KR101767329B1 - 피페라지노[1,2-a]인돌-1-온 및 [1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온 - Google Patents

피페라지노[1,2-a]인돌-1-온 및 [1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 이의 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015094242731-pct00089

상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R2는 수소, CF3 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
상기 화합물은 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료에 사용될 수 있다.

Description

피페라지노[1,2-a]인돌-1-온 및 [1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온{PIPERAZINO[1,2-A]INDOL-1-ONES AND [1,4]DIAZEPINO[1,2-A]INDOL-1-ONE}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 이의 광학이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015094242731-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R2는 수소, CF3 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
이제, 본 발명의 화합물은 신경 줄기 세포(NSC)로부터 신경 발생을 자극하는 것이 밝혀졌다. 신경 발생은 성장중인 뇌 및 성인 뇌에서 발생한다. 개념상으로, 신경 발생의 과정은 4단계로 나뉠 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런의 운명 결정; (iii) 새로운 뉴런의 생존 및 성숙; 및 (iv) 새로운 뉴런의 뉴런 네트워크로 기능적 통합.
성인 신경 발생은 새로운 기능적 뉴런이 성인 신경 줄기 세포로부터 발생되는 성인 뇌에서 전 생애에 걸쳐 발생하는 발달 중인 과정이다. 생리학적 조건하에서의 구조적 성인 신경 발생은 주로 하기 2개의 "신경성(neurogenic)" 뇌 영역에서 발생한다: 1) 새로운 치상 과립 세포가 생성되는 해마의 치상회의 과립하 지역(SGZ), 2) 새로운 뉴런이 생성된 후에 부리쪽 이동 줄기(rostral migratory stream, RMS)를 통해 후신경구로 이동하여 개재 뉴런이 되는 측뇌실의 부뇌실 지역(SVZ).
강력한 증거는, 정확한 기능은 밝혀지지 않았지만 성인 해마의 신경 발생이 인지 및 정서 상태에 중요한 역할을 하는 것을 시사한다. 비교적 작은 수의 신생의 미립 뉴런이 치상회 내의 많은 개재 뉴런을 자극하고, 이들 각각은 신경 발생-의존적 피드백 억제를 야기하는 수백의 성숙 미립 세포를 억제하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것이 주장되었다. 점화에 대한 저역치와 결합하여, 신생 뉴런은 맥락에서 매우 미세한 변화에 대한 반응을 촉발한다. 이러한 과정에서의 장애는 정신 질환과 관련된 패턴 구분에서의 결함으로 행동으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 성인 해마 신경 발생은 인지 및 정서 능력, 예를 들어 육체적 운동, 풍족한 환경에 대한 노출과 관련되고, 전형적 항우울제는 성인 해마 신경 발생 및 인지 및/또는 정서 상태를 부수적으로 촉진시키지만, 만성 스트레스, 우울증, 수면 박탈 및 노화는 성인 신경 발생을 감소시키며, 부정적 인지 및/또는 정서 상태와 관련된다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 -588 and pp 687 - 702]; WO 2008/046072). 흥미롭게도, 항우울제는 성인 해마 신경 발생을 촉진시키고, 특정 행동에 대한 이의 효과는 신경 발생의 자극을 요구한다. 다른 성인 CNS 영역에서 신경 발생은 일반적으로 정상적 생리학적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지나, 손상, 예컨대 뇌졸중 및 뇌의 중심부 및 주변부의 손상 후에 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경 발생의 자극은 정상적 노화, 및 특히 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실(문헌[Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276]) 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 장애(US 2012/0022096)를 포함하는 다양한 신경퇴화성 질병 및 신경정신병성 질병에 대한 신경-재생 치료적 표적을 나타내는 것으로 여겨진다. 따라서, 성인 신경 발생의 화학적 자극은, 신경병성 질병 및 신경정신병성 장애에 대한 신규한 약물을 개발하는 새로운 재생 방안 및 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경 발생을 조절하는 화합물을 규명하는 것이다. 화학식 I의 화합물이 이러한 영역에서 활성이고, 따라서 이는 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 폐해의 치료에 사용될 수 있음이 확인되었다.
화학식 I의 화합물에 대한 가장 바람직한 증상은 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 물질로서 화합물, 이의 제조 방법, 및 신경 발생과 관련된 장애, 예컨대 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료 또는 예방에서 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 나타나든 또는 조합으로 나타나든 상관없이 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 또는 탄소 분지쇄를 포함하는 포화, 즉 지방족 탄화수소 기를 의미한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합이 함유된, 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며, 예컨대 -C=CH2, -CH2-C=CH2 등이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합이 함유된, 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 탄화수소 기를 나타내며, 예컨대 -C≡CH, -CH2-C≡CH 등이 있다.
용어 "알콕시"는 R'가 상기 정의된 저급 알킬인 기 -O-R'를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
용어 "시아노로 치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 시아노로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내며, 예컨대 CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN 등이 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 N, S 또는 O 원자를 함유하며 5 또는 6개를 갖는 고리 원자를 갖는 비-방향족 고리를 나타내며, 예컨대 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로-티오페닐이 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산부가 염"은 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 가지는 염을 포괄한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 이의 광학이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure 112015094242731-pct00002
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R2는 수소, CF3 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이다.
화학식 IA의 화합물의 예는 하기와 같다:
8-플루오로-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-6-이소부틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-6,10-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-10-메틸-6-모폴린-4-일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-클로로-6,10-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
6-에틸-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-클로로-6-에틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
6-알릴-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-10-메틸-6-(3-메틸-부틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
4-(8-플루오로-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-일)-부티로니트릴,
8-클로로-6-이소부틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-6-(4-플루오로-벤질)-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-10-메틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-클로로-6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-클로로-10-메틸-6-모폴린-4-일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴,
6-에틴일-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
6-이소부틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴,
8-플루오로-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-10-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-클로로-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-클로로-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-플루오로-10-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴,
10-메틸-1-옥소-6-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴,
8-메틸-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
6,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
8-메톡시-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
6-(2-메틸프로필)-8-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
10-메틸-6-모폴린-4-일-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴, 또는
6-모폴린-4-일-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴.
본 발명의 추가의 목적은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 이의 광학이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure 112015094242731-pct00003
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R2는 수소, CF3 또는 저급 알킬이고;
R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이다.
화학식 IB의 화합물의 예는 하기와 같다:
9-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
9-플루오로-7-이소부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
9-클로로-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
9-클로로-7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
9-메틸-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
11-메틸-7-(2-메틸프로필)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
7,11-다이메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
9-클로로-11-메틸-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
9-클로로-7,11-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
7-(2-메틸프로필)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
11-메틸-7-모폴린-4-일-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴, 또는
7-모폴린-4-일-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴.
본 발명의 추가의 목적은, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용의 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 이의 광학이성질체이다:
[화학식 I]
Figure 112015094242731-pct00004
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 시아노이고;
R2는 수소, CF3 또는 저급 알킬이고;
R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시키거나, 또는 질소 탄소 결합을 형성하는 경우 부흐발트 커플링 반응에 의해 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112015094242731-pct00005
[화학식 2]
Figure 112015094242731-pct00006
[화학식 I]
Figure 112015094242731-pct00007
상기 식에서,
치환기는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015094242731-pct00008
상기에서, 치환기들은 상기에 기재된 바와 같고, R4는 저급 알킬이다.
화학식 3의 아닐린으로부터 출발하여 상응하는 화학식 4의 하이드라진을 제조하였다. 이러한 유도체는 화학식 5의 중간체를 통해 화학식 6의 인돌-2-카복시레이트를 수득하는 인돌 합성에 대한 출발 지점이다. 시판 중인 화학식 7의 시약을 사용하는 N-알킬화는 화학식 8의 N-Boc 보호된 전구체를 생성하고, 이는 보호기의 분할 후에 화학식 1의 구성 블록으로 전환된다. 예를 들어 시판 중인 보론산과의 반응은 화학식 I의 최종 화합물을 수득한다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산부가 염으로 전환될 수 있다. 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등, 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매를 가지는 용액으로부터 석출될 수 있다.
염기성의 화학식 I의 화합물의 산부가 염은 적어도 화학량론적 등가물의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 특히, 본 발명의 화합물은 신경성 제제로서 활성을 가짐이 발견되었다.
화합물은 하기에 주어진 시험에 따라 조사되었다.
신경 발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
과거에 개시된 바와 같이 이중 스마드(smad) 억제로부터 유도된 신경 줄기 세포(NSC)로부터 유도된 인간 배아 줄기 세포의 증식을 기반으로 소분자의 신경성 특성을 측정하였다(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.]).
화합물 응답을 4일 동안 항온처리한 후에, ATP 수준에 기반한 세포 증가에 의해 측정하였다(프로메가:셀티터글로(Promega:CellTiterGlo, 등록상표)). NSC를 해동하고 3가지 경로를 통해 확장하였다. 제14일에, NSC를 38 μL의 배지 부피중에서 21,000개의 세포/cm2의 세포 밀도로 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 384 웰 플레이트에 시딩하였다.
세포 시딩 후 4시간 후에, 화합물 용액을 2 μl의 부피에 첨가하였다. 화합물의 모액(물, 5 % DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM 범위의 투여량 응답을 수득한다. 세포의 신경성 특성을 측정하기 위해 대조군을 일관되게 수행하였다:
음성(중성) 대조군은 세포 배양 배지(최종 DMSO 농도: 0.25 %)이었다.
양성 대조군은 하기와 같았다:
1. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
2. 세포 배양 배지 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
3. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml Wnt3a (최종 DMSO 농도: 0.1 %)
37℃, 5 % CO2에서 항온처리 4일 후에, 웰 당 ATP의 양을 정량한다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀티터글로(등록상표) 키트를 사용함으로써 정량화된다. 셀티터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충제, 열안정성 루시페라제(울트라글로(UltraGlo, 상표명) 재조합형 루시페라제), 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린은 옥시루시페린, AMP 및 광을 생성하는 ATP와 반응한다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다.
음성(중성) 대조군의 값은 16개의 대조군 웰을 평균내어 각각의 분석 플레이트에 대해 측정된다. 신경성 화합물 응답은 (화합물/음성 대조군)*100으로 각각의 화합물에 대해 계산된다.
투여량 반응 곡선의 EC150 값은 각각의 시험 화합물에 대해 측정된다. EC150은 대조군(100 %)의 활성이 150 %에 도달될 때의 화합물 농도이다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 바람직한 화합물은 4.0 μM 미만 범위의 EC150(μM)을 나타낸다.
실시예 및 EC 150 데이터의 목록
Figure 112015094242731-pct00009
Figure 112015094242731-pct00010
Figure 112015094242731-pct00011
Figure 112015094242731-pct00012
Figure 112015094242731-pct00013
Figure 112015094242731-pct00014
Figure 112015094242731-pct00015
Figure 112015094242731-pct00016
Figure 112015094242731-pct00017
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이고; 그러나, 활성 물질의 특성에 따라 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필수적이지는 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제는 본 발명의 목적이고, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 제조하는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
또한, 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도는 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/ kg/일의 투여량이 개시된 모든 증상에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물
정제 제형(습식 제립법 )
Figure 112015094242731-pct00018
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 기구에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112015094242731-pct00019
제조 절차
1. 적합한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실험부
중간체
중간체 1
6-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00020
단계 A:
DMF(5.6 ml) 중의 수소화 나트륨(55 내지 65 % 분산액, 175 mg, 4.37 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 아르곤 대기하에 DMF(2.8 ml) 중의 시판 중인 에틸 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시레이트(CAS 번호 396076-60-1, 1.04 g, 3.64 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 975 mg, 4.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 시트르산(10 %, 62 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트(2 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 물질(2.04 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 80 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 연황색 오일(1.37 g, 88 %)로서 수득하였다. MS (ISN) m/z = 431.2 [(M+H)+].
단계 B:
다이클로로메탄(15.2 ml) 중의 에틸 7-브로모-1-(2-(tert-부톡시카본일아미노)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 A, 1.43 g, 3.33 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(4.79 g, 3.23 ml, 42.0 mmol)을 적가하였다. 이어서, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을을 증발시키고, 남은 물질을 메탄올(15.2 ml)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(1.83 g, 13.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(0.86 g)을 다이클로로메탄(3 ml) 및 헵탄(15 ml)으로 마쇄하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.85 g, 90 %)로서 수득하였다. MS (ISN) m/z = 283.2 [(M+H)+], mp 253.5℃.
중간체 2
7-브로모-9-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00021
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 에틸 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시레이트(CAS 번호 396076-60-1, 0.25 g, 0.88 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 521267-18-5, 0.25 g, 1.06 mmol)로부터 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 황색 오일(0.29 g, 74 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 443.2 [(M+H)+]
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 A, 0.29 g, 0.66 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(0.14 g, 71 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 297.2 [(M+H)+], mp 249℃.
중간체 3
(RS)-7-브로모-9-플루오로-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00022
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 에틸 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시레이트(CAS 번호 396076-60-1, 1.25 g, 4.38 mmol) 및 2,2-다이옥소-6-메틸-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 1311368-91-8, 1.32 g, 5.25 mmol)로부터 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-1-메틸-프로필)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 황색 오일(0.38 g, 19 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 457.2 [(M+H)+].
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-1-메틸-프로필)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 A, 0.38 g, 0.83 mmol)로부터 표제 화합물을 연황색 고체(0.2 g, 77 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 313.1 [(M+H)+], mp 152.5℃.
중간체 4
6-브로모-8,9-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00023
단계 A:
시판 중인 2-브로모-4,5-다이플루오로-아닐린(5 g, 24.0 mmol) 및 염산(25 %, 22.9 ml)의 교반된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(15 ml) 중의 질산 나트륨(1.91 g, 27.6 mmol)의 용액을 15분 동안 적가하였다(온도는 10℃를 초과해서는 안됨). 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 염산(25 %, 34.2 ml) 중의 염화 주석(II)(20.5 g, 108 mmol)을 0℃에서 적가하였다(온도는 10℃를 초과하지 않음). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하고 물 및 헵탄으로 세척하였다. 물(46 ml) 및 수산화 나트륨 용액(37 %, 25 ml)을 조질 생성물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 70 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(4.75 g)을 헵탄(25 ml)으로 마쇄하여 추가적으로 정제하여 (2-브로모-4,5-다이플루오로-페닐)-하이드라진을 연갈색 고체(4.29 g, 80 %)로서 수득하였다. MS (EI) m/z = 222.0 [(M)+], mp 98℃.
단계 B:
에탄올(13.8 ml) 중의 (2-브로모-4,5-다이플루오로-페닐)-하이드라진(단계 A, 4.29 g, 19.2 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 에탄올(4 ml) 중의 에틸 피루베이트(2.39 g, 2.3 ml, 20.0 mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 후에, 이를 증발시켜 조질 (Z)-에틸 2-[2-(2-브로모-4,5-다이플루오로-페닐)-하이드라조노]-프로파노에이트(6.18 g, 100 %)를 연갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. MS (ISP) m/z = 323.0 [(M+H)+], mp 78℃.
단계 C:
(Z)-에틸 2-[2-(2-브로모-4,5-다이플루오로-페닐)-하이드라조노]-프로파노에이트(단계 B, 6.18 g, 19.2 mmol) 및 시판 중인 이튼 시약(Eaton's reagent, 메탄설폰산 중 7.7 중량% 오산화 인 용액, 46.6 ml)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액(200 ml)에 주의하여 붓고, 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH를 8 내지 9에 도달시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 70 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(5.76 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 4:1) 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 다이에틸 에테르 및 헵탄으로 마쇄하여 에틸 7-브로모-4,5-다이플루오로-1H-인돌-2-카복시레이트를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 304.0 [(M+H)+], mp 214℃.
단계 D:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 에틸 7-브로모-4,5-다이플루오로-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 C, (1.16 g, 3.8 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 1.02 g, 4.56 mmol)로부터 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-4,5-다이플루오로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 연황색 고체(1.6 g, 94 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 449.0 [(M+H)+], mp 127℃.
단계 E:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-4,5-다이플루오로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 D, 1.59 g, 3.55 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(1.05 g, 98 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 303.1 [(M+H)+], mp 242.5℃.
중간체 5
7-브로모-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00024
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 에틸 7-브로모-5-클로로-1H-인돌-2-카복시레이트(CAS 번호 1352896-41-3, 1.15 g, 3.8 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 521267-18-5, 1.08 g, 4.56 mmol)로부터 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 연황색 고체(1.48 g, 85 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 461.2 [(M+H)+], mp 115.5℃.
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 A, 1.47 g, 3.2 mmol)로부터 표제 화합물을 연황색 고체(0.88 g, 88 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 314.9 [(M+H)+], mp 219℃.
중간체 6
6-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00025
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 에틸 7-브로모-5-클로로-1H-인돌-2-카복시레이트(CAS 번호 1352896-41-3, 1.15 g, 3.8 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 1.02 g, 4.56 mmol)로부터 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 황색 오일(1.36 g, 80 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 447.0 [(M+H)+].
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 A, 1.35 g, 3.03 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(0.74 g, 82 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 301.0 [(M+H)+], mp 247℃.
중간체 7
6-브로모-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00026
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 에틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트(CAS 번호 15936-72-8, 0.32 g, 1.12 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 0.3 g, 1.35 mmol)로부터 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 오렌지색 고체(0.41 g, 85 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 325.4 [(M+H)+], mp 92.5℃.
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 A, 0.4 g, 0.95 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(0.23 g, 86 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 279.3 [(M+H)+], mp 243℃.
중간체 8
7-브로모-9-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00027
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 에틸 7-브로모-5-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트(CAS 번호 1352896-41-3, 0.32 g, 1.12 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 521267-18-5, 0.32 g, 1.35 mmol)로부터 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 회백색 고체(0.38 g, 78 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 339.4 [(M+H)+], mp 107.5℃.
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 A, 0.38 g, 0.86 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(0.22 g, 86 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 293.4 [(M+H)+], mp 232℃.
중간체 9
6-브로모-8-클로로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00028
단계 A:
중간체 4, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 2-브로모-4-클로로-아닐린(3.1 g, 15.0 mmol)으로부터 (2-브로모-4-클로로-페닐)-하이드라진을 회백색 고체(1.98 g, 60 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 223.3 [(M+H)+], mp 102℃.
단계 B:
에탄올(6.5 ml) 중의 (2-브로모-4-클로로-페닐)-하이드라진(단계 A, 1.98 g, 8.94 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 에탄올(2 ml) 중의 시판 중인 메틸 2-케토부티레이트(1.08 g, 1.04 ml, 9.3 mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이를 증발시켰다. 조질 물질(3.01 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 20 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (Z)-2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)-하이드라조노]-부티르산 메틸 에스터(2.67 g, 94 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 321.3 [(M+H)+], mp 67℃.
단계 C:
아세트산(30 ml) 중의 (Z)-2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)-하이드라조노]-부티르산 메틸 에스터(단계 B, 2.67 g, 8.35 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 염화 아연(6.26 g, 46.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/물(50 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(2.5 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 20 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 추가적으로 정제하고 다이에틸 에테르(5 ml) 및 헵탄(15 ml)으로 마쇄하여 메틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트를 회백색 고체(2.02 g, 80 %)로서 수득하였다. MS (ISN) m/z = 302.3 [(M-H)-], mp 163.5℃.
단계 D:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 C, 1.01 g, 3.34 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 0.895 g, 4.01 mmol)로부터 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 연황색 오일(1.45 g, 97 %)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 447.3 [(M+H)+].
단계 E:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 D, 1.45 g, 3.25 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(0.9 g, 88 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 315.2 [(M+H)+], mp 261℃.
중간체 10
7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00029
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트(중간체 9, 단계 C, 1.01 g, 3.34 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 521267-18-5, 0.95 g, 4.01 mmol)로부터 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 메틸 에스터를 연황색 오일(1.4 g, 91 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 461.3 [(M+H)+].
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(3-tert-부톡시카본일아미노-프로필)-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 메틸 에스터(단계 A, 1.4 g, 3.05 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(0.85 g, 85 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 329.3 [(M+H)+], mp 232℃.
중간체 11
6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00030
단계 A:
중간체 4, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 2-브로모-4-플루오로-아닐린(1.7 g, 8.95 mmol)으로부터 (2-브로모-4-플루오로-페닐)-하이드라진을 백색 고체(1.63 g, 89 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 205.1 [(M+H)+], mp 76℃.
단계 B:
중간체 9, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-4-플루오로-페닐)-하이드라진(단계 A, 1.62 g, 7.9 mmol)으로부터 (Z)-2-[(2-브로모-4-플루오로-페닐)-하이드라조노]-부티르산 메틸 에스터(2.03 g, 85 %)를 오렌지색 고체로 제조하였다. MS (ISP) m/z = 303.3 [(M+H)+], mp 44℃.
단계 C:
중간체 9, 단계 C의 일반적 방법에 따라서, (Z)-2-[(2-브로모-4-플루오로-페닐)-하이드라조노]-부티르산 메틸 에스터(단계 B, 2.02 g, 6.66 mmol)로부터 메틸 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트를 연황색 고체(1.62 g, 85 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 286.3 [(M-H)-], mp 127℃.
단계 D:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 C, 0.956 g, 3.34 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 0.895 g, 4.01 mmol)로부터 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 연황색 고체(1.41 g, 98 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 429.3 [(M+H)+], mp 110℃.
단계 E:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 D, 1.39 g, 3.24 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(0.91 g, 95 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 299.3 [(M+H)+], mp 229℃.
중간체 12
6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00031
단계 A:
THF(7.7 ml) 중의 시판 중인 4-아미노-3-브로모-5-요오도벤조니트릴(0.5 g, 1.55 mmol)의 교반된 용액에 Boc-무수물(0.71 g, 755 μl, 3.25 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(18.9 mg, 155 μmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 50 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체(0.74 g)를 수득하고, 이어서 이를 다이클로로메탄(2.2 ml)에 용해시키고 냉각시켰다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(318 mg, 215 μl, 2.79 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 나트륨 용액(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(0.69 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 20 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하고 결정화하여(헵탄) (2-브로모-4-시아노-6-요오도-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.42 g, 64 %)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) m/z = 421.3 [(M-H)-], mp 117.5℃.
단계 B:
(2-브로모-4-시아노-6-요오도-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터(단계 A, 413 mg, 0.98 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-인(125 mg, 140 μl, 0.98 mmol), 트라이에틸아민(395 mg, 544 μl, 3.9 mmol), 요오드화 구리(I)(5.58 mg, 29.3 μmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)-염화 팔라듐(II)(34.3 mg, 48.8 μmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(297 mg, 292 μl, 1.95 mmol) 및 DMF(1.58 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 물(10 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(0.51 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 20 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 추가적 정제하여 7-브로모-5-시아노-2-다이에톡시메틸-인돌-1-카복시산 tert-부틸 에스터 (0.29 g, 64 %)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) m/z = 422 [(M)+].
단계 C:
7-브로모-5-시아노-2-다이에톡시메틸-인돌-1-카복시산 tert-부틸 에스터(0.29 g, 685 μmol)를 THF(2 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 염산(37 %, 1.35 g, 1.14 ml, 13.7 mmol)을 신속하게 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고(얼음 배쓰), 포화 탄산 나트륨 용액(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(0.18 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 20 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 7-브로모-2-포르밀-1H-인돌-5-카보니트릴(0.17 g, 100 %)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) m/z = 247.4 [(M-H)-], mp 117.5℃.
단계 D:
MeOH(6.03 ml) 중의 7-브로모-2-포르밀-1H-인돌-5-카보니트릴(0.17 g, 683 μmol)의 교반된 용액에 시안화 나트륨(167 mg, 3.41 mmol) 및 이산화 망간(297 mg, 3.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 물(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(0.11 g)을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 20 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 추가적 정제하여 메틸 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복시레이트(0.105 g, 55 %)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) m/z = 279.3 [(M-H)-], mp 248℃.
단계 E:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 D, 1.21 g, 4.34 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 1.16 g, 5.2 mmol)로부터 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-시아노-1H-인돌-2-카복시산 메틸 에스터를 연황색 오일(1.74 g, 95 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 423.3 [(M+H)+].
단계 F:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-시아노-1H-인돌-2-카복시산 메틸 에스터(단계 A, 1.74 g, 4.12 mmol)로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(0.93 g, 78 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 288.4 [(M+H)+], mp 279℃.
중간체 13
6-브로모-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00032
단계 A:
중간체 4, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 2-브로모-4-시아노-아닐린(10.0 g, 50.8 mmol)으로부터 (2-브로모-4-시아노-페닐)-하이드라진을 백색 고체(5.05 g, 47 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 210.1 [(M-H)-], mp 115℃.
단계 B:
중간체 9, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, (2-브로모-4-시아노-페닐)-하이드라진(단계 A, 5.04 g, 23.8 mmol)으로부터 (Z)-2-[(2-브로모-4-시아노-페닐)-하이드라조노]-부티르산 메틸 에스터(7.33 g, 99 %)를 갈색 고체로 제조하였다. MS (ISN) m/z = 310.3 [(M-H)-], mp 103℃.
단계 C:
중간체 9, 단계 C의 일반적 방법에 따라서, (Z)-2-[(2-브로모-4-시아노-페닐)-하이드라조노]-부티르산 메틸 에스터(단계 B, 7.22 g, 23.3 mmol)로부터 메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트를 회백색 고체(3.44 g, 50 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 293.4 [(M-H)-], mp 248℃.
단계 D:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 C, 3.40 g, 11.6 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 3.11 g, 13.9 mmol)로부터 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터를 연갈색 포말(3.88 g, 77 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 436.5 [(M+H)+].
단계 E:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-(2-tert-부톡시카본일아미노-에틸)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복시산 에틸 에스터(단계 D, 3.8 g, 8.71 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(2.42 g, 91 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 302.5 [(M-H)-], mp 313℃.
중간체 14
7-브로모-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00033
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복시레이트(중간체 16, 단계 C, 3.71 g, 12.7 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 521267-18-5, 3.6 g, 15.2 mmol)로부터 메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1-[3-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]프로필]-인돌-2-카복시레이트를 백색 고체(5.61 g, 98 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 451.3 [(M+H)+], mp 136℃.
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1-[3-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]프로필]-인돌-2-카복시레이트(단계 A, 5.61 g, 12.5 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(2.8 g, 71 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 318.4 [(M+H)+], mp 249℃.
중간체 15
6-브로모-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00034
단계 A:
중간체 4, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 2-브로모-4-메톡시-아닐린(4.79 g, 23.7 mmol)으로부터 (2-브로모-4-메톡시-페닐)-하이드라진을 갈색 고체(4.34 g, 84 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 216.1 [(M-H)-], mp 70℃.
단계 B:
중간체 4, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, (2-브로모-4-메톡시-페닐)-하이드라진(단계 A, 4.33 g, 15.9 mmol)으로부터 에틸(2Z)-2-[(2-브로모-4-메톡시페닐)-하이드라진일리덴]-프로파노에이트를 갈색 고체(6.28 g, 99 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 317.4 [(M+H)+], mp 69℃.
단계 C:
중간체 9, 단계 C의 일반적 방법에 따라서, 에틸(2Z)-2-[(2-브로모-4-메톡시페닐)-하이드라진일리덴]-프로파노에이트(단계 B, 5.9 g, 18.7 mmol)로부터 에틸 7-브로모-5-메톡시-1H-인돌-2-카복시레이트를 연황색 고체(1.73 g, 31 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 298.4 [(M+H)+], mp 121.5℃.
단계 D:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 에틸 7-브로모-5-메톡시-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 C, 1.0 g, 3.35 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 0.9 g, 4.03 mmol)로부터 에틸 7-브로모-5-메톡시-1-{2-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-에틸}-인돌-2-카복시레이트를 연황색 오일(1.48 g, 100 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 442.4 [(M+H)+].
단계 E:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 에틸 7-브로모-5-메톡시-1-{2-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-에틸}-인돌-2-카복시레이트(단계 D, 1.48 g, 3.35 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(0.91 g, 92 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 295.5 [(M+H)+], mp 261℃.
중간체 16
6-브로모-8-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00035
단계 A:
중간체 4, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 2-브로모-4-트라이플루오로메톡시-아닐린(5.0 g, 19.5 mmol)으로부터 (2-브로모-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진을 갈색 오일(2.64 g, 50 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 271.1 [(M+H)+].
단계 B:
중간체 4, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, (2-브로모-3,4-다이플루오로-페닐)-하이드라진(단계 A, 2.65 g, 9.78 mmol)으로부터 에틸(2Z)-2-[(2-브로모-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진일리덴]-프로파노에이트를 연갈색 고체(3.61 g, 100 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 369.4 [(M+H)+], mp 65℃.
단계 C:
중간체 4, 단계 C의 일반적 방법에 따라서, 에틸(2Z)-2-[(2-브로모-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진일리덴]-프로파노에이트(단계 B, 3.44 g, 9.32 mmol)로부터 에틸 7-브로모-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복시레이트를 회백색 고체(2.53 g, 77 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 350.4 [(M-H)-], mp 117℃.
단계 D:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 에틸 7-브로모-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복시레이트(단계 C, 1.18 g, 3.35 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 459817-82-4, 0.9 g, 4.02 mmol)로부터 에틸 7-브로모-1-{2-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-에틸}-5-(트라이플루오로메톡시)-인돌-2-카복시레이트를 연황색 오일(1.66 g, 100 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 496.5 [(M+H)+].
단계 E:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 에틸 7-브로모-1-{2-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-에틸}-5-(트라이플루오로메톡시)-인돌-2-카복시레이트(단계 D, 1.66 g, 3.35 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(1.04 g, 89 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 349.4 [(M+H)+], mp 214℃.
중간체 17
7-브로모-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00036
단계 A:
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복시레이트(중간체 12, 단계 D, 1.3 g, 4.66 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복시산 tert-부틸 에스터(CAS 번호 521267-18-5, 1.33 g, 5.59 mmol)로부터 메틸 7-브로모-5-시아노-1-{3-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-프로필}-인돌-2-카복시레이트를 백색 고체(1.15 g, 57 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 438.3 [(M+H)+], mp 144℃.
단계 B:
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 메틸 7-브로모-5-시아노-1-{3-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-프로필}-인돌-2-카복시레이트(단계 A, 1.15 g, 2.64 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(0.65 g, 81 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 306.3 [(M+H)+], mp 256.5℃.
실시예 1
9-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00037
DMF(1.66 ml) 중 7-브로모-9-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 2) (74.3 mg, 0.25 mmol), 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(28.9 mg, 25.0 μmol) 및 칼륨 카보네이트(104 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 그 후 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(71.4 μl, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(1 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 물질(90 mg)을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피[다이클로로메탄 - 다이클로로메탄/MeOH 9:1(20-80 %)]로 정제하고, 다이에틸 에터(1 ml) 및 헵탄(10 ml)으로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체(58 mg, 44 %)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 233.2 [(M+H)+], mp 198℃.
실시예 2
8-플루오로-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00038
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 1) (70.8 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(71.4 μl, 0.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(44 mg, 81 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 219.2 [(M+H)+], mp 250.5℃.
실시예 3
8-플루오로-6-이소부틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00039
톨루엔(3 ml) 중 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(102 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 제삼인산칼륨(106 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 초음파 욕에서 5 분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 그 후 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(14.4 mg, 12.5 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 조건 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 ml)에 붓고, 다이에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(120 mg)을 추가로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트, 20-100 %)로 정제하고, 다이클로로메탄/ 헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체(33 mg, 48 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 275.5 [(M+H)+], mp 189℃.
실시예 4
8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00040
목적 생성물을 제외하고는 실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소프로필붕소산(87.9 mg, 1.0 mmol)의 반응에 의해 표제 화합물을 백색 고체(16 mg, 29 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 219.5 [(M+H)+], mp 230℃.
실시예 5
8-플루오로-6,10-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00041
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(71.4 μl, 0.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(34 mg, 59 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 233.5 [(M+H)+], mp 208℃
실시예 6
8-플루오로-10-메틸-6-모폴린-4-일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00042
톨루엔(2 ml) 중 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (149 mg, 0.5 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(72.1 mg, 0.75 mmol), (R)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(24.9 mg, 40.0 μmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0) (18.3 mg, 20.0 μmol) 및 모폴린(87.1 mg, 87.1 μl, 1.0 mmol)의 혼합물을 21시간 동안 100℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 다이칼라이트(Dicalite)를 통해 여과시키고, 수집된 고체를 다이에틸아세테이트로 세척하고, 유기 상을 증발시켰다. 조질 생성물(140 mg)을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH, 0-20 %)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(22 mg, 14 %)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 304.6 [(M+H)+], mp 226℃.
실시예 7
8-클로로-6,10-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00043
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 9) (78.4 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(71.4 μl, 0.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(43 mg, 69 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 249.4 [(M+H)+], mp 251℃.
실시예 8
6-에틸-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00044
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 에틸붕소산(73.9 mg, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(35 mg, 57 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 247.5 [(M+H)+], mp 177℃.
실시예 9
6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00045
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (149 mg, 0.50 mmol) 및 시판 중인 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(135 mg, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(18 mg, 10 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 352.5 [(M+H)+], mp 387℃.
실시예 10
8-클로로-6-에틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00046
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 9) (78.4 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 에틸붕소산(22.2 mg, 0.3 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(40 mg, 61 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 263.5 [(M+H)+], mp 191℃.
실시예 11
6-알릴-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00047
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 알릴붕소산(85.9 mg, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(43 mg, 67 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 259.4 [(M+H)+], mp 172℃.
실시예 12
8-플루오로-10-메틸-6-(3-메틸-부틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00048
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소펜틸붕소산(116 mg, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(47 mg, 65 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 289.5 [(M+H)+], mp 161℃.
실시예 13:
4-(8-플루오로-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-일)-부티로니트릴
Figure 112015094242731-pct00049
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)부탄니트릴(195 mg, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(20 mg, 28 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 286.4 [(M+H)+], mp 194℃.
실시예 14
8-클로로-6-이소부틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00050
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 9) (78.4 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(102 mg, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(32 mg, 44 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 291.6 [(M+H)+], mp 199℃.
실시예 15
8-플루오로-6-(4-플루오로-벤질)-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00051
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2-(4-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(76.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(58 mg, 71 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 327.5 [(M+H)+], mp 178℃.
실시예 16
8-플루오로-10-메틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00052
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (149 mg, 0.50 mmol) 및 시판 중인 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(189 mg, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(20 mg, 13 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 316.5 [(M+H)+], mp 237℃.
실시예 17
8-클로로-6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00053
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 9) (157 mg, 0.5 mmol) 및 시판 중인 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(135 mg, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(8 mg, 4 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 368.5 [(M+H)+], mp 386℃.
실시예 18
8-클로로-10-메틸-6-모폴린-4-일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00054
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 9) (157 mg, 0.5 mmol) 및 시판 중인 모폴린(87.1 mg, 87.1 μl, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(6 mg, 4 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 320.6 [(M+H)+], mp 207℃.
실시예 19
6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00055
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴(중간체 13) (152 mg, 0.50 mmol) 및 시판 중인 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(135 mg, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(10 mg, 6 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 359.5 [(M+H)+], mp 400℃.
실시예 20
6-에틴일-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00056
단계 A
테트라하이드로푸란(1 ml) 중 트라이페닐포스핀(17.7 mg, 67.3 μmol), 팔라듐(II)아세테이트(7.56 mg, 33.7 μmol) 및 구리(I)요오다이드(8.01 mg, 42.1 μmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 트라이에틸아민(579 mg, 797 μl, 5.72 mmol), 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (0.25 g, 0.84 mmol) 및 시판 중인 에틴일트라이메틸실란(124 mg, 175 μl, 1.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 23 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(30 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물(150 mg 암갈색 고체)를 추가로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 50-100 %)로 정제하여 8-플루오로-10-메틸-6-트라이메틸실란일에틴일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온을 갈색 고체(43 mg, 16 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 315.5 [(M+H)+], mp 194℃.
단계 B
메탄올(1 ml) 및 테트라하이드로푸란(1 ml) 중 8-플루오로-10-메틸-6-트라이메틸실란일에틴일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(단계 A) (43 mg, 137 μmol)의 교반된 용액에 0℃에서 칼륨 카보네이트(9.45 mg, 68.4 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5 ml)으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(다이에틸 아세테이트)로 정제하고, 마쇄하여(다이에틸 에터) 표제 화합물을 연갈색 고체(21 mg, 63 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 243.5 [(M+H)+], mp 259℃.
실시예 21
6-이소부틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00057
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴(중간체 12) (145 mg, 0.5 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(204 mg, 2.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(78 mg, 58 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 268.5 [(M+H)+], mp 260.5℃.
실시예 22
9-플루오로-7-이소부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00058
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 2) (74.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(33 mg, 48 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 275.6 [(M+H)+], mp 157℃.
실시예 23
8-플루오로-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00059
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 1) (70.8 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(33 mg, 51 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 261.5 [(M+H)+], mp 229℃.
실시예 24
8-플루오로-10-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00060
6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (149 mg, 0.5 mmol), 구리(I)요오다이드(9.52 mg, 50.0 μmol), 세슘 카보네이트(228 mg, 0.7 mmol), 에틸 2-사이클로헥산온카복실레이트(18.9 mg, 17.7 μl, 0.1 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(700 mg, 506 μl, 7.0 mmol)의 혼합물을 밀봉된 마이크로파 튜브에서 24시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고(다이칼라이트), 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고, 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 20-80%)로 정제하고, 결정화시켜(다이클로로메탄/메탄올/헵탄) 표제 화합물을 백색 고체(31 mg, 20 %)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 317.4 [(M+H)+], mp 239℃.
실시예 25
9-클로로-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00061
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 5) (78.4 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(28 mg, 39 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 291.4 [(M+H)+], mp 186℃.
실시예 26
8-클로로-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00062
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 6) (74.9 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(32 mg, 46 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 277.4 [(M+H)+], mp 236℃.
실시예 27
8-클로로-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00063
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 6) (74.9 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(71.4 μl, 0.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(22 mg, 37 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 235.5 [(M+H)+], mp 263℃.
실시예 28
9-클로로-7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00064
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 5) (78.4 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(71.4 μl, 0.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(21 mg, 34 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 249.4 [(M+H)+], mp 207℃.
실시예 29
8-플루오로-10-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00065
DMF(1.5 ml) 중 6-브로모-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 11) (0.1 g, 337 μmol)의 용액에 아연 시아나이드(45.9 mg, 390 μmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 초음파 욕에서 아르곤으로 퍼징하였다. 그 후 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, 22.5 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 분 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 칼륨 카보네이트 용액(20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질 생성물을 추가로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고, 마쇄하여(다이에틸 에터) 표제 화합물을 백색 고체(67 mg, 82 %)로서 수득하였다. MS (ISP) m/z = 244.4 [(M+H)+], mp 265℃.
실시예 30
10-메틸-1-옥소-6-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00066
단계 A
중간체 4, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 시판 중인 4-아미노-3-트라이플루오로메톡시-벤조니트릴(1.0 g, 4.95 mmol)로부터 4-하이드라진일-3-트라이플루오로메톡시-벤조니트릴을 연녹색 고체(0.8 g, 75 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 218.2 [(M+H)+], mp 127℃.
단계 B
중간체 9, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 4-하이드라진일-3-트라이플루오로메톡시-벤조니트릴(단계 A) (0.8 g, 3.68 mmol)로부터 메틸(2Z)-2-[(4-시아노-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진일리덴]-부타노에이트(1.14 g, 98 %)를 갈색 오일로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 316.4 [(M+H)+].
단계 C
중간체 9, 단계 C의 일반적 방법에 따라서, 메틸(2Z)-2-[(4-시아노-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진일리덴]-부타노에이트(단계 B) (1.14 g, 3.62 mmol)로부터 메틸 5-시아노-3-메틸-7-(트라이플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트를 연황색 고체(0.46 g, 43 %)로서 제조하였다. MS (ISN) m/z = 299.5 [(M+H)+], mp 184℃.
단계 D
중간체 1, 단계 A의 일반적 방법에 따라서, 메틸 5-시아노-3-메틸-7-(트라이플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트(단계 C) (0.33 g, 1.11 mmol) 및 시판 중인 2,2-다이옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스터 [CAS 번호 459817-82-4] (0.3 g, 1.33 mmol)로부터 메틸 5-시아노-3-메틸-1-{2-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-에틸}-7-트라이플루오로메톡시-인돌-2-카복실레이트를 연황색 고체(0.45 g, 92 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 442.5 [(M+H)+], mp 133℃.
단계 E
중간체 1, 단계 B의 일반적 방법에 따라서, 메틸 5-시아노-3-메틸-1-{2-[(2-메틸프로판-2-일)-옥시카본일아미노]-에틸}-7-트라이플루오로-메톡시-인돌-2-카복실레이트(단계 D) (445 mg, 1.01 mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체(245 mg, 79 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 310.5 [(M+H)+], mp 253℃.
실시예 31
8-메틸-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00067
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 7) (69.8 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(39 mg, 61 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 257.6 [(M+H)+], mp 182℃.
실시예 32
9-메틸-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00068
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 8) (73.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(40 mg, 59 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 271.6 [(M+H)+], mp 160℃.
실시예 33
6,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00069
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 7) (69.8 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(71.4 μl, 0.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(21 mg, 39 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 215.5 [(M+H)+], mp 253℃.
실시예 34
11-메틸-7-(2-메틸프로필)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00070
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴(중간체 14) (79.5 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(41 mg, 56 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 296.5 [(M+H)+], mp 235℃.
실시예 35
7,11-다이메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00071
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴(중간체 14) (79.5 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(85.7 μl, 0.30 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(53 mg, 84 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 254.5 [(M+H)+], mp 255℃.
실시예 36
8-메톡시-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00072
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 15) (73.8 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(35 mg, 51 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 273.5 [(M+H)+], mp 175℃.
실시예 37
6-(2-메틸프로필)-8-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00073
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-8-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 16) (87.3 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(41 mg, 50 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 327.4 [(M+H)+], mp 166℃.
실시예 38
9-클로로-11-메틸-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00074
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 10) (81.9 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(42 mg, 55 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 305.6 [(M+H)+], mp 176℃.
실시예 39
9-클로로-7,11-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온
Figure 112015094242731-pct00075
실시예 1의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-9-클로로-11-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온(중간체 10) (81.9 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(85.7 μl, 0.30 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(49 mg, 75 %)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 263.5 [(M+H)+], mp 198℃.
실시예 40
7-(2-메틸프로필)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00076
실시예 3의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴(중간체 17) (76.0 mg, 0.25 mmol) 및 시판 중인 이소부틸붕소산(38.2 mg, 0.375 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(38 mg, 54%)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 282.5 [(M+H)+], mp 199℃.
실시예 41
10-메틸-6-모폴린-4-일-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00077
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴(중간체 13) (100 mg, 0.33 mmol) 및 시판 중인 모폴린(31.5 mg, 31.1 μl, 0.36 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(4 mg, 4%)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 311.5 [(M+H)+], mp 276℃.
실시예 42
7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00078
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴(중간체 14) (159 mg, 0.5 mmol) 및 시판 중인 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(135 mg, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(15 mg, 8%)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 373.5 [(M+H)+], mp 393℃.
실시예 43
7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00079
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴(중간체 17) (152 mg, 0.5 mmol) 및 시판 중인 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(135 mg, 1.0 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(13 mg, 7%)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 359.5 [(M+H)+], mp 404.5℃.
실시예 44
11-메틸-7-모폴린-4-일-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00080
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴(중간체 14) (159 mg, 0.5 mmol) 및 시판 중인 모폴린(87.1 mg, 87.1 μl, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(16 mg, 10%)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 325.5 [(M+H)+], mp 227℃.
실시예 45
7-모폴린-4-일-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00081
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 7-브로모-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴(중간체 17) (152 mg, 0.5 mmol) 및 시판 중인 모폴린(87.1 mg, 87.1 μl, 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(34 mg, 22%)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 311.1 [(M+H)+], mp 221℃.
실시예 46
6-모폴린-4-일-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴
Figure 112015094242731-pct00082
실시예 6의 일반적 방법에 따라서, 6-브로모-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴(중간체 12) (85 mg, 0.29 mmol) 및 시판 중인 모폴린(51.1 mg, 51.1 μl, 0.58 mmol)으로부터 표제 화합물을 연회색 고체(28 mg, 32%)로서 제조하였다. MS (ISP) m/z = 297.1 [(M+H)+], mp 280℃.

Claims (15)

  1. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물의 남용의 치료에서의 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 이의 광학이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112017007663767-pct00083

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 시아노이고;
    R2는 수소, CF3 또는 C1-7 알킬이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, C2-7 알킨일, 모폴린일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 C1-7 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시이고;
    X는 -CH2-이되,
    R2 및 R3이 모두 수소인 경우, R1은 Cl-(CH2)3-O-가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물의 남용의 치료에서의 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 이의 광학이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure 112017007663767-pct00084

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 시아노이고;
    R2는 수소, CF3 또는 C1-7 알킬이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, C2-7 알킨일, 모폴린일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 C1-7 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시이되,
    R2 및 R3이 모두 수소인 경우, R1은 Cl-(CH2)3-O-가 아니다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물이
    8-플루오로-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-6-이소부틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-6,10-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-10-메틸-6-모폴린-4-일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-클로로-6,10-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    6-에틸-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-클로로-6-에틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    6-알릴-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-10-메틸-6-(3-메틸-부틸)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    4-(8-플루오로-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-일)-부티로니트릴
    8-클로로-6-이소부틸-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-6-(4-플루오로-벤질)-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-10-메틸-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-클로로-6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-클로로-10-메틸-6-모폴린-4-일-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-10-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴,
    6-에틴일-8-플루오로-10-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    6-이소부틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴,
    8-플루오로-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-10-메틸-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-클로로-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-클로로-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-플루오로-10-메틸-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴,
    10-메틸-1-옥소-6-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴,
    8-메틸-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    6,8-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    8-메톡시-6-(2-메틸프로필)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    6-(2-메틸프로필)-8-(트라이플루오로메톡시)-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온,
    10-메틸-6-모폴린-4-일-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴, 또는
    6-모폴린-4-일-1-옥소-3,4-다이하이드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-8-카보니트릴인, 화합물.
  4. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 이의 광학이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 이들 모두를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물의 남용의 치료를 위한 약학 조성물:
    [화학식 IB]
    Figure 112017007663767-pct00085

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 시아노이고;
    R2는 수소, CF3 또는 C1-7 알킬이고;
    R3는 수소, C1-7 알킬, C2-7 알켄일, C2-7 알킨일, 모폴린일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬, 시아노로 치환된 C1-7 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 벤질, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일이거나, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물이
    9-플루오로-7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-플루오로-7-이소부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-클로로-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-클로로-7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-메틸-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    11-메틸-7-(2-메틸프로필)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
    7,11-다이메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
    9-클로로-11-메틸-7-(2-메틸프로필)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    9-클로로-7,11-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-1-온,
    7-(2-메틸프로필)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
    7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)-11-메틸-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
    7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴,
    11-메틸-7-모폴린-4-일-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴, 또는
    7-모폴린-4-일-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[1,2-a]인돌-9-카보니트릴인, 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
    수득된 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환하거나 전환하지 않는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112017007663767-pct00086

    [화학식 2]
    Figure 112017007663767-pct00087

    [화학식 I]
    Figure 112017007663767-pct00090

    상기 식에서,
    치환기들은 제1항에 기재된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 이들 모두를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상적 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실, 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물의 남용의 치료를 위한 약학 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 신경-활성 약물이 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인인, 화합물.
  9. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 신경-활성 약물이 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인인, 약학 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 신경-활성 약물이 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인인, 약학 조성물.
  11. 삭제
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