AT235282B - Verfahren zur Herstellung von neuen Β-Carbolinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   ss-Carbolinderivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   8-Carbolinderivaten.   welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. 



   Bei diesen neuen ss-Carbolinderivaten handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel I : 
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 in der Ri einen Methylrest, einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenylvinylrest, wobei der Phenylrest durch eine oder mehrere Methylgruppen, eine Trifluormethylgruppe, einen Methylendioxyrest, eine oder mehrere Methoxygruppen oder durch ein Chloratom und der Benzylrest durch eine oder mehrere Methoxygruppen substituiert sein können, einen   a-Acetoxybenzylrest,   eine Dimethylaminogruppe, einen Pyridylrest oder einen Cyclohexylrest, Ra Wasserstoff, eine Methylgruppe, einen Phenyl- oder einen Benzylrest bedeuten und m die Werte 0 oder 1 annehmen kann sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, wirken diese Verbindungen, welche eine wesentlich geringere Toxizität als das   l-Methyl-9H-pyrido [3, 4-b] indol   aufweisen, auf das Zentralnervensystem und zeigen auch cardiovasculäre Effekte. Infolge ihrer sedativ-ataraktischen narkosepotenzierenden, anticonvulsiven,   serotonin-antagonistischen   und anti-hypertensiven Wirksamkeit können Verbindungen aus dieser Klasse als Psychosedativa (Tranquilizers) verwendet werden. 



   Beispiele der in der Definition von   R   genannten, am aromatischen Kern substituierten Phenyl- und 
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 oxybenzyl und 3,4,   5-Trimethoxybenzylreste.   



   Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II : 
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 in der Ra und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem die Gruppierung   IIIA :   
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 einführenden AcylierungsmitteL Als solche Acylierungsmittel kommen insbesondere in Frage :
A) Ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel   MI :   

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 in der Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und   R   die oben angegebene Bedeutung hat, oder
B) ein Säureanhydrid der allgemeinen   Formel IIIC :   
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 in der   R   die oben angegebene Bedeutung hat. 



   Die Umsetzung mit dem Acylierungsmittel erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel   II,   d. h. gewünschtenfalls kernsubstituierte   3-Aminomethyl-ss-carboline   können durch Reduktion der Carbonylgruppe in Amiden der allgemeinen Formel IV : 
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 worin   R   die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. Diese Reduktion gelingt beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. Die ebenfalls als Ausgangsprodukte. in-Frage kommenden 3-Amino-ss-car- boline, welche gewünschtenfalls am aromatischen Ringsystem substituiert sind, erhält man beispielsweise durch   Curtius-Abbau   der entsprechend substituierten   ss-Carbolin-3-carbonsäureamide.   Das unsubstituierte
3-Amino-ss-carbolin beispielsweise ist bekannt. 



     Beispiel l :   a)   Tryptophanmethylester-hydrochlorid.   



   Eine Mischung von   200, 0 g d, l-Tryptophan   in 2000 ml Methanol wird mit Chlorwasserstoffgas bei 00 gesättigt. Nach 24stündigem Stehen wird die Mischung filtriert und die abfiltrierten Kristalle werden im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation in   11   Diäthyläther aufgenommen. Die Ausbeute beträgt 245,2 g   (98. 540/0),   der Schmelzpunkt   2380C.   b)   1-Methyl-1,   2,3, 4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäuremethylester. 



   485,0 g   Tryptophanmethylester-hydrochlorid   werden in   2 000   ml Wasser und 200,0 ml Acetaldehyd eingerührt und so lange reagieren gelassen, bis die Mischung einen negativen Ninhydrintest ergibt. Die Mischung wird mit 11 Chloroform und 100 ml Ammoniumhydroxyd versetzt, wodurch der pH-Wert auf 8 steigt, gründlich mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 399, 0 g (85,   8alto),   der Schmelzpunkt   114-1150C.   c)   1-Methyl-1,   2,3,   4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid.   



   120, Og 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäuremethylester werden in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt, und nach dreitägigem Stehen wird die Lösung filtriert. 



  Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 98, 3 g (87,   2tao),   der Schmelzpunkt 2050C. d)   1-Methyl-B-carbolin-3-carbonsäureamid.'  
260g 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid werden mit 72, 4 g Schwefel und 17,30 ml Dimethylformamid bei   140-1500C   während 20 h gerührt. Die abgekühlte Lösung wird in eine grosse Menge Eiswasser gegossen, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Methanol und Dioxan mit einer Ausbeute von   180,   7 g (70,   70/0)   umkristallisiert. 



  Der Schmelzpunkt beträgt 284-2850C. e) 3-Aminomethyl-l-methyl-ss-carbolin. 



   Eine 50-650 warme Lösung von 5,7 g   1-Methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid   in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird langsam mit einer Aufschlämmung von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4stündigem Rühren bei 50-650 wird das überschüssige Hydrid mit etwas Wasser zersetzt. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand mehrere Male mit heissem Tetrahydrofuran extrahiert. Filtrat und Extrakte werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Alkohol im Verhältnis   1 : 1,   aus Xylol, Tetrachlorkohlenstoff und schliesslich aus Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt   2 (400/0),   der Schmelzpunkt 178-1810. f) 3-Acetamidomethyl-1-methyl-ss-carbolin. 

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   EinewarmeLösungvon1,00g3-Aminomethyl-1-methyl-ss-carbolinin10mlDioxanwirdmit5ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wird während 1 h auf 80-900 erhitzt, abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen und das Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 0,75 g (62, 5%). Der Schmelzpunkt 234-2350. 



   Analog erhält man ausgehend von   3-Amino-1-methyl-ss-carbolin 3-Acetamido-l-methyl-ss-car-   bolin, Smp. 2130 und ausgehend von entsprechend substituierten 3-Amino-methyl-ss-carbolinen die folgenden Verbindungen : 
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 rechlorids mit Benzol entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Dioxan gelöst und mit einer heissen Lösung von 2, lg   3-Aminomethyl-l-methyl-B-carbolin   (hergestellt gemäss Beispiel la-c) in 150 ml Dioxan versetzt. Die Lösung wird während 1/2 h im Ölbad unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und aus heissem Äthanol umkristallisiert.

   Die Aus- 
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 (72, 41a),-carbolin-3-methyl)-harnstoff-hydrochlorid, Smp.   228-2300 ;  
3-(3',4',5'-Trimethoxybenzamido)-1-methyl-ss-carbolin-hydrochlorid, Smp. 2920 und
3- (O-Acetylmandelamido)-1-methyl-ss-carbolin-hydrochlorid, Smp.   208- 2100.   



   Beispiel3 :3-(3',4'-Methylendioxybenzamidomethyl)-1-methyl-ss-carbolin-methansulfonat. 



   Eine Aufschlämmung von   1,   0 g 3-(3',4'-Methylendioxybenzamidomethyl)-1-methyl-ss-carbolin, Smp. 2800 (hergestellt nach Beispiel   1)   in 20 ml heissem Methanol werden tropfenweise mit 2 ml Methansulfonsäure versetzt, abgekühlt und mit 50 ml Äther verdünnt. Die Mischung wird zur Kristallisation über Nacht stehen gelassen, filtriert, mit Tierkohle gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 0,86 g   (68je).   Der Schmelzpunkt ist unscharf und liegt im Bereich von 185 bis   230 .   



   Analog erhält man ausgehend von   3- (3', 4', 5'-Trimethoxybenzamidomethyl)-l-phenyl-ss-carbolin,   Smp.   223-226    (hergestellt nach Beispiel   1)     3 - (3',   4', 5'-Trimethoxybenzamidomethyl)-l-phenyl-ss-   - carbolin-methansulfonat,   Smp. 263-2650. 



   Beispiel4 :1-Methyl-3-(3',4',5'-trimethoxybenzamidomethyl)-3,4-dihydro-ss-carbolin-hydrochlorid. 



   Eine Lösung von 8, 62 g   3-Aminomethyl-l-methyl-3, 4-dihydro-ss-carbolin-dimethansulfonat in   100ml Wasser wird mit   51obigem   Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit dreimal 100 ml Chloroform extrahiert. Durch Einengen der trockenen Chloroformauszüge im Vakuum werden 4, 2 g   (93al0)   der freien Base isoliert. Sie wird in 200 ml gereinigtem Tetrahydrofuran gelöst und mit 4,90 g 3,4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid in 200 ml gereinigtem Tetrahydrofuran versetzt. Nach viertägigem Stehen im Dunkeln bei Raumtemperatur und in trockener Atmosphäre wird die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 5, 65 g   (61go),   der Schmelzpunkt   197-1980. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Carbolinderivaten der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der 1\ einen Methylrest, einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenylvinylrest, wobei der Phenylrest durch eine oder mehrere Methylgruppen, eine Trifluormethylgruppe, einen Methylendioxyrest, eine oder mehrere Methoxygruppen oder durch ein Chloratom und der Benzylrest durch eine oder mehrere Methoxygruppen substituiert sein können, einen < x-Acetoxybenzylrest, eine Dimethylaminogruppe, einen Pyridylrest oder einen Cyclohexylrest, R2 Wasserstoff, eine Methylgruppe, einen Phenyl- oder einen Benzylrest bedeuten und m die Werte 0 oder 1 annehmen kann sowie von deren nichttoxischen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel II :

   EMI4.2 in der R2 und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem die Gruppierung IIIA : EMI4.3 einführenden Acylierungsmittel behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als die Gruppierung R-CO-einführen- des Acylierungsmittel ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel IIIB : EMI4.4 in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass als die Gruppierung 1\-CO-einführen- des Acylierungsmittel ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel IIIC : EMI4.5 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, verwendet wird.