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Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Carbolin-carbonsäureamid-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss Carbolin-carbonsäureamidDerivate und deren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und entsprechen der allgemeinen Formel I :
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in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Phenyl- oder einen Benzylrest, -NR1R2 eine Aminogruppe, eine Hydrazinogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, eine Dialkylaminoalkylaminogruppe mit insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylaminogruppe mit hochstens 3 Kohlenstoffatomen, eine Anilinogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Pyridylamino- oder eine Pyridylalkylaminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen,
entweder
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genatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, wirken diese Verbindungen, welche eine wesentlich geringere Toxizität als das 1-Methyl-9H-pyrido[3,4-b]indol aufweisen, auf das Zentralnervensystem und zeigen auch cardiovasculäre Effekte. Infolge ihrer sedativ-ataraktischen, narkosepotenzierenden, anticonvulsiven, serotoninantagonistischen und antihypertensiven Wirksamkeit können Verbindungen aus dieser Klasse als Psychosedativa (Tranquilizers) verwendet werden.
Als Alkylreste für die Substituenten R, R, R und R seien beispielsweise genannt : Der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-und Isoamylrest. Der Substituent-NR1R kann ausser den spezifisch erwähnten Resten beispielsweise eine Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropyl- amino-, Butylamino-, Amylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Dipropylamino-, Dimethylaminoäthylamino-, Diäthylaminoäthylamino-, Hydroxymethylamino-, a-und ss-Hy- droxyäthylamino-, Benzylamino-, Phneyläthylamino- oder eine ss-Pyridyläthylaminogruppe sein.
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I behandelt man substituierte Tryptamide (=α
-Amino-ss-(indol-(3))-propionsäureamide) der allgemeinen Formel II :
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in der R1, R2, R3, R4, R5 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III :
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in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
Gewünschtenfalls wird ein so erhaltenes Amid der Formel I (X = 0) durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in ein Thioamid der Formel I (X = S) übergeführt und anschliessend durch Dehydrierung eine
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über.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Mandelsäure sowie mit weiteren geeigneten Säuren bilden die neuen Verbindungen Salze, welche zum Teil eine gute Wasserlöslichkeit zeigen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren näher. Die Temperaturangaben beziehen sich auf die Celsius-Skala.
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ge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 ml CHCl3 extrahiert. Die Extrakte werden über CO ge- trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus CHCl, umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1, 17 g (51%), der Schmelzpunkt 206 - 208 .
Analog erhält man aus Phenylacetaldehyd und Tryptophanamid das 1-Benzyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamdi, Smp. 197-198 , aus Formaldehyd und Tryptophanamid das 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 2220, aus Benzaldehyd und Tryptophanamid das l-Phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 232-2350, und aus Trifluor-
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2, 3,Beispiel2 :1-Methyl-ss-carbolin-3-thiocarbonsäureamid.
Eine Mischung von 5, 00 g nach Beispiel 4 hergestelltem 1-Methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, 100 ml trockenem Pyridin und 5, 00 g Phosphorpentasulfid wird unter Rühren während 2 1/2 h unter Rückfluss gekockt. Die Mischung wird abgekühlt, in eine Mischung von Eis und Ammoniak gegossen, mit Wasser auf 4 l verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und aus 150 ml 60% gem wässerigem 2-Methoxyäthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 258-260 , die Ausbeute 1, 30 g.
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3 : 1-Methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid-methansulfonat.ssem Methanol gelöst, 2 ml Methanulsonfsäure werden hinzugefügt, worauf das gewünschte Salz fast augenblicklich auskristallisiert.
Es wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,2 g, der Schmelzpunkt 3360.
Beispiel4 :1-Methyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid.
260 g 1-Methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, welches nach Beispiel 1 hergestellt wird, werden mit 72, 4 g Schwefel und 17,30 ml Dimethylformamid bei 140 - 1500 während 20 h gerührt. Die abgekühlte Lösung wird in eine grosse Menge Eiswasser gegossen, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Methanol und Dioxan mit einer Ausbeute von 180, 7 g (70, 70/0) umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 284 - 2850.
Analog Beispiel 4 erhält man durch Dehydrierung aus 1-Trifluormethyl-1, 2,3, 4-tetrahydro-ss-carbo-
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reamid das 1-Isopropyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 275-2760, aus 1-Phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid das 1-Phenyl-ss-carbolin-3-carbonsäureamid, Smp. 262 - 2630 und aus 1-Benzyl-1, 2,3, 4-tetrahydro-ss-carbolin-3-carbonsäureamid das 1-Benzyl-ss-carbolin-3-earbonsäu- reamid, Smp. 2080.