I、COOH、OH、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R5是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rj、OH、硝基、NRjRk、氰基、-OCH2-Ph、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R7是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rm、OH、硝基、NRlRm、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
其中Rj、Rk、Rl和Rm各独立选自H、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基；和
上述烃基或杂环基各自独立并任选被1-3个选自C1-3烷基、卤代基、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代；
前提是当Z是＝O时，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H。
本发明的特征还在于药用组合物、包装好的药物，以及在治疗或预防H4-介导的疾病和病症(特别是其中希望拮抗H4受体的那些疾病和病症)的这类化合物的制备和使用方法。例如，在免疫细胞包括某些白细胞和肥大细胞中的H4受体的表达说明它是免疫的和炎性疾病(例如，变应性、慢性或急性炎症)范围内的治疗性干预的重要靶子。具体说来，期望H4受体配体有用于治疗或预防各种哺乳动物的病症。实例包括：炎性疾病(例如由白细胞或肥大细胞介导的那些疾病)、哮喘、银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、炎性肠道疾病、多发性硬化、变应性疾病、变应性鼻炎、自身免疫性疾病、淋巴病、动脉粥样硬化和免疫缺陷疾病。
另外，H4受体配体可用作化疗的辅药。在上述治疗方法中，本发明还包括使用式(I)和(Ib)所述化合物，而无治疗H4介导的疾病的药用组合物中和H4介导的疾病的治疗方法中的上述附带条件，例如“前提是当Z是O时，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H”。这样的化合物有，例如，实施例4。
上述化合物的重要的合成中间体包括其中R4、R5、R6和R7中的一个或多个是Br、I、氰基、硝基、烷氧基或-OCH2Ph的那些，它们可进一步被修饰，以提供大范围的取代基。
在下列详细说明、实施例和所附权利要求书中，本发明的其它的特征和优点是显而易见的。
                    详细说明
本发明的特征在于式(I)和(Ib)化合物及其制备方法和使用它们制备治疗或预防H4介导的疾病和病症的药用组合物的方法。
A.术语
下列术语定义如下，其应用贯穿于整个公开中。
“烷基”包括除去至少一个氢以形成基团的直链和支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基不包括环烷基。
“链烯基”包括含至少一个碳-碳双键(sp2)的上述直链和支链烃基。链烯基包括乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基、戊烯基、2，4-己二烯等。混合有双键和三键的烃基例如2-戊烯-4-炔基属于本文的炔基。炔基不包括环烯基。
“炔基”包括含至少一个碳-碳三键(sp)的上述直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。混合有双键和三键的烃基例如2-戊-4-炔基属于本文的炔基。炔基不包括环炔基。
“烷氧基”包括具有将烷基连接所述分子其余部分的末端氧的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧基，各以NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基中的末端氧原子。
“芳基”包括苯基、萘基、联苯基等。
“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“环烯基”包括环丁烯基、环丁二烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环己三烯基(苯基)、环庚烯基等。“环炔基”包括有一或多个三键的类似环。
“杂环基”包括在环上有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的芳香族或非芳香族环。除非另有说明，杂环基可以具有化合价，使其通过一个碳原子连接所述分子的其余部分，例如3-呋喃基或2-咪唑基，或通过一杂原子，例如N-哌啶基或1-吡唑基。杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，Ra的优选杂环基包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基，更优选为哌啶基。
“卤代基”包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基，优选氟代基或氯代基。
“患者”或“受治者”包括需要观察、实验、治疗或预防与相关疾病或病症有关的哺乳动物例如人类和动物(狗、猫、马、大小鼠、兔子、小鼠、非人类灵长目动物)。所述患者优选人。
“组合物”包括含有特定量的特定成分的产物和直接或间接得自以特定量的特定成分组合的任何产物。
关于本公开和本权利要求书中的各种基团，有两项总的说明。第一项说明涉及化学价。对所有烃基团(烃基)且同样涉及所有杂环基团，无论饱和、不饱和或芳族的，也无论是否为环状、直链或支链的，各基团包括本权利要求书中所述的该类被取代的基团和一价、二价和多价基团。烃基包括烷氧基，其中的烷氧基的烷基部分可被取代。本文会说明所述取代基是具有除去至少两个氢原子(二价)或除去更多个氢原子(多价)的亚烷基或烃基。连接所述分子的两个部分的二价基团的实例有式(I)的Rb，它可用所述分子的其余部分的环氮原子与N(Rc)(Rd)相连。二价基团的另一实例是亚烷基或亚链烯基。
第二，应理解本文所述的基团或结构片段包括被取代的基团或结构片段。以“烷基”为例，应明白“烷基”包括有一个或多个取代基，例如1-5、1-3或2-4个取代基的取代烷基。所述取代基可相同(二羟基、二甲基)、相似(氯代氟代)或不同(氯代苄基-或氨基甲基-取代)。取代烷基的实例包括卤代烷基(例如氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴代乙基和3-碘代环戊基)、羟基烷基、氨基烷基、硝基烷基、烷基烷基等。Ra的优选取代基包括甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、氟代甲基、二氟甲基、全氟甲基(三氟甲基)、1-氟代乙基、2-氟代乙基、乙氧基、氟代乙氧基、氟代基、氯代基或溴代基，和特别是甲基、氟代甲基、全氟代基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基和氟代基。
B.化合物
本发明的特征在于式(I)和(Ib)化合物。优选的化合物包括那些化合物，其中：(a)X1是CR3；(b)X3是N；(c)X2是N；(d)R1是H、甲基或乙基；(e)X2是N和X1是CR3；(f)X2是O和X1是CR3；(g)X2是N和Z是O；(h)R7是H或Cl；(i)R1是甲基或乙基；(j)R3’或R2’各自是或都是H；(k)R3是H或Cl；(l)R5和R7各独立选自H、F、Cl和Br；(m)R3是Cl；(n)R5和R7至少之一是F、Cl、Br或甲基；(o)R5或R7或二者是(独立选自)H、F、Cl或Br；(p)R3’或R2’是甲基，其中R1是H；R3’或R2’不是H；或(q)R5和R7至少之一不是H；或(r)它们的组合。
优选的化合物或上述组合的其它实例包括那些，其中：
(s)X3是N；R3是H或Cl；R5是F、Cl、Br或甲基；和R7是H、F、Cl或Br；
(t)R3是H或Cl；R5是F、Cl、Br或甲基；和R7是H、F、Cl、Br或甲基；
(u)R2是甲基，其中R1是H；R2不是H；X1是CR3；R3是H、F，或Cl；X2是NRe或O；Re是H或C1-3烷基；Z是＝O或＝S；R4和R6各独立为H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；R5是H、F、Cl、Br、(C＝O)Rj、OH、氨基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；R7是H、F、Cl、Br、(C＝O)Rm、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；和
(v)R3’和R2’是甲基或H；X1是CR3；R3是H、F或Cl；X2是NRe或O；Re是H或C1-6烷基；Z是＝O或＝S；R4和R6各为H；R5是H、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基；和R7是H、F、Cl、Br或C1-4烷基。
化合物的实例包括：(4-甲基-哌嗪-1-基)-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；(7-氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-氨基-5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氨基-7-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-6-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-溴-7-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-溴-7-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(4-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
化合物的其它实例包括：(5，7-二氯-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
化合物的实例还包括：1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸酰胺；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸二甲基酰胺；1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸二甲基酰胺；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-羟基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(2-甲氧基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-3-甲基氨基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-2-甲基氨基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-二甲基氨基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(2-二甲基氨基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
优选化合物的实例包括：(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，7-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(3，5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。该组更优选的化合物包括(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-氨基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(5，7-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
优选化合物的其它实例包括(6-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-苯并呋喃-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲硫酮(methanethione)。
最优选的化合物是(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
根据下一章节可制备所公开的化合物。
C.合成
通过组合的或常规的有机合成方法，按照下列流程1-12和化学实施例1-86或通过类似的反应，可制备所公开的化合物。
Figure A0382493600211
                      流程1
用形成酰胺键的常规方法，可由式II化合物制备式III化合物。例如，化合物II的羧基可被活化为活性酯、酰氯、酐、混合酐、混合碳酸酐等，并用含胺基团处理，得到式III化合物。例如于在碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3’-二甲基-氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐的存在下，用1-羟基苯并三唑处理式II化合物，可将其转化为相应的活性酯，得到式III化合物。在一优选的实施方案中，在溶剂例如DMF、THF等中，用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(HATU)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和N，N-二异丙基乙胺和胺组分IV一起处理式II化合物，生成式III化合物。在其它优选实施方案中，可用羰基二咪唑(CDI)在溶剂例如THF、DMF、二氯甲烷等中处理式II化合物，再用胺组分IV处理，生成式III化合物。
                       流程2
根据Fischer-吲哚合成法，它涉及苯基肼与醛或酮缩合生成中间体腙，可以制备式III化合物。因此通常在酸催化剂例如硫酸的存在下，式V化合物可与丙酮酸乙酯缩合，生成式VI腙。如有效环化需要，在升高的温度下，用质子酸或Lewis酸处理式VI化合物，可将其转化为式VII吲哚。酸的实例包括：多磷酸、对甲苯磺酸、盐酸吡啶、氯化锌、三氯化磷、多磷酸三甲基甲硅烷基酯和乙酸。在加热条件下，通过在溶剂例如乙二醇、1，2，3，4-四氢化萘等中，在升高的温度例如约150-250℃下，也可将化合物VI转化为化合物VII。本领域的技术人员会明白，当式V化合物含取代基时，式VI化合物环化为式VII化合物会产生异构体。还会明白，对不同的式VI化合物，进行环化的条件可以不同。
在另一实施方案中，可通过适当取代的2-硝基甲苯与草酸二酯在碱的存在下缩合，接着还原中间产物以生成式VII化合物，来制备式VII化合物。在一优选实施方案中，在碱例如甲醇钠、丁醇钠或乙醇钠存在下，在溶剂例如乙醇、甲醇或丁醇中，使2-硝基甲苯与丙酮酸乙酯缩合。例如，在乙醇钠的存在下，于回流温度下将2-硝基甲苯的乙醇溶液与丙酮酸乙酯一起加热。用还原剂(优选乙酸水溶液中的锌)使所缩合产物转化为式VII化合物。用酯水解的标准方法，例如用含水酸或碱(如果需要，在升高的温度下)处理，可使式VII化合物转化为式II化合物。在优选的实施方案中，用氢氧化锂在醇溶剂中的溶液，优选乙醇溶液处理式VII化合物，可进行水解。根据前述方法，可将式II化合物转化为式III化合物。
                      流程3
按照通过式VIII的合适羧酸和胺组分IV的缩合，由式II化合物制备式III化合物中所述，用形成酰胺键的常规方法可由式VIII化合物制备式IX化合物。
Figure A0382493600232
                      流程4
也可如流程4所述制备式III化合物。在提供式XI的2-酮酯的碱的存在下，用草酸酯例如草酸二乙酯处理任选取代的2-硝基甲苯(式X)。用于进行这种转化的典型的碱包括乙醇钾、氢化钠和叔丁醇锂。式XI化合物的硝基还原为相应的苯胺的同时环化为式VII化合物吲哚2-羧酸酯。这种转化的典型的还原剂包括氢和钯、氯化锡(II)和硫。用酯水解的标准方法，例如用含水酸或碱，如需要在升高的温度下处理，可使式VII化合物转化为式II化合物。在优选实施方案中，用氢氧化锂的THF溶液处理式VII化合物可进行水解。如流程2所述进行向目标化合物III的转化。
本公开不存在式XII和XIII。
                      流程5
如同由式II化合物制备式III的方法所述，使用生成酰胺键的常规方法，使式XIV的哌嗪-1-羧酸叔丁酯与式II化合物缩合，也可由式II化合物制备式III化合物。在优选实施方案中，用羰基二咪唑(CDI)在诸如THF、DMF、二氯甲烷等溶剂中处理式II化合物，再用式XIV的哌嗪-1-羧酸叔丁酯处理，生成式XV化合物。用酸例如三氟乙酸或氢氯酸在诸如二氯甲烷、THF、二噁烷等溶剂中处理，化合物XV可转化为式XVI化合物。在一优选实施方案中，所述酸是三氟乙酸，所述溶剂是二氯甲烷。在碱的存在下，用烷基化试剂处理，可由式XVI化合物得到式III化合物。适用的烷基化试剂包括烷基溴、烷基氯、烷基碘、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。所述转化在碱例如碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺等存在下，在诸如乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、DMF、THF等溶剂中进行。优选条件用碳酸钾的丙酮溶液。所述反应可在升高的温度，优选在约50℃下进行。
                      流程6
根据对吲哚核C-3上的官能化的已知方法，可由式XVII化合物制备式XVIII化合物。这类方法包括，但不限于：卤化，例如用溶剂中的卤素源，例如用溴的乙酸溶液、N-氯丁二酰亚胺、N-溴丁二酰亚胺、N-碘丁二酰亚胺的二氯甲烷、四氯化碳、氯仿溶液等处理；甲酰化，例如，加热式XVII化合物的DMF溶液和磷酰氯(Vilsmeier-Haack条件)；氨基烷基化，例如用胺和甲醛源的混合物(Mannich条件)处理式XVII化合物。本领域的技术人员会明白，不是吲哚与亲电子试剂的所有反应导致仅在C-3位的取代，其它的取代也会发生，并可得到产物的混合物。还应该明白，所述取代反应的产物(3-取代吲哚)可用于进一步的转化。
Figure A0382493600252
                           流程7
用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷丁烷(phosphetane)-2，4-二硫醚(也称作Lawesson’s试剂)在诸如乙醚、THF或二噁烷的溶剂中处理，可由式XIX化合物得到式XX化合物。在优选的实施方案中，用Lawessons’s试剂的THF溶液在室温下处理式XIX化合物，得到式XX化合物。
                       流程8
用酰胺键还原的常规方法，可由式XIX化合物得到式XXI化合物。例如，用氢化铝锂的THF溶液、氢化铝镁的THF溶液、氢化三甲氧基铝锂、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、铝烷的THF溶液和硼烷或硼烷-二甲基硫醚络合物的THF溶液。优选方法是在25℃至所选溶剂的沸点下，使用在诸如THF、二噁烷、乙醚等溶剂中的氢化铝锂。在更优选的实施方案中，所述还原剂是回流温度下的氢化铝锂的THF溶液。如下述流程所示，可利用涉及邻亚芳基二胺与羧酸等的缩合生成苯并咪唑核的Phillips型反应，制备式XI化合物。因此，式XXII化合物可与乙醇酸缩合且典型地与酸催化剂例如盐酸缩合，生成式XXIII化合物。
                      流程9
本领域的技术人员会明白，当式XXII化合物含取代基时，式XXII化合物缩合成式XXIII会产生异构体。式XXIII化合物可用适用的氧化剂氧化，生成式X化合物。氧化剂可包括高锰酸钾、三氧化铬、次氯酸钠、含草酰氯的二甲亚砜、二氧化锰或它们的任何组合。根据前述的通过式X的适当羧酸与胺组分IV的缩合制备式II化合物的方法，可使式X化合物转化成式XI化合物。
                      流程10
流程10说明取代的近端的和远端的区域异构体的制备方法。对非6元的环例如5-或7-元环可用类似方法。用本领域技术人员所熟知的方法，包括但不限于，详述于流程11和12中的那些方法，可进一步修饰以改变羟基甲基和甲基酯取代基。可根据Bigge等的方法(Tetrahedron Lett.1989，30：5193-5196)制备哌嗪-1，2，4-三羧酸1-苄基酯4-叔丁基酯2-甲基酯。可用标准方法对CBz或BOC基团进行选择性去保护。例如，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯等中，用(但不限于)H2和Pd/C或甲酸铵和Pd/C可选择性地除去哌嗪-1，2，4-三羧酸1-苄基酯4-叔丁酯2-甲酯的CBz基团，生成哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯。用还原氨基化的标准条件可使哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯转化为4-甲基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯。这些包括，但不限于，在还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下，在诸如四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、三氟乙醇等的溶剂中，用低聚甲醛处理。本领域的技术人员应该理解，加入酸降低所述反应混合物的pH至pH低于约7也许对进行反应是必须的，其中的酸根据需要加入，且为例如乙酸、盐酸等。优选的还原剂是氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在诸如二氯甲烷、THF、二噁烷等的溶剂中，用酸例如三氟乙酸或氢氯酸处理可除去BOC基团，生成1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯。用标准条件，但不限于，在诸如THF或乙醚等溶剂中，用还原剂例如氢化铝锂或氢化二异丁基铝等可还原所述甲基酯，生成(1-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇。
此外，在诸如二氯甲烷、THF、二噁烷等溶剂中，用酸，例如三氟乙酸或氢氯酸处理可选择性地除去哌嗪-1，2，4-三羧酸1-苄基酯4-叔丁酯2-甲酯的BOC基团。用还原性氨基化的标准条件可使哌嗪-1，2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯转化为4-甲基-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄基酯2-甲基酯。这些包括，但不限于，在还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下，在诸如四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、三氟乙醇等溶剂中，用低聚甲醛处理。本领域的技术人员应该理解，加入酸降低所述反应混合物的pH至pH低于约7也许对进行反应是必须的，其中的酸根据需要加入，且为例如乙酸、盐酸等。优选的还原剂是氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。用，但不限于，H2和Pd/C或甲酸铵和Pd/C的例如乙醇或乙酸乙酯等溶液可除去4-甲基-哌嗪-1，2-二羧酸1-苄基酯2-甲酯的CBz基团，生成4-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯。用标准条件，包括但不限于，用还原剂例如氢化铝锂或氢化二异丁基铝等的例如THF或乙醚等溶液可还原所述甲酯，生成(4-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇。
Figure A0382493600301
                      流程11
                      流程12
用由式II化合物制备式III化合物所述的酰胺键形成的常规方法，通过式II的适当羧酸与胺组分例如流程10所述的那些的缩合，可由式II化合物制备式XXIV和XXVII化合物。流程11和12说明提供取代环例如示于化合物XXVI和XXIX的取代的哌嗪的非限定方法。对流程11，可用酯水解的标准方法，例如用含水酸或碱，如需要在升高的温度下，进行酯的水解。可用由式II化合物制备式III化合物所述的酰胺键形成的常规方法，通过式XXV的适当羧酸与适用胺组分的缩合，可制备其中Y是氮的式XXVI化合物。用酯形成的常规方法例如，但不限于，用试剂例如草酰氯等转化为酰氯，再用适当的醇处理，可制备其中Y是氧的式XXVI化合物。对流程12，用常规方法例如，但不限于，用三苯基磷和四溴化碳、亚硫酰溴或HBr处理，可由式XXVII化合物制备式XXVIII化合物。可能在适用碱例如，但不限于，碳酸铯或三乙胺存在下，用醇或胺处理式XXVIII的化合物，生成其中Y分别是氧或氮的式XXIX化合物。
D.用途
根据本发明，所公开的化合物和组合物用于下列病症和疾病的治疗和预防，及其有关症状的缓解：炎性疾病、哮喘、动脉粥样硬化、银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、炎性肠道疾病、多发性硬化、变应性疾病、变应性鼻炎、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴病和免疫缺陷疾病。所公开的化合物也可用作化疗或皮肤痒病的治疗中的辅药。本发明的特征还在于包括但不限于一种或多种所公开的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
本发明各方面包括(a)包含式(I)或(Ib)的化合物，或一种或多种本文所述的优选化合物和药学上可接受的载体的药用组合物；(b)包装药物，它包含(1)含有权利要求1、2或3的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，和(2)给予所述组合物治疗或预防H4-介导的疾病或病症的使用说明书。
本发明也提供给患者治疗H4-诱发的病症的方法，所述方法包括给予所述患者药学有效量的包含式(I)或(Ib)化合物或其它公开或优选的化合物的组合物。例如，本发明的特征在于治疗患者H4-介导的病症的方法，所述方法包括给予所述患者药学上有效的H4-拮抗量的包含式(I)或(Ib)或其它公开或优选的化合物的组合物。
也可通过反向激动剂产生拮抗剂作用。反向激动作用描述了主动关闭能表现组成活性的受体的化合物的性质。在被迫过度表达人体H4受体的细胞中可确定组成活性。在用cAMP-刺激剂例如弗司扣林处理后，通过测定cAMP水平或测定对cAMP水平敏感的报告基因测定组成活性。弗司扣林处理后过度表达H4受体的细胞会表现出较非表达细胞更低的cAMP水平。表现为H4激动剂的化合物会剂量依赖地降低弗司扣林刺激H4表达细胞的cAMP水平。表现为反向H4激动剂的化合物会刺激H4-表达细胞中的cAMP水平。表现为H4拮抗剂的化合物会阻断H4激动剂介导的cAMP的抑制作用和反转H4激动剂介导的cAMP的增加。
本发明的其它实施方案包括所公开的化合物和包括用所公开的化合物治疗、预防和诊断的相关方法，所公开的化合物是哺乳动物组胺H4受体功能的抑制剂，是体内或体外的炎症或炎性反应的抑制剂，是哺乳动物组胺H4受体蛋白的表达的调节剂，是体内或体外多形核白细胞活化的抑制剂，或上述的组合。
1.剂量
根据已知方法，考虑诸如年龄、体重、一般健康状况、所需治疗症状的类型和其它药物的使用等因素，本领域的技术人员能确定患者的适当剂量。一般说来，有效量会在每天0.01-1000mg/kg，优选在0.5-300mg/kg体重之间，对正常体重的成年患者的日剂量应在10-5000mg之间。胶囊、片剂或其它制剂(例如液体和薄膜包衣片剂)可在0.5-200mg之间，根据所公开的方法，可以给予例如1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mg和100mg。
2.制剂
剂量单位形式包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、含水和不含水的口服溶液和悬液，和包装于适于分散为单个剂量的容器中的胃肠外溶液。
剂量单位形式也可适于各种给药方法，包括控释制剂，例如皮下植入片。给药方法包括口服、直肠、胃肠道外(静脉内、肌内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(滴剂、粉剂、软膏剂、凝胶剂或霜剂)，和吸入(口或鼻喷雾剂)。
胃肠道外制剂包括药学上可接受的含水或不含水的溶液、分散液、悬液、乳液和用来制备它们的灭菌粉末。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。通过用例如卵磷脂，一种表面活性剂包衣，或维持适当的颗粒大小，可以维持流动性。固体剂型的载体包括(a)填充剂或补充剂，(b)粘合剂，(c)湿润剂，(d)崩解剂，(e)溶液阻滞剂，(f)吸收促进剂，(g)吸收剂，(h)润滑剂，(i)缓冲剂，和(j)抛射剂。
组合物也可含辅助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂；抗菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、酚和山梨酸；等渗剂例如糖或氯化钠；吸收延长剂例如单硬酯酸铝和明胶；和吸收促进剂。
3.相关化合物
本发明提供所公开的化合物和紧密相关的、所公开的化合物的药学上可接受的形式，例如，它们的盐、酯、酰胺、水合物或溶剂合物形式；掩盖过或保护的形式；和外消旋混合物或对映异构体纯或光学纯形式。
药学上可接受的盐、酯和酰胺包括在合理的益处/风险比之内的、药理学上有效的和适于接触患者组织而无过分毒性、刺激或变应反应的羧酸盐(例如，C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳香杂环)氨基酸加成盐、酯和酰胺。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、反丁烯二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐。这些可包括碱金属和碱土金属阳离子例如钠、钾、钙和镁，及无毒的铵、季铵和胺阳离子例如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。参见例子，S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，通过引用结合到本文中。代表性的药学上可接受的本发明的酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些。仲胺包括含至少一个氮原子和任选的1-2其它杂原子的5-或6-元杂环或杂芳香环部分。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本发明的代表性药学上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯包括甲酯。
本发明也包括有一个或多个被保护基掩盖的官能团(例如，羟基、氨基或羧基)的公开的化合物。部分此类掩盖或保护的化合物是药学上可接受的；其它的可用作中间体。本文所公开的合成中间体和方法及其少量的修饰也落在本发明的范围内。
羟基保护基
对羟基的保护包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代苄基醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚
取代甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧桥、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚
取代乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基、2，2，2-三氯代乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯代苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代苄基醚
取代苄基醚的实例包括对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯代苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧桥、二苯基甲基、对，对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴代苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4’4”-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧桥。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除醚之外，羟基也可作为酯被保护。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯代乙酸酯、三氯代乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯代苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸乙酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)
碳酸酯
碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯代乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
可裂解基团(Assisted Cleavage)
可裂解基团的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、碳酸2-(甲硫基甲氧基)乙酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它酯
其它酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、磺酸苄酯和甲苯磺酸酯。
对1，2-和1，3-二醇的保护
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯代亚乙基、
丙酮化合物(亚异丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯
环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物和2-氧杂亚环戊基。
甲硅烷基衍生物
甲硅烷基衍生物的实例包括二叔丁基亚甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基1，1’-亚甲硅醚基)衍生物。
氨基保护基团
对氨基的保护包括氨基甲酸酯、酰胺和特别的-NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基氨基甲酸酯、取代乙基氨基甲酸酯、助裂解的氨基甲酸酯、光解裂解的氨基甲酸酯、脲型衍生物和其它氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
甲基和乙基氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代乙基
取代的氨基甲酸乙酯包括2，2，2-三氯代乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金钢烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯代乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基酰胺基(carboxamido))乙基、叔丁基、1-金钢烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴代苄基、对氯代苄基、2，4-二氯代苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
可裂解基团
可裂解基团的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基(methylthiophenyl)、2，4-二甲硫基苯基(2，4-dimethylthiophenyl)、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间氯-对乙酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光致裂解
光致裂解的实例包括间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻-硝基苯基)甲基。
脲型衍生物
脲类衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基和N’-苯基氨基硫代羰基。
其它氨基甲酸酯
其它氨基甲酸酯的实例包括硫代氨基甲酸叔戊基、S-苄基酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸基氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻(N，N-二甲基酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、异冰片基、异丁基、异烟碱基、p-(p’-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(p-苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。
酰胺的实例包括：
酰胺
N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-三氯代乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶酰胺基、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基。
可裂解基团
N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻-硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻-苯甲酰基、N-邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状酰亚胺衍生物
N-苯邻二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊的NH保护基的实例包括
N-烷基和N-芳基胺
N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N’-氧化物。
亚胺衍生物
N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)-2，4，6-三甲苯基]亚甲基和N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)。
对羰基的保护
无环缩醛和缩酮
无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、二(2，2，2-三氯代乙基)、二苄基、二(2-硝基苄基)和二乙酰基。
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二氧杂环己烷、5-亚甲基-1，3-二氧杂环己烷、5，5-二溴-1，3-二氧杂环己烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、4-溴代甲基-1，3-二氧戊环、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环、4-苯基-1，3-二氧戊环、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环、O，O’-亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧庚环(dioxepin)。
无环二硫代缩醛和缩酮
无环二硫代缩醛和缩酮实例包括S，S’-二甲基、S，S’-二乙基、S，S’-二丙基、S，S’-二丁基、S，S’-二戊基、S，S’-二苯基、S，S’-二苄基和S，S’-二乙酰基。
环状二硫代缩醛和缩酮
环状二硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫杂庚环(dithiepin)。
无环单硫代缩醛和缩酮
无环单硫代缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。
环状单硫代缩醛和缩酮
环状单硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-氧硫杂戊环(oxathiolanes)。
其它衍生物
O-取代氰基醇
O-取代氰醇的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。
取代腙
取代腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。
肟衍生物
肟衍生物的实例包括O-甲基、O-苄基和O-苯硫基甲基。
亚胺
取代的亚甲基衍生物、环状衍生物
取代的亚甲基衍生物、环状衍生物的实例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1’-羟基烷基)咪唑、N，N’-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙胺加合物和甲基铝二(2，6-二叔丁基-4-甲基酚盐)(MAD)络合物。
二羰基化合物的单保护
α-和β-二酮的选择性保护
α-和β-二酮的选择性保护的实例包括烯胺、烯醇乙酸酯、烯醇醚、甲基、乙基、异丁基、哌啶基、吗啉基、4-甲基-1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、苄基、S-丁基和三甲基甲硅烷基。
环状缩酮、单硫和二硫缩酮
环状缩酮、单硫和二硫缩酮的实例包括二亚甲基二氧基衍生物和四甲基二亚甲基二氧基衍生物。
羧基的保护
酯
取代甲酯
取代甲酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴代苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、酰胺基甲基和N-邻苯二甲酰亚氨甲基。
2-取代乙酯
2-取代乙酯的实例包括2，2，2-三氯代乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚氧硫基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对(甲基巯基)苯基和苄基。
取代苄基酯
取代苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、二(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴代苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-苄基。
甲硅烷基酯
甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活化酯
活化酯的实例包括硫醇。
其它衍生物
其它衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)络合物。
甲锡烷基酯
甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基
酰胺
酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻硝基酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和p-P-苯磺酰胺。
酰肼
酰肼的实例包括N-苯基和N，N’-二异丙基。
E.化学实施例
                     实施例1
                     Ki＝0.005μM
(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用N-甲基哌嗪(0.1mL)处理5-氯代吲哚-2-羧酸(0.234g)、HATU(0.569g)、HOAT(0.203g)和N，N-二异丙基乙胺(0.191mL)在DMF(0.6mL)中的混合物，室温下搅拌48小时，再减压浓缩。使该残余物溶解于乙酸乙酯中，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，再减压浓缩。残留物经硅胶层析法(3-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.18g)。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(br s，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，1.8Hz，1H)，6.76(d，J＝1.5Hz，1H)，4.0(br m，4H)，2.56(t，J＝5.1Hz，4H)，2.41(s，3H).
分析：对C14H16ClN3O的计算值；C，60.54；H，5.81；N，15.13；
实测值：C，59.99；H，5.94；N，18.87.
根据实施例1所述的流程1的通用方法制备下列实施例(2-14)的标题化合物。
                   实施例2
                   Ki＝0.018μM
(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.70(br s，1H)，7.33(m，2H)，7.09-6.98(m，1H)，6.75(m，1H)，3.97(br m，4H)，2.53(dm，J＝4.7Hz，4H)，2.38(s，3H).
                   实施例3
                   Ki＝0.008μM
(5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.65(br s，1H)，7.78(d，J＝1.0Hz，1H)，7.40-7.26(m，2H)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H)，3.97(br m，4H)，2.53(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H).
                   实施例4
                   Ki＝0.117μM
Figure A0382493600461
(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.63-7.56(m，1H)，7.40(dt，J＝1.0，8.3Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，6.99(d，J＝0.8Hz)，6.72(d，J＝0.8Hz)，3.88(br m，4H)，2.48(t，J＝5.1Hz，4H)，2.31(s，3H).
                  实施例5
                   Ki＝7μM
Figure A0382493600462
(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
                   实施例6
                   Ki＝0.011μM
(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.91(br s，1H)，7.34(dm，J＝0.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，3.88(br m，4H)，2.44(t，J＝4.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H).
                   实施例7
                   Ki＝10μM
(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
                   实施例8
                   Ki＝2μM
Figure A0382493600472
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(7-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.46(br s，1H)，8.29(d，1H)，8.06(d，1H)，7.34(m，1H)，(t，1H)，3.94(br m，4H)，2.54(t，4H)，2.40(s，3H).
                   实施例9
                   Ki＝10μM
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(5-硝基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例10
                     Ki＝1.7μM
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例11
                     Ki＝0.124μM
(6-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.14(br s，1H)，δ7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝1.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.3，1.0Hz，1H)，4.00(br m，4H)，2.54(t，J＝5.1Hz，4H)，2.38(s，3H).
MS：计算的C14H16ClN3O的精确质量，277.10；m/z实测值，278.1[M+H]+。
                     实施例12
                     Ki＝0.019μM
(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.94(br s，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.87-6.78(m，1H)，6.77(t，J＝2.8Hz，1H)，3.97(br m，4H)，2.53(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H).
MS：计算的C14H15F2N3O的精确质量，279.12；m/z实测值，280[M+H]+。
                     实施例13
                     Ki＝0.235μM
(6-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.45(br s，1H)，7.49(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝，9.4，2.3Hz，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.69(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，3.89(br m，4H)，2.44(t，J＝5.1Hz，4H)，2.88(s，3H).
                     实施例14
                     Ki＝3μM
Figure A0382493600492
(4，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
                     实施例15
                     Ki＝2μM
Figure A0382493600493
(1H-吲哚-2-基)-(4-辛基-哌嗪-1-基)-甲酮
用羰基二咪唑(0.178g)处理吲哚-2-羧酸(0.193g)的THF(25mL)溶液，室温下搅拌2小时，向其中加入1-辛基-哌嗪(0.142g)。室温下搅拌该混合物18小时，降压除去溶剂。使该残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离有机部分，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂得到标题化合物(0.28g)。
                    1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.71(s，1H)，3.79(s，4H)，2.46(t，J＝4.7Hz，4H)，2.32(t，J＝7.7Hz，2H)，1.46(br s，2H)，1.36-1.03(m，12H)，0.82-0.79(m，3H).
根据流程1的通用方法，如实施例15所述制备下列实施例(16-38)的标题化合物。
                     实施例16
                     Ki＝3μM
(4-乙基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例17
                     Ki＝5μM
(1H-吲哚-2-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
                     实施例18
                     Ki＝5μM
[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例19
                     Ki＝7μM
(4-丁基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例20
                     Ki＝7μM
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例21
                     Ki＝7μM
(1H-吲哚-2-基)-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
                     实施例22
                     Ki＝7μM
(1H-吲哚-2-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
                     实施例23
                     Ki＝8μM
[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例24
                     Ki＝8μM
Figure A0382493600523
(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例25
                     Ki＝8μM
Figure A0382493600531
[4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例26
                     Ki＝8μM
(1H-吲哚-2-基)-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
                     实施例27
                     Ki＝8μM
Figure A0382493600533
(1H-吲哚-2-基)-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
                     实施例28
                     Ki＝8μM
[4-(2-二丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例29
                     Ki＝10μM
Figure A0382493600542
(1H-吲哚-2-基)-[4-(3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
                     实施例30
                     Ki＝9μM
Figure A0382493600543
(1H-吲哚-2-基)-(4-戊基-哌嗪-1-基)-甲酮
                     实施例31
                      Ki＝9μM
(4-庚基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例32
                     Ki＝9μM
[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例33
                     Ki＝9μM
Figure A0382493600552
(1H-吲哚-2-基)-[4-(4-甲氧基-丁基)-哌嗪-1-基]-甲酮
                     实施例34
                     Ki＝9μM
Figure A0382493600553
(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例35
                     Ki＝9μM
Figure A0382493600554
[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例36
                     Ki＝10μM
(1H-吲哚-2-基)-[4-(1-甲基-哌啶-3-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
                     实施例37
                     Ki＝0.1μM
(1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.16(s，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.59(m，2H)，3.10(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，1.65(s，3H)，1.14(d，J＝5.6Hz，3H).
                     实施例38
                     Ki＝10μM
(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(dt，J＝1.0，7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.62(d，J＝0.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.83(br m，4H)，2.49(br m，4H)，2.37(s，3H).
                     实施例39
                     Ki＝0.023μM
Figure A0382493600571
(7-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用丙酮酸乙酯(0.324g)和浓硫酸(3滴)处理2-氯代苯基肼(0.5g)的乙醇(25mL)溶液。室温下搅拌所述混合物5分钟并用多磷酸(0.5g)处理。在回流温度下加热混合物24小时，向其中再加入多磷酸(0.5g)，再继续加热48小时。冷却该反应混合物至室温，减压浓缩。将该残余物分配至乙酸乙酯和水中，加入饱和碳酸氢钠溶液调节含水层pH至中性。分离出有机部分，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析法(5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化该残余物，得到7-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.227g)。使用未进一步纯化的该原料(0.102g)。用1M氢氧化锂的乙醇溶液(5mL)和水(3mL)先后处理该酯，室温下搅拌18小时。用10％盐酸酸化该溶液，用水稀释，再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，生成7-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.089g)。用HATU(0.259g)、HOAT(0.093g)、N，N-二异丙基乙胺(0.158mL)和N-甲基哌嗪(0.05mL)的DMF(0.6mL)溶液处理该原料(0.089g)，于室温下搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物。使残余物溶解于乙酸乙酯中，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶层析法(2-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.56g)。
                                                                1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.17(brs，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H)，3.88(br m，4H)，2.45(t，J＝5.1Hz，4H)，2.29(s，3H).
根据流程2的通用方法，如实施例39所述制备下列实施例(40-43)的标题化合物。
                     实施例40
                     Ki＝0.010μM
(5，7-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.08(br s，1H)，7.36(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，6.56(d，J＝2.3Hz，1H)，3.77(br m，4H)，2.34(t，J＝5.1Hz，4H)，2.20(s，3H).
                     实施例41
                     Ki＝0040μM
Figure A0382493600582
(4-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
                     实施例42
                     Ki＝0.188μM
Figure A0382493600583
(6-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.70(br s，1H)，7.69(t，J＝0.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，3.98(br m，4H)，2.54(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H).
                     实施例43
                     Ki＝0.055μM
(7-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(br s，1H)，7.51(dt，J＝0.8，8.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J ＝2.3Hz，1H)，3.87(br m，4H)，2.43(t，J＝5.1Hz，4H)，2.28(s，3H).
MS：计算的C14H16BrN3O的精确质量，321.05；m/z实测值，322.1[M+H]+。
根据流程3的通用方法制备下列实施例(44)的标题化合物。
                     实施例44
                     Ki＝0.095μM
(5-溴-苯并呋喃-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用羰基二咪唑(0.214g)处理5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(0.346g)的THF(7mL)溶液，并于室温下搅拌2小时，向其中加入甲基哌嗪(0.129g)。室温下搅拌该混合物18小时，再减压浓缩。使残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离出其中的有机部分，经硫酸钠干燥，过滤。蒸发其溶剂，残留物经硅胶层析法(5％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.222g)。
                                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83(br s，4H)，2.48(t，J＝4.8Hz，4H)，2.33(s，3H).
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ159.4，153.4，150.3，129.6，129.0，124.9，116.8，113.5，111.3，55.3，54.9，46.8，46.1，42.9.
                     实施例45
                     Ki＝10μM
Figure A0382493600601
(4-己基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
用羰基二咪唑(4.8g)处理吲哚-2-羧酸(5.2g)的THF(200mL)溶液，并于室温下搅拌10分钟，向其中加入4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0g)。室温下搅拌该混合物72小时，再降压除去溶剂。使残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离出其中的有机部分，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发其溶剂，得到固体。从热乙醇中再结晶，得到4-(1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g)。
用三氟乙酸(2mL)处理4-(1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.165g)的二氯甲烷(10mL)溶液，并于室温下搅拌1小时。降压除去其溶剂，得到(1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。
(1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.07Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，6.91(s，1H)，4.12(t，J＝5.0Hz，4H)，3.35(t，J＝5.3Hz，4H)).
使该中间物溶解于丙酮(5mL)，用碳酸钾(0.22g)、碘代己烷(0.106g)处理，并于50℃下加热10小时。降压蒸发其溶剂，生成粗产物，它经用10％甲醇/二氯甲烷洗脱的制备型薄层层析法纯化，得到标题化合物(0.06g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.1，7.1，1.1Hz，1H)，7.16-7.04(m，1H)，6.81(s，1H)，3.89(br s，4H)，2.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.43-2.40(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.34(br s，6H)，0.94-0.90(m，3H).
根据流程5的通用方法，如实施例74所述制备下列实施例(46-47)的标题化合物。
                     实施例46
                     Ki＝10μM
[4-(2-环己基-乙基)-哌嗪-1-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮
                     实施例47
                     Ki＝10μM
Figure A0382493600612
(1H-吲哚-2-基)-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-甲酮
                     实施例48
                     Ki＝3μM
(3-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
室温下，用溴(0.05mL)处理(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4，0.222g)的乙酸(1mL)溶液，并搅拌7小时。将该反应混合物倒入水中，加入1M氢氧化钠调节至碱性pH。用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，生成粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.154g)。
                     实施例49
                     Ki＝3μM
(3，5-二溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
室温下，用溴(0.10mL)处理(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4，0.222g)的乙酸(1mL)溶液，并搅拌7小时。将该反应混合物倒入水中，加入1M氢氧化钠调节至碱性pH。用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，生成粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.123g)。
                     实施例50
                     Ki＝9μM
Figure A0382493600622
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3，5，7-三溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮
室温下，用溴(0.15mL)处理(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4，0.222g)的乙酸(1mL)溶液，并搅拌7小时。将该反应混合物倒入水中，加入1M氢氧化钠调节至碱性pH。用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，生成粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.038g)。
                     实施例51
                     Ki＝7μM
2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛
0℃下，用磷酰氯(0.1mL)处理(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4，0.206g)的DMF(1.5mL)溶液10分钟。加热该反应物至室温并搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，加入1M氢氧化钠调节至中性pH。用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，生成粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.108g)。
                     实施例52
                     Ki＝10μM
Figure A0382493600632
(3-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
室温下，用硼氢化钠(0.024g)处理2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛(实施例51，0.094g)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液3小时。降压除去其溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液处理该残余物，并用二氯甲烷萃取。该有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱该残余物，得到标题化合物(0.042g)。
                     实施例53
                     Ki＝9μM
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
室温下，用低聚甲醛(0.4g)和吡咯烷(0.16mL)处理(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4，0.231g)的乙酸(1.5mL)溶液。于60℃加热该反应混合物6小时，再倒入水中，加入1M氢氧化钠调节该溶液至碱性pH。用二氯甲烷萃取该混合物。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.1g)。
                     实施例54
                     Ki＝0.378μM
Figure A0382493600642
(3-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
室温下，用N-氯代琥珀酰亚胺(0.301g)处理(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4，0.5g)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，并搅拌6小时。用乙醚稀释该反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.36g)。
                                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(3H)，2.52(4H)，3.79(4H)，7.21(1H)，7.31(1H)，7.38(1H)，7.64(1H)，9.05(1H).
                     实施例55
                     Ki＝7.0μM
(3，5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
室温下，用N-氯代琥珀酰亚胺(0.123g)处理(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1，0.23g)的二氯甲烷(3mL)溶液，并搅拌18小时。用乙醚稀释该反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.13g)。
                                                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(3H)，2.53(4H)，3.79(4H)，7.22(1H)，7.29(1H)，7.58(1H)，10.39(1H).
                     实施例56
                     Ki＝0.238μM
Figure A0382493600652
(5-溴-3-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
室温下，用N-氯代琥珀酰亚胺(0.103g)处理(5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例3，0.27g)的二氯甲烷(3mL)溶液，并搅拌18小时。用乙醚稀释该反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。经硅胶层析法纯化，用1-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.16g)。
                                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.35(3H)，2.52(4H)，3.78(4H)，7.23(1H)，7.35(1H)，7.74(1H)，9.84(1H).
                     实施例57
                     Ki＝9μM
(3-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
根据实施例53的通用方法，由(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4)制备标题化合物(参见：J.Am.Chem.Soc.，71：3541，1949)。
                                        1H NMR(400MHz，CDCl3：δ9.39(br，1H)，7.78(m，1H)，7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，7.11(m，1H)，5.28(s，2H)，3.69(br，4H)，2.40(br，4H)，2.29(s，3H)，2.24(s，6H)).
MS(电雾化)：计算的C17H24N4O的精确质量，300.20；m/z实测值，301.1[M+H]+。
                     实施例58
                     Ki＝0.132μM
Figure A0382493600662
(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲硫酮
用Lawesson’s试剂(0.243g)处理(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例4，0.123g)的THF(1mL)溶液，并于室温下彻夜搅拌。减压浓缩该反应混合物，用制备型薄层层析法纯化该残余物，得到标题化合物(0.02g)。
                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21(br s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.60(s，1H)，4.39(br s，4H)，3.85(br s，4H)，2.63(s，3H).
根据流程1的通用方法制备下列实施例(59和60)的标题化合物。
                     实施例59
                     Ki＝46nM
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
用N-甲基哌嗪(2.83mL)处理5-硝基吲哚-2-羧酸(4.38g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，4.89g)混合物的二氯甲烷(150ml)溶液，并于室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入二氯甲烷(200ml)，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶层析法(0-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化该残余物，得到标题化合物(1.8g)。
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.97(br s，1H)，8.58(d，J＝2.15Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.15，7.04Hz，1H)，7.44(d，J＝9.00Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.95(br m，4H)，2.52(t，J＝4.89Hz，4H)，2.34(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H16N4O3的精确质量，288.12；m/z实测值，289.1[M+H]+。
                     实施例60
                     Ki＝6.6nM
Figure A0382493600681
(7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用N-甲基哌嗪(2.22mL，20mmol)处理7-甲基吲哚-2-羧酸(1.79g，10mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.88g，15mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物。于室温下搅拌该反应混合物16小时，再减压浓缩。将该残余物溶解于二氯甲烷(100ml)，用水(25mL×2)再用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶层析法(5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化该产物，得到白色固体的标题化合物(2.5g，97.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.07(br s，1H)，7.43(d，J＝7.04Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.71(d，J＝1.96Hz，1H)，3.86(br s，4H)，2.37(s，3H)，2.35-2.28(m，4H)，2.19(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C15H19N3O的精确质量，257.15；m/z实测值，258.2[M+H]+。
                     实施例61
                     Ki＝19nM
Figure A0382493600682
(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
使实施例59的产物，(4-甲基-哌嗪-1-基)-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲酮(1.8g)溶解于CH3OH(50mL)。室温下，加入甲酸铵(3.94g)，再加入10％披钯碳(0.66g)。回流加热该反应混合物40分钟，冷却，再经硅藻土垫过滤。浓缩其滤液，经硅胶层析法(3-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化该残余物，得到标题化合物(1.60g)。
                                                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.46(br s，1H)，7.12(d，J＝8.80Hz，1H)，6.81(d，J＝2.15Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.15，6.46Hz，1H)，6.54(d，J＝1.37Hz，1H)，3.88(br m，4H)，3.70(br s，2H)，2.40(t，J＝4.70Hz，4H)，2.25(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H18N4O的精确质量，258.15；m/z实测值，259.1[M+H]+。
                     实施例62
                     Ki＝7nM
Figure A0382493600691
(7-氨基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
使实施例8的产物，(4-甲基-哌嗪-1-基)-(7-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲酮(6.4g，22.2mmol)溶解于CH3OH(110mL)。室温下，加入甲酸铵(14.0g，222mmol)，再加入10％披钯碳(2.4g，2.22mmol)。回流加热该反应混合物40分钟，冷却，再经硅藻土垫过滤。浓缩其滤液，经硅胶层析法(3-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化该残余物，得到灰白色固体的标题化合物(4.4g，76.7％)。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.08(d，J＝7.83Hz，1H)，6.94(t，J＝7.83Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.58(d，J＝7.63Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.92(br s，4H)，2.51(br s，4H)，2.34(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H18N4O的精确质量，258.15；m/z实测值，259.1[M+H]+。
根据流程1的通用方法制备下列实施例(63-66)的标题化合物。
                     实施例63
                     Ki＝32.5nM
(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用氢氧化锂(2.33g)的THF(90mL)溶液处理6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g)，再用水(30mL)处理，于室温下搅拌16小时。用10％盐酸酸化所述溶液，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(4.60g)。用N-甲基哌嗪(3.23mL)处理该原料(4.64g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.60g)的二氯甲烷(200mL)溶液，室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入二氯甲烷(200mL)，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。其残余物经硅胶层析法(0-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得到(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(6.60g)。使该原料(0.16g)溶解于二氯甲烷(10mL)。室温下，逐滴加入1M三溴化硼(1.5mL)。彻夜回流加热该反应混合物，再冷却，用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤该有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶层析法(0-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化该残余物，得到标题化合物(0.12g)。
                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.22(d，J＝8.41Hz，1H)，6.62(d，J＝2.15Hz，1H)，6.5`-6.47(m，2H)，3.69(br s，4H)，2.30(t，J＝5.09Hz，4H)，2.13(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H17N3O2的精确质量，259.13；m/z实测值，260.1[M+H]+。
                     实施例64
                     Ki＝41nM
Figure A0382493600711
(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用2-甲基-哌嗪(0.15g)处理5-氯代吲哚-2-羧酸(0.196g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.288g)在二氯甲烷(10mL)中的混合物，于室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入二氯甲烷(50mL)，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶层析法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化该残余物，得到标题化合物(0.229g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.99(br s，1H)，7.55(d，J＝1.76Hz，1H)，7.33(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.96，6.65Hz，1H)，6.63(br s，1H)，4.55(br s，2H)，3.23-2.61(m，5H)，1.76(brs，1H)，1.08(d，J＝5.87Hz，1H).
MS(电雾化)：计算的C14H16ClN3O的精确质量，277.10；m/z实测值，278.1[M+H]+。
                     实施例65
                     Ki＝36nM
Figure A0382493600712
(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.99(br s，1H)，7.55(d，J＝1.76Hz，1H)，7.33(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.96，6.65Hz，1H)，6.63(brs，1H)，4.55(brs，2H)，3.23-2.61(m，5H)，1.76(brs，1H)，1.08(d，J＝5.87Hz，1H).
MS(电雾化)：计算的C14H16ClN3O的精确质量，277.10；m/z实测值，278.1[M+H]+。
                     实施例66
                     Ki＝34nM
Figure A0382493600721
(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.99(br s，1H)，7.55(d，J＝1.76Hz，1H)，7.33(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.96，6.65Hz，1H)，6.63(br s，1H)，4.55(brs，2H)，3.23-2.61(m，5H)，1.76(br s，1H)，1.08(d，J＝5.87Hz，1H).
MS(电雾化)：计算的C14H16ClN3O的精确质量，277.10；m/z实测值，278.1[M+H]+。
                     实施例67
                     Ki＝27nM
Figure A0382493600722
(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3，4-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
使实施例64的产物(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0.19g)溶解于二氯甲烷(10mL)。室温下，加入低聚甲醛(0.031g)，再加入乙酸(1滴)。室温下搅拌该反应混合物5小时。加入三乙酰氧基硼氢代钠(0.318g)。室温下搅拌该反应混合物16小时，倒入二氯甲烷(20mL)，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶层析法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化该残余物，得到标题化合物(0.22g)。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.69(br s，1H)，7.56(d，J＝1.76Hz，1H)，7.33(d，J＝8.80Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.96，6.66(d，J＝1.57Hz，1H)，4.63-4.36(m，2H)，3.63-2.67(m，3H)，2.30(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.12(d，J＝5.87Hz，1H).
MS(电雾化)：计算的C15H18ClN3O的精确质量，291.11；m/z实测值，292.1[M+H]+。
根据流程5的通用方法制备下列实施例(68)的标题化合物。
                     实施例68
                     Ki＝43nM
(7-氨基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮
用哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.63g)处理7-硝基吲哚-2-羧酸(4.38g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.89g)在二氯甲烷(50mL)中的混合物，于室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入二氯甲烷(20mL)，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶层析法(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化该残余物，得到4-(7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.17g)。使该原料(1.69g)溶解于CH3OH(50mL)中。室温下，加入甲酸铵(2.85g)，再加入10％披钯碳(0.47g)。回流加热该反应混合物40分钟，冷却，经硅藻土垫过滤。浓缩其滤液，用硅胶层析法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化该残余物，得到4-(7-氨基-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.34g)。用20％三氟乙酸/二氯甲烷(50mL)处理该原料(1.3g)，室温下搅拌1小时。降压除去溶剂，得到(7-氨基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮三氟乙酸盐。使该中间物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶层析法(0-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化其残余物，得到标题化合物(0.824g)。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.09(d，J＝7.83Hz，1H)，6.95(t，J＝7.63Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.60(d，J＝7.63Hz，1H)，4.20(br s，4H)，3.88(br s，4H)，2.94(t，J＝5.09Hz，3H).
MS(电雾化)：计算的C13H16N4O的精确质量，244.13；m/z实测值，245.1[M+H]+。
根据流程4的通用方法制备下列实施例(69-70)的标题化合物。
                     实施例69
                     Ki＝47nM
(7-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
室温下，将草酸二乙酯(13.6mL)加入乙醇钾(8.4g)的无水乙醚(200mL)溶液。10分钟后，加入3-甲基-2-硝基茴香醚(16.7g)，室温下搅拌24小时。过滤分离成块的深紫色钾盐，用无水乙醚洗涤至其滤液保持无色。使该盐溶解于氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取该溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发其溶剂。用硅胶层析法(5-30％乙酸乙酯/己烷)纯化该残余物，得到3-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-氧代-丙酸乙酯(14.0g)。使该原料(14.0g)溶解于含5％(重量)披钯活性碳(1.4g)的乙醇(200mL)中，放置于60psiH2的Parr氢化器上。2小时后，经硅藻土过滤该混合物，浓缩生成透明液体。经硅胶层析法(5％-30％EtOAc/己烷)纯化该液体，得到(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(11.7g)。用氢氧化锂(1.75g)的THF(100mL)溶液和水(30ml)先后处理该乙酯(4.0g)，室温下搅拌16小时。用10％盐酸酸化该溶液，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(3.50g)。用N-甲基哌嗪(3.05mL)处理该原料(3.50g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.26g)的二氯甲烷(100mL)溶液，室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入二氯甲烷(200mL)中用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经硅胶层析法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化该残余物，得到(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(4.50g)。使该原料(3.5g)溶解于二氯甲烷(85mL)。室温下，逐滴加入1M三溴化硼(2.42mL)。回流加热该反应混合物2小时，冷却，再用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。过滤该悬液。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤其滤液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。经硅胶层析法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化该残余物，得到标题化合物(1.95g)。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.52(s，1H)，7.16(dd，J＝0.78，7.24Hz，1H)，6.96(t，J＝7.63Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.70(dd，J＝0.98，6.65Hz，1H)，3.93(br s，4H)，2.55(t，J＝5.09Hz，4H)，2.38(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H17N3O2的精确质量，259.13；m/z实测值，260.1[M+H]+。
                     实施例70
                     Ki＝30nM
(5，7-二甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.68(br s，1H)，7.20(s，1H)，6.80(s，1H)，6.65(d，J＝2.15Hz，1H)，3.91(br s，4H)，2.39(t，J＝4.50Hz，4H)，2.35(s，6H)，2.26(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C16H21N3O的精确质量，271.17；m/z实测值，272.1[M+H]+。
                     实施例71
                     Ki＝19nM
(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用10％披钯碳(约0.025g)处理实施例5的产物、(5-苄氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(0.2g)在乙醇(3mL)和乙酸乙酯(5mL)混合物中的混合物，在大气压下氢化2小时。用硅藻土垫过滤该反应混合物，用甲醇洗涤该残余物。降压除去合并滤液中的溶剂，经硅胶层析法(3-10％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化该残余物，得到标题化合物(0.034g，23％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.75(dd，J＝4，8Hz，1H)，6.54(m，1H)，3.80(br.m，4H)，2.44(m，4H)，2.27(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H17N3O2的精确质量，259.13；m/z实测值，260.0[M+H]+。
                     实施例72
                     Ki＝11nM
Figure A0382493600762
(4，5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
根据流程2的通用方法制备标题化合物。依次用丙酮酸乙酯(2.6mL)和对甲苯磺酸(痕量)处理3，4-二氯代苯基肼(5.0g)的苯(50mL)混合物。于回流温度(Dean和Stark条件)下加热该混合物5小时，再冷却至室温，得到2-[(3，4-二氯-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯。于回流温度(Dean和Stark条件)下单独加热对甲苯磺酸(15g)的苯(150mL)溶液2小时，再用腙溶液处理。3小时后，冷却该反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和乙醚处理。分离有机部分，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到橙色固体。经硅胶层析法(15-75％乙酸乙酯/己烷)纯化该固体，得到4，5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.5g，8％)和5，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.297g，5％)。分别采用无需进一步纯化的这些原料。
用1M氢氧化锂的乙醇(3mL)溶液处理4，5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.5g)，水浴加热2小时。用10％盐酸酸化该溶液，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。混合有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发其溶剂，得到4，5-二氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.27g，60％)。用乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.5g)、HOBT(0.4g)和N，N-二异丙基乙胺(1mL)的DMF(2mL)溶液处理该原料，用N-甲基哌嗪(0.2mL)处理二氯甲烷(2mL)，室温下搅拌18小时，再用水稀释。分离有机部分，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。降压除去溶剂，经硅胶层析法(3-8％2M氨的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化该残余物，得到标题化合物(0.15g，40％)。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.2(br.s，1H)，7.25-7.16(m，2H)，6.75(d，J＝2Hz，1H)，3.92(br.m，4H)，2.47(m，4H)，2.30(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H15Cl2N3O的精确质量，311.06；m/z实测值，312.0[M+H]+。
                     实施例73
                     Ki＝259nM
(5，6-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
用先前实施例(72)的方法，由5，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备标题化合物。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.9(br.s，1H)，7.97(s，1H)，7.79(m，1H)，6.94(m，1H)，4.20(br.m，4H)，2.77(m，4H)，2.26(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C14H15Cl2N3O的精确质量，311.06；m/z实测值，312.0[M+H]+。
根据流程5的通用方法，制备下列实施例(74)的标题化合物。
                     实施例74
                     Ki＝0.025μM
(5-氯-1H-吲哚-2-基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
A.4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
用催化量的HOBT(0.2g)处理5-氯代吲哚-2-羧酸(10g)、1-哌嗪羧酸叔丁酯(10.5g)和4-二甲基氨基吡啶(6.3g)在CH2Cl2(200mL)中的混合物，冷却所生成的混合物至0℃，加入EDCI(10.8g)。再缓慢加热该反应物至室温，并搅拌24小时，再减压浓缩。将水加入所生成的残余物中。沉淀出产物，用水(2×50ml)和Et2O(30mL)洗涤。降压干燥所生成的固体，得到产物(18.2g)。MS(电雾化)：计算的C18H22ClN3O3的精确质量，363.13；m/z实测值，362.3[M-H]+。
B.(5-氯-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮。
使步骤A的产物(11g)悬浮于CH2Cl2(75mL)，逐滴加入TFA(75mL)。室温下彻夜搅拌所生成的溶液。减压浓缩该反应液，使所生成的残余物溶解于CH2Cl2(100mL)。边搅拌边缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)。20分钟后，分离有机层，用水(10mL)再用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥。再减压浓缩有机层，经硅胶层析法(0-35％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(7.6g)。MS(电雾化)：计算的C13H14ClN3O的精确质量，263.08；m/z实测值，264.1[M+H]+。
C.(5-氯-1H-吲哚-2-基)-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将步骤B的产物(1.0g)溶解于CH3CN(10mL)，用2-溴代乙醇(0.5g)和K2CO3(0.8g)先后处理。在60℃下彻夜加热所生成的混合物。冷却该混合物至室温，过滤，减压浓缩。所生成的残余物经硅胶层析法(0-10％甲醇/二氯代甲烷)纯化，得到标题化合物(0.5g)。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.09(br s，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝0.8Hz，1H)，3.95(br m，3H)，3.72-3.69(m，2H)，2.67-2.64(m，4H)，2.52(br s，3H).
MS(电雾化)：计算的C15H18ClN3O2的精确质量，307.78；m/z实测值，308.1[M+H]+。
                     实施例75
                     Ki＝0.145μM
Figure A0382493600791
[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
于N2氛围下，用Pd(OH)2(0.001g)处理(5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例3，0.057g)的干甲苯(0.5mL)悬液。然后用3-甲氧基苯基硼酸(0.057g)和K3PO4(0.12g)先后处理所生成的混合物，于95℃加热24小时。冷却该反应混合物至室温，用水(2mL)和甲苯(10mL)稀释。分离有机层，用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。经硅胶层析法(0-12％甲醇/二氯甲烷)纯化所生成的残余物，得到标题化合物(0.005g)。
                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.96(br s，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17(m，1H)，6.87(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(br s，4H)，3.86(s，3H)，2.52(t，J＝4.9Hz，4H)，2.35(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C21H23N3O2的精确质量，349.18；m/z实测值，350.2[M+H]+。
根据实施例75的通用方法制备下列实施例(76)的标题化合物。
                     实施例76
                     Ki＝0.327μM
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(5-对甲苯基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.24(br s，1H)，7.81(m，1H)，7.54-7.46(m，5H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝0.7，2.1Hz，1H)，3.97(br s，4H)，2.52(t，J＝5.1，4H)2.40(s，3H)，2.36(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C21H23N3O的精确质量，333.18；m/z实测值，334.2[M+H]+。
                     实施例77
                     Ki＝1nM
Figure A0382493600811
(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.93(br s，1H)，7.39(s，1H)，6.93(s，1H)，6.67(d，J＝2.15Hz，1H)，3.92(br s，4H)，2.45(t，J＝4.89Hz，4H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H).
MS(电雾化)：计算的C15H18ClN3O的精确质量，291.11；m/z实测值，292.1[M+H]+。
E.生物学实施例
                         实施例1
重组人体组胺H4受体的结合实验
用pH4R瞬时转染SK-N-MC细胞或COS7细胞，并生长于150cm2组织培养皿中。用盐水溶液洗涤细胞，用细胞刮板刮下细胞，并离心收集(1000rpm，5分钟)。高速下用polytron组织匀化器，匀化在20mM Tris-HCl中的细胞沉淀10秒钟，制备细胞膜。4℃下，以1000rpm对均浆离心5分钟。再收集上清液，于4℃下，以20,000xg离心25分钟。使最后的沉淀再悬浮于50mM Tris-HCl。在有或无过量组胺(10000nM)下，用3H-组胺(5nM-70nM)培养细胞膜。室温下培养45分钟。经Whatman GF/C过滤器的快速过滤收获膜，用冰冷的50mMTris HCl洗涤4次。再干燥过滤器，用闪烁体混合，对放射性计数。通过在各种浓度的抑制剂或待测化合物的存在下，培养上述反应物，用表达人体组胺H4受体的SK-N-MC或COS7细胞测定其它化合物结合的亲合性及其置换3H-配体结合的能力。根据Y.-C.Cheng和W.H.Prusoff，其中Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，对采用3H-组胺的竞争结合研究，基于实验测定的KD值5nM和配体浓度5nM，计算Ki值。
                         实施例2
通过组胺H4 受体拮抗剂抑制酵母多糖诱发的小鼠腹膜炎
本实施例表明，发现组胺H4受体拮抗剂可阻断由酵母多糖诱发的腹膜炎，酵母多糖是酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)的细胞壁上不溶解的多糖成分。它常用于诱发小鼠的腹膜炎，并似乎以肥大细胞依赖方式起作用。
原料和方法
动物
从Bantin和Kingman购得雄性的杂交繁殖的瑞士白化病小鼠(T.O.株；Hull，Humberside)，任意进食标准食物颗粒饮食和自来水，采用12小时的光/暗循环维持。实验前所有的动物喂养至少3天，使实验日的体重达到约30g。对特殊的实验，体重为30.5±0.3g(n＝32)。对下述所有s.c和i.p治疗，用氟烷快速(30-60秒)麻醉动物。
药物治疗和实验设计
室温下贮藏药物于阴暗处。实验当天，将药物溶解于下述的无菌PBS中，强力旋转。
以10mg/5mL配制化学实施例1的化合物，以5mL/kg注射。以5mg/5mL配制Imetit，以5mL/kg注射。
以5mg/5mL配制噻普酰胺，以5mL/kg注射。
时间-15分钟：以报告剂量经s.c.给予化会物或PBS。
时间0：在0时间，小鼠接受1mg酵母多糖A(∑)i.p.。
时间+2小时：以报告剂量经s.c.给予化合物或PBS。
时间+4小时：4小时后用3mL含3mM EDTA的PBS洗涤腹腔，通过用等分试样(100μL)灌洗液和以1∶10稀释于Turk’s溶液(0.01％结晶紫的3％乙酸溶液)，确定迁移的白细胞数量。接着旋转该样品，将10μL染色细胞溶液放置于Neubauer haemocytometer中。用光学显微镜(Olympus B061)对细胞进行分类计数。考虑到它们的色度性质和它们的细胞核和细胞质的表观，可容易地鉴别多形核白细胞(PMN；＞95％)。
实验组描述如下：
PBS+酵母多糖，n＝8
实施例1的化合物+酵母多糖，n＝8
Imetit+酵母多糖，n＝8
噻普酰胺+酵母多糖，n＝8
统计
列出每一小鼠的数据，也列出每组8只小鼠的平均值±SD或标准误差(SE)。也列出了抑制率％。用Anova再用Bonferroni’s post-hoc试验确定统计学上的差别。
结果
表1.化合物对酵母多糖腹膜炎的作用
  处理   n   PMN(106每只小鼠)   平均值   SD   SE      P值(％抑制率)
  PBS(s.c.)   1234567   15.918.316.217.419.812.619.8   17.2   2.4   0.8
  8   17.7
  化合物1(10mg/kg；s.c.)   1234567   9.93.69.33.38.15.16.9   6.6   2.7   1.0   0.001(-62％)
  Imetit(5mg/kg；s.c.)   12345678   19.817.114.115.321.317.714.118.6   17.3   2.6   0.9   n.s.-
  噻普酰胺(5mg/kg；s.c.)   12345678   9.316.57.210.85.49.96.98.1   9.3   3.4   1.2   0.001(-46％)
从数据分析可以看出，酵母多糖引起白细胞的外渗反应，它在4小时时间点上强烈。用10mg/kg化合物1处理明显减少PMN流量(比较表1中的PBS组和化合物1组)。抑制程度大于60％。Imetit(5mg/kg)是无活性的，而5mg/kg噻普酰胺达到明显的抑制作用。
结论
最后，本研究表明，在对小鼠腹膜腔内局部使用酵母多糖作出反应的细胞募集的实验模型中，以10mg/kg的剂量给出组胺H4受体拮抗剂化合物1能有效减少PMN聚积。而且，作为双重H3/H4受体拮抗剂的噻普酰胺也是有效的。双重H3/H4受体激动剂Imetit没有任何作用。这表明组胺H4受体的拮抗剂可阻断由酵母多糖诱发的炎症。
                         实施例3
通过组胺H4受体拮抗剂抑制尿酸钠晶体诱发的小鼠腹膜炎
本实施例表明，首次发现组胺H4受体拮抗剂可阻断由尿酸钠晶体诱发的腹膜炎。这类晶体是与急性痛风性关节炎相关的炎症的主要起因。
原料和方法
动物
从Bantin和Kingman购得雄性的杂交繁殖的瑞士白化病小鼠(T.O.株；Hull，Humberside)，任意进食标准食物颗粒饮食和自来水，采用12小时的光/暗循环维持。实验前所有的动物喂养至少3天，使实验日的体重达到约30g。对特殊的实验，体重为30±1g(n＝32)。
药物治疗和实验设计
室温下贮藏化合物1于阴暗处。实验当天，将化合物1溶解于磷酸盐缓冲盐水(PBS)至3mg/mL浓度。在时间-15分钟，以10mg/kg的剂量用化合物1s.c.给药，而对照组接收单独的载体(10mL/kg)。在0时间，小鼠接受腹腔给药的3mg单尿酸钠晶体(MSU)。在+2小时时间和+4小时时间，以化合物1(10mg/kg)或载体(10mL/kg)s.c.给药。
时间+6小时：6小时后用3mL含3mM EDTA的PBS洗涤腹膜腔，通过用等分试样(100μL)灌洗液和以1∶10稀释于Turk’s溶液(0.01％结晶紫的3％乙酸溶液)，确定迁移的白细胞数量。接着旋转该样品，将10μL染色细胞溶液放置于Neubauer haemocytometer。用光学显微镜(Olympus B061)对细胞进行分类计数。考虑到它们的色度性质和它们的细胞核和细胞质的表观，可容易地鉴别多形核白细胞(PMN，＞95％中性白细胞)。
实验组描述如下：
载体+MSU晶体n＝8
化合物1+MSU晶体n＝8
统计学
列出各小鼠的数据，也列出每组(n)只小鼠的平均值±SE。通过student’t检验确定统计学差异。AP值＜0.05认为是有意义的。
结果
表2.化合物1于6小时时间点测得的对MSU介导的白细胞迁移的作用。
  处理   n   PMN(106每只小鼠)   平均值   SD   SE   P值(％抑制率)
  PBS(s.c.)   12345678   9.612.97.29.96.67.210.57.5   8.9   2.2   0.8
  化合物1(10mg/kg；s.c.)   12345678   7.84.53.07.88.19.36.67.2   6.8   2.1   0.7   0.04(-24％)
用PBS(10mL/kg)或化合物1(10mg/kg)于-15分钟、+2小时和+4小时，和用3mg MSU晶体在0时间处理小鼠。收集了灌洗液后在6小时时间点测定流入腹膜腔的PMN的流量，特殊染色于实验部分描述。
结论
如所期望的，MSU晶体引起PMN的外渗，且在6小时时间点上外渗明显。用特异性组胺H4受体拮抗剂化合物1处理明显减少PMN迁移(表2)：抑制程度为24％。最后，本研究表明，在对小鼠腹膜腔内局部使用MSU晶体作出反应的细胞募集的实验模型中，组胺H4受体拮抗剂能有效减少PMN积累。
                         实施例4
通过组胺H4受体拮抗剂抑制巴豆油诱发小鼠的局部炎症
本实施例证实这一发现，即组胺H4受体拮抗剂可阻断与巴豆油的局部应用有关的炎症。
原料和方法
动物
采用重量为22±1g的雄性或雌性ICR衍生的小鼠，分配给5只动物的空间是45×23×15cm。小鼠关在APEC R笼中。所有动物保持在控制温度(22℃-24℃)和湿度(60％-80％)的、12小时光照/黑暗循环的环境中。小鼠自由接近标准实验室食物(LabDiet Rodent Diet，PMINutrition international，USA)并给予自来水。
化学药品
丙酮(Wako，日本)、巴豆油(Sigma，美国)、吲哚美辛(Sigma，美国)和无热原盐水(Astar，台湾)。
巴豆油诱发的局部炎症的方案
用一组5只ICR衍生的22±1g体重的雄性小鼠。在局部施用巴豆油(8％的20μL丙酮溶液)之前的30分钟、之后2小时和4小时，对试验动物皮下给予化合物1(10mg/kg)和介质(0.9％NaCl)及阳性对照吲哚美辛(30mg/kg)。在巴豆油作为炎症指标的6小时后，用Dyer模型微量仪测量的耳肿胀。
结果
表3.化合物1对巴豆油诱发的局部炎症的作用
  处理 n   耳厚度差(×0.01mm 平均值 SE   P值(％抑制率)
  PBS(s.c.)   12345   1217151920   16.6   1.4
  化合物1(10mg/kg；s.c.)   12345   121013916   12.0   1.2   0.03(-28％)
  吲哚美辛(30mg/kg；s.c.   12345   510121211   10.0   1.3   0.001(-40％)
结论
在巴豆油诱发的局部炎症耳肿胀试验中，与介质对照相比，剂量为10mg/kg×3(s.c.)的组胺H4受体拮抗剂化合物1明显减少肿胀。这种效果表明组胺H4受体拮抗剂可起抗炎剂的作用。
                         实施例5
H4表达的细胞类型分布
按照生产商的使用说明书，用RNeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)由不同的细胞制备RNA。RNA样品(5μg)布于RNA凝胶上，然后连夜转变为尼龙印迹(Hybond，Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)。于68℃，用ExpressHyb溶液(CLONTECH)预杂化该印迹30分钟。用rediprime II试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech)标记H4受体DNA。于68℃，杂化该印迹2小时，接着是室温下的40分钟的一个洗涤(23SSC和0.05％SDS)步骤，50℃下的40分钟的第二个洗涤(0.13SSC和0.1％SDS)步骤。27℃下，所述印迹彻夜暴露于带两块强化屏蔽幕的X射线胶片。
结论
RNA印迹结果表明，H4受体被表达于骨髓衍生的肥大细胞(BMMC)、腹膜肥大细胞和嗜酸性粒细胞上。这些阳性的结果与出版的文献(例如，在背景部分的Ode等，Nguyen等和Morse等)相一致。然而，RNA印迹实验的阴性结果，例如发现明显无可测量水平的H4受体被中性粒细胞表达，这与上述文献的发现有所不同。这可用所用方法不同来解释。其它研究也可阐明这些观点。
表4.经RNA印迹检测的H4表达的细胞类型分布
  种类   细胞类型   H4
  人   嗜酸性粒细胞未成熟树突状细胞成熟树突状细胞CD14+单核细胞CD4+T细胞CD8+T细胞B细胞中性粒细胞   +-------
  小鼠   嗜酸性粒细胞腹膜肥大细胞BMMCBM衍生的巨噬细胞腹膜巨噬细胞CD4+T细胞B细胞   +++----
F.其它实施方案
对本领域的普通技术人员而言，本发明的特点和优点是明显的。基于本公开，包括概述、详述、背景、实施例和权利要求，本领域的普通技术人员能够对各种条件和用法做出修饰和改动。本文所述的出版物通过引用全文结合到本发明中。这样的其它实施方案也在本发明的范围内。

Claims (26)

1.一种治疗患者变应性鼻炎的方法，所述方法包括给予患者药学有效量的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或酰胺的组合物：
Figure A038249360002C1
其中的R1为Ra、RaRb-、Ra-O-Rb-或(Rc)(Rd)N-Rb-，其中Ra为H、氰基、-(C＝O)N(Rc)(Rd)、-C(＝NH)(NH2)、C1-10烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rb是C1-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C3-8亚环烷基、二价C3-8杂环基或亚苯基；及Rc和Rd各独立为H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基或苯基；
R2’是H、甲基、乙基、NRpRq、-(CO)NRpRq、-(CO)ORr、-CH2NRpRq或CH2ORr；其中Rp、Rq和Rr独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基；(C3-6环烷基)(C1-2亚烷基)、苄基或苯乙基；或Rp和Rq与它们连接的氮一起形成具有0或1个选自O、S和N的另外杂原子的4-7元杂环；
R3’是H、甲基、乙基、NRsRt、-(CO)NRsRt、-(CO)ORu、-CH2NRsRt或CH2ORu；其中Rs、Rt和Ru独立选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基；(C3-6环烷基)(C1-2亚烷基)、苄基或苯乙基；或Rs和Rt与它们连接的氮一起形成具有0或1个选自O、S和N的另外杂原子的4-7元杂环；
R5’是甲基、乙基或H；
R6’是甲基、乙基或H；
R7’是甲基、乙基或H；
X4是NR1或S；
X1是CR3；
R3是F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg-、Rf-O-Rg-或(Rh)(Ri)N-Rg-，其中Rf是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rg是C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C3-6亚环烷基、二价C3-6杂环基或亚苯基；和Rh和Ri各独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基或苯基；
X2是NRe或O；Re是H或C1-6烷基：
X3是N；
Z是＝O或＝S；
R4和R6各独立为H、F、Cl、Br、I、COOH、OH、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R5是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rj、OH、硝基、NRjRk、氰基、苯基、-OCH2-Ph、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R7是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rm、OH、硝基、NRlRm、氰基、苯基、-OCH2-Ph、C1-4烷氧基或C1-4烷基：
其中Rj、Rk、Rl和Rm各独立选自H、C1-6烷基、羟基、苯基、苄基、苯乙基和C1-6烷氧基；
上述烃基(包括烷基、烷氧基、苯基、苄基、环烷基等)或杂环基各自独立并任选被1-3个选自C1-3烷基、卤代基、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代；
其中n是0、1或2；当n是2时，基团-(CHR5’)n＝2-是-(CHR5’-CHR7’)-，其中CHR5’介于CHR6’和CHR7’间；
前提是当Z是O时，R1、R2’、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H；
且前提是，当Z是O，n＝1，且R4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’和R6’各是H时，则(a)当X2是NH，则R1(i)不是甲基、吡啶基、苯基或苄基，和(b)当X2是O时，则R1不是甲基；
且前提是，当Z是O，X2是NH，n＝1，R1是甲基，R4、R6、R7、R2’、R3’、R5’和R6’各是H，则R5不是甲氧基。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物包含下式化合物或其药学上可接受的盐、酯或酰胺：
Figure A038249360004C1
其中的R1为Ra、RaRb-、Ra-O-Rb-或(Rc)(Rd)N-Rb-，其中Ra为H、C1-10烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rb是C1-8亚烷基、C3-8亚链烯基、C3-8亚环烷基、二价C3-8杂环基或亚苯基；及Rc和Rd各独立为H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基或苯基；
R2是邻位或间位的，且是甲基或H；
X1是CR3；
R3是F、Cl、Br、Rf、RfRg-、Rf-O-Rg-或(Rh)(Ri)N-Rg-，其中Rf是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rg是C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C3-6亚环烷基、二价C3-6杂环基或亚苯基；及Rh和Ri各独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基或苯基；
X2是NRe或O；Re是H或C1-6烷基；
X3是N；
Z是＝O或＝S；
R4和R6各独立为H、F、Cl、Br、I、COOH、OH、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R5是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rj、OH、硝基、NRjRk、氰基、-OCH2-Ph、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R7是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rm、OH、硝基、NRlRm、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
其中Rj、Rk、Rl和Rm各独立选自H、C1-6烷基、羟基、苯基、苄基、苯乙基和C1-6烷氧基；
上述烃基或杂环基各自独立并任选被1-3个选自C1-3烷基、卤代基、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代；
前提是当Z是O时，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H。
3.权利要求1的方法，其中所述组合物包含化合物或其药学上可接受的盐、酯或酰胺，其中R1为Ra、RaRb-、Ra-O-Rb-或(Rc)(Rd)N-Rb-，其中Ra为H、C1-10烷基、C2-5链烯基、C3-8环烷基、C2-5杂环基或苯基；其中Rb是C1-6亚烷基或C2-8亚链烯基；及Rc和Rd各独立为H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基或苯基；
R2’是甲基或H；
R3’是甲基或H；
R5’是甲基或H；
R6’是甲基或H；
R7’是甲基或H；
X1是CR3；
R3是F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基；
X2是NRe或O；Re是H或C1-6烷基；
X3是N；
Z是＝O或＝S；
R4和R6各独立为H、F、Cl、Br、I、COOH、OH、硝基、氨基、氰基、C1-3烷氧基或C1-3烷基；
R5是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rj、OH、硝基、NRjRk、氰基、-OCH2-Ph、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
R7是H、F、Cl、Br、I、(C＝O)Rm、OH、硝基、NRlRm、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；
其中Rj、Rk、Rl和Rm各独立选自H、C1-6烷基、羟基、苯基、苄基、苯乙基和C1-6烷氧基；
上述烃基或杂环基各自独立并任选被1-3个选自C1-3烷基、卤代基、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代；
其中n是1；
前提是当Z是O时，R1、R2’、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不是H。
4.权利要求1的方法，其中所述组合物包含化合物，其中
R1是氢、甲基或乙基；
R2’和R3’之一是甲基，而另一个是H，其中R1是H；R2不是H；
X1是CR3；R3是H、F、Cl或Br；
X2是NRe或O；
Re是H或C1-3烷基；
Z是＝O或＝S；
R4和R6各独立为H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；
R5是H、F、Cl、Br、COOH、OH、氨基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基；和
R7是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；
前提是R5和R7中至少一个不是H。
5.权利要求1的方法，其中所述组合物包含化合物，其中
R1是氢、甲基或乙基；
R2’和R3’独立为甲基或H；
X1是CR3或N；R3是H、F或Cl；
X2是NRe或O；Re是H或C1-6烷基；
Z是＝O或＝S；
R4和R6各为H；
R5是H、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基；和
R7是H、F、Cl、Br或C1-4烷基；前提是R5和R7中至少一个不是H。
6.权利要求1的方法，其中所述组合物包含其中X2是N的化合物。
7.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中X2是O的化合物。
8.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中R1是H、甲基或乙基的化合物。
9.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中R1是甲基的化合物。
10.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中R2’是H的化合物。
11.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中R2’是甲基的化合物。
12.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中R3是H或Cl的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述的组合物包含其中R3是Cl的化合物。
14.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中R5是F、Cl、Br或甲基和R7是F、Cl或Br的化合物。
15.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含化合物，其中R5和R7各独立选自H、F、Cl、Br和甲基，前提是至少R5和R7之一不是H。
16.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含化合物，其中R4和R6各独立为H、甲基或Cl。
17.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含化合物，其中R3是H或Cl；R5是F、Cl、Br或甲基；和R7是H、F、Cl或Br。
18.权利要求17的方法，其中所述的组合物包含化合物，其中R4和R6各独立为H、甲基或Cl。
19.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含其中Z是＝S的化合物。
20.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含选自下列的化合物：(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，7-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮和(3，5-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
21.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含选自下列的化合物：(6-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-苯并呋喃-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲硫酮。
22.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含选自下列的化合物：(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(5，7-二氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
23.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含选自下列的化合物：(4-甲基-哌嗪-1-基)-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；(7-氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氨基-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-氨基-5-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氨基-7-溴-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-溴-6-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-溴-7-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-溴-7-羟基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(4-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
24.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含选自下列的化合物：(5，7-二氯-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮；(5，7-二氟-1H-吲哚-2-基)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(4，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
25.权利要求1的方法，其中所述的组合物包含选自下列的化合物：1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲酯；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸酰胺；1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸酰胺；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；4-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸二甲基酰胺；1-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸二甲基酰胺；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-羟基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(2-甲氧基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-3-甲基氨基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-2-甲基氨基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(3-二甲基氨基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和(5-氯-1H-吲哚-2-基)-(2-二甲基氨基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
26.化合物(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
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