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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Thiophen-3, 5-disulfonamiden
Das 2-Acetamino-l, 3, 4-thiodiazol-5-sulfonamid hat auf Grund seiner Eigenschaft als Hemmstoff des Enzyms Carboanhydrase als gut wirksames Diureticum Bedeutung erlangt (vgl. J. Am. chem. Soc. 72
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sulfonamide der heterocyclischen Reihe wie 1, 3, 4-Thiodiazol-2, 5-disulfonamid und 4-Phenyl-1, 2, 4- tiazol-3, 5-disulfonamid (USA-Patentschrift Nr. 2, 554, 816) beschrieben.
Im Hinblick auf die vorliegende Erfindung sind insbesondere zwei m-Disulfonamide, nämlich Thio- phen-2, 4-disulfonamidundThiophen-2, 5-disulfonamid (vgl. LiebigsAnn. Chem. 501 1933), Seite 174, und Berichte dtsch. Chem. Ges. 19 (1886), Seite 184), sowie das 2-Brom-thiophen-3, 5-disuIfonamid (vgl. Liebigs Ann. Chem. 512 (1934), Seite 148) als bekannt zu erwähnen ; eine diuretische Wirksamkeit dieser Verbindung ist bisher nicht beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, dass man neue substituierte Thiophen-3, 5-disuIfonamide der allgemeinen Formel :
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worin R ein Chloratom oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze erhalten kann, wenn man substituierte Thiophen-3, 5-disulfochloride der Formel :
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worin R die obenerwähnte Bedeutung besitzt, mit Ammoniak bzw. Derivaten des Ammoniaks umsetzt, im letzteren Falle die erhaltenen Zwischenprodukte unter Freisetzung der Aminogruppe wieder spaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von organischen oder anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
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Die Verfahrenserzeugnisse stellen starke Carboanhydrase-Hemmer dar und zeichnen sich durch eine gute diuretische Wirksamkeit aus.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen 2-Chlor-thiophen-3, 5-disulfochlorid und 2-Alkyl-thiophen-3, 5-disulfochloride in Betracht, wobei als Alkylreste Methyl-, Äthyl-, Pro- pyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste geeignet sind. An Stelle der gradkettigen Alkylreste können auch die entsprechenden verzweigten Reste verwendet werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann nach verschiedenen literaturbekannten Methoden erfolgen.
Beispielsweise lässt sich 2-Chlor-thiophen durch Umsetzung von Thiophen mit Chlor oder Sulfurylchlorid
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J.kyl-thiophene können aus Thiophen-2-aldehyd bzw. den entsprechenden Alkyl-2-thienyl-ketonen durch eine modifizierte Wolff-Kishner-Reduktion (Kochen der Carbonylverbindung mit Hydrazinhydrat/Kalilau- ge in Triäthylenglykol) in Ausbeuten von über 90% der Theorie erhalten werden (vgl. dazu J. Am. chem.' Soc. 67, 2064 (1945) und J. Am. ehem. Soc. 68, 2487 (1956).
Zur Herstellung der Thiophen-3, 5-disulfochloride sind verschiedene Arbeitsweisen geeignet, die insbesondere auf die Bedeutung des Substituenten R im Thiophenmolekül abgestellt werden müssen.
Geht man von 2-Chlor-thiophen aus, so arbeitet man vorteilhaft beispielsweise nach der folgenden Ausführungsform :
2-Chlor-thiophen wird mit Chlorsulfonsäure zur 2-Chlorthiophen-5-sulfosäure umgesetzt und aus dieser Verbindung durch Neutralisieren mit Alkalicarbonatlösung das entsprechende Alkalisalz hergestellt.
Dann wird das Alkalisalz mit Phosphorpentachlorid chloriert und das so erhaltene 2-Chlor-thiophen-sul- fochlorid mit Oleum sulfoniert. Man erhält zunächst als Zwischenprodukt die 2-Chlor-thiophen-5-sulfochlorid-3-sulfonsäure. Diese Verbindung wird mit Alkalicarbonat neutralisiert und mit Phosphorpentachlorid chloriert. Auf diese Weise erhält man das gewünschte 2-Chlor-thiophen-3, 5-disulfochloridin guter Ausbeute in reiner Form.
Verwendet man alkyl-substituierte Thiophene als Ausgangsstoffe, so ist folgende Arbeitsweise mit Vorteil verwendbar :
Man lässt Chlorsulfonsäure mit einem 2-Alkylthiophen reagieren und erhält in erster Verfahrensstufe als Hauptprodukt die 2-Alkyl-thiophen-3, 5-disulfonsäure, die man in das entsprechende Alkalisalz umwandelt, indem man eine Ätzkalilösung im Überschuss zuführt, die Lösung neutralisiert, das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand mit Phosphorpentachlorid chloriert. Auf diese Weise gelangt man in gutenAusbeuten zu einem reinen 2-Alkyl-thiophen-3, 5-disulfochlorid, das zur weiteren Umsetzung geeignet ist.
Die so erhaltenen Ausgangsstoffe 2-Chlor-thiophen-3, 5-disulfochlorid bzw. die 2-Alkyl-thiophen- 3, 5-disulfochloride werden nach dem Verfahren gemäss der Erfindung mit Hilfe von Ammoniak oder Derivaten des Ammoniaks in die entsprechenden substituierten Thiophen-3, 5-disulfonamide überführt.
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siges Ammoniak einträgt. Als Derivate des Ammoniaks kommen solche Verbindungen in Betracht, die mit den Chloratomen der Disulfochloride in der Weise reagieren, dass das Chlor abgespalten wird und es zur Bildung von Zwischenprodukten kommt, die sich leicht in die entsprechenden Disulfonamide überführen lassen.
Als solche Zwischenprodukte können beispielsweise die durch Umsetzung von 2-Chlor-bzw. 2- Alkylthiophen-3, 5-disulfohalogenide mit Alkaliurethan erhältlichen Thiophen-disulfonylurethane oder die durch Umsetzung mit Isocyanaten erhältlichen Thiophen-'S, 5-disulfonylisocyanate in Betracht gezogen werden. Weiterhin seien die durch Reaktion von 2-Chlor-bzw. 2-Alkylthiophen-3, 5-disulfohalogeni- den mit Cyanamid erhältlichen Thiophen-3, 5-dicyanamide als Zwischenprodukte genannt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich gegenüber bereits bekannten Stoffen von vergleichbarer Struktur bei sehr guter Verträglichkeit insbesondere durch gute diuretische Eigenschaften auszeichnen. Beispielsweise zeigt das2-Chlor-thiophen-3, 5-disulfonamid im Carboanhydrase-Hemmungstest nach der von F. J. Philpot und J.
St. Philpot in Biochem. Journ. 30 (1936), Seite 2191 beschriebenen Methode eine Hemmwirkung, die 5- bis 10mal grösser ist als die des bekannten 2-Acetamino-1, 3, 4-thiodiazol-5-sulfonamids. Bei der Prüfung auf diuretische Wirksamkeit an der Ratte wurde ein Lipschützfaktor von 3 ermittelt, während die bekannten Verbindungen 2- Acetamino-1, 3. 4-thiodiazol-5-sulfonamid und 2-Brom-thiophen-3, 5-disulfonamid nur den Lipschützfaktor 1 bzw. 1, 9 besitzen. Für die bekannten und im zweiten Absatz der Beschreibung erwähnten Verdungen Thiophen-2,4-disulfonamid und Thiophen-2,5-disulfonamid wurden in eigenen Versuchen Lip-
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schützfaktoren von 1, 45 bzw. 2,0 ermittelt.
Der Lipschützfaktor wird in der Weise bestimmt, dass zwei Kollektive von je 6 Ratten 24 Stunden auf Durst gesetzt werden. Dem ersten Kollektiv werden pro kg Körpergewicht je 1 g Harnstoff und dem zweiten Kollektiv je 25 mg/kg des Versuchspräparates verabreicht.
Anschliessend erhalten die Ratten 5 cm'pro 100 g Körpergewicht an physiologischer Kochsalzlösung. Die Urinmenge der behandelten Tiere wird stündlich bestimmt und der nach 5 Stunden ermittelte Wert auf 100 g Körpergewicht der behandelten Ratten umgerechnet. Der Lipschützfaktor stellt den Quotienten aus der nach Applikation von Harnstoff erhaltenen Urinmenge im Nenner und der nach Gabe des Versuchsprä-
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tische Wirksamkeit des Versuchspräparates.
Auch hinsichtlich ihrer Verträglichkeit sind die Verfahrenserzeugnisse den bereits bekannten Verbin- dungen überlegen.
Beispielsweise beträgt die Dos. letalis 50 (LD 50) von 2-Chlor-thiophen-3, 5-disulfonamid3 g/kg, während das bekannte 2-Brom-thiophen-3, 5-disulfonamid nur eine LD 50 von 2 g/kg besitzt, d. h. die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche, neue Verbindung ist wesentlich besser verträglich als das bereits bekannte Vergleichspräparat. Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an weissen Mäu- sen mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g ausgeführt, wobei den Tieren die Prüfungspräparate per os zugeführt wurden.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise her- angezogen werden : alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicar- bonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat u. a., appliziert werden. Sie können somit in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen, Säften, Suppositorien oder Ampullen Verwendung finden. Vorzugsweise erfolgt die Applikation per os in Form von Tabletten.
Beispiel 1 : a) 2-Chlorthiopben-5-suIfochlorid.
150g 2-Chlorthiophen (=1, 25 Mol) werden bei-iooc innerhalb von 20 Minuten unter Rühren in 375 g (entspricht 210 cm* und 6,6 Mol) technisch reine Chlorsulfonsäure eingetropft, das so erhaltene rotbraune Reaktionsgemisch anschliessend sofort auf Eis gegossen und das ölig abgeschiedene Sulfochlorid mit Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit 50% iger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und-zuletzt bei einer Temperatur von 110 C unter vermindertem Druck - zur Trockne eingedampft. Das trockene, fein gepulverte und gesiebte Salzgemisch wird mit 416 g Phosphorpentachlorid (= 2 Mol) innig vermischt und 30 Minuten lang auf dem Wasserbad erwärmt.
Man erhält so ein dünnflüssiges Reaktionsgemisch, das in kleinen Portionen in Wasser eingetragen wird, wobei man darauf achtet, dass die Temperatur den Bereich zwischen 40 und 500C nicht überschreitet. Das abgeschiedene Sulfochlorid wird durch Ausäthern isoliert und die vereinigten Ätherlösungen werdenüber Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wird zunächst das Lösungsmittel und danach der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach einem kleinen Vorlauf geht die Hauptfraktion konstant bei Kpo, 05 = 64 - 660C über. Man erhält 190g 2-Chlorthiophen-5-suIfochlorid (70% der Theorie) in Form eines farblosen Öls. b) 2-Chlorthiophen-3, 5-disulfochlorid.
Zu 310g l1, 3obigem Oleum (0, 44 Mol SO werden beize innerhalb von 30 Minuten 95g 2-Chlorthiophen-5-sulfochlorid (= 0, 44 Mol) zugetropft. Nach beendetem Eintropfen wird die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang auf eine Temperatur von 400C erwärmt und anschliessend auf Eis gegossen. Die wässerige Lösung wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und eingedampft, der Rückstand fein gepulvert und mit 250g Phosphorpentachlorid vermischt. Die Mischung wird drei Stunden auf dem Wasserbad erwärmt und dann mit Wasser zersetzt, wobei sich das gewünschte 2-Chlor-thiophen-3, 5-disulfochlorid kristallin abscheidet. Die Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 105 g (=75% der Theorie).
Das so erhaltene 2-Chlorthiophen-3, 5-disulfochlorid kristallisiert in Form von farblosen Prismen, die ohne weitere Reinigung mit Ammoniak umgesetzt werden können. Der Schmelzpunkt beträgt 80 - 820C (nach Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther). c) 2-Chlorthiophen-3, 5-disulfonamid.
100 g 2-Chlorthiophen-3, 5-disulfochlorid (= 0, 32 Mol) werden innerhalb von 15 Minuten in kleinen Anteilen in 500 cms flüssigen Ammoniaks eingetragen. Nach Abdampfen des Ammoniaks (zuletzt unter vermindertem Druck) wird der Rtickstand'mit 200 cm'Wasser aufgenommen und von wenig Ungelöstem
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Rohprodukt anfallenden 70 g 2-ChIonhiophen-3. 5-disulfonamid vom Schmelzpunkt 210 - 2150C werden aus 1 Liter Wasser unter Zusatz von Kohle umkristallisiert, wobei man 63 g (= 71% der Theorie) der gewünschten Verbindung in Form farbloser Blättchen erhält, die bei 219 - 2200C schmelzen.
Eine Variation zu der unter c) angegebenen Verfahrensweise ist folgende :
Zu der Lösung von 8, 9 g Äthylurethan (0. 1 Mol) in 100 ems absolutem Äther werden 2, 3 g pulverisiertes Natrium (0, 1 Mol) zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur ist alles Natrium unter Wasserstoffentwicklung in Lösung gegangen und das Urethannatrium hat sich als farbloses, amorphes
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Zugabe einer Lösungabsolutem Äther wird die Suspension weitere 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 100 ems Wasser ausgeschüttelt und die wässerige Lösung mit 5n-Salzsäure auf einen Wert von PH = 2 eingestellt. Das in Form eines Harzes abgeschiedene Disulfonylurethan wird sofort mit 20 cm* 5n-Natronlauge aufgenommen und die Lösung eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt.
Beim Ansäuern kristallisiert das Disulfonamid sofort in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 213-2150C. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Wasser (unter Zusatz von Kohle) schmilzt die farblose Substanz bei 217-2190C.
Der Mischschmelzpunkt mit dem unter c) erhaltenen Verfahrensprodukt zeigte keine Depression.
Beispiel2 :2-Methylthiopen-3,5-disulfonamid. a) 36 g 2-Methylthiophen werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei etwa 10 C in 140 g technisch reine Chlorsulfonsäure eingetropft und anschliessend noch 30 Minuten bei 250C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingetragen, mit konzentrierter Natronlauge auf PH 10 gestellt und durch Ausäthern von Neutralstoffen befreit. Dann wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Das feingepulverte Salzgemisch reagiert mit 145 g Phosphorpentachlorid unter star- ker Wärmeentwicklung. Nach einstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad wird die breiige Masse mit Wasser bei 40 - 500C zersetzt und das 2-Methylthiophen-3, 5-disulfochlorid durch Ausschütteln mit Chloroform isoliert.
Man erhält 40 g (40ale der Theorie) eines Öles, welches als Rohprodukt weiterverarbeitet werden kann. b) 40 g rohes 2-Methylthiophen-3, 5-disulfocblorid werden in kleinen Anteilen in 500 cm* flüssiges Ammoniak eingetragen. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit 100 cms heissem Was-
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und197 C. Die Ausbeute beträgt 24 g.
Beispiel 3 : 2-Äthylthiophen-3, 5-disulfonamid. a) 112 g Äthylthiophen werden bei etwa 10 C unter Rühren in 465 g Chlorsulfonsäure eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 30 Minuten auf 200C erhitzt und dann entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Durch Umsetzung des erhaltenen Salzgemisches mit 420 g Phosphorpentachlorid werden 133 g 2-Äthylthiophen-3, 5-disulfochlorid in Form eines braunen Öles erhalten, welches als Rohprodukt weiterverarbeitet werden kann.
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eingetragen und der grösste Teil des Ammoniaks anschliessend wieder abgedampft. Man nimmt den zurückbleibenden braunensirup in 300 om2 heissem Wasser auf, behandelt die Lösung mitKDhleundfi1trier.
Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH =2 eingestellt. Nach zweistündigem Stehen bei OOC scheidet sich das gewünschte 2-Äthyl-3, 5-disulfonamid in Form farbloser Prismen ab, welches abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 75 g ; der Schmelzpunkt liegt bei 204-206 C.
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Nach Eingiessen des Reaktionsgemisches in Eiswasser wird die wässerige Lösung mit konzentrierter Natronlauge auf PH =10 eingestellt und durch Ausäthern von Neutralstoffen befreit. Nach dem Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure wird dann zur Trockne eingedampft. Das fein gepulverte Salzgemisch reagiert mit 145 g Phosphorpentachlorid (=0, 7 Mol) unter starker Wärmeentwicklung. Beim Zersetzen des Reak-
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ab, das durch Ausschütteln mit Chloroform isoliert wird. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung mit Ammoniak zu dem gewünschten 2-n-Butyl-thiophen-3, 5-disulfonamid umgesetzt werden. b) 33, 8 g 2-n-butyl-thiophen-3,5-disulfochlorid (=0,1 Mol) werden unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in 400 ems flüssiges Ammoniak eingetropft.
Nach Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand aus viel Wasser unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Das gewünschte 2-n-Butyl-thiophen-3, 5-disul-
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fonamid kristallisiert darauf in farblosen kleinen Nadeln, die bei 155-1570C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 24,2 g (=81% der Theorie).
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Zusatz von Kohle aus viel Wasser umkristallisiert. Das in farblosen Nädelchen kristallisierende 2- (3'- Methyl-butyl)-thiophen-3, 5-disulfonamid schmilzt nach dem Trocknen über Calciumchlorid unter vermindertem Druck bei 123-1250C. Die Ausbeute beträgt 20,0 g (= 64% der Theorie).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (3'-Methyl-butyl)-thiophen-3, 5-disulfochlorid wurde, entsprechend Beispiel 4, aus 2- (3'-MethyI-butyl)-thiophen in Sioiger Ausbeute als gelbes Öl erhalten. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung mit Ammoniak umgesetzt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Thiophen-3, 5-disulfonamiden der allgemeinen Formel :
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worin R ein Chloratom oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Thiophen-3, 5-disulfochloride der Formel :
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worin R die obenerwähnte Bedeutung besitzt, mit Ammoniak bzw. Derivaten des Ammoniaks umsetzt, im letzteren Falle die erhaltenen Zwischenprodukte unter Freisetzung der Aminogruppe wieder spaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von organischen oder anorganischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.