DE2756783A1 - Sulfamoylbenzoesaeuren - Google Patents

Description

CIßA-GElGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-10889

Deutschland

SulCamoylbenzoescIuren

Die Erfindung betrifft Sulfamoylbenzoesäuren, insbesondere in 4-Stellung substituierte 3-Sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoes'duren der Formel 1,

(i)

R₉—N—SO ^ X

worin R einen gegebenenfalls substituierten Arylrest,
X Sauerstoff oder Schwefel, R₂ Wasserstoff, Nicderalkyl,
oder Oxaniederalkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrcst, und η ganze Zahler, von

8 0 q R ? 6 / 0 8 2 4

O bis 4 bedeuten, und Salze von solchen Verbindungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten und ihre pharmazeutische Verwendung.

Der Arylrest R₁ und der Rest R₂, sofern dieser nicht Wasserstoff, Niederalkyl oder Cxaniederalkyl ist, sind vorzugsweise Phenyl oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Aminogruppen substituierte Phenylreste. Dabei enthält jeder der Phenylreste vorzugsweise bis zu zwei gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, die irgendeine Stellung einnehmen können. λ Ein substituierter 1-Pyrrolylrest Py ist vorzugsweise durch Niederalkylreste, vorzugsweise in den Stellungen und/oder 4, substituiert.

Im Alkylenrest C H„ ist η vorzugsweise von 0 verschieden.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl ist insbesondere Methyl, sowie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl,

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ferner n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Niederalkoxy ist in erster Linie Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, oder t-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy. ι

Oxaniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl oder Aethoxymethyl.

Halogen ist insbesondere Chlor, sowie Fluor oder Brom, ferner Jod.

Aminogruppen sind primäre, sowie sekundäre oder tertiäre Aminogruppen; letztere sind insbesondere Mono- oder Diniederalkylaminogruppen.

Salze von Verbindungen der Formel I sind Metalloder Ammoniumsalze, insbesondere solche mit Alkali- oder Erdalkaliionen, mit Ammoniak oder mono-, bis- oder polyvalenten primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quartären Ammoniumionen, oder auch Salze mit Anionenaustauschern.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.

So zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eine dosisabhängige langanhaltende Erhöhung der Diurese und Saliurese am Hund im Dosisbereich ab 0,1 mg/kg/p.o. Besonders interessant ist auch, dass die Harn- und Elektrolytausschwemmung speziell auch die Kaliurese von einem Dosisniveau ab, das dem etwa 10-fachen der Normaldosierung entspricht, auch durch

erhebliche weitere Dosissteigerung nicht mehr wesentlich erhöht wird, so dass auch bei Anwendung Überhöhter Dosen die Tendenz zu einer Verschiebung des Elektrolythaushalts gemildert wird. Die neuen Verbindungen sind deshalb wertvolle

Diuretica und Saliuretika und können bei enteraler, z.B. oraler, und parenteraler Verabreichung zur Behandlung beispielsweise

des Bluthochdrucks und von Störungen des

Eletrolyt- und Wasserhaushalts im Körper, insbesondere zur Behandlung cardialcr, renaler und anderer Oedeme verwendet werden, wobei sie gegebenenfnils in Kombination mit anderen

pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie Ant iliypertensiva, z.B. Reserpin, Clonidin, a-Methyldopa, Guanethidin, Oxprenolol,

Hydralazin oder Dihydralazin, verabreicht werden können.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Fy gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stel-

'■J ι O P τ fi / ι 9

-X-

r/56783

lung durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes 1-Pyrrolyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R₁ Phenyl, Niederalkylphenyl, wie Methylphenyl, Niederalkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, oder Halogenphenyl, z.B. Chlorphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl bedeuten, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniximsalze von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft, in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Py 1-Pyrrolyl darstellt, η ganze Zahlen von 1-3, in erster Linie 2 oder 3 bedeutet, R. Phenyl darstellt, X Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel bedeutet, und R₀ fUr Wasserstoff steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I kann man in an sich bekannter Weise herstellen, z.B. indem man in einer Verbindung der Formel

H₀ —R
2n ο

(ID

R₂-HN-SO₂

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. - . . . 275B783

worm R_o eine in einem gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest Py umwandelbare Gruppe darstellt, oder in einem Salz davon R^ in einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest Py umwandelt, und, wenn erwUnscht, eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel Ϊ Überfuhrt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhaltenes SaIi-. in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Als Salze von Ausgangsmaterialien der Formel II können Metall- oder Ammoniumsalze oder, falls R eine basische

Gruppe ist, auch Säureadditionssalze, wie Salze mit Mineralsäur cii, z.B. Salzsäure, ferner auch innere Salze, verwendet werden.

Erfindungsgemäss verwendbare Ausgangsverbindungen der r^orrncl II sind vorzugsweise solche, in denen R eine primäre Aminogruppe ist. Diese werden z.B. mit einem gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxo-butan oder einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon umgesetzt, wobei ein 1,4-Dioxo-butan oder ein Derivat davon auch in Form eines Enols oder Enolderivats, wie eines Enoläthers, z.B. Enolniederalkyläthers, oder Enolesters, z.B. Enolniederalkanoylesters, eingesetzt werden kann. Unter einem reaktionsfähigen Carbonylderivat eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxo-butans wird eine Verbindung verstanden,

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die sich als solche mit dem Ausgangsir.aterial der Formel II, worin R Amino darstellt, unter Bildung der 1-Pyrrolylgruppe umsetzt, oder die unter den Reaktionsbedingungen in das zugrunde liegende 1,4-Dioxo-butan oder in eine andere reaktionsfähige 1,4-Dioxo-butan-Verbindung umgewandelt bzw. übergeführt wird und dann mit dem Ausgangsmaterial der Formel II, worin R Amino ist, unter Bildung einer gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylgruppe in Reaktion treten kann.

Reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxo-butans sind z.B. geminale Additionsverbindungen, wie entsprechende Hydrate, Halogen-, z.B. Chloroder Bromhydrine, Cyanhydrine oder Metall-, vie Alkali- bzw. Erdalkalimetall- _% z.B. Natriumbisulfitverbindungen.

Bevorzugt reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans sind dessen Acetale und Acylale, ferner entsprechende Thioverbindungen (Thioacetale oder -acylale) oder Aminoverbindungen (Aminale), sowie gemischte Derivate dieser Art. Acetale umfassen Mono- oder Diacetale und entsprechende -halbacetale, ferner Anhydride von Halbacetalen, und Acylale umfassen die entsprechenden Acylalverbindungen. Gemischte Derivate dieser Art sind z.B. geminale Halogenäther, insbesondere ct-Chlor- und α-Bromäther. Anhydride von Halbacetal- und Halbacylalverbindungen sind insbesondere entsprechende Tetrahydrofuran-

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-Jf-

verbindungen, die in 2- und 5-Stcllung eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe aufweisen. Verätherte Hydroxygruppen in Acctalverbindungen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy- oder Aethoxygruppen, während in Acylalverbindungen veresterte Hydroxygruppen in erster Linie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, Benzoylgruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, darstellen. Vorzugsweise als reaktionsfähige Derivate eines 1,4-Dioxo-butans einsetzbare Acetalverbindungen sind gegebenenfalls substituierte 2,5-Diniederalkoxy-tetrahydrofurane, z.B. 2,5-Diinethoxy- oder 2,5-Diäthoxy-tetrahydrofuran.

Weitere reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxo-butans sind entsprechende gegebenenfalls N-substituierte, insbesondere N-Hydroxy- oder N-Niederalkoxy-subslituierte TminoVerbindungen^ sowie, gegebenenfalls substituierte 2,3,4,5-Tetrahydroxyadipinsäuren, insbesondere solche, die unter den Reaktionsbedingungen unter Verlust von 2 Mol Wasser Über instabile α-Ketocarbonsäuren unter Verlust von 2 Mol Kohlendioxyd in entsprechende 1,4-Dioxobutanverbindungen, im Falle der Schleimsäure beispielsweise in Succinaldehyd, Übergehen, die mit der Aminogruppe R des Ausgangsmaterial der Formel II einen gegebenen-

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_ 27ÖB78 3

falls substituierten 1-Pyrrolylrest bilden.

Vorstehend aufgeführte Additions- und Substitutionsderivate von gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutanen oder deren Enol-Tautomeren sind in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unmittelbar vor oder im Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens, herstellbar, wobei solche Derivate so reaktionsfähig und/oder unbeständig sein können, dass ihre vorherige Isolierung nicht notwendig oder unzweckmässig ist.

Als Beispiele für erfindungsgemäss einsetzbare 1,4-Dioxobutane können gegebenenfalls substituierte Succinaldehyde, insbesondere Succinaldehyd, 2-Methyl- und 2,3-Dimethyl-Succinaldehyd oder Lävulinaldehyd, als Beispiele für isolierbare erfindungsgemäss einsetzbare Additions-und/oder Substitutionsderivate von gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutanen, 1,1,4,4-Tetraniederalkoxybutane, z.B. Succinaldehyd -bis-dimethylacetal (d.h. 1,1,4,4-Tetramethoxybutan), Succinalcehyd-mono-diäthylacetal; Anhydro-(Succinaldehyd-bismononiederalkylacetale), z.B. 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran; das Bis-Bisulfitaddukt . des Succinaldehyds; Butan-1,4-dioxiin und seine O-Methylverbindungen; Succinaldehyd-cyanhydrin ; Succinaldehyd-bis-aminale, z.B. 1,2-Bis-(1,3-diphenyl-2-imidazolidinyl)-äthan; Acylale, wie Succinaldehydmonohydrat-

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diacetat (d.h. 4 ,4-Di.acetoxybutyraldehyd) , 2,5-Diacetoxytetrahydrofuran oder 2,5-Dibromtetrahydrofuran; Enoläther, wie 1,4-Diphenoxybutadien und Enolester, wie 1,4-Diacetoxybutadien und «Is gemischtes Derivat dieser Art z.B. 2-Chlor-5-allyloxytetrahydrofuran eingesetzt werden.

Die erfindungsgemässe Reaktion wird in an sich bekannter Weise in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder eines zusätzlichen Reagens, das z.B. ein Derivat eines 1,4-Dioxo-butans in die reaktionsfähige Form zu Überfuhren vermag, wie einer Säure, und, falls notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. So kann man z.B. ein Ausgangsmaterial der Formel II mit einem gegebenenfalls substituierten Succinaldehyd oder einem Acetal davon, insbesondere mit einem 2,5-disubstituierten Tetrahydrofuran, das in 2- und 5-Stellung eine verätherte Hydroxygruppe enthält, wie 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, beispielsweise durch Erwärmen in Eisessig in Analogie zu dem von N. Clauson-Kaas und Z. TyIe, Acta Chem.Scand. 6^_t 667 (1952) und j>,867 (1952) ausgearbeiteten Verfahren, umsetzen .

Die verfahrensgemäss benötigten gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutane und Derivate sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

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Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin n fUr 2-4 steht, können z.B. erhalten werden, indem man nach P.W. Feit, J. Med. Chem. 1Λ, 432 (1971), zugangliche Verbindungen der Formel II, worin R eine Aminogruppe und η 0 bedeutet, in die Diazoniumchloride Überfuhrt und diese mit einem geeigneten olefinischen Carbonsäurederivat, vorzugsweise einem entsprechenden Amid oder Nitril, beispielsweise Acrylamid, Acrylnitril oder Methacrylamid, bei Temperaturen vorzugsweise unterhalb 50⁰C und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Kupfer-II-chlorid, umsetzt. Aus den so entstandenen 2-Chlor-2-carbamoylalkyl- oder -2-cyanalkylverbindungen wird das Chlor in bekannter Weise, beispielsweise durch Reduktion mit Zink und Eisessig) eliminiert. Die dabei entstehenden 2-Cyanalkyl- bzw. 2-Carbamoylalkylverbindungen können dann entweder unter Verkürzung der Alkylkette um ein Kohlenstoffatom dem Säureamidabbau, z.B. nach Hoffmann oder Schmidt, unterworfen oder aber durch Reduktion der Nitril- oder Amidgruppe, beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid in Eisessig oder mit Raney-Nickel,

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in Amine der Formel II umgewandelt werden. Auf diese Weise sind Amine der Formel II, worin η 2,3 oder 4 bedeutet, gut zugänglich.

Amine der Formel II, worin η 1 bedeutet, können vorzugsweise durch Umsetzung der oben genannten Diazoniumsalze mit: einem Alkal imetallcyanid nach Sandmeyer und anschliessende Reduktion des entstandenen Nitrils oder dadurch erhalten werden, dass man nach W.F. Beech, J. Chem. Soc. , 1954, 1297, die Diazoniumsalze mit Formaldoxiin umsetzt, wobei das entstandene Aldoxim noch unter den Reaktionsbedingungen und unter Wasserabspaltung in das oben genannte Nitril Übergeht, das wie oben angeführt, reduziert werden kann.

Eine Variante des obigen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R eine SuI-finiminogruppe bedeutet, mit einem gegebenenfalls substituierten Butadien, beispielsweise Butadien selbst oder einem Niederalkyl-substituißrten Butadien, wie 2 , 3-Dimcthylbutadien , umsetzt.

Diese Reaktion wird in an sich bekannter Weise, z.B. in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, oder eines Aethers, wie Dioxan oder

Tetrahydrofuran, und, wenn notwendig,unter KUhlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.durchgeführt. Dabei bildet sich unter Reaktionsbedingungen ein Zwischenprodukt der Formel II, worin R fUr einen gegebenenfalls substituierten l-Oxido-3,6-dihydro-l,2-thiazin-l-yl-Rest steht. Ein solches Zwischenprodukt geht unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen in Gegenwart von Basen, vorzugsweise von Alkaliir.etallhydroxiden, unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Schwefelwasserstoff in die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I Über.

Die Ausgangsstoffe können z.B. durch Behandeln von Verbindungen der Formel II, worin R fUr Amino steht, mit Thionylchlorid erhalten werden.

Nach einem weiteren Verfahren erhält man erfindungsgemäss Verbindungen der Formel I, worin η von 0 verschieden ist, auch, indem man eine Verbindung der Formel II, \7orin R eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einem Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols umsetzt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe R ist eine mit einer starken Säure, z.B. einer anorganischen, wie einer starken Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure,

oder einer starken organischen Säure, wie einer entsprechenden organischen Sulfonsäure, z.B. einer Niederalkansulfonsäure oder einer vorzugsweise substituierten Benzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe; R stellt in diesem Falle in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, 4-Bromphenylsulfonyloxy oder 3-Nitrophenylsulfonyloxy dar. Ein Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols ist z.B. ein Metall-, insbesondere ein Kaliumsalz.

Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, z.B. in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie in einem wasserfreien, polaren, nicht aziden, vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäure-triamid_>wenn notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II_f worin R fUr eine veresterte Hydroxygruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel II, worin R fUr Amino steht, die Aminogruppe z.B. Über die Diazoniunigruppe in die Hydroxygruppe und diese durch Ver-

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estern, z.B. Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder einem organischen Sulfonsäurechlorid, in die veresterte Hydroxygruppe R Überfuhrt.

Ein weiteres' Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel

am

R₂—HN-SO₂

worin A fUr eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, die Gruppe A in die freie Carboxylgruppe überführt, und, wenn erwünscht, die oben angegebenen Zusatzschritte durchführt.

Die Gruppe A stellt insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl oder eine a-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Methöxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, ferner eine amidierte Carboxygruppe, wie gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl, oder Cyan dar.

Die obige lieber führung einer Gruppe A in die freie Carboxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise, z.B. durch

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Solvolyse, insbesondere Hydrolyse in saurem oder vorzugsweise in schwach alkalischem Medium oder, falls ein Ausgangsmaterial der Formel III eingesetzt wird, worin A fUr eine a-Arylniederalkylgruppe steht, durch Reduktion, in erster Linie durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, vorzugsweise Palladium, Palladium-Kohle oder Palladium auf Bariumsulfat.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach dem obigen Verfahren ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin R in erster Linie für Amino steht ,und worin anstelle der freien Carboxylgruppe eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder Cyan vorhanden ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man ein Pyrrolyldcrivat der Formel

C H₀ -Py

Tn 2n ^J

Hal J^

To ^(IV)

R —HNSO ^^^^COOH
worin Hai Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel

2 7.5b 78 3

R.-X-M (V), worin M Wasserstoff oder einen Metall-Liganden bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, die oben angegebenen Zusatzschritte durchfuhrt.

Ein Halogenatom Hai ist z.B. Fluor, Chlor oder Brom, wahrend ein Metall-Ligand M in erster Linie ein Alkalimetall, insbesondere Natrium darstellt.

Die obige Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man vorzugsweise in Gegenwart eines stark-polaren, aprotischen Lösungsmittels, z.B. Hexamethylphosphorsäuretriamid und bei erhöhten Temperaturen, z.B. Über 100⁰C, vorzugsweise bei 130-160°, sowie in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach dem obigen Verfahren ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin

R insbesondere flir Amino steht, und worin anstelle der ο '

Gruppe R.-X- ein Halogen Hai vorhanden ist. Ein geeignetes Ausgangsprodukt dieser Art ist beispielsweise die von P.W. Feit et al., J. Med. Chem. .13, 1071 (1970), beschriebene 3-Sulfamoyl-A-chlor-S-aminobenzoesäure.

Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I Überfuhrt werden. So kann man in Ver-

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ZS

bindungen der Formel I ein am SuIfamoyl-Stickstoffatom befindliches Wasserstoffatom R„ mittels an sich bekannter Alkylierungsverfahren durch einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyniederalkylrest oder durch Behandeln mit Formaldehyd in Gegenwart eines Niederalkanols durch einen Niederalkoxymethylrest ersetzen oder in einer Verbindung der Formel I, worin R« die Methoxyrnethylgruppe ist, die Methoxygruppe durch Behandeln mit einem anderen Niederalkanol in eine entsprechende Niederalkoxymethylgruppe umwandeln.

Erfindungsgem'äss erhältliche freie Verbindungen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze Übergeführt wei'den, z.B. durch Behandeln mit einem Metallsalz-bildenden .Reagens, wie einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung, z.B, einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetalloxid oder -hydroxid, einem Alkalicarbonat oder-bicarbonat oder einem geeigneten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. Natrium-or-ä'thyl-capronat oder mit Ammoniak, einem Amin oder einem geeigneten Kationenaustauscher.

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Z⁰I

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, z.B. einer Mineralsäure, in die freie Verbindung Übergeführt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUh-

rungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden

vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen fuhren.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate,welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten. Bei den erfindungsgernässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie

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parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der ApplNationsweise ab. . '

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgernässe pharmazeutische Rräparate sind z.B. in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden.'in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisiervingsverfahren hergestellt. So kann man phamiazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägeretoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

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Geeignete Tragerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepra'parate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcivimphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindenittel, wie Sta'rkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-mathylcellulosc, Natriumcarboxyrriethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, v;enn erv;ilnscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxynvethylstärke, quervei-netztes Pplyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsävire oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly'äthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten UeberzUgcn versehen, wobei man u.a. konzentrierte

Zuckerlösungen,welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyathylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von

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Magensaft-resistcnten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepra'pai-atcn, wie Acetylcelluloscphthalat oder Hydroxypropylmcthylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-UeberzUgen können Farbstoffe oder Pigmente, Jt.B.

zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate

sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie v/eiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Forin eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Starken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Mngnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flUssigen Polya'thylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrund-

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nasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkenole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundrnasse bestehen; als Grundmassenstoffe kormen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffa in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen

des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B.Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- [ 1-pyrroiyl ] -benzoesäure

Eine Mischung von S-Sulfair.oyl-A-phenoxy-S benzoesäure (3,08 g = 10 m Mol; P.W.Feit, J.Med.Chem. 14,432 (1971)), 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran (1,32 g = 10 m Mol) und 5 ml Eisessig wird 15 Minuten im Oelbad unter RUckfluss erhitzt, im Vakuum zur Trockne gebracht und aus Essigestei" umkristallisiert; die Verbindung schmilzt bei 2O9-21O°C.

Beispiel 2:

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-(l-Pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure

Eine Suspension von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß~AminoMthyl]-benzoesa'ure-hydrochlorid (1,86 g = 5 m Mol) in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (Hexametapol) wird bei 90-100° gelöst, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,7 g = 5,5 m Mol) versetzt und 20 Minuten bei dieser Temperatur umgesetzt. Nach Abkühlen, Eingiessen in Wasser, Ansäuern mit Eisessig, Extrahieren mit Essigester, Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat, Filtrieren Über Silikagel, Eindampfen, zweimaligem Aufnehmen in Benzol und Eindampfen erhält man ein braunes Harz, das in 20 ml Benzol aufgenommen, nach Zusatz von 5 ml Cyclohexan fil-

triert und mit weiterem Cyclohexan zur Kristallisation gebracht wird. Das Rohprodukt (Fp. 205-209°, Zers.) wird durch mehrfaches Umkristallisieren aus Essigester-Cyclohexan gereinigt: Fp. 216-218° (Zers.).

Das Ausgangsprodukt 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ßaminoathyl] -benzoesäure-hydrochlorid wird wie folgt erhalten:

Eine aus 3-SuIfamoyl-4-phenoxy-5-amino-benzoesSure (15,6 g - 50 m Mol; P.W. Feit, J. Med. Chem. 14, 432 (1971)), Eisessig (50 ml) und konz. Salzsäure (12 ml) bereitete Lösung wird bei 0-5°C durch Eintropfen einer Lösung von Natriumnitrit (3,5 g) in 25 ml Wasser diazotiert (15 Minuten), 30 Minuten nachgerllhrt, mit einer Lösung von Acrylamid (3,55 g = 50 m Mol) in 40 ml Aceton und gleich darauf mit 2,5 g Kupfer-(II)-chlorid (CuCl₉.2H_0) versetzt und die olivgrline Lösung möglichst rasch auf 40° erwärmt, worauf unter schwach exothermer Reaktion eine heftige Stickstoffentwicklung einsetzt. Die Temperatur wird durch ein KUhlbad bei 4O-45°C gehalten. Nach Beendigung der Stickstoff-Entwicklung (15 Minuten) wird noch 30 Minuten lang bei 40°C gehalten; Anschliessend entfernt man Aceton, Wasser und Eisessig im Vakuum. Der harzige Rückstand wird mit 2 η Salzsäure und Essigester extrahiert, die beiden Phasen

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-ja? -

getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird, nach Waschen mit Wasser, getrocknet, filtriert und eingedampft: rohe 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- [ ß-carbair.oyl-ß-chloi'ä'thyl j -benzoesäure, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird:

8,5g deß vorstehenden Rohprodukts werden, in 25 ml
Eisessig gelöst, mit 4 g Zinkstaub, zunächst bei Raumtemperatur, dann 3 Stunden bei 80-85° gerlihrt, von Überschüssigem
Zinkstaub abfiltriert, dieser mit Eisessig nachgewaschen und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Zinkstaub wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die zurückbleibenden Flocken nach dem Absaugen und Nachwaschen mit Wasser, mit dem Übrigen Rohprodukt vereinigt.

Die vereinigten, getrockneten Rückstände werden in
wenig Essigester aufgenommen und auskristallisiert:

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-carbamoyläthyl]-benzoesäure, nach Umkristallisieren aus Methanol-Aether, Fp. 222-224°. Nach
Umkristallisieren aus Aethanol liegt der Schmelzpunkt bei
227-229°.

Das gleiche Amid kann auch auf folgendem Wege erhalten werden:

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Eine Suspension von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure (30,8 g = 0,1 Mol) in 100 ml Eisessig wird durch Zugabe von konz. Salzsaure (24 ml = 0,28 Mol) bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung auf 5⁰C abgekühlt und unter guter Kühlung und Rühren bei 5-10° innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von Natriumnitrit (6,9 g ^β 0,1 Mol) in 80 ml Wasser und nach weiteren 15 Minuten Nachrühren bei 5°C mit 7 g Acrylnitril (0,107 Mol) in 80 ml Aceton und darauf mit 5 g Kupfer-(II)-chlorid.· 2H₂O (0,03 Mol) versetzt.

Man lässt die Lösung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und heizt dann sofort mit einem warmen Wasserbad auf 35°C an, wobei unter exothermer Reaktion eine heftige Stickstoff entwicklung einsetzt, die durch sorgfältige Kühlung auf 35° in Grenzen gehalten wird und nach 15 Minuten beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Aceton versetzt und zur Trockne gebracht, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mitverdünntH: Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach nochmaligem Aufnehmen des Rückstandes in Aether, Abtrennen unlöslicher Anteile und Eindampfen resultiert rohe 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-fß-cyan-ß-chloräthyl]-benzoesäure, die wie folgt weiterverarbeitet wird:

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130 g des vorstehenden Chlornitrils (0,37 Mol), gelöst in 400 ml Eisessig, v/erden innerhalb 15 Minuten mit 65 g technischem Zinkstaub versetzt, wobei die Innentemperatur auf 50⁰C ansteigt, und noch weitere 3 Stunden auf 8O-85°C erwärmt. Nach Filtrieren, Nachwaschen mit Eisessig und Eindampfen des Filtrats, wird der Rückstand zwischen 2 η Salzsäure und Essigester verteilt. Die Essigester-Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, noch zweimal mit Benzol aufgenommen und eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy~5- f ßcyanoäthyl]-benzoesäure, Fp. 212-216°. Das vorstehende Nitril· kann sauer oder alkalisch verseift werden:

a) Saure Verseifung: Das Nitril (21,2 g) wird in 200 ml konz. Schwefelsaure gelöst (20⁰C) und im Eisbad auf 5° abgekUhl·^ mit 10 g Eis versetzt, worauf die Temperatur spontan auf 30°C ansteigt, Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, das entstandene Produkt auf 2 kg Eis aufgegossen, das Gemisch dreimal mit Essigester extrahiert, die Extraktlösung nach Auswaschen mit Wasser und Trocknen eingedampft und das zurückbleibende braune Harz, rohes 3-SuIfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-carbamoyla'thyl] -benzoesäure, durch Anreiben mit Aethanol zur Kristallisation gebracht oder direkt weiterverarbeitet.

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b) Alkalische Verseifung: Das Nitril (67,8 g = 0,195 Mol) wird bei Raumtemperatur in 970 ml Wasser suspendiert und vorsichtig, portionenweise, mit insgesamt 16,5 g Natriumbicarbonat versetzt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur mit dem ersten Drittel von insgesamt 390 ml Wasserstoffsuperoxid (30%ig) versetzt und mit etwas 2 η Sodalösung auf pH 8 eingestellt. Diese Lösung wird 2 Stunden lang auf 60° erwärmt, wobei Sauerstoff entwickelt wird, und danach genau so mit dem zweiten und schliesslich dem dritten Drittel des Wasserstoffsuperoxids verfahren. (Die Lösung wird jedesmal auf pH 8 justiert). Nach Stehen über Nacht wird zur Zersetzung Überschüssigen Wasserstoffperoxids eine kleine Menge Braunstein portionenweise innerhalb 2 Stunden zugefllgt, und das restliche Peroxid mit etwas festem Natriumbisulfit zerstört.

Danach wird das Ganze schwach angesäuert und mit Essigester extrahiert, der Essigester verdampft und der PAIckstand aus Aethanol umkristallisiert. 3-Sulfarooyl-4-phenoxy-5-[ßcarbamoyiathyl]-benzoesäure, Fp. 227-229°.

Die auf die eine oder andere Art, wie beschrieben, erhaltene S-Sulfamoyl-A-phenoxy-S-[ß-carbamoyl-äthyl]-benzoesäure (32 g = 0,088 Mol) wird in Methanol (450 ml) gelöst, bei 3^eC mit Brom (14,8 g = 4,75 ml - 0,93 Mol)

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versetzt und noch 15 Minuten bei 3-5° nachgerlihrt. Danach wird eine aus 12,2 g Natrium und 500 ml Methanol hergestellte Natriummethylat-Lösung zugegossen, worauf die Temperatur auf 15°C ansteigt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rlickfluss gekocht, zur Trockne eingedampft, in 500 ml Eis/Wasser gelöst, mit 10 g Natriumbisulfit versetzt und mit 6 η Salzsäure sauer eingestellt. Die entstehende Suspension wird am Rotationsverdampfer vom Schwefeldioxid befreit und mit Essigester extrahiert. Der Rückstand enthält rohe 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-(Methoxycarbonylamino)-äthyl]-benzoesäure, die direkt weiter umgesetzt werden oder aus wenig Essigester umkristallisiert werden kann: Fp. 192-196°.

Das vorstehende Urethan (4,2 g) wird in 50 ml 2 η Natronlauge gelöst, 6 Stunden auf 80° erwärmt, nach Abkühlen mit 6 η Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die wässrige Phase auf 40 ml eingeengt, worauf 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-fß-aminoäthyl]-benzoesäure-hydrochlorid auskristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Alkanol und Aether gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne gebracht und mit Aethanol extrahiert und der Extrakt ebenfalls eingedampft. Die so erhaltenen Rohprodukte können vereinigt und aus Methanol-

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Aether umkristallisiert werden. Das reine 3-SulfaTnoyl-4-phenoxY-5-[aminoäthyl]-benzoesäure-hydrochlorid schmilzt bei 263-273° unter Zersetzung und teilweiser Sublimation.

Beispiel 3:

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- [ γ- (l-pyrrolyl)-propyl] -benzoes'äure

Eine Lösung von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[γ-aminopropyl] benzoesäure-hydrochlorid (9,7 g » 25 m Mol) in Hexamethylphosphorsäuretriamid ("Hexametapol"; 50 ml) wird unter ^-Schutzgas bei 110° mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (4,5 g) versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die schwarze Lösung wird nach Abkühlen in 500 ml Eiswasser gegossen, mit Essigester (200 ml) verrührt, filtriert, geschüttelt und die Essigester-Schicht, nach Waschen mit Wasser, mit 2 η Natronlauge extrahiert, wobei rasch gearbeitet werden sollte, und der alkalische Extrakt mit verdünnter Salzsäure sauer eingestellt.

Der ausfallende harzige Rückstand kann nochmals durch Lösen in Essigester und Extrahieren mit Natronlauge gereinigt werden. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Cyclohexan ergibt sich reine 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[y-(l —pyrrolyl)-propyl]-benzoesäure, Fp. 178-18O^eC.

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Das als Ausgangsprodukt verwendete Amin wird aus der in Beispiel 2 beschriebenen 3-Sulf airioyl-4-phenoxy-5- fß-cyanäthyl ] -benzoesäure durch katalytische Hydrierung wie folgt erhalten:

Das Nitril (3,46 g) wird in 70 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, 30 Minuten lang mit einem Ammoniak-Druck von 5 bar nachgesättigt und nach Zusatz von 1 g Raney-Ni bei 70-8O⁰C und einem Anfangs-Wasserstoff-Druck von 100 bar während 12 Stunden hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und eingedampft. Nach Aufnehmen in wenig Wasser wird angesäuert, mit Essigester ausgeschüttelt und die saure wässrige Phase wiederum eingedampft, getrocknet und mit Aethanol extrahiert, der Aethanol-Extrakt auf 30 ml eingeengt und mit Aether versetzt: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[γ-aminopropyl]-benzoesäure-hydrochlorid kristallisiert aus, Fp. 259-262°C.

Beispiel 4:

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-(l-pyrrolyl)-isopropyl]-benzoesäure

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-aminoisopropyl]-benzoesäure (9>7 g = 25 m Mol) wird unter Stickstoff mit Hexamethylphosphor-

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säuretriamid ("Hexametapol¹¹; 50 ml) Übergössen, auf 115° C erhitzt und mit 4,5 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt, eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten, in 200 ml Eiswasser eingegossen, mit 2 η Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die von unlöslichen Anteilen abfiltrierte Essigester-Lösung wird zweimal mit gesättigter Bicarbonat-Lösung unter Zusatz vcn Kochsalzlösung extrahiert, die wässrige Phase wieder mit 6 η Salzsäure angesäuert, der Niederschlag nochmals in Essigester aufgenommen und die Lösung zur Trockne gebracht.

Das resultierende Harz wird durch Lösen in Essigester, Zusatz von Aether, Abfiltrieren unter Zusatz von Hyflo und Eindampfen gereinigt und aus Chloroform-cyclohexan umkristallisiert: beigefarbene Blättchen vom Fp. 194-199°C.

Daß Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure (P.W. Feit, J. Med. Chem. JL4, 432 (1971); 46,8 g) wird bei Raumtemperatur mit Eisessig (150 ml) Übergössen und mit konzentrierter Salzsäure (36 ml) versetzt, wobei-die Temperatur auf 30° ansteigt. Die gelbrote Lösung wird auf 0-5⁰C abgekühlt, und unter

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Kühlung durch Zugabe einer Lösung von 10,5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser (30 Minuten) diazotiert, noch 15 Minuten bei 0-5⁰C nachgerührt und dann mit einem Guss zu einer Lösung von Methacrylamid (16,3 g = 195 m Mol) in 120 ml Aceton gegeben, worauf die Temperatur auf 18°C ansteigt. Nach Zugabe von Kupfer-(II)-chlorid-dihydrat (7,5 g) in 10 ml Wasser wird die entstehende Suspension vorsichtig auf 35^PC gebracht, wobei eine heftige Stickstoff-Entwicklung einsetzt, die durch Kühlung gebremst werden muss. Nach 10 Minuten hört die Gasentwicklung auf, man rührt 15 Minuten nach und dampft die Lösung im Vakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit 2 η Salzsäure und Essigester, filtriert, trennt die Phasen und dampft die Essigesterphase nach Waschen mit Wasser und Trocknen ein. Der Rückstand wird aus wenig Essigester umkristallisiert und mit Petroläther nachgewaschen: S-Sulfamoyl-A-phcnoxy-S-[ß-carbamoyl-ßchlorisopropyl]-benzoesäure, Fp. 233-237°C.

20,7 g dieser Verbindung werden in 60 ml Eisessig suspendiert, auf 85°C erhitzt, innerhalb 15. Minuten mit 10 g Zinkstaub versetzt, wobei die Temperatur auf max. 105⁰C ansteigt. Nach weiterem Erhitzen auf 90° (3 Stunden) wird heiss fil triert, mit Eisessig nachgewaschen und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der blassgelbe, zähe Rückstand wird mit Essigester

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extrahiert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei Kristallisation eintritt: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-carbamoylisopropyl]-benzoesäure, Fp. 223-226°C.

Das vorstehende Amid (36,8 g = 0,0975 Mol) wird bei Raumtemperatur in einer Mischung aus 800 ml Methanol und 100 ml Dioxan gelöst, nach Abkühlen auf 0° mit Brom (23,4 g = 7,45 ml = 0,146 Mol) versetzt, noch 15 Minuten bei 0-5° nachgerührt, eine aus 9,2 g Natrium und 500 ml Methanol bereitete Natriummethylat-Lösung zugefügt, worauf die Temperatur auf 15°C ansteigt, 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingedampft.

Der honigartige, hellgelbe Rückstand wird in 500 ml Eiswasser gelöst, mit 20 g Natriumbisulfit versetzt, mit 6 η Salzsäure angesäuert, wobei überschüssiges Schwefeldioxid entweicht, und der ausfallende farblose Niederschlag durch Ausschütteln in Essigester aufgenommen. Die Esterphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, filtriert, getrocknet und eingedampft. Der resultierende, nicht zur Kristallisation neigende Sirup, 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-(methoxycarbonylamino)-isopropyl]-benzoesäure, wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

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-JSr-

Ή> ? 7 5 6 7 8 3

Das vorstehende Urethan (40,9g) wird in 400 ml

2 η Natronlauge gelöst, auf 80° erwärmt und 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Man klihlt ab ,extrahiert mit Aether unc säuert die wässrige Phase in der Kälte mit konzentrierter Salzsäure an. Die saure wässrige Phase wird durch Schütteln mit Essigester, Schütteln mit Aktivkohle und Filtrieren über Hyflo von organischen Verunreinigungen befreit, im Vakuum zur Trockne gebracht, zweimal mit wenig Aethanol und Benzol verrührt und eingedampft, zuletzt zweimal mit Aethanol ausgekocht und die vereinigten Aethano]extrakte auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf Kristallisation einsetzt: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- (ßaminoisopropyl)-benzoesäure-hydrochlorid, oberhalb 275°C schmelzende Kristalle (aus Aethanol-Aether) .

Beispiel 5:

3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[γ-(l-pyrrolyl)-propyl]-benzoesäure

1>86 g 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[γ-aminopropyl]-benzoesäurehydrochlorid werden unter Stickstoffschutz in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid ("Hexametapol"). suspendiert, auf 110° erhitzt und 0,7 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran unter RUhren zugegeben, worauf eine braune Lösung entsteht. Nach einer Stunde wird die

Lösung abgekühlt und auf Eis gegossen, mit Essigester ausgeschüttelt, abfiltriert, die wässrige Phase nochmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigester-Extrakte, nach Waschen mit Wasser und Trocknen, im Vakuum eingedampft. Das spontan kristallisierende Rohprodukt wird nochmals in Essigester aufgenommen, mit Petroläther versetzt, von braunen Flocken über Hyflo abfiltriert, das FiItrat eingeengt und durch vorsichtigen Zusatz von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die schon recht reine Verbindung kann nochmals aus Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert werden: Fp. 184-187° (Zers.).

Das Aus^angsprodukt ist auf folgendem Wege zugänglich: 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-aminobenzoesäure (P.W. Feit, H. Bruun, C. Kaergaard-Nielsen, J.Med. Chem. 13, 1071 (1970); 5,01 g 20 m Mol) wird mit 4,8 ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser versetzt, der entstehende Brei auf +3^eC abgekühlt und mit 20 ml 1 η Natriumnitritlösung bei 0-5° diazotiert, worauf die dünnflüssig gewordene Suspension, nach insgesamt 30 Minuten, mit einer Lösung von Acrylnitril (1,4 g ·= 1,74 ml f 26 m Mol) in Aceton (25 ml) versetzt und die entstehende gelbe Lösung zunächst vorsichtig, dann mit einemmal mit festem CuCl₂ · 2H₂O (1 g) versetzt und langsam, unter starkem Rühren, auf 35°C erhitzt, worauf ziemlich plötzlich eine kräftige Stickstoffentwicklung einsetzt, die nach etwa 15 Minuten beendet ist. Nach

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to

weiteren 15 Minuten wird von Flocken abfiltriert, auf + 5°C abgekühlt, worauf sich ein dunkles Harz am Kolbenboden absetzt, von dem die Überstehende Lösung abdekantiert und das mit 30 ml Wasser verrieben wird. Nach Aufnehmen in 200 ml Essigester wird die Säure mit Natriumbicarbonat:-Lösung extrahiert, die Säure durch Ansäuern des Extraktes gefällt und wieder in Essigester aufgenommen. Die getrocknete Essigester-Lösung wird zur weiteren Reinigung Über eine Kolonne mit 35 g Kieselgel filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand weiterverarbeitet. Das vorstehende Rohprodukt von 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(ß-chlor-β-cyanäthyl)-benzoesäure (2,7 g ■ 8,35 m Mol) wird in Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur unter RUhren portionenweise mit insgesamt 1,5 g Zinkstaub versetzt, wobei die Temperatur langsam ansteigt. Nach 20 Minuten wird die Temperatur fUr 45 Minuten auf 90-100° angehoben, anschliessend die entstehende Suspension filtriert und der Niederschlag mit Eisessig nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert, auf ein kleineres Volumen eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Die entstehende 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(ß-cyanäthyl)-benzoesäure schmilzt bei 224-228°C. Diese Ver-

bindung (72g= 0,25 Mol) wird unter Stickstoffschutz zu einer aus festem Natriumhydroxid (25 g « 0,625 Mol), Wasser (30 ml) und Thiophenol (68,8 g = 63,7 ml «= 0,625 Mol) bereiteten Thiophenolat-Lösung gegeben und die entstehende Suspension durch Zugabe von 150 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, wobei die Temperatur spontan auf Über 100° ansteigt, gelöst. Das Gemisch wird noch 5 Stunden bei 110° gehalten (RUckfluss) und dann in 300 ml Wasser gegossen, mit 6 η Salzsäure stark angesäuert (Kongorot), dreimal mit Essigester extrahiert, die Esterschicht abgetrennt und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, je zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt (Überschüssiges Thiophenol verbleibt in der Esterphase), die vereinigten Bicarbonat- und Wasserphasen angesäuert, der ausfallende Niederschlag nochmals in Essigester aufgenommen, die Esterschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Verreiben mit wenig Essigester kristallisiert 3-Sulfamovl-4-phenylthio-5-fß-cyanäthyl]-benzoesäure, blassgelbe Kristalle aus Essigester-Aether, Fp. 179-181^eC.

Das vorstehende Nitril (34,3 g - 0,0946 Mol) wird in Eisessig (350 ml) über vorhydriertes Platinoxid (6 g)

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bei Normaldruck innerhalb 74 Stunden hydriert, wobei der Katalysator in drei gleichen Anteilen: vor der Hydrierung, nach Aufnahme von 2% und nach Aufnahme von 74% der theoretischen Wasserstoffmenge zugesetzt wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit Überschüssiger 6 η Salzsäure versetzt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal in Aethanol und Benzol aufgenommen und zur Trockne gebracht; braune Kristalle, die mit Methanol ausgekocht und aus Aethanol unter Zusatz von Aether umkristallisiert werden: 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-fγ-aminopropyl]-benzoesaure-hydrochlorid, Fp.> 300⁰C (Zers.).

Beispiel 6:

-S-(2,5-djmethyl-l-pyrrolyl)-benzoesäure

Eine Mischung von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure (1,54 g - 5 m Mol; P.W. Feit, J. Med. Chem. IA, (1971)), Acetonylaceton (0,57 g = 5 m Mol) und 10 ml Eisessig wird unter N~ 30 Minuten unter RUckfluss erhitzt, die rote Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, durch Zusatz von Benzol und Abdampfen azeotrop von Eisessig- und Wasserresten befreit, der Rückstand in Aceton gelbst, mit Kieselgel aufgekocht, fein filtriert, die Lösung auf 50 ml eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Essigester im Vakuum von Acetonresten befreit, worauf Kristallisation eintritt. Nach Wiederholung der Reinigungsprozedur resultieren beigefarbene Kristalle vom Fp. 283-286° (Zers.).

Beispiel 7:

3-Sulfamovl-4-phenoxy-5-fg-(2. 5 -dimethyl-1-pyrrolvl^-athylibenzoesMure.

Ein Gemisch von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-aminoäthyl]· benzoesäure (5,0 g » 1,35 m Mol; Herstellung siehe Beispiel 3), 1,85 g Acetonylaceton (1,85 g, ca. 16,2 m Mol) und Hexame-

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thylphosphorsäuretriamid (Hexametapol; 25 ml) wird unter N~ in einer durch Umkleiden mit Alu-Folie gegen Lichteinfall geschlitzten Apparatur 30 Minuten auf 100° erwärmt und die Reaktionslösung, immer unter strengem Lichtausschluss, wie folgt aufgearbeitet: Eingiessen in Eiswasser (50 ml), Extrahieren mit Essigester, Waschen mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen. Das Rohprodukt wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert und ergibt hellorangefarbene, lichtempfindliche Kristalle, Fp.> 210° (Zers.).

Beispiel 8:

3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[ß-(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure

3-Sulfamoyl-4-chlor-5-[ß-(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure (16 g = 30 m Mol) wird in Hexamethylphosphortriamid (Hexametapol; 60 ml) gelöst, bei Raumtemperatur zu einer aus Thiophenol (8,8g = 8ml), Natriumhydroxid (4,8 g) und Wasser (10 ml) bereiteten Lösung gegeben und 8 Stunden lang unter Stickstoffschutz unter langsamer Entfernung von Wasser und Überschüssigem Thiophenol auf 130⁰C erhitzt, anschliessend auf Eiswasser gegossen und mit 2 η Salzsäure sauer eingestellt. Nach mehrfachem Extrahieren mit Essigester, Waschen der Extraktlösung mit Wasser, Extrahieren der Säure mit Bicarbonatlösung,

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Ansäuern, nochmaligem Aufnehmen in Essigester, Trocknen und Zusatz von Cyclohexan erhält man ein Rohprodukt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester-Chloroform-Petroläther bei 191-193° schmilzt.

Das Ausgangsprodukt 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-fß-(1-pyrrolyl)-3thyl]-benzoes*äure erhält man wie folgt:

3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(ß-chlor-ß-cyanä"thyl) -benzoesäure (Herstellung aus S-Sulfamoyl^-chlor-S-amino-benzoesäure, 2,7 g, siehe Beispiel 5) wird in Eisessig (10 ml) mit Zinkstaub (1,5 g) portionenweise versetzt, wobei die Temperatur bis auf maximal 40° steigt, nach 30 Minuten eine weitere Dreiviertelstunde unter RUhren auf 90-100° erwärmt, zuletzt filtriert, mit Eisessig nachgewaschen, das Filtrat eingedampft lind der Eindampfrtickstand nach Ansäuern mit 2 η Salzsäure mit Essigester aufgenommen und durch Anreiben zur Kristallisation gebracht: 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(ß-cyanäthyl)-benzoesäure , Fp. 224-228°C.

Das vorstehende Nitril (8,65 g - 30 m Mol) wird in ein auf 5°C abgekühltes Gemisch von 100 ml konz. Schwefelsäure und 5 g Eis gegeben, die entstehende klare Lösung 8 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, auf 800 g Eis gegossen und

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der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol schmilzt die S-Sulfamoyl-A^chlor-S-(ß-carba· moyläthyl)-benzoesäure bei 251-254°C (Zers.).

Das vorstehende Amid (1,5 g ^s 5m Mol) wird in Methanol (30 ml) suspendiert und auf 0-5⁰C abgekühlt, mit Brom (800 mg = 2,54 ml = 10 m Mol) und danach mit einer aus 690 mg Natrium und 30 ml Methanol bereiteten Natriummethylat-Lb'sung versetzt und die entstehende Lösung, nach viertelstundigem Stehen im Eisbad, eine halbe Stunde zum RUckfluss erhitzt, nach Zugabe von Wasser zunächst mit Überschüssigem festem Natriumbisulfit versetzt und nach einiger Zeit vorsichtig mit 2 η Salzsäure angesäuert und, nach teilweisem Eindampfen im Vakuum, mit Essigester extrahiert, die Essigester-Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und etwas eingeengt, worauf rohe 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(ß-methoxycarbonylaminoäthyl)-benzoesäure auskristallisiert; Fp. 2OO-21O°C.

Das vorstehende Urethan (22 g = 66 m Mol) wird in 100 ml 2 η Natronlauge zwei Stunden lang auf 80°C erwärmt, die Lösung angesäuert, mit Essigester extrahiert, die wässrige Phase eingedampft, der Rückstand zweimal in Aethanol aufgenommen und zur Trockne gebracht und das erhaltene rohe

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3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(p-aminoathyl)-benzoes'durG-hydrochlorid durch Umkristallisieren aus Aethanol-Aether gereinigt: Fp. 254-256°C.

Das vorstehende Hydrochlorid (3,15 g = 10 m Mol) wird in 20 ml Hexamethylphosphortriamid (Hexametapol) suspendiert, auf 90-100⁰C erhitzt, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (1,4 g = 11 m Mol) versetzt, nach einstUndiger Reaktion abgekühlt, auf Eis (100 g) gegossen, dreimal mit Essigester extrahiert, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kieselgel entfärbt, filtriert, auf 100 ml eingeengt, mit Aktivkohle behandelt, faserfrei filtriert, auf 20 ml eingeengt und zur Kristallisation gebracht: 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-[p-(l-pyrrolyl)-3thyl]-benzosgure _t Fp. 224-225^eC.

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Claims (40)

Patentansprüche

1.) In 4-Stellung substituierte 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-

alkylbenaoesäuren der Formel I,

(D

COOH

vorin R einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R_? Wasserstoff, Niederalkyl, oder Oxaniederalkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, und η ganze Zahlen von 0 bis 4 bedeuten.

2. Verbindungen der Formel I gemSss Anspruch 1, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl, substituiertes 1-Pyrrolyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R₁ Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl oder Halogenphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel und R₉ Wasserstoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl bedeuten.

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ORIGINAL INSPECTED

3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Py 1-Pyrrolyl darstellt, η ganze Zahlen von 1-3 bedeutet, R Phenyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R_? fUr Wasserstoff steht.

4. . 3-Sul famoyl-4- phenoxy- 5-(l- pyrrolyl) -benzoesäure.

5. 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure.

6. 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5[v(l-pyrrolyl)-propyl]-benzoesäure.

7. 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[β-(1-pyrrolyl)-isopropyl] benzoesäure.

8. 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[γ-(1-pyrrolyl)-propyl]-benzoesäure.

9. S-Sulfamoyl-A-phenoxy-S-(2,5-dimethyl-lpyrrolyl)-benzoesäure.

10. 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-(2,5-dimethyl-l pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure.

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11. 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[ß-(l-pyrrolyl)-ütnyl] benzoesäure.

12. Salze von Verbindungen der Ansprüche 4-11,

13. Pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze von Verbindungen der Ansprüche 4-11.

14. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der durch die Ansprüche 4-11 und 13 umfassten Verbindungen.

15. Verv/endung der durch die Ansprüche 3-11 und umfassten Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten.

16. Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoesäuren der Formel I,

^Cn^H2n-^Py

(I)

COOH

worin R einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff, Niederalkyl, oder Oxaniederalkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, und η ganze Zahlen von 0 bis 4 bedeuten, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

n^H2n~~^Ro

(II)

worin R eine in einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest Py umwandelbare Gruppe darstellt, oder in einem Salz davon, R in einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest Py umwandelt, oder dass man in einer Verbindung der Formel

C H₉ -Py

η 2η

" (HD

worin A flir eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, die Gruppe A in die freie Carboxylgruppe Überfuhrt, oder dass man ein Pyrrolylderivat der Formel

8098?6/08?A

2 7 b b 7 8 3

(IV) COOH

vorin Hal Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel R^-X-M (V), worin M Wasserstoff oder einen Metall-Liganden bedeutet, umsetzt, und, wenn erwllnscht, eine erfindungsgem'äss erhaltliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I Überfuhrt, und/oder, wenn erwllnscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/ oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

17. Verfahren nach Anspruch 16,dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II R für Amino steht

18. Verfahren nach Anspruch 17^ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel II mit einem gegebenenfalls ganz oder teilweise enolisierten und gegebenenfalls

substituierten 1,4-Dioxo-butan oder einem reaktionsfähigen Carbonyl- oder Enolderivat davon, oder mit solchen Verbindungen umsetzt, die unter Reaktionsbedingungen in die genannten 1,4-Dioxobutane oder ihre Derivate Übergehen.

19. Verfahren nach Anspruch 18,dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxo-butans geminale Additionsverbindungen, wie entsprechende Hydrate, Halogenhydrine, Cyanhydrine oder Metallbisulfitverbindungen sind.

20. Verfahren nach Anspruch 18,dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxo-butans Acetale oder Acylale oder entsprechende Thio- oder Aminoverbindungen sowie gemischte Derivate dieser Art sind.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acetale Mono- oder Diacetale und entsprechende -halbacetale, ferner Anhydride von Halbacetalen, und als Acylale die entsprechenden Acylalverbindungen verwendete

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anhydride von Halbacetal- und Halbacylalverbindungen die entsprechenden Tetrahydrofuranverbindungen, die in 2- und 5-Stellung eine vera'therte oder veresterte Hydroxygruppe aufweisen, verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Diniederalkoxy-tetrahydrofurane verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxo-butans entsprechende, gegebenenfalls N-substituierte, insbesondere N-Hydroxy- oder N-Niederalkoxysubstituierte Iminoverbindungen sind.

25. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen, die unter Reaktionsbedingungen in gegebenenfalls substituierte 1,4-Dioxobutane oder ihre reaktionsfähigen Carbonyl- oder Enolderivate Übergehen, gegebenenfalls substituierte 2,3,4,5-Tetrahydroxyadipinsäuren, insbesondere SchleimsHure, sind.

26. Verfahren nach Anspruch 16,dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin R_q eine SuI-finiminogruppe bedeutet,mit einem gegebenenfalls substituierten Butadien umgesetzt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass efn Ausgangsrnaterial der Formel II, worin η von 0 verschieden ist und R eine reaktionsfähige" veresterte Hydroxygruppe darstellt , mit einem Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols umgesetzt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe R Halogen, Niederalkylsulfonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyloxy darstellt, und dass ein Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols ein Metall-, insbesondere ein Kaliumsalz ist.

29. Verfahren nach Anspruch 16,dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel III die Gruppe A eine veresterte Carboxylgruppe, eine amidierte Carboxylgruppe oder Cyan darstellt.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass eine Gruppe A durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Reduktion in die Carboxylgruppe Überfuhrt wird.

31. Verfahren nach Anspruch 16,dadurch gekennzeichnet, dass ein Metall-Ligand in einem Ausgangsmaterial der Formel V ein Alkalimetall darstellt.

^n QR ?6 / 0824

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-31,dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-32, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 und Salze davon gemäss Anspruch 16 herstellt, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 1-Pyrrolyl, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R, Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl oder Halogenphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel und R~ Wasserstoff Niederalkyl oder Oxaniederalkyl bedeuten.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon gemäss Anspruch 16 herstellt, worin Py 1-Pyrrolyl darstellt, η ganze Zahlen von 1-3 bedeutet, R, Phenyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R2 fUr Wasserstoff steht.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-33, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-(γ-(1-pyrrolyl)-propyl)-benzoesäure oder ein Salz davon, herstellt

37_# Verfahren nach einem der Ansprüche 16-33, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-(p-(1-pyrrolyl)-äthyl)-benzoesäure oder ein Salz davon herstellt.

38. Das in den Beispielen 16-23 beschriebene Verfahren.

39_# Die nach dem Verfahren der Ansprüche 16-37 erhältlichen Verbindungen.

40. Die nach dem Verfahren der Beispiele 16-23 erhältlichen Verbindungen.

>; γι μ R ? R / π R ?