Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die weitere Ausbildung des Verfahrens gemäss Patent Nr. 447.174 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rt Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl oder eine niedere aliphatische Acyl-, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe bedeutet, durch Erhitzen der Verbindungen der Formel II, worin Rj obige Bedeutung besitzt und R2 für Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen Acylrest oder die Benzoylgruppe steht, in einem alkalischen Medium.
Das vorliegende Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Suspension von Natriumcarbonat oder Natrium- resp. Kaliumbicarbonat in Dimethylformamid oder einer Suspension von Natrium- resp. Kaliumhydroxid in Aceton erhitzt.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren in Gegenwart von Kupferbronze durchgeführt.
Das Patent Nr. 447.174 betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, worin Rt obige Bedeutung besitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, in einem geeigneten alkalischen Medium, vorzugsweise in einer Suspension von Kaliumcaibonat in Dimethylformamid erhitzt.
Es wurde nun gefunden, dass man als alkalisches Medium auch eine Suspension von Natriumcarbonat oder Natrium- resp. Kaliumbicarbonat in Dimethylformamid oder von Natrium- resp. Kaliumhydroxid in Aceton verwenden kann. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Kupferbronze durchgeführt, ihre Anwesenheit ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der Formel II in einer Suspension von Natri umcarbonat oder Natrium- resp. Kaliumbicarbonat in Dimethylformamid oder von Natrium- resp. Kaliurnhydroxid in Aceton und evtl. in Gegenwart von Kupferbronze während 1/4 bis 1 Stunde auf 120-160 erhitzt.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die so erhaltenen Verbindungen der Formel I isoliert.
Die Verbindungen der Formel II können wie folgt hergestellt werden: Die durch Behandlung von Verbindungen der Formel V, worin Rt obige Bedeutung hat und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, mit Alkalimetallsulfiden und Schwefelpuiver erhaltenen Verbindungen der Formel VI, worin Rt obige Bedeutung besitzt, werden durch Reduktion in Verbindungen der Formel VII, worin Rt obige Bedeutung besitzt, übergeführt.
Durch Aufspaltung der Disulfidbrücke dieser Verbindungen in alkoholischer Lösung mit starken Alkalime- tallbasen gelangt man zu Verbindungen der Formel III, worin Rt obige Bedeutung besitzt, die vorzugsweise in Form ihrer Alkalimetallsalze jedoch auch in Form der freien Thiophenolverbindung, die man aus ihren Alkalimetallsalzen gewinnen kann, mit Verbindungen der Formel IV, worin Hal obige Bedeutung besitzt, kondensiert werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II werden anschliessend isoliert und gereinigt und mit Hilfe e von bekannten Acylie- rungsmitteln (z. B. Ameisensäure, Säure-Anhydride oder -Chloride) in die entsprechenden Acyl-Derivate übergeführt.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
EMI1.1
Formel I
EMI2.1
Formel II
EMI2.2
Formel III
EMI2.3
Formel IV
EMI2.4
Formel V
EMI2.5
Formel VI
EMI2.6
Formel VII
Beispiel 1
Ein Gemisch von 80 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamidophenylsulfid, 61 g fein pulverisiertem Natriumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 600 ccm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 1500 Ölbadtemperatur während 1/3 Stunde d. h. bis die Entwicklung vom Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 itr. Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 500 ccm Äther während 21/, Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 125 ccm Chloroform kristallisiert.
Das erhaltene, reine 4H-Thieno[2,3-b] [1,4]benzothia- zin hat den Smp. 134-137".
Beispiel 2 a) (2rNitrc-thienyl-3 ) - 2-formamido-phenyl-sulfid
Ein Gemisch von 126 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-ami- no-phenyl-sulfid und 250ccm konz. Ameisensäure ca. 98 0/oil werden während t/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 6-fachen Menge Diäthylenglykol-monomethyläther erhält man das (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-phenyl-sulfid vom Smp. 190-193 . b) 4H-Thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazin
Zu einer Suspension von 11,0 g (2-Nitro-thienyl 3)-2-formamido-phenyl-sulfid in 1 ltr.
Aceton wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,2 g Natriumhydroxid in 50 ccm abs. Äthanol hinzugegossen und 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ca. 500 ccm Volumen eingedampft und 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nachher wird auf 30 ccm Volumen eingeengt, mit 300 ccm Wasser und ca. 3 ccm Eisessig versetzt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird während 1 Stunde mit 500 ccm Äther am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Nach zweimaligem Kristallisieren des Eind ampfrückstandes aus Chloroform erhält man das reine 4H-Thieno[2,3-bj- [1,4]benzothiazin vom Smp. 134-1370.
Beispiel 3
6-Methylsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [1,4] benzothiazin a) 2,2'-Dinitro-4,4'-dimethylsuifonyl-diphenyl-disulfid
Ein Gemisch von 13,1 g Natriumsulfid, 3,21g Schwefelpulver und 95 ccm abs. Äthanol wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht Nach dem Abkühlen auf 300 wird diese Lösung bei ca. 800 langsam zu der Lösung von 47, 13 g 5-Methylsulfonyl-2-chlornitro- benzol in 800 ccm abs. Äthanol hinzugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden weitergekocht. Abkühlen, abfiltrieren und den feuchten Rückstand in 800 ccm Wasser aufschlämmen. Wieder abfiltrieren, waschen und trocknen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 20-fachen Menge Diäthylenglykol-monomethylsulfonyl-diphenyl-disulfid vom Zp. 274 . b) 2, 2'-Diamino-4-4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disul- fid
Bei Rückflusstemperatur werden langsam 356 g Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 563 g 2,2' Dinitro-4,4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid und 2420 com abs. Äthanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weitergekocht. Abkühlen, mit ca. 625 ccm Salzsäure 10 0/oig auf pH5,1 einstellen, abfiltrieren und trocknen.
Nach viermaligem Umkristallisieren aus 80 5/obigem wässrigem Äthanol (60-100fach) erhält man das reine 2,2'-Diamino-4,4'-dimethyl- sulfonyl-diphenyl-disulfid vom Smp. 196-197 . c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methylsulfonyl-phenyl-sulfid
Zu einem Gemisch von 168 g 2,2'-Diamino-4,4'- dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid und 33,6 g Natriumhydroxid in 615 ccm Methanol werden bei 600 in Portionen total 173 g 3-Brom-2-nitro-thiophen (Smp.
81-83 ) hinzugegeben und dann t/2 Stunde weiter bei 60O gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 25fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2 Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methylsulfonylphenyl-sulfid vom Zp. 182 . d) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methyisulfonyl- phenyl-sulfid
Ein Gemisch von 165,2 g (2-Nitro-thienyl 3)-2-am, ino-4-methylsulfonylphenyl-sulfid und 250 ccm konz. Ameisensäure ca. 98 0/oig wird während t/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 6-fachen Menge Diäthylenglykol-monomethyl äther erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-form amido-4-methylsulfonylphenyl-sulfid vom Zp. 217 . e) 6-Methylsuifonyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4]benzothiazin
Ein Gemisch von 20,0 g (2-Nitroithienyl 3)-2-formamido-4¯methylsulfonylphenyl-sulfid, 36,0 g feinpulverisiertem Natriumbicarbonat 1,5 g Kupferbronze und 200 ccm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom in einem Ölbad 20 Min. auf 100 , 15 Min. auf 120O und 30 Min. auf 140O erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1 ltr. Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 300 ccm Chloroform während 1 Std. am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Zweimal aus Chloroform und einmal aus Isopropanol kristallisieren. Das erhaltene, reine 6 Methylsulfonyl-4H-thieno[2, 3-bj [1 ,4]benzothiazin hat den Smp. 203-205 .