CH640540A5

CH640540A5 - Thieno-thiazinderivate.

Info

Publication number: CH640540A5
Application number: CH800678A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Pfister; Paul Dr Zeller; Dieter Prof Dr Binder; Otto Prof Dr Hromatka
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-08-22
Filing date: 1978-07-25
Publication date: 1984-01-13
Also published as: FR2401167B1; LU78009A1; IT7826894A0; NL7808672A; AU3891778A; FR2401167A1; JPS5448791A; IT1098283B; DK370278A; SE7808819L; ZA784624B; IL55371A0; JPS6130676B2; US4187303A; DE2835760A1; GB2002771B; GB2002771A; BE869866A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazinderivate und zwar Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel

/of n-r

1

ch'

1

^0

co-nh-r2

worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe

R.

oder s

r /

R,

Ia co-nh-r2

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R3 und R4 Wasserstoff. R! ist vorzugsweise die Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise einen gegebenenfalls halogenier-ten Phenylrest dar.

5 Die Thienothiazinderivate der Formel I können erfindungsge-mäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

10

ii worin A und Rt die genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

0 = C = N-R,

III

25

bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Falle vorliegende Doppelbindung anzeigt, Rj niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroato-men oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten sowie Salze oder Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel

35

40

45

worin R2 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, und erwünsch-tenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder Säureadditionssalz überführt.

Nach dem Verfahren gemäss vorliegender Anmeldung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Als starke Basen eignen sich Alkaliamide, Alkalioder Erdalkalihydride sowie metallisches Alkali oder Erdalkali. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen 0-50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in Gegenwart eines inerten, polaren Lösungsmittels, wieToluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dime-thylsulfoxyd oderHexamethylphosphorsäuretriamid (HMTP). Die als Ausgangsstoffe benötigten Isocyanate der Formel III sind entweder bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Vertreter synthetisiert werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können gemäss den nachfolgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.

Reaktionsschema I

-S02NH—R1

-COOCHq vorliegen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «niederes Alkyl» bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck «niederes Alkoxy» bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung «Halogen» bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod. Der Begriff «Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen» umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Di-methyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, l,2,4-Triazin-3-yl,2-Pyridyl,3-Pyridyl,4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Me-thyl-2-pyridyl. 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3-isoxazyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, ó-Methyl-2-pyridyl, l,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl.

50

55

60

-S02NH—R1 -ch2oh

-S02NH—R1 -CHoCI

-CHpCN

Die Verbindungen der Formel I sind sauer und können mit entsprechenden Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium ; Erdalkalien, wie Magnesium und Calcium 15 sowie Amine, wie Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Triä-thylamin, Trimethylamin oder Diäthylamin und dgl. Verbindungen der Formel I mit einem basischen Heterocyclus R2 können mit starken Säuren auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden, wozu insbesondere Mineralsäuren, wie Salz-20 säure in Frage kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze haben eine antiinflammatorische, analgetische, antirheumatische und antithrombotische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Stan-25 dardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10 %igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Sub-30 stanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:

1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);

2. Druck (ing) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerz-35 schwelle).

Vz Stunde vor und 3'A Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der ödemhemmende Effekt wird in Prozenten ange-40 geben, basierend auf der Differenz der Ödemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.

In diesem Test zeigen Verbindungen der Formel I eine Ödem-45 hemmung und eine Erhöhung der Schmerzschwelle. Ausserdem hemmen sie-wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden kann - die Blutplättchenaggregation und haben demnach auch antithrombotische Eigenschaften.

Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnli-50 che Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale 55 Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, 60 z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form,z.B. als Salben,oderin flüssiger Form,z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur 65 Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1,8 g (8,3 mMol) 3,4 Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,2-e]-l ,2-thiazin-l, 1-dioxid werden mit 1,6 g (8,3 mMol) p-Brom-phenylisocyanat und 0,84g (8,3 mMol) Triäthylamin in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxyd 24 Stdn. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wird auf 50 ml 2n HCl und 20 g Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Filterrückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 4x 100 ml halbgesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die organischen Phasen jeweils mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 3 x 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 30 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbomoyl)-2H-thieno[3,2-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxidvomSmp. 197-199°C erhält.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

12g (50mMol) 2-Chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethyl-ester werden in 120 ml absolutem Chloroform gelöst. Hierauf wird bei Raumtemperatur so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Reaktionslösung eine alkalische Reaktion zeigt. Danach wird noch 3 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein angefeuchtetes pH-Papier bis zum Ende mit der Reaktionslösung eine alkalische Reaktion geben muss. Es wird auf 100 ml 2n HCl gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase mit 2x 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl hinterbleibt, das beim Abkühlen auskristallisiert. Man erhält 2-N-Methylsulfamoylthiophen-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 106-107° C.

10,6g (45 mMol) 2-N-Methylsulfamoylthiophen-3-carbonsäu-remethylester und 10,2g (0,27 Mol) Natriumborhydrid werden in 300 ml absolutem Äther suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu der siedenden Suspension werden im Verlauf von 30 Min. 26 g (0,81 Mol) absolutes Methanol, verdünnt mit 50 ml absolutem Äther, zugetropft, worauf anschliessend 1 Std. rückflussgekocht wird. Nach dem Abkühlen wird mit 70 ml halbkonz. HCl vorsichtig hydrolysiert, und der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Im Filtrat werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 3 x200 ml Äther ausgeschüttelt. D er Filterrück-stand wird mit 3x200 ml Äther digeriert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei nicht kristallisierendes Öl hinterbleibt. Man erhält 3-Hydroxymethyl-2-N-methylthiophensulfonamid.

7,5 g (36,1 mMol) 3-Hydroxymethyl-2-N-mehtyl-thiophensul-fonamid werden mit 50 ml Thionylchlorid 15 Min. rückflussgekocht. Dänach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und so lange mit ges. Natriumbicarbonatlösung gerührt, bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2x50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl hinterbleibt, das in der Kälte auskristallisiert. Man erhält 3-Chlor-methyl-2-N-methylthiophensulfonamid vom Smp. 52-53°C.

7,9g (32,7 mMol) 3-Chlormethyl-2-N-methylthiophensulfon-amid und 4,7g (72 mMol) Kaliumcyanid werden in 40 ml Triäthylenglykoll5Min. auf 80°C erhitzt. Danach giesst man auf 100 ml 2n HCl und 50 g Eis und schüttelt mit 3 x 200 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit

640 540

Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft, wobei nicht kristallisierendes Öl hinterbleibt. Man erhält 3-Cyanmethyl-2-N-methylthiophensulfonamid.

6,9g (29,5 mMol) 3-Cyanmethyl-2-N-methylthiophensulfon-amid werden mit 2,6 g (64,8 mMol) Natronlauge in 70 ml Wasser 2 Stdn. rückflussgekocht. Danach wird mit ca. 6 ml konz. HCl auf pH 3 angesäuert, mit festem Natriumbicarbonat auf pH 8 neutralisiert und mit 2x 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden verworfen. Die wässrige Phase wird mit konz. HCl aud pH 1 angesäuert und mit Methylenchlorid 24 Std. extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Man erhält 3-(2-N-Methylsulfamoyl)-thiophenessigsäure vom Smp. 134-135° C.

5,2g (22 mMol) 3-(2-N-Methylsulfamoyl)-thiophenessigsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid 15 Min. rückflussgekocht. Danach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden.getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 x 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird mit wenig eiskaltem Methanol digeriert. Man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thie-no[3,2-e]-l,2-thiazin-l, 1-dioxid vom Smp. 136-137°C.

Beispiel 2

1 g (4,6 mMol) 3,4 Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,2-e]-1,2-thiazin-l,1-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) p-Chlorphe-nylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxyd 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert . Das Filtrat wird mit 5 X 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen jeweils mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen.werden mit Na-triumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,2-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxid vom Smp. 202-204°C.

Beispiel 3

1 g (4,6 mMol) 3,4 Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,2-eJ-1,2-thiazin-l, 1-dioxid werden mit 0,82g (4,6 mMol) 2-Methyl-4-nitrophenylisocyanat und 0,47g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxyd 3 Stdn. unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 Min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen jeweils mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 80ml Methanol umkristallisiert.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 540 6

Man erhält 3-Hxdroxy-2-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenylcar-bamoyl)-2H-thieno-[3,2-e]-l ,2-thiazin-l, 1-dioxid vom Smp. 189-191° C.

Beispiel 4 5

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-p ,2-e]-l,2-thiazin-l, 1-dioxid werden mit 0,61 g (4,6 mMol) Benzyl-isocyanat und 0,47g (4,6mMol) Triäthylamin in 10ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 10 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausge- 15 schüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit2xl50ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat ge- 20 trocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 40 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-benzylcarbamoyl-2H-thieno-[3,2-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxid vom Smp. 176-177°C. 25

Beispiel 5

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,2-e]-l ,2-thiazin-l, 1-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) o-Chlor-phenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml 30 absolutem Dimethylsulfoxid 3 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung 35 mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. 40 Das ausgefallene Produkt wird mit 2 x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zur Reinigung wird aus ca. 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-chlorphenylcarba- 45 moyl)-2H-thieno-[3,2-e]-l,2-thiazin-l, 1-dioxid vom Smp.

168-170° C.

Beispiel 6

4g (18,4mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4- 50 e]-l,2-thiazin-l,l-dioxidwerdenmit3,6g(18,4mMol) p-Brom-phenylisocyanat und 1,86 g (18,4 mMol) Triäthylamin in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und 24 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wird auf 150 ml 2n HCl und 100 g Eis gegossen und 20 min gerührt. Der ausgefallene Nieder- 55 schlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und mit 1 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 4x250 ml halbgesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei 60 die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 3 x 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und 65 eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit 5 ml Äthanol überschichtet, wobei nach mehrtätigem Stehenlassen das Produkt auskristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Äthanol digeriert und getrocknet. Man erhält 3-Hydroxy-2-

methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxid vom Smp. 138-140°C.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:

30 g (0,128 Mol) 4-N-Methylsulfamoylthiophen-3-carbonsäu-remethylester und 29 g (0,767 Mol) Natriumborhydrid werden in 700 ml absolutem Äther suspendiert und zum Sieden erhitzt. Zu der siedenden Suspension werden im Verlauf von 30 min 73,5 g (2,30 Mol) absol. Methanol, verdünnt mit 300 ml absolutem Äther, zugetropft, worauf 1 h rückflussgekocht wird. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit 200 ml halbkonz. HCl hydrolysiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Nach der Phasentrennung des Filtrâtes wird die wässrige Phase mit 3x300 ml Äther ausgeschüttelt. Der Filterrückstand wird mit 3x300 ml Äther digeriert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl hinterbleibt, das beim Abkühlen auskristallisiert. Man erhält 3-Hydro-xymethyl-N-methyl-4-thiophensulfonamid vom Smp.

118-119° C.

23.8 g (0,115 Mol) 3-Hydroxymethyl-N-methyl-4-thiophensul-fonamid werden innerhalb von 10 min mit 120 ml Thionylchlorid versetzt und 20 min rückflussgekocht. Danach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen, worauf so lange mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit 2 x 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende Öl kristallisiert beim Abkühlen aus. Man erhält 3-Chlormethyl-N-methyl-4-thiophensulfonamid vom Smp. 75-76°C.

26,5 g (0,109 Mol) 3-Chlormethyl-N-methyl-4-thiophensulfon-amid und 21,3 g (0,328 Mol) Kaliumcyanid werden in 130 ml Triäthylenglykol 20 min auf 80° C erwärmt. D anach wird auf 200 ml 2n HCl und200 g Eis gegossen und mit 3 x250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit 3 g Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Cyanmethyl-N-methyl-4-thiophensulfonamid als nicht kristallisierendes Öl, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

22.9 g (0,098 Mol) 3-Cyanmethyl-N-methyl-4-thiophensulfon-amid werden in einer Lösung von 8,6 g (0,216 Mol) Natronlauge in 230 ml Wasser 2 h rückflussgekocht. Nach dem Abkühlen wird mit ca. 20 ml konz. HCl auf pH 3 angesäuert und mit festem

Natriumbicarbonat auf pH 8 neutralisiert. Es wird mit 2x200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit konz. HClaufpHl angesäuert und 24 h mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Man erhält 3-(4-Methylsulfamoyl)-thiophenessigsäure vom Smp. 119-120°C.

18,5 g (0,079 Mol) 3-(4-Methylsulfamoyl)-thiophenessigsäure werden mit 185 ml Thionylchlorid Übergossen und 15 min rückflussgekocht. Danach wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung so lange gerührt, bis die wässrige Phase alkalisch reagiert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Produkt wird mit wenig eiskaltem Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4-e]-l,2-thiazin-l, 1-dioxid vom Smp. 148-149° C.

Beispiel 7

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4]-1,2-thiazin-l, 1-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) o-Chlorphe-nylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 X100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit2x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 30 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-me-thyl-4-(2-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e]-l,2-thiazin-

1.1-dioxid vom Smp. 152-155°C.

Beispiel 8

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4-e]-l ,2-thiazin-l, 1-dioxid werden mit 0,82 g (4,6 mMol) 2-Methyl-4-nitrophenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 x 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2 X150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-me-thyl-4-(2-methyl-4-nitrophenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e]-

1.2-thiazin-l, 1-dioxid vom Smp. 186-188°C.

Beispiel 9

1 g (4,6 mMol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno-[3,4-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxid werden mit 0,71 g (4,6 mMol) p-Chlor-

640 540

phenylisocyanat und 0,47 g (4,6 mMol) Triäthylamin in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid 3 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird auf 40 ml 2n HCl und 25 g Eis gegossen und 20 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Der Niederschlag wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die trübe Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, mit 0,3 g Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 5 X100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässrigen Phasen mit jeweils wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird mit 2 x 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Zur Reinigung wird aus ca. 30 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Hydroxy-2-me-thyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e]-l,2-thiazin-1,1-dioxid vom Smp. 154-156° C.

Beispiel A

Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung der Formel I 0,025 g Hydriertes Kokosnussöl 1,230 g

Carnaubawachs 0,045 g

Beispiel B

Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette Verbindung der Formel I 25,00 mg Lactose 64,50 mg

Maisstärke 10,00 mg

Magnesiumstearat 0,50 mg

Beispiel C

Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Kapsel

Verbindung der Formel I

50 mg

Lactose

125 mg

Maisstärke

30 mg

Talk

5 mg

Gesamtgewicht

210 mg

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

M

Claims

640 540

->

PATENTANSPRÜCHE 1. Thiazinderivate der allgemeinen Formel

.so.

co-nh-r,

worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe

R

oder

R/

R

25

\

bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, Rt niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroato-men oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oderBenzylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Salze sowie Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 und R4 Wasserstoff, R, Methyl und R2 gegebenenfalls halogeniertes Phenyl darstellt.

3.3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thie-no-[3,2-e-]-l ,2-thiazin-l, 1-dioxid als Verbindung nach Anspruch

2

4.3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thie-no-[3,2-e]-l,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-me-thyl-4-nitrophenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,2-e-]-l,2-thiazin-1,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-benzyIcarbamoyI-2H-tieno-[3.2-e-]-l ,2-thiazin-l, 1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-chlor-phenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,2-e-]-l,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e-]-l ,2-thiazin-l, 1-dioxid, 3-Hydroxy-2-methyl-4-(2-chlorphe-nylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e-]-l,2-thiazin-l,1-dioxid, 3-Hy-droxy-2-methyl-(2-methyl-4-nitrophenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e-]-l,2-thiazin-l, 1-dioxid oder 3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-chlorphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,4-e-]-l ,2-thiazin-l,1-dioxid als Verbindung nach Anspruch 1.
5. Thiazinderivate gemäss einem der Ansprüche 1-4, Salze oder Säureadditionssalze davon als pharmazeutische Wirkstoffe.
6. Thiazinderivate gemäss einem der Ansprüche 1-4, Salze oder Säureadditionssalze davon als antiinflammatorische, analgetische, antirheumatische und/oder antithrombotische Wirkstoffe.

7.3-Hydroxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thie-no-[3,2-e-]-l ,2-thiazin-l,1-dioxid als Wirkstoff nach Anspruch 5 oder 6.
8. Verfahren zur Herstellung von Thiazinderivaten der allgemeinen Formel

30

50

55

co-nh-r.

10

worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe

R

15

R

r /

oder

R 4

\

bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R] niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroato-men oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeutet und R3 und R4 j e Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, von Salzen oder Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

11

45

worin A und Rt die genannte Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel

0=C=N-RT

III

worin R2 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, und erwünsch-tenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein Säureadditionssalz überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 und R4 Wasserstoff, Rt Methyl und R2 gegebenenfalls halogeniertes Phenyl darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 3-Hy-droxy-2-methyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno-

[3,2-e-]-l ,2-thiazin-1,1-dioxid.
11. Pharmazeutisches Präparat enthaltend ein Thiazinderivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ein Salz oder Säureadditionssalz davon.
12. Antiinflammatorisches, analgetisches, antirheumatisches und/oder antithrombotisches Präparat nach Anspruch 11.
13. Präparat nach Anspruch 12 enthaltend 3-Hydroxy-2-me-thyl-4-(4-bromphenylcarbamoyl)-2H-thieno-[3,2-e-]-l ,2-thiazin-l,1-dioxid.
14. Thiazinderivate, Salze oder Säureadditionssalze davon, hergestellt nach einem Verfahren gemäs einem der Ansprüche 8-10.

3

640 540