KR20100027231A - 벤조퓨란- 및 벤조[ｂ]티오펜-2-카복실산 아마이드 유도체 및 이의 히스타민 3 수용체 조절제로서의 용도 - Google Patents

벤조퓨란- 및 벤조[ｂ]티오펜-2-카복실산 아마이드 유도체 및 이의 히스타민 3 수용체 조절제로서의 용도 Download PDF

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쟝-마르크 플란처
한스 리히터
올리비어 로슈
다다카츠 다카하시
스벤 테일러
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00038

상기 식에서,
X, A 및 R1 내지 R4는 본원 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

벤조퓨란- 및 벤조[Ｂ]티오펜-2-카복실산 아마이드 유도체 및 이의 히스타민 3 수용체 조절제로서의 용도{BENZOFURAN- AND BENZO[B]THIOPHENE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS HISTAMINE 3 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 신규의 벤조퓨란- 및 벤조[b]티오펜-2-카복실산 아마이드 유도체, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 장애의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 S 또는 O이고;
A는 O, CF2, S(O)2, N-R5(여기서, R5는 저급 알킬), NCO-R6(여기서, R6은 저급 알킬) 및 NCOO-R7(여기서, R7은 저급 알킬)로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R1 및 R1'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소;
저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬;
저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬;
저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐;
페닐 고리가 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 및
저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 모폴리닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3 및 R4 중 하나는 수소, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3 및 R4 중 나머지 하나는 하기 화학식 Ga 및 Gb로부터 선택된 G 기이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)의 길항물질 및/또는 역 작용물질이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴)에틸아민)은 신체, 예를 들어 위장관 전체를 통해 광범위하게 분포되는 아민성 신경전달물질들 중 하나이다(문헌[Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]). 히스타민은 위산 분비, 장 운동(문헌[Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185]), 혈관운동 반응, 장 염증 반응 및 알러지 반응(문헌[Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133])과 같은 다양한 소화 병태생리학적 경과들을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 후방 기저 시상하부의 조면유두체핵에서 집중적으로 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 그로부터, 상기 히스타민성 세포체는 다양한 뇌 부위로 투입된다(문헌[Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300]).
현재의 지식에 따르면, 히스타민은 CNS 및 말초 모두에서 4개의 독특한 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통해 그의 모든 작용을 매개한다.
H3 수용체는 중추 신경계(CNS)에 압도적으로 위치한다. 자가수용체인 H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터의 히스타민의 합성 및 분비를 구조적으로 억제한다(문헌[Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157]). 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추 신경계 및 말초 기관, 예를 들어 폐, 심혈관계 및 위장관 모두에서 다른 신경전달물질, 예를 들어 다른 것들 중에서도 특히 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 방출을 조절한다(문헌[Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al., in The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands]). H3 수용체는 구조적으로 활성인데, 이는 외인성 히스타민이 없을 때조차도 상기 수용체가 활발하게 활성화됨을 의미한다. 상기 H3 수용체와 같은 억제성 수용체의 경우에, 이러한 고유 활성은 신경전달물질 방출의 긴장성 억제를 유발한다. 따라서, H3R 길항물질이 또한 외부 히스타민 영향을 차단하고 상기 수용체를 그의 구조적으로 활성인(억제성) 형태에서 중성 상태로 이동시키는 것 모두에 대해 역작용 활성을 가질 수 있음은 중요할 수 있다.
포유동물 CNS에서 H3 수용체의 광범위한 분포는 상기 수용체의 생리학적 역할을 가리킨다. 따라서, 다양한 징후에서의 신규 약물 개발 표적으로서의 치료학적 가능성이 제안되었다.
길항물질, 역 작용물질, 작용물질 또는 부분작용물질로서 H3R 리간드의 투여는 뇌 및 말초에서 상기 히스타민 수준 또는 신경전달물질의 분비에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 여러 장애의 치료에 유용할 수 있다. 상기와 같은 장애로는 비만(문헌[Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197]), 심혈관 장애, 예를 들어 급성 심근 경색, 치매 및 인지 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 알쯔하이머 질환, 신경성 장애, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨 질환, 및 발작 또는 경련, 수면 장애, 기면증, 통증, 위장 장애, 전정 기능장애, 예를 들어 메니에르 병, 약물 오용 및 멀미가 있다(문헌[Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11]).
따라서, 본 발명의 목적은 선택적 직접적 작용성 H3 수용체 길항물질 또는 역 작용물질을 제공하는 것이다. 상기와 같은 길항물질/역 작용물질은 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료 활성 물질로 유용하다.
본원에서 "알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 그룹과 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 1 내지 10의 분지되거나 직쇄인 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬" 또는 "C1-C7-알킬"이란 용어는 단독으로 또는 함께, 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 그룹 및 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지 쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 직쇄 및 분지된 C1-C7 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화된 카보사이클릭 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다. 사이블로부틸 및 사이클로펜틸이 특히 바람직하다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 사이클로알킬 그룹으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 예는 사이클로프로필메틸이다.
"저급 알콕시" 또는 "C1-C7-알콕시"란 용어는 그룹 R'-O-를 지칭하며, 여기서 R'는 저급 알킬이고, "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. 저급 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 에톡시이다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-C7-알킬"이란 용어는 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 그룹의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시알킬 그룹 중에는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-C7-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 그룹 중에는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 있으며, 트라이플루오로메틸 또는 2,2-다이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-C7-알콕시"란 용어는 상기 저급 알콕시 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알콕시 그룹을 지칭한다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 그룹 중에는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시가 있으며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"알킬설포닐" 또는 "저급 알킬설포닐"이란 용어는 그룹 R'-S(O)2-를 지칭하며, 여기서 R'는 저급 알킬이고 상기 "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. 알킬설포닐 그룹의 예는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
"알킬설포닐아미노" 또는 "저급 알킬설포닐아미노"란 용어는 그룹 R'-S(O)2-NH-를 지칭하며, 여기서 R'는 저급 알킬이고 상기 "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. 알킬설포닐아미노 그룹의 예는 메틸설포닐아미노 또는 에틸설포닐아미노이다.
"저급 알콕시카보닐" 또는 "C1-C7-알콕시카보닐"이란 용어는 그룹 -CO-OR'을 지칭하며, 여기서 R'은 저급 알킬이고 상기 "저급 알킬"이란 용어는 앞서 주어진 의미를 갖는다. 바람직한 저급 알콕시카보닐 그룹은 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1-C7-알킬"이란 용어는 상기 저급 알킬 그룹의 수소 원자들 중 하나 이상이 페닐 그룹에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹을 지칭한다. 상기 페닐 그룹은 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 저급 페닐알킬 그룹은 벤질 또는 펜에틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 일반적으로 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭하며, 그 예는 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴이다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 하나 또는 두 개의 고리가 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 두 개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 2환식 방향족 그룹을 지칭하며, 그 예는 인돌 또는 퀴놀린이다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리딜이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 성질 및 생물학적 효용성을 유지하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등에 의해 형성된다. 또한 상기 염을 상기 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가하여 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는 비 제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 있다. 유기 염기로부터 유도되는 염으로는 비 제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
상기 화학식 I의 화합물을 또한 용매화, 예를 들어 수화시킬 수 있다. 상기 용매화를 제조 공정 중에 수행하거나, 또는 예를 들어 초기에 무수성인 화학식 I 또는 II 화합물의 흡습성의 결과로서 상기 용매화가 일어날 수 있다(수화). "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 성질 또는 결합 순서, 또는 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물이다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라 칭하고 겹치지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상 이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체라 칭한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 S 또는 O이고;
A는 O, CF2, S(O)2, N-R5(여기서, R5는 저급 알킬), NCO-R6(여기서, R6은 저급 알킬) 및 NCOO-R7(여기서, R7은 저급 알킬)로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R1 및 R1'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소; 저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 저급 페닐알킬(여기서, 상기 페닐 고리는 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 및 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 모폴리닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3 및 R4 중 하나는 수소, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3 및 R4 중 나머지 하나는 하기 화학식 Ga 및 Gb로부터 선택된 G 기이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
X가 O인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 S인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
A가 S(O)2인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(즉, 하기 화학식 Ia의 화합물) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 추가로 바람직하다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
상기 식에서, X, R1, R1', R2, R3 및 R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
또한, A가 N-R5(여기서, R5는 저급 알킬), NCO-R6(여기서, R6는 저급 알킬), 및 NCOO-R7(여기서, R7은 저급 알킬)로 이루어진 군 중에서 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직하게는, R5는 아이소프로필이다. R6은 메틸이다.
더욱 바람직하게는, A가 NCOO-R7(여기서, R7은 저급 알킬)인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(즉, 하기 화학식 Ib의 화합물) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00006
상기 식에서, X, R1, R1', R2, R3 및 R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
가장 바람직하게는, R7이 메틸 또는 3급-부틸이다.
또한, 바람직한 것은 A가 CF2인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(즉, 하기 화학식 Ic의 화합물) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00007
상기 식에서, X, R1, R1', R2, R3 및 R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물은 R1 및 R1'이 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 본 발명에 따른 화학식 Ic의 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R1 및 R1'이 수소인 화학식 Ic의 화합물이다.
또한, A가 O인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(즉, 하기 화학식 1d의 화합물) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
[화학식 Id]
Figure pct00008
상기 식에서, X, R1, R1', R2, R3 및 R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 화합물은 R1 및 R1'이 메틸인 화학식 Id의 화합물이다.
또한, R2가 수소; 저급 알킬; 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 R2가 비치환된 페닐이거나 1 내지 3개의 할로겐 기에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이며, 가장 바람직하게는 R2가 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 바람직하게는, R3 및 R4 중 하나가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R3 및 R4 중 다른 하나가 하기 화학식 Ga 및 Gb로부터 선택된 G 기인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
특히 바람직하게는, R3 및 R4 중 하나가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R3 및 R4 중 다른 하나가 하기 화학식 Ga인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고; R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, R3 및 R4 중 하나가 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나가 하기 화학식 Ga인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고; R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
바람직하게는 R8이 저급 알킬 또는 사이클로알킬, 특히 바람직하게는 R8이 아이소프로필 또는 사이클로부틸인 화학식 I의 화합물이다.
추가의 바람직한 화합물은 m이 1인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(시스-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
4-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
4-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-메탄온,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
1-{4-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-일}-에탄온,
4-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
4-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-메틸-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
[5-클로로-3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
4-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-[3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-[3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
[5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
4-[3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-5-메틸-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-5-메틸-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-5-메틸-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-5-메틸-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[6-클로로-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-아이소프로필-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
[5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
4-[5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱이, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 산, 예를 들어 통상적인 약학적으로 허용가능한 산과의 산 부가염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타타레이트, 및 메탄설포네이트를 형성할 수 있다. 하이드로클로라이드 염이 바람직하다. 또한, 화학식 I 화합물의 용매화물 및 수화물 및 그의 염이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트, 또는 부분입체이성질체성 라세메이트들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 광학적으로 활성인 형태들을 상기 라세메이트의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 획득할 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 작용기들로 유도체화하여 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체들도 또한 본 발명의 범위 내에 든다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 아조 화합물의 존재 하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00012
(상기 화학식 I에서,
X, A, R1, R1', R2, R3 및 R4는 앞서 본원에서 정의된 바와 같다)
[화학식 II]
Figure pct00013
(상기 화학식 II에서,
X, A, R1, R1' 및 R2는 앞서 본원에서 정의된 바와 같고, R3 및 R4 중 하나는 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, R3 및 R4 중 나머지 하나는 하이드록시이다)
[화학식 III]
Figure pct00014
(상기 화학식 III에서,
G는 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 Ga 및 Gb 기이다)
아조 화합물은 예를 들어 아조다이카복실산 다이알킬 에스터를 의미하며, 예컨대 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(임의적으로는 중합체 결합됨), 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트, 또는 N,N,N',N'-테트라메틸 아조-다이카복스아마이드이다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 개별적인 반응 단계들에 적합한 반응 조건들은 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 본원의 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반 구조식 I을 갖는 화합물의 합성이 하기 반응식 1 내지 9에 기술된다.
[반응식 1]
Figure pct00015
-78℃와 RT 사이의 온도에서 THF와 같은 불활성 용매 중에 살리실알데하이드(1)(반응식 1)를 두 개의 금속유기 시약, 예컨대 그리나드(Grignard) 시약 R2Mg-X 또는 Li-유도체성 R2-Li의 수용액과 반응시켜, 알코올(2)(반응식 1, 단계 a)을 수득하고, 이어서 이를 아세토나이트릴 또는 아세톤과 같은 적당한 용매 중에 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에 알킬 브로모아세테이트와 페놀성 OH에서 선택적으로 알킬화시켜, 중간체(3)(반응식 1, 단계 b)를 제공한다. 이어서, 중간체(3)를 CH2Cl2와 같은 용매 중에, 바람직하게는 분자체의 존재 하에 화학양론적 산화제로서 CH2Cl2 중의 MnO2 또는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드(문헌[St. Ley et al., Synthesis (1994), (7), 639-66])에 의해 산화시켜, 케톤(4)(반응식 1, 단계 c)을 제공한다. 뒤이은 축합환화 반응을 -30℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 강 염기, 예컨대 KOtBu에 의한 처리에 의해 유도한다(반응식 1, 단계 d). 완전한 반응 조건에 따라, 상응하는 알돌 생성물을 또한(또는 때로는 거의 단독으로) 수득하고, 이어서 이를 진한 황산과 같은 강산에 의한 간결한 처리에 의해 5로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 이러한 탈수화를 또한 다음 단계, 즉 CH2Cl2와 같은 용매 중의 BBr3와 같은 변형에 전형적으로 사용된 방향족 메틸에터의 분해 단계로 미룰 수 있다(반응식 1, 단계 e). 비교적 다량의 시약을 사용하면 부수적인 에터 분해 및 탈수적 방향족화를 일으킨다. 이어서, 페놀(6)을, THF와 같은 불활성 용매 중의 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 아조 화합물 예컨대 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)의 존재 하에서 알코올 G'-OH에 의한 처리에 의한 미츠노부(Mitsunobu) 반응으로 처리하여, 주요 중간체(7)를 수득한다(반응식 1, 단계 f). 0℃ 내지 RT의 온도 범위에서 물, THF, EtOH 또는 MeOH를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물 중에 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 같은 강한 무기 염기에 의한 가수분해는 산(8)을 생성시키고(반응식 1, 단계 g), 이는 최종적으로 예컨대 BOP((벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 표준 조건 하에서 적당한 아민에 의해 커플링하여, 결국 화학식 I-1의 화합물을 수득한다(반응식 1, 단계 h).
화학식 Ga의 화합물 내의 R8이 알콕시카보닐 기, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐인 경우, 7b의 이러한 보호기를 산 처리, 예컨대 HCl 또는 트라이플루오로아세트산(문헌["protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1999] 참조)에 의해 제거하여(반응식 2, 단계 i), 유리 아민(7c)을 수득한다. CH2Cl2, 다이클로로에탄(DCE), 에탄올, 아이소프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중의 산성(예컨대, 아세트산, 또는 첨가제로서의 Ti(iPrO)4 또는 ZnCl2) 하에서 py-BH3 착체, NaBH(OAc)3, NaCNBH3와 같은 적당한 환원제를 사용하는 표준 조건 하에서의 환원성 아민화는 중간체(7d)를 제공하며, 이어서 이는 위에 기재된 바와 같이 추가로 처리된다. 상기 및 하기의 모든 반응식에서, 단계 순서는 또한 역전될 수 있는데, 즉 상기 페놀계 OH 기를 유리시켜 상기 미츠노부 반응으로 처리하기 전에, 먼저 에스터(5)를 유리산으로 가수분해하고, 이어서 적당한 아민과 커플링시켜 상응하는 아마이드를 형성한다.
[반응식 2]
Figure pct00016
필요한 출발 물질 알데하이드는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 개시된 방법 또는 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 이에 의해, 전자 풍부 방향족 화합물 I은 DMF와 같은 용매의 존재 또는 부재 하에 예컨대 POCl3 및 N-메틸포름아닐라이드에 의한 빌스마이어-핵크 반응(문헌[A. Vilsmeier and A. Haack, Ber . 60,119(1937)])으로 처리되어, 알데하이드(2)를 제공한다. 이어서, 오르토-메톡시 기의 위치선택적 분해는 아세토나이트릴 중의 AlCl3 및 NaI에 의한 처리에 의해 목적하는 살리실알데하이드(3)를 제공한다(문헌[Lanfranchi, Don Antoine; Hanquet, Gilles, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(13), 4854-4861]).
[반응식 3]
Figure pct00017
R4가 G인 위치이성질체 벤조퓨란은 완전 유사하게 제조될 수 있으며, 추가 설명이 필요 없다. 완전을 기하기 위해, 그럼에도 불구하고 반응식 4에 개략적으로 나타낸다.
[반응식 4]
Figure pct00018
다르게는, R4가 G인 일반식 I의 화합물을 반응식 5에 따라 달성할 수 있다. 이에 의해, 레조르시놀(1)은 90 내지 140℃에서 전형적으로 용매의 부재 하에 산 R2COOH 및 강한 루이스 산 예컨대 BF3 에터레이트에 의한 프리델-크래프트(Friedel -Crafts)형 반응으로 처리하여 케톤(2)을 형성한다(WO 2004/072051, 반응식 5, 단계 a). 이어서, 더 반응성인 OH 기를 아세토나이트릴 또는 아세톤과 같은 적당한 용매 중에서 메틸 요오다이드 및 염기 전형적으로는 Cs2CO3 또는 K2CO3에 의한 처리에 의해 선택적으로 알킬화시켜, 모노메틸 에터(3)를 수득한다([T. Reichstein et al., Helv . Chimica Acta (1935), 18, 816-30], 반응식 5, 단계 b]). 이어서, 다음 단계 c 내지 h를 반응식 1 및 4에 기재된 것과 완전 유사하게 수행하여 일반식 I를 생성한다.
[반응식 5]
Figure pct00019
또한, 화학식 I의 화합물은 유사한 방식으로 그러나 하이드로퀴논으로 출발하여 반응식 6에 따라 제조될 수 있으나, 제 1 단계는 보다 약간 격렬한 반응 조건이 필요하다.
[반응식 6]
Figure pct00020
다르게는, 화학식 I의 화합물은 또한 레조르시놀 다이메틸에터(1)로 출발하여 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. -30℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 CH2Cl2와 같은 불활성 용매 중의 AlCl3와 같은 루이스 산의 존재 하에서 아실 할로겐화물 R2COCl에 의한 종래의 프리델-크래프트 아실화는 중간체(2)를 제공한다. 아세토나이트릴 중의 AlCl3 및 NaI에 의한 상기 오르토 메톡시 기의 위치선택적 분해는 케톤에 의해 동일하게 잘 작용하여(문헌[Lanfranchi, Don Antoine; Hanquet, Gilles, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(13), 4854-4861]), 페놀(3)을 제공한다. 이어서, 나머지 단계 c 내지 h는 위에 논의된 바와 같이 수행된다.
[반응식 7]
Figure pct00021
화학식 I의 화합물(X=S, R2=H)은 2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데하이드로 출발하여 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 20℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 THF 또는 DMSO와 같은 극성 용매 중의 NaH 또는 K2CO3 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 티오글리콜산 아킬 에스터와의 반응에 의해 목적하는 벤조티오펜(2)을 제공한다(반응식 8, 단계 a)(문헌[A. J. Bridges et al., Tetrahedron Letters 1992, 33(49), 7499-502; T. Gallagher et al., Tetrahedron Letters 2000, 41(28), 5415-5418; A. J. Bridges et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 1993, 1(6), 403-10] 참조). 이어서, 뒤이은 방향족 메틸에터의 분해를 CH2Cl2와 같은 용매 중의 BBr3와 같은 변형에 전형적으로 사용된 시약을 사용하여 수행한다(반응식 8, 단계 b). 이어서, 페놀(3)을, THF와 같은 불활성 용매 중의 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 아조 화합물 예컨대 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)의 존재 하에서 알코올 G'-OH에 의한 처리에 의한 미츠노부 반응으로 처리하여, 주요 중간체(4)를 수득한다(반응식 8, 단계 c). 0℃ 내지 RT의 온도 범위에서 물, THF, EtOH 또는 MeOH를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물 중에 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 같은 강한 무기 염기에 의한 가수분해는 산(5)을 생성시키고(반응식 8, 단계 d), 이는 최종적으로 예컨대 BOP((벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 표준 조건 하에서 적당한 아민에 의해 커플링하여, 결국 화학식 I-3의 화합물을 수득한다(반응식 8, 단계 e).
[반응식 8]
Figure pct00022
R3이 G인 위치이성질체 벤조티오펜은 완전 유사하게 제조될 수 있으며, 추가 설명이 필요 없다. 완전을 기하기 위해, 그럼에도 불구하고 하기 반응식 9에 개략적으로 나타낸다.
[반응식 9]
Figure pct00023
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트, 또는 부분입체이성질체성 라세메이트들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 광학적으로 활성인 형태들을, 예를 들어 상기 라세메이트의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 획득할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용할 수 있다.
본원에서 'H3 수용체의 조절과 관련된 질환'이란 표현은 H3 수용체의 조절에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 상기와 같은 질환은 비 제한적으로 비만, 대사 증후군(증후군 X), 신경병, 예를 들어 알쯔하이머 질환, 치매, 노화 관련 기억력 장애, 약한 인지 장애, 인지 결함, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 발작, 현기증, 정신분열증, 울증, 중독, 멀미 및 수면 장애, 예를 들어 기면증, 및 다른 질환, 예를 들어 천식, 알러지, 알러지 유발된 기도 반응, 울혈, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 위장 장애를 포함한다.
바람직한 양태에서, 'H3 수용체의 조절과 관련된 질환'이란 표현은 비만, 대사 증후군(증후군 X) 및 다른 식이 장애에 관한 것이며, 비만이 특히 바람직하다.
또 다른 바람직한 양태에서, 'H3 수용체의 조절과 관련된 질환'이란 표현은 수면 장애(불면증)와 같은 CNS 장애에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 활성 량의 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 또한 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다. 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도가 바람직하다.
더욱이, 본 발명은 리파제 억제제(특히 여기서 상기 리파제 억제제는 오를리스탯(orlistat)이다)로 또한 치료 중인 환자에서 비만의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을, 비만 또는 식이 장애의 치료를 위한 치료학적 유효량의 다른 약물과 함께 투여하여 함께 유효한 효과를 제공하도록 함을 포함하는 비만 및 비만 관련된 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약물로는 비 제한적으로 식욕억제제, 리파제 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 체지방 대사를 자극하는 작용제가 있다. 상기 작용제들의 조합 또는 회합은 별도, 연속 또는 동시 투여를 포함할 수 있다.
"리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들어 위 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어 미국 특허 제 4,598,089 호에 개시된 바와 같은 오를리스탯 및 립스타틴(lipstatin)이 리파제의 효능 있는 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이며 오를리스탯은 립스타틴의 수소화의 결과이다. 다른 리파제 억제제로는 판클리신으로 통상적으로 지칭되는 화합물 부류가 있다. 판클리신은 오를리스탯의 동족체이다(Mutoh et al, 1994). "리파제 억제제"란 용어는 또한 예를 들어 국제 특허 출원 WO 99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)에 개시된 중합체 결합된 리파제 억제제를 지칭한다. 이들 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 그룹으로 치환된 것을 특징으로 한다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파제 억제제"란 용어는 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 지칭한다. 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료학적 유효량의 테트라하이드로립스타틴과 함께 투여하는 것이 특히 바람직하다.
테트라하이드로립스타틴(오를리스탯)은 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 오를리스탯의 제조 방법을 또한 개시하는, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호, 및 적합한 약학 조성물을 개시하는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조. 추가의 적합한 약학 조성물들이 예를 들어 국제 특허 출원 WO 00/09122 및 WO 00/09123에 개시되어 있다. 오를리스탯의 제조를 위한 추가적인 방법이 유럽 특허 출원 공보 제 0 185 359 호, 제 0 189 577 호, 제 0 443 449 호 및 제 0 524 495 호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 식욕억제제로는 비 제한적으로 APD356, 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 악소킨, 벤즈페타민, 부프로피온, 클로펜터민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르터민, CP945598, 사이클렉세드린, CYT009-GhrQb, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페프라몬, 메트암페타민, 메트렐렙틴, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 펜터민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스, 리모나반트, 시부트라민, SLV319, SNAP 7941, SR147778(Surinabant), 스테로이드성 식물 추출물(예: P57) 및 TM30338 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다.
가장 바람직한 식욕억제제는 시부트라민, 리모나반트 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파르옥세틴 및 세트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다.
체지방의 대사를 자극하는 적합한 작용제로는 비 제한적으로 성장 호르몬 작용물질(예를 들어 AOD-9604)이 있다.
리파제 억제제, 식욕억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방의 대사를 자극하는 작용제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물로 또한 치료 중인 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
리파제 억제제, 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴으로 또한 치료 중인 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료학적 유효량의 리파제 억제제(특히, 상기 리파제 억제제는 테트라하이드로립스타틴이다)와 함께 투여함을 포함하는, 인간의 II형 당뇨병(비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물과 리파제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
추가의 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료학적 유효량의 당뇨병 치료제와 함께 투여함을 포함하는, 인간의 II형 당뇨병(비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM))의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
"당뇨병 치료제"란 용어는 1) PPARγ 작용물질, 예를 들어 피오글리타존(액토스) 또는 로시글리타존(아반디아) 등; 2) 바이구아나이드, 예를 들어 메트포르민(글루코파지) 등; 3) 설포닐유레아, 예를 들어 글리벤클라미드, 글리메피라이드(아마릴), 글리피자이드(글루코트롤), 글리부라이드(다이아베타) 등; 4) 비설포닐유레아, 예를 들어 나테글리나이드(스타릭스), 레파글리미드(프란딘) 등; 5) PPARα/γ 작용물질, 예를 들어 GW-2331 등; 6) DPP-IV-억제제, 예를 들어 LAF-237(빌다글립틴), MK-0431, BMS-477118(삭사글립틴) 또는 GSK23A 등; 7) 글루코키나제 활성제, 예를 들어 WO 00/58293 A1에 개시된 화합물 등; 8) α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카보스(프레코스) 또는 미글리톨(글리셋) 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 지칭한다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료학적 유효량의 당뇨병 치료제의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
당뇨병 치료제로 또한 치료중인 환자의 II형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료학적 유효량의 지질 강하제와 함께 투여함을 포함하는 인간의 이상지질혈증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
"지질 강하제"란 용어는 1) 담즙산 격리제, 예를 들어 콜레스티라민(퀘스트란), 콜레스티폴(콜레스티드) 등; 2) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 아토바스타틴(리피터), 세리바스타틴(바이콜), 플루바스타틴(레스콜), 프라바스타틴(프라바콜), 심바스타틴(조코어) 등; 3) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브 등; 4) CETP 억제제, 예를 들어 토세트라피브, JTT 705 등; 5) PPARα-작용물질, 예를 들어 베클로피브레이트, 젬피브로질(로피드), 페노피브레이트(리피딜), 벤자피브레이트(벤자리프) 등; 6) 지단백질 합성 억제제, 예를 들어 니아신 등; 및 7) 니아신 수용체 작용물질, 예를 들어 니코틴산 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 지칭한다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료학적 유효량의 지질 강하제의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
지질 강하제로 또한 치료중인 환자의 이상지질혈증의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 바람직한 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 치료학적 유효량의 고혈압 치료제와 함께 투여함을 포함하는 인간의 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
"고혈압 치료제" 또는 "혈압 강하제"란 용어는 1) 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴(로텐신), 카프토프릴(카포텐), 에날라프릴(바소텍), 포시노프릴(모노프릴), 리시노프릴(프리니빌, 제스트릴), 모엑시프릴(유니바스크), 페린도프릴(코베슘), 퀴나프릴(아큐프릴), 라미프릴(알타세), 트란돌라프릴(마비크) 등; 2) 안지오텐신 II 수용체 길항물질, 예를 들어 칸데사탄(아타칸드), 에프로사탄(테베텐), 이르베사탄(아바프로), 로사탄(코자르), 텔미사탄(미카디스크), 발사탄(다이오반) 등; 3) 아드레날린 작용성 차단제(말초 또는 중추), 예를 들어 베타아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 아세부톨롤(세크트롤), 아테놀롤(테노민), 베탁솔롤(케를론), 비소프롤롤(제베타), 카베올롤(카트롤), 메토프롤롤(로프레솔; 토프롤-XL), 나돌롤(코르가드), 펜부톨롤(레바톨), 핀돌롤(비스켄), 프로프라놀롤(인데랄), 티몰롤(블록카드렌) 등; 알파/베타 아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 카베딜롤(코레그), 라베탈롤(노르모딘) 등; 알파-1 아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 프라조신(미니프레스), 독사조신(카듀라), 테라조신(히트린), 페녹시벤자민(다이벤질린) 등; 말초 아드레날린 작용성-신경 차단제, 예를 들어 구아나드렐(하이로렐), 구아네티딘(이스멜린), 레세르핀(세르파실) 등; 알파-2 아드레날린 작용성 차단제, 예를 들어 a-메틸도파(알도메트), 클로니딘(카타프레스), 구아나벤즈(위텐신), 구안파신(테넥스) 등; 4) 혈관 확장제(혈관확장제), 예를 들어 하이드랄라진(아프레솔린), 미녹시딜(로니트렌), 클로니딘(카타프레스) 등; 5) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀(노르바스크), 펠로디핀(플렌딜), 이스라디핀(다이나서크), 니카르디핀(카딘 sr), 니페디핀(프로카디아, 아달라트), 니솔디핀(슐라), 딜티아젬(카디젬), 베라파밀(아이소프틸) 등; 6) 이뇨제, 예를 들어 티아지드 및 티아지드 유사제, 예를 들어 하이드로클로로티아지드(하이드로다이유릴, 마이크로지드), 클로로티아지드(다이유릴), 클로르탈리돈(하이그로톤), 인다파미드(로졸), 메톨라존(마이크록스) 등; 고리 이뇨제, 예를 들어 부메타니드(부멕스) 및 퓨로세미드(라식스), 에타크린산(에데크린), 토르세미드(데마덱스) 등; 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어 아밀로라이드(미다모어), 트라이암테렌(다이레늄), 스피로노락톤(알닥톤) 및 티아메니딘(심코어) 등; 7) 타이로신 하이드록실라제 억제제, 예를 들어 메티로신(뎀세르) 등; 8) 중성 엔도펩티다제 억제제, 예를 들어 BMS-186716(오마파트릴라트), UK-79300(칸독사트릴), 에카도트릴(시노르판), BP-1137(파시도트릴), UK-79300(삼파트릴라트) 등; 및 9) 엔도텔린 길항물질, 예를 들어 테조센탄(RO0610612), A308165 등을 지칭한다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 I에 따른 화합물 및 치료학적 유효량의 고혈압 치료제의 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 상술한 바와 같은 방법이다.
고혈압 치료제로 또한 치료중인 환자의 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가치있는 약리학적 성질을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 양호한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항물질 및/또는 역 작용물질인 것으로 밝혀졌다.
하기의 시험을 화학식 I 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다.
3 H-(R)α- 메틸히스타민과의 결합 분석
포화 결합 실험을 문헌[Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H.(2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 개시된 바와 같이 제조된 HR3-CHO 멤브레인을 사용하여 수행하였다.
적합한 양의 멤브레인(60 내지 80 ㎍ 단백질/웰)을 증가하는 농도의 3H(R)α-메틸히스타민 다이-하이드로클로라이드(0.10 내지 10 nM)와 함께 배양하였다. 비 특이적 결합을 200 배 과잉의 저온 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드(500 nM 최종 농도)를 사용하여 측정하였다. 상기 배양을 실온에서 수행하였다(3 시간 동안 깊은-웰 플레이트에서 진탕하면서). 각 웰의 최종 부피는 250 ㎕이었다. 상기 배양에 이어서 GF/B 필터(2 시간 동안 200 rpm에서 진탕하면서 트리스 50 mM 중의 0.5% PEI 100 ㎕로 예비 함침시킨 것)상에서 고속 여과를 수행하였다. 상기 여과는 세포-수확기를 사용하여 수행하였으며, 이어서 상기 필터 플레이트를 0.5M NaCl을 함유하는 빙냉 세척 완충액으로 5 회 세척하였다. 수확 후에, 상기 플레이트를 55 ℃에서 60 분간 건조시키고, 이어서 섬광 유체(Microscint 40, 각 웰 중에 40 마이크롤)를 가하였으며, 상기 필터 상의 방사능의 양을, 실온에서 200 rpm에서 2 시간 동안 상기 플레이트를 진탕시킨 후에 팩카드(Packard) 탑-카운터에서 측정하였다.
결합 완충액: 50 mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5 mM MgCl2 x 6 H2O pH 7.4. 세척 완충액: 50 mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5 mM MgCl2 x 6H2O 및 0.5M NaCl pH 7.4.
12 개의 증가하는 농도(10 μM 내지 0.3 nM 범위)의 소정의 화합물에 대한 H3R 역작용물질의 친화성에 대한 간접적인 측정을 항상 인간 HR3-CHO 세포 주의 멤브레인을 사용하여 경쟁 결합 실험에서 시험하였다. 적합한 양의 단백질, 예를 들어 Kd에서 대략 500 cpm 결합의 RAMH를 3H(R)α-메틸히스타민의 존재 하에 96-웰 플레이트에서 250 ㎕ 최종 부피로 실온에서 1 시간 동안 배양하였다(1 nM 최종 농도 = Kd). 비 특이적 결합을 200 배 과잉의 저온 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 측정하였다.
모든 화합물들을 단일 농도에서 중복 시험하였다. 50% 초과의 [3H]-RAMH 억제를 나타낸 화합물들을 다시 시험하여 일련의 희석 실험에서 IC50을 측정하였으며, 이는 4.6×10-6 M로부터 출발한 농도가 1.0×10-9 M까지 10 포인트 간격으로 이루어짐을 의미한다. 전 계열에 대한 희석 상수는 1/2.15이었다. 방사리간드 3H(R)α-메틸히스타민의 50% 억제율이 얻어질 때의 농도(IC50)를 상이한 농도에서 측정된 퍼센트 억제율에 대한 농도의 로그 플롯의 선형 회귀로부터 구하였다. Ki를 쳉-프루소프 식(Cheng, Y, Prusoff, WH(1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108):Ki=IC50/[1+D/Kd](여기서, D는 방사리간드의 농도이고, Kd는 경쟁 실험에서 사용된 조건 하에서 상기 수용체와의 방사리간드 결합에 대한 결합 상수이다)을 근거로 IC50으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 1000 nM, 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 100 nM, 더욱 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 30 nM, 가장 바람직하게는 약 1 nM 내지 약 20 nM 범위 내의 Ki 값을 나타낸다. 하기의 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물들에 대해 측정된 값을 나타낸다.
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본 발명 화합물의 추가적인 생물학적 활성을 당해 분야에 널리 공지된 시험관 내, 생체 외, 및 생체 내 분석을 통해 입증할 수 있다. 예를 들어, 비만 관련 장애, 예를 들어 당뇨병, 증후군 X, 또는 죽상 동맥경화증 및 관련 장애, 예를 들어 고트라이글리세라이드혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제의 효능을 입증하기 위해서 하기의 분석을 사용할 수 있다.
혈당 수준의 측정 방법
db/db 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbo, ME로부터 얻었다)를 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해) 동등한 평균 혈당 수준에 따라 분류한다. 상기 마우스에게 7 내지 14일 동안 하루에 1회 시험 화합물을 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클 중에서, 위관영양에 의해). 이 시점에서, 동물들을 다시 눈 또는 꼬리 정맥에 의해 채혈하고 혈당 수준을 측정한다.
트라이글리세라이드 수준의 측정 방법
hApoA1 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbo, ME로부터 얻었다)를 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에 의해) 동등한 평균 혈청 트라이글리세라이드 수준에 따라 분류한다. 상기 마우스에게 7 내지 14일 동안 하루에 1 회 시험 화합물을 경구 투여한다(약학적으로 허용가능한 비히클 중에서, 위관영양에 의해). 이어서, 상기 동물들을 다시 눈 또는 꼬리 정맥에 의해 채혈하고 혈청 트라이글리세라이드 수준을 측정한다.
HDL -콜레스테롤 수준의 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 측정하기 위해서, hApoA1 마우스를 채혈하고 동등한 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 수준에 따라 분류한다. 상기 마우스에게 7 내지 14일 동안 매일 1 회 비히클 또는 시험 화합물을 경구 투여하고, 이어서 다음 날 채혈한다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대해 분석한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제로서, 예를 들어 경구, 비 경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 상기 화합물을 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구로, 예를 들어 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다.
상기 약학 제제의 제조를 당해 분야의 임의의 숙련자에게 친숙한 방식으로, 상기 개시된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 무독성, 불활성의 치료학적으로 상용성의 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 만들어 수행할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나 상기 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도 개선제, 풍미 개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제를 약학 보조제로서 고려한다.
화학식 I 화합물의 투여량을 억제하려는 질환, 환자의 연령 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 변화시킬 수 있으며, 상기 투여량을 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건에 맞출 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 1 내지 약 100 ㎎의 1일 투여량이 고려된다. 상기 투여량에 따라, 상기 1일 투여량을 수회의 투여량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
상기 약학 제제는 편의상 약 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 예시하는 데 일조한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니다.
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
단계 1: (2- 포밀 -4- 메톡시 - 페녹시 )-아세트산 에틸 에스터
240 mL 아세토나이트릴 중의 2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드(21.75 g, 143 mmol) 용액에 Cs2CO3(55.9 g, 1.2 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(16.6 mL, 1.05 당량)를 연속으로 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 격렬히 교반시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 34.36 g의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2:　5- 메톡시 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 (2-포밀-4-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(34.36 g, 144 mmol)를 340 mL의 다이메톡시에탄에 용해시키고 -15℃에서 KOtBu(6.47 g, 0.4 당량)로 처리하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)는 최종적으로 8.10 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 제공하였다.
MS (ISP): 221.1 [M+H]+.
단계 3:　5- 하이드록시 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 5-메톡시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(8.10 g, 36.8 mmol)를 250 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3(CH2Cl2 중의 1M 용액 73.6 mL, 2 당량)로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음 위로 붓고 CH2Cl2로 2회 추출하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)는 5.63 g의 표제 화합물을 오프-화이트 결정으로서 제공하였다.
MS (ISP): 205.4 [M-H]-.
단계 4: 　5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 5-하이드록시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(1.50 g, 7.27 mmol)를 36 mL의 THF에 용해시키고 10℃에서 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(1.46 g, 1.4 당량), 트라이페닐포스핀(2.67 g, 1.4 당량) 및 DIAD(2.00 mL, 1.4 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 추가 3시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=2/98)에 의해 최종적으로 1.36 g의 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 332.3 [M+H]+.
단계 5: 　5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카복실산
상기 제조된 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(1.30 g, 3.92 mmol)를 6.8 mL의 THF/에탄올=1/1에 용해시키고 1.70 mL의 수성 NaOH(3M, 1.3 당량)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 2.55 mL의 2M HCl(1.3 당량)를 첨가하여 중화시켰다. 이어서, 모든 용매를 조심스럽게 증발시키고 건조하여, 무독성 무기 염으로 오염된 1.625 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 302.3 [M-H]-.
단계 6: (1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
플라스크 내에서, 상기 제조된 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카복실산(1.25 g, 3.92 mmol, 73%로 계산됨), 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(0.636 g, 1.2 당량), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.081 g, 1.2 당량) 및 2.4 당량의 N-에틸다이아이소프로필아민(1.60 mL)을 24 mL의 무수 THF 중에서 함께 혼합하고, 주위 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/AcOEt/NH4Cl-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=2/98) 및 헥산/AcOEt=7/3 중의 연화에 의해 1.192 g의 표제 화합물을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 421.1 [M+H]+.
( 시스 -2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
단계 1:　5- 메톡시 - 벤조퓨란 -2- 카복실산
상기 제조된 5-메톡시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.500 g, 2.27 mmol)를 4.6 mL의 THF/에탄올=1/1에 용해시키고 2.27 mL의 수성 NaOH(3M, 3 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 분쇄된 얼음/AcOEt/HCl 희석액 위로 붓고 유기층을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하여, 0.428 g의 표제 산을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
단계 2: (( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-(5- 메톡시 - 벤조퓨란 -2-일)- 메탄온
플라스크 내에서, 상기 제조된 5-메톡시-벤조퓨란-2-카복실산(0.428 g, 2.23 mmol), 시스-2,6-다이메틸모폴린(0.308 g, 1.2 당량), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.18 g, 1.2 당량) 및 2.4 당량의 N-에틸다이아이소프로필아민(0.915 mL)을 9 mL의 무수 THF 중에서 함께 혼합하고, 주위 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/AcOEt/NH4Cl-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)에 의해 0.614 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 290. 0 [M+H]+.
단계 3:　(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-(5- 하이드록시 - 벤조퓨란 -2-일)- 메탄온
상기 제조된 ((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-(5-메톡시-벤조퓨란-2-일)-메탄온(0.614 g, 2.12 mmol)을 14 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3(CH2Cl2 중의 1M 용액 4.24 mL, 2 당량)로 처리하였다. RT에서 추가 1시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=1/1)에 의해 0.556 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 274.4 [M+H]+.
단계 4:　(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4-일옥시)- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
상기 제조된 ((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-(5-하이드록시-벤조퓨란-2-일)-메탄온(0.150 g, 0.545 mmol)을 2.7 mL의 THF에 용해시키고 10℃에서 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(0.156 g, 2 당량), 트라이페닐포스핀(0.285 g, 2 당량) 및 DIAD(0.212 mL, 2 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 혼합물을 추가 3시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 두 가지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=4/96 및 CH2Cl2/MeOH=9/1)에 의해 마침내 0.140g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 401.3 [M+H]+.
(4- 아이소프로필 -피페라진-1-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
플라스크 내에서, 상기 제조된 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카복실산(0.220 g, 0.549 mmol, 순도 보정됨), 1-아이소프로필피페라진(0.084 g, 1.2 당량), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.291 g, 1.2 당량) 및 2.4 당량의 N-에틸다이아이소프로필-아민(0.225 mL)을 2.2 mL의 무수 THF 중에서 함께 혼합하고, 주위 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/AcOEt/NH4Cl-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=4/96)에 의해 0.127 g의 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 414.3 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 1과 유사하게 제조하되, 단계 6에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 407.2 [M+H]+.
4-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 3급 -부틸 에스터
실시예 1과 유사하게 제조하되, 단계 6에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신 1-3급-부톡시카보닐-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 472.1 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]- 메탄온
단계 1: 　a] 5- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 에틸 에스터
280 mL의 DMSO 중의 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드(21.70 g, 141 mmol)의 용액에 K2CO3(21.4 g, 1.1 당량) 및 에틸 티오글리콜레이트(17.07 mL, 1.1 당량)를 연속으로 가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=85/15)에 의해 6.40 g의 연한 황색 고체로서의 표제 화합물을 비교적 작은 극성 분율로 수득하였고 19.27 g의 [(2-플루오로-4,5-다이메톡시-페닐)-하이드록시-메틸설파닐]-아세트산 에틸 에스터를 비교적 큰 극성 분율(이는 K2CO3의 존재 하에 DMSO 중에서 70℃에서 밤새 교반함으로써 재순환시킬 수 있다)로 수득하였다.
단계 1: b] 5- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 메틸 에스터
14 mL의 DMSO 중의 메틸 티오글리콜레이트(0.647 mL, 7.14 mmol, 1.1 당량)의 용액에 NaH 50%(0.405 g, 10.1 mmol, 1.56 당량)를 가하고, 그 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드(1.00 g, 6.49 mmol)를 가하였다(강한 발열 반응). 내부 온도가 25℃에 도달하였을 때, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고 그 침전물을 여과하고 건조하여 0.199 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 223.1 [M+H]+.
단계 2: 5- 하이드록시 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 메틸 에스터
상기 제조된 5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(0.199 g, 0.895 mmol)를 6 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3(CH2Cl2 중의 1M 용액 1.79 mL, 2 당량)로 처리하였다. 0℃에서 추가 2시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)에 의해 0.145 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 메틸 에스터
상기 제조된 5-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(0.143 g, 0.687 mmol)를 3.4 mL의 THF에 용해시키고 10℃에서 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(0.197 g, 2 당량), 트라이페닐포스핀(0.360 g, 2 당량) 및 DIAD(0.267 mL, 2 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 추가 2시간 동안 주위 온도로 유지시켰다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=5/95)에 의해 0.222 g의 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 334.1 [M+H]+.
단계 4: 5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산
상기 제조된 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(0.222 g, 0.666 mmol)를 1.3 mL의 THF/에탄올=1/1에 용해시키고 0.333 mL의 수성 NaOH(3M, 1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 0.50 mL의 2M HCl(1.5 당량)을 첨가하여 중화시켰다. 모든 용매를 조심스럽게 증발시키고 다이에틸 에터 중에서 연화시킨 후 건조하여, 무독성 무기 염으로 오염된 0.256 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 318.4 [M-H]-.
단계 5: (4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]- 메탄온
플라스크 내에서, 상기 제조된 5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산(0.128 g, 0.333 mmol, 순도 보정됨), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.063 g, 1.2 당량), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.181 g, 1.23 당량) 및 2.4 당량의 N-에틸다이아이소프로필아민(0.225 mL)을 1.3 mL의 무수 THF 중에서 함께 혼합하고, 주위 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/AcOEt/NH4Cl-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=4/96)에 의해 0.091 g의 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 423.2 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]- 메탄온
단계 1: 　a]　6- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 메틸 에스터
22 mL의 DMSO 중의 메틸 티오글리콜레이트(1.29 mL, 14 mmol, 1.1 당량)의 용액에 NaH 50%(0.972 g, 20 mmol, 1.56 당량)을 가하고, 그 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(2.00 g, 13 mmol)를 가하였다(강한 발열 반응). 내부 온도가 다시 25℃에 도달하였을 때, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고 그 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 1.896 g의 표제 화합물을 연한 황색 결정으로 수득하였다.
단계 2:　6- 하이드록시 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 메틸 에스터
상기 제조된 6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(0.200 g, 0.900 mmol)를 5.5 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3(CH2Cl2 중의 1M 용액 1.90 mL, 2 당량)로 처리하였다. 주위 온도에서 추가 3시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)에 의해 0.061 g의 표제 화합물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 에틸 에스터
13.5 mL의 THF 중에 용해된 6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터(0.300 g, 1.35 mmol, 메틸 티오글리콜레이트 대신 에틸을 사용하여 상술된 바와 제조됨)의 용액에 10℃에서 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(0.387 g, 2 당량), 트라이페닐포스핀(0.708 g, 2 당량) 및 DIAD(0.530 mL, 2 당량)를 연속으로 가하고, 이어서 혼합물을 상기 온도로 추가 2시간 동안 유지하였다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 모든 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/AcOEt=1/9)에 의해 0.360 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 348.3 [M+H]+.
단계 4:　6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산
상기 제조된 6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터(0.359 g, 1.033 mmol)를 2 mL의 THF/에탄올=1/1에 용해시키고 0.517 mL의 수성 NaOH(3M, 1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0.77 mL의 2M HCl(1.5 당량)을 가하여 중화시켰다. 모든 용매를 조심스럽게 증발시키고 건조하여, 무독성 무기 염으로 오염된 0.475 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 318.3 [M-H]-.
단계 5: (4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4-일옥시)- 벤조[b]티오펜 -2-일]- 메탄온
플라스크 내에서, 상기 제조된 6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산(0.147 g, 0.320 mmol, 순도 보정됨), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.060 g, 1.2 당량), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.170 g, 1.2 당량) 및 2.5 당량의 N-에틸다이아이소프로필아민(0.760 mL)을 2 mL의 무수 THF 중에서 함께 혼합하고 주위 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/AcOEt/NH4Cl-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=9/1)에 의해 0.103 g의 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 423.4 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4-일 옥 시)- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
단계1: 　1-(2,4- Di하이드록시 - 페닐 )-2- 메틸 -프로판-1-온
레조르시놀(10.0 g, 91 mmol) 및 아이소부티르산(8.00 g, 1 당량)을 BF3-에터레이트(68 mL, 6 당량)로 처리하고 1.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 500 mL의 10% 수성 NaOAc 용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하여, 18.5 g의 표제 화합물을 연한 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 180.9 [M+H]+.
단계 2: 1-(2- 하이드록시 -4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -프로판-1-온
상기 제조된 1-(2,4-di하이드록시-페닐)-2-메틸-프로판-1-온(1.13 g, 5.55 mmol, 순도 보정됨)을 22mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 0℃에서 요오도메탄(0.36 mL, 1.05 당량) 및 Cs2CO3(1.998 g, 1.1 당량)으로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=95/5)에 의해 0.740 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 195.1 [M+H]+.
단계 3: (2- 아이소부티릴 -5- 메톡시 - 페녹시 )-아세트산 에틸 에스터
56 mL 아세토나이트릴 중의 상기 제조된 1-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로판-1-온(5.43 g, 28 mmol)에 Cs2CO3(10.9 g, 1.2 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(3.25 mL, 1.05 당량)를 연속으로 가하고, 그 혼합물을 2.5시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 8.01 g의 표제 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4:　3- 아이소프로필 -6- 메톡시 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 (2-아이소부티릴-5-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스터 (8.01 g, 28mmol)를 70 mL의 다이메톡시에탄에 용해시키고 0℃에서 KOtBu(1.25 g, 0.4 당량)으로 처리하였다. 150분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하여, 7.19 g의 조질 생성물을 수득하였고, 이를 다음과 같이 처리하였다:
8 mL의 진한 황산을 0℃에서 가하고, 이어서 그 혼합물 30분 동안 주위 온도로 유지시켰다. 100 mL의 CH2Cl2를 가호고 상기 산을 과잉의 NaHCO3로 중화시켰다. 여과하고, CH2Cl2로 온화하게 세척하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=95/5)에 의해 최종적으로 2.52 g의 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5:　6- 하이드록시 -3- 아이소프로필 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 3-아이소프로필-6-메톡시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(2.52 g, 10 mmol)를 65 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3(CH2Cl2 중의 1M 용액 19.2 mL, 2 당량)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 그리고 주위 온도에서 추가 1시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)에 의해 0.930 g의 표제 화합물을 자색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 247.1 [M-H]-.
단계 6: 3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 6-하이드록시-3-아이소프로필-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.400 g, 1.61 mmol)를 8 mL의 THF에 용해시키고 0℃에서 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(0.461 g, 2 당량), 트라이페닐포스핀(0.845 g, 2 당량) 및 DIAD(0.630 mL, 2 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 혼합물을 추가 1시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3 / AcOEt = 5 / 95)에 의해, 소량의 감소된 DIAD로 오염된 0.720 g의 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 374.4 [M+H]+.
단계 7: 3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카복실산
상기 제조된 3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.720 g, 1.54 mmol, 순도 보정됨)를 4 mL의 THF/에탄올= 1/1에 용해시키고 0.771 mL의 수성 NaOH(3M, 1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 1.16 mL의 2M HCl(1.5 당량)을 가하여 중화시켰다. 모든 용매를 조심스럽게 증발시키고 건조하여, 무독성 무기 염으로 오염된 0.800 g의 표제 화합물을 연한 황색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 344.4 [M-H]-.
단계 8: (4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
플라스크 내에서, 상기 제조된 3-아이소프로필-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카복실산(0.200 g, 0.386 mmol, 순도 보정됨), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.056 g, 1.2 당량), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.153 g, 1.2 당량) 및 2.4 당량의 N-에틸다이아이소프로필아민(0.157 mL)을 3 mL의 무수 THF 중에서 함께 혼합하고, 주위 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음/AcOEt/NH4Cl-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=93/7)에 의해 0.063 g의 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 449.3 [M+H]+.
4-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 3급 -부틸 에스터
실시예 6과 유사하게 제조하되, 단계 5에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 488.2 [M+H]+.
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]- 메탄온
실시예 6과 유사하게 제조하되, 단계 5에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 437.1 [M+H]+.
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-6-메틸- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
단계 1:　2,5- 다이메톡시 -4- 메틸 - 벤즈알데하이드
60 mL의 　N-메틸-N-페닐-포름아마이드 중의 2,5-다이메톡시톨루엔(4.66 g, 30.6 mmol)의 용액에 0℃에서 POCl3(8.41 mL, 3 당량)를 가하고, 그 혼합물을 60분 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 4.153 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 181.3 [M+H]+.
단계 2:　2- 하이드록시 -5- 메톡시 -4- 메틸 - 벤즈알데하이드
상기 제조된 2,5-다이메톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(4.153 g, 23 mmol)를 115 mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 요오드화 나트륨(5.18 g, 1.5 당량) 및 AlCl3(3.07 g, 1.0 당량)으로 연속으로 처리하고, 그 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 유지하였다. 냉각시키고 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 3.80 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 165.4 [M-H]-.
나머지 단계들을 실시예 1의 단계 1-6에 기재된 바와 같이 수행하여,
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-6-메틸- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 435.4 [M+H]+.
(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 1과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 415.5 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 -벤 조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 11과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 421.2 [M+H]+.
1-{4-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 에탄온
실시예 11과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신 1-피페라진-1-일-에탄온을 사용하여 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 428.3 [M+H]+.
4-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
실시예 11과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 444.2 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 4와 유사하게 제조하되, 전체 반응 순서를 2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드 대신 2-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드로 출발하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 407.3 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 -벤 조퓨란 -2-일]- 메탄온
단계 1: 　(2,4- Di하이드록시 - 페닐 )- 페닐 - 메탄온
레조르시놀(1.10 g, 10.0 mmol) 및 벤조산(1.22 g, 1.01 당량)을 BF3-에터레이트(7.55 mL, 6 당량)로 처리하고, 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 500 mL의 10% 수성 NaOAc 용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/AcOEt=8/2)에 이어 부피를 줄인 후 직접 결정화에 의해 0.994 g의 표제 화합물을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 212.9 [M-H]-.
단계 2:　(2- 하이드록시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 페닐 - 메탄온
상기 제조된 (2,4-di하이드록시-페닐)-페닐-메탄온(0.775 g, 3.62 mmol)을 15mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 0℃에서 Cs2CO3(1.297 g, 1.1 당량) 및 요오도메탄(0.242 mL, 1.08 당량)으로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/AcOEt = 9 / 1)에 의해 0.681 g의 표제 화합물을 오프-화이트 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 226.9 [M-H]-.
나머지 단계들을 실시예 8의 단계 3-8에 기재된 바와 같이 수행하여,
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 -벤조퓨란-2-일]- 메탄온
을 오프-화이트 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 483.3 [M+H]+.
4-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 16과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 430.4 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
단계 1: 　4-(2- 에톡시카보닐 - 벤조[b]티오펜 -6- 일옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3급 -부틸 에스터
상기 제조된 　6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터(0.206 g, 0.927 mmol, 실시예 7의 단계 1 및 2 참조)를 5 mL의 THF에 용해시키고 -10℃에서 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.261 g, 1.4 당량), 트라이페닐포스핀(0.340 g, 1.4 당량) 및 DIAD(0.255 mL, 2 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 주위 온도로 밤새 유지하였다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=85/15)에 의해 0.355 g의 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 406.5 [M+H]+.
단계 2:　6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 4-(2-에톡시카보닐-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.330 g, 0.814 mmol)를 2 mL의 다이옥산에 용해시키고 HCl(4.1 mL의 4N[다이옥산], 20 당량)로 처리하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 부피를 감소시키고, 헵탄을 가한 다음, 직접 결정화에 의해 0.261 g의 6-(피페리딘-4-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터를 백색 결정으로서의 하이드로클로라이드로서 수득하였고, 이를 하기와 같이 추가 처리하였다:
이를 2.4 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 사이클로부탄온(0.056 g, 2 당량), 아세트산(0.046 mL, 2 당량) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.170 g, 2 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 2시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 AcOEt/헥산 중의 연화에 의해 0.139 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 360.2 [M+H]+.
나머지 단계들을 실시예 7의 단계 4 및 5에 기재된 바와 같이 수행하여,
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 435.2 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 19와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 429.3 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 19와 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터 대신 6-하이드록시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 419.1 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 21과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 연한 갈색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 413.3 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 21과 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 6-하이드록시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터 대신 5-하이드록시-6-메틸-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 11 참조)를 사용하여 표제 화합물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 433.3 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6-티 오모폴 린 -4-일)- 메탄온
실시예 23과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 447.0 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 23과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 427.3 [M+H]+.
4-[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-6- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
실시예 23과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 456.3 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 21과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 433.2 [M+H]+.
[6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
단계 1: 3- 클로로 -4- 메톡시 -페놀
3-클로로-4-메톡시벤즈알데하이드(2.50 g, 15.0 mmol)를 30 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 3-클로로-퍼벤조산(4.84 g, 70%, 1.4 당량)으로 처리하고, 이어서 3.5시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/파이로설파이트-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 Na2CO3-용액으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 2.89 g의 중간체 포미에이트를 수득하였고, 이를 2.113 g의 K2CO3을 함유하는 25 mL의 MeOH 중에서 20분 동안 교반함으로써 가수분해시켰다. 이어서, 표준 추출 작업에 의해 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 2.60 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4- 클로로 -2- 하이드록시 -5- 메톡시 - 벤즈알데하이드
상기 제조된 3-클로로-4-메톡시-페놀(2.379 g, 13.5 mmol, 순도 보정됨)을 21 mL의 트라이플루오로아세트산에 용해시키고 헥사메틸렌 테트라아민(2.313 g, 1.25 당량)으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시키고 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/AcOiPr=82/18)에 이은 헵탄/AcOEt로부터의 직접 결정화에 의해 최종적으로 1.030 g의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 185.1 [M+H]+.
나머지 단계들을 실시예 13에 기재된 바와 같이 수행하여,
[6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 441.4 [M+H]+.
[6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 28과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 연한 황색 점성 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 435.2 [M+H]+.
[6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 28과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 455.3 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 19와 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터 대신 5-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 435.2 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 31과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 429.3 [M+H]+.
4-[5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 9와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 446.3 [M+H]+.
4-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
실시예 17과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 506.2 [M+H]+.
(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 17과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 477.1 [M+H]+.
[5- 클로로 -3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4-다 이플루 오로-피페리딘-1-일)- 메탄온
단계 1: 　5- 클로로 -2- 하이드록시 -4- 메톡시 - 벤즈알데하이드
2-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(0.974 g, 6.40 mmol)를 10 mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 N-클로로석신이미드(0.983 g, 1.15 당량) 및 질산 암모늄(0.102 g, 0.20 당량)으로 처리하고, 그 혼합물을 약 5시간 동안 70℃로 가온하였다. 용매의 증발에 이어 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/AcOEt=85/15) 및 헵탄/AcOEt로부터의 직접 결정화에 의해 0.259 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 185.1 [M-H]-.
단계 2:　4- 클로로 -2-(1- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-5- 메톡시 -페놀
상기 제조된 5-클로로-2-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(0.845 g, 4.53 mmol)를 10 mL의 무수 THF에 용해시키고 -15℃에서 iPrMgCl(4.98 mL의 2M [THF], 2.2 당량)으로 처리하고, 그 혼합물을 0.5시간 동안 상기 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 조심스럽게 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, TLC 및 NMR에 따르면 거의 완전 순수한 1.090 g의 표제 화합물을 연한 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 229.1 [M-H]-.
단계 3:　[4- 클로로 -2-(1- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-5- 메톡시 - 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스터
15 mL 아세토나이트릴 중의 상기 제조된 4-클로로-2-(1-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-페놀(1.080 g, 4.68 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.98 g, 1.3 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(0.596 mL, 1.15 당량)를 연속으로 첨가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 격렬하게 교반시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 1.57 g의 표제 화합물을 연한 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS (ISP): 299.3 [M-H2O+H]+.
단계 4: (4- 클로로 -2- 아이소부티릴 -5- 메톡시 - 페녹시 )-아세트산 에틸 에스터
상기 제조된 [4-클로로-2-(1-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-페녹시]-아세트산 에틸 에스터(1.56 g, 4.92 mmol)를 50 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 MnO2(12.84 g, 30 당량)으로 처리하고, 그 반응 혼합물을 35 내지 40℃에서 밤새 격렬하게 교반시켰다. 냉각시키고 셀라이트(celite) 패드 상에서 여과시키고, 풍부하게 세척하고 용매를 증발시키고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/AcOEt=72/28) 및 직접 결정화에 의해 0.887 g의 표제 화합물을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 315.1 [M+H]+.
나머지 단계들을 실시예 8의 단계 4 내지 8에 기재된 바와 같이 수행하여,
[5- 클로로 -3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
을 오프-화이트 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 483.3 [M+H]+.
(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-5- 메틸 -3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 35와 유사하게 제조하되, 반응 순서를 레조르시놀 대신 4-메틸-레조르시놀로 출발하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 491.4 [M+H]+.
4-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-5- 메틸 -3- 페닐 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 37과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 520.3 [M+H]+.
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-5-메틸-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 37과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 511.4 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-5- 메틸 -3-페닐- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 37과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 497.2 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 32와 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 5-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터 대신 5-하이드록시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 연한 황색 점성 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 413.2 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 41과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 419.2 [M+H]+.
[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 41과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 433.2 [M+H]+.
4-[5-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 41과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 연한 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 442.4 [M+H]+.
4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
단계1: 　(2,4- 다이메톡시 - 페닐 )-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온
1,3-다이메톡시벤젠(5.00 g, 36.2 mmol) 및 AlCl3(5.79 g, 1.2 당량)을 360 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 4-플루오로-벤조일 클로라이드(4.34 mL, 1.0 당량)를 적하 깔대기를 사용하여 천천히 가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 추가 시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 단신 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)에 의해 7.75 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 261.0 [M+H]+.
단계 2: (4- 플루오로 - 페닐 )-(2- 하이드록시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 메탄온
상기 제조된 (2,4-다이메톡시-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메탄온(7.75 g, 29.8 mmol)을 150 mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 요오드화 나트륨(6.70 g, 1.5 당량) 및 AlCl3(3.97 g, 1.0 당량)으로 연속으로 처리하고, 그 혼합물 1.5시간 동안 80℃로 유지하였다. 냉각시키고 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 단신 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 6.49 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 245.1 [M-H]-.
나머지 단계들을 실시예 8의 단계 3 내지 8에 기재된 바와 같이 수행하여,
4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-카보닐]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
를 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 524.3 [M+H]+.
(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 45와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 495.3 [M+H]+.
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 45와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 515.3 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 45와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 501.1 [M+H]+.
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4-일 옥 시)-5- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
단계 1:　2,4- 다이메톡시 -5- 메틸 - 벤즈알데하이드
55 mL의 　N-메틸-N-페닐-포름아마이드 중의 2,4-다이메톡시톨루엔(5.50 g, 36.1 mmol)의 용액에 POCl3(10.9 mL, 3 당량)을 0℃에서 가하고, 그 혼합물을 60분 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고 그 침전물을 여과하고 물/MeOH=8/2로 2회 세척하고 건조하여 5.40 g의 표제 생성물을 연한 황색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 181.0 [M+H]+.
단계 2:　2- 하이드록시 -4- 메톡시 -5- 메틸 - 벤즈알데하이드
상기 제조된 2,4-다이메톡시-5-메틸-벤즈알데하이드(5.40 g, 30 mmol)를 150 mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 요오드화 나트륨(6.74 g, 1.5 당량) 및 AlCl3(4.00 g, 1.0 당량)으로 연속으로 처리하고, 그 혼합물을 1시간 동안 80℃로 유지하였다. 냉각시키고 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 4.23 g의 표제 화합물을 연한 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 165.1 [M-H]-.
단계 3: 2-(1- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-5- 메톡시 -4- 메틸 -페놀
상기 제조된 2-하이드록시-4-메톡시-5-메틸-벤즈알데하이드(1.97 g, 11.86 mmol)를 30 mL의 무수 THF에 용해시키고 -15℃에서 iPrMgCl(14.8 mL의 2M [THF], 2.5 당량)로 처리하고, 그 혼합물을 0.5시간 동안 상기 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 조심스럽게 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, TLC 및 NMR에 따르면 거의 완벽히 순수한 2.45 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 209.2 [M-H]-.
단계 4: [2-(1- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-5- 메톡시 -4- 메틸 - 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스터
22 mL 아세토나이트릴 중의 상기 제조된 2-(1-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-4-메틸-페놀(2.45 g, 11.65 mmol)의 용액에 Cs2CO3(4.56 g, 1.2 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(1.35 mL, 1.05 당량)를 연속으로 가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)에 의해 3.34 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 279.0 [M-H2O+H]+.
단계 5: (2- 아이소부티릴 -5- 메톡시 -4- 메틸 - 페녹시 )-아세트산 에틸 에스터
40 mL의 CH2Cl2 중의 상기 제조된 [2-(1-하이드록시-2-메틸-프로필)-5-메톡시-4-메틸-페녹시]-아세트산 에틸(1.20 g, 4.05 mmol)의 용액에 4-메틸-모폴린 N-옥사이드 모노하이드레이트(0.712 g, 1.5 당량) 및 8 g의 분말화된 분자체(4 Å)를 연속으로 가하고, 그 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 이어서, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.071 g, 0.05 당량)를 고체로서 가하고 30분 동안 계속 교반하였다. 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 온화하게 세척하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)에 의해 1.15 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 295.1 [M+H]+.
단계 6: 3- 하이드록시 -3- 아이소프로필 -6- 메톡시 -5- 메틸 -2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -2-카 복실 산 에틸 에스터
상기 제조된 (2-아이소부티릴-5-메톡시-4-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(1.14 g, 3.87mmol)를 7.5 mL의 다이메톡시에탄에 용해시키고 -15℃에서 KOtBu(0.174 g, 0.4 당량)으로 처리하였다. 15분 후, TLC는 출발 물질의 부재를 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 건조하여, 표제 화합물 및 기존의 약간의 벤조퓨란을 함유하는 12 g의 조질 생성물을 수득하였고, 이를 하기와 같이 처리하였다:
단계 7: 3- 아이소프로필 -6- 메톡시 -5- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
단계 6의 생성물을 25 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3(CH2Cl2 중의 1M 용액 18.0 mL, 3 당량)로 처리하였다. 0℃에서 2.5시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)에 의해 최종적으로 1.006 g의 표제 화합물을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 263.0 [M+H]+.
나머지 단계들을 실시예 40에 언급된 바와 같이 수행하여,
(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-[3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4-일옥시)-5- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
을 오프-화이트 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 463.2 [M+H]+.
(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-[3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4-일 옥 시)-5- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 49와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 457.3 [M+H]+.
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-5- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 49와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 477.1 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
단계 1: 　4- 클로로 -2-( 하이드록시 - 페닐 - 메틸 )-5- 메톡시 -페놀
상기 제조된 5-클로로-2-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(실시예 36, 단계 1, 1.050 g, 5.63 mmol)를 15 mL의 무수 THF에 용해시키고 -15℃에서 PhMgBr(15.5 mL의 1M [THF], 2.7 당량)으로 처리하고, 그 혼합물을 0.5시간 동안 상기 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 조심스럽게 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=7/3)에 의해 1.39 g의 표제 화합물을 연한 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 263.0 [M-H]-.
단계 2: [4- 클로로 -2-( 하이드록시 - 페닐 - 메틸 )-5- 메톡시 - 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스터
15 mL 아세토나이트릴 중의 상기 제조된 4-클로로-2-(하이드록시-페닐-메틸)-5-메톡시-페놀(1.39 g, 5.25 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.22 g, 1.3 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(0.67 mL, 1.15 당량)를 연속으로 가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 다음 단계에서 바로 사용될 수 있는 1.91 g의 표제 화합물을 오프-화이트 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 333.0 [M-H2O+H]+.
단계 3: (2- 벤조일 -4- 클로로 -5- 메톡시 - 페녹시 )-아세트산 에틸 에스터
상기 제조된 [4-클로로-2-(하이드록시-페닐-메틸)-5-메톡시-페녹시]-아세트산 에틸 에스터(1.91 g, 3.81 mmol, 순도 보정됨)를 50 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 MnO2(8.28 g, 25 당량)로 처리하고, 그 반응 혼합물을 밤새 격렬하게 교반시켰다. 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 조심스럽게 세척하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/AcOEt=7/3) 및 헵탄/AcOEt으로부터의 결정화에 의해 0.530 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 349.4 [M+H]+.
나머지 단계들을 실시예 49의 단계 6에 기재된 바와 같이 수행하여,
[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ISP): 517.5 [M+H]+.
4-[3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-5- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 49와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 연한 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 486.4 [M+H]+.
4-[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 52와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 540.4 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 6과 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터 대신 6-하이드록시-3-페닐-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 495.3 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6-티 오모폴 린 -4-일)- 메탄온
실시예 55와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 509.3 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 55와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 489.3 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 -5- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4-다 이플루 오로-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 19와 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터 대신 6-하이드록시-3-아이소프로필-5-메틸-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 475.2 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 -5- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-((시스)-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 58과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 496.4 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 -5- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 58과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 489.3 [M+H]+.
4-[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 -5- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 58과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 498.3 [M+H]+.
4-[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터
실시예 55와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 518.4 [M+H]+.
4-[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 62와 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 6-하이드록시-3-페닐-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터 대신 3-(4-플루오로-페닐)-6-하이드록시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 536.3 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 63과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 오프-화이트 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 507.3 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4-다 이플루 오로-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 63과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 4,4-다이플루오로-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 513.3 [M+H]+.
(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-[6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-페닐- 벤조퓨란 -2-일]- 메탄온
실시예 17과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 497.1 [M+H]+.
[6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 63과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 527.1 [M+H]+.
4-[6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
단계 1: 　6- 클로로 -5- 메톡시 - 벤조[b]티오펜 -2- 카복실산 메틸 에스터
8.7mL의 DMSO 중의 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드(0.821 g, 4.35 mmol)의 용액에 K2CO3(1.81 g, 3 당량) 및 메틸 티오글리콜레이트(0.474 mL, 1.2 당량)를 연속으로 가하고, 그 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=85/15)에 이어 헵탄/AcOEt으로부터의 결정화에 의해 0.300 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (EI): 256.1 [M]+.
나머지 단계들을 실시예 9의 단계 2에 기재된 바와 같이 수행하여,
4-[6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
를 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 480.2 [M+H]+.
[6- 클로로 -5-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조[b]티오펜 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 68과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 471.0 [M+H]+.
[5- 클로로 -3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-((시스)-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 36과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 477.3 [M+H]+.
[5- 클로로 -3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 36과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로-피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 497.1 [M+H]+.
4-[5- 클로로 -3- 아이소프로필 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 36과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로-피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 506.3 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4-다 이플루 오로-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 19와 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 에틸 에스터 대신 5-클로로-6-하이드록시-3-아이소프로필-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 연한 갈색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 495.3 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 - 벤조퓨란 -2-일]-((시스)-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 73과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로-피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 연한 갈색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 489.2[M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 - 벤조퓨란 -2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 73과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로-피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 509.4[M+H]+.
4-[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 아이소프로필 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 73과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로-피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 연한 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 518.3[M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 75와 유사하게 제조하되, 첫 번째 단계에서 5-클로로-6-하이드록시-3-아이소프로필-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터 대신 5-클로로-6-하이드록시-3-페닐-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 543.2 [M+H]+.
4-[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 페닐 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 77과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 552.1[M+H]+.
4-[5- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-카보닐]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
단계 1: 　(5- 클로로 -2,4- 다이메톡시 - 페닐 )-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온
1-클로로-2,4-다이메톡시-벤젠(5.00 g, 29.0 mmol) 및 AlCl3(4.63 g, 1.2 당량)을 290 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 4-플루오로-벤조일 클로라이드(3.47 mL, 1.0 당량)를 적하 깔대기를 통해 천천히 가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 다음 단계에서 조질로 사용되는 8.41 g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (5- 클로로 -2- 하이드록시 -4- 메톡시 - 페닐 )-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메탄온
상기 제조된 (5-클로로-2,4-다이메톡시-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메탄온(8.41 g, 28.5 mmol)을 115 mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 요오드화 나트륨(6.51 g, 1.5 당량) 및 AlCl3(3.86 g, 1.0 당량)으로 연속으로 처리하고, 그 혼합물을 0.75시간 동안 80℃로 유지하였다. 냉각시키고 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 단신 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 6.94 g의 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 279.3 [M-H]-.
단계 3:[4- 클로로 -2-(4- 플루오로 - 벤조일 )-5- 메톡시 - 페녹시 ]-아세트산 에틸 에스터
50 mL 아세토나이트릴 중의 상기 제조된 (5-클로로-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메탄온(6.94 g, 24.7 mmol)의 용액에 Cs2CO3(9.67 g, 1.2 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(3.01 mL, 1.1 당량)를 연속으로 가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 다음 단계에서 바로 사용될 수 있는 8.97 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 367.0 [M+H]+.
나머지 단계들을 실시예 49의 단계 6에 기재된 바와 같이 수행하되, 마지막 단계에서 4,4-다이플루오로-피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여,
4-[5- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-벤조퓨란-2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
를 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 558.2 [M+H]+.
[5- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 79와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 529.2[M+H]+.
[5- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 79와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 535.3[M+H]+.
[5- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 79와 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 549.2[M+H]+.
4-[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2-카보닐]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하되, 첫 번째 단계에서 5-클로로-6-하이드록시-3-페닐-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터 대신 5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-하이드록시-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 570.4 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 83과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 오프-화이트 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 541.2[M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 83과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 561.3 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 83과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 대신 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 547.2 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
단계 1: 　1-(5- 클로로 -2- 하이드록시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 에탄온
1-클로로-2,4-다이메톡시벤젠(4.94 g, 28.6 mmol) 및 AlCl3(4.58 g, 1.2 당량)을 280 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(2.03 mL, 1.0 당량)를 주사기를 통해 천천히 가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 추가 3시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 단신 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=95/5)에 의해 4.22 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 199.1 [M-H]-.
단계 2:　(2- 아세틸 -4- 클로로 -5- 메톡시 - 페녹시 )-아세트산 에틸 에스터
50 mL의 아세토나이트릴 중의 상기 제조된 1-(5-클로로-2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-에탄온(4.22 g, 21.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3(8.22 g, 1.2 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(2.44 mL, 1.05 당량)를 연속으로 가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킴으로써, 다음 단계에서 바로 사용될 수 있는 6.05 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 286.9 [M+H]+.
단계 3:　5- 클로로 -6- 메톡시 -3- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 (2-아세틸-4-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(6.05 g, 21.1 mmol)를 45 mL의 다이메톡시에탄에 용해시키고 -15℃에서 KOtBu(0.947 g, 0.4 당량)로 처리하였다. -15℃에서 45분 그리고 0℃에서 5시간 유지시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 건조하여, 5.26 g의 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물의 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=9/1)에 의해 2.32 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 269.0 [M+H]+.
단계 4:　5- 클로로 -6- 하이드록시 -3- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 5-클로로-6-메톡시-3-메틸-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(2.32 g, 8.63 mmol)를 50 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 BBr3(CH2Cl2 중의 1M 용액 3 mL, 2 당량)로 처리하였다. 0℃에서 5시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄된 얼음 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 건조하였다. 상당량의 유리산이 형성되었기 때문에, 48℃에서 48시간 동안 EtOH 중의 무수 HCl로 처리하여 다시 에스터화시켰다. 표준 작업에 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=8/2)에 의해 최종적으로 1.607 g의 표제 화합물을 연한 황색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 255.0 [M+H]+.
단계 5: 　5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 5-클로로-6-하이드록시-3-메틸-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.700 g, 2.75 mmol)룰 12 mL의 THF에 용해시키고 -10℃에서 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(0.551 g, 1.4 당량), 트라이페닐포스핀(1.001 g, 1.4 당량) 및 DIAD(0.755 mL, 1.4 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 추가 4시간 동안 주위 온도로 유지시켰다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=2/98)에 의해 0.990 g의 표제 화합물을 연한 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 380.3 [M+H]+.
단계 6: 　5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카복실산
상기 제조된 5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.897 g, 2.36 mmol)를 4.8 mL의 THF/에탄올=1/1에 용해시키고 1.18 mL의 수성 NaOH(3M, 1.5 당량)로 처리하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 1.77 mL의 2M HCl(1.5 당량)을 가해 중화시켰다. 모든 용매를 조심스럽게 증발시키고 건조하여 최종적으로 무독성 무기 염으로 오염된 1.161 g의 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 350.3 [M-H]-.
단계 7: 　[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
플라스크 내에서, 상기 제조된 5-클로로-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-벤조퓨란-2-카복실산(0.200 g, 0.406 mmol, 순도 보정됨), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.077 g, 1.2 당량), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.216 g, 1.2 당량) 및 2.4 당량의 N-에틸다이아이소프로필아민(0.166 mL)을 4 mL의 무수 THF 중에서 함께 혼합하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 분쇄된 얼음/AcOEt/NH4Cl-용액 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=2/98)에 의해 0.183 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 455.4 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6-다 이 메틸- 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 87과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 449.2 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 87과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 469.2 [M+H]+.
4-[5- 클로로 -6-(1- 아이소프로필 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 87과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 478.5 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 87과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 467.3 [M+H]+.
그러나, 단계 5 대신에, 하기의 반응 순서 A 내지 C를 적용하였다:
단계 A: 4-(5- 클로로 -2- 에톡시카보닐 -3- 메틸 - 벤조퓨란 -6- 일옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3급 -부틸 에스터
상기 제조된 5-클로로-6-하이드록시-3-메틸-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.900 g, 3.53 mmol)를 15 mL의 THF에 용해시키고 -10℃에서 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.996 g, 1.4 당량), 트라이페닐포스핀(1.298 g, 1.4 당량) 및 DIAD(0.971 mL, 1.4 당량)으로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 추가 3시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl 위로 붓고 AcOEt로 2회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=85/15)에 의해 1.459 g의 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
MS (ISP): 438.3 [M+H]+, 382.5 [M+H-tBu]+, 338.3 [M+H-BOC]+.
단계 B: 5- 클로로 -3- 메틸 -6-(피페리딘-4- 일옥시 )- 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 4-(5-클로로-2-에톡시카보닐-3-메틸-벤조퓨란-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.457 g, 3.327 mmol)를 8 mL의 다이옥산에 용해시키고 HCl(16.5 mL의 4N [다이옥산], 20 당량)으로 처리하고, 그 혼합물을 2시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 모든 용매를 조심스럽게 증발시키고 건조하여 1.36 g의 표제 생성물을 하이드로클로라이드 백색 결정으로서 수득하였고, 이는 또한 추가 정제 없이 처리되었다.
MS (ISP): 338.3 [M+H]+.
단계 C: 　5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카복실산 에틸 에스터
상기 제조된 5-클로로-3-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(1.35 g, 3.32 mmol)를 45 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 사이클로부탄온(0.506 g, 2 당량), 아세트산(0.413 mL, 2 당량) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.529 g, 2 당량)로 연속으로 처리하고, 이어서 그 혼합물을 5시간 동안 주위 온도로 유지하였다. 분쇄된 얼음/NaHCO3 위로 붓고 AcOEt로 5회 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후, 이어서 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, NEt3/AcOEt=2/98)에 의해 1.190 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 392.1 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(( 시스 )-2,6-다 이 메틸- 모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 91과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 (시스)-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP): 461.3 [M+H]+.
[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2-일]-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)- 메탄온
실시예 91과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS (ISP): 481.23 [M+H]+.
4-[5- 클로로 -6-(1- 사이클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 - 벤조퓨란 -2- 카보닐 ]-피페라진-1- 카복실산 메틸 에스터
실시예 91과 유사하게 제조하되, 최종 단계에서 4,4-다이플루오로피페리딘 대신 피페라진-1-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다.
MS (ISP): 490.4 [M+H]+.
실시예 A
하기의 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00025
상기 활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로스와 혼합하고 상기 혼합물을 수 중 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 과립화한다. 상기 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압착시켜 각각 120 또는 350 ㎎의 속을 제공한다. 상기 속을 상기 언급한 필름 도막의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기의 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00026
상기 성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기의 성분들을 가질 수 있다:
Figure pct00027

실시예 D
하기의 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00028
상기 활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 상기 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 상기 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기의 성분들을 함유하는 향낭을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00029
상기 활성 성분을 락토오스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 수 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화한다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 풍미 첨가제를 향낭에 충전한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    X는 S 또는 O이고;
    A는 O, CF2, S(O)2, N-R5(여기서, R5는 저급 알킬), NCO-R6(여기서, R6은 저급 알킬) 및 NCOO-R7(여기서, R7은 저급 알킬)로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R1 및 R1'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 수소;
    저급 알킬; 사이클로알킬; 저급 사이클로알킬알킬;
    저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬;
    저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐;
    저급 페닐알킬(여기서, 상기 페닐 고리는 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 및
    저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 모폴리닐 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소, 할로겐, 저급 알콕시 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R3 및 R4 중 나머지 하나는 하기 화학식 Ga 및 Gb로부터 선택된 G 기이다:
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 O인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 S인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 S(O)2인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 N-R5(여기서, R5는 저급 알킬), NCO-R6(여기서, R6은 저급 알킬) 및 NCOO-R7(여기서, R7은 저급 알킬)로 이루어진 군 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 NCOO-R7(여기서, R7은 저급 알킬)인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 CF2인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R1'이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1 및 R1'이 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소; 저급 알킬; 및 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 모폴리닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알킬설포닐 및 저급 알킬설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R3 및 R4 중 나머지 하나가 하기 화학식 Ga 및 Gb로부터 선택된 G 기인, 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00032

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R9는 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R3 및 R4 중 나머지 하나가 Ga 기인, 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고; R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 수소이고, R3 및 R4 중 나머지 하나가 하기 화학식 Ga인, 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00034

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고; R8은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 알콕시카보닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 아이소프로필 또는 사이클로부틸인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기의 화합물들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    [5-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
    4-[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
    4-[6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
    [6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-((시스)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온,
    [6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
    4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-페닐-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
    4-[5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
    [5-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-6-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온,
    4-[5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터,
    [5-클로로-6-(1-사이클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-(4-플루오로-페닐)-벤조퓨란-2-일]-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-메탄온, 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀, 및 아조 화합물의 존재 하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00035

    (상기 화학식 I에서,
    X, A, R1, R1', R2, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 II]
    Figure pct00036

    (상기 화학식 II에서,
    X, A, R1, R1' 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같고; R3 및 R4 중 하나는 수소, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R3 및 R4 중 나머지 하나는 하이드록시이다)
    [화학식 III]
    Figure pct00037

    (상기 화학식 III에서,
    G는 제 1 항에 정의된 바와 같은 Ga 및 Gb 기이다).
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 19 항에 따른 방법에 의해 제조된, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는, 화합물.
  25. 치료 활성량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  26. H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서,
    비만의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  28. 실질적으로 본원에 개시된 바와 같은 신규의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법 및 치료 또는 예방 방법뿐만 아니라 용도.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2623473B1 (en) * 2010-09-30 2020-03-18 Sekisui Chemical Co., Ltd. Interlayer for laminated glass and laminated glass
CN102718701B (zh) 2011-03-30 2014-05-07 中国中化股份有限公司 芳氧基二卤丙烯醚类化合物与应用
CN102516252A (zh) * 2011-12-23 2012-06-27 四川滇虹医药开发有限公司 一种奈多罗米钠的制备方法
HUE030901T2 (en) 2012-08-23 2017-06-28 Suven Life Sciences Ltd Acrylamide compounds as histamine H3 receptor ligands
EP3386968A4 (en) 2015-12-09 2019-09-25 The Board of Trustees of the University of Illinois BENZOTHIOPHEN-BASED SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR-DOWN-REGULATING PREPARATIONS
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
BR112019013814A2 (pt) 2017-01-06 2020-01-21 G1 Therapeutics Inc método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit.
AU2018217809A1 (en) 2017-02-10 2019-08-22 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
US5246960A (en) 1984-12-21 1993-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Oxetanones
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
CN1152680C (zh) 1998-08-14 2004-06-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有脂酶抑制剂和壳聚糖的药物组合物
WO2000009122A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors
JP3884232B2 (ja) 1999-03-29 2007-02-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
JP2006503827A (ja) * 2002-09-06 2006-02-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アレルギー性鼻炎治療用薬剤を製造する目的でインドリル誘導体を用いる使用
CN1771235B (zh) 2003-02-11 2010-04-28 弗奈利斯(剑桥)有限公司 异噁唑化合物
DK1761519T3 (da) * 2004-06-21 2008-07-21 Hoffmann La Roche Indolderivater som histaminreceptorantagonister
US20060069087A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
CN101107227B (zh) 2005-01-19 2010-09-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 5-氨基吲哚衍生物
DE602006021626D1 (de) 2005-11-30 2011-06-09 Hoffmann La Roche 1,1-dioxo-thiomorpholinyl-indolyl-methanon-derivate zur verwendung als h3-modulatoren
US7507736B2 (en) * 2007-02-07 2009-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-2-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives

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