TW201443056A - 哌□并［１，２－ａ］吲哚－１－酮及［１，４］二氮呯并［１，２－ａ］吲哚－１－酮 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式I之化合物□其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基；R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；X為-CH2-或-CH2-CH2-；或關於其醫藥上可接受之酸加成鹽，關於其外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體。該等化合物可用於治療精神分裂症、強迫型人格障礙、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜退化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、癡呆、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙、唐氏症候群(Down syndrome)、自閉症系列障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、中風、放射治療、慢性壓力、神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命(methamphetamine)、苯環己哌啶(phencyclidine)及古柯鹼)濫用。

Description

哌 并[1,2-a]吲哚-1-酮及[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
本發明係關於通式I之化合物
其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基；R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；X為-CH2-或-CH2-CH2-；或關於其醫藥上可接受之酸加成鹽，關於其外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體。
現已證實本發明化合物可刺激神經幹細胞(NSC)之神經生成。神經生成發生於發育中的腦及成人腦中。概念上，此神經生成過程可分為四個步驟：(i)NSC之增生；(ii)NSC之神經元命運的決定；(iii)新神經元之存活及成熟；及(iv)新神經元整合成神經元網狀結構之功能性整合。
成人神經生成為終其一生發生於成人腦中之發育過程，藉以自成人神經幹細胞形成新功能性神經元。於生理條件下之組成型成人神經生成主要發生於兩個「神經生成性」腦區域，1)於海馬齒狀迴中之顆粒細胞下區(SGZ)，於該處形成新的齒狀顆粒細胞，2)側腦室之腦室下區(SVZ)，於該處形成新的神經元且接著藉由吻側遷移流(RMS)遷移至嗅球，變成中間神經元。
大量證據顯示，雖然海馬體成人神經生成在認知及情緒狀態中扮演重要的角色，但確切的功能仍具不確定性。據認為相當小數目之新生顆粒神經元會影響整體腦功能，此乃因其等係支配齒狀迴中之許多中間神經元，其各自抑制數百個成熟顆粒細胞，導致依賴神經生成之反饋抑制性。再配合引發反應之低閾值，新生神經元在此條件下隨極細微變化即觸發反應。此過程出現障礙時，可能在行為上出現與精神疾病相關之模式分離缺陷。例如，成人海馬體神經生成與認知及情緒能力(例如運動)相關聯，暴露於豐富環境及典型抗抑鬱藥時，可同時促使成人海馬體神經生成及認知及/或情緒狀態，而慢性壓力、抑鬱、睡眠剝奪及老化則會減低成人神經生成，並與負面認知及/或情緒狀態有關(Neuron 70，2011年5月26日，第582至588頁及第687至702頁；WO 2008/046072)。令人感興趣地，抗抑鬱藥促使海馬體成人神經生成，且其針對某些行為之效應則需要神經生成之刺激。一般認為，在正常生理條件下，其他成人CNS區域中之神經生成極受到限制，但可在諸如中風、及中樞與周邊腦損傷之損傷之後被誘發。
據此認為成人神經生成之刺激代表針對正常老化及尤其針對包括以下之各種神經退化及神經精神疾病之神經再生性之治療標靶：精神分裂症、強迫型人格障礙、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、癲癇症、視網膜退化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、癡呆、阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙(「化療腦」)、唐氏症候群(Down syndrome)、自閉症系列障礙、聽力損失(Neuroscience，167(2010)1216-1226；Nature Medicine，第11卷，編號3，(2005)，271-276)、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、中風、及因放射治療、慢性壓力、或神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命(methamphetamine)、苯環己哌啶(phencyclidine)及古柯鹼)濫用(US 2012/0022096)所致之紊亂。
因此，成人神經生成之化學刺激法可提供新的再生途徑及開發用於治療神經疾病及神經精神疾病之新穎藥物之可能性。
因此，本發明之目標係鑑定可調節神經生成之化合物。已發現式I之化合物在此領域具活性，且其可因此用於治療精神分裂症、強迫型人格障礙、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜退化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏症、癡呆、阿茲海默氏症、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙(「化療腦」)、唐氏症候群、自閉症系列障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症、中風、及由於放射治療、慢性壓力、或神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命、苯環己哌啶及古柯鹼)濫用所致之紊亂。
最適合使用式I化合物之適應症為阿茲海默氏症、抑鬱症、焦慮症及中風。
本發明係關於式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽，關於作為醫藥活性物質之該等化合物，關於其製備方法，及關於一種治療或預防與以下相關之疾病之用途：神經生成、精神分裂症、強迫型人格障礙、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜退 化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、帕金森氏症、癡呆、阿茲海默氏症、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙、唐氏症候群、自閉症系列障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症、中風、放射治療、慢性壓力、神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命、苯環己哌啶及古柯鹼)濫用，及關於包含式I化合物之醫藥組合物。
本說明書所採用一般術語不論該所述術語是否單獨出現或呈組合方式出現，均適用於下列定義。
如本文所用，術語「低碳數烷基」表示包含具有1至7個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈之飽和(即脂族)烴基。「烷基」之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似基團。較佳係具有1至4個碳原子之烷基。
如本文所用，術語「低碳數烯基」表示包含具有2至7個碳原子且其中包含至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈碳鏈之烴基，例如，-CH=CH2、-CH2CH=CH2及類似基團。
如本文所用，術語「低碳數炔基」表示包含具有2至7個碳原子且其中包含至少一個參鍵之直鏈或分支鏈碳鏈之烴基，例如，-C≡CH、-CH2-C≡CH及類似基團。
術語「烷氧基」表示基團-O-R’，其中R’為如上定義之低碳數烷基。
術語「鹵素」表示氯、溴、氟或碘。
術語「經氰基取代之低碳數烷基」表示如上定義之烷基中至少一個氫原子經氰基置換，例如，CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2CH2CN及類似基團。
術語「雜環烷基」表示具有5或6個環原子且包含至少一個N、S或O原子之非芳香系環，例如，嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫 嗎啉基、哌啶基、哌基、吡咯啶基、四氫呋喃基或四氫噻吩基。
術語「醫藥上可接受之鹽」或「醫藥上可接受之酸加成鹽」包括與諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似之無機及有機酸之鹽。
本發明之一個實施例為下式化合物：
其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基；R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體，例如，下述化合物：8-氟-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-6-異丁基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-6,10-二甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6,10-二甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
6-乙基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6-乙基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
6-烯丙基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
4-(8-氟-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-6-基)-丁腈
8-氯-6-異丁基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-6-(4-氟-苄基)-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氯-10-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
6-乙炔基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
6-異丁基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
8-氟-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氯-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-氟-10-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-6-甲腈
10-甲基-1-側氧基-6-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
8-甲基-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
6,8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
8-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
6-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮
10-甲基-6-嗎啉-4-基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈或 6-嗎啉-4-基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈。
本發明之另一個標的為下式化合物
其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基；R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、其外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體，例如，下述化合物：9-氟-7-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
9-氟-7-異丁基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
9-氯-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
9-氯-7-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
9-甲基-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1- 酮
11-甲基-7-(2-甲基丙基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
7,11-二甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
9-氯-11-甲基-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
9-氯-7,11-二甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
7-(2-甲基丙基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
7-(1,1-二側氧基-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
7-(1,1-二側氧基-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
11-甲基-7-嗎啉-4-基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈或7-嗎啉-4-基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈。
本發明之另一個標的為式I化合物
其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基； R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；X為-CH2-或-CH2-CH2-；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體，其係作為治療活性物質，用於治療以下疾病：精神分裂症、強迫型人格障礙、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜退化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏症、癡呆、阿茲海默氏症、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙、唐氏症候群、自閉症系列障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症、中風、放射治療、慢性壓力、神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命、苯環己哌啶及古柯鹼)濫用。
可採用相關技藝中已知方法來製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如，藉由下述方法，該方法包括：使下式之化合物
與下式之化合物反應
或若要形成氮碳鍵，則藉由包華德(Buchwald)偶聯反應，形成下式之化合物
其中該等取代基係如以上定義，及若需要，則將所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明式I化合物之製法可依連續或收斂合成路徑進行。本發明化合物之合成法示於以下反應圖1中。熟習此項技藝者已知進行該反應及純化所得產物之所需技術。下文中描述該等方法所使用之取代基及代號具有上文所指定的定義，除非另有相反說明。
更詳細地，式I之化合物可依下文所示方法、依實例中所示方法、或依類似方法來製備。熟習此項技藝者已知用於個別反應步驟之適宜反應條件。反應順序不受限於反應圖1呈現之反應順序，然而，可根據起始物質及其各自反應性自由地改變反應步驟之順序。起始物質可自市面購得或可依下文所示方法之類似方法、依發明說明或實例中所引述參考文獻中的方法、或依相關技藝中之已知方法來製備。
其中該等取代基係如上所述，及R4為低碳數烷基。
從式3之苯胺開始，製得對應的式4之肼。該等衍生物為經由式5中間物獲得式6之吲哚-2-羧酸酯之傳統吲哚合成法之起始點。使用自商品購得之式7試劑進行N-烷基化，可獲得式8之N-Boc保護之前驅物，其在脫去保護基之後轉化成式1之建構嵌段。與例如市售酸反應，獲得式I之最終化合物。
化合物之分離及純化
若需要，可藉由任何合適之分離或純化程序達成本文所述化合物及中間物之分離及純化，諸如(例如)：過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低或高壓液相層析或該等程序之組合。可參照下文的製法及實例獲得關於適宜分離及單離程序之明確說明。然而，當然亦可使用其他等效之分離或單離程序。
式I化合物之鹽
式I之化合物為鹼性，且可轉化成對應的酸加成鹽。該轉化法係利用至少化學計量之適宜酸處理來達成，諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸類，及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似酸類。通常，將游離鹼溶解於諸如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及類似溶劑之惰性有機溶劑中，及將酸添加於類似溶劑中。溫度維持在0℃至50℃之間。所得鹽會自發性沉澱或可藉由較低極性溶劑從溶液中析出。
藉由利用至少化學計量當量之適宜鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨、及類似物)處理，可轉化式I之鹼性化合物之酸加成鹽成為對應的游離鹼。
式I之化合物及其醫藥上適用之加成鹽具有有價值的藥理學性質。明確言之，已發現本發明之化合物具有神經性藥劑之活性。
根據下文所示試驗法來研究該等化合物。
神經生成性檢測法 神經幹細胞增生檢測法
依據藉由先前所述之雙重smad抑制性(Chambers,S.M.等人，Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling，Nature biotechnology，2009。27(3)：第275至80頁。)衍生得到之人類胚胎幹細胞所衍生神經幹細胞(NSC)之增生作用，測定小分子之神經性性質。
依據細胞培養4天後之ATP含量之增加程度(Promega：CellTiterGlo®)測定化合物效應。
取NSC解凍，歷經傳代3次以上進行擴增。在第14天，將NSC接種於塗覆聚鳥胺酸/層黏連蛋白之384孔板中，細胞密度為21,000個細 胞/cm2，培養基體積為38μl。
在細胞接種後4小時，添加2μl體積之化合物溶液。取化合物(水、5% DMSO)之原液稀釋，獲得範圍自8μM至8nM之劑量效應(11個點，稀釋倍數為2)。對照組係用於同步測定該等細胞之神經性質：陰性(中性)對照組為細胞培養基(最終DMSO濃度：0.25%)。
陽性對照組為：
1.細胞培養基+100ng/ml FGF2(最終DMSO濃度：0.1%)
2.細胞培養基+20ng/ml EGF(最終DMSO濃度：0.1%)
3.細胞培養基+100ng/ml Wnt3a(最終DMSO濃度：0.1%)
於37℃、5% CO2下培養4天後，定量各孔之ATP量。ATP濃度與細胞數成比例。使用Promega CellTiterGlo®套組定量ATP。CellTiterGlo®試劑包含溶胞緩衝劑、熱穩定螢光素酶(UltraGloTM重組螢光素酶)、鎂及蟲螢光素。蟲螢光素會與ATP反應，產生氧化蟲螢光素、AMP及光。發光信號與ATP含量成比例。
各分析板取16個陰性對照組孔平均值，來決定陰性(中性)對照組之數值。各化合物之神經性化合物效應計算法為(化合物/陰性對照組)*100。
從劑量效應曲線測定各測試化合物之EC150值。EC150為達成對照組(100%)之150%活性時之化合物濃度。
較佳化合物顯示EC150(μM)在<4.0μM範圍，如下表所示。
式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可(例如)呈醫藥製劑形式，作為藥物使用。該等醫藥製劑可(例如)呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、 硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，亦可(例如)呈栓劑形式經直腸投藥，或(例如)呈注射溶液形式依非經腸形式投藥。
式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可使用用於製備醫藥製劑之醫藥惰性無機或有機載劑加工處理。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似物均可例如作為錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之該等載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及類似物；然而，取決於活性物質之性質而定，軟明膠膠囊通常不需要載劑。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑為(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似物。諸如醇類、多元醇、甘油、植物油及類似物之佐劑可用於式(I)化合物之水可溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必要。用於栓劑之適宜載劑為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及類似物。
此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、助溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮味劑或抗氧化劑。其亦可包含再其他有治療價值的物質。
如早先所述，包含式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之藥物如同製造該等藥物之方法均為本發明之標的，該方法包括使一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及若需要時選用之一或多種其他有治療價值的物質，與一或多種治療惰性載劑一起形成蓋倫劑型。
如早先之進一步論述，以式(I)之化合物於製備適用於預防及/或治療上文所列舉疾病之藥物上之用途亦為本發明之標的。
劑量可在寬範圍內改變，且當然將配合在各特定情況下之個體需求。一般而言，口服或非經腸投藥之有效劑量係介於0.01至20mg/kg/天之間，針對所有所述適應症之較佳劑量為0.1至10mg/kg/ 天。用於體重70kg成人之日劑量相應地介於0.7至1400mg/天之間，較佳係介於7至700mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物：
製備程序
1.取項目1、2、3及4混合及使用純水造粒。
2.於50℃下乾燥該等顆粒。
3.讓該等顆粒通過適宜之研磨設備。
4.添加項目5且混合三分鐘；於適宜之加壓機上進行壓縮。
製備程序
1.在適宜之混合器中，取項目1、2及3混合30分鐘。
2添加項目4及5且混合3分鐘。
3.填充至適宜之膠囊中。
實驗部分 中間物
中間物1
6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
於室溫在氬氣氛圍下，將含市售商品7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯[CAS編號396076-60-1](1.04g，3.64mmol)之DMF(2.8ml)溶液逐滴添加至含氫化鈉[55至65%分散液](175mg，4.37mmol)之DMF(5.6ml)攪拌混合物中。隨後，讓該混合物於室溫下攪拌5min，接著添加市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](975mg，4.37mmol)，讓該溶液於室溫下攪拌15h。在冰浴中冷卻該溶液，及逐滴添加檸檬酸(10%，62ml)。讓該混合物於室溫下攪拌1h，及於隨後使用乙酸乙酯(2×70ml)萃取。利用鹽水(80ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)，然後蒸發。粗產物(2.04g)藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至80%)純化，提供呈淺黃色油狀物之7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.37g，88%)，MS(ISN)m/z=431.2[(M+H)+]。
步驟B
於0℃下，將三氟乙酸(4.79g，3.23ml，42.0mmol)逐滴添加至 經攪拌之含7-溴-1-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A)(1.43g，3.33mmol)之二氯甲烷(15.2ml)溶液中。隨後，讓該溶液於0℃下攪拌15min，繼而於室溫下攪拌30min。反應混合物蒸發，取殘留物質溶解於甲醇(15.2ml)中。添加碳酸鉀(1.83g，13.3mmol)及讓該混合物於室溫下攪拌17h。混合物蒸發，添加水(50ml)，及使用二氯甲烷(2×40ml)萃取該混合物。利用鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(0.86g)藉由與二氯甲烷(3ml)及庚烷(15ml)研磨而純化，提供呈灰白色固體之標題化合物(0.85g，90%)，MS(ISN)m/z=283.2[(M+H)+],mp 253.5℃。
中間物2
7-溴-9-氟-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯[CAS編號396076-60-1](0.25g，0.88mmol)及市售商品2,2-二側氧基-2λ'-[1,2,3]氧雜硫氮雜環己烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號521267-18-5](0.25g，1.06mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(黃色油狀物(0.29g，74%)，MS(ISP)m/z=443.2[(M+H)+])。
步驟B
從7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A)(0.29g，0.66mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(0.14g，71%)，MS(ISP)m/z=297.2[(M+H)+]，mp 249℃。
中間物3
(RS)-7-溴-9-氟-5-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯[CAS編號396076-60-1](1.25g，4.38mmol)及2,2-二側氧基-6-甲基-2λ'-[1,2,3]氧雜硫氮雜環己烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號1311368-91-8](1.32g，5.25mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-1-甲基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(黃色油狀物(0.38g，19%)，MS(ISP)m/z=457.2[(M+H)+])。
步驟B
從7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-1-甲基-丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A)(0.38g，0.83mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物淺黃色固體(0.2g，77%)，MS(ISP)m/z=313.1[(M+H)+]，mp 152.5℃。
中間物4
6-溴-8,9-二氟-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
使含市售商品2-溴-4,5-二氟苯胺(5g，24.0mmol)及鹽酸(25%，22.9ml)之攪拌混合物冷卻至0℃，以15min時間逐滴添加含亞硝酸鈉 (1.91g，27.6mmol)之水(15ml)溶液(溫度不應上升超過10℃)。讓該混合物於0℃下攪拌1h之後，在0℃下逐滴添加含氯化錫(II)(20.5g，108mmol)之鹽酸(25%，34.2ml)溶液(溫度不上升超過10℃)。讓該反應混合物於0℃下攪拌1h之後，藉由過濾收集形成的沉澱，及利用水及庚烷洗滌。將水(46ml)及氫氧化鈉溶液(37%，25ml)添加至粗產物中，及藉由二氯甲烷(3×70ml)萃取該混合物。利用鹽水(100ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。
粗產物(4.75g)進一步藉由與庚烷(25ml)研磨純化，提供呈淺棕色固體之(2-溴-4,5-二氟-苯基)-肼(4.29g，80%)，MS(EI)m/z=222.0[(M)+]，mp 98℃。
步驟B
使經攪拌之含(2-溴-4,5-二氟-苯基)-肼(步驟A)(4.29g，19.2mmol)之乙醇(13.8ml)溶液冷卻至0℃及於0℃下以15min逐滴添加含丙酮酸乙酯(2.39g，2.3ml，20.0mmol)之乙醇(4ml)溶液。讓該混合物於室溫下攪拌22h之後，使該混合物蒸發，提供呈淺棕色固體之粗製(Z)-2-[2-(2-溴-4,5-二氟-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯(6.18g，100%)，MS(ISP)m/z=323.0[(M+H)+]，mp 78℃，其未進一步純化即使用。
步驟C
讓(Z)-2-[2-(2-溴-4,5-二氟-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯(步驟B)(6.18g，19.2mmol)與市售商品伊頓試劑(Eaton's reagent)(7.7重量%五氧化磷之甲磺酸溶液)(46.6ml)之混合物於50℃下攪拌2h。隨後，小心地將該反應混合物倒入飽和碳酸鈉溶液(200ml)中，及添加碳酸氫鈉，以達到pH 8至9。使用二氯甲烷(3×70ml)萃取該反應混合物。利用鹽水(100ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(5.76g)進一步藉由矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯4：1)及與乙醚及庚烷之研磨法純化，提供呈淺棕色固體之7-溴-4,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯， MS(ISP)m/z=304.0[(M+H)+]，mp 214℃。
步驟D
從7-溴-4,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C)(1.16g，3.8mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](1.02g，4.56mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-4,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯淺棕色固體(1.6g，94%)，MS(ISP)m/z=449.0[(M+H)+]，mp 127℃。
步驟E
從7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-4,5-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D)(1.59g，3.55mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(1.05g，98%)，MS(ISP)m/z=303.1[(M+H)+]，mp 242.5℃。
中間物5
7-溴-9-氯-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品7-溴-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯[CAS編號1352896-41-3](1.15g，3.8mmol)及市售商品2,2-二側氧基-2λ'-[1,2,3]氧雜硫氮雜環己烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號521267-18-5](1.08g，4.56mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯淺黃色固體(1.48g，85%)，MS(ISP)m/z=461.2[(M+H)+]，mp 115.5℃。
步驟B
從7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A)(1.47g，3.2mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物淺黃色固體(0.88g，88%)，MS(ISP)m/z=314.9[(M+H)+]，mp 219℃。
中間物6
6-溴-8-氯-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品7-溴-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯[CAS編號1352896-41-3](1.15g，3.8mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](1.02g，4.56mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯黃色油狀物(1.36g，80%)，MS(ISP)m/z=447.0[(M+H)+]。
步驟B
從7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A)(1.35g，3.03mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(0.74g，82%)，MS(ISP)m/z=301.0[(M+H)+]，mp 247℃。
中間物7
6-溴-8-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯[CAS編號15936-72-8](0.32g，1.12mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](0.3g，1.35mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯橙色固體(0.41g，85%)，MS(ISP)m/z=325.4[(M+H)+]，mp 92.5℃。
步驟B
從7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A)(0.4g，0.95mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(0.23g，86%)，MS(ISP)m/z=279.3[(M+H)+]，mp 243℃。
中間物8
7-溴-9-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯[CAS編號1352896-41-3](0.32g，1.12mmol)及市售商品2,2-二側氧基-2λ'-[1,2,3]氧雜硫氮雜環己烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號521267-18-5](0.32g，1.35mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯灰白色固體(0.38g，78%)，MS(ISP)m/z=339.4[(M+H)+]，mp 107.5℃。
步驟B
從7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A)(0.38g，0.86mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(0.22g，86%)，MS(ISP)m/z=293.4[(M+H)+]，mp 232℃。
中間物9
6-溴-8-氯-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品2-溴-4-氯-苯胺(3.1g，15.0mmol)，依照中間物4步驟A之一般方法，製得(2-溴-4-氯-苯基)-肼灰白色固體(1.98g，60%)，MS(ISP)m/z=223.3[(M+H)+]，mp 102℃。
步驟B
使經攪拌之含(2-溴-4-氯-苯基)-肼(步驟A)(1.98g，8.94mmol)之乙醇(6.5ml)溶液冷卻至0℃及於0℃下以15min逐滴添加含市售商品2-酮基丁酸甲酯(1.08g，1.04ml，9.3mmol)之乙醇(2ml)溶液。於室溫下讓該混合物攪拌3h之後，使該混合物蒸發。粗產物(3.01g)藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化，提供呈淺黃色固體之(Z)-2-[(2-溴-4-氯-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(2.67g，94%)，MS(ISP)m/z=321.3[(M+H)+]，mp 67℃。
步驟C
於室溫下，將氯化鋅(6.26g，46.0mmol)添加至經攪拌之含(Z)-2-[(2-溴-4-氯-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(步驟B)(2.67g，8.35mmol)之乙酸(30ml)溶液，讓該混合物於回流條件下攪拌1h。隨後，將該反應混合物倒入冰/水(50ml)中，及藉由乙酸乙酯(2×50ml)萃取。利用 鹽水(50ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(2.5g)進一步藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至20%)及使用二乙醚(5ml)及庚烷(15ml)之研磨法純化，提供呈灰白色固體(2.02g，80%)之7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，MS(ISN)m/z=302.3[(M-H)-]，mp 163.5℃。
步驟D
從7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟C)(1.01g，3.34mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](0.895g，4.01mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯淺黃色油狀物(1.45g，97%)，MS(ISP)m/z=447.3[(M+H)+]。
步驟E
從7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D)(1.45g，3.25mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(0.9g，88%)，MS(ISP)m/z=315.2[(M+H)+]，mp 261℃。
中間物10
7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從7-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(中間物9，步驟C)(1.01g，3.34mmol)及市售商品2,2-二側氧基-2λ'-[1,2,3]氧雜硫氮雜環己烷- 3-羧酸第三丁酯[CAS編號521267-18-5](0.95g，4.01mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯淺黃色油狀物(1.4g，91%)，MS(ISP)m/z=461.3[(M+H)+]。
步驟B
從7-溴-1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基)-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟A)(1.4g，3.05mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(0.85g，85%)，MS(ISP)m/z=329.3[(M+H)+]，mp 232℃。
中間物11
6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品2-溴-4-氟-苯胺(1.7g，8.95mmol)，依照中間物4步驟A之一般方法，製得(2-溴-4-氟-苯基)-肼白色固體(1.63g，89%)，MS(ISP)m/z=205.1[(M+H)+]，mp 76℃。
步驟B
從(2-溴-4-氟-苯基)-肼(步驟A)(1.62g，7.9mmol)，依照中間物9步驟B之一般方法，製得呈橙色固體之(Z)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(2.03g，85%)，MS(ISP)m/z=303.3[(M+H)+]，mp 44℃。
步驟C
從(Z)-2-[(2-溴-4-氟-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(步驟B)(2.02g， 6.66mmol)，依照中間物9步驟C之一般方法，製得7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯淺黃色固體(1.62g，85%)，MS(ISN)m/z=286.3[(M-H)-]，mp 127℃。
步驟D
從7-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟C)(0.956g，3.34mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](0.895g，4.01mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯淺黃色固體(1.41g，98%)，MS(ISP)m/z=429.3[(M+H)+]，mp 110℃。
步驟E
從7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D)(1.39g，3.24mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(0.91g，95%)，MS(ISP)m/z=299.3[(M+H)+]，mp 229℃。
中間物12
6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡 并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
步驟A
將Boc-酸酐(0.71g，755μl，3.25mmol)及4-二甲基胺基吡啶(18.9mg，155μmol)添加至經攪拌之含市售商品4-胺基-3-溴-5-碘苄腈(0.5g，1.55mmol)之THF(7.7ml)溶液，及讓該溶液於室溫下攪拌3h。使該反應混合物蒸發，及藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至 50%)純化，提供淺黃色固體(0.74g)，隨後溶解於二氯甲烷(2.2ml)中，且冷卻至0℃。隨後，添加三氟乙酸(318mg，215μl，2.79mmol)，及讓該溶液於0℃下攪拌3h。添加飽和碳酸鈉溶液(5ml)及使用二氯甲烷(2×20ml)萃取該混合物。利用鹽水(30ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(0.69g)進一步藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至20%)及結晶法(庚烷)純化，提供呈灰白色固體之(2-溴-4-氰基-6-碘-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(0.42g，64%)，MS(ISN)m/z=421.3[(M-H)-]，mp 117.5℃。
步驟B
讓(2-溴-4-氰基-6-碘-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(步驟A)(413mg，0.98mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-炔(125mg，140μl，0.98mmol)、三乙胺(395mg，544μl，3.9mmol)、碘化亞銅(I)(5.58mg，29.3μmol)及氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)(34.3mg，48.8μmol)之混合物於室溫下攪拌3h。隨後，添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(297mg，292μl，1.95mmol)及DMF(1.58ml)，及讓該反應混合物於室溫下攪拌17h，倒入水(10ml)中，及使用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。利用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(0.51g)進一步藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化，提供呈淺黃色油狀物之7-溴-5-氰基-2-二乙氧基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.29g，64%)，MS(EI)m/z=422[(M)+]。
步驟C
將7-溴-5-氰基-2-二乙氧基甲基-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.29g，685μmol)溶解於THF(2ml)中且冷卻至0℃。隨後，快速添加鹽酸(37%，1.35g，1.14ml，13.7mmol)，及讓該混合物於0℃下攪拌15min及於室溫下攪拌5h。使該混合物冷卻(冰浴)，添加飽和碳酸鈉溶液(10ml)及使用乙酸乙酯(2×25ml)萃取該混合物。利用鹽水(30ml) 洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(0.18g)進一步藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化，提供呈橙色固體之7-溴-2-甲醯基-1H-吲哚-5-甲腈(0.17g，100%)，MS(ISN)m/z=247.4[(M-H)-]，mp 117.5℃。
步驟D
將氰化鈉(167mg，3.41mmol)及二氧化錳(297mg，3.41mmol)添加至經攪拌之含7-溴-2-甲醯基-1H-吲哚-5-甲腈(0.17g，683μmol)之MeOH(6.03ml)溶液中，讓該反應混合物於室溫下攪拌17h。使該混合物蒸發，添加水(20ml)及使用乙酸乙酯(2×15ml)萃取該混合物。利用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(0.11g)進一步藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯0至20%)純化，提供呈橙色固體之7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.105g，55%)，MS(ISN)m/z=279.3[(M-H)-]，mp 248℃。
步驟E
從7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟D)(1.21g，4.34mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](1.16g，5.2mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯淺黃色油狀物(1.74g，95%)，MS(ISP)m/z=423.3[(M+H)+]。
步驟F
從7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟A)(1.74g，4.12mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物淺棕色固體(0.93g，78%)，MS(ISP)m/z=288.4[(M+H)+]，mp 279℃。
中間物13
6-溴-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡 并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
步驟A
從市售商品2-溴-4-氰基-苯胺(10.0g，50.8mmol)，依照中間物4步驟A之一般方法，製得(2-溴-4-氰基-苯基)-肼白色固體(5.05g，47%)，MS(ISN)m/z=210.1[(M-H)-]，mp 115℃。
步驟B
從(2-溴-4-氰基-苯基)-肼(步驟A)(5.04g，23.8mmol)，依照中間物9步驟B之一般方法，製得呈棕色固體之(Z)-2-[(2-溴-4-氰基-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(7.33g，99%)，MS(ISN)m/z=310.3[(M-H)-]，mp 103℃。
步驟C
從(Z)-2-[(2-溴-4-氰基-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(步驟B)(7.22g，23.3mmol)，依照中間物9步驟C之一般方法，製得7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯灰白色固體(3.44g，50%)，MS(ISN)m/z=293.4[(M-H)-]，mp 248℃。
步驟D
從7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟C)(3.40g，11.6mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](3.11g，13.9mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯淺棕色泡沫狀物(3.88g，77%)，MS(ISP)m/z=436.5[(M+H)+]。
步驟E
從7-溴-1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D)(3.8g，8.71mmol)，依照中間物1步驟B之一般方 法，製得標題化合物灰白色固體(2.42g，91%)，MS(ISN)m/z=302.5[(M-H)-]，mp 313℃。
中間物14
7-溴-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
步驟A
從7-溴-5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(中間物16，步驟C)(3.71g，12.7mmol)及市售商品2,2-二側氧基-2λ'-[1,2,3]氧雜硫氮雜環己烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號521267-18-5](3.6g，15.2mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-5-氰基-3-甲基-1-[3-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]丙基]-吲哚-2-羧酸甲酯白色固體(5.61g，98%)，MS(ISP)m/z=451.3[(M+H)+]，mp 136℃。
步驟B
從7-溴-5-氰基-3-甲基-1-[3-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]丙基]-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟A)(5.61g，12.5mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(2.8g，71%)，MS(ISP)m/z=318.4[(M+H)+]，mp 249℃。
中間物15
6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品2-溴-4-甲氧基-苯胺(4.79g，23.7mmol)，依照中間物4步驟A之一般方法，製得(2-溴-4-甲氧基-苯基)-肼棕色固體(4.34g，84%)，MS(ISN)m/z=216.1[(M-H)-]，mp 70℃。
步驟B
從(2-溴-4-甲氧基-苯基)-肼(步驟A)(4.33g，15.9mmol)，依照中間物4步驟B之一般方法，製得(2Z)-2-[(2-溴-4-甲氧基苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯棕色固體(6.28g，99%)，MS(ISP)m/z=317.4[(M+H)+]，mp 69℃。
步驟C
從(2Z)-2-[(2-溴-4-甲氧基苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯(步驟B)(5.9g，18.7mmol)，依照中間物9步驟C之一般方法，製得7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯淺黃色固體(1.73g，31%)，MS(ISP)m/z=298.4[(M+H)+]，mp 121.5℃。
步驟D
從7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C)(1.0g，3.35mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](0.9g，4.03mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-5-甲氧基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-乙基}-吲哚-2-羧酸乙酯淺黃色油狀物(1.48g，100%)，MS(ISP)m/z=442.4[(M+H)+]。
步驟E
從7-溴-5-甲氧基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-乙基}-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D)(1.48g，3.35mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(0.91g，92%)，MS(ISP)m/z=295.5[(M+H)+]，mp 261℃。
中間物16
6-溴-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
從市售商品2-溴-4-三氟甲氧基-苯胺(5.0g，19.5mmol)，依照中間物4步驟A之一般方法，製得(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-肼棕色油狀物(2.64g，50%)，MS(ISP)m/z=271.1[(M+H)+]。
步驟B
從(2-溴-3,4-二氟-苯基)-肼(步驟A)(2.65g，9.78mmol)，依照中間物4步驟B之一般方法，製得(2Z)-2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯淺棕色固體(3.61g，100%)，MS(ISP)m/z=369.4[(M+H)+]，mp 65℃。
步驟C
從(2Z)-2-[(2-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯(步驟B)(3.44g，9.32mmol)，依照中間物4步驟C之一般方法，製得7-溴-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯灰白色固體(2.53g，77%)，MS(ISN)m/z=350.4[(M-H)-]，mp 117℃。
步驟D
從7-溴-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C)(1.18g，3.35mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](0.9g，4.02mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-乙基}-5-(三氟甲氧基)-吲哚-2-羧酸乙酯淺黃色油狀物(1.66g，100%)，MS(ISP) m/z=496.5[(M+H)+]。
步驟E
從7-溴-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-乙基}-5-(三氟甲氧基)-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D)(1.66g，3.35mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(1.04g，89%)，MS(ISN)m/z=349.4[(M+H)+]，mp 214℃。
中間物17
7-溴-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
步驟A
從7-溴-5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(中間物12，步驟D)(1.3g，4.66mmol)及市售商品2,2-二側氧基-2λ'-[1,2,3]氧雜硫氮雜環己烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號521267-18-5](1.33g，5.59mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得7-溴-5-氰基-1-{3-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-丙基}-吲哚-2-羧酸甲酯白色固體(1.15g，57%)，MS(ISP)m/z=438.3[(M+H)+]，mp 144℃。
步驟B
從7-溴-5-氰基-1-{3-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-丙基}-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟A)(1.15g，2.64mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(0.65g，81%)，MS(ISP)m/z=306.3[(M+H)+]，mp 256.5℃。
實例1 9-氟-7-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
讓7-溴-9-氟-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物2)(74.3mg，0.25mmol)、肆-三苯基膦鈀(28.9mg，25.0μmol)及碳酸鉀(104mg，0.75mmol)於DMF(1.66ml)中之混合物在室溫與氬氣氛圍下攪拌5min。接著添加市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(71.4μl，0.25mmol)，讓反應混合物於110℃下攪拌15h。隨後，使該反應混合物冷卻至室溫，倒入水(20ml)中及使用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。利用鹽水(1×20ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(90mg)藉由矽膠快速層析法[二氯甲烷-二氯甲烷/MeOH 9：1(20至80%)]及與乙醚(1ml)及庚烷(10ml)之研磨法純化，提供呈白色固體之標題化合物(58mg，44%)，MS(ISP)m/z=233.2[(M+H)+]，mp 198℃。
實例2 8-氟-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物1)(70.8mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(71.4μl，0.25mmol)，依照實例1之一般方法，製得標題化合物淺黃色固體(44mg，81%)，MS(ISP)m/z=219.2[(M+H)+]，mp 250.5℃。
實例3 8-氟-6-異丁基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
於室溫下將磷酸三鉀(106mg，0.5mmol)添加至6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(102mg，1.0mmol)於甲苯(3ml)中之混合物中，在超聲波槽中，利用氬氣吹掃該反應混合物5min。隨後，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(14.4mg，12.5μmol)及於回流條件下加熱該反應混合物5h。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入水(20ml)中，使用乙酸二乙酯(2×20ml)萃取。利用鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(120mg)進一步藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯，20至100%)及藉由二氯甲烷/庚烷之結晶法純化，提供呈灰白色固體之標題化合物(33mg，48%)，MS(ISP)m/z=275.5[(M+H)+]，mp 189℃。
實例4 8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
依照實例3之一般方法，使6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品異丙基酸(87.9mg，1.0mmol)反應，改獲得標題化合物白色固體(16mg，29%)(MS(ISP)m/z=219.5[(M+H)+]，mp 230℃)而非實例3之所需產物。
實例5 8-氟-6,10-二甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(71.4μl，0.25mmol)，依照實例1之一般方法，製得標題化合物白色固體(34mg，59%)，MS(ISP)m/z=233.5[(M+H)+]，mp 208℃。
實例6 8-氟-10-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
讓6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(149mg，0.5mmol)、第三丁醇鈉(72.1mg，0.75mmol)、(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(24.9mg，40.0μmol)、參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(18.3mg，20.0μmol)及嗎啉(87.1mg，87.1μl，1.0mmol)於甲苯(2ml)之混合物於100℃下攪拌21h。隨後，該反應混合物通過代卡利特矽藻土(Dicalite)過濾，使用乙酸乙酯洗滌所收集的固體，及蒸發有機相。粗產物(140mg)藉由矽膠快速層析法(二氯甲烷/MeOH，0至20%)純化，提供呈白色固體之標題化合物(22mg，14%)，MS(ISP)m/z=304.6[(M+H)+]，mp 226℃。
實例7 8-氯-6,10-二甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物9)(78.4mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(71.4μl，0.25mmol)，依照實例1之一般方法，製得標題化合物白色固體(43mg，69%)，MS(ISP)m/z=249.4[(M+H)+]，mp 251℃。
實例8 6-乙基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品乙基酸(73.9mg，1.0mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(35mg，57%)，MS(ISP)m/z=247.5[(M+H)+]，mp 177℃。
實例9 6-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(149mg，0.50mmol)及市售商品硫嗎啉1,1-二氧化物(135mg， 1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物白色固體(18mg，10%)，MS(ISP)m/z=352.5[(M+H)+]，mp 387℃。
實例10 8-氯-6-乙基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物9)(78.4mg，0.25mmol)及市售商品乙基酸(22.2mg，0.3mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(40mg，61%)，MS(ISP)m/z=263.5[(M+H)+]，mp 191℃。
實例11 6-烯丙基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品烯丙基酸(85.9mg，1.0mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(43mg，67%)，MS(ISP)m/z=259.4[(M+H)+]，mp 172℃。
實例12 8-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品異戊基酸(116mg，1.0mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(47mg，65%)，MS(ISP)m/z=289.5[(M+H)+]，mp 161℃。
實例13 4-(8-氟-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡 并[1,2-a]吲哚-6-基)-丁腈
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)丁腈(195mg，1.0mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(20mg，28%)，MS(ISP)m/z=286.4[(M+H)+]，mp 194℃。
實例14 8-氯-6-異丁基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物9)(78.4mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(102mg，1.0mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(32mg， 44%)，MS(ISP)m/z=291.6[(M+H)+]，mp 199℃。
實例15 8-氟-6-(4-氟-苄基)-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品2-(4-氟苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(76.7mg，0.325mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(58mg，71%)，MS(ISP)m/z=327.5[(M+H)+]，mp 178℃。
實例16 8-氟-10-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(149mg，0.50mmol)及市售商品草酸2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚酯(189mg，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(20mg，13%)，MS(ISP)m/z=316.5[(M+H)+]，mp 237℃。
實例17 8-氯-6-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物9)(157mg，0.5mmol)及市售商品硫嗎啉1,1-二氧化物(135mg，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物白色固體(8mg，4%)，MS(ISP)m/z=368.5[(M+H)+]，mp 386℃。
實例18 8-氯-10-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物9)(157mg，0.5mmol)及市售商品嗎啉(87.1mg，87.1μl，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物白色固體(6mg，4%)，MS(ISP)m/z=320.6[(M+H)+]，mp 207℃。
實例19 6-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡 并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
從6-溴-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈(中間物13)(152mg，0.50mmol)及市售商品硫嗎啉1,1-二氧化物(135mg，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物白色固體 (10mg，6%)，MS(ISP)m/z=359.5[(M+H)+]，mp 400℃。
實例20 6-乙炔基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
步驟A
於室溫下將三乙胺(579mg，797μl，5.72mmol)、6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(0.25g，0.84mmol)及市售商品乙炔基三甲基矽烷(124mg，175μl，1.26mmol)添加至經攪拌之三苯基膦(17.7mg，67.3μmol)、乙酸鈀(II)(7.56mg，33.7μmol)及碘化亞銅(I)(8.01mg，42.1μmol)於四氫呋喃(1ml)中之混合物中，讓反應混合物於70℃下攪拌23h。將該反應混合物倒入水(30ml)中，使用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。利用鹽水(30ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物(150mg深棕色固體)進一步藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯50至100%)純化，提供呈棕色固體之8-氟-10-甲基-6-三甲基矽烷基乙炔基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(43mg，16%)，MS(ISP)m/z=315.5[(M+H)+]，mp 194℃。
步驟B
於0℃下將碳酸鉀(9.45mg，68.4μmol)添加至經攪拌之含8-氟-10-甲基-6-三甲基矽烷基乙炔基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(步驟A)(43mg，137μmol)之甲醇(1ml)及四氫呋喃(1ml)溶液中，讓該反應混合物於0℃下攪拌2h。利用四氫呋喃(5ml)稀釋該反應混合物，過濾及蒸發。粗產物藉由矽膠快速層析法(乙酸乙酯)及研磨法(乙醚)純化，提供呈淺棕色固體之標題化合物(21mg，63%)，MS(ISP)m/z=243.5[(M+H)+]，mp 259℃。
實例21 6-異丁基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡 并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
從6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈(中間物12)(145mg，0.5mmol)及市售商品異丁基酸(204mg，2.0mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(78mg，58%)，MS(ISP)m/z=268.5[(M+H)+]，mp 260.5℃。
實例22 9-氟-7-異丁基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氟-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物2)(74.3mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(33mg，48%)，MS(ISP)m/z=275.6[(M+H)+]，mp 157℃。
實例23 8-氟-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物1)(70.8mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(33mg，51%)，MS(ISP) m/z=261.5[(M+H)+]，mp 229℃。
實例24 8-氟-10-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
將6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(149mg，0.5mmol)、碘化亞銅(I)(9.52mg，50.0μmol)、碳酸銫(228mg，0.7mmol)、2-環己酮羧酸乙酯(18.9mg，17.7μl，0.1mmol)及2,2,2-三氟乙醇(700mg，506μl，7.0mmol)之混合物在密封之微波管中，於110℃下加熱24h。使該反應混合物冷卻至室溫，過濾(代卡利特矽藻土)及利用乙酸乙酯洗滌。使有機層蒸發，粗產物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯20至80%)及結晶法(二氯甲烷/甲醇/庚烷)純化，提供呈白色固體之標題化合物(31mg，20%)，MS(ISP)m/z=317.4[(M+H)+]，mp 239℃。
實例25 9-氯-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物5)(78.4mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(28mg，39%)，MS(ISP)m/z=291.4[(M+H)+]，mp 186℃。
實例26 8-氯-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氯-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物6)(74.9mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(32mg，46%)，MS(ISP)m/z=277.4[(M+H)+]，mp 236℃。
實例27 8-氯-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-氯-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物6)(74.9mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(71.4μl，0.25mmol)，依照實例1之一般方法，製得標題化合物白色固體(22mg，37%)，MS(ISP)m/z=235.5[(M+H)+]，mp 263℃。
實例28 9-氯-7-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物5)(78.4mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(71.4μl，0.25mmol)，依照實例1之一般方法，製得標題 化合物白色固體(21mg，34%)，MS(ISP)m/z=249.4[(M+H)+]，mp 207℃。
實例29 8-氟-10-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-6-甲腈
於室溫下將氰化鋅(45.9mg，390μmol)添加至含6-溴-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物11)(0.1g，337μmol)之DMF(1.5ml)溶液，及在超聲波槽中，使用氬氣吹掃該反應混合物5min。隨後，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(26mg，22.5μmol)及讓該反應混合物於90℃下攪拌90min。將該反應混合物倒入2M碳酸鉀溶液(20ml)中，使用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。利用鹽水(20ml)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。粗產物進一步藉由矽膠快速層析法(乙酸乙酯)及研磨法(乙醚)純化，提供呈白色固體之標題化合物(67mg，82%)，MS(ISP)m/z=244.4[(M+H)+]，mp 265℃。
實例30 10-甲基-1-側氧基-6-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
步驟A
從市售商品4-胺基-3-三氟甲氧基-苄腈(1.0g，4.95mmol)，依照中間物4步驟A之一般方法，製得4-肼基-3-三氟甲氧基-苄腈淺綠色固 體(0.8g，75%)，MS(ISP)m/z=218.2[(M+H)+]，mp 127℃。
步驟B
從4-肼基-3-三氟甲氧基-苄腈(步驟A)(0.8g，3.68mmol)，依照中間物9步驟B之一般方法，製得呈棕色油狀物之(2Z)-2-[(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(1.14g，98%)，MS(ISP)m/z=316.4[(M+H)+]。
步驟C
從(2Z)-2-[(4-氰基-2-三氟甲氧基-苯基)-亞肼基]-丁酸甲酯(步驟B)(1.14g，3.62mmol)，依照中間物9步驟C之一般方法，製得5-氰基-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯淺黃色固體(0.46g，43%)，MS(ISN)m/z=299.5[(M+H)+]，mp 184℃。
步驟D
從5-氰基-3-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟C)(0.33g，1.11mmol)及市售商品2,2-二側氧基-[1,2,3]噁噻唑烷-3-羧酸第三丁酯[CAS編號459817-82-4](0.3g，1.33mmol)，依照中間物1步驟A之一般方法，製得5-氰基-3-甲基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-乙基}-7-三氟甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯淺黃色固體(0.45g，92%)，MS(ISP)m/z=442.5[(M+H)+]，mp 133℃。
步驟E
從5-氰基-3-甲基-1-{2-[(2-甲基丙-2-基)-氧基羰基胺基]-乙基}-7-三氟-甲氧基-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟D)(445mg，1.01mmol)，依照中間物1步驟B之一般方法，製得標題化合物白色固體(245mg，79%)，MS(ISP)m/z=310.5[(M+H)+]，mp 253℃。
實例31 8-甲基-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物7)(69.8mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(39mg，61%)，MS(ISP)m/z=257.6[(M+H)+]，mp 182℃。
實例32 9-甲基-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物8)(73.3mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(40mg，59%)，MS(ISP)m/z=271.6[(M+H)+]，mp 160℃。
實例33 6,8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物7)(69.8mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(71.4μl，0.25mmol)，依照實例1之一般方法，製得標題 化合物白色固體(21mg，39%)，MS(ISP)m/z=215.5[(M+H)+]，mp 253℃。
實例34 11-甲基-7-(2-甲基丙基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
從7-溴-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(中間物14)(79.5mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(41mg，56%)，MS(ISP)m/z=296.5[(M+H)+]，mp 235℃。
實例35 7,11-二甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
從7-溴-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(中間物14)(79.5mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(85.7μl，0.30mmol)，依照實例1之一般方法，製備標題化合物白色固體(53mg，84%)，MS(ISP)m/z=254.5[(M+H)+]，mp 255℃。
實例36 8-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物15)(73.8mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(35mg，51%)，MS(ISP)m/z=273.5[(M+H)+]，mp 175℃。
實例37 6-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-1-酮
從6-溴-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物16)(87.3mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(41mg，50%)，MS(ISP)m/z=327.4[(M+H)+]，mp 166℃。
實例38 9-氯-11-甲基-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮 (中間物10)(81.9mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物白色固體(42mg，55%)，MS(ISP)m/z=305.6[(M+H)+]，mp 176℃。
實例39 9-氯-7,11-二甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮
從7-溴-9-氯-11-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮(中間物10)(81.9mg，0.25mmol)及市售商品2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氮雜三硼雜環己烷(85.7μl，0.30mmol)，依照實例1之一般方法，製得標題化合物白色固體(49mg，75%)，MS(ISP)m/z=263.5[(M+H)+]，mp 198℃。
實例40 7-(2-甲基丙基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
從7-溴-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(中間物17)(76.0mg，0.25mmol)及市售商品異丁基酸(38.2mg，0.375mmol)，依照實例3之一般方法，製得標題化合物淺黃色固體(38mg，54%)，MS(ISP)m/z=282.5[(M+H)+]，mp 199℃。
實例41 10-甲基-6-嗎啉-4-基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-8- 甲腈
從6-溴-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈(中間物13)(100mg，0.33mmol)及市售商品嗎啉(31.5mg，31.1μl，0.36mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物淺黃色固體(4mg，4%)，MS(ISP)m/z=311.5[(M+H)+]，mp 276℃。
實例42 7-(1,1-二側氧基-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
從7-溴-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(中間物14)(159mg，0.5mmol)及市售商品硫嗎啉1,1-二氧化物(135mg，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(15mg，8%)，MS(ISP)m/z=373.5[(M+H)+]，mp 393℃。
實例43 7-(1,1-二側氧基-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
從7-溴-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(中間物17)(152mg，0.5mmol)及市售商品硫嗎啉1,1-二氧化物(135mg，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(13mg，7%)，MS(ISP)m/z=359.5[(M+H)+]，mp 404.5℃。
實例44 11-甲基-7-嗎啉-4-基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
從7-溴-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(中間物14)(159mg，0.5mmol)及市售商品嗎啉(87.1mg，87.1μl，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物灰白色固體(16mg，10%)，MS(ISP)m/z=325.5[(M+H)+]，mp 227℃。
實例45 7-嗎啉-4-基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈
從7-溴-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(中間物17)(152mg，0.5mmol)及市售商品嗎啉(87.1mg，87.1μl，1.0mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物淺黃色固體(34mg，22%)，MS(ISP)m/z=311.1[(M+H)+]，mp 221℃。
實例46 6-嗎啉-4-基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡 并[1,2-a]吲哚-8-甲腈
從6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈(中間物12)(85mg，0.29mmol)及市售商品嗎啉(51.1mg，51.1μl，0.58mmol)，依照實例6之一般方法，製得標題化合物淺灰色固體(28mg，32%)，MS(ISP)m/z=297.1[(M+H)+]，mp 280℃。

Claims (12)

  1. 一種式I之化合物 其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基；R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；X 為-CH2-或-CH2-CH2-；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體。
  2. 一種式IA之化合物，式IA係包含於如請求項1之式I， 其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基；R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧 雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體。
  3. 如請求項2之式IA化合物，其中該化合物為下列：8-氟-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-6-異丁基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-6,10-二甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氯-6,10-二甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮6-乙基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-乙基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮6-烯丙基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮4-(8-氟-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-6-基)-丁腈8-氯-6-異丁基-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-6-(4-氟-苄基)-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮 8-氯-10-甲基-6-嗎啉-4-基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基)-10-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈6-乙炔基-8-氟-10-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮6-異丁基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈8-氟-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氯-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-氟-10-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-6-甲腈10-甲基-1-側氧基-6-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈8-甲基-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮6,8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮8-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮6-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-1-酮10-甲基-6-嗎啉-4-基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈或6-嗎啉-4-基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡并[1,2-a]吲哚-8-甲腈。
  4. 一種式IB之化合物，式IB係包含於如請求項1之式I， 其中：R1 為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷氧基或氰基；R2 為氫、CF3或低碳數烷基；R3 為氫、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、雜環烷基、經氰基取代之低碳數烷基、氰基、經鹵素取代之苄基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基或為經鹵素取代之低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其對應鏡像異構體及/或光學異構體。
  5. 如請求項4之式IB化合物，其中該化合物為下列：9-氟-7-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮9-氟-7-異丁基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮9-氯-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮9-氯-7-甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮9-甲基-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮11-甲基-7-(2-甲基丙基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈7,11-二甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈9-氯-11-甲基-7-(2-甲基丙基)-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮9-氯-7,11-二甲基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-1-酮7-(2-甲基丙基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈 7-(1,1-二側氧基-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)-11-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈7-(1,1-二側氧基-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈11-甲基-7-嗎啉-4-基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈或7-嗎啉-4-基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-9-甲腈。
  6. 一種製備如請求項1至5中任一項定義之式I之化合物的方法，該方法包括：使下式之化合物： 與下式之化合物反應 或若要形成氮碳鍵，則進行包華德(Buchwald)偶聯反應，形成下式之化合物 其中取代基係如請求項1所述，且若需要，則將所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其係由如請求項6之方法製 得。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。
  9. 一種包含如請求項1至5中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物，其係用於治療精神分裂症、強迫型人格障礙、重度抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜退化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏症、癡呆、阿茲海默氏症、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙、唐氏症候群、自閉症系列障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症、中風、放射治療、慢性壓力、神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命(methamphetamine)、苯環己哌啶(phencyclidine)及古柯鹼)濫用。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物，其係用作治療活性物質，供治療：精神分裂症、強迫型人格障礙、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜退化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏症、癡呆、阿茲海默氏症、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙、唐氏症候群、自閉症系列障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症、中風、放射治療、慢性壓力、神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命、苯環己哌啶及古柯鹼)濫用。
  12. 一種如請求項1至5中任一項之化合物於製備用於治療性及/或預防性治療以下疾病之藥物上之用途：精神分裂症、強迫型人格障礙、嚴重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視 網膜退化、創傷性腦損傷、脊髓損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏症、癡呆、阿茲海默氏症、輕度認知受損、化學療法誘發之認知功能障礙、唐氏症候群、自閉症系列障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦共濟失調、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、亨丁頓氏症、中風、放射治療、慢性壓力、神經活性藥物(諸如酒精、鴉片、甲基安非他命、苯環己哌啶及古柯鹼)濫用。
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