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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe
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bildet und die gestrichelte Linie die im ersten und letzten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R'niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R'Halogen bedeutet, und von deren Salzen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl u. dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod.
Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen" umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5-oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1 bis 4 Stickstoff und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4, 5-Di-methyl-2-thiazolyl, 5-Methyl-l, 3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1, 2, 4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl- - 2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl- - 3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 1,2, 3, 5-Tetrazol-5-yl u.
dgl.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) bedeutet R'Chlor oder Brom, wobei Chlor besonders bevorzugt ist. R'ist vorzugsweise die Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar. A ist vorzugsweise die Gruppe
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Besonders bevorzugte Verbindungen sind 6-Chlor-4-Hydroxy-2-methyl-3- (2-pyridylcarbamoyl) -2H- thieno [2, 3-e] -1, 2-thiazin-l, I-dioxyd und das 6-Chlor-4-Hydroxy-2-methyl-3- (2-pyridyl-carbamoyl)-2H- thieno[3, 2-e]-1, 2-thiazin-l, l-dioxyd.
Die Thienothiazinderivate der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein Enamin der allgemeinen Formel
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worin A, R 1 und R 2 die genannte Bedeutung haben, und R5 und R6 je nieder Alkyl bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N- (nieder Alkyl)piperazin bilden, hydrolysiert, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein Enamin der allgemeinen Formel (VIII) hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise mit einer wässerigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit Trifluoressigsäure, wobei bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet wird. Bei dieser Hydrolyse dient die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können ausgehend von bekannten Produkten in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise können sie gemäss den folgenden Reaktionsschemata I bis IV und gemäss den spezifischen Angaben im Beispiel synthetisiert werden.
Reaktionsschema I
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Reaktionsschema II
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Reaktionsschema III
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (IIa) bis (IId) hydrolysiert und decarboxyliert.
Die Verbindungen der Formel (I) sind sauer und können mit entsprechenden Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium ; Erdalkalien, wie Magnesium und Calcium sowie Amine, wie Triäthanolamin, Diäthylamino- äthanol, Triäthylamin, Trimethylamin oder Diäthylamin u. dgl. Verbindungen der Formel (I) mit einem basischen Heterocyclus R können mit starken Säuren auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden, wozu insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure, in Frage kommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze haben eine antiinflammatori-
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ten können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0, 1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen :
1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung) ;
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
1/2 h vor und 3 1/2 h nach der Kaolin-Injektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 h nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
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Die Verbindungen der Formel (I) besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist. Ausserdem hemmen sie-wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden kann-die Blutplättchenaggre- gation und haben demnach auch antithrombotische Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze können als Heilmittel, z. B. in Form phar- mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten
Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeuti- schen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kon- servierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können beim Menschen oral in einer täglichen Dosis von
1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, verabreicht werden.
Das nachfolgende Beispiel, in welchem alle Temperaturen in Celciusgraden angegeben sind, erläutert die Erfindung.
Beispiel : 25 g (0, 089 Mol) des Kaliumsalzes von 5-Chlor-2-sulfothiophen-3-carbonsäure werden in 100 ml Phosphoroxychlorid unter Rühren suspendiert. Zur Suspension werden 39 g (0, 187 Mol) Phosphorpentachlorid gegeben, worauf 3 h bei 95 C gerührt wird. Anschliessend wird auf 10 abge- kühlt und von ausgefallenen anorganischen Salzen abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum soweit als möglich eingedampft und zur Entfernung noch vorhandener anorganischer Salze in 200 ml abs.
Chloroform aufgenommen und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei nicht kristalli- sierendes Öl hinterbleibt. Man erhält 5-Chlor-2-chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäurechlo- rid.
21 g (0, 075 Mol) 5-Chlor-2-chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäurechlorid werden in 210 ml abso- lutem Chloroform gelöst, worauf 3, 6 g (0, 113 Mol) absolutes Methanol zugegeben werden und bis zum Ende der HCI-Entwicklung rückflussgekocht (zirka 4 h) wird. Nach dem Abdestillieren des Lö- sungsmittels hinterbleibt ein bein Abkühlen auskristallisierendes Öl, das ohne weitere Reinigung verarbeitet werden kann. Man erhält 5-Chlor-2-chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethylester.
18, 6 g (0, 068 Mol) 5-Chlor-2-chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethylester und 17 g (0, 135 Mol) Glycinmethylester-Hydrochlorid werden in 190 ml absolutem Pyridin 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen 150 ml 2 n HCI und 400 ml Äther verteilt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 3 x 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und mit wenig eiskaltem Äther digeriert.
Man erhält 5-Chlor-2- (N-methoxycarbonylmethyl)-sulfamoylthiophen-3-carbonsäuremethylester vom Fp. 95 bis 97 .
10, 6 g (0, 0693 g At) Natrium werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst. Die Lösung im Vakuum eingedampft und anschliessend im Vakuum 1 h auf 100a erhitzt. 10, 6 g (0, 033 Mol) 5-Chlor- - 2- (N-methoxycarbonylmethyl) -sulfamoylthiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 75 ml absolutem Benzol gelöst, und zu der Lösung wird das oben bereitete Natriummethylat, aufgeschlämmt in 33 ml absolutem Benzol, zugegeben und 6 h bei 60a gerührt. Danach wird auf 150 ml 2 n HCl und 100 g Eis gegossen und mit 3 x200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3 x 100 ml 10%iger Natriumacetatlösung ausgeschüttelt, wobei die wässerigen Phasen jeweils mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden.
Danach werden die organischen Phasen mit 5 x 150 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung extrahiert, wobei die wässerigen Phasen jeweils mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt werden. Die vereinigten wässerigen Phasen werden
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extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft, wobei das Produkt auskristallisiert. Man erhält 6-Chlor- - 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2H-thieno [l, 2-e] 1, 2-thiazin-1, l-dioxyd vom Fp. 178 bis 179 .
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1, 9 g (6, 43 mMol) 6-Chlor-4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2H-thieno [3, 2-e] 1, 2-thiazin-l, I-dioxyd. werden in 19 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und auf 0 abgekühlt. Danach. werden 0, 56 g (13, 5 mMol) Natriumhydridsuspension in Weissöl 58%, die durch Waschen mit 2x10 ml absolutem Benzol vom Öl befreit wurde,. zugegeben und bei Oa 2 h gerührt. Anschliessend werden 1, 0 g (7, 07 mMol) Methyljodid so zugegeben, dass die Temperatur 10a nicht übersteigt, worauf 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird zwischen 100 ml 2 n HCI und 200 ml Methylenchlorid verteilt.
Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Methanol zum Kristallisieren gebracht. Das Produkt wird abgesaugt und mit wenig Methanol digeriert. Man erhält 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxy- carbonyl-2H-thieno [3, 2-e ]1, 2-thiazin-l, I-dioxyd vom Fp. 173 bis 174 .
5 g 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-methoxycarbonyl-2H-thieno [3, 1,2-thiazin-1,1-dioxyd werden zusammen mit 50 ml Eisessig und 50 ml konz. Salzsäure während 2 Tagen unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch zur Trockne ein, und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Eluieren mit Methylenchlorid an neutralem Alox chromatographiert. Man erhält ein blassgelbes festes Produkt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 6-Chlor-
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Pyrrolidin werden in 20 ml Benzol gelöst.
Nach Zugabe von 3 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird am Wasserabscheider bis zur Ansammlung von 0,2 ml Wasser unter Rückfluss erhitzt. Man engt zur Trockne ein, trocknet am Hochvakuum, nimmt den Rückstand mit wenig Benzol auf und verdünnt mit Diäthyläther und Hexan. Bei -25a kristallisieren kubische, rotbraune Kristalle von
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