KR20080085014A - 비만 치료에 유용한 트라이사이클릭 아마이드 유도체 - Google Patents

비만 치료에 유용한 트라이사이클릭 아마이드 유도체 Download PDF

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마티아스 네테코벤
장-마르크 플랑셔
한스 리흐터
올리비에 로슈
스벤 테일러
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008049187393-PCT00026
상기 식에서,
A, G, r, 및 R1 내지 R5는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

비만 치료에 유용한 트라이사이클릭 아마이드 유도체{TRICYCLIC AMIDE DERIVATIVES USEFUL FOR TREATING OBESITY}
본 발명은 신규한 트라이사이클릭 아마이드 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유한 약학 조성물, 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 장애를 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008049187393-PCT00001
상기 식에서,
A는 C 또는 N이고;
r은 1 또는 2이며;
R1은 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 하이드록시할로겐알킬; 저급 알칸오일; 저급 알킬설폰일; 저급 페닐설폰일; 저급 사이클로알킬알킬; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로사이클릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬; 및 -CH2-CO-NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때, R14와 R15는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되고;
R2, R2', R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 할로겐이며;
G는
Figure 112008049187393-PCT00002
로부터 선택된 기이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R7은 저급 알킬이고;
B는 CR13R13', O 및 S로부터 선택되며;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9와 R13 은 함께 이중 결합을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0, 1 또는 2이고;
R11은 저급 알킬이며;
R12는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에서 길항제 및/또는 역 작용제이다.
히스타민(2-(4-이미다졸릴) 에틸아민)은 신체, 예컨대 위장관에 널리 분포된 아민성 신경전달물질의 하나이다[부르크스(Burks) 1994년, 존슨 엘.알.(Johnson L.R.) 편집, 위장관 생리학(Physiology of the Gastrointestinal Tract), 레이븐 프레스(Raven Press), 뉴욕, pp.211-242]. 히스타민은 위산 분비, 장 운동[루어스(Leurs) 등, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp.179-185], 혈관운동 반응, 장 염증성 반응 및 알레르기성 반응[레이델(Raithel) 등, Int. Arch. Allergy Immunol. 1995년, 108, 127-133]과 같은 각종 소화성 병리생리적 현상을 조절한다. 포유동물 뇌에서, 히스타민은 뒤바닥 시상하부 조면유두체 핵의 중심에서 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 이로부터, 히스타민 세포체는 여러 뇌 영역으로 방출된다[파눌라(Panula) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984년, 81, 2572-2576; 이나가키(Inagaki) 등, J. Comp. Neurol, 1988년, 273, 283-300].
현재 알려진 바에 따르면, 히스타민은 4개의 독특한 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체를 통해 CNS 및 말초부 둘다에서의 작용 전부를 매개한다.
H3 수용체는 중추신경계(CNS)에 주로 편재되어 있다. 자가수용체로서 H3 수용체는 히스타민성 뉴런으로부터 히스타민의 합성 및 분비를 구조적으로 억제한다[아랑(Arrang) 등, 네이처(Nature), 1983년, 302, 832-837; 아랑 등, 뉴로사이언스(Neuroscience), 1987년, 23, 149-157]. 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추신경계 및 폐, 심혈관계 및 위장관과 같은 말초 기관 둘다에서 특히 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조절한다[클랩햄 앤드 킬패트릭(Clapham & Kilpatrik), Br. J. Pharmacol. 1982년, 107, 919-923; 블란디나(Blandina) 등, 히스타민 H3 수용체(The Histamine H3 Receptor)(루어스 알엘 및 팀머만 에이치(Timmermann H) 편집, 1998년, pp.27-40, 엘세비어(Elsevier), 네덜란드 암스테르담)]. H3 수용체는 구조적으로 활성인데, 이는 외인 히스타민없이도 수용체가 긴장성으로 활성됨을 의미한다. H3 수용체와 같은 억제성 수용체의 경우에, 이러한 고유 활성은 신경전달물질 방출의 긴장성 억제를 일으킨다. 따라서, H3R 길항제가 또한 역 작용제 활성을 가져서 외인 히스타민 효과를 차단하는 동시에 수용체를 구조적 활성 (억제성) 형태로부터 중립 상태로 변위시키는 것이 중요할 수 있다.
포유동물 CNS에서 H3 수용체의 광범위한 분포는 상기 수용체의 생리학적 역 할을 나타낸다. 따라서, 여러 적응증에서 신규 약물 개발 목표로서의 치료 잠재성이 제안되어 왔다.
길항제, 역 작용제, 작용제 또는 부분 작용제로서 H3R 리간드의 투여는 뇌 및 말초부에서 신경전달물질의 분비 또는 히스타민 농도에 영향을 줄 수 있고, 따라서 여러 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 장애는 비만[마사키(Masaki) 등, Endocrinol. 2003년, 144, 2741-2748; 한콕크(Hancock) 등, European J. of Pharmacol. 2004년, 487, 183-197]; 급성 심근경색과 같은 심혈관 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)와 알츠하이머 질환과 같은 치매와 인지 장애, 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨 질환, 발작이나 경련, 수면 장애, 기면 발작을 포함한 신경 장애; 동통; 위장 장애; 메니에르 질병(Morbus Meniere)과 같은 전정 기능이상; 약물 남용; 및 멀미[팀머만, J. Med. Chem. 1990년, 33, 4-11]를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 직접 작용하는 선택적 H3 수용체 길항제, 역 작용제를 제공하는 것이다. 상기 길항제/역 작용제는 특히 H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료적 활성 물질로 유용하다.
본 발명의 상세한 설명에서, 단독으로 또는 다른 기와 함께 사용되는 "알킬"이란 용어는 탄소원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 10개의 분지쇄 또는 직쇄의 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
단독으로 또는 결합되어 사용되는 "저급 알킬" 또는 "C1-C8-알킬"이란 용어는 탄소원자 1 내지 8개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 특히 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는다. 직쇄 및 분지된 C1-C8-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성체 펜틸, 이성체 헥실, 이성체 헵틸 및 이성체 옥틸이고, 바람직하게는 메틸과 에틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"이란 용어는 탄소원자 3 내지 7개를 함유하는 포화 카보사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다. 사이클로프로필과 사이클로부틸이 특히 바람직하다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1-8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자중 하나 이상이 사이클로알킬에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 예는 사이클로프로필메틸이다.
"알콕시"란 용어는 R'은 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란 용어는 상기에 제공된 의미를 갖는 R'-O- 기를 말한다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -8-알콕시-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자중 하나 이상이 알콕시 기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 이중, 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이다.
"알킬설폰일" 또는 "저급 알킬설폰일"이란 용어는 R'은 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란 용어는 상기 제공된 의미를 갖는 R'-S(O)2- 기를 말한다. 알킬설폰일 기의 예는 예컨대, 메틸설폰일 또는 에틸설폰일이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 이중, 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시할로겐알킬" 또는 "하이드록시할로겐-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 하나 이상의 추가적인 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 할로겐알킬 기를 말한다. 저급 하이드록시할로겐알킬 기의 바람직한 예는 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부틸이다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -8-알콕시"란 용어는 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 말한다. 이중, 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소원자중 하나 이상이 하이드록시 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"다이알킬아미노"란 용어는 R'와 R"이 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란 용어는 상기 제공된 의미를 갖는 -NR'R" 기를 말한다. 바람직한 다이알킬아미노 기는 다이메틸아미노이다.
"저급 알칸오일"이란 용어는 R'이 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란 용어가 상기 제공된 의미를 갖는 -CO-R' 기를 말한다. R'이 메틸인 -CO-R' 기, 즉 아세틸 기가 바람직하다.
"카밤오일"이란 용어는 -CO-NH2 기를 말한다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 페닐 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다. 바람직한 저급 페닐알킬 기는 벤질 또는 펜에틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 헤테로아릴 기의 예는 예컨대, 푸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴이다. 피리딜, 티아졸릴 및 옥사졸릴이 특히 바람직하다.
"저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있는 포화된 또는 부분 불포환된 5- 또는 6-원 고리를 말한다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 티아디아졸리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 티오모폴린일을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 피페리딘일이다.
"저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -8-알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 말한다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다"란 용어는 추가적인 질소, 산소 또는 황 원자를 선택적으로 함유할 수 있는 N-헤테로사이클릭 고리, 예컨대 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 아제판일을 말한다. "설핀일 기 또는 설폰일 기를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리"는 -S(O)- 기 또는 -SO2- 기를 함유하는 N-헤테로사이클릭 고리, 예컨대 1-옥소티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소티오모폴린일을 의미한다. 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 고리는 페닐 고리와 함께 축합될 수 있으며, 상기 페닐 고리는 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환된다. 상기 축합된 헤테로사이클릭 고리의 예는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린이다.
"옥소"란 용어는 헤테로사이클릭 고리의 C-원자가 =O에 의해 치환될 수 있음을 의미하고, 따라서 상기 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 카본일 (-CO-) 기를 함유할 수 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유기 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 말한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메텐인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산과 함께 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여서 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수도 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정동안에 이루어질 수 있거나, 또는 예컨대 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로 발생할 수 있다(수화). 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 또한 생리적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"이성체"란 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자 결합의 특성 또는 순서, 또는 이들의 원자 공간 배치가 다른 화합물이다. 원자 공간 배치가 다른 이성체를 "입체이성체"라고 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성체를 "부분입체 이성체"라고 하고, 서로 포개지지 않은 거울상 이미지인 입체이성체를 "거울상 이성체" 또는 때때로 광학 이성체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"이라 한다.
보다 상세히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008049187393-PCT00003
상기 식에서,
A는 C 또는 N이고;
r은 1 또는 2이며;
R1은 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 하이드록시할로겐알킬; 저급 알칸오일; 저급 알킬설폰일; 저급 페닐설폰일; 저급 사이클로알킬알킬; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로사이클릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬; 및 -CH2-CO-NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R14와 R15는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되고;
R2, R2', R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 할로겐이며;
G는
Figure 112008049187393-PCT00004
로부터 선택된 기이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R7은 저급 알킬이고;
B는 CR13R13', O 및 S로부터 선택되며;
R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9와 R13은 함께 이중 결합을 형성하고;
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0, 1 또는 2이고;
R11은 저급 알킬이며;
R12는 저급 알킬이다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 하이드록시할로겐알킬; 저급 알킬카본일; 저급 알킬설폰일; 저급 페닐설폰일; 저급 사이클로알킬알킬; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 및 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
상기 군에서, R1이 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, 저급 알칸오일, 저급 알킬설폰일, 저급 페닐설폰일 및 저급 사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬인 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 페닐 고리가 시아노 기에 의해 치환된 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬인 것이다.
R1이 -CH2-CO-NR14R15이고, 이 때 R14와 R15가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R14와 R15가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, R14와 R15중 하나 이상이 저급 알킬이거나, R14와 R15가 둘다 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, R14와 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일에 의해 선택적으로 치환된 모폴린 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2, R2', R3 및 R3'이 수소인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2, R2', R3 및 R3'중 하나가 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
R4는 수소 또는 할로겐을 의미한다. 바람직하게, R4는 수소, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R5는 수소 또는 할로겐을 의미한다. 바람직하게, R5는 수소, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다. R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, r이 1인 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
그러나, r이 2를 의미하는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, A가 C(탄소원자)를 나타내는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
A가 N(질소 원자)를 나타내는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
G가
Figure 112008049187393-PCT00005
를 나타내고, 이 때 m이 0, 1 또는 2이며, R6이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 청구항 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물이 더 바람직하다.
상기 군에서, R6이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하고, R6이 아이소프로필인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르는 더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 G가
Figure 112008049187393-PCT00006
를 나타내고, 이 때, p가 0, 1 또는 2이며, q가 0, 1 또는 2이고, B가 CR13R13', O 및 S로부터 선택되며, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 및 R13'이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9와 R13이 함께 이중 결합을 형성하는 화합물이다.
상기 군에서, p가 0 또는 1이고, q가 0이며, B가 CR13R13'이고, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 및 R13'이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, G가
Figure 112008049187393-PCT00007
를 나타내고, 이 때, n이 0, 1 또는 2이며, R7이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
G가
Figure 112008049187393-PCT00008
를 나타내고, q가 0, 1 또는 2이며, R11이 저급 알킬이고, R12가 저급 알킬인 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-[3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4,-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-[3-((2S,5S)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-4-메틸-8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-[3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-에틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-아이소프로필-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-에틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-아세트아마이드,
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-N-메틸-아세트아마이드,
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
N-아이소프로필-2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-아세트아마이드,
N,N-다이아이소프로필-2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-아세트아마이드,
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-N-페닐-아세트아마이드,
2-벤질-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(3-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-(2-플루오로-벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-(3-플루오로-벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-(4-플루오로-벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
3-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
4-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-3-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-4-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(1-페닐-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-(3-하이드록시-프로필)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-(2-하이드록시-에틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-벤질-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-피리딘-2-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-피리딘-4-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일메틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-(3-하이드록시-프로필)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-(2-하이드록시-에틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-((R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-아세틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-벤젠설폰일-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-2-사이클로프로필메틸-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
2-사이클로프로필메틸-9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
2-사이클로프로필메틸-9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
2-(2-메톡시-에틸)-9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-10-클로로-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-10-브로모-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
7-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
7-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
7-[3-((2R,5R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
7-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
2-사이클로프로필메틸-7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
7-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
(R)-7-브로모-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-7-브로모-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
(R)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
3-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
4-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
7-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 각각 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 약학적으로 허용가능한 산과 같은 산과 함께 산 부가염, 예컨대 염산 염, 브롬산 염, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트 및 메테인설폰에이트를 형성할 수 있다. 염산 염이 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물, 및 이들의 염이 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성체, 부분입체 이성체의 혼합물, 부분입체 이성체의 라세미체, 또는 부분입체 이성체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는 예컨대, 라세미체의 분해(resolution)에 의해, 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태 전부를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도되어서, 생체내에서 모 화합물(parent compound)로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해한다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체가 또한 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 다른 측면은 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 아조 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 알코올을 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 선택적으로는 화학식 IB의 화합물로 변형(transferring)시키는 단계, 및 필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
Figure 112008049187393-PCT00009
상기 식에서, A, r, 및 R2 내지 R5는 본원에서 상기 정의된 바와 같다;
HO-G
상기 식에서, G는 본원에서 상기 정의된 바와 같다;
Figure 112008049187393-PCT00010
상기 식에서, R1은 수소이다;
Figure 112008049187393-PCT00011
상기 식에서, R1은 수소 이외에 본원에서 상기 정의된 바와 같은 기이다.
화학식 IB의 화합물로의 변형은 화학식 IA의 화합물을 무수 조건하에서 적합한 용매중 적합한 염기(예컨대, DMF중 수소화나트륨)에 의해 처리하고, 상기 중간물질 음이온을 알킬화제 또는 아실화제 R1-X(이 때, X는 요오드화물, 브롬화물, 메테인설폰에이트 또는 염화물과 같은 이탈기를 의미한다)와 반응시켜서 R1이 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알킬카본일, 저급 알킬설폰일 또는 페닐설폰일인 화학식 IB의 화합물을 수득하는 것을 의미한다.
알킬화제 또는 아실화제 R3-X의 전형적인 예는 요오드화 메틸, 브롬화 벤질, 2,2,2-트라이플루오로에틸-메테인설폰에이트, 아세틸 클로라이드 또는 벤젠설폰일 클로라이드이다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 집중적인 합성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성이 하 기 반응식에 나타나 있다. 반응을 실시하고 생성된 생성물을 정제하는데 필요한 기술이 당업계의 숙련자들에게 알려져 있다. 방법에 대한 하기 상세한 설명에서 사용된 치환기 및 지표는 달리 표시되지 않는 한, 본원에서 앞서 제공된 의미를 갖는다.
출발물질은 시중에서 구입가능하거나, 또는 하기에 제공된 방법과 유사한 방법, 발명의 상세한 설명에 인용된 참고문헌 또는 실시예에 기재된 방법 또는 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008049187393-PCT00012
화학식 I의 화합물은 화학식 A의 인돌-2-카복실레이트(시판중이거나 또는 당업계에 알려진 방법 또는 문헌[에이치.이시이(H.Ishii) 등, Chem. Pharm. Bull. 1974, 22(9), 1981; 티.히노(T.Hino) 등, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(1), 59; 엠.타니(M.Tani) 등, 헤테로사이클즈(Heterocycles) 1992, 34(12), 2349; 엘.아이.크루즈(L.I.Kruse) 등, 유기화학저널(Journal of Organic Chemistry) 1984, 49(25), 4761; EP 639573호; WO 00/046196A1호; WO 01/51466호]에 기재된 방법을 이용하여 합성됨)가 적절한 염기(예: 포타슘 3급-부틸레이트 또는 수소화나트륨)와 함께 적절한 용매(예: N,N-다이메틸포름아마이드)중에서 Boc-설파미데이트(IV)(예컨대, 문헌[티.제이.튜슨(T.J.Tewson) 등, J. Org. Chem. 2002, 67, 5164; WO 02/010169호; WO 02/072584호; WO 02/051844호; WO 03/037327호]에 기재된 바와 같이 제조됨)와 우선 반응하여서 중간물질 B를 제공한다. 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메테인중 적절한 시약, 예컨대 트라이플루오로아세트산(TFA)에 의한 Boc 보호기(Boc는 3급-부톡시카본일을 의미한다)의 제거, 및 염기(예: 탄산칼륨) 및 메탄올과 같은 적절한 용매의 존재하의 폐환 반응은 중간물질 C를 제공한다. Boc-설파미데이트 IV의 R3 치환기가 산소원자에 인접한 탄소에 결합되어 있는 경우, R3에 결합된 탄소원자의 입체화학은 상기 반응 순서에서 역전(>90% e.e.)된다.
보호기 PG는, 당업계의 숙련자에 의해 알려져 있고 문헌[예: 티.더블유.그리느(T.W.Greene) 및 피.지.엠 우츠(P.G.M.Wuts), 유기합성에서의 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis), 제3판, 1999]에 기재된 바와 같은 방법에 의해 절단되어서 중간물질 D를 제공한다. 예컨대, 벤질 보호기는 예컨대, 적절한 용매 또는 용매 혼합물(예: 에틸 아세테이트, 메탄올)중 적절한 촉매(예: 차콜(charcoal)상 팔라듐)를 이용하여 가수분해에 의해 절단된다. 메틸 기는 예컨대 다이클로로메테인과 같은 적절한 용매중 삼브롬화붕소에 의해 처리하여서 절단된다. 3급-부틸다이메틸실릴 보호기는 예컨대 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중 테트라 -n-부틸암모늄 플루오라이드에 의한 처리에 의해 절단된다.
화학식 IA의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다: G I 또는 G II의 경우, 생성된 페놀은 당업계의 숙련자들에게 알려져 있고 널리 기재되어 있는(예컨대, 문헌[디.엘.휴즈(D.L.Hughes), 미츠노부 반응. 유기 반응(The Mitsunobu reaction. Organic Reactions), 뉴욕, 1992, 42, 335-656]) 소위 "미츠노부 반응"을 적용하여 HO-G I 또는 HO-G II 유형의 알코올(시중에서 구입하거나 또는 문헌에 기재된 방법이나 당업계에 알려진 방법에 의해 수득가능함)과 커플링된다. 그 결과, 페놀 중간물질은 예컨대 트라이부틸포스핀 또는 트라이페닐포스핀과 같은 포스핀, 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필-아조다이카복실레이트(DIAD)와 같은 아조다이카복실산 다이알킬 에스테르 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아마이드를 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔 또는 다이클로로메테인과 같이 상기 변형에 통상적으로 사용되는 용매중에서 사용하여 HO-G I 또는 HO-G II 유형의 알코올과 커플링된다. R6 또는 R7 치환기가 HO-G I 또는 HO-G II 유형의 알코올에 아직 존재하지 않는 경우, 이들은 문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 알려진 방법, 예컨대 환원적 아민화(예: [에프.자라고자(F.Zaragoza) 등, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833])을 이용하여 화학식 IA 또는 IB의 화합물에 있는 유리 아민 작용기를 알킬화시켜서 도입될 수 있다. 앞서 언급된 방법론은 HO-G III 및 HO-G IV 유형의 알코올에도 적용될 수 있거나, 택일적으로, 페놀 중간물질은 염기성 조건(예: 탄산칼륨)하에 적절한 용매(예: 2-부탄온)중에서 1-브로모-3-클로로프로페 인과 같은 α,ω-다이할로-알케인에 의해 알킬화되고, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 중간물질 클로로프로폭시 화합물과 아민을 반응시킨다.
화학식 IB의 화합물은 무수 조건하에 적절한 용매중에서(예컨대, N,N-다이메틸포름아마이드중 수소화나트륨) 적절한 염기에 의해 화학식 IA의 중간물질을 처리하고 중간물질 음이온을 R1-X 알킬화제 또는 아실화제, 예컨대 요오드화 메틸, 브롬화 벤질, 2,2,2-트라이플루오로에틸-메테인설폰에이트, 아세틸 클로라이드 또는 벤젠설폰일 클로라이드와 반응하여서 수득될 수 있다. 이 경우, R1은 메틸, 벤질, 트라이플루오로메틸, 아세틸 또는 설폰일 기를 의미하고, X는 요오드화물, 브롬화물, 메테인설폰에이트 또는 염화물과 같은 이탈기를 의미한다.
Figure 112008049187393-PCT00013
R2, R2', R3 및 R3'중 하나가 수소가 아닌 경우, 화학식 IA 및 IB의 화합물의 거울상 이성체는 키랄 설파미데이트 IV의 이용, 예비 키랄 HPLC에 의한 거울상 이성체의 분리, 또는 적절한 키랄 산을 사용하는 결정화, 부분입체 이성체 염의 분리 및 이들 염으로부터 거울상 이성체의 단리에 의해 수득될 수 있다. 화학식 IA 및 IB의 화합물의 거울상 이성체를 수득하는 택일적인 방법은 예컨대 예비 키랄 HPLC에 의해 전구체 C 또는 D의 거울상 이성체를 분리하는 것을 포함한다. 바람직하게, 거울상 이성체는 화학식 IV의 키랄 설파미데이트 시약을 사용하여 수득된다.
Figure 112008049187393-PCT00014
또한, 화학식 I의 화합물은 R4가 수소인 화학식 IC의 화합물로부터 반응식 3에 따라 합성될 수도 있으며, 이는 예컨대 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 적절한 용매중 예컨대 N-클로로-, N-브로모- 또는 N-요오도숙신이마이드와 같은 적절한 할로겐화제를 사용하여 반응식 1에 따라 수득될 수 있다. 상기 반응 순서는 화학식 IC의 비-키랄, 라세미 또는 키랄 화합물에 적용될 수 있다.
A가 N을 나타내는 화학식 A의 화합물의 제조방법이 반응식 4에 도시되어 있다.
화학식 N의 7-아자-인돌-2-카복실레이트가 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 적절한 용매중 예컨대, 수소화 나트륨과 같은 염기 및 예컨대 브롬화 벤질을 사용함으로써 예컨대, 벤질 보호기에 의해 O-보호될 수 있는 6-아미노-5-브로모-피리딘-3-올(WO 98/25920호에 따라 제조됨)로부터 출발하여 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, PG는 하이드록시 보호기, 예컨대 벤질 기를 의미한다. 중간물질 E 및 선택적으로 보호된(예컨대, 다이메틸텍실실릴 보호기에 의함) 카빈올 유도체의 반응은 중간물질 F로 된다. 따라서, PG'은 하이드록시 보호기, 예컨대 다이메틸텍실실릴과 같은 실릴 보호기를 의미한다. 반응은 적절한 용매(예: 트라이에틸아민)중 적절한 촉매(예: 비스-트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드 및 조촉매로서 요오드화 구리(I))의 존재하에 진행된다. 중간물질 F는 예컨대, 트라이플루오로아세트산 무수물과 같은 산 무수물로 처리되고, 생성된 트라이플루오로아세트아마이드는 예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 적절한 용매중 적절한 촉매(예: 비스-트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드 및 조촉매로서 요오드화 구리(I))로 처리하여서 7-아자-인돌 중간물질 G로 환형화된다. 예컨대, 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중 예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드에 의한 실릴 보호기의 제거는 중간물질 H를 생성시키고, 이는 예컨대, 다이클로로메테인중 예컨대, 이산화망간에 의한 알코올의 산화후에 중간물질 J를 제공한다. 예컨대, 다이클로로메테인중 예컨대, 다이-3급-부틸 다이카본에이트를 사용하는 인돌 질소의 Boc-보호는 중간물질 K를 생성시킨다.
Figure 112008049187393-PCT00015
당업계의 숙련자들에게 알려져 있으며 문헌[아모스.비.스미스 III(Amos.B.Smith III) 등, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111(15), 5761-5768]에 기재된 방법에 따른 알데하이드 작용기의 산화는 중간물질 L을 생성시킨다. 메탄올중 황산에 의한 중간물질 L의 처리는 중간물질 N을 제공한다. 이 경우, Ra는 메틸 기를 의미한다. 또한, 중간물질 N은 산성 조건(예컨대, 다이클로로메테인중 예컨대, 트라이플루오로아세트산)하에서 중간물질 M으로부터 Boc 보호기를 제거하여 수득될 수도 있다. 이어서, 중간물질 M은 중간물질 L로부터 무수 조건하에서 적절한 용매중(예: N,N-다이메틸포름아마이드중 수소화나트륨) 적절한 염기로 처리하고 상기 중간물질 음이온을 알킬화제 Ra-X, 예컨대 요오드화 메틸과 반응시켜서 합성될 수 있다. 반응식 4에서 Ra는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
Figure 112008049187393-PCT00016
R5가 염소 또는 브롬 원자를 나타내는 화학식 S의 아자-인돌-2-카복실레이트는 중간물질 M(PG는 예컨대, 벤질 보호기와 같은 보호기를 의미한다)으로부터 제조될 수 있는데, 중간물질 M은 다이클로로메테인중 메타-클로로퍼벤조산과 같은 적절한 산화 조건하에서 피리딘 질소에서 N-산화물로 산화된다. 이어서, 생성된 중간물질 O는 예컨대, 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중 예컨대 헥사메틸다이실라제인과 같은 적절한 염기의 존재하에 예컨대 에틸 클로로포름에이트 또는 브롬 화 벤조산과 같은 친핵성 시스템에 의해 처리되어서 중간물질 P를 제공한다. 이어서, 중간물질 P는 중간물질 Q 및 R을 거쳐, 앞서 개략된 방법에 의해 화학식 S의 아자-인돌-2-카복실레이트로 더 변형될 수 있다. 반응식 5에서 Ra는 알킬 기, 바람직하게는 저급 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. PG는 예컨대, 벤질 보호기와 같은 보호기를 나타낸다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
이와 관련하여, "H3 수용체 조절과 관련된 질환"이란 표현은 H3 수용체 조절에 의해 치료되고/거나 예방될 수 있는 질환을 의미한다. 이러한 질환은 비만; 대사 증후군(X 증후군); 알츠하이머 질환, 치매, 노인성 기억력 이상, 경도 인지 장애, 인지 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 간질, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 뇌졸중, 현기증, 정신분열증, 우울증, 중독, 멀미, 및 기면 발작을 포함한 수면 장애를 포함한 신경 질환; 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기도 반응, 울혈, 만성 폐색성 폐질환 및 위장관 장애를 비롯한 다른 질환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 측면에서, "H3 수용체 조절과 관련된 질환"이란 표현은 비만, 대사 증후군(X 증후군), 및 기타 섭식 장애와 관련되며, 비만이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 리파아제 억제제, 특히 오르리스타트(orlistat)에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 비만 또는 섭식 장애의 치료를 위한 다른 약물의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여(in combination or association with) 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하여서 효과적으로 경감(relief)시키는 것을 포함하는, 비만 및 비만 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다. 적합한 다른 약제는 식욕억제제, 리파아제 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 및 체지방 대사를 자극하는 제제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제제와의 병용 또는 회합은 별도, 순차 또는 동시 투여를 포함할 수 있다.
"리파아제 억제제"란 용어는 리파아제, 예컨대, 위 및 췌장 리파아제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 말한다. 예컨대, 미국특허 제4,598,089호에 기재된 바와 같은 오르리스타트 및 립스타틴(lipstatin)은 리파아제의 효과적인 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연물이고, 오르리스타트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파아제 억제제는 판클리신스(panclicins)라고 통칭되는 화합물 종류를 포함한다. 판클리신스는 오르리스타트의 유사체이다[무토(Mutoh) 등, 1994년]. "리파아제 억제제"란 용어는 예컨대, 국제특허출원 공개 WO 99/34786호에 기재된 중합체 결합된 리파아제 억제제를 말한다(겔텍스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.)). 이들 중합체는 리파아제를 억제하는 하나 이상의 기에 의해 치환된 것을 특징으로 한다. "리파아제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "리파아제 억제제"란 용어는 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴을 말한다. 테트라하이드로립스타틴의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것이 특히 바람직하다.
테트라하이드로립스타틴(오르리스타트)은 비만 및 고지혈증의 억제 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 오르리스타트의 제조방법을 기재하고 있는 1986 년 7월 1일자로 허여된 미국특허 제4,598,089호 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국특허 제6,004,996호를 참고한다. 그 밖의 적합한 약학 조성물이 예컨대, 국제특허출원 공개 WO 00/09122호 및 WO 00/09123호에 개시되어 있다. 오르리스타트를 제조하기 위한 추가적인 방법이 유럽특허출원 공보 제0 185 359호, 제0 189 577호, 제0 443 449호 및 제 0 524 495호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는데 적합한 식욕억제제는 APD356, 아미노렉스(aminorex), 암페클로랄(amphechloral), 암페타민(amphetamine), 악소킨(axokine), 벤즈페타민(benzphetamine), 부프로피온(bupropion), 클로르펜터민(chlorphentermine), 클로벤조렉스(clobenzorex), 클로포렉스(cloforex), 클로미노렉스(clominorex), 클로르터민(clortermine), CP945598, 사이클렉세드린(cyclexedrine), CYT009-GhrQb, 덱스펜플루르아민(dexfenfluramine), 덱스트로암페타민(dextroamphetamine), 다이에틸프로피온, 다이페메톡시딘(diphemethoxidine), N-에틸암페타민(N-ethylamphetamine), 펜부트라제이트(fenbutrazate), 펜플루르아민(fenfluramine), 페니소렉스(fenisorex), 펜프로포렉스(fenproporex), 플루도렉스(fludorex), 플루미노렉스(fluminorex), 푸르푸릴메틸암페타민(furfurylmethylamphetamine), 레밤페타민(levamfetamine), 레보파세토페레인(levophacetoperane), 마진돌(mazindol), 메페노렉스(mefenorex), 메탐페프라몬(metamfepramone), 메탐페타민(methamphetamine), 메트렐렙틴(metreleptin), 노르수도에페드린(norpseudoephedrine), 펜토렉스(pentorex), 펜다이메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 펜터민, 페닐프로판올아민, 피 실로렉스(picilorex), 리모나반트(rimonabant), 시부트라민(sibutramine), SLV319, SNAP7941, SR147778(수리나반트: Surinabant), 스테로이드성 식물 추출물(예: P57) 및 TM30338 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
가장 바람직한 식욕 억제제는 시부트라민, 리모나반트 및 펜터민이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
체지방 대사를 자극하는 적합한 제제는 성장 호르몬 작용제(예: AOD-9604)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
리파아제 억제제, 식욕억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방 대사를 자극시키는 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
리파아제 억제제, 바람직하게는 테트라하이드로립스타틴에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
리파아제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 II 유형 당뇨병(비-인슐린 의존적 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법 을 제공하는 것이 추가의 바람직한 목적이다. 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 리파아제 억제제, 특히 테트라하이드로립스타틴을 동시, 별도 또는 순차적 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법이다.
항당뇨제의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 II 유형 당뇨병(비-인슐린 의존적 당뇨병(NIDDM))을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 추가의 바람직한 목적이다.
"항당뇨제"란 용어는 1) 피오글리타존(pioglitazone)(액토스:actos) 또는 로시글리타존(rosiglitazone)(아반디아: avandia) 등과 같은 PPARγ 작용제; 2) 메트포르민(metformin)(글루코파아지: glucophage) 등과 같은 비구아니드(biguanide); 3) 글리벤클라마이드(glibenclamide), 글리메피라이드(glimepiride)(아마릴:amaryl), 글리피자이드(glipizide)(글루코트롤:glucotrol), 글리부라이드(glyburide)(다이아베타: DiaBeta) 등과 같은 설폰일우레아; 4) 네이트글리나이드(nateglinide)(스타르릭스: starlix), 레파글리마이드(repaglimide)(프란딘: prandin) 등과 같은 논설폰일우레아; 5) GW-2331 등과 같은 PPARα/γ 작용제; 6) LAF-237(빌다글립틴: vildagliptin), MK-0431, BMS-477118(삭사글립틴: saxagliptin) 또는 GSK23A 등과 같은 DPP-IV-억제제; 7) WO 00/58293 A1호에 기재된 화합물 등과 같은 글루코키나아제(Glucokinase) 활성화제; 및 8) 아카르보스(acarbose)(프레코스: precose) 또는 미글리톨(miglitol)(글리세트: glyset) 등과 같은 α-글루코시다아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 말한 다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 항당뇨제를 동시, 별도 또는 순차 투여하기 위한 상기 정의된 바와 같은 방법이다.
항당뇨제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 II 유형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
치료적 유효량의 지질 저하제와 병용하여 또는 회합하여 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이 추가적인 바람직한 목적이다.
"지질 저하제"란 용어는 1) 콜레스티르아민(cholestyramine)(퀘스트란: questran), 콜레스티폴(colestipol)(콜레스티드: colestid) 등과 같은 담즙산 세퀘스트란트(sequestrant); 2) 아토르바스타틴(atorvastatin)(리피토르: lipitor), 세리바스타틴(cerivastatin)(베이콜: baycol), 플루바스타틴(fluvastatin)(레스콜: lescol), 프라바스타틴(pravastatin)(프라바콜: pravachol), 심바스타틴(simvastatin)(조코르: zocor) 등과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제; 3) 에제티마이브(ezetimibe) 등과 같은 콜레스테롤 흡수 억제제; 4) 토르세트라피브(torcetrapib), JTT705 등과 같은 CETP 억제제; 5) 베클로피브레이트(beclofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil)(로피드: lopid), 페노피브레이트(fenofibrate)(리피딜: lipidil), 베자피브레이트(bezafibrate)(베잘립: bezalip) 등과 같은 PPARα-작용제; 6) 니아신 등과 같은 지단백질 합성 억제제; 및 7) 니코틴산 등과 같은 니아신 수용체 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 말한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 지질 저하제를 동시, 별도 또는 순차 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법이다.
지질 저하제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 이상지질혈증의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
치료적 유효량의 항고혈압제와 병용하여 또는 회합하여 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간의 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이 추가적인 바람직한 목적이다.
"항고혈압제" 또는 "혈압 저하제"란 용어는 1) 베나제프릴(benazepril)(로텐신: lotensin), 카프토프릴(captopril)(카포텐: capoten), 에날라프릴(enalapril)(바소텍: vasotec), 포시노프릴(fosinopril)(모노프릴: monopril), 리시노프릴(lisinopril)(프리니빌: prinivil, 제스트릴: zestril), 모엑시프릴(moexipril)(우니바스크: univasc), 페린도프릴(perindopril)(코베르숨: coversum), 퀸아프릴(quinapril)(아쿠프릴: accupril), 라미프릴(ramipril)(알타체: altace), 트란돌라프릴(trandolapril)(마빅: mavik) 등을 포함한 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제; 2) 칸데사르탄(candesartan)(아타칸드: atacand), 에프로사르탄(eprosartan)(테베텐: teveten), 이르베사르탄(irbesartan)(아바프로: avapro), 로사르탄(losartan)(코자르: cozaar), 텔미사르탄(telmisartan)(미카디스 크: micadisc), 발사르탄(valsartan)(디오반: diovan) 등을 포함한 안지오텐신 II 수용체 길항제; 3) 아세부톨롤(acebutolol)(세크트롤: sectrol), 아테놀롤(atenolol)(테노르민: tenormin), 베탁솔롤(betaxolol)(케를론: kerlone), 비소프롤롤(bisoprolol)(제베타: zebeta), 카르테올롤(carteolol)(카르트롤: cartrol), 메토프롤롤(metoprolol)(로프레소르: lopressor, 토프롤-엑스엘: toprol-XL), 나돌롤(nadolol)(코르가르드: corgard), 펜부톨롤(penbutolol)(레바톨: levatol), 핀돌롤(pindolol)(비스켄: visken), 프로프란올롤(propranolol)(인데랄: inderal), 티몰롤(timolol)(블록카드렌: blockadren) 등을 포함한 베타-아드레날린성 차단제; 카르베딜롤(carvedilol)(코레그: coreg), 라베탈롤(labetalol)(노르모다인: normodyne) 등과 같은 알파/베타 아드레날린성 차단제; 프라조신(prazosin)(미니프레스: minipress), 독사조신(doxazosin)(카르두라: cardura), 테라조신(terazosin)(하이트린: hytrin), 펜옥시벤즈아민(phenoxybenzamine)(다이벤질린: dibenzyline) 등을 포함한 알파-1 아드레날린성 차단제; 구아나드렐(guanadrel)(하일로렐: hylorel), 구안에티딘(guanethidine)(이스멜린: ismelin), 레세르핀(reserpine)(세르파실: serpasil) 등을 포함한 말초 아드레날린성-신경 차단제; α-메틸도파(methyldopa)(알도메트: aldomet), 클로니딘(clonidine)(카타프레스: catapres), 구아나벤즈(guanabenz)(위텐신: wytensin), 구안파신(guanfacine)(테넥스: tenex) 등을 포함한 알파-2 아드레날린성 차단제와 같은 아드레날린성 차단제(말초 또는 중추); 4) 하이드랄라진(hydralazine)(아프레솔린: apresoline), 미녹시딜(minoxidil)(로니트렌: lonitren), 클로니딘(clonidine)(카타프레스: catapres) 등을 포함한 혈관 확장제(혈관확장제); 5) 암로디핀(amlodipine)(노르바스크: norvasc), 펠로디핀(felodipine)(플렌딜: plendil), 이스라디핀(isradipine)(다이나서크: dynacirc), 니카르디핀(nicardipine)(카르딘 에스알: cardine sr), 니페디핀(nifedipine)(프로카르디아: procardia, 아달라트: adalat), 니솔디핀(nisoldipine)(술라르: sular), 딜티아젬(diltiazem)(카르디젬: cardizem), 베라파밀(verapamil)(아이소프틸: isoptil) 등을 포함한 칼슘 채널 차단제; 6) 하이드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide)(하이드로다이우릴: hydrodiuril, 마이크로자이드: microzide), 클로로티아자이드(다이우릴), 클로르탈리돈(chlorthalidone)(하이그로톤: hygroton), 인다파마이드(indapamide)(로졸: lozol), 메톨라존(metolazone)(마이크록스: mykrox) 등을 비롯한 티아자이드 및 티아자이드 유사 제제; 부메타나이드(bumetanide)(부멕스: bumex) 및 푸로세마이드(furosemide)(라식스: lasix), 에타크린산(ethacrynic acid)(에데크린: edecrin), 토르세마이드(torsemide)(데마덱스: demadex) 등과 같은 고리 이뇨제; 아밀로라이드(amiloride)(미다모르: midamor), 트라이암테렌(triamterene)(다이레니움: dyrenium), 스피로놀락톤(spironolactone)(알닥톤: aldactone) 및 티아메니딘(tiamenidine)(심코르: symcor) 등을 포함한 칼륨-보전성 이뇨제와 같은 이뇨제; 7) 메티로신(metyrosine)(뎀세르: demser) 등을 비롯한 타이로신 하이드록시라아제 억제제; 8) BMS-186716(오마파트릴라트: omapatrilat), UK-79300(칸독사트릴: candoxatril), 에카도트릴(ecadotril)(시노르판: sinorphan), BP-1137(파시도트릴: fasidotril), UK-79300(삼파트릴라트: sampatrilat) 등을 포함한 중성 엔도펩티다 아제 억제제; 및 9) 테조센탄(tezosentan)(RO0610612), A308165 등을 포함한 엔도텔린(endothelin) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 말한다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 항고혈압제를 동시, 별도 또는 순차 투여하기 위한 전술한 바와 같은 방법이다.
항고혈압제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 고혈압을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 우수한 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역 작용제임이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성도를 결정하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
3 H-(R)α- 메틸히스타민에 의한 결합 분석
문헌[다카하시,케이(Takahashi,K), 도키타,에스(Tokita,S), 고타니,에이치(Kotani,H), 2003년, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics. 307, 213-218]에 기재된 바와 같이 제조된 HR3-CHO 막을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
막 적정량(60 내지 80㎍ 단백질/웰)을 3H(R)α-메틸히스타민 다이하이드로클로라이드(0.10 내지 10nM)의 농도를 증가시키면서 배양하였다. 200배 과량의 차가운 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드(500nM 최종 농도)를 사용하여 비 특이적 결합을 결정하였다. 실온에서 배양을 실시하였다(3시간동안 딥-웰(deep- well) 플레이트 진탕). 각 웰의 최종 부피는 250㎕이었다. 배양후에 GF/B 필터상에서 신속하게 여과하였다(2시간동안 200rpm으로 진탕시키면서 트리스(Tris) 50mM중 0.5% PEI 100㎕에 의해 미리 적심). 세포-수거기(cell-harvester)를 사용하여 여과하고, 이어서 0.5M NaCl을 함유하는 빙냉 세척 완충액으로 필터 플레이트를 5회 세척하였다. 수거후에, 상기 플레이트를 55℃에서 60분동안 건조시키고, 이어서 섬광 액체(마이크로신트(Microscint) 40, 각 웰중 40마이크리터)를 첨가하고, 실온에서 200rpm으로 2시간동안 플레이트를 진탕시킨 후에 팩카드 탑카운트(Packard top-counter)에서 필터상의 방사능 양을 결정하였다.
결합 완충액: 50mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5mM MgCl2 x 6H2O pH 7.4.
세척 완충액: 50mM 트리스-HCl pH 7.4 및 5mM MgCl2 x 6H2O 및 0.5M NaCl pH 7.4.
H3R 역 작용제의 친화도의 간접 측정: 선택된 화합물의 12개의 증가하는 농도(10μM 내지 0.3nM 범위)를 인간 HR3-CHO 세포주의 막을 이용하여 경쟁 결합 실험에서 전부 실험하였다. 단백질 적정량, 예컨대 Kd에서 RAMH 약 500cpm 결합을 3H(R)α-메틸히스타민의 존재하에 96-웰 플레이트중 최종 부피 250㎕로 실온에서 1시간동안 배양하였다(1nM 최종 농도=Kd). 200배 과량의 차가운 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비-특이적 결합을 결정하였다.
모든 화합물을 하나의 농도에서 2회 반복(duplicate) 시험하였다. 50% 더 많은 [3H]-RAMH 억제를 나타내는 화합물을 다시 시험하여서 연속 희석 실험에서 IC50을 결정하였다. 쳉(Cheng, Y)-프루소프(Prusoff, WH) 식[쳉, 프루소프(1973년), Biochem Pharmacol 22, 3099-3108]에 근거하여 IC50으로부터 Ki를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 1000nM 범위, 바람직하게는 약 1nM 내지 약 100nM, 더욱 바람직하게는 약 1nM 내지 약 30nM 범위의 Ki 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에 대한 측정된 값을 나타낸다.
Ki(nM)
실시예 5 6.5
실시예 78 17.1
실시예 92 28.8
본 발명의 화합물의 추가적인 생물학적 활성도의 증명은 당업계에 잘 알려진 시험관내, 생체외 및 생체내 분석을 통해 이루어질 수 있다. 예컨대, 당뇨병, X 증후군 또는 죽상경화성 질환과 같은 비만-관련 장애, 및 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤증과 같은 관련 장애의 치료를 위한 약학 제제의 효능을 증명하기 위하여, 하기 분석을 이용할 수 있다.
혈당 농도의 측정 방법
db/db 마우스(잭슨 래보래토리즈(Jackson Laboratories)에서 구입, ME 바하버)로부터 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에서), 등가의 평균 혈당 농도에 따라 그룹지었다. 이들에게 테스트 화합물을 1일 1회 7 내지 14일동안 경구 투여(약학적으로 허용가능한 비히클중에서 위관 보급(gavage)에 의해)하였다. 이 때, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥으로부터 다시 채혈하고, 혈당 농도를 결정하였다.
중성지방 농도의 측정 방법
hApoAl 마우스(잭슨 래보래토리즈에서 구입, ME 바하버)로부터 채혈하고(눈 또는 꼬리 정맥에서), 등가의 평균 혈청 중성지방 농도에 따라 그룹지었다. 이들에게 테스트 화합물을 1일 1회 7 내지 14일동안 경구 투여(약학적으로 허용가능한 비히클중에서 위관 보급에 의해)하였다. 이어서, 동물의 눈 또는 꼬리 정맥에서 다시 채혈하고, 혈청 중성지방 농도를 결정하였다.
HDL -콜레스테롤 농도의 측정 방법
혈장 HDL-콜레스테롤 농도를 결정하기 위하여, hApoAl 마우스로부터 채혈하고, 등가의 평균 혈장 HDL-콜레스테롤 농도에 따라 그룹지었다. 마우스에게 비히클 또는 테스트 화합물을 7 내지 14일동안 1일 1회 경구 투여한 후에, 다음날 채혈하였다. 혈장을 HDL-콜레스테롤에 대해 분석하였다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 예컨대, 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제 형태의 약제로 사용될 수 있다. 이들은 예컨대, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구적으로, 예컨대 좌제 형태로 직장내로, 예컨대 주사액 또는 주입액 형태로 비경구적으로, 또는 연고, 크림 또는 오일 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 당업계의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 전술한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 비독성, 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시에는 일반적인 약학적 보 조제와 함께 생약 투여 형태로 만들어서 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예컨대, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화 제제, 경도-개선제(consistency-improving agent), 향미-개선제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제(masking agent) 및 산화방지제가 약학적 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투약량은 억제하려는 질환, 환자의 연령 및 개별 증상, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한도내에서 다양할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별 필요조건에 맞추어진다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 일일 투약량이 고려된다. 투약량에 따라, 일일 투약량 을 여러 회의 투약 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 0.1mg 내지 500mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 100mg을 편의적으로 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
테트라하이드로푸란 70ml중 8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 1.0g(4.9mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 25ml중 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임) 0.92g(0.64mmol)의 용액 및 트라이부틸포스핀 2.4ml(2.0g, 9.9mmol)을 첨가하였다. 별도의 테트라하이드로푸란 20ml을 첨가하고, 이어서 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 60분이내에 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘 2.5g(9.9mmol)을 교반하에 첨가하고, 반응이 실온에 이르게 하였다. 16시간후에, 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 2회 플래시-크로마토그래피하여서 생성물 0.43g(26%)을 연갈색 고체로 수득하였다.
MS(ISP): 328.0(M+H+)
중간물질
a) 8- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
다이클로로메테인 100ml중 1-(2-3급-부톡시카본일아미노-에틸)-5-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 10.1g(21.8mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트라이플루오로아세트산 50.1ml(74.7g, 0.65mmol)을 5분이내에 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 1.5시간후에 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 12.1g(87.5mmol)을 냉각하에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 64시간동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트에 의해 3회 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 갈색 잔류물(5.3g)을 테트라하이드로푸란 20ml에 넣고, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 21.8ml(21.8mmol, 테트라하이드로푸란중 1M 용액)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 1시간 교반한 후에 현탁액을 에틸 아세테이트 및 10% 염화암모늄 수용액으로 희석하였다. 여과하여 생성물의 제 1 배치(batch)를 제공하였다. 모액을 에틸 아세테이트에 의해 6회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 부분 증발시켰다. 형성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 세척하여서 화합물의 제 2 배치 총 1.9g(43%)를 연갈색 고체로 제 공하였다.
MS(TIC): 203.2(M+H+)
b) 1-(2-3급- 부톡시카본일아미노 -에틸)-5-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-1H-인돌-2-카 복실 산 에틸 에스테르
N,N-다이메틸포름아마이드 60ml중 5-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 7.0g(21.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 포타슘 3급-부톡사이드 2.7g(24.1mmol)을 첨가하였다. 30분후에, 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/072584호에 따라 제조됨) 5.4g(24.2mmol)를 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 1.5시간후에, 10% 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물(갈색 오일; 12.0g, 100%)을 다음 단계를 위한 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(EI): 463.3(M)
c) 5-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
N,N-다이메틸포름아마이드 30ml중 5-하이드록시인돌-2-카복실산(시판중임) 10.0g(49.0mmol)의 용액에 3급-부틸다이메틸클로로실레인 7.7g(51.1mmol) 및 이미다졸 3.5g(51.4mmol)을 첨가하였다. 1시간후에, 용액을 10% 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황 산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트:n-헥세인(1:2 v/v)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여서 화합물 15.3g(98.5%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(EI): 319.2(M)
실시예 2
8-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
2-부탄온 10ml중 8-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2- a]인돌-1-온 0.27g(0.97mmol), 탄산 칼륨 0.16g(1.2mmol), 요오드화 칼륨 0.16g(0.97mmol) 및 피페리딘(시판중임) 0.12ml(99㎍, 1.2mmol)으로 이루어진 현탁액을 19시간동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하여 목적 화합물 0.12g(39%)을 무색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 328.0(M+H+)
중간물질
8-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
2-부탄온 12ml중 8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1- 온(실시예 1, 중간물질 a)) 0.5g(2.4mmol), 탄산칼륨 0.41g(2.6mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로페인 0.29ml(0.47g, 3.0mmol)으로 이루어진 현탁액을 환류하에 64시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건고 상태가 되도록 증발시켜서, 목적 생성물 및 일부 출발물질을 함유한 연갈색 고체(0.58g, 55%)를 제공하였다. 이 혼합물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(TIC): 생성물 279.3(M+H+); 출발물질 203.3(M+H+)
실시예 3
8-(1- 사이클로프로필메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
테트라하이드로푸란 6ml중 8-(피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 0.27g(0.95mmol)의 용액에 물 20㎕, 사이클로프로페인카복스알데하이드 11㎕(99㎍, 1.42mmol), 아세트산 0.16ml(0.17g, 2.8mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨 1.42ml(1.42mmol, 테트라하이드로푸란중 1M 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 중산탄나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 용리액으로 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하여서 목적 화합물 96㎍(30%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 340.1(M+H+)
중간물질
a) 4-(1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 피라지노[1,2-a]인돌 -8- 일옥시 )-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 10ml중 8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1, 중간물질 a)) 0.5g(2.5mmol)의 용액에 1-(3급-부톡시카본일)-4-하이드록시피페리딘 0.6g(3.0mmol) 및 트라이페닐포스핀 0.78g(3.0mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트 0.68g(3.0mmol)를 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 18시간후에 반응 혼합물을 증발시키고, 용리액으로 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하여서 목적 화합물 0.46g(49%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 386.2(M+H+)
b) 8-(피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
다이클로로메테인 10ml중 4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.45g(1.17mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산 5ml(7.4g, 65.3mmol)으로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 1시간동안 교반한 후에 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인에 넣고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 시켜서 생성물 140mg(42%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 286.0(M+H+)
실시예 4
8-[3-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 2, 중간물질) 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘(시판중임)으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 고체(22%)로 제공하였다.
MS(TIC): 330.2(M+H+)
실시예 5
8-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 2, 중간물질) 및 (R)-2-메틸피롤리딘(시판중임)으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연한 적색 고체(16%)로 제공하였다.
MS(ISP): 328.5(M+H+)
실시예 6
8-[3-((S)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 2, 중간물질) 및 (S)-2-메틸피롤리딘(시판중임)으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(10%)로 제공하였다.
MS(ISP): 328.3(M+H+)
실시예 7
8-[3-((2S,5S)-2,5- 다이메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 2, 중간물질) 및 (2R, 5R)-(-)-트랜스-2,5-다이메틸피롤리딘(시판중임)으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(7%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.1(M+H+)
실시예 8
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이부틸포스핀 및 1,1'-(아조다이카본일)다이피페리딘으로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 고무(gum)(22%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.0(M+H+)
중간물질
a) (R)-8- 하이드록시 -4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
다이클로로메테인 8ml중 1-((R)-2-3급-부톡시카본일아미노-1-메틸-에틸)-5-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 0.60g(1.26mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산 1.9ml(2.8g, 24.9mmol)을 5분내에 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 1.5시간후에 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 탄산 칼륨 0.69g(5.0mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6시간동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조질의 생성물을 정제하여서 목적 생성물 0.15g(57%)을 연갈색 고무로 제공하였다.
MS(TIC): 217.0(M+H+)
b) 1-((R)-2-3급- 부톡시카본일아미노 -1- 메틸 -에틸)-5-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥 시)-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
5-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 1, 중간물질 c)), (S)-5-메틸-2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/010169호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 1, 중간물질 b)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 갈색 오일(98%)로 제공하였다.
MS(TIC): 494.3(M+NH4 +); 477.1(M+H+)
실시예 9
(R)-4- 메틸 -8-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(3-클로로-프로폭시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 피페리딘(시판중임), 탄산 칼륨 및 요오드화 칼륨으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(71%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.0(M+H+)
중간물질
(R)-8-(3- 클로로 - 프로폭시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 탄산 칼륨 및 1-브로모-3-클로로프로페인으로부터 실시예 2, 중간물질과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 표제 화합물을 연황색 고체(56%)로 제공하였다.
MS(TIC): 293.0(M+H+)
실시예 10
(R)-8-[3-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-피 라지노[1,2-a]인 돌-1-온
(R)-8-(3-클로로-프로폭시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 9, 중간물질), (R)-3-하이드록시-피롤리딘(시판중임), 탄산 칼륨 및 요오드화 칼륨으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연갈색 포말(39%)로 제공하였다.
MS(TIC): 344.1(M+H+)
실시예 11
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-하이드록시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸-아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(52%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.1(M+H+)
중간물질
a) (S)-8- 하이드록시 -4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
메탄올 40ml중 (S)-8-벤질옥시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 3.50g(11.4mmol) 및 활성탄상의 팔라듐(10% Pd; 시판중임) 0.35g으로 이 루어진 현탁액을 실온에서 1.5바아로 3시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 다이칼라이트 스피드 플러스(dicalite speed plus: 등록상표)(알드리츠: Aldrich)상에서 여과하고, 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 증발시켜서 목적 화합물을 연황색 포말(100%)로 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(TIC): 217.1(M+H+)
b) (S)-8- 벤질옥시 -4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
5-벤질옥시-1-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-1-메틸-에틸)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 8, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 표제 화합물을 연황색 고체(69%)로 제공하였다.
MS(TIC): 307.1(M)
c) 5- 벤질옥시 -1-((S)-2-3급- 부톡시카본일아미노 -1- 메틸 -에틸)-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
에틸 5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트(시판중임), (R)-5-메틸-2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/010169호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 8, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 황색 고체(100%)로 제공하였다.
MS(EI): 452.2(M)
실시예 12
(S)-4- 하이드록시메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 - 2H-피라지노[ 1,2-a]인돌 -1-온
테트라하이드로푸란 1ml중 (S)-4-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 0.2g(0.40mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란중 1M) 0.14ml(0.126g, 0.48mmol)으로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고, 1.5시간동안 실온에서 교반한 후에 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 용리액으로 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조질의 생성물을 정제하여서 목적 화합물 60㎍(42%)을 무색 반고체(semi solid)로 제공하였다.
MS(ISP): 358.1(M+H+)
중간물질
(S)-4-[ 다이메틸 -(1,1,2-트라이 메틸 -프로필)- 실란일옥시메틸 ]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-4-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-8-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸-아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(40%)로 제공 하였다.
MS(TIC): 500.2(M+H+)
b) (S)-4-[ 다이메틸 -(1,1,2-트라이 메틸 -프로필)- 실란일옥시메틸 ]-8- 하이드록시 -3,4-다이하이드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-벤질옥시-4-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온의 수소화를 거쳐 실시예 11, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 포말(100%)로 제공하였다.
MS(TIC): 375.3(M+H+)
c) (S)-8- 벤질옥시 -4-[ 다이메틸 -(1,1,2-트라이 메틸 -프로필)- 실란일옥시메틸 ]-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
5-벤질옥시-1-{(S)-1-(3급-부톡시카본일아미노-메틸)-2-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시]-에틸}-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 8, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물 및 비보호된 하이드록시메틸 화합물의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 N,N-다이메틸포름아마이드에 용해시키고, 이미다졸 1당량을 첨가하였다. 0℃에서, 다이메틸텍실실릴 클로라이드 1당량을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. n-헥세인:에틸 아세테이 트(1:2 v/v)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(35%)로 제공하였다.
MS(TIC): 465.2(M+H+)
d) 5- 벤질옥시 -1-{(S)-1-(3급- 부톡시카본일아미노 - 메틸 )-2-[ 다이메틸 -(1,1,2-트라이 메틸 -프로필)- 실란일옥시 ]-에틸}-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
에틸 5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트(시판중임), (R)-5-[다이메틸(1,1,2-트라이메틸프로필)실란일옥시메틸]-2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/010169호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 8, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 연황색 오일(>100%)로 제공하였다. 이와 같이 수득된 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(EI): 610.4(M); 469.2(M-(C4H8+CO2+C3H7))
실시예 13
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-하이드록시-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸-아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(46%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.0(M+H+)
중간물질
a) (S)-8- 하이드록시 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-벤질옥시-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온의 수소화를 거쳐 실시예 11, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 생성물을 연황색 고체(93%)로 제공하였다.
MS(EI): 216.1(M)
b) (S)-8- 벤질옥시 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
5-벤질옥시-1-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로필)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 8, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 연황색 고체(68%)로 제공하였다.
MS(TIC): 307.4(M+H+)
c) 5- 벤질옥시 -1-((S)-2-3급- 부톡시카본일아미노 -프로필)-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
에틸 5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트(시판중임), (S)-4-메틸-2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/010169호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 1, 중간물질 b)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 연황색 고체(>100%)로 제공하였다. 이와 같이 수득된 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(TIC): 452.2(M)
실시예 14
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-하이드록시-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸-아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(34%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.0(M+H+)
중간물질
a) (R)-8- 하이드록시 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-벤질옥시-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온의 수소화를 거쳐 실시예 11, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 생성물을 연황색 고체(>100%)로 제공하였다. 이와 같이 수득된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS(ISP): 217.2(M+H+)
b) (R)-8- 벤질옥시 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
5-벤질옥시-1-((R)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로필)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 8, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 서, 목적 화합물을 연황색 고체(68%)로 제공하였다.
MS(TIC): 307.4(M+H+)
c) 5- 벤질옥시 -1-((R)-2-3급- 부톡시카본일아미노 -프로필)-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
에틸-5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트(시판중임), (R)-4-메틸-2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/010169호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 1, 중간물질 b)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 연황색 고체(>100%)로 제공하였다. 이와 같이 수득된 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(TIC): 452.2(M)
실시예 15
9-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [1,2-a]인돌-1-온
9-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸-아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 오일(13%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.4(M+H+)
중간물질
a) 9- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [1,2-a]인돌-1-온
9-벤질옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온의 수소화를 거쳐 실시예 11, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 생성물을 연황색 고체(45%)로 제공하였다.
MS(EI): 217.1(M+H+)
b) 9- 벤질옥시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [1,2-a]인돌-1-온
N,N-다이메틸포름아마이드 6ml중 1-(3-아미노-프로필)-5-벤질옥시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 0.6g(1.70mmol)의 용액에 수소화나트륨 85㎍(1.95mmol; 광유중 55% 분산액)을 첨가하였다. 2시간후에 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인으로 희석하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메테인으로 3회 세척하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)로 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조질의 생성물을 정제하여서 목적 화합물을 연황색 고체(67%)로 제공하였다.
MS(TIC): 307.1(M+H+)
c) 1-(3-아미노-프로필)-5- 벤질옥시 -1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
다이클로로메테인 140ml중 5-벤질옥시-1-(3-3급-부톡시카본일아미노-프로필)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 14.3g(31.6mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산 70ml(104.2g, 914mmol)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하 고, 실온에서 1시간동안 교반한 후에 용액을 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 조질의 생성물을 황색 오일(>100%)로 제공하였다. 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다.
MS(TIC): 353.2(M+H+)
d) 5- 벤질옥시 -1-(3-3급- 부톡시카본일아미노 -프로필)-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
에틸 5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트(시판중임), 2,2-다이옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지네인-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 03/037327호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 1, 중간물질 b)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 연황색 오일(99%)로 제공하였다. 이와 같이 수득된 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS(TIC): 453.3(M+H+); 353.2(M-(C4H8+CO2))
실시예 16
9-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [1,2-a]인돌-1-온
9-(3-클로로-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온, 피롤리딘(시판중임) 및 탄산칼륨으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(50%)로 제공하였다.
MS(TIC): 328.1(M+H+)
중간물질
9-(3- 클로로 - 프로폭시 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [1,2-a]인돌-1-온
9-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 15, 중간물질 a)), 탄산칼륨 및 1-브로모-3-클로로프로페인으로부터 실시예 2, 중간물질과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 화합물을 연황색 고체(35%)로 제공하였다.
MS(TIC): 293.0(M+H+)
실시예 17
2- 사이클로프로필메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-피라지노[ 1,2-a]인돌 -1-온
N,N-다이메틸포름아마이드 3ml중 8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1) 0.15g(0.46mmol)의 용액에 수소화나트륨 24mg(0.55mmol; 광유중 55% 분산액)을 첨가하였다. 30분후에 1-(브로모메틸)사이클로프로페인을 첨가하고, TLC에 의해 나타나는 바와 같이 반응 완료시까지 혼합물을 교반하였다(2h). 반응 혼합물을 10% 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올:암 모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용하는 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여서 목적 화합물을 백색 고체(38%)로 제공하였다.
MS(TIC): 382.4(M+H+)
실시예 18
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 2-브로모에틸 메틸 에테르로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 생성물을 백색 고체(28%)로 제공하였다.
MS(TIC): 386.3(M+H+)
실시예 19
8-(1-아이소프로필- 피페리딘 -4- 일옥시 )-2-(2,2,2-트라이 플루오로 -에틸)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설폰에이트로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 표제 화합물을 백색 고체(19%)로 제공하였다.
MS(TIC): 410.3(M+H+)
실시예 20
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 요오드화 메틸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 고체(22%)로 제공하였다.
MS(TIC): 342.0(M+H+)
실시예 21
2-에틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 브롬화 에틸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(78%)로 제공하였다.
MS(TIC): 356.2(M+H+)
실시예 22
2-아이소프로필-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 2-브로모프로페인으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(10%)로 제공하였다.
MS(TIC): 370.2(M+H+)
실시예 23
(R)-2- 사이클로프로필메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화나트륨 및 1-(브로모메틸)사이클로프로페인으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 오일(47%)로 제공하였다.
MS(TIC): 396.1(M+H+)
실시예 24
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 오일(26%)로 제공하였다.
MS(TIC): 400.3(M+H+)
실시예 25
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2,4- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피 라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 요오드화 메틸 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 오일(19%)로 제공하였다.
MS(TIC): 356.2(M+H+)
실시예 26
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-(2,2,2-트라이 플루오로 -에틸)-3,4-다 이하이 드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(28%)로 제공하였다.
MS(TIC): 424.2(M+H+)
실시예 27
(R)-2-에틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 브롬화 에틸 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(76%)로 제공하였다.
MS(TIC): 370.2(M+H+)
실시예 28
(S)-2- 사이클로프로필메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 11), 수소화 나트륨 및 1-(브로모메틸)사이클로프로페인으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(55%)로 제공하였다.
MS(TIC): 396.1(M+H+)
실시예 29
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 11), 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 수소화 나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(50%)로 제공하였다.
MS(TIC): 400.3(M+H+)
실시예 30
(S)-2- 사이클로프로필메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 13), 1-(브로모메틸)사이클로프로페인 및 수소화 나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(47%)로 제공하였다.
MS(TIC): 396.1(M+H+)
실시예 31
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)-3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 13), 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 수소화 나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(30%)로 제공하였다.
MS(TIC): 400.3(M+H+)
실시예 32
(R)-2- 사이클로프로필메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 14), 1-(브로모메틸)사이클로프로페인 및 수소화 나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 화합물을 무색 오일(77%)로 제공하였다.
MS(TIC): 396.1(M+H+)
실시예 33
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)-3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 14), 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 수소화 나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(49%)로 제공하였다.
MS(TIC): 400.3(M+H+)
실시예 34
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2-일]- 아세트아마이드
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 2-브로모아세트아마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(6%)로 제공하였 다.
MS(TIC): 385.1(M+H+)
실시예 35
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2-일]-N- 메틸 - 아세트아마이드
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 2-클로로-N-메틸아세트아마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 68% 수율로 제공하였다.
MS(TIC): 399.3(M+H+)
실시예 36
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2-일]-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(71%)로 제공하였다.
MS(TIC): 414.3(M+H+)
실시예 37
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 모폴린 -4-일-2-옥소-에틸)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화나트륨 및 4-(2-클로로아세틸)모폴린으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 포말(10%)로 제공하였다.
MS(TIC): 455.4(M+H+)
실시예 38
N-아이소프로필-2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-피 라지노[1,2-a]인 돌-2-일]- 아세트아마이드
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), N-아이소프로필 클로로아세트아마이드 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(79%)로 제공하였다.
MS(TIC): 427.3(M+H+)
실시예 39
N,N- 다이아이소프로필 -2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2-일]- 아세트아마이드
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2- a]인돌-1-온(실시예 1), 2-클로로-N,N-다이아이소프로필-아세트아마이드 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(31%)로 제공하였다.
MS(TIC): 469.3(M+H+)
실시예 40
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2-일]-N- 페닐 - 아세트아마이드
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 2-클로로-N-페닐아세트아마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(14%)로 제공하였다.
MS(TIC): 461.2(M+H+)
실시예 41
2-벤질-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 브롬화 벤질로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(66%)로 제공하였다.
MS(TIC): 418.1(M+H+)
실시예 42
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2-트라이 플루오로메틸 -벤질)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 2-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(93%)로 제공하였다.
MS(TIC): 486.2(M+H+)
실시예 43
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(3-트라이 플루오로메틸 -벤질)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 3-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(74%)로 제공하였다.
MS(TIC): 486.3(M+H+)
실시예 44
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(4-트라이 플루오로메틸 -벤질)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(74%)로 제공하였다.
MS(TIC): 486.2(M+H+)
실시예 45
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -벤질)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 2-메톡시벤질 클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(54%)로 제공하였다.
MS(TIC): 448.2(M+H+)
실시예 46
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(3- 메톡시 -벤질)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 3-메톡시벤질 클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(74%)로 제공하 였다.
MS(TIC): 448.2(M+H+)
실시예 47
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(4- 메톡시 -벤질)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 4-메톡시벤질 클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(50%)로 제공하였다.
MS(TIC): 448.2(M+H+)
실시예 48
2-(2- 플루오로 -벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 2-플루오로벤질 클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(77%)로 제공하였다.
MS(TIC): 436.2(M+H+)
실시예 49
2-(3- 플루오로 -벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 3-플루오로벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(79%)로 제공하였다.
MS(TIC): 436.2(M+H+)
실시예 50
2-(4- 플루오로 -벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 4-플루오로벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(69%)로 제공하였다.
MS(TIC): 436.2(M+H+)
실시예 51
2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2- 일메틸 ]- 벤조니트릴
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2- a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 2-시아노벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(81%)로 제공하였다.
MS(TIC): 443.2(M+H+)
실시예 52
3-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2- 일메틸 ]- 벤조니트릴
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 3-시아노벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 포말(66%)로 제공하였다.
MS(TIC): 443.2(M+H+)
실시예 53
2-(2- 플루오로 -벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 4-시아노벤질 브로마이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(73%)로 제공하였다.
MS(TIC): 443.2(M+H+)
실시예 54
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-피리딘-2- 일메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨(2.4당량) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(88%)로 제공하였다.
MS(TIC): 419.2(M+H+)
실시예 55
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-피리딘-3- 일메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨(2.4당량) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(78%)로 제공하였다.
MS(TIC): 419.2(M+H+)
실시예 56
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-피리딘-4- 일메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피 라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨(2.4당량) 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(74%)로 제공하였다.
MS(TIC): 419.2(M+H+)
실시예 57
( RS )-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(1- 페닐 -에틸)-3,4- 다이하이드로 -2H-피라지노[ 1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 (1-브로모에틸)벤젠으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 포말(67%)로 제공하였다.
MS(TIC): 432.3(M+H+)
실시예 58
2-(3- 하이드록시 -프로필)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-피 라지노[1,2-a]인 돌-1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 3-브로모-1-프로판올로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(66%)로 제공하였다.
MS(TIC): 386.2(M+H+)
실시예 59
2-(2- 하이드록시 -에틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-피라지노[ 1,2-a]인돌 -1-온
다이클로로메테인 3ml중 2-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 0.145g(0.30mmol)의 냉각된 용액에 트라이플루오로아세트산 1ml(1.49g, 13mmol)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여서 목적 화합물을 백색 포말(88%)로 제공하였다.
MS(TIC): 372.1(M+H+)
중간물질
2-[2-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-에틸]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4-다 이하이 드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 1), 수소화 나트륨 및 (2-브로모에톡시)-3급-부틸다이메틸실레 인으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(52%)로 제공하였다.
MS(TIC): 486.3(M+H+)
실시예 60
(R)-2-벤질-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 브롬화 벤질로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(58%)로 제공하였다.
MS(TIC): 432.2(M+H+)
실시예 61
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-피리딘-2- 일메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨(2.4당량) 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(67%)로 제공하였다.
MS(TIC): 433.2(M+H+)
실시예 62
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-피리딘-3- 일메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨(2.4당량) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(61%)로 제공하였다.
MS(TIC): 433.2(M+H+)
실시예 63
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-피리딘-4- 일메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨(2.4당량) 및 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(68%)로 제공하였다.
MS(TIC): 433.2(M+H+)
실시예 64
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-(2- 메틸 -티아졸-4- 일메틸 )-3,4-다이하이드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨(2.4당량) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 포말(61%)로 제공하였다.
MS(TIC): 453.2(M+H+)
실시예 65
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메틸 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 갈색 고체(71%)로 제공하였다.
MS(TIC): 513.5(M+H+)
실시예 66
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-(5- 페닐 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 3-(클로로메틸)-5-페닐-1,2,4-옥사다이아졸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 갈색 오일(67%)로 제공하였다.
MS(TIC): 500.3(M+H+)
실시예 67
(R)-2-(3,5- 다이메틸 - 이속사졸 -4- 일메틸 )-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4-메틸-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 4-(클로로메틸)-3,5-다이메틸이속사졸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 백색 고체(66%)로 제공하였다.
MS(TIC): 451.2(M+H+)
실시예 68
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4- 일메틸 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 4-(브로모메틸)-5-메틸-3-페닐이속사졸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 갈색 오일(71%)로 제공하였다.
MS(TIC): 513.5(M+H+)
실시예 69
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-(5- 메틸 - 이속사졸 -3- 일메틸 )-3,4-다 이하이 드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 황색 오일(76%)로 제공하였다.
MS(TIC): 437.4(M+H+)
실시예 70
(R)-2-(3- 하이드록시 -프로필)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 3-브로모-1-프로판올로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(58%)로 제공하였다.
MS(TIC): 400.3(M+H+)
실시예 71
(R)-2-(2- 하이드록시 -에틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-2-[2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-8-(1-아이소프로필-피페리 딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 0.14g(0.28mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란중 1M) 98㎕(0.89g, 0.34mmol)을 첨가하였다. 1시간후에 반응을 다이클로로메테인으로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후에 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 제거하여서 목적 생성물을 무색 오일(86%)로 제공하였다.
MS(TIC): 386.2(M+H+)
중간물질
(R)-2-[2-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-에틸]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 (2-브로모에톡시)-3급-부틸다이메틸실레인으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(50%)로 제공하였다.
MS(TIC): 500.2(M+H+)
실시예 72
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -2-((R)-4,4,4-트라이 플루오로 -3- 하이드록시 -부틸)-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피 라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 (R)-톨루엔-4-설폰산 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부틸 에스테르(시중에서 구입할 수 있는 (R)-4,4,4-트라이플루오로-부테인-1,3-다이올로부터 문헌[엠. 토르둑스(M. Tordeux) 등, J. Fluorine Chem. 20, 301(1982) 및 미국특허 제5,405,967호]과 유사하게 제조됨)로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 오일(5%)로 제공하였다.
MS(TIC): 468.2(M+H+)
실시예 73
(R)-2-아세틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 아세트산 무수물로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 연황색 고체(43%)로 제공하였다.
MS(TIC): 384.2(M+H+)
실시예 74
(R)-2- 벤젠설폰일 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-피 라지노[1,2-a]인 돌-1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피 라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8), 수소화 나트륨 및 벤젠설폰일 클로라이드로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 황색 오일(43%)로 제공하였다.
MS(TIC): 482.4(M+H+)
실시예 75
(S)-2- 사이클로프로필메틸 -4- 하이드록시메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4-다 이하이 드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-2-사이클로프로필메틸-4-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로부터 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서, 목적 생성물을 무색 오일(74%)로 제공하였다.
MS(TIC): 412.2(M+H+)
중간물질
a) (S)-2- 사이클로프로필메틸 -4-[ 다이메틸 -(1,1,2-트라이 메틸 -프로필)- 실란일옥시메틸 ]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-4-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 12, 중간물질 a)), 수소화나트륨 및 1-(브로모메틸)사이클로프로페인으로부터 실시 예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 오일(38%)로 제공하였다.
MS(TIC): 554.4(M+H+)
실시예 76
(S)-2- 사이클로프로필메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메톡시메틸 -3,4-다이하이드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-2-사이클로프로필메틸-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 75), 요오드화 메틸 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 오일(67%)로 제공하였다.
MS(TIC): 426.4(M+H+)
실시예 77
(S)-4- 하이드록시메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(S)-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 12), 요오드화 메틸 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 오일(16%)로 제공하였다.
MS(TIC): 372.1(M+H+)
실시예 78
2- 사이클로프로필메틸 -9-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [1,2-a]인돌-1-온
2-사이클로프로필메틸-9-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 연황색 고체(45%)로 제공하였다.
MS(TIC): 396.1(M+H+)
중간물질
a) 2- 사이클로프로필메틸 -9- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [ 1,2-a]인돌 -1-온
9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-2,3,4,5-테트라하이드로[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온의 수소화를 거쳐 실시예 11, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 화합물을 연황색 고체(73%)로 제공하였다.
MS(TIC): 271.1(M+H+)
b) 9- 벤질옥시 -2- 사이클로프로필메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [ 1,2-a]인돌 -1-온
9-벤질옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 15, 중간물질 b)), 1-(브로모메틸)사이클로프로페인 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 화합물을 백색 고체(76%)로 제공하였다.
MS(TIC): 361.2(M+H+)
실시예 79
9-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4]다 이아제 피노[1,2-a]인돌-1-온
9-하이드록시-2-(2-메톡시-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 연황색 오일(2%)로 제공하였다.
MS(TIC): 400.6(M+H+)
중간물질
a) 9- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 -에틸)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [ 1,2-a]인돌 -1-온
9-벤질옥시-2-(2-메톡시-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온의 수소화를 거쳐 실시예 11, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 화합물을 연황색 포말(>100%)로 제공하였다. 생성물을 다음 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
MS(TIC): 275.0(M+H+)
b) 9- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 -에틸)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [1,2-a]인돌-1-온
9-벤질옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 15, 중간물질 b)), 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 화합물을 백색 고체(77%)로 제공하였다.
MS(EI): 364.1(M)
실시예 80
2- 사이클로프로필메틸 -9-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4]다 이아제 피노[1,2-a]인돌-1-온
9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 16), 1-(브로모메틸)사이클로프로페인 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 백색 고체(29%)로 제공하였다.
MS(TIC): 382.1(M+H+)
실시예 81
2-(2- 메톡시 -에틸)-9-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,4] 다이아제피노 [ 1,2-a]인돌 -1-온
9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[ 1,2-a]인돌-1-온(실시예 16), 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 오일(15%)로 제공하였다.
MS(TIC): 386.2(M+H+)
실시예 82
(R)-10- 클로로 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-피라지노[ 1,2-a]인돌 -1-온
N,N-다이메틸포름아마이드 3ml중 (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8) 0.20g(0.58mmol)의 용액에 N-클로로숙신이마이드 86㎍(0.64mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조질의 생성물을 정제하여서 목적 화합물 81㎍(37%)을 무색 오일로 제공하였다.
MS(TIC): 376.2(M+H+)
실시예 83
(R)-10- 브로모 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 - 2H-피라지노[ 1,2-a]인돌 -1-온
(R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 8) 및 N-브로모숙신이마이드로부터 실시예 82와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 연황색 오일(69%)로 제공하였다.
MS(TIC): 420.0(M+H+)
실시예 84
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
7-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온, 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 백색 고체(42%)로 제공하였다.
MS(TIC): 329.1(M+H+)
중간물질
a) 7- 하이드록시 -3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
포름산 2ml중 7-벤질옥시-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온 0.20g(0.68mmol) 및 활성탄상의 팔라듐(10% Pd; 시판중임) 30㎍으로 이루어진 현탁액을 실온에서 1.5바아로 3시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 다이칼라이트 스피드 플러스(등록상표)(알드리츠)상에서 여과하고, 여과 케이크를 포름산으로 세척하고, 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 3ml에서 교반하고, 여과하고, 연갈색 생성물(65%)을 고 진공하에 건조시켰다.
MS(EI): 203.1(M)
b) 7- 벤질옥시 -3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
5-벤질옥시-1-(2-3급-부톡시카본일아미노-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 8, 중간물질 a)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 294.2(M+H+)
c) 5- 벤질옥시 -1-(2-3급- 부톡시카본일아미노 -에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르
5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(중간물질 M), 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/072584호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 1, 중간물질 b)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 생성물을 무색 포말(89%)로 제공하였다.
MS(EI): 425.2(M); 308.1(M-(C4H8+CO2+NH3))
실시예 85
7-[3-((S)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 -플 루오렌 -1-온
7-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온 및 (S)-2-메틸피롤리딘(시판중임)으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 고체(19%)로 제공하였다.
MS(TIC): 329.1(M+H+)
중간물질
7-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
7-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온(실시예 84, 중간물질 a)) 및 1-브로모-3-클로로프로페인으로부터 실시예 2, 중간물질과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 연황색 고체(80%)로 제공하였다.
MS(TIC): 280.0(M+H+)
실시예 86
7-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 -플 루오렌 -1-온
7-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온(실시예 85, 중간물질) 및 (R)-2-메틸피롤리딘(시판중임)으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 고체(32%)로 제공하였다.
MS(TIC): 329.1(M+H+)
실시예 87
7-[3-((2R,5R)-2,5- 다이메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 다이하이드로 -2H- 2,4a,5-트라이아자- 플루오렌 -1-온
7-(3-클로로-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온(실시예 85, 중간물질) 및 (2R,5R)-(-)-트랜스-2,5-다이메틸피롤리딘(시판중임)으로부터 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 고체(19%)로 제공하였다.
MS(TIC): 343.0(M+H+)
실시예 88
7-(1- 사이클로프로필메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
테트라하이드로푸란 8ml중 7-(피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온 0.40g(1.40mmol)의 용액에 물 30㎕(30㎍, 1.67mmol), 사이클로프로페인카복스알데하이드 0.16ml(0.15g, 2.11mmol), 아세트산 0.24ml(0.25g, 4.2mmol) 및 시아노수소화붕소 나트륨(테트라하이드로푸란중 1M 용액) 2.1ml(1.93g, 2.1mmol)을 연속하여 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간동안 55℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에 반응을 10% 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올:암모니아(9:1:0.1 v/v)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하여서 목적 화합물 0.19g(40%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 341.1(M+H+)
중간물질
a) 7-(피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
다이클로로메테인 10ml중 4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.45g(1.17mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산 5ml(7.4g, 65.3mmol)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 1시간후에 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 목적 생성물 140mg(42%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 286.0(M+H+)
b) 4-(1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -7- 일옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
7-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온(실시예 84, 중간물질 a)), 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(시판중임), 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸아조다이카복실레이트로부터 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 연갈색 고체(70%)로 제공하였다.
MS(TIC): 387.2(M+H+)
실시예 89
2- 사이클로프로필메틸 -7-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이아자- 플루오렌 -1-온
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온(실시예 84), 1-(브로모메틸)사이클로프로페인 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 고체(85%)로 제공하였다.
MS(TIC): 383.1(M+H+)
실시예 90
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이아자- 플루오렌 -1-온
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온(실시예 84), 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 오일(72%)로 제공하였다.
MS(TIC): 387.2(M+H+)
실시예 91
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-2-(2,2,2-트라이 플루오로 -에틸)-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이 아자-플루오렌-1-온(실시예 84), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 고체(42%)로 제공하였다.
MS(TIC): 411.2(M+H+)
실시예 92
7-[3-((S)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-2-(2,2,2-트라이 플루오로 -에틸)-3,4- 다이하이드로 -2H-2,4a,5-트라이 아자 - 플루오렌 -1-온
7-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온(실시예 85), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설폰에이트 및 수소화나트륨으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 생성물을 무색 고체(12%)로 제공하였다.
MS(TIC): 411.2(M+H+)
중간물질
중간물질 E
5- 벤질옥시 -6- 클로로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
N,N-다이메틸포름아마이드 175ml중 6-아미노-5-브로모-피리딘-3-올(WO 98/25920호에 따라 제조됨) 17.2g(91.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨 4.17g(96.0mmol, 광유중 55% 분산액)으로 여러 번에 걸쳐 처리하였다. 별도의 N,N-다이메틸포름아마이드 75ml을 첨가하고, 실온에서 30분동안 교반한 후에 혼합물을 0℃로 냉각하고, 브롬화 벤질 11.4ml(96.0mmol)을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 60분후에 반응 혼합물을 10% 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. n-헵테인:에틸 아세테이트(1:1 v/v)를 용리액으로 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하였다. 증발 동안에 형성된 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 n-헵테인으로 세척하여서 생성물 16.2g(63%)을 무색 고체로 제공하였다. 남은 옅은 황색 모액은 생성물 4.2g(16%)을 별도로 함유하였고, 이는 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다.
MS(EI): 278.0; 280.0(M)
중간물질 F
5- 벤질옥시 -3-{3-[ 다이메틸 -(1,1,2-트라이 메틸 -프로필)- 실란일옥시 ]- 프로프 -1-인일}-피리딘-2- 일아민
트라이에틸아민 215ml중 0.29g(1.54mmol)의 요오드화 구리 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 혼합물을 15분동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 이어서 5-벤질옥시-6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 21.5g(77.0mmol) 및 다이메틸-프로프-2-인일옥시-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실레인 18.6g(94.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 19시간동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에 현탁액을 10% 시트르산 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 용리액으로 아세톤:n-헵테인(1:2 v/v)을 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하여서 생성물 13.7g(45%)을 일부 출발물질(약 8.7g)과 함께 갈색 고체로 제공하였고, 상기 출발물질은 동일 반응을 위해 다시 사용할 수 있다.
MS(EI): 396.3(M); 311.1(M-C6H13)
중간물질 G
5- 벤질옥시 -2-[ 다이메틸 -(1,1,2-트라이 메틸 -프로필)- 실란일옥시메틸 ]-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
0℃에서 다이클로로메테인 25ml중 5-벤질옥시-3-{3-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시]-프로프-1-인일}-피리딘-2-일아민 1.0g(2.5mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산 무수물 0.39ml(0.58g, 1.10mmol)로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고, 실온에서 60분동안 교반한 후에 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 제거하였다. 나머지 연갈색 오일을 트라이에틸아민 25ml에 용해시키고, 요오드화 구리(I) 14mg(73.5μmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 18mg(25.6μmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 10% 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 아세톤:n-헵테인(1:3 v/v)을 용리액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하여서 목적 화합물 0.5g(45%)을 황색 고체로 제 공하였다.
MS(EI): 396.2(M); 311.1(M-C6H13)
중간물질 H
(5- 벤질옥시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)-메탄올
테트라하이드로푸란 3ml중 5-벤질옥시-2-[다이메틸-(1,1,2-트라이메틸-프로필)-실란일옥시메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 0.53g(1.3mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중 1M 용액) 1.6ml(1.6mmol)을 첨가하였다. 75분후에 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르에서 교반시키고, 여과하고, 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하여서 생성물 0.3g(88%)을 갈색 고체로 제공하였다.
MS(EI): 254.1(M)
중간물질 J
5- 벤질옥시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카브알데하이드
다이클로로메테인 15ml중 (5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메탄올 0.3g(1.2mmol) 및 이산화망간 0.82g(9.4mmol)의 현탁액을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 다이칼라이트 스피드 플러스(등록상표)(알드리츠)상에서 여과한 후에 용매를 증발시켜서 목적 화합물 0.22g(74%)을 연갈색 고체로 제공하였다.
MS(EI): 252.1(M)
중간물질 K
5- 벤질옥시 -2- 포르밀 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
다이클로로메테인 10ml중 5-벤질옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데하이드 0.42g(1.7mmol)의 현탁액에 다이-3급-부틸 다이카본에이트 0.38g(1.75mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘 10mg(82μmol)을 첨가하였다. 20분후에 용액이 형성되고, 이를 증발시켰다. n-헵테인:에틸 아세테이트(2:1 v/v)로 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하였다. 증발시에 현탁액이 형성되었고, 이를 5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 n-헵테인으로 세척하고, 진공하에 건조시켜서 생성물 0.4g(69%)을 연갈색 고체로 제공하였다.
MS(EI): 352.1(M); 252.1(M-(C4H8+CO2))
중간물질 L
5- 벤질옥시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르
3급-부탄올 10ml, 2-메틸-2-부텐 7ml 및 아세토니트릴 20ml중 5-벤질옥시-2-포르밀-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.41g(1.2mmol)의 용액에, 물 10ml중 아염소산 나트륨 1.2g(10.6mmol; 80%) 및 인산이수소나트륨 0.97g(8.1mmol)으로 이루어진 혼합물을 적가하였다. 생성된 2상 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 유기 구성성분을 회전 증발기에서 증발시키고, 나머지 수성 상을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 10% 티오황산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트:n-헵테인(1:1 v/v)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 플래시-크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하여서 화합물 0.35g(74%)을 황색 포말로 제공하였다.
MS(TIC): 367.1(M-H)
중간물질 M
5- 벤질옥시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르
N,N-다이메틸포름아마이드 2ml중 5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 0.2g(0.54mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨 26mg(0.54mmol, 광유중 55% 분산액)을 첨가하였다. 15분후에 요오드화 메틸 38㎕(85mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 5시간후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메테인으로 5회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 화합물 0.19g(93%)을 연황색 오일로 제공하고, 이는 추가의 정제없이 후속 단계에 대하여 충분히 순수하였다.
MS(TIC): 383.0(M+H+)
중간물질 N
5- 벤질옥시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르
메탄올 2ml중 5-벤질옥시-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르(중간물질 G) 0.2g(0.54mmol) 및 진한 황산 30㎕의 현탁액을 환류하에 가열하였다. 1.5시간후에 메탄올 2ml 및 진한 황산 30㎕을 더 첨가하였다. 생성된 투명 용액을 3시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각한 후에 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 생성물 0.12g(78%)을 무색 고체로 제공하였다.
MS(TIC): 282.8(M+H+)
실시예 93
(R)-7- 브로모 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 피라지노 -[1,2-a]인돌-1-온
다이클로로메테인 4ml중 6-브로모-1-(2-3급-부톡시카본일아미노-1-메틸-에틸)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 0.21g(0.37mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산 2ml(2.98g, 26.1mmol)을 5분내에 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 1시간후에 휘발성 구성성분을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 4ml에 용해시키고, 탄산칼륨 0.2g(1.48mmol)을 냉각하에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 72시간동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올(100:0 내지 50:50 v/v)의 구배로 실리카 겔상에서 잔류물 을 플래시-크로마토그래피하여 생성물 49mg(31%)을 백색 고체로 제공하였다.
MS(ISP): 420.0(M+H+)
중간물질
a) (R)-6- 브로모 -1-(2-3급- 부톡시카본일아미노 -1- 메틸 -에틸)-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
6-브로모-5-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르, (S)-5-메틸-2,2-다이옥소[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 02/010169호에 따라 제조됨) 및 포타슘 3급-부톡사이드로부터 실시예 1, 중간물질 b)와 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 목적 화합물을 연황색 오일(53%)로 제공하였다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물을 다음 단계를 위한 추가의 정제없이 사용하였다.
b) 6- 브로모 -5-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
테트라하이드로푸란 5ml중 6-브로모-5-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 0.25g(0.88mmol)의 현탁액에 1-아이소프로필-피페리딘-4-올(시판중임) 0.15g(1.05mmol) 및 트라이부틸포스핀 0.28g(1.07mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트 0.244g(1.06mmol)를 첨가하고, 반응이 실온에 이르게 하였다. 48시간후에 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 다이클로로메테인:메탄올(100:0 내지 60:40 v/v)의 구배로 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하여 생성물 0.20g(55%)을 연황색 포말로 제공하였다.
MS(ISP): 409.0(M+H+)
c) 6- 브로모 -5- 하이드록시 -1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스테르
다이클로로메테인 160ml중 6-브로모-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(문헌[J. Org. Chem. 1974. 39, 3580]에 따라 제조됨) 8.30g(27.8mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 삼브롬화붕소 55.7ml(55.7mmol; 다이클로로메테인중 1M 용액)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 30분후에 용액을 10% 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 상기 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. n-헥세인:에틸 아세테이트(2:1 v/v)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 잔류물을 플래시-크로마토그래피하여서 생성물 5.7g(72%)을 연황색 고체로 제공하였다.
MS(ISP): 282.2(M-H+)
실시예 94
(R)-7- 브로모 -2- 사이클로프로필메틸 -8-(1-아이소프로필-피페리딘-4- 일옥시 )-4- 메틸 -3,4-다 이하이 드로-2H- 피라지노[1,2-a]인돌 -1-온
(R)-7-브로모-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(실시예 93), 수소화나트륨 및 1-(브로모메틸)사이 클로프로페인으로부터 실시예 17과 유사하게 표제 화합물을 합성하여서 생성물을 백색 고체(55%)로 제공하였다.
MS(ISP): 474.0(M+H+)
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 피복정을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 정제당
핵심물질:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로오즈 23.5mg 43.5mg
락토오즈 수화물 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
전분 글리콜산 나트륨 12.5mg 17.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 4.5mg
(핵심물질 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 피복물:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질(sieving)하고, 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 상기 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 가압하여서 각각 120 또는 350mg의 핵심물질을 생산하였다. 핵심물질을 전술한 필름 피복물 수용액/현탁액으로 래커칠(lacquer)하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토오즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 구성성분을 체질하고, 혼합하고, 2 크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산나트륨 최종 pH 7로 되도록 하는 양
주사액용 물 1.0ml으로 되도록 하는 양
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
경화 대두 오일 8.0mg
부분 경화 식물성 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4mg
황색 산화철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사케(sachet)를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토오즈, 미세 분말 1015.0mg
미정질 셀룰로오즈(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
카복시메틸 셀룰로오즈 나트륨 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0mg
스테아르산 마그네슘 10.0mg
향미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 및 카복시메틸 셀룰로오즈 나트륨과 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 사용하여 과립화하였다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사케에 충전시켰다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008049187393-PCT00017
    상기 식에서,
    A는 C 또는 N이고;
    r은 1 또는 2이며;
    R1은 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 하이드록시할로겐알킬; 저급 알칸오일; 저급 알킬설폰일; 저급 페닐설폰일; 저급 사이클로알킬알킬; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬; 헤테로사이클릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로사이클릴알킬; 및 -CH2-CO-NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 R14와 R15는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는 R14와 R15는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되고;
    R2, R2', R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 할로겐이며;
    G는
    Figure 112008049187393-PCT00018
    로부터 선택된 기이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R7은 저급 알킬이고;
    B는 CR13R13', O 및 S로부터 선택되며;
    R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 및 R13'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9와 R13은 함께 이중 결합을 형성하고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R11은 저급 알킬이며;
    R12는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소; 저급 알킬; 저급 하이드록시알킬; 저급 알콕시알킬; 저급 할로겐알킬; 저급 하이드록시할로겐알킬; 저급 알칸오일; 저급 알킬설폰일; 저급 페닐설폰일; 저급 사이클로알킬알킬; 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬; 및 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시할로겐알킬, 저급 알칸오일, 저급 알킬설폰일, 저급 페닐설폰일 및 저급 사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이, 페닐 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 시아노, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 페닐알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이, 헤테로아릴 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 페닐, 저급 알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -CH2-CO-NR14R15이고, 이 때 R14와 R15가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 치환되지 않거나 저급 알킬, 저급 할로겐알콕시 및 저급 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나 또는 R14와 R15가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자, 설핀일 기 또는 설폰일 기를 선택적으로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로겐, 할로겐알킬, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 옥소, 페닐, 벤질, 피리딜 및 카밤오일로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R2', R3 및 R3'중 하나가 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    r이 1인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    r이 2인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 C를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure 112008049187393-PCT00019
    를 나타내고, 이 때 m이 0, 1 또는 2이며, R6이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬 및 저급 페닐알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure 112008049187393-PCT00020
    를 나타내고, 이 때 p가 0, 1 또는 2이며, q가 0, 1 또는 2이고, B가 CR13R13', O 및 S로부터 선택되며, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 및 R13'이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9와 R13이 함께 이중 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0 또는 1이고, q가 0이며, B가 CR13R13'이고, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R13 및 R13'이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가 를 나타내고, 이 때 n이 0, 1 또는 2이며, R7이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    G가
    Figure 112008049187393-PCT00022
    를 나타내고, 이 때 q가 0, 1 또는 2이며, R11이 저급 알킬이고, R12가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-[3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4,-다이하이드로-2H-피라지 노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-[3-((2S,5S)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-4-메틸-8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-[3-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[ 1,2-a]인돌-1-온,
    2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-에틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-아이소프로필-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로 -에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-에틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-아세트아마이드,
    2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-N-메틸-아세트아마이드,
    2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라 지노[1,2-a]인돌-2-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    N-아이소프로필-2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-아세트아마이드,
    N,N-다이아이소프로필-2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-아세트아마이드,
    2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일]-N-페닐-아세트아마이드,
    2-벤질-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(3-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로 -2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-(2-플루오로-벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-(3-플루오로-벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-(4-플루오로-벤질)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
    3-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
    4-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-3-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-4-일메틸-3,4-다이하이드로 -2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(1-페닐-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-(3-하이드록시-프로필)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-(2-하이드록시-에틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-벤질-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-피리딘-2-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-피리딘-3-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-피리딘-4-일메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-페닐-[1,2,4]옥사다 이아졸-3-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일메틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-(3-하이드록시-프로필)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-(2-하이드록시-에틸)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-2-((R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-부틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-아세틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-벤젠설폰일-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-2-사이클로프로필메틸-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메톡시 메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-4-하이드록시메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-사이클로프로필메틸-9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-사이클로프로필메틸-9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    2-(2-메톡시-에틸)-9-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-10-클로로-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-10-브로모-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    7-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    7-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트 라이아자-플루오렌-1-온,
    7-[3-((2R,5R)-2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    7-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    2-사이클로프로필메틸-7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    7-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    7-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온,
    (R)-7-브로모-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-7-브로모-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온, 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (S)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-2-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    (R)-2-사이클로프로필메틸-8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    3-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
    4-[8-(1-아이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일메틸]-벤조니트릴,
    7-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3,4-다이하이드로-2H-2,4a,5-트라이아자-플루오렌-1-온, 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  22. 트라이알킬포스핀 또는 트라이페닐포스핀 및 아조 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 알코올을 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계;
    선택적으로, 화학식 IB의 화합물로 변형(transferring)시키는 단계; 및
    필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112008049187393-PCT00023
    [상기 식에서, A, r, 및 R1 내지 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다];
    화학식 III
    HO-G
    [상기 식에서, G는 상기 정의된 바와 같다];
    화학식 IA
    Figure 112008049187393-PCT00024
    [상기 식에서, R1은 수소이다];
    화학식 IB
    Figure 112008049187393-PCT00025
    [상기 식에서, R1은 수소 이외에 제 1 항에 정의된 바와 같은 기이다].
  23. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 22 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    H3 수용체 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 활성량을, 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  29. H3 수용체 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서,
    비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 용도.
  31. 리파아제 억제제, 식욕 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 및 체지방 대사를 자극시키는 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물의 비만을 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 항당뇨제의 치료적 유효량과 병용하여 또는 회합하여, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물의 II 유형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 리파아제 억제제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  34. 항당뇨제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 II 유형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  35. 지질 저하제에 의한 치료를 또한 받는 환자의 이상지질혈증을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  36. 신규한 화합물, 공정 및 방법 뿐만 아니라 실질적으로 전술한 바와 같은 화합물의 용도.
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