RU2628126C2 - Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он - Google Patents

Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он Download PDF

Info

Publication number
RU2628126C2
RU2628126C2 RU2015144197A RU2015144197A RU2628126C2 RU 2628126 C2 RU2628126 C2 RU 2628126C2 RU 2015144197 A RU2015144197 A RU 2015144197A RU 2015144197 A RU2015144197 A RU 2015144197A RU 2628126 C2 RU2628126 C2 RU 2628126C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
indol
methyl
pyrazino
dihydro
fluoro
Prior art date
Application number
RU2015144197A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015144197A (ru
Inventor
Рави ДЖАГАСИА
Роланд ЯКОБ-РОЭТНЕ
Юрген ВИХМАНН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2015144197A publication Critical patent/RU2015144197A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2628126C2 publication Critical patent/RU2628126C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I
Figure 00000087
Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции на их основе, которые могут быть применены для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 46 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I
Figure 00000001
где
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород, CF3 или низший алкил;
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гетероциклоалкил, низший алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой низший алкокси, замещенный галогеном;
X представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-;
или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам и/или оптическим изомерам.
Было показано, что соединения по настоящему изобретению стимулирует нейрогенез из нервных стволовых клеток (НСК). Нейрогенез наблюдается как в развивающемся, так и во взрослом мозге. Концептуально, данный процесс нейрогенеза можно разделить на четыре стадии: (I) пролиферации НСК; (II) определение нейронального предназначения НСК; (III) выживание и созревание новых нейронов; и (IV) функциональная интеграция новых нейронов в нейронную сеть.
Нейрогенез у взрослых - это процесс развития, который происходит на протяжении жизни во взрослом мозге в результате чего образуются новые функциональные нейроны из взрослых нервных стволовых клеток. Конститутивный взрослый нейрогенез в физиологических условиях наблюдается в основном в двух "нейрогенных" областях мозга, 1) в субгранулярной зоне (SGZ) в зубчатой извилине гиппокампа, где образуются новые зубчатые зернистые клетки, 2) в субвентрикулярной зоне (SVZ) боковых желудочков, где новые нейроны образуются и затем мигрируют через ростральный миграционный тракт (RMS) в обонятельную луковицу, чтобы стать интернейронами.
Многочисленные свидетельства предполагают, что нейрогенез гиппокампа у взрослых играет важную роль в когнитивных и эмоциональных состояниях, хотя его точная функция остается неясной. Было высказано мнение, что относительно небольшое число новообразованных зернистых нейронов может повлиять на общую функцию мозга вследствие того, что они иннервируют много интернейронов в зубчатой извилине, каждый из которых ингибирует сотни зрелых зернистых клеток, приводящих к нейрогенез-зависимому ингибированию обратной связи. В сочетании с низким порогом возбуждения новообразованные нейроны вызывают ответы на очень тонкие изменения в окружении. Нарушения в этом процессе поведенчески могут проявляться в дефиците разделения паттернов, связанных с психическими заболеваниями. Например, нейрогенез взрослого гиппокампа коррелирует с познавательной и эмоциональной способностью, например, физические упражнения, контакт с обогащенной средой и типичные антидепрессанты одновременно способствуют нейрогенезу взрослого гиппокампа и познанию и/или эмоциональному состоянию, в то время как хронический стресс, депрессия, лишение сна и старение снижают нейрогенез и ассоциируются с когнитивными и/или эмоциональными состояниями (Neuron 70, May 26, 2011, рр 582-588 и рр 687-702; WO 2008/046072). Интересно, что антидепрессанты способствуют нейрогенезу гиппокампа и для их влияния на определенное поведение требуется стимуляция нейрогенеза. Нейрогенез в других взрослых регионах ЦНС, как правило, считается очень ограниченным в нормальных физиологических условиях, но может быть вызван после травмы, такой как инсульт, и повреждения центрального и периферического отделов головного мозга.
Таким образом, предполагается, что такая стимуляция нейрогенеза у взрослых представляет собой нейрорегенеративную терапевтическую цель при нормальном старении и, в частности, при различных нейродегенеративных и нейропсихиатрических, включая шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство личности, большую депрессию, биполярные расстройства, тревожные расстройства, эпилепсию, дегенерацию сетчатки, черепно-мозговую травму, повреждения спинного мозга, посттравматический стресс, панические расстройства, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванную химиотерапией когнитивную дисфункцию («Химический мозг»), синдром Дауна, нарушения аутистического спектра, потерю слуха (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276) шум в ушах, спиноцеребеллярную атаксию, латеральный амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, инсульт, и нарушения в результате лучевой терапии, хронический стресс, или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин (US 2012/0022096).
Следовательно, химическая стимуляция нейрогенеза у взрослых предлагает новый путь и возможности для развития новых лекарств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихиатрических нарушений.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является идентификация соединений, которые модулируют нейрогенез. Было установлено, что соединения формулы I являются активными в данной области и, таким образом, они могут применяться для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции («Химический мозг»), синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса, или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений формулы I являются болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожные расстройства и инсульт.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, способам их получения, а также к применению при лечении или предотвращении нарушений, связанных с нейрогенезом, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, Болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем изобретении применяются независимо от того, используются ли данные термины самостоятельно или в комбинации.
Как здесь используется, термин "низший алкил" обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепочку из 1-7 атомов углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.д. Предпочтительными являются алкильные группы с 1-4 атомами углерода.
Как здесь используется, термин "низший алкенил " обозначает углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепочку из 2-7 атомов углерода, где присутствует по меньшей мере одна двойная связь, например, -СН=СН2, -СН2СН=СН2 и т.д.
Как здесь используется, термин "низший алкинил " обозначает углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепочку из 2-7 атомов углерода, где присутствует по меньшей мере одна тройная связь, например -С≡СН, -СН2-С≡СН и т.д.
Термин "алкокси" обозначает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор или йод.
Термин "низший алкил, замещенный циано" обозначает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на циано, например CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN и т.д.
Термин "гетероциклоалкил" обозначает неароматическое кольцо с 5 или 6 кольцевыми атомами, содержащее по меньшей мере один атом N, S или О, например морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидротиофенил.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы
Figure 00000002
где
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород, CF3 или низший алкил;
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гетероциклоалкил, низший алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой низший алкокси, замещенный галогеном;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры, например, следующие соединения
8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-этил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-этил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-аллил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(3-метил-бутил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
4-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-6-ил)-бутиронитрил
8-хлор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6-(4-фтор-бензил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
6-этинил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-Изобутил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
8-фтор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-1-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-6-карбонитрил
10-метил-1-оксо-6-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
8-метил-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6,8-диметил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-метокси-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(2-Метилпропил)-8-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
10-метил-6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил или
6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил.
Дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы
Figure 00000003
где
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород, CF3 или низший алкил;
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гетероциклоалкил, низший алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой низший алкокси, замещенный галогеном;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры, например, следующие соединения:
9-фтор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-фтор-7-изобутил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
11-метил-7-(2-метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7,11-диметил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
9-хлор-11-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
7-(2-Метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
11-метил-7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил или
7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил.
Дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I
Figure 00000004
где
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород, CF3 или низший алкил;
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гетероциклоалкил, низший алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой низший алкокси, замещенный галогеном;
X представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, Болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса, или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.
Соединения настоящего изобретения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например, способом, описанным ниже, который содержит
взаимодействие соединения формулы
Figure 00000005
с соединением формулы
Figure 00000006
или в случае образования азот-углеродной связи посредством реакции связывания Бухвальда,
с получением соединения формулы
Figure 00000007
где заместители являются такими, как описано выше, и,
если необходимо, конвертирование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Получение соединений формулы I согласно настоящему изобретению может проводиться в соответствии с последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтез соединений согласно настоящему изобретению показан на следующей схеме 1. Навыки, необходимые для осуществления реакций и очистки полученных соединений известны квалифицированным специалистам. Заместители и индикаторы, используемые в данных ниже описаниях способов получения, прежде всего, имеют значения данные здесь, если не указано иного.
Более детально, соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Подходящие реакционные условия для индивидуальных реакций известны квалифицированным специалистам. Последовательности реакций не ограничены показанными на схеме 1, однако, в зависимости от исходного материала и его соответствующей химической активности последовательности реакционных стадий может быть изменена без ограничений. Исходные материалы являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены согласно способам аналогичным описанным здесь, способами, описанными в примерах или способами известными в уровне техники..
Схема 1
Figure 00000008
где заместители являются такими, как описано выше, и R4 представляет собой низший алкил.
С использованием в качестве исходного вещества анилинов формулы 3 получили соответствующие гидразины формулы 4. Эти производные являлись исходной точкой для классического синтеза индолов, дающего индол-2-карбоксилаты формулы 6 через промежуточные соединения формулы 5. N-алкилирование с использованием коммерчески доступных реагентов формулы 7 приводит к образованию N-Boc защищенных предшественников формулы 8, которые после отщепления защитной группы, конвертируют в структурные элементы формулы 1. Взаимодействие с, например, коммерчески доступными бороновыми кислотами дает конечные соединения формулы I.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, описанных здесь, может быть осуществлена, если необходимо, с помощью любым подходящим способом разделения или очистки, таких как, например, фильтрации, экстракции, кристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинации этих способов. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения могут быть даны со ссылкой на способы и примеры, изложенные ниже. Тем не менее, другие эквивалентные процедуры разделения или выделения, конечно, также могут быть использованы.
Соли соединений Формулы I
Соединения формулы I являются основными и могут быть превращены в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Превращение осуществляют путем обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают в пределах от 0°С до 50°С. Полученная соль выпадает в осадок самопроизвольно или может быть выделена из раствора с помощью менее полярного растворителя.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания обработкой по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак, и т.д.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают активностью в качестве нейрогенных агентов.
Соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным далее.
Анализ нейрогенеза
Анализ пролиферации нервных стволовых клеток
Нейрогенные свойства малых молекул определяли на основе пролиферации нервных стволовых клеток (НСК), полученных из эмбриональных стволовых клеток человека, которые получили посредством ингибирования сигнального пути SMAD, как ранее было описано (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.)
Ответ соединений измеряют посредством увеличения в клетках на основании уровней АТФ (Promega:CellTiterGlo®) после периода инкубирования в течение 4 дней.
НСК оттаивали и увеличивали их количество за 3 пассажа. На 14-й день НСК посеяли в покрытые полиорнитином/ламинином 384 луночные планшеты при плотности клеток 21'000 клетка/см2 в 38 мкл среды.
Через 4 часа после посева, добавили растворы соединений в объеме 2 мкл. Стоковые растворы соединений (вода, 5% ДМСО) разбавили для получения кривой доза-ответ (11 точек, коэффициент разбавления 2), в диапазоне от 8 мкМ до 8 нМ. Контроли использовали для достоверного определения нейрогенных свойств клеток:
Отрицательный контроль (нейтральный) представлял собой среду для культивирования клеток (конечная концентрация ДМСО: 0.25%).
Положительными контролями являлись:
1. среда для культивирования клеток + 100 нг/мл FGF2 (конечная концентрация ДМСО: 0.1%)
2. среда для культивирования клеток + 20 нг/мл EGF (конечная концентрация ДМСО: 0.1%)
3. среда для культивирования клеток + 100 нг/мл Wnt3a (конечная концентрация ДМСО: 0.1%)
Через 4 дня инкубации при 37°С, 5% СO2, подсчитывали количество АТФ в каждой лунке. Концентрация АТФ пропорциональна количеству клеток. АТФ подсчитывали с помощью набора Promega CellTiterGlo®. Реагенты CellTiterGlo® содержат буфер для клеточного лизиса, термостабильную люциферазу (рекомбинантная люцифераза UltraGlo™), магний и люциферин. Люциферин взаимодействует с АТФ с получением оксилюциферина, АМФ и света. Люминесцентный сигнал пропорционален содержанию АТФ.
Значение отрицательного (нейтрального) контроля определялись для каждого тестируемого планшета с использованием среднего для 16 лунок с отрицательным контролем. Нейрогенный ответ соединений рассчитывался для каждого соединения как (соединение/отрицательный контроль)*100.
Значения ЕС150 из кривой доза-ответ определялись для каждого тестируемого соединения. Значение ЕС150 представляет собой концентрацию соединения при котором достигается 150% активность по сравнению с контролем (100%).
Предпочтительные соединения показали значения ЕС150 (мкМ) в диапазоне <4.0 мкМ, как показано в таблице ниже.
Список примеров и данных EC150
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов на основе водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ получения таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Как также упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения указанных выше заболеваний также является объектом настоящего изобретения.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективное дозирование для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению:
Таблетки (влажная грануляция)
Номер Ингредиент мг/таблетка
5 25 100 500
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая
целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Процедура изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее размольное устройство.
4. Добавить ингредиент 5 и перемешивать в течение 3 минут; спрессовать на подходящем прессе.
Капсула
Номер Ингредиент мг/капсула
5 25 100 500
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Водная лактоза 159 123 148 -
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Процедура изготовления
1. Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 минут.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 минут.
3. Заполнить в подходящие капсулы.
Экспериментальная часть
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1
6-бромо-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000017
Стадия А
К перемешанной смеси гидрида натрия [дисп. 55-65%] (175 мг, 4.37 ммоль) в ДМФ (5.6 мл) добавили по каплям при комнатной температуре в атмосфере аргона раствор коммерчески доступного этил 7-бромо-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата [CAS No. 396076-60-1] (1.04 г, 3.64 ммоль) в ДМФ (2.8 мл). После этого смесь оставили перемешиваться в течение 5 мин при комнатной температуре, затем добавили коммерчески доступный 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CAS No. 459817-82-4] (975 мг, 4.37 ммоль) и раствор оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 ч. Раствор охладили в ванне со льдом, и лимонную кислоту (10%, 62 мл) добавили по каплям. Смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, и после этого экстрагировали этилацетатом (2×70 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (80 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенное вещество (2.04 г) очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-80%) с получением 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира в виде светло-желтого масла (1.37 г, 88%), MS (ISN) m/z=431.2 [(М+Н)+].
Стадия В
К перемешанному раствору этил 7-бромо-1-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия А) (1.43 г, 3.33 ммоль) в дихлорметане (15.2 мл) добавили по каплям при 0°С трифторуксусную кислоту (4.79 г, 3.23 мл, 42.0 ммоль). После этого раствор оставили перемешиваться в течение 15 мин при 0°С, и в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь эвапорировали и оставшийся материал растворили в метаноле (15.2 мл). Карбонат калия (1.83 г, 13.3 ммоль) добавили и смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь эвапорировали, добавили воду (50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×40 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (0.86 г) очистили посредством тритурирования с дихлорметаном (3 мл) и гептаном (15 мл) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (0.85 г, 90%), MS (ISN) m/z=283.2 [(М+Н)+], Тпл 253.5°С.
Промежуточное соединение 2
7-бромо-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000018
Стадия А
7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, желтое масло (0.29 г, 74%), MS (ISP) m/z=443.2 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из коммерчески доступного этил 7-бромо-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата [CAS No. 396076-60-1] (0.25 г, 0.88 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-2λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 521267-18-5] (0.25 г, 1.06 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (0.14 г, 71%), MS (ISP) m/z=297.2 [(М+Н)+], Тпл 249°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-фтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия А) (0.29 г, 0.66 ммоль).
Промежуточное соединение 3
(RS)-7-бромо-9-фтор-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000019
Стадия А
7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-1-метил-пропил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, желтое масло (0.38 г, 19%), MS (ISP) m/z=457.2 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из коммерчески доступного этил 7-бромо-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата [CAS No. 396076-60-1] (1.25 г, 4.38 ммоль) и 2,2-диоксо-6-метил-2λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 1311368-91-8] (1.32 г, 5.25 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, светло-желтый осадок (0.2 г, 77%), MS (ISP) m/z=313.1 [(М+Н)+], Тпл 152.5°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-1-метил-пропил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия А) (0.38 г, 0.83 ммоль).
Промежуточное соединение 4
6-бромо-8,9-дифтор-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000020
Стадия А
Перемешанную смесь коммерчески доступного 2-бромо-4,5-дифтор-анилина (5 г, 24.0 ммоль) и соляной кислоты (25%, 22.9 мл) охладили до 0°С, раствор нитрита натрия (1.91 г, 27.6 ммоль) в воде (15 мл) добавили по каплям в течение 15 мин (температура не должна превышать 10°С). Затем смесь оставили перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, раствор хлорида олова(II) (20.5 г, 108 ммоль) в соляной кислоте (25%, 34.2 мл) добавили по каплям при 0°С (температура не превышает приблизительно 10°С). Затем реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 1 ч при 0°С, образовавшийся преципитат собрали посредством фильтрации и промыли водой и гептаном. Воду (46 мл) и раствор гидроксида натрия (37%, 25 мл) добавили в неочищенный продукт, и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×70 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (100 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали.
Неочищенный продукт (4.75 г) дополнительно очистили посредством тритурирования с гептаном (25 мл) с получением (2-бромо-4,5-дифтор-фенил)-гидразина в виде светло-коричневого осадка (4.29 г, 80%), MS (EI) m/z=222.0 [(М)+], Тпл 98°С.
Стадия В
Перемешанный раствор (2-бромо-4,5-дифтор-фенил)-гидразина (стадия А) (4.29 г, 19.2 ммоль) в этаноле (13.8 мл) охладили до 0°С и раствор этилпирувата (2.39 г, 2.3 мл, 20.0 ммоль) в этаноле (4 мл) добавили по каплям при 0°С в течение 15 мин. Затем смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 22 ч, ее эвапорировали с получением неочищенного (Z)-этил 2-[2-(2-бромо-4,5-дифтор-фенил)-гидразоно]-пропаноат (6.18 г, 100%) в виде светло-коричневого осадка, MS (ISP) m/z=323.0 [(М+Н)+], Тпл 78°С, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия С
Смесь (Z)-этил 2-[2-(2-бромо-4,5-дифтор-фенил)-гидразоно]-пропаноата (стадия b) (6.18 г, 19.2 ммоль) и коммерчески доступного реагента Итона (7.7 мас. % раствора пентоксида фосфора в метансульфоновой кислоте) (46.6 мл) оставили перемешиваться в течение 2 ч при 50°С. После этого реакционную смесь осторожно влили в насыщенный раствор карбоната натрия (200 мл), и добавили бикарбонат натрия до достижения рН 8-9. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×70 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (100 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (5.76 г) дополнительно очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1) и тритурированием с диэтиловым эфиром и гептаном с получением этил 7-бромо-4,5-дифтор-1Н-индол-2-карбоксилата в виде светло-коричневого осадка, MS (ISP) m/z=304.0 [(М+Н)+], Тпл 214°С.
Стадия D
7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-4,5-дифтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира, светло-желтый осадок (1.6 г, 94%), MS (ISP) m/z=449.0 [(М+Н)+], Тпл 127°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из этил 7-бромо-4,5-дифтор-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (1.16 г, 3.8 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир [CAS No. 459817-82-4] (1.02 г, 4.56 ммоль).
Стадия Е
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (1.05 г, 98%), MS (ISP) m/z=303.1 [(М+Н)+], Тпл 242.5°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-4,5-дифтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия D) (1.59 г, 3.55 ммоль).
Промежуточное соединение 5
7-бромо-9-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000021
Стадия А
7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, светло-желтый осадок (1.48 г, 85%), MS (ISP) m/z=461.2 [(М+Н)+], Тпл 115.5°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из коммерчески доступного этил 7-бромо-5-хлор-1Н-индол-2-карбоксилата [CAS No. 1352896-41-3] (1.15 г, 3.8 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-2λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 521267-18-5] (1.08 г, 4.56 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, светло-желтый осадок (0.88 г, 88%), MS (ISP) m/z=314.9 [(М+Н)+], Тпл 219°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия А) (1.47 г, 3.2 ммоль).
Промежуточное соединение 6
6-бромо-8-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-a]индол-1-он
Figure 00000022
Стадия А
7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, желтое масло (1.36 г, 80%), MS (ISP) m/z=447.0 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из коммерчески доступного этил 7-бромо-5-хлор-1Н-индол-2-карбоксилата [CAS No. 1352896-41-3] (1.15 г, 3.8 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (1.02 г, 4.56 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (0.74 г, 82%), MS (ISP) m/z=301.0 [(М+Н)+], Тпл 247°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия А) (1.35 г, 3.03 ммоль).
Промежуточное соединение 7
6-бромо-8-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000023
Стадия А
7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, оранжевый осадок (0.41 г, 85%), MS (ISP) m/z=325.4 [(М+Н)+], Тпл 92.5°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из коммерчески доступного этил 7-бромо-5-метил-1Н-индол-2-карбоксилата [CAS No. 15936-72-8] (0.32 г, 1.12 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (0.3 г, 1.35 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (0.23 г, 86%), MS (ISP) m/z=279.3 [(М+Н)+], Тпл 243°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия А) (0.4 г, 0.95 ммоль).
Промежуточное соединение 8
7-бромо-9-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000024
Стадия А
7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, серо-белый осадок (0.38 г, 78%), MS (ISP) m/z=339.4 [(М+Н)+], Тпл 107.5°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из коммерчески доступного этил 7-бромо-5-метил-1Н-индол-2-карбоксилата [CAS No. 1352896-41-3] (0.32 г, 1.12 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-2λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 521267-18-5] (0.32 г, 1.35 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (0.22 г, 86%), MS (ISP) m/z=293.4 [(М+Н)+], Тпл 232°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия А) (0.38 г, 0.86 ммоль).
Промежуточное соединение 9
6-бромо-8-хлор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000025
Стадия А
(2-бромо-4-хлор-фенил)-гидразин, серо-белый осадок (1.98 г, 60%), MS (ISP) m/z=223.3 [(М+Н)+], Тпл 102°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия А, из коммерчески доступного 2-бромо-4-хлор-анилина (3.1 г, 15.0 ммоль).
Стадия В
Перемешанный раствор (2-бромо-4-хлор-фенил)-гидразина (стадия А) (1.98 г, 8.94 ммоль) в этаноле (6.5 мл) охладили до 0°С и раствор коммерчески доступного метил 2-кетобутирата (1.08 г, 1.04 мл, 9.3 ммоль) в этаноле (2 мл) добавили по каплям при 0°С в течение 15 мин. Затем смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, ее эвапорировали. Неочищенное вещество (3.01 г) очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-20%) с получением (Z)-2-[(2-6poмо-4-хлор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (2.67 г, 94%) в виде светло-желтого осадка, MS (ISP) m/z=321.3 [(М+Н)+], Тпл 67°С.
Стадия С
К перемешанному раствору (Z)-2-[(2-бромо-4-хлор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия b) (2.67 г, 8.35 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавили при комнатной температуре хлорид цинка (6.26 г, 46.0 ммоль) и смесь оставили перемешиваться в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником. После этого реакционную смесь влили в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (2.5 г) дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-20%) и тритурировали с диэтиловым эфиром (5 мл) и гептаном (15 мл) с получением метил 7-бромо-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата в виде серо-белого осадка (2.02 г, 80%), MS (ISN) m/z=302.3 [(М-Н)-], Тпл 163.5°С.
Стадия D
7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, светло-желтое масло (1.45 г, 97%), MS (ISP) m/z=447.3 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 7-бромо-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (1.01 г, 3.34 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (0.895 г, 4.01 ммоль).
Стадия Е
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (0.9 г, 88%), MS (ISP) m/z=315.2 [(М+Н)+], Тпл 261°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-хлор-3-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия D) (1.45 г, 3.25 ммоль).
Промежуточное соединение 10
7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000026
Стадия А
7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир, светло-желтое масло (1.4 г, 91%), MS (ISP) m/z=461.3 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 7-бромо-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 9, стадия С) (1.01 г, 3.34 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-2λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 521267-18-5] (0.95 г, 4.01 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (0.85 г, 85%), MS (ISP) m/z=329.3 [(М+Н)+], Тпл 232°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропил)-5-хлор-3-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (стадия А) (1.4 г, 3.05 ммоль).
Промежуточное соединение 11
6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000027
Стадия А
(2-бромо-4-фтор-фенил)-гидразин, белый осадок (1.63 г, 89%), MS (ISP) m/z=205.1 [(М+Н)+], Тпл 76°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия А, из коммерчески доступного 2-бромо-4-фтор-анилина (1.7 г, 8.95 ммоль).
Стадия В
(Z)-2-[(2-бромо-4-фтор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (2.03 г, 85%) в виде оранжевого осадка, MS (ISP) m/z=303.3 [(М+Н)+], Тпл 44°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 9, стадия В, из (2-бромо-4-фтор-фенил)-гидразина (стадия А) (1.62 г, 7.9 ммоль).
Стадия С
Метил 7-бромо-5-фтор-3-метил-1H-индол-2-карбоксилат, светло-желтый осадок (1.62 г, 85%), MS (ISN) m/z=286.3 [(М-Н)-], Тпл 127°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 9, стадия С, из (Z)-2-[(2-бромо-4-фтор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия b) (2.02 г, 6.66 ммоль).
Стадия D
7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-фтор-3-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, светло-желтый осадок (1.41 г, 98%), MS (ISP) m/z=429.3 [(М+Н)+], Тпл 110°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 7-бромо-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0.956 г, 3.34 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (0.895 г, 4.01 ммоль).
Стадия Е
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (0.91 г, 95%), MS (ISP) m/z=299.3 [(М+Н)+], Тпл 229°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия D) (1.39 г, 3.24 ммоль).
Промежуточное соединение 12
6-бромо-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
Figure 00000028
Стадия А
К перемешанному раствору коммерчески доступного 4-амино-3-бромо-5-йодбензонитрила (0.5 г, 1.55 ммоль) в ТГФ (7.7 мл) добавили Boc-ангидрид (0.71 г, 755 мкл, 3.25 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (18.9 мг, 155 мкмоль), и раствор оставили перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь эвапорировали и очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-50%) с получением светло-желтого осадка (0.74 г), который впоследствии растворили в дихлорметане (2.2 мл) и охладили до 0°С. После этого добавили трифторуксусную кислоту (318 мг, 215 мкл, 2.79 ммоль), и раствор оставили перемешиваться в течение 3 ч при 0°С. Добавили насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (30 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (0.69 г) дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-20%) и кристаллизовали (гептан) с получением (2-бромо-4-циано-6-йод-фенил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0.42 г, 64%) в виде серо-белого осадка, MS (ISN) m/z=421.3 [(М-Н)-], Тпл 117.5°С.
Стадия В
Смесь (2-бромо-4-циано-6-йод-фенил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (стадия А) (413 мг, 0.98 ммоль), 3,3-диэтоксипроп-1-ина (125 мг, 140 мкл, 0.98 ммоль), триэтиламин (395 мг, 544 мкл, 3.9 ммоль), йодид меди(I) (5.58 мг, 29.3 мкмоль) и бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид (34.3 мг, 48.8 мкмоль) оставили перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого добавили 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин (297 мг, 292 мкл, 1.95 ммоль) и ДМФ (1.58 мл), и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 17 ч при комнатной температуре, влили в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (0.51 г) дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-20%) с получением 7-бромо-5-циано-2-диэтоксиметил-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.29 г, 64%) в виде светло-желтого масла, MS (EI) m/z=422 [(М)+].
Стадия С
7-бромо-5-циано-2-диэтоксиметил-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0.29 г, 685 мкмоль) растворили в ТГФ (2 мл) и охладили до 0°С. После этого быстро добавили соляную кислоту (37%, 1.35 г, 1.14 мл, 13.7 ммоль), и смесь оставили перемешиваться в течение 15 мин при 0°С и в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь охладили (ледяная баня), добавили насыщенный раствор карбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (30 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (0.18 г) дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-20%) с получением 7-бромо-2-формил-1Н-индол-5-карбонитрила (0.17 г, 100%) в виде оранжевого осадка, MS (ISN) m/z=247.4 [(М-Н)-], Тпл 117.5°С.
Стадия D
К перемешанному раствору 7-бромо-2-формил-1Н-индол-5-карбонитрила (0.17 г, 683 мкмоль) в МеОН (6.03 мл) добавили цианид натрия (167 мг, 3.41 ммоль) и диоксид марганца (297 мг, 3.41 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 17 ч при комнатной температуре. Смесь эвапорировали, добавили воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (0.11 г) дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 0-20%) с получением метил 7-бромо-5-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (0.105 г, 55%) в виде оранжевого осадка, MS (ISN) m/z=279.3 [(М-Н)-], Тпл 248°С.
Стадия Е
7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир, светло-желтое масло (1.74 г, 95%), MS (ISP) m/z=423.3 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 7-бромо-5-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия D) (1.21 г, 4.34 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (1.16 г, 5.2 ммоль).
Стадия F
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневый осадок (0.93 г, 78%), MS (ISP) m/z=288.4 [(М+Н)+], Тпл 279°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метилового эфира (стадия А) (1.74 г, 4.12 ммоль).
Промежуточное соединение 13
6-бромо-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
Figure 00000029
Стадия А
(2-бромо-4-циано-фенил)-гидразин, белый осадок (5.05 г, 47%), MS (ISN) m/z=210.1 [(М-Н)-], Тпл 115°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия А, из коммерчески доступного 2-бромо-4-циано-анилина (10.0 г, 50.8 ммоль).
Стадия В
(Z)-2-[(2-бромо-4-циано-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (7.33 г, 99%) в виде коричневого осадка, MS (ISN) m/z=310.3 [(М-Н)-], Тпл 103°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 9, стадия В, из (2-бромо-4-циано-фенил)-гидразина (стадия А) (5.04 г, 23.8 ммоль).
Стадия С
Метил 7-бромо-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат, серо-белый осадок (3.44 г, 50%), MS (ISN) m/z=293.4 [(М-Н)-], Тпл 248°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 9, стадия С, из (Z)-2-[(2-бромо-4-циано-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия b) (7.22 г, 23.3 ммоль).
Стадия D
7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, светло-коричневая пена (3.88 г, 77%), MS (ISP) m/z=436.5 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 7-бромо-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (3.40 г, 11.6 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (3.11 г, 13.9 ммоль).
Стадия Е
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (2.42 г, 91%), MS (ISN) m/z=302.5 [(М-Н)-], Тпл 313°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из 7-бромо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (стадия D) (3.8 г, 8.71 ммоль).
Промежуточное соединение 14
7-бромо-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000030
Стадия А
Метил 7-бромо-5-циано-3-метил-1-[3-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]пропил]-индол-2-карбоксилат, белый осадок (5.61 г, 98%), MS (ISP) m/z=451.3 [(М+Н)+], Тпл 136°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 7-бромо-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 16, стадия С) (3.71 г, 12.7 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-2λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 521267-18-5] (3.6 г, 15.2 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (2.8 г, 71%), MS (ISP) m/z=318.4 [(М+Н)+], Тпл 249°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из метил 7-бромо-5-циано-3-метил-1-[3-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]пропил]-индол-2-карбоксилата (стадия А) (5.61 г, 12.5 ммоль).
Промежуточное соединение 15
6-бромо-8-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000031
Стадия А
(2-бромо-4-метокси-фенил)-гидразин, коричневый осадок (4.34 г, 84%), MS (ISN) m/z=216.1 [(М-Н)-], Тпл 70°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия А, из коммерчески доступного 2-бромо-4-метокси-анилина (4.79 г, 23.7 ммоль).
Стадия В
Этил (2Z)-2-[(2-бромо-4-метоксифенил)-гидразинилиден]-пропаноат, коричневый осадок (6.28 г, 99%), MS (ISP) m/z=317.4 [(М+Н)+], Тпл 69°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия В, из (2-бромо-4-метокси-фенил)-гидразина (стадия А) (4.33 г, 15.9 ммоль).
Стадия С
Этил 7-бромо-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилат, светло-желтый осадок (1.73 г, 31%), MS (ISP) m/z=298.4 [(М+Н)+], Тпл 121.5°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 9, стадия С, из этил (2Z)-2-[(2-бромо-4-метоксифенил)-гидразинилиден]-пропаноата (стадия b) (5.9 г, 18.7 ммоль).
Стадия D
Этил 7-бромо-5-метокси-1-{2-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-этил}-индол-2-карбоксилат, светло-желтое масло (1.48 г, 100%), MS (ISP) m/z=442.4 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из этил 7-бромо-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (1.0 г, 3.35 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (0.9 г, 4.03 ммоль).
Стадия Е
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (0.91 г, 92%), MS (ISP) m/z=295.5 [(М+Н)+], Тпл 261°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из этил 7-бромо-5-метокси-1-{2-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-этил}-индол-2-карбоксилата (стадия D) (1.48 г, 3.35 ммоль).
Промежуточное соединение 16
6-бромо-8-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000032
Стадия А
(2-бромо-4-трифторметокси-фенил)-гидразин, коричневое масло (2.64 г, 50%), MS (ISP) m/z=271.1 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия А, из коммерчески доступного 2-бромо-4-трифторметокси-анилина (5.0 г, 19.5 ммоль).
Стадия В
Этил (2Z)-2-[(2-бромо-4-трифторметокси-фенил)-гидразинилиден]-пропаноат, светло-коричневый осадок (3.61 г, 100%), MS (ISP) m/z=369.4 [(М+Н)+], Тпл 65°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия В, из (2-бромо-3,4-дифтор-фенил)-гидразина (стадия А) (2.65 г, 9.78 ммоль).
Стадия С
Этил 7-бромо-5-трифторметокси-1Н-индол-2-карбоксилат, серо-белый осадок (2.53 г, 77%), MS (ISN) m/z=350.4 [(М-Н)-], Тпл 117°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия С, из этил (2Z)-2-[(2-бромо-4-трифторметокси-фенил)-гидразинилиден]-пропаноата (стадия b) (3.44 г, 9.32 ммоль).
Стадия D
Этил 7-бромо-1-{2-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-этил}-5-(трифторметокси)-индол-2-карбоксилат, светло-желтое масло (1.66 г, 100%), MS (ISP) m/z=496.5 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из этил 7-бромо-5-трифторметокси-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (1.18 г, 3.35 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (0.9 г, 4.02 ммоль).
Стадия Е
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (1.04 г, 89%), MS (ISN) m/z=349.4 [(М+Н)+], Тпл 214°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из этил 7-бромо-1-{2-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-этил}-5-(трифторметокси)-индол-2-карбоксилата (стадия D) (1.66 г, 3.35 ммоль).
Промежуточное соединение 17
7-бромо-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000033
Стадия А
Метил 7-бромо-5-циано-1-{3-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-пропил}-индол-2-карбоксилат, белый осадок (1.15 г, 57%), MS (ISP) m/z=438.3 [(М+Н)+], Тпл 144°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 7-бромо-5-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 12, стадия D) (1.3 г, 4.66 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-2λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 521267-18-5] (1.33 г, 5.59 ммоль).
Стадия В
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (0.65 г, 81%), MS (ISP) m/z=306.3 [(М+Н)+], Тпл 256.5°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из метил 7-бромо-5-циано-1-{3-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-пропил}-индол-2-карбоксилата (стадия А) (1.15 г, 2.64 ммоль).
Пример 1
9-фтор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000034
Смесь 7-бромо-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 2) (74.3 мг, 0.25 ммоль), тетракис трифенилфосфинпалладия (28.9 мг, 25.0 мкмоль) и карбоната калия (104 мг, 0.75 ммоль) в ДМФ (1.66 мл) оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере аргона. Затем добавили коммерчески доступный 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (71.4 мкл, 0.25 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться при 110°С в течение 15 ч. После этого реакционную смесь охладили до комнатной температуры, влили в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (1×20 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенное вещество (90 мг) очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле [дихлорметан - дихлорметан/МеОН 9:1 (20-80%)] и тритурировали с диэтиловым эфиром (1 мл) и гептаном (10 мл) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (58 мг, 44%), MS (ISP) m/z=233.2 [(М+Н)+], Тпл 198°C.
Пример 2
8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000035
Соединение, указанное в заголовке, светло-желтый осадок (44 мг, 81%), MS (ISP) m/z=219.2 [(М+Н)+], Тпл 250.5°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бромо-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-a]индол-1-она (промежуточное соединение 1) (70.8 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (71.4 мкл, 0.25 ммоль).
Пример 3
8-фтор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000036
К смеси 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (102 мг, 1.0 ммоль) в толуоле (3 мл), добавили при комнатной температуре трехосновный фосфат калия (106 мг, 0.5 ммоль), и реакционную смесь продули аргоном в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. После этого добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14.4 мг, 12.5 мкмоль) и реакционную смесь нагревали в течение 5 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, влили в воду (20 мл) и экстрагировали диэтилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (20 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (120 мг) дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат, 20-100%) и кристаллизовали из дихлорметана/гептана с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (33 мг, 48%), MS (ISP) m/z=275.5 [(М+Н)+], Тпл 189°С.
Пример 4
8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000037
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (16 мг, 29%), MS (ISP) m/z=219.5 [(М+Н)+], Тпл 230°С, получили посредством взаимодействия 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изопропилбороновой кислоты (87.9 мг, 1.0 ммоль) в соответствии с общим способом примера 3 вместо требуемого продукта.
Пример 5
8-фтор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000038
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (34 мг, 59%), MS (ISP) m/z=233.5 [(М+Н)+], Тпл 208°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (71.4 мкл, 0.25 ммоль).
Пример 6
8-фтор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000039
Смесь 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (149 мг, 0.5 ммоль), трет-бутоксида натрия (72.1 мг, 0.75 ммоль), (R)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (24.9 мг, 40.0 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (18.3 мг, 20.0 мкмоль) и морфолина (87.1 мг, 87.1 мкл, 1.0 ммоль) в толуоле (2 мл) оставили перемешиваться в течение 21 ч при 100°С. После этого, реакционную смесь отфильтровали через Dicalite, собранный осадок промыли диэтилацетатом и органическую фазу эвапорировали. Неочищенный продукт (140 мг) очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН, 0-20%) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (22 мг, 14%), MS (ISP) m/z=304.6 [(М+Н)+], Тпл 226°С.
Пример 7
8-хлор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000040
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (43 мг, 69%), MS (ISP) m/z=249.4 [(М+Н)+], Тпл 251°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 9) (78.4 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (71.4 мкл, 0.25 ммоль).
Пример 8
6-этил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000041
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (35 мг, 57%), MS (ISP) m/z=247.5 [(М+Н)+], Тпл 177°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной этилбороновой кислоты (73.9 мг, 1.0 ммоль).
Пример 9
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000042
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (18 мг, 10%), MS (ISP) m/z=352.5 [(М+Н)+], Тпл 387°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (149 мг, 0.50 ммоль) и коммерчески доступного тиоморфолин 1,1-диоксида (135 мг, 1.0 ммоль).
Пример 10
8-хлор-6-этил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000043
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (40 мг, 61%), MS (ISP) m/z=263.5 [(М+Н)+], Тпл 191°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 9) (78.4 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной этилбороновой кислоты (22.2 мг, 0.3 ммоль).
Пример 11
6-аллил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-a]индол-1-он
Figure 00000044
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (43 мг, 67%), MS (ISP) m/z=259.4 [(М+Н)+], Тпл 172°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной аллилбороновой кислоты (85.9 мг, 1.0 ммоль).
Пример 12
8-фтор-10-метил-6-(3-метил-бутил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000045
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (47 мг, 65%), MS (ISP) m/z=289.5 [(М+Н)+], Тпл 161°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изопентилбороновой кислоты (116 мг, 1.0 ммоль).
Пример 13:
4-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-6-ил)-бутиронитрил
Figure 00000046
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (20 мг, 28%), MS (ISP) m/z=286.4 [(М+Н)+], Тпл 194°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутаннитрила (195 мг, 1.0 ммоль).
Пример 14
8-хлор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000047
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (32 мг, 44%), MS (ISP) m/z=291.6 [(М+Н)+], Тпл 199°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 9) (78.4 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (102 мг, 1.0 ммоль).
Пример 15
8-фтор-6-(4-фтор-бензил)-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000048
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (58 мг, 71%), MS (ISP) m/z=327.5 [(М+Н)+], Тпл 178°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2-(4-фторбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (76.7 мг, 0.325 ммоль).
Пример 16
8-фтор-10-метил-6-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000049
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (20 мг, 13%), MS (ISP) m/z=316.5 [(М+Н)+], Тпл 237°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (149 мг, 0.50 ммоль) и коммерчески доступного 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан оксалата (189 мг, 1.0 ммоль).
Пример 17
8-хлор-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000050
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (8 мг, 4%), MS (ISP) m/z=368.5 [(М+Н)+], Тпл 386°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 9) (157 мг, 0.5 ммоль) и коммерчески доступного тиоморфолина 1,1-диоксида (135 мг, 1.0 ммоль).
Пример 18
8-хлор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000051
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (6 мг, 4%), MS (ISP) m/z=320.6 [(М+Н)+], Тпл 207°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 9) (157 мг, 0.5 ммоль) и коммерчески доступного морфолина (87.1 мг, 87.1 мкл, 1.0 ммоль).
Пример 19
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
Figure 00000052
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (10 мг, 6%), MS (ISP) m/z=359.5 [(М+Н)+], Тпл 400°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 6-бромо-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрила (промежуточное соединение 13) (152 мг, 0.50 ммоль) и коммерчески доступного тиоморфолина 1,1-диоксида (135 мг, 1.0 ммоль).
Пример 20
6-этинил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000053
Стадия А
К перемешанной смеси трифенилфосфина (17.7 мг, 67.3 мкмоль), ацетата палладия(II) (7.56 мг, 33.7 мкмоль) и йодида меди(I) (8.01 мг, 42.1 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл), добавили при комнатной температуре триэтиламин (579 мг, 797 мкл, 5.72 ммоль), 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он (промежуточное соединение 11) (0.25 г, 0.84 ммоль) и коммерчески доступный этинилтриметилсилан (124 мг, 175 мкл, 1.26 ммоль), и реакционную смесь оставили перемешиваться при 70°С в течение 23 ч. Реакционную смесь влили в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (30 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт (150 мг темно-коричневого осадка) дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 50-100%) с получением 8-фтор-10-метил-6-триметилсиланилэтинил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она в виде коричневого осадка (43 мг, 16%), MS (ISP) m/z=315.5 [(М+Н)+], Тпл 194°С.
Стадия В
К перемешанному раствору 8-фтор-10-метил-6-триметилсиланилэтинил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (стадия А) (43 мг, 137 мкмоль) в метаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавили при 0°С карбонат калия (9.45 мг, 68.4 мкмоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили тетрагидрофураном (5 мл), отфильтровали и эвапорировали. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (диэтилацетат) и тритурирования (диэтиловый эфир) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (21 мг, 63%), MS (ISP) m/z=243.5 [(М+Н)+], Тпл 259°С.
Пример 21
6-Изобутил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-a]индол-8-карбонитрил
Figure 00000054
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (78 мг, 58%), MS (ISP) m/z=268.5 [(М+Н)+], Тпл 260.5°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрила (промежуточное соединение 12) (145 мг, 0.5 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (204 мг, 2.0 ммоль).
Пример 22
9-фтор-7-изобутил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000055
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (33 мг, 48%), MS (ISP) m/z=275.6 [(М+Н)+], Тпл 157°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 2) (74.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 23
8-фтор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000056
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (33 мг, 51%), MS (ISP) m/z=261.5 [(М+Н)+], Тпл 229°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 1) (70.8 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 24
8-фтор-10-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000057
Смесь 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (149 мг, 0.5 ммоль), йодида меди(I) (9.52 мг, 50.0 мкмоль), карбоната цезия (228 мг, 0.7 ммоль), этил 2-циклогексанонкарбоксилата (18.9 мг, 17.7 мкл, 0.1 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (700 мг, 506 мкл, 7.0 ммоль) нагревали в закрытой пробирке для микроволновой печи в течение 24 ч при 110°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали (Dicalite) и промыли этилацетатом. Органический слой эвапорировали, и неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 20-80%) и кристаллизации (дихлорметан/метанол/гептан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (31 мг, 20%), MS (ISP) m/z=317.4 [(M+H)+], Тпл 239°C.
Пример 25
9-хлор-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000058
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (28 мг, 39%), MS (ISP) m/z=291.4 [(М+Н)+], Тпл 186°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-9-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 5) (78.4 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 26
8-хлор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000059
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (32 мг, 46%), MS (ISP) m/z=277.4 [(М+Н)+], Тпл 236°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 6) (74.9 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 27
8-хлop-6-мети л-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000060
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (22 мг, 37%), MS (ISP) m/z=235.5 [(М+Н)+], Тпл 263°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бромо-8-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 6) (74.9 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (71.4 мкл, 0.25 ммоль).
Пример 28
9-хлор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000061
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (21 мг, 34%), MS (ISP) m/z=249.4 [(М+Н)+], Тпл 207°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 7-бромо-9-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 5) (78.4 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (71.4 мкл, 0.25 ммоль).
Пример 29
8-фтор-10-метил-1-оксо-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-6-карбонитрил
Figure 00000062
К раствору 6-бромо-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 11) (0.1 г, 337 мкмоль) в ДМФ (1.5 мл), добавили цианид цинка (45.9 мг, 390 мкмоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь продули аргоном в течение 5 мин в ультразвуковой ванне. После этого добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (26 мг, 22.5 мкмоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 90 мин при 90°С. Реакционную смесь влили в 2М раствор карбоната калия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (20 мл), высушили (MgSO4) и эвапорировали. Неочищенный продукт дополнительно очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (этилацетат) и тритурировали (диэтиловый эфир) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (67 мг, 82%), MS (ISP) m/z=244.4 [(М+Н)+], Тпл 265°С.
Пример 30
10-метил-1-оксо-6-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
Figure 00000063
Стадия А
4-Гидразинил-3-трифторметокси-бензонитрил, светло-зеленый осадок (0.8 г, 75%), MS (ISP) m/z=218.2 [(М+Н)+], Тпл 127°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 4, стадия А, из коммерчески доступного 4-амино-3-трифторметокси-бензонитрила (1.0 г, 4.95 ммоль).
Стадия В
Метил (2Z)-2-[(4-циано-2-трифторметокси-фенил)-гидразинилиден]-бутаноат (1.14 г, 98%) в виде коричневого масла, MS (ISP) m/z=316.4 [(М+Н)+], получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 9, стадия В, из 4-гидразинил-3-трифторметокси-бензонитрила (стадия А) (0.8 г, 3.68 ммоль).
Стадия С
Метил 5-циано-3-метил-7-(трифторметокси)-1Н-индол-2-карбоксилат, светло-желтый осадок (0.46 г, 43%), MS (ISN) m/z=299.5 [(М+Н)+], Тпл 184°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 9, стадия С, из метил (2Z)-2-[(4-циано-2-трифторметокси-фенил)-гидразинилиден]-бутаноата (стадия b) (1.14 г, 3.62 ммоль).
Стадия D
Метил 5-циано-3-метил-1-{2-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-этил}-7-трифторметокси-индол-2-карбоксилат, светло-желтый осадок (0.45 г, 92%), MS (ISP) m/z=442.5 [(М+Н)+], Тпл 133°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия А, из метил 5-циано-3-метил-7-(трифторметокси)-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0.33 г, 1.11 ммоль) и коммерчески доступного 2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира [CAS No. 459817-82-4] (0.3 г, 1.33 ммоль).
Стадия Е
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (245 мг, 79%), MS (ISP) m/z=310.5 [(М+Н)+], Тпл 253°С, получили в соответствии с общим способом для промежуточного соединения 1, стадия В, из метил 5-циано-3-метил-1-{2-[(2-метилпропан-2-ил)-оксикарбониламино]-этил}-7-трифтор-метокси-индол-2-карбоксилата (стадия D) (445 мг, 1.01 ммоль).
Пример 31
8-метил-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000064
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (39 мг, 61%), MS (ISP) m/z=257.6 [(М+Н)+], Тпл 182°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 7) (69.8 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 32
9-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000065
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (40 мг, 59%), MS (ISP) m/z=271.6 [(М+Н)+], Тпл 160°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-9-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 8) (73.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 33
6,8-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000066
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (21 мг, 39%), MS (ISP) m/z=215.5 [(М+Н)+], Тпл 253°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 6-бромо-8-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 7) (69.8 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (71.4 мкл, 0.25 ммоль).
Пример 34
11-метил-7-(2-метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000067
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (41 мг, 56%), MS (ISP) m/z=296.5 [(М+Н)+], Тпл 235°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрила (промежуточное соединение 14) (79.5 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 35
7,11-диметил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000068
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (53 мг, 84%), MS (ISP) m/z=254.5 [(М+Н)+], Тпл 255°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 7-бромо-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрила (промежуточное соединение 14) (79.5 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (85.7 мкл, 0.30 ммоль).
Пример 36
8-метокси-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000069
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (35 мг, 51%), MS (ISP) m/z=273.5 [(М+Н)+], Тпл 175°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-метокси-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 15) (73.8 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 37
6-(2-Метилпропил)-8-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000070
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (41 мг, 50%), MS (ISP) m/z=327.4 [(М+Н)+], Тпл 166°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 6-бромо-8-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 16) (87.3 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 38
9-хлор-11-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000071
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (42 мг, 55%), MS (ISP) m/z=305.6 [(М+Н)+], Тпл 176°С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 10) (81.9 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 39
9-хлор-7,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
Figure 00000072
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (49 мг, 75%), MS (ISP) m/z=263.5 [(М+Н)+], Тпл 198°С, получили в соответствии с общим способом примера 1 из 7-бромо-9-хлор-11-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-она (промежуточное соединение 10) (81.9 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступного 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (85.7 мкл, 0.30 ммоль).
Пример 40
7-(2-Метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000073
Соединение, указанное в заголовке, светло-желтый осадок (38 мг, 54%), MS (ISP) m/z=282.5 [(М+Н)+], Тпл 199С, получили в соответствии с общим способом примера 3 из 7-бромо-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрила (промежуточное соединение 17) (76.0 мг, 0.25 ммоль) и коммерчески доступной изобутилбороновой кислоты (38.2 мг, 0.375 ммоль).
Пример 41
10-метил-6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
Figure 00000074
Соединение, указанное в заголовке, светло-желтый осадок (4 мг, 4%), MS (ISP) m/z=311.5 [(М+Н)+], Тпл 276°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 6-бромо-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрила (промежуточное соединение 13) (100 мг, 0.33 ммоль) и коммерчески доступного морфолина (31.5 мг, 31.1 мкл, 0.36 ммоль).
Пример 42
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000075
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (15 мг, 8%), MS (ISP) m/z=373.5 [(М+Н)+], Тпл 393°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 7-бромо-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрила (промежуточное соединение 14) (159 мг, 0.5 ммоль) и коммерчески доступного тиоморфолина 1,1-диоксида (135 мг, 1.0 ммоль).
Пример 43
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000076
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (13 мг, 7%), MS (ISP) m/z=359.5 [(М+Н)+], Тпл 404.5°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 7-бромо-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрила (промежуточное соединение 17) (152 мг, 0.5 ммоль) и коммерчески доступного тиоморфолин 1,1-диоксида (135 мг, 1.0 ммоль).
Пример 44
11-метил-7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000077
Соединение, указанное в заголовке, серо-белый осадок (16 мг, 10%), MS (ISP) m/z=325.5 [(М+Н)+], Тпл 227°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 7-бромо-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрила (промежуточное соединение 14) (159 мг, 0.5 ммоль) и коммерчески доступного морфолина (87.1 мг, 87.1 мкл, 1.0 ммоль).
Пример 45
7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
Figure 00000078
Соединение, указанное в заголовке, светло-желтый осадок (34 мг, 22%), MS (ISP) m/z=311.1 [(М+Н)+], Тпл 221°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 7-бромо-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрила (промежуточное соединение 17) (152 мг, 0.5 ммоль) и коммерчески доступного морфолина (87.1 мг, 87.1 мкл, 1.0 ммоль).
Пример 46
6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
Figure 00000079
Соединение, указанное в заголовке, светло-серый осадок (28 мг, 32%), MS (ISP) m/z=297.1 [(М+Н)+], Тпл 280°С, получили в соответствии с общим способом примера 6 из 6-бромо-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрила (промежуточное соединение 12) (85 мг, 0.29 ммоль) и коммерчески доступного морфолина (51.1 мг, 51.1 мкл, 0.58 ммоль).

Claims (151)

1. Применение соединения формулы I
Figure 00000080
где
R1 представляет собой галоген, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород или С1-7 алкил;
R3 представляет собой водород, С1-7 алкил, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-7 алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой С1-7 алкокси, замещенный галогеном;
X представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-;
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли,
в качестве терапевтически активных веществ при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.
2. Применение соединения формулы I
Figure 00000081
где
R1 представляет собой галоген, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород или С1-7 алкил;
R3 представляет собой водород, С1-7 алкил, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-7 алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой С1-7 алкокси, замещенный галогеном;
X представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-;
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли,
для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.
3. Применение по любому из пп. 1, 2, где соединение имеет формулу IA,
Figure 00000082
где
R1 представляет собой галоген, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород или С1-7 алкил;
R3 представляет собой водород, С1-7 алкил, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-7 алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой С1-7 алкокси, замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
4. Применение по п. 3, где соединение представляет собой
8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-этил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-этил-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-аллил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(3-метил-бутил)-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
4-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-6-ил)-бутиронитрил
8-хлор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6-(4-фтор-бензил)-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
6-этинил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-Изобутил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
8-фтор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-1-оксо-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-6-карбонитрил
10-метил-1-оксо-6-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
8-метил-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6,8-диметил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-метокси-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(2-Метилпропил)-8-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
10-метил-6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил или
6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил.
5. Применение по любому из пп. 1, 2, где соединение имеет формулу IB
Figure 00000083
где
R1 представляет собой галоген, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород или С1-7 алкил;
R3 представляет собой водород, С1-7 алкил, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-7 алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой С1-7 алкокси, замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
6. Применение по п. 5, где соединение представляет собой
9-фтор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-фтор-7-изобутил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
11-метил-7-(2-метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7,11-диметил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
9-хлор-11-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
7-(2-Метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
11-метил-7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил или
7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил.
7. Фармацевтическая композиция для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин, содержащая эффективное количество соединения формулы I
Figure 00000084
где
R1 представляет собой галоген, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород или С1-7 алкил;
R3 представляет собой водород, С1-7 алкил, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-7 алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой С1-7 алкокси, замещенный галогеном;
X представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-;
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль,
и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
8. Композиция по п. 7, где соединение имеет формулу IA
Figure 00000085
где
R1 представляет собой галоген, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород или С1-7 алкил;
R3 представляет собой водород, С1-7 алкил, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-7 алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой С1-7 алкокси, замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
9. Композиция по п. 8, где соединение представляет собой
8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6,10-диметил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-этил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-этил-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-аллил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(3-метил-бутил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
4-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-6-ил)-бутиронитрил
8-хлор-6-изобутил-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-6-(4-фтор-бензил)-10-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-10-метил-6-морфолин-4-ил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
6-этинил-8-фтор-10-метил-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-Изобутил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил
8-фтор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-хлор-6-метил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-фтор-10-метил-1-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-6-карбонитрил
10-метил-1-оксо-6-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-a]индол-8-карбонитрил
8-метил-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6,8-диметил-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
8-метокси-6-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2H-пиразино[1,2-а]индол-1-он
6-(2-Метилпропил)-8-(трифторметокси)-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-1-он
10-метил-6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил или
6-морфолин-4-ил-1-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиразино[1,2-а]индол-8-карбонитрил.
10. Композиция по п. 7, где соединение имеет формулу IB
Figure 00000086
где
R1 представляет собой галоген, С1-7 алкокси, С1-7 алкокси, замещенный галогеном или циано;
R2 представляет собой водород или С1-7 алкил;
R3 представляет собой водород, С1-7 алкил, С2-7 алкенил, С2-7 алкинил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, С1-7 алкил, замещенный циано, циано, бензил, замещенный галогеном, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или представляет собой С1-7 алкокси, замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
11. Композиция по п. 10, где соединение представляет собой
9-фтор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-фтор-7-изобутил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7-метил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
11-метил-7-(2-метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7,11-диметил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
9-хлор-11-метил-7-(2-метилпропил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
9-хлор-7,11-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
7-(2-Метилпропил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
7-(1,1-Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил
11-метил-7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил или
7-морфолин-4-ил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-[1,4]диазепино[1,2-а]индол-9-карбонитрил.
RU2015144197A 2013-04-02 2014-03-31 Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он RU2628126C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13161949 2013-04-02
EP13161949.6 2013-04-02
PCT/EP2014/056393 WO2014161801A1 (en) 2013-04-02 2014-03-31 Piperazino[1,2-a]indol-1-ones and [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015144197A RU2015144197A (ru) 2017-05-04
RU2628126C2 true RU2628126C2 (ru) 2017-08-15

Family

ID=47997284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015144197A RU2628126C2 (ru) 2013-04-02 2014-03-31 Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9586966B2 (ru)
EP (1) EP2981538B1 (ru)
JP (1) JP6212623B2 (ru)
KR (1) KR101767329B1 (ru)
CN (1) CN105246895B (ru)
AR (1) AR095970A1 (ru)
BR (1) BR112015020179A2 (ru)
CA (1) CA2905270C (ru)
HK (1) HK1213553A1 (ru)
MX (1) MX2015013915A (ru)
RU (1) RU2628126C2 (ru)
TW (1) TW201443056A (ru)
WO (1) WO2014161801A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI506027B (zh) * 2012-08-06 2015-11-01 Hoffmann La Roche 哌并［１，２－ａ］吲哚－１－酮及［１，４］二氮呯并［１，２－ａ］吲哚－１－酮

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1928726A1 (de) * 1968-06-05 1969-12-11 Mcneilab Inc Diazepinoindole
RU2011120126A (ru) * 2011-05-20 2012-11-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4927198B1 (ru) * 1968-06-05 1974-07-16
US3689503A (en) * 1970-07-30 1972-09-05 Mcneilab Inc Indole-2-carboxylates
GB0106177D0 (en) * 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2631128A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
WO2008046072A2 (en) 2006-10-13 2008-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Chemical inducers of neurogenesis
US20090192147A1 (en) * 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth [a]-FUSED INDOLE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
EP2590647B1 (en) 2010-07-07 2017-11-08 Board of Regents of the University of Texas System Pro-neurogenic compounds
TWI506027B (zh) * 2012-08-06 2015-11-01 Hoffmann La Roche 哌并［１，２－ａ］吲哚－１－酮及［１，４］二氮呯并［１，２－ａ］吲哚－１－酮

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1928726A1 (de) * 1968-06-05 1969-12-11 Mcneilab Inc Diazepinoindole
RU2011120126A (ru) * 2011-05-20 2012-11-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bos M., Jenck F., Martin J. R., Moreau J. L., Mutel V., Sleight A. J., Widmer U., EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol: 32, no.: 3, стр.: 253 - 261, 1997. *
Hendi S., Basanagoudar L. D., Indian Journal of Chemistry Section B Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, Vol: 20, no: 4, стр.: 288 - 289, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6212623B2 (ja) 2017-10-11
AR095970A1 (es) 2015-11-25
TW201443056A (zh) 2014-11-16
HK1213553A1 (zh) 2016-07-08
US9586966B2 (en) 2017-03-07
CN105246895A (zh) 2016-01-13
KR101767329B1 (ko) 2017-08-10
RU2015144197A (ru) 2017-05-04
CA2905270C (en) 2017-09-05
CA2905270A1 (en) 2014-10-09
US20160016963A1 (en) 2016-01-21
KR20150122234A (ko) 2015-10-30
JP2016515593A (ja) 2016-05-30
EP2981538B1 (en) 2017-08-02
CN105246895B (zh) 2017-09-22
MX2015013915A (es) 2015-12-11
EP2981538A1 (en) 2016-02-10
WO2014161801A1 (en) 2014-10-09
BR112015020179A2 (pt) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5567027B2 (ja) スピロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
RU2669943C2 (ru) Производные 1,7-нафтиридин-3-карбоксамида, полезные в качестве нейрогенных агентов
RU2568642C2 (ru) АРИЛ- /ГЕТЕРОАРИЛ - ЦИКЛОГЕКСЕНИЛ - ТЕТРААЗАБЕНЗО[е]АЗУЛЕНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ВАЗОПРЕССИНА
RU2673549C2 (ru) Производные изохинолина, стимулирующие нейрогенез
JP6229056B2 (ja) 神経変性疾患の処置用の神経新生薬としてのピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド
RU2628126C2 (ru) Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
AU2014350371A1 (en) Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders
RU2644949C2 (ru) Производные имидазопиридина, стимулирующие нейрогенез
JP5974177B2 (ja) ピペラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン類及び［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
TWI342308B (en) Substituted phenyl methanone derivatives
RU2673489C2 (ru) Производные индолкарбоксамида

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200401