DE1928726A1 - Diazepinoindole - Google Patents

Description

Köln, den 3.6.1969 Eg/Ax/Hz

McNeil Laboratories, Inc j Camp Hill Road, Fort Washincton, Pa., U.S.A.

Diazepinolndole

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Diazepinoindolen, insbesondere 2,3»4-,5-Tetrahydro~1-oxo-1H-1,4-diazepino/T,2a7indole und deren entsprechende reduzierte, in Z-ötellung mit einem niederen Alkanoylrest substituierte Derivate.

Die neuen 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2a7indole, die wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften haben, können durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:

(I-a)

E¹

(I-b)

Hierin stehen E für ein Wasserstoffatom, einen niederen AIkoxyrest, ein Chloratom oder Fluoratom, R¹ für ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest oder Phenylrest, IL für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Di-(niedrigalkyl)-amino-niedrigalkylrest, einen Di-(niedrigalkyl)-amidomethylrest, einen Benzylrest oder p-Tolylmethylrest und. E" für ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, einen Di-(niedrigalkyl)-amino-niedrigalkylrest, einen

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Benzylrest, einen p-Tolylmethylrest oder einen niederen Alkanoylrest. Die Erfindung umfaßt ferner die therapeutisch wirksamen, ungiftigen Säureadditionssalze der vorstehenden basischen Stickstoff enthaltenden Verbindungen sowie mehrere neue Zwischenprodukte, die für die Synthese der Verbindungen (I-a) verwendet werden.

Die hier gebrauchten Ausdrücke "niederer Alkylrest", "niederer Alkoxyrest" und "niederer Alkanoylrest" bedeuten geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliche Alkylreste bzw. die entsprechenden Alkoxyreste wie Methoxy, iithoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usw. sowie Alkanoylreste wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl usw.

Die therapeutisch wirksamen, ungiftigen Säureadditionssalze der basischen Stickstoff enthaltenden Verbindungen werden hergestellt durch Behandlung mit geeigneten Säuren, z.B. anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, .Furmarsäure, Weinsäure, "Pamoic"-Säure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxy-benzoesäure. Umgekehrt kann die Salzform in üblicher Weise durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umgewandelt werden.

Die 1-Oxo-diazepinoindole der Formel (I-a) zeigen blutdrucksenkende Eigenschaften, wenn sie anästhetisierten Hunden intravenös verabfolgt werden. Beispielsweise wird im allgemeinen eine Senkung des Blutdrucks um etwa 30 bis 70 mm Hg beobachtet, wenn Λ0 mg/kg Körpergewicht intravenös injiziert werden.

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Die Verbindungen der Formel (I-a), in der R^ ein Wasserstoffatom ist, können wie folgt hergestellt werden: Beispielsweise kann ein Niedrigalkyl-1-(3-acetamidopropyl)-indol-2-carboxylat der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel wie Xylol vorzugsweise unter Rückflußbedingungen cyclisiert werden, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-a), in der R^ ein Wasserstoffatom ist, erhalten werden. Es ist auch möglich, diese Verbindungen durch Cyclisierung eines Niedrigalkyl-1-(3-aminopropyl)-indol-2-carboxylateder Formel (III) unter Verwendung einer Base wie Katriumäthoxyd in einem Lösungsmittel wie Äthanol herzustellen. Die vorstehend genannten Reaktionen können durch die folgenden Schemas dargestellt werden, in denen R und R¹ die bereits genannten Bedeutungen haben:

R ·

(III)

NaQEt: _f EtOH

COOalkyl

Ch₀CH₀CH₀NHGOGH,

NaH

Xylol

R¹

Durch übliche Alkylierung der in dieser Weise hergestellten 2-unsubstituierten 1-Oxo-diazepinoindole mit einem geeigneten Alkylierungsmittel werden die anderen Verbindungen der Formel (I-a) erhalten, in der R* kein Wasserstoffatom ist. Die Alkylierung ist leicht möglich durch Bildung des entsprechenden Anions durch Behandlung mit einer geeigneten

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Base, z.B. einem Alkalihydrid, -amid oder -alkoxyd wie Natriumhydrid, Sodamid und Kalium-tert.-butoxyd und anschließende Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel X-E¹¹¹, wobei X ein Chloratom oder Bromatom und R¹ ' ' die gleiche Bedeutung wie R_x, mit Ausnahme von Wasserstoff hat, z.B. einem niederen Alkylhalogenid, einem Di-(niedrigalkyl)-amino-niedrigalkylhalogenid, einem Di-(niedrigalkyl)-amidomethylhalogenid, einem Benzylhalogenid oder einem p-Tolylmethylhalogenid. Die Alkylierung kann in verschiedenen polaren oder nicht-polaren Lösungsmitteln, z.B. niederen Alkanolen wie Methanol und Äthanol, Ithern wie Diäthyläther und Dioxan, Dimethylformamid oder aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Xylol durchgeführt werden. Das vorstehend beschriebene Alkylierungs verfahr en kann wie folgt dargestellt werden.

Base

X-R

I I I

Die Verbindungen der Formel (I-b), in der R" ein Wasserstoff atom, ein niederer Alkylrest, ein Di-(niedrigalkyl)-BTirino-niedrigalkylrest, ein Benzylrest oder p-Tolylmethylrest ist, lassen sich leicht durch Reduktion der Oxofunktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (I-a), d.h. Verbindungen, in denen R^ kein Di-(niedrigalkyl)-amidomethylrest ist, herstellen. Die Reduktion wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, z.B. durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I-a) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise unter Rückflußbedingungen für eine Dauer von etwa 5 bis 24 Stunden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyäthan (Monoglyme).

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Die vorstellenden Ausführungen zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I-a), in denen IL nicht für einen Di-(niedrigalkyl)-amidomethyIrest steht, nicht nur als blutdrucksenkende Mittel, sondern auch als Zwischenprodukte für Synthesen wertvoll sind.

Eine übliche Acylierung von Verbindungen der Formel (I-b), in denen R" ein Wasserstoffatom ist, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel (I-b), in denen R" ein niederer Alkanoylrest ist. Als Acylierungsmittel wird ein niederes Alkansäurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid, oder das Anhydrid der Säure verwendet. Mit dem ersteren kann zweckmäßig eine geeignete Base, z.B. ein Alkalicarbonat, als Akzeptor für die während der Reaktion gebildete Halogensäure verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (I-b) haben interessante und wertvolle Eigenschaften. Beispielsweise wurde gefunden, daß Verbindungen, in denen R und R¹ die zu Beginn genannten Bedeutungen haben, und R" ein niederer Alkanoylrest ist, eine zentral dämpfende Wirkung bei Versuchstieren haben, nachgewiesen bei Mäusen durch eine Verringerung der motorischen Aktivität bei Dosen von 30 bis 300 mg/kg i.p. und AtaxLe bei etwa 100 mg /kg i.p. Verbindungen, in denen R und R¹ die zu Beginn genannten Bedeutungen haben und R" ein niederer Alkylrest, ein Di-(niedrigalkyl)-amino-niedrigalkylrest, ein Benzylrest oder p-Tolylmethylrest ist, haben blutdrucksenkende Eigenschaften, nachgewiesen durch eine Senkung um etwa 40 bis 120 mm Hg, wenn sie anästhe -sierten Hunden in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht intravenös verabfolgt werden. Verbindungen, in denen R und R¹ die zu Beginn genannten Bedeutungen haben und R" ein Wasserstoffatom ist, wurden bereits als wertvolle Ausgangsstoffe für die entsprechenden 2-(Niedrigalkanoyl)-derivate der Formel (I-b) erwähnt. Darüber hinaus haben einige dieser 2-unsubstituierten Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigen-

3>5 schäften. Wenn beispielsweise R ein Wasserstoffatom oder

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niederer Alkoxyrest ist und R¹ und R" beide für Wasserstoff- « atome stehen, werden bei intravenöser Verabfolgung an anästhetisierte Hunde in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht pulmonalgefäßerweiternde Eigenschaften beobachtet, deren Aktivität der pulmonalgefäßerweiternden Aktivität von Aminophyllin ähnlich ist und etwa 50 bis 70% dieser Aktivität entspricht. Wenn R ein Wasserstoffatom oder Chloratom, R¹ ein niederer Alkylrest und R" ein Wasserstoffatom ist, wird eine Senkung des Blutdrucks um etwa 60 bis 80 mm Hg bei anästhe ^-.sierten Hunden bei intravenöser Injektion von 10 mg/kg Körpergewicht beobachtet.

Angesichts ihrer Neuheit und ihres großen Wertes bei den hier beschriebenen Synthesen stellen die Zwischenverbindungen der Formel (II) ebenso wie die Zwischenverbindungen der Formel (III), in denen R¹ ein Phenylrest ist," einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.

Die Verbindungen der Formel (II) können durch reduzierende Amidierung von entsprechenden Niedrigalkyl-i-(ß-cyanäthyl)-indol-2-carboxylaten (IV) beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid unter Verwendung eines Katalysators wie Raney-Nickel hergestellt werden. Die Zwischenverbindungen der Formel (III) können durch Reduktion der Nitrilfunktion in den Verbindungen der Formel (IV) beispielsweise mit Boran in, einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder durch Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators wie Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Äthanol in Gegenwart einer geringen Ammoniakmenge hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IV), die ebenfalls neu sind, wenn R¹ ein Phenylrest ist, können durch Umsetzung von Niedrigalkyl-indol-2-carboxylaten der Formel (V) mit Acrylnitril unter üblichen Cyanäthylierungsbedingungen beispielsweise in Dioxanlösung in Gegenwart einer Base wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd hergestellt werden. Die vorstehend genannten Reaktionen können durch das folgende Schema, in dem xt und R' die zu Be-

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ginn genannten Bedeutungen haben, weiter veranschaulicht werden:

CH~»CHCN

Dioxan Base COOalkyl

(V)

Hp/Eaiiey-Ni/Essigsäure- ' anhydrid

OOalkyl

GH₂OH₂CN
(IV)

Boran

(II)

COOalkyl OH₂CH₂OH₂NH₂ (III)

Einige der Verbindungen der Formel (V) sind bekannt, z.B. die Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder Alkoxyrest und R¹ ein Wasserstoffatom ist. Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel (V) nach üblichen Indolsyntb.esen hergestellt werden. Beispielsweise wird eine angesäuerte Lösung eines geeigneten Phenylamins

(VI) mit salpetriger Säure in der Kälte unter üblichen Diazotierungsbedin&ingen zum entsprechenden Diazoniumsalz

(VII) diazotiert, das dann mit einer Verbindung der Formel

CH₂-R¹
CH₅CO-CH-

■COOalkyl

(VIII)

in wässrigem Äthanol bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden in Gegenwart einer Base wie Natriumacetat oder Natriumhydroxyd behandelt wird. Die so erhaltene Verbindung der Formel (IX)

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wird mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, extrahiert. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, wobei als öliger Rückstand die Verbindung (IX) erhalten wird, diedann in absolutem Ätha-^% nol gelöst und mit einer Lösung von HCl-Gas in absolutem Äthanol vorzugsweise unter Rückfluß etwa 1 bis 5 Stunden behandelt wird, wobei das gewünschte Indol der Formel (V) erhalten wird. Die vorstehend beschriebenen Reaktionen können wie folgt dargestellt werden.

τ, / χ-Γττ Diazotierung^ R-< Λ-TO, R

(VI)

₂,

_fi _<_{v y})— N=N-C-COCH₅ AoOalkyl

(VII)

HCl

(VIII), wäßr.EtOH_1- NaOAc

N^ COOalkyl H

(V)

Beispiel 1

Äthylindol-2-carboxylat (9,84 g, 0,052 Mol) wird in 150 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 3)11 6 (0,0588 Mol) Acrylnitril und 2 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd ("Triton B") wird das Gemisch 4-5 Minuten unter Rühren auf 50 bis 55°C erwärmt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird zu 500 ml Wasser gegeben, das 5 ml Eisessig enthält. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende öl wird in Äther gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert, wobei Äther als Elutionsmittel verwendet wird. Durch Abdampfen des Äthers wird ein Feststoff erhal-

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ten. Das erhaltene Produkt ist Äthyl-N-(ß-cyanäthyl)indol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 84 bis 86⁰C.

Beispiel 2

2,4-2 g (0,01 Mol) Äthyl-N-(ß-cyanäthyl)indol-2-carboxylat werden in 20 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Die suspendierte Verbindung wird auf einer Parr-Schüttelvorrichtung in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 1,5 Stunden beendet. Das isolierte Produkt wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Das erhaltene Produkt ist Äthyl-1-(3-acetamidopropyl)indol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 83,5 bis 84,5°C.

Beispiel 3

1,²W- g (0,005 Mol) Äthyl-1-(3-acetamidopropyl)indol-2-carboxylat werden in Gegenwart von 0,30 g (0,00625-molar an Hydrid) in Xylol unter Rückfluß cyclisiert. Nachdem 1 Stunde am Rückfluß erhitzt worden ist, werden einige Tropfen absolutes Äthanol zugesetzt. Insgesamt wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das isolierte Produkt wird aus Benzol-Hexan kristallisiert. Das erhaltene Produkt ist 2,3»4,5-Tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C.

Beispiel 4

29 g (0,12 Mol) Äthyl-N-(ß-cyanäthyl)indol-2-carboxylat werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 90 ml (0,09 Mol) einer 1-molaren Boranlösung in Tetrahydrofuran behandelt» Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf überschüssiges Boran durch vorsichtige Zugabe von absolutem Äthanol zersetzt wird.

Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft und der ölige Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure behandelt und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst.

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- ίο -

Die wässrige Säurelösung wird mehrmals mit Äther extrahiert und die organischen Lösungen verworfen» Die wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird ein Öl erhalten, dessen Infrarotspektrum keine Nitrilabsorption zeigt. Das erhaltene Produkt ist Äthyl-1-(3-aminopropyl)indol-2-carboxylat.

Nach einem anderen Verfahren werden 35>2 g (0,145 Mol) Äthyl-N-(ß-cyanäthyl)indol-2-carboxylat in 900 ml feigem ammoniakalischem Äthanol suspendiert und auf einer Parr-Schüttelvorrichtung in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Das Produkt wird als Öl isoliert, das im Infrarotspektrum keine Nitrilabsorption zeigt. Das Produkt ist Äthyl-1-(3-aminopropyl)indol-2-carboxylat.

Beispiel 5

25 g Äthyl-1-(3-aminopropyl)indol-2-carboxylat werden in absolutem Äthanol gelöst und einige Stunden in Gegenwart einer Spur Natriumäthoxyd am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Wasser suspendiert, das so viel Salzsäure enthält, daß eine saure Reaktion mit ρττ-Papier erhalten wird. Das Gemisch wird dreimal mit Je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform-Hexan wird 2,3,4-,5-Tetrahydro-1H-1 _t4-diazepino/T,2-a7indol-1-on vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C erhalten.

Beispiel 6

Eine Lösung von Methyl;} odid (3,8 g, 0,040 Mol) in Dimethylformamid (15 ml) wird unter Rühren zu einem Gemisch von 2,3,4,5-Teti!ahydro~1H-1,4-diazepino^T,2-a7indol-1-on (7,2g , 0,036 Mol) und Kalium-tert.-butoxyd (5,3 g) in Dimethyl-

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formamid (45 ml) gegeben.. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden ge rülirt und dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Aceton wird 2,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-1H-1,4-diazepino/T,2-a7~ indol-1-on vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C erhalten.

Beispiel 7

11 g (0,05 Mol) Äthyl-5-methoxyindol-2-carboxylat und 3,0 g Acrylnitril werden in 125 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 2 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wird das Gemisch 45 Minuten bei 55 C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird in 500 ml Wasser gegossen, das 2 ml Eisessig enthält. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden einmal mit Wasser gewasehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf aus Benzol-Hexan kristallisiert wird. Schmelzpunkt 108 bis 109°C. Das Produkt, Äthyl-5-methoxy-N-(ß-cyanäthyl)indol-2-carboxylat, wird über eine Aluminiumoxydsäule geleitet und aus Chloroform-Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 112 bis 112,5°G.

Beispiel 8

15,0 6 (0,055 Mol) Äthyl-5-methoxy-N-(ß-cyanäthyl)indol-2-carboxylat werden in 125 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf einer Parr-Schüttelvorrichtung über Kaney-Nickel hydriert. Die Wasserstoffaufnähme hört nach 5 Stunden auf. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 200 ml absolutem Äthanol gewaschen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in ChIoroform gelöst und mit Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan kristallisiert und ergibt Äthyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-methoxyindol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 9915 "biß 101°C.

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Beispiel 9

3,18 g (0,01 Mol) Äthyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-methoxyindol-2-carboxylat werden unter Rühren zu einer Suspension von etwa 50% Natriumhydrid (0,65 g» 0,0137-molar an Hydrid) in 40 ml trockenem Xylol gegeben. Das Gemisch, wird unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und über Nacht auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz eines gleichen Volumens Chloroform wird die Lösung zweimal mit V/asser, einmal mit 2n-Salzsäure und erneut mit Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Kristallisation des Rückstands aus Chloroform Hexan ergibt 2,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy~1H-1,4-diazepino-/T,2-a7indol-1-on vom Schmelzpunkt 174 bis 176⁰C.

Beispiel 10

5,44 g (0,02 Mol) Äthyl-N-(ß-cyanäthyl)-5-methoxyindol-2-carboxylat werden in 35 ml Tetrahydrofuran gelöst. 15 ml einer 1-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden langsam zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Boran wird durch vorsichtige Zugabe von absolutem Äthanol zersetzt.

Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure behandelt, 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird in V/asser gelöst und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte v/erden verworfen. Die wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über L.agnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Infrarotspektrum zeigt keine Uitrilabsorption. Das erhaltene Produkt ist Äthyl-1-(3-aminopropyl)-5-methoxy-indol-2-carboxylat.

Beispiel 11

2,76 g (0,01 Hol) Äthyl-1-(3-aminopropyl)-5-methoxyindol-

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2-carboxylat werden in 25 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Hackstand in Wasser suspendiert, das genügend Salzsäure enthält, um eine saure Lösung zu bilden. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt. Die Umkristallisation aus ChIoroform-Hexan ergibt 2,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C.

Beispiel 12

5 g (0,0224- Mol) Äthyl-5-chlorindol-2-carboxylat und 1,5 g (0,028 Mol) Acrylnitril werden mit 30 ml Dioxan gemischt.

IT ach Zugabe von 0,5 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) wird die Lösung 1,5 Stunden bei 50 bis 55°C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Eisessig angesäuert. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die Kristallisation des Rückstandes aus absolutem Äthanol ergibt Äthyl-5-chlor-li-(ß-cyanäthyl)indol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 91,5 bis 93°C

Beispiel 13

2,76 g (0,01 Mol) Äthyl-5-chlorindol-N-(ß-cyanäthyl)-2-carboxylat werden in 20 ml Essig säure anhydrid suspendiert. Die Suspension wird auf einer Parr-Schüttelvorrichtung in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist nach 2,5 Stunden beendet. Das isolierte Material wird aus Benzol-Hexan kristallisiert. Das erhaltene Produkt ist lthyl-1-(3-acetamidopropyl)-5""Cklorindol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 130,5 t>is 131,5°C.

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Beispiel

1»63 S (0»°°5 ^M°l) Äthyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-chlorindol-2-carboxylat werden in Gegenwart von 0,30 g Natriumhydrid (0,00625-molar an Hydrid) in Xylol unter Rückfluß eyeIisiert. Nachdem 1 Stunde am Rückfluß erhitzt worden ist, werden einige Tropfen Äthanol zugesetzt. Die gesamte üückflußzeit beträgt 2 Stunden. Das isolierte Material wird aus Chloroform-Hexan kristallisiert. Das erhaltene Produkt ist 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino-/i,2-§7-indol-1-on vom Schmelzpunkt 222 bis 223°C.

Beispiel 13

2,76 g (0,01 Mol) Äthyl-N-(ß-cyanäthyl)-5-chlorindo1-2-carboxylat werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 10 ml einer 1-molaren Boranlösung in Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und das überschüssige Boran mit absolutem Äthanol zersetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Y/asser gelöst und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden verworfen. Die wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Infrarotspektrum zeigt keine Nitrilabsorption. Das erhaltene Produkt ist ifchyl-1-(3-aminopropyl)-5-chlorindol-2-carboxylato

Beispiel 16

50 g (0,18 Mol) Äthyl-1-(3-aminopropyl)-5-chlorindol-2-carboxylat werden in absolutem Äthanol gelöst und einige Stunden in Gegenwart einer Spur Natriumäthoxyd am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Wasser suspendiert, das so viel Salzsäure enthält, daß eine saure Reaktion mit PjT-Papier erhalten wird. Das Gemisch wird dreimal mit öe 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrak-

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te werden einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lörsungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die Umkristallisation aus Chloroform-Hexan ergibt reines 9-Cb-lor-2,3,4,5-tetreihydro-1H-1,4-diazepino-/T,2-a7indol-1-on vom Schmelzpunkt 221 bis 223°C.

Beispiel 17

3 ml (4,5 g) i.iethyljodid in 20 ml Dimethylformamid werden unter Rühren zu einer Suspension von 4,69 g (0,02 Mol) 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indo1-1-on und 3,0 g (0,0267 Mol) Kalium-tert.-butoxyd in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemische s muß durch Kühlen in einem Wasserbad unter 35°C gehalten werden. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 250 ml //asser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert. Die Umkristallisation aus Aceton ergibt 9-Ghlor-2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-1H-1,'+-di az epino/T, 2-a7indol-1-on vom Schmelzpunkt 188 bis 189,5⁰C

Beispiel 18

^0 2,32 g (0,012 luol) 9-^hlor-2,j,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on werden in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 1,8 g Kalium-tert.-butoxyd behandelt, -^ine Lösung von 2,6 g (0,0167 Mol) Äthyljodid in 10 ml Dimethylformamid wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unter 35°C bleibt. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und der sich abscheidende Feststoff abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Als Produkt wird 9-Chlor-2-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-i,4-diazepino/T,2-a7indo1-1-on vom ochmelzpunkt 133 bis 185°C erhalten.

Beispiel 19

2,35 g (0,01 LIoI) 9-Ghlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino/1,2-a/indol-i-on werden in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 1,5 g Kalium-tert.-butoxyd behan-

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BAD ORIGINAL

delt. 2,5 g (0,0135 Mol) α-Brom-p-xylol in 20 ml Dimethylformamid werden langsam unter Rühren bei einer Temperatur unter 35⁰C zugesetzt. Nach, erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegössen und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird -in Chloroform gelöst, die Lösung über laagnesiumsulf at getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Umkristaliisation aus Aceton ergibt 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-2-(p-tolyl)methyl-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on vom Schmelzpunkt 147 t>is 149⁰C.

Beispiel 20

9,4 g (0,04 Mol) 2,3,^zN5-Tetrahydro-9-methoxy-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on werden zu einer Aufschlämmung von 2,4 g 50/'oigem Natriumhydrid (etwa 0,05-molar an Natriumhydrid) in 200 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf eine Lösung von 7?29 g (0,06 Mol) frisch destilliertem Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml Toluol zugesetzt wird. Das Erhitzen wird 3 Stunden fortgesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das gebildete Öl wird in das Hexamat umgewandelt. Diese Verbindung wird aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert. Das Produkt ist 2-(Dimethyl-aminopropyl)-2,3>4-,5-tetrahydro-9-methoxy-1II-1 ^-diazepino/T^-a/indol-i-onhexamat vom Schmelzpunkt 132 bis ⁰

Beispiel 21

ran Gemisch von 5,3 g (0,023 Mol) 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino^T,2-_a7indol-1-on, 3,4 g (0,03 Mol) Kalium-tert.-butoxyd und 30 ml !Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren werden 3,6 g (0,03 KoI) rijN-Dimethylchloracetamid in 25 ml Dimethylformamid tropfenweise zur Lösung gegeben. Das Gemisch wird weitere 1,5 Stunden gerührt und dann mit Wasr-er behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, lias erhaltene Produkt ist 9-Chlor-2,3,4,5-

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tetrahydro-NjN-dimethyl-i-oxo-IH-i ,4-diazepino/T, 2-a7indol- -2-acetamid vom Schmelzpunkt 183 bis 185°C.

Beispiel 22

.wine Suspension von 4,69 S (0,02 Mol) 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-IH-i^-diazepino/T^-a/indol-i-on und 1,2 g 5O7öigem Natriumhydrid in 120 ml Toluol wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 3,22 g (0,03 Mol) frisch destilliertem Dimethylamineäthylchlorid in 10 ml Toluol wird das Gemisch weitere 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf .Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Zu einer Lösung dieses Feststoffs in iithanol wird ätherische Salzsäure gegeben. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus ätherischem Äthanol wird als Produkt 9-Chlor-2-dimethylaminoäthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ^-diazepino/T^-a/indol-1-onhydrochlorid vom Schmelzpunkt 236 bis 237°C erhalten.

Beispiel 23

Durch "Verwendung einer äquivalenten Menge des gemäß Beispiel 5 und Beispiel 11 erhaltenen 1-Oxodiazepinoindolprodukts an Stelle des in den Beispielen 21 und 22 verwendeten 9-Chlor-i-oxo-diazepinoindols und Wiederholung der in diesen Beispielen beschriebenen Versuche werden die folgenden Produkte erhalten:
2,3,4,5-Tetrahydro-N,N-dimethyl-1-oxo-1H-1,4-diazepino- </T,2a7indol -2-acetamid;

9-Methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-N,N-dimethyl-1-oxo-1H-1,4·- diazepino/T,2a7indol-2-acetamid;

2-Dimethylaminoäthyl-2, 3»4-»5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino- ^/T, 2a7indo 1-1 -onhydrochlorid;

9-taethoxy-2-dimethylaminoäthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2a7indol-1-onhydrochloride

Beispiel 24
Der in Beispiel 19 beschriebene Versuch wird wiederholt

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mit dem Unterschied, daß eine äquivalente Kenge Benzylbromid an Stelle von a-Brom-p-xylol als Alkylierungsniittel und eine äquivalente lüenge eines geeigneten Diazepinoindols als das zu alkylierende Material verwendet werden. Die folgenden Produkte werden erhalten:

2,3,4-,5-Tetrahydro-2-benzyl-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on

9-Methoxy-2, 3»^» 5-"betrahydro-2-benzyl-1H-1,4-diazepino- ^T,2~a7indol-1-on

9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-2-benzyl-1H-1,4-diaz epino/T, 2-a7-indol-1-on.

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Beispiel 25

A. 27,9 g (0,3 Mol) Anilin weraen in 300 ml 15?&iger Salzsäure und 300 g Eis gelöst und mit einer Lösung von 22,5 g Natriumhitrit in 60 ml Eiswasser diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird schnell unter Rühren zu einem Gemisch von 50,6 g (0,32 Hol) a-Äthylacetoacetat, 300 g Eis, 300 ml absolutem Äthanol und 246 g wasserfreiem Katriumacetat ^eteben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und mit Benzol extrahiert» De;· Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über kagne^iumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wira unter vermindertem Druck entfernte Das als Rückstand verbleibende Öl wird in 60 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 150 ml äthanolischer Salzsäure behandelt, nachdem die exotherme Reaktion aufgehört hat, wird das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Genisch wird mit Wasser verdünnt und der Feststoff abfiltriert und mit Chloroform verrieben. Das Chloroformgemisch wird getrocknet und eingedampft, wobei Äthyl-3-methylindol-2:-carboxylat als weißlicher Feststoff vom Schmelzpunkt 134,5-136⁰C erhalten wird.

b. Der vorstehend in Aoschnitt A beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß eine äquivalente Merge Äthyl-ct-benzylacetoacetat und Äthyl-ct-propylacetoacetat an Stelle von Äthyl-a-äthylacetoacetat verwendet wird, wobei als Produkte Äthyl-3-phenylindol-2-carboxylat bzw. Äthyl-3-äthylindol-2-carboxylat erhalten werden.

Beispiel 26

A. 39,1 g (0,192 Hol) Äthyl-3-methylindol-2-carboxylat werden in 250 ml Dioxan gelöst und mit 12g (0,22 Mol) Acrylnitril und 5 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Xriton 3) versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei 50 bis 60⁰C und dann über Isacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, das mit Essigsäure angesäuert ist. Dieses G-emisch wird mit Chloroform

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BAD OBiQlNAt

extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft» Das , erhaltene Öl wird kristallisiert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-IT-(ß-cyanäthyl)-3-methylindol-2-carboxylat als blaßgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 56,5-58⁰C erhalten wird.

B. Bei Verwendung einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 25-B erhaltenen Ester für die in Beispiel 26-A beschriebene Cyanäthylierung werden als Produkte die 3-Phenyl- und 3-Äthylderivate von Äthyl-N-(ß-cyanäthyl)-indol-2-carboxylat erhalten.

Beispiel 27

A. 58,0 g (0,22 Mol) Äthy^-methyl-N-tß-cyanäthyl^indol-2-carbox:'lat v/erden in 400 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf einer Parr-Schüttelvorrichtung über Raney-Niekel hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme aufhört, wird der Katalysator abfiltriert und mit absolutem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingeöampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, zur Entfernung von restlichem Essigsäureanhydrid mit iiatriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druc- entfernt. Das als Rückstand verbleibende Material wird in 50 ml Benzol gelöst und an neutralem Woelm-Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Benzol-Chloroform (1:1) ergibt Äthyl-1-(3-äcetamidopropyl)-3-methyl-2-carbcxylat als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 110 bis 113^CC.

B. Die in Beispiel 27-A beschriebene reduzierende Amidierung unter Verwendung einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 26-B erhaltenen Produkte ergibt als Produkte

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die 3-Phenyl- und 3-Äthylderivate von A"thyl-1-(3-acetamidopropyl )-indol-2-carboxylat ·

Beispiel 28

A. 20 g (0,066 Mol) Äthyl-1-(3-acetylaminopropyl)-3-

methylindol-2-carboxylat werden zu einer Suspension von 3,9 g (0,16 Mol) latriumhydrid in 280 ml trockenem Xylol gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und die gebildete gelbe Fällung abgetrennt und in Chloroform gelöst.

Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Peststoff wird aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-1,4-diazepino/T,2~a7indol-1-on als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 221-222⁰C erhalten wird.

B. Durch Cyclisierung auf die in Beispiel 28-A beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung jeweils einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 27-B erhaltenen Ester an Stelle des dort verwendeten Äthyl-1-(3-acetylaminopropyl)-3-methylindol-2-carboxylats werden die folgenden Produkte erhalten:

2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on und

2,3_t4i5-Tetrahydro-11-äthyl-1H-1_f4-diazepino/T,2-a7indol-1-on.

Beispiel 29

Durch Wiederholung dea in Beispiel 25-A beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Chloranilin an Stelle des dort verwendeten Anilins wird als Produkt Äthyl-5-chlor-3-methylindol-2-carboxyla1; vom Schmelzpunkt 163,5-165°0 erhalten.

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Beispiel 30

38 g (0,16 Mol) Äthyl-5-chlor-3-methylindol-2-carboxylat werden in 300 ml Dioxan gelöste Zur Lösung werden 10,8 g (0,19 Mol) Acrylnitril und 5 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) gegeben. Das Gemisch wird 4,5 Stunden bei 50-6O⁰C und dann über !lacht bei Raumtemperatur gerührt» Das Reaktionsgemisch wird in V/asser gegossen, das mit Essigsäure angesäuert ist. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampfte Der erhaltene ölige Rückstand wird kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-5-chlor-N-(ß-cyanäthyl)-3-methyl-indol-2-carboxylat als weißlicher Feststoff vom Schmelzpunkt 103-105 C erhalten wird.

Beispiel 31

Der in Beispiel 27-A beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß 24 g (0,083 Mol) Äthyl-5-chlor-N-(ß-cyanäthyl)-3-methylindol-2-carboxylat in 250 ml Essigsäureanhydrid suspendiert werden. Die Wasserstoffaufnahme hört nach 5,5 Stunden auf. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ergibt ein Öl, das aus wässrigem Äthanol kristallisiert wird, wobei Äthyl-i-(acetamidopropyl)-5-chlor-3-methylindol-2-carboxylat als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 112-114⁰C in einer Ausbeute von etwa 8O?o erhalten wird.

Beispiel 32

13,7 g (0,041 Mol) Äthyl-1-(acetamidopropyl)-5-chlor-3-methylindol-2-carboxylat werden zu einer Suspension von 2,1 g (0,045 Mol) Natriumhydrid in 150 ml trockenem Xylol gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat einge-

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dampft. Der erhaltene Rückstand v/ird mit Wasser gerührt und mit Cnloroforrn extrahierte Die Ghlorof ormextrakte weratn mit 2n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über I-Iagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene gelte Peststoff wird aus wässrigem Äthanol umi<..ristallisiert, wobei 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-11-methy1-18-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on voni Schmelzpunkt 154-155,5 C erhalten wird,

Beispiel 33

Das in Beispiel 25-A beschriebene Verfahren zur Synthese von Indol kann zur herstellund der Verbindungen der Formel (V) angewandt werden. Demgemäß v/erden unter Verwendun_t äquivalenter kennen von entsprechend substituierten Anilinen onä entsprechend substituierten Acetoacetaten die folgenden Indole erhalten:

Kethyl-5-fluorindol-2-carboxylat
Äthyl-5-fluor-3-methylindol-2-carboxylat Äthyl-5-chlor-3-phenyiindol-2-carboxylat Hethyl-5-äthoxy-3-äthylindol-2-carboxylat Äthyi-5-methoxy-3-phenylindol-2-carboxylat und kethyl·-5-fluor-3-äthyl·indol·-2-carboxylat.

Beispiel 34

unter Verwendung jeweils einer äquivalenten Menge der trecäi Beispiel 35 hergestellten Indole bei dem in Beispiel 26-A beschriebenen Cyan^Hthylierungsverfahren werden die folgenden Produkte erhalten:

Kethyl-ir-(_i;-cyanäthyl)-5-fluorindol-2-carboxylat Äthyl-i»-(,i-cyanäthyl)-5-fluor-3-niethylindol-2-carboxylat Äthyl-N-^B-cyanäthyl)-5-chlor-3-phenylindol-2-carboxylat Kethyl-I._(:?-cj^ranät;hj'-l)-5-äthoxy-3-äthylindol-car'boxylat Äthyl-lv-(3-cyanäthyl)-5-methox2^r-3-phenylindol-2-carboxylat hethyl-i;-(ß-cyanäthyl)-5-flaor-3-äthylindol-2-carboxylat.

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" BADORIQINAL

Beispiel 35

Das in Beispiel 27-A beschriebene Verfahren der reduzierenden Amidierung eignet sich zur Herstellung der Aoetamidopropylindole der Formel (II). Wenn beispielsweise von einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 34 hergestellten Ihdolester ausgegangen wird, werden die folgenden Produkte erhalten:

Methyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-fluorindol'-2-carboxylat Äthyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-fluor-3-methylindol-2-carboxylat

Xthyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-chlor-3-phenylindol-2-carboxylat

Methyl-1-(3-acetamidopropyl)"-5-äthoxy~3-äthylindol-oarboxylat
Äthyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-methoxy-3-phenylindol-2-carboxylat

Methyl-1-(3-acetamidopropyl)-5-fluor-3-äthylindol-2-carboxylat.

Beispiel 36

Der in Beispiel 28-A beschriebene Oyclisierungeversuch wird jeweils mit einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 35 hergestellten Indolester wiederholt, wobei die folgenden Produkte erhalten werden?

2,3,4,5-Tetrahydro-9-fluor-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol*1-on

2,3,4t5-Tetrahydro-9-fluor-11-methyl-1H-1,4-diazepino-/T,2-a7-indol-1-on

2,3,4,o-Tetrahydro-S-chlor-it-phenyl-1H-1,4-diazepino-/Jt2-a7indol-1-on
2,3,4,5-Tetrahydro-9-äthoxy-11-äthyl-1H-1,4-diazepino~ /T,2-a7indol-1-on

2,3_i4,5-Tetrahydro-9-me.thoxy-11-phenyl-1H-1,4-diazepino~ t2-a7indol-1-on

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2,3,4,5-Ietrahydro-9-fluor-11-äthyl-IH-1,4-diazepino- JJi 2-a7indo1-1-on·

Beispiel 37

Die in den Beispielen 17 "bis 22 "beschriebenen Alkylierungsverfahren können angewendet werden, um die N-alkylierten Derivate der Formel (i-a) herzustellen» Demgemäß werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Alkylierungsmittel und geeigneter 1-oxo-2-unsubstituierter Diazepinoindole als zu alkylierendes Material die folgenden Derivate von 2,3/,5-£etrahydro-1H-1,4-diazepino-/T,2-a7indol~1-on hergestellt:

(I-a)

verbindung Nr,	R	R'	R1
37-a-	MeO	H	3 t
37-b-	H	Me	Me
37-c-	H	Me	Be
37-d-	H	Ph	Me
37-e-	H	Me	(Me)2N-Pr
37-f-	H	Et	p-Tolyl-Me
37-g-	I1	H	(Me2)N-CO-Me
37-h-	i1	Me	Me
-37-i-	Cl	Ph	Et
37-D-	EtO	Et	Be
37-k-	MeO	Ph	(Me)2N-Et
37-1-	S1	Et	(Me)2N-CO-Me
37-m-	Cl	Me	Be
37-n»	Cl	Me	p-ToIyI-Me
37-O-	H	H	Et
37-P-	F	H	Bu

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Beispiel 38

7,7 g (0,036 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-H-methyl-IH-i,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on werden zu einer Suspension von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Monoglyme gegeben. Das Gemisch wird 23 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Zusatz von Sis wird restliches lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das PiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Feststoff zurückbleibt, der aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird, wobei 6,5 g (92$) der freien Base 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol vom Schmelzpunkt 92 bis 94⁰C erhalten werden. Das Hydrobromid hat nach Umkristallisation aus Methanol-Äther einen Schmelzpunkt von 258-259⁰C.

Beispiel 39

6,0 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,4-diazepino-/T,2-a7indol-1on in 200 ml Monoglyme werden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2,8 g (0,08 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Monoglyme gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Fach Zusatz von Wasser zum gekühlten Gemisch wird dieses filtriert. Das Filtrat wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird, das erstarrt, wenn es stehen gelassen wird. Hierbei wird das freie Amin 2,3,4,5-Ietrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2-a7-indol vom Schmelzpunkt 75 bis 77°C in einer Ausbeute von etwa 85$ der Theorie erhalten. Das aus Methanol-Äther umkristallisierte Hexamat ist ein weißlicher Feststoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172⁰C.

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Beispiel 40

Das in Beispiel 39 "beschriebene Reduktionsverfahren wird wiederholt mit dem Unterschied, daß jeweils eine äquivalente Menge des 2-Methyl-, 9-Chlor-, 9-Methoxy- und 9-Chlor-H-methylderivats von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T, 2-a7indol-1-on als zu reduzierendes Material verwendet wird. Die folgenden Produkte werden erhalten: 2,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol (Schmelzpunkt 98-100⁰C)

9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol (Schmelzpunkt 88-90⁰O) und sein entsprechendes Hexamatsalz (Schmelzpunkt 170-172⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol);
9-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol (Schmelzpunkt 110-112⁰C) und sein entsprechendes Hexamatsalz (Schmelzpunkt 163-165⁰C nach umkristallisation aus Äthanol;

9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-1,4-diazepino/T, 2j indol (Schmelzpunkt des Hydrochloride 269-271⁰C).

Beispiel 41

Eine Lösung von 3 g (0,00952 Mol) 2-(Dimethylaminopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-9-methoxy-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol-1-on in 25 ml Monoglyme wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,14 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Monoglyme gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Überschüssiges Hydrid wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Die anorganischen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Das rest.iche Wasser wird abgetrennt und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Hierbei wird als bernsteinfarbener öliger Rückstand das reduzierte Produkt 2-/3~-( Dime thylamino)propyl7-2,3,4,5·-

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2ö -

tetrahydro-9-methoxy-1H-1,4-diazepino/T,2-a7indol erhalten. Durch Umwandlung in das Hexamatsalz und zweimalige Umkristallisation aus Aceton v/erden weißliche Kristalle von 2-/3-(Dimethylamino)propyl7-2, 3,4₉ 5-tetrahydro-9-methoxy-1H-1,4-diazepino/T, 2-a7indoldihexamathydrat vom Schmelzpunkt 132-134°C erhalten.

Beispiel 42

A. Die Beispiele 38 bis 41 beschreiben die Reduktion von Verbindungen der Formel (1-a) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (ϊ-b). Demgemäß werden nach diesen Verfahren, jedoch unter Verwendung'einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 1-Oxo-diazepinoindols als zu reduzierendes Material die folgenden Derivate von 2i3f4i5-Tetrahydro-1H-1,4-diazepino/1,2-a7indol erhalten:

"Verbindung Nr,	R	R8	R"
43-a	H	H	Me
43-b	Cl	H	p-Tolyl-Me
43-c	Cl	H	(Me)2N-Et
43-d	MeO	H	(Me)2Ii-Et
43-e	■ H	H	Be .
43-f	Cl	H	Be
43-g	MeO	' H	Be
43-h	F	H	H
43-i	F	Me	H
43-3 · ■	Cl	Ph	H
43-lc	EtO	Et	H
. 43-1	MeO	Ph	H
43-m	F	Et	H

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COPY

• ' - 29 -

B. Durch das in den Beispielen 38 bis 41 "beschriebene Reaktionsverfahren, jedoch jeweils unter Verwendung einer äquivalenten Menge der gemäß Beispiel 37 hergestellten I-Oxo-2-R..-9-R™11-R^v~diaaepinoindole (ausschließlich der Verbindungen, in denen R. ein Di-(niedrigalkyl)amidomethylsub3tituant ist) als zu reduzierendes Ausgangsmaterial weruen als Produkte die entsprechenden 2-R"-9-R-1i-R'-Derivate von 2, 3» 4_f 5-Tetrahydro-1H-1,4-diazepino/T,2-a7-indol (i-b) erhalten.

Beispiel 43

3 g (0,015 Mol) 2,3₎4>5-Tetrahydro-11-methyl-1H-1_s4-cliaze-"pino/T₃2-a7-indol werden in 10 ml Essigsäureanhydrid'· gelöst und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt» Das Reaktionsgentisch wird dann in verdünntes Natriumhydroxyd gegossen

15. und gerührt» Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und in Chloroform aufgenommene Die Chloroformlösung wird über Marmeoiumc'ulfat ge trockneut und unter vermindertem Druck eingedampfte Die !!«!kristallisation des Rückstandes aus Benzol-Hexan ergibt 2-Acetyl-2,3i4»5-tetrahydro-11-methyl-1H-1 , 4-diazepino/T, 2-a7"indol vom Schmelzpunkt 160-162°'

Beispiel 44

6,6 .g (0,03 Mol) 9-Chlor-2₉3_s4₍5-tetrahydro-1H-1_f4-diazepino/1,2-a7-indol werden mit 50 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druok eingeengt, in Chloroform gelöst und mit Natriumhydroxydlösung gewaschen» Die organische Schicht v/ird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Kristallisation des erhaltenen Öls aus wässrigem Äthanol wird 2-Acetyl~9-chlor~2,3,4₅5-tetrahyäro-1H-1,4-diasepino-/i,2-a7indol vom .Schmelzpunkt 135-136j,5°C erhalten».

9 Ü 9 8 5 0 / 1 7 B 7

COPY BAD ORfGINAL

1928728

Beispiel 45

4,0 g (O_?O181 Mol) .9-Ghlor~2,3_s4_s5-tetrahydro-1H~1,4-diazepino/T,2-a7~indol werden in 200 ml Aceton gelöst,- das 20 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthält. Nach Zusatz von , 2,0 g (0,0192 Mol) Butyrylchlorid wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das Acetonfiltrat v/erden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels wird ein bernsteinfarbenes Öl erhalten, das durch Filtration durch Aluminiumoxyd gereinigt wird (1:1-Chloroform-Äther als Elutionsmittel) und aus Benzol-Hexan kr-istallisiert, wobei 2-Butyryl-9-chlof-2,3,4₉ 5-tetrahydro-1H-1,4-diazepino-7T,2-a7indol vom Schmelzpunkt 114-115°0 als blaßgelber Feststoff erhalten wird.

Beispiel 46

4 g (0_s017 Mol) 9-Chlor-2₅3,4_t5-tetrahydro-11~methyl-!H-1,4-diazepino/Ts2-a/indol v/erden in 20 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt_o Das Reaktionsgemisch wird in verdünntes Natriumhydroxyd gegossen und gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Ohloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein dunkles Öl erhalten wird_o Das Öl v/ird in 5 ml Benzol gelöst und an 50 g neutralem WoeIm-Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad 1) chromatographiert, wobei die Slution mit Benzol vorgenommen v/ird. Der erhaltene Feststoff wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Acetyl-9-chlor-2,3s4i5-tetrahydro-11-1H-1,4-diazepinOj/Tj2-a7indol als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C erhalten wird.

909650/1767 · _οοργ ·

31 -

Beispiel 47

In den Beispielen 43 bis 46 wird das allgemeine Verfahren zur Acylierung der 9-R-11-R-2-unsubstituierten Verbindungen der Formel (i-b) zu den entsprechenden 2-Niedrigalkanoylderivaten beschrieben» ITach diesen Verfahren, jedoch unter Verwendung von äquivalenten Mengen entsprechender Acylierungsmittel und entsprechender 2-unsubstii;uierter Verbindungen der Formel (I-b), die zu acylieren sind, werden die folgenden Produkte erhalten:

' \ niederes Alkanoyl

Verbindung I1Jr.	R-,	R1	Alkanoyl
47-a	H	H	Acetyl
47-b	H	H	Isopropionyl
47-c	heO	H	Acetyl
47-d	MeO	H	n-Butyryl
47-e	• H	Me	n-Butyryl
47-f	Cl	Me	Isopropionyl
47-g	F	H	Acetyl
47-h	F	Me	Acetyl
- 47-i	01	Ph	n-Propionyl
47-j	EtO	Et	Acetyl
47-k	MeO	Ph	Acetyl
47-1	. F	Et	n-Butyryl

909850/1 7ö7

COPY

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1) 2,3,45-Tetrahydro-1H-1,4-di^2epino/T,2-a7indole der Formel

   und

   in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkoxyrest, ein Ohloratom oder ein Fluoratom ist, R¹ für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Pnenylrest, R^ für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Di(niedrigalkyl)~amino-niedrigalkylrest, einen Di-(niedrigalkyl)-amidomethylrest, einen Benzylrest oder p-Tolylmethylrest steht und R" ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Di-(niedrigalkyl)-amino-niedrigalkylrest, ein Benzylrest, ein p-Tolylmethylrest oder ein niederer Alkanoylrest ist, und die therapeutisch aktiven Säureadditionssalze der vorstehend genannten, basischen Stickstoff enthaltenden Verbindungen.

   2) 2,3,4,5-Ietrahydro-IH-1,4-diazepin/T,2-a7indol-1-on

   3) 2,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-iH-1,4-diazepino/T,2-a7-indol-1-on

   4) 2,3,4_f5-Tetrahydro-9-methoxy-1H-1,4-diazepino/T,2-a7-indol-1-on

   5) 9-Chlor-2,3,4,5-tetr-ahydro-1H-1_l4-diazepino_ifΓ,2-a7-indol-1-on

   9 0 9 8 5 0/1767

   6) 9-0hlor-2,3,4,5-tetrahydro-2-metliyl-1H-1,4-cliazepin-/T,2-a7indol-1-on

   7) 9-Chlor-2-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepin-.. /T,2-a7indol-1-on

   8) 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-2-(p-tolyl)methyl-1H-1,4-diazepin/T_t2-a7indol-1-on

   9) 2-Dimethylaminopropyl-2_l3,4,5-'betrahydro-9-niethoxy-1H-1,4-diazepin/T,2-a7indol-1-on

   10) 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-N,N-dimei;hyl-1-oxo-1H-1,4-diazepin/T,2-a7indol-2-acetamid

   11) 9-Ohlor-2-dimethylaminoäthyl-2,3|4,5-"bBtrahydro-1H-1_f4-dlazepin/T,2-a7indol-1-on

   12) 2,3,4,5-Tetrahydro-11-methyl-1H-1,4-diazepin/T,2-a7-indol-1-on

   13) 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-1_f4-diaz*pin-/T,2-a7indol-1-on

   14) 2_f3,4,5-Tetrahydro-11-me-bhyl-1H-1_l4-diazepin/T,2-a7-indol

   15) 2_t3_f4,5-Tetrahydro-1H-1_ti4-diazepin/T,2-|7indol

   16) 2-(3-DimethylaminopropyX)-2_t3i4|5-'t*tr»liy4ro-9-»ttboay-.1H-1,4-diaz epin/T,2-a7indol

   17) 2-Aoetyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-»ethyl-tH-1,4-4iÄl«pln-/T,2-a7indol

   18) 2-Aoe1;yl-9-ohlor-2_t3_t4i$-tttr«liydro-1H-1_>4-diftS«pin* /T»2-a7indol .

   19) 2-Butyryl-9-ohXor-2,3, 4_f5--l*irahydre-1H-1,4-4Ua·?i»*

   20} a«

   diazepin/T, 2-t7indoX

   909IS0/1767

   INSPECTED

   21) Niedrigalkyl-1-(3-acetamidopropyl)-3-R'-5-R-indol-2-carboxylate der Formel

   niederes Alkyl)

   worin R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkoxyrest, ein Chloratom oder Pluoratom und R^f ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest ist.

   22) Carboxylate nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie als niederen Alkylrest einen Äthylrest enthalten.

   23) Niedrigalkyl-1-(3-aminopropyl)-3-phenyl-5-R-indol-2- carboxylate der Formel

   enyl 000-(nieder·· Alkyl)

   worin Jt ein Waaseratoffato«, ein niederer Alkoxyrest, •in ChlorfttoB oder fluorato» ist·

   24) Carboxylate nach Anjpruob 23, dadurch gtkenneeiohnet, •aft lie ale niederen AlkyIre·* iinmn ithylreet ent-

   ti)

   exylate der

   Phenyl

   OO-(niederes Alkyl)

   CH₂CH₂CN

   worin R ein Viasserstoff atom, ein niederer Alkoxyrest, ein Chloratom oder ein Pluoratom ist.

   2b) Carboxylate nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß sie als niederen Alkylrest einen Äthylrest enthalten.

   27) 2,3,4,5-Tetrahydro-2-methyl-1R-1,4-diazepin/T,2-a7-indol

   28) 9-Chlor-2,5,4,5-tetrahydro-1H-1,4-diazepin/T,2-a7-indol

   29) 9-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1K-1,4-diazepin/T,2-a7-indol

   30) 9-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-11-methyl-1H-1,4-diazepin-/T,2-a7indol.

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