DE2812586A1 - Chinazolin-derivate - Google Patents
Chinazolin-derivateInfo
- Publication number
- DE2812586A1 DE2812586A1 DE19782812586 DE2812586A DE2812586A1 DE 2812586 A1 DE2812586 A1 DE 2812586A1 DE 19782812586 DE19782812586 DE 19782812586 DE 2812586 A DE2812586 A DE 2812586A DE 2812586 A1 DE2812586 A1 DE 2812586A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pyrido
- formula
- quinazoline
- oxo
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 PTi^ Γ: "1""r'
Ufig Ki.:.--. /.-yer
8000 München :>0
-Grahß-SiF. 2i, i«- iCo3} 472947
2 2, fiaiz ιi'/
RAN 4050/7-01
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Chinazolin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido[2,1-b]chinazolinderivate
der allgemeinen Formel
, (D
worin R^, I^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl,
nieder Alkoxy, nieder Alkylthio, Halogen, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder
Hydroxy bedeuten, und R4 Cyano, 5-Tetrazolyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederalkyl
oder eine Gruppe der Formel
Kbr/17.3.1978
609839/0972
Y O
-C-A
- (CH)n
darstellt, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Di-(C,-C7)
alkylamino-(C2-C7) alkoxy, Pivaloyloxymethoxy oder eine Gruppe der
Formel
worin Rt- und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder
Di-(C^-C7)-alkylaitiino-(C2~Cy) alkyl bedeuten, Y für Wasserstoff oder
Methyl und η für Null oder 1 steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R*, R2 und R, von Wasserstoff verschieden ist, deren pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze, und wenn A Hydroxy darstellt
auch deren pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einer Base.
Der Ausdruck "nieder Alkyl" - allein oder in Kombination - bedeutet
eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit
1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
t-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl u.dgl. Der Ausdruck "nieder Alkoxy"
bedeutet eine Alkoxygruppe, in welcher die niedere Alkylgruppe die oben
beschriebene Bedeutung hat, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Pentoxy u.dgl
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine "Alkanoyl"-gruppe, die sich von
einer aliphatischen Karbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ableitet,
z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl u.dgl.,und eine "Aroyl"-gruppe, die sich
von einer aromatischen Karbonsäure ableitet, wie z.B. Benzoyl u.dgl. Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet eine "Alkanoyloxy"-gruppe, die sich von einer
aliphatischen Karbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ableitet,
z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy u.dgl., und eine "Aroyloxy"-grup-
809839/0972
-73
pe, die sich von einer aromatischen Karbonsäure ableitet, wie z.B. Benzoyloxy
u.dgl. Beispiele von "Di- (C-, -Cy) alkylamino- (C2-C7) alkyloxy"-gruppen
sind Dimethylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy, Dipropylaminoäthoxy,
Diisopropylamxnoathoxy, Dibutylaminoäthoxy, Dipentylaminoäthoxy
u.dgl. Beispiele von "Di-(C^-Cy)alkylamino-(C3-C7) alkyl"-gruppen sind
Dimethylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthyl, Athylmethylaminoäthyl, Dipropylaminoäthyl
u.dgl. Beispiele von "Acyloxy-niederalkyl"-gruppen sind Formyloxymethy1,
Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Benzoyloxymethyl
u.dgl.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der allgemeinen
Formel
(I1)
worin R.1, R„' und R-,1 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder
Alkyl, nieder Alkoxy, nieder Alkylthio, Halogen oder Hydroxy bedeuten, und R obige Bedeutung hat.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene der obigen Formel I1,
worin mindestens einer der Reste R- ', R2' und R^' nieder Alkylthio darstellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Erfindung auch Verbindungen der obigen Formel I', worin R, Acyloxy-nieder-alkyl
oder eine Gruppe der Formel
Y 0
T I! -CH-C-A
bedeutet, worin Y und A die oben angegebene Bedeutung haben. Bevorzugte
Verbindungen sind auch jene der Formel I', worin R, eine Gruppe
der Formel 0
-C-A
bedeutet, worin A für nieder Alkyl, Di-(C--C7)alkylamino-(C2-C7)
alkoxy oder Pivaloyloxymethoxy steht.
809839/0972
- A—
-/ft-
Eine weitere Art besonderer erfindungsgemäßer Verbindungen sind
jene der obigen Formel I, worin mindestens einer der Reste R1, R9 und
R3 Cyclopropyl oder Cyclobutyl darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind jene, worin R0 und
R3 Wasserstoff bedeuten und R4 eine Gruppe der Formel
Xa
darstellt, worin A für Di-(C1-C7)-alkylamino-(C3-C7) alkoxy steht und
R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Erfindung
Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R1,
R2 und R3 nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder nieder Alkylthio darstellt
und R4 einen Substituenten in Stellung 8 bedeutet. In einer besonders
bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R0 Wasserstoff bedeutet, R1 und/oder R->
eine vom Wasserstoff verschiedene Bedeutung haben und R4 einen Substituenten in Stellung
8 darstellt. Noch bevorzugter sind Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff, R1 und/oder R3 unabhängig voneinander nieder Alkyl,
nieder Alkoxy oder nieder Alkylthio und R4 Hydroxy-nieder-alkyl,
5-Tetrazolyl oder 0 bedeutet, worin A Hydroxy oder Di-(C1-C7)
-C-A
alkylamino-(C2-C7) alkoxy darstellt. Bevorzugst sind Verbindungen der
Formel I, v/orin einer der Reste R1 , R2 und R3 nieder Alkyl, nieder
Alkoxy oder nieder Alkylthio und R4 0 bedeuten.
-C-OH
Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I:
2-Methoxy-1I-OXO-IiH-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure;
2-Methylthio-1I-OXO-I1H-pyrido[2,i-bjchinazolin-S-carbonsäure;
2-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure;
2-Cyclopropyl-1I-OXO-I1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure und
2-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)ester.
Beispiele der Verbindungen der Formel I:
4-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure;
4-Isopropoxy-11-oxo-1iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure;
4-Methylthio-11-oxo-11H-pyrido[2,i-bjchinazolin-e-carbonsäure;
2,4-Diisopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-e-carbonsäure;
2,4-Diisopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure;
809839/0972
4 S
2,4-Dimethylthio-11-οχο-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure;
11-0ΧΟ-11H-pyrido[2,1--b]chinazolin-8-essigsäure;
2-Chlor-11-OXO-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-essigsäure;
3-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,i-bjchinazolin-e-essigsäure;
3-Chlor-11-oxo-11H-pyridoL2,1-b]chinazolin-8-essigsäure
2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-7-essigsäure;
2-Chlor-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-7-essigsäure;
2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-blchinazolin-e-a-methylessigsäure;
2-Chlor-11 -oxo-11 H-pyrido[2, i-blchinazolin-e-a-inethy!.essigsäure;
3-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-blchinazolin-S-a-methylessigsäure;
3-Chlor-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-a-methylessigsäure;
2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,i-bJchinazolin-V-a-methylessigsäure;
2-Chlor-11-oxo-11H-pyrido[2,i-bJchinazolin-T-a-methylessigsäure;
2-Methylthio-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-e-carbonsäure- (2-diäthylaminoäthyl)ester;
2-1sopropylthio-11-oxo-1 iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)ester;
2-Isopropyl-11-oxo-11H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]chinazolin;
2-Isopropyl-11-oxo-11H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]chinazolin;
2-Cyclobutyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure;
2-Methylthio-11-oxo-11H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]chinazolin;
2-Isopropylthio-11-oxo-11H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]chinazolin;
8-Hydroxymethyl-2-isopropyl-11H-pyrido[2,1 -b]chinazolin-11 -on;
8-Hydroxymethyl-2-isopropoxy-1iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on;
8-Hydroxymethyl-2-methylthio-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on;
8-Hydroxymethyl-2-isopropylthio-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
u.dgl. sowie in der folgenden Beschreibung angeführte Verbindungen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der obigen
Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und, wenn A Hydroxy darstellt, auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze
mit einer Base erhalten werden, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4
a) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4
Cyano, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der Formel
- (OH)n-C-A
bedeutet, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy oder eine
bedeutet, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy oder eine
809839/0972
Y und η die
Gruppe der Formel -NR5Rg steht, und R^, R3, R3, R5
oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
(II)
worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet, und R1, R2 und R3
obige Bedeutung haben, mit einem Halopyridinderivat der allgemeinen Formel
, (in)
worin R,' Cyano, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der Formel
Y 0 - (CH)n-C-A
bedeutet, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy oder eine
Gruppe der Formel -NR5Rg, Y für Wasserstoff oder Methyl und η für
Null oder 1 steht, wobei R5 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff,nieder
Alkyl oder Di-(C1-C7)alkylamino-(C3-C7) alkyl bedeuten,
und X Halogen bedeutet, behandelt oder
zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4
5-Tetrazolyl bedeutet, und R.,, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
H
R
R
(Ia)
worin R.,, R
2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallazid
behandelt oder
809839/0972
c) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R^
Hydroxy-nieder-alkyl bedeutet, und R-, R2 und R3 obige Bedeutung
haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Ib)
und R3 obige Be-
worin R7 Acyloxy-nieder-alkyl bedeutet und R-,
deutung haben, hydrolysiert oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin Gruppe der Formel
Y 0
I il
- (CH)n-C-A
bedeutet, worin A für Di-(C--C7)alkylamino-(C2-C7) alkoxy steht, und
und η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der all-
gemeinen Formel
(CH)77-COOH
, (Ic)
worin R-, R2, R3, Y und η obige Bedeutung haben, mit einem Di-(C^-
C7) alkylamino-(C2-C7) alkylhalocrenid behandelt oder ein Säurechlorid
einer Verbindung der obigen Formel Ic einer Alkoholyse mit einem Di-(C1-C7) alkylamino-(C2-C-7alkanol unterwirft oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R. eine
Gruppe der Formel
Y 0 - (CH)n-C-A
darstellt, worin A für Pivaloyloxymethoxy steht, und R-, R2, R3, Y
und η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der obigen Formel Ic mit einer tertiären organischen Base und Chlor-, Brom- oder Jodmethylpivalat
behandelt oder
809839/0972
f) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4
eine Gruppe der Formel
Y O - (CH)n-C-A
darstellt, worin A für nieder Alkoxy steht, und R1, R-, R-., Y und
η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der obigen Formel Ic verestert oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4
eine Gruppe der Formel
- (CH)n-C-A
darstellt, worin A für eine Gruppe der Formel -NR5R6 steht und R1,
R^f Ro 7 Rr, Rg, Y und η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der
obigen Formel Ic einer Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
HNR5R6 , (IV)
worin R5 und R6 obige Bedeutung haben, unterwirft, oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel Ib eine Verbindung der obigen Formel II mit einem Halopyridinderivat der allgemeinen
Formel
(V)
worin R^ und X obige Bedeutung haben behandelt und
i) gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch
annehmbares Salz überführt.
Gemäß Verfahrensvariante a) wird eine Anthranilsäure oder -ester der Formel II, eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, welche
nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, mit einem Halopyridin der Formel III, welches auch eine bekannte Verbindung ist, oder
nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 10O0C bis etwa 2000C mit oder ohne einem Lösungs-
S09839/0972
- y-
mittel zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird in Gegenwart einer katalytischen
Menge eines Alkalimetalljodides, wie z.B. Natriumjodid,
Kaliumjodid, Cäsiumjodid od.dgl., durchgeführt. Für die Reaktion verwendbare
Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Diglyme, Triglyme od.dgl. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
bei Atmosphärendruck ausgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach bekannten Verfahren gewonnen werden, wie z.B. Kristallisation od.dgl.
Eine Verbindung der Formel I, worin R- für 5-Tetrazolyl steht, kann
gemäß der Verfahrensvariante b) aus der entsprechenden Verbindung der
Formel Ia hergestellt werden. Genauer gesagt wird die entsprechende Verbindung der Formel Ia mit einem Alkalimetallazid, wie z.B. Kaliumazid,
Natriumazid od.dgl., in Gegenwart von Ammoniumchlorid behandelt. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie z.B. eines polaren aprotischen Lösungsmittels, beispielsweise Dime thy lsu If oxid, Dimethylformamid od.dgl., durchgeführt. Die gewünschte
Tetrazolylverbindung wird dann nach bekannten Verfahren, z.B. Kristallisation
od.dgl., gewonnen.
Gemäß der Verfahrensvariante c) wird die Verbindung der Formel Ib
in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie z.B. konz. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines Lösungsmittels,
z.B. eines Alkanols,-wie beispielsweise Äthanol, hydrolysiert
und das gewünschte Endprodukt wird dann nach bekannten Verfahren, z.B. durch Umkristallisation aus methanolischem Chlorwasserstoff,
gewonnen.
Gemäß der Verfahrensvariante d) kann eine Verbindung der Formel I,
worin A für Di-(C,-Cy)alkylamino-(C^-Cy) alkoxy steht, aus der entsprechenden
Verbindung der Formel Ic durch Behandeln dieser Verbindung z.B. mit einem Di- (C-,-Cy) alkylamino- (C^-Co) alkylhalid unter Rückflußbedingungen
in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, wie z.B. Isopropanol od.dgl., und Gewinnung des Produktes nach bekannten Verfahren,
z.B. Kristallisation od.dgl., erhalten werden, oder durch Behandeln
dieser Verbindung mit Thionylchlorid, wodurch das entsprechende Säurechlorid entsteht, welches mit einem Di- (Cj-Cy)alkylamino-(C2-C7)alkanol
in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran od.dgl., bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 00C bis etwa 1000C, und anschließender
Gewinnung des gewünschten Produktes durch bekannte Verfahren, z.B. Kristallisation
od.dgl.
S09839/0972
Gemäß der Verfahrensvariante e) kann eine Verbindung der Formel I,
worin A für Pivaloyloxymethoxy steht, aus der entsprechenden Verbindung der Formel Ic durch Behandeln dieser Verbindung mit einer tertiären
organischen Base, wie z.B. einem Tri-nieder-alkylamin, und Chlor-,
Brom- oder Jodmethylpivalat in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid od.dgl., bei einer Temperatur in dem Bereich von Zimmertemperatur
bis etwa 120°C hergestellt werden. Das gewünschte Endprodukt
kann nach bekannten Verfahren, wie z.B. Kristallisation, gewonnen werden.
Gemäß der Verfahrensvariante f) kann eine Säure der Formel Ic zum
entsprechenden Ester durch bekannte Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise
kann ein Alkalimetallsalz einer oben beschriebenen Säure, wie z.B. das Natriumsalz, mit einem substituierten oder unsubstituierten
Alkylhalid unter Anwendung bekannter Reaktionsbedingungen, z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid od.dgl., bei
einer Temperatur in dem Bereich von etwa Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur
der Reaktionsmischung zur Reaktion gebracht werden.
Gemäß der Verfahrensvariante g) kann eine Säure der Formel Ic zum
entsprechenden Amid nach bekannten Verfahren umgewandelt werden. Beispielsweise wird eine oben beschriebene Säure mit Thionylchlorid behandelt,
wodurch das entsprechende Säurechlorid erhalten wird. Das letztere wird dann mit dem entsprechenden Amin, z.B. mit Ammoniak, Dimethylamin,
3-Diäthylaminopropylamin od.dgl·., in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie z.B. Tetrahydrofuran, behandelt. Das gewünschte Amid wird dann nach bekannten Verfahren, z.B. Kristallisation, gewonnen.
Gemäß der VerfahrensVariante h) wird ein Halopyridinderivat der Formel
V mit einer Anthranilsäure oder -ester der Formel II bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100°C bis etwa 200°C, mit oder ohne Lösungsmittel
kondensiert. Die Reaktion wird in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetalljodids, wie z.B. Natriumjodid, Kaliumjodid,
Cäsiumjodid od.dgl., durchgeführt. Für die Reaktion verwendbare
Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, Diglyme, Triglyme od.dgl. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei atmosphärischem
Druck durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach bekannten Verfahren, z.B. Kristallisation od.dgl., gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin A Hydroxy ist, bilden mit Basen
pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele solcher Basen sind Alkalimeta^hydroXide,
wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.dgl.; Erd-
809839/097?
- y-
alkalihydroxide,wie z.B. Calciumhydroxid, Bariumhydroxid u.dgl.; Natriumalkoxide,
wie z.B. Natriumäthanolat, Kaliumäthanolat u.dgl.; organische
Basen, wie z.B. Piperidin, Diäthylamin, N-Methylglucamin u.dgl.
Die Verbindungen der Formel I bilden auch pharmazeutisch annehmbare
Salze mit Säure. Beispiele solcher Säuren sind sowohl organische als au anorganische Säuren, wie z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u.dgl.
Die Verbindungen obiger Formel V sind bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden. So wird z.B. ein durch Hydroxynieder-alkyl
substituiertes 2-Halopyridin mit einem Säurehalid, wie z.B
Benzoylchlorid, unter Anwendung bekannter Reaktionsbedingungen, behandelt, wodurch das entsprechende durch Acyloxy-nieder-alkyl substituiert
Halopyridin erhalten wird, welches zum entsprechenden N-Oxid der Formel
V mit einem Peroxidationsmittel, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure,in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines, halogenierten Kohlenwa
serstoffs,wie z.B. Methylenchlorid, umgewandelt wird. Die entstehende
Mischung wird mit einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid, neutralisiert, und anschließend wird das entstandene N-Oxid. gewonnen.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren
Salze hemmen Hautanaphylaxie bei Ratten, und sind daher zur Verhütung von allergischen Reaktionen, z.B. zur prophylaktischen Behandlung von
Bronchialasthma verwendbar. Die antianaphylaktische Wirksamkeit kann durch die passive Hautanaphylaxieprüfung (PCA-Test) in der Ratte gezeig
werden. Dieser Test umfaßt die passive lokale Sensibilisierung von Ratt
durch intradermale Injektion von Antisera. Nach einer Latentzeit von 2 4
wird die Testverbindung, in diesem Fall ein Pyrido[2,1-b]chinazolin, in
traperitoneal verabreicht und nach weiteren 5 min wird Reagin und Evans Blaufarbstoff durch eine intravenöse Injektion gegeben. Die mit lokalisierter
Antigen-Antikörper-Reaktion verbundenen Fälle führen zur Bildung, von Hautschwellungen, deren Größe gemessen wird. Die Fähigkeit
der Testverbindung,die Größe der Schwellungen im Vergleich zu den ohne
Verabreichung der Testverbindung entstandenen Schwellungen zu verkleinern, wird als Maß für die Wirksamkeit der Testverbindung genommen.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung, z.B. 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bJchinazolin-S-carbonsäure
als Testverbindung in einer Dosis von 16 mg/kg intraperitoneal verabreicht wird, beträgt die Verminderung
der Größe der Schwellungen 63%. Wenn das Natriumsalz von 2-Methoxy-11 oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
als Testverbindung in ein·
£09839/0972
_κ_ 2812588
Dosis von 16 mg/kg intraperitoneal verabreicht wird, beträgt die Verminderung
der Größe der Schwellungen 86%.
Die antiallergische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann
auch am aktiven sensitisierten Meerschweinchen gezeigt werden (IgG). In diesem Test wird das Meerschweinchen am Tag 1 intraperitoneal mit Pferdeserum
sensitisiert und dann wird das Tier an den Tagen 11-14 intravenös
mit Antigen (Pferdeserum) gereizt, welches unverzüglich die hypersensitive Sofortreaktion hervorruft (IHR Bronchospasmus). Wenn eine
antiallergische Verbindung intravenös vor dem Antigen verabreicht wird, ist die IHR blockiert, wodurch Bronchospasmus verhütet wird.
Wenn 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b] chinazolin-8-carbonsäure in
obigem Test in einer oralen Dosis von 200 mg/kg verabreicht wird, beträgt die Hemmung von Bronchospasmus 65%. Wenn die genannte Verbindung
intravenös in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wird, beträgt die Hemmung von Bronchospasmus 54%.
Die antiallergische Wirksamkeit kann auch an der passiv sensitisierten
Ratte gezeigt werden (IgE). In diesem Test wird einer Ratte 18h
vor der intravenösen Antigen (Eialbumin)-Reizung Antisera verabreicht. Die Antigen-Reizung verursacht die IHR. Wenn eine antiallergische Verbindung
intravenös vor der Antigen-Reizung verabreicht wird, hemmt sie die IHR und verhütet Bronchospasmus.
Wenn 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b] chinazolin-8-carbonsäure in
dem obigen Test in einer oralen Dosis von 10 mg/kg verabreicht wird, beträgt die Hemmung von Bronchospasmus 59%. Wenn die genannte Verbindung
intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wird, beträgt die Hemmung von Bronchospasmus 83%.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können oral oder parenteral als antiallergische Mittel, z.B. für
prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma, in den individuellen Erfordernissen angepaßten Dosen verabreicht werden. Sie können therapeutisch,
z.B. oral oder parenteral, durch Einverleibung einer therapeutischen Dosis in einer üblichen Dosisform, wie z.B. Tabletten, Kapseln,
Elixiere, Suspensionen, Lösungen od.dgl., verabreicht werden. Sie können in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Bindemitteln,
wie z.B. Maisstärke, Kalziumstearat, Magnesiumkarbonat, Kalziumsilikat, Dikalziumphosphat, Talk, Laktose u.dgl. verabreicht werden.
Darüber hinaus können sie in Gegenwart von Puffer oder zur Einstellung der Isotonie verwendeten Mitteln verabreicht v/erden, und die pharmazeutischen
Dosisformen können, wenn erwünscht, den üblichen pharmazeu-
B09839/0372
tischen Maßnahmen, wie z.B. Sterilisation, unterworfen werden. Wie
oben ausgeführt, kann die Dosis den individuellen Erfordernissen angepaßt
werden. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Menge an wirksamem Medikament, welche in irgendeiner der oben beschriebenen Dosisformen vorhanden ist, ist variabel. Kapseln oder
Tabletten enthaltend etwa 10 mg bis etwa 20 mg der Base der Formel I oder eine äquivalente Menge eines medizinisch annehmbaren Salzes davon
werden jedoch bevorzugt.
Die Häufigkeit,mit der eine solche Dosisform an einen Patienten verabreicht
wird, schwankt und ist von der in der Dosisform vorhandenen Menge an wirksamem Medikament und den Notwendigkeiten und Erfordernissen des Patienten abhängig. Unter normalen Umständen können jedoch von
der Verbindung bis zu etwa 20 mg/kg täglich in mehreren Dosen verabreicht werden. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die angegebenen
Dosen nur beispielhaft sind und daß sie den Umfang oder den Gebrauch dieser Erfindung in keiner Weise begrenzen.
Die folgenden Beispiele erläutern weiter die Erfindung. Alle Temperaturen
sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1: Herstellung von 6-Chlor-3-(N-diäthylaminoäthylcarbamoyl)
pyridin-hydrochlorid
Eine Lösung von 5,0 g 6-Chlornikotinsäure und 8,56 ml Diphenylphosphorylazid
in 25 ml Dimethylformamid wurde in einem Eisbad gekühlt und 4,27 ml Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin wurden tropfenweise zugesetzt. Nach
Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und in 500 ml Wasser gegossen. Die wässerige
Lösung wurde mit 3 χ 500 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches in 15 ml Äthanol gelöst
und vorsichtig mit Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran angesäuert
wurde. Nach Kühlung wurden 5,62 g (61%) 6-Chlor-3-(N-diäthylaminoäthylcarbamoyl)
-pyridin-hydrochlorid, Fp. 182-184°, erhalten. Das Filtrat ergab zusätzlich 1,74 g (19%) 6-Chlor-3-(N-diäthylaminoäthylcarbamoyl)
pyridin-hydrochlorid, 171-181°.
Beispiel 2: Herstellung von N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carboxamid-hydrochlorid
Eine Suspension von 4,4 g 6-Chlor-3-(N-diäthylaminoäthylcarbamoyl)
pyridin-hydrochlorid, 3,28 g 5-Methoxyanthranilsäuremethylester-hydro-
8098 3 9/0972
chlorid und 0,2 g Kaliumjodid in 4 ml Triglyme wurde auf eine Badtemperatur
von 150° unter einem Argonstrom 5 h erhitzt. Nach Kühlung wurde
die Reaktionsmischung mit Äther verrieben und filtriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der aus Äthanol-Äther umkristallisiert
wurde. Man erhielt 3,47 g (57%) N-(2-Diäthylaminoäthyl)2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-B-carboxamid-hydrochlorid,
Fp. 249-251°.
Beispiel 3: Herstellung von 2-Methoxy-1 i-oxo-11H-pyri'do[ 2,1-b] chinazolin-8-carboxamid
Eine Suspension von 10,24 g 2-Chlor-5-carbamoylpyridin, 14,26 g
5-Methoxyanthranilsäure und 300 mg Kaliumjodid in 30 ml Triglyme wurde
auf eine Badtemperatur von 155° über Nacht erhitzt. Nach Kühlung wurde die Mischung mit 30 ml Äthanol verdünnt und der Niederschlag gesammelt.
Man erhielt 15,21 g (76%) 2-Methoxy-11-oxo—1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carboxamid,
Fp.> 310°. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Essigsäure
und aus Essigsäure ergab ein Produkt mit einem Fp. 326°.
Beispiel 4: Herstellung von 8-Cyano-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b
chinazolin
Eine Mischung von 8,3g 2-Chlor-5-cyanopyridin, 13,04 g 5-Methoxyanthranilsäure
und 0,2 g Kaliumjodid in 10 ml Triglyme wurde auf eine Badtemperatur von 170° 4 h unter einem langsamen Argonstrom erhitzt.
Nach Kühlung wurde die Mischung mit Methanol und Äther verrieben und filtriert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde aus Methanol
umkristallisiert. Man erhielt 6,02 g (40%) 8-Cyano-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin,
Fp. 282-284°. Eine weitere Kristallisation aus Methanol-Methylenchlorid ergab ein Produkt mit einem Fp.
284-285°.
Beispiel 5: Herstellung von 2-substituierten-Pyrido[2,1-b]chinazozolin-8-carbonsäuren
Verfahren A
Die Synthese von 2-substituierten-Pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäuren
über die Kondensation der entsprechenden Anthranilsäure mit 6-Chlornikotinsäure wird durch die Synthese von 2-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
illustriert: Eine Suspension von 28,7 g 5-Methylanthranlinsäure, 25,0 g 6-Chlornikotinsäure und 1,32 g
Kaliumjodid in 50 ml Triglyme wurde auf eine Badtemperatur von 150°
über Nacht unter einem Argonstrom erhitzt. Nach Kühlung wurde die Mischung mit Äthanol verrieben und filtriert. Man erhielt 31,8 g eines
gelben Feststoffes, Fp. 295-310°. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Essigsäure
ergab 15,3 g (38%) 2-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure,
Fp. >· 310 ·
809839/0972 ORIGINAL INSPiZCTD
COPY
Verfahren B Q,S
Die Reaktion eines Anthranilsäure-hydrochlorids mit 6-Chlornikotinsäure
wird durch die Herstellung von 2-Äthoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure illustriert: Eine Suspension von 7,5 g 5-Äthoxy-anthranilsäure-hydrochlord,
6,3 g 6-Chlornikotinsäure und 1,2 g Kaliumjodid in 12 ml Triglyme wurde auf eine Badtemperatur von 145-150°
über Nacht erhitzt. Nach Kühlung wurde die Mischung mit Äthanol verrieben und filtriert. Man erhielt 7,7 g, Fp. 260-265°. Umkristallisation
aus Dimethylformamid ergab 4,14 g (42%) 2-Äthoxy-11-oxo-11H-pyrido
[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure, Fp. 285-287°.
Verfahren C
Die Reaktion von substituierten Methyl-anthranilat-hydrochloriden mit 6-Chlornikotinsäure wird durch die Synthese von 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
illustriert: Eine Suspension von 134 g Methyl-5-methoxyanthranilat-hydrochlorid, 106,7 g 6-Chlornikotinsäure
und 9,0 g Kaliumjodid in 300 ml Triglyme wurde auf eine Badtemperatur von 150° über Nacht erhitzt. Die entstandene Suspension
wurde mit 200 ml Äthanol verdünnt und filtriert. Man erhielt 177,9 g
Fp. 278-290°. Umkristallisation aus 2,5 1 Dimethylformamid und 500 ml
Eisessig ergaben 93,3 g (56%) 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure,
Fp.>310 .
809839/0972
Verbindung
Ausgangsmaterial
Herstel- Ausbeute Fp. Umkristallisation
lungs- %
verfahren ·
verfahren ·
Lösungsmittel
CD
O
CD
O
CD
2-Methoxy-11-oxo-1 IH
[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
2-Methoxy-11-oxo-i1H-pyrido-[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
2~Äthoxy-11-OXO-11H-pyrido-[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
11-Oxo-2-propoxypyrido-11H-[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
2-Isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
2-Butoxy-11-oxo-11H-pyrido-[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
2-Amyloxy-11-oxo-11 H-pyrido-[
2,1-b] chinazolin-8-carbonsäure
2-Methyl-11toxo-11H-pyrido-[
2,1-b]chinazolin^-8-carbonsäure
2-Chlor-11-oxo-1IH-pyrido-[2,1-b]chinazolin-8-carbon^
säure
2-Methylthio^-11-oxo-11 H-pyr ido
[2,1-b ]chinazolin-8-carbonsäure
5-Methoxyanthranil- A säure
Methyl-5-methoxy- C
anthranilat-hydro-
chlorid
5-Äthoxyanthranil- B säure
5-Propoxyanthranil- B säure-hydrochlorid
5-Isopropoxyanthranil- B
säure-hydrochlorid
5-Butoxyanthranilsäure- B hydrochlorid
5-Amyloxyanthranilsäurehydrochlorid B
5-Methylanthranilsäure A
5-Chloranthranilsäure A
5-Methylthioanthranil-
säure-methylester-hydro-
chlorid
46 | 318~ | DMF-HOAC |
56 | 310 | DMF-HOAc |
42 | 295- 300 |
DMF |
30 | 275- 277 |
DMF |
32 | 278- 279 |
Pr-DMEA |
33 | 254- 256 |
DMF |
22 | 237- 240 |
DMF |
38 | 320 b | DMF-HOAc |
33 | 328 b | DMF-HOAc |
48 | 337 b | Pr-DMEA |
NJ ΟΊί
OO CD
Verbindung
Ausgangsmaterial
Herstel- Ausbeute Fp*
lungsver- % ο
fahren
lungsver- % ο
fahren
Umkristaliisation
Lösungsmittel
5-Hydroxyanthranil- A säure.
349 DMF-HOAc
316- DMF-HOAc 317
353 b Pr-DMEA C
2-Hydroxy-11-oxo-11H-pyrido- 5-Hydroxyanthranil- A 43
[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
2,3-Dimethoxy-11-oxo-11H- 4,5-Dimethoxvanthranil- C 43
pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
2,4-Dimethoxy-11-OXO-11H- 3,5-Dimethoxyanthranil- C 13
pyrido[1,2-b]chinazolin-8-carbonsäure
2-Isopropyl-11-oxo-11H-pyri~ 5-Isopropylanthranilsäure B 11,8
do[2,1-b]chinazolin^8-carbonsäure
11-0XO-11H-2,3,4-trimethoxypyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-1/4-hydrat
3-Methoxy-1 l-oxo-11H-pyridO'- 4-Methoxyanthranilsäure- C 51
[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
3-Chlor-11-OXO-11H-pyrido- 4-Chloranthranilsäure A 22
[2,1^b]chinazolin-8-carbonsäure-1/4-hydrat
4-Methoxy-11-oxo-1iH-pyrido- 3-Methoxyanthranilsäure-r B
[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-1/4-hydrat
4-Chlor<-11 -oxo-1 IH-pyrido- 3-Chloranthranilsäure A 34
[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
i3 DMF = Dimethylformamid; HOAc = Essigsäure; Pr = Isopropylalkohol; DMEA = Ν,Ν-Dimethyläthanolamin
b) Schmelzpunkt wurde bestimmt mit einem Dupont Instruments Model 900 Wärmeanalysator
c) Verbindungen umkristallisiert aus diesem Lösungsmittel wurden als freie Säuren durch
Ausfällung aus Wasser mit Essigsäure erhalten
4,5-Dimethoxyanthranil- C
säure-methylester-
hydrochlorid
3,5-Dimethoxyanthranil- C
säure-methylester
5-Isopropylanthranilsäure B
3,4,5-Trimethoxyanthranil- C säure-methylester
4-Methoxyanthranilsäuremethylester
4-Chloranthranilsäure
3-Methoxy anthranilsäure·^
hydrochlorid
3 ^-Chlor anthranilsäure
318- 320 |
DMF |
288- 289 |
Pr-DMEA |
304- 306 |
Pr-DMEA |
307- 314 |
DMF-HOAc |
304- 306 |
Pr-DMEA |
3 67 DMF-HOAc
Beispiel 6: Herstellung von 2-Methoxy-l1-oxo-i1H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyridot
2,1-b]chinazolin-hemihydrochlorid
Eine Suspension von 7,0 g 8-Cyano-2-methoxy-11-oxo-i1H-pyrido[2,1-b]
chinazolin, 2,24 g Natriumazid und 1,89 g Ammoniumchlorid in 70 ml Dimethylformamid
wurden auf eine Badtemperatur von 100° über Nacht erhitzt und zusätzlich 2,24 g Natriumazid und 1,89 g Ammoniumchlorid hinzugefügt.
Nach weiteren 6 h wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und filtriert. Der gelbe gesammelte Feststoff wurde aus wässerigem
Methanol enthaltend Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert. Man erhielt
5,55 g (68%) 2-Methoxy-11-oxo-11H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]chinazolin,
Fp. 286° (Zers.). Das Filtrat ergab eine zweite Ausbeute von 2,28 g (29%), Fp. 285° (Zers.).
Beispiel 7: Herstellung von Methyl-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-S-carboxylat-hydrochlorid
A. Eine Suspension von 6,10 g 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure und 2,52 g Natriumbicarbonat in 20 ml Hexamethylphosphoramid
und 3,0 ml Methyljodid wurde bei Zimmertemperatur
72 h gerührt, und es wurden zusätzlich 2,52 g Natriumbicarbonat und 3,0 ml Methyljodid hinzugefügt. Nach weiteren 48 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und der Niederschlag wurde gesammelt. Das
Verreiben des Filterkuchens mit siedendem Methanol ergab 0,69 g (11%)
Methyl-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carboxylat/ Fp.
205-208°/ und eine zweite Ausbeute von 0,43 g (7%), Fp. 195-200°. Ein
Teil dieses Materials wurde aus Methanol-Äther-Chlorwasserstoffsäure
auskristallisiert. Man erhielt das Hydrochloridsalz, Fp. 235-238°.
B. Eine Suspension von 2,40 g 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure und 2,4 g Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid und 2,5 ml Methyljodid wurde bei Zimmertemperatur 48 h gerührt.
Die entstandene Mischung wurde mit 75 ml Wasser verdünnt und der gelbe Niederschlag wurde gesammelt, 2,36 g (94%), Fp. 188-195°. ümkristallisation
aus Methanol-Chlorwasserstoffsäure-Essigsäure ergab 2,24 g (79%) Methyl-2-methoxy-11-oxo-i 1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carboxylat-hydrochlorid,
Fp. 228-231°.
Beispiel 8: Herstellung von 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid
12,5 g Diäthylaminoäthy!chlorid-hydrochlorid wurden zwischen 50 ml
1N Natriumhydroxid und 60 ml Äther aufgeteilt. Die vereinigten Äther-
809839/0972 C0PY
schichten wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und in der Kälte eingeengt. Das entstandene öl wurde zu einer mechanisch gerührten Suspension von 5,00 g 2-Methoxy-l1-oxo-i1H-pyridol2,T-bjchinazolin-8-carbonsäure
in 60 ml trockenem Isopropanol hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Nach
Kühlung wurden die Feststoffe gesammelt und aus Methanol-Äther umkristallisiert.
Man erhielt 5,72 g (76%) 2-Methoxy-11-oxo-i1H-pyrido[2,1-fc
chinazolin-e-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid, Fp.
250-253°. Eine weitere Kristallisation aus Dimethylformamid-Essigsäure
erhöhte den Schmelzpunkt auf 255-258°.
Beispiel 9: Herstellung von 8-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin
Eine Lösung von 6,0 g 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
in 1OO ml Thionylchlorid wurde unter Rückfluß 3 h erhitzt Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand
wurde in 2OO ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Durch die Mischung wurde Dimethylamin durchgeleitet, bis die Farbe von gelb zu
grüngelb gewechselt hatte und die Feststoffe wurden gesammelt. Die Fest stoffe wurden in Methanol gelöst, die Lösung wurde filtriert und zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus 5OO ml Äthylacetat kristallisiert. Man erhielt 4,Og (61%) 8-(K,N-Dimethylcarbamoyl)-2-methoxy-11-oxo-11-H-pyrido[2,1-b]chinazolin,
Fp. 190-196°. ümkristallisation au Äthylacetathexan und dann aus Äthylacetat erhöht den Schmelzpunkt auf
197-199°.
Beispiel 10: Herstellung von 6-Chlor-3-pyridinmethanolbenzoat
Zu einer eisgekühlten Lösung von 24,41 g 2-Chlor-5-hydroxymethylpyridin
in 250 ml trockenem Methylenchlorid und 27,0 ml trockenem Triäthylamin wurden 23,O ml Benzoylchlorid tropfenweise hinzugefügt.
Die entstandene Mischung wurde bei 0° 1 h. und bei Zimmertemperatur 2 h
gerührt. Es wurde mit 5OO ml Methylenchlorid verdünnt und mit jeweils
1OO ml Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid
gewaschen. Trocknung über Kaliumcarbonat und Einengung ergab 45,4 g eines gelben halbfesten Stoffes, welcherdurch einen Kurzwegapparat
destilliert wurde. Man erhielt 41,51 g (98%) rohes 6-Chlor-3-pyridinmethanolbenzoat,
Kp. 150-16O°/O,1-0,2 mm .
ümkristallisation aus Äther-Ligroin ergab, nach Filtration zur Entfernung
von einigem unlöslichen Material, 33,42 g (79%), Fp. 58-60°. Die analytische Probe wurde aus Äther-Hexan erhalten und schmolz bei
59-62°.
B09839/0972
Beispiel 11: Herstellung von G-Chlor^-pyridinmethanolbenzoat-N-oxid
Eine Lösung von 33,42 g e-Chlor-S-pyridinmethanolbenzoat und 75 g
m-Chlorperbenzoesäure in 1800 ml Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur
5 Tage gerührt und mit 2 χ 500 ml 1N Natriumhydroxid, 2 χ 500 ml
Wasser und 1 χ 500 ml Salzlauge:- gev/aschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Einengung lieferte einen gelben Feststoff, welcher nach Kristallisation aus Äthylacetat-Hexan 25,87 g (73%) 6-Chlor-3-pyridinmethanolbenzoat-N-oxid
ergab, Fp. 116-121°. Die analytische Probe wurde aus Äthylacetat erhalten, Fp. 120-123°.
Beispiel 12: Herstellung von 8-Hydroxymethyl-2-methoxy-11H-pyrido-[2,1-b]chinazolin-11-on-benzoat
Eine Suspension von 5,00 g 5-Methoxyanthranilsäure und 3,90 g 6-Chlor-3-pyridinmethanolbenzoat-N-oxid
in 9 ml Triglyme wurde auf eine Badtemperatur von 120° über Nacht erhitzt. Nach Kühlung wurde die Reaktions·
mischung mit 15 ml Äthanol veri.ieben und filtriert. Man erhielt 3,79 g
(71%) rohes 8-Hydroxymethyl-2-methoxy-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-benzoat,
Fp. 206-219°. Verreiben mit siedendem Methanol ergab 1,75 g (33%), Fp. 226-229 . Zwei Umkristallisationen aus wässeriger Essigsäure
ergab einen Fp. 228-230°.
Beispiel 13: Herstellung von 8-Hydroxymethyl-2-methoxy-1iH-pyrido-[2,1-b]chinazolin-11-on-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,75 g 8-Hydroxymethyl-2-methoxy-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-11-on-benzoat in 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 7 ml
Äthanol wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Nach Kühlung wurden 0,60 g (42%) 8-Hydroxymethyl-2-methoxy-1iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-hydrochlorid,
Fp. 248-251° (Zers.) abgetrennt und das Filtrat lieferte zusätzlich 0,72 g (51%), Fp. 244-248°. Die analytische Probe wurde
aus methanolischer Chlorwasserstoffsäure-Äther erhalten und schmolz bei 253-255° (Zers.).
Beispiel 14: Herstellung von 2-Nitro-5-methylthiobenzoesäure
Zu einer Lösung von 50 ml Methylmercaptan in 200 ml Dimethylformamid
wurden 48 g Natriumhydrid portionenweise bei -40° zugegeben. Nach Beendigung der nachfolgenden Reaktion wurden 100,0 g 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure
hinzugefügt. Die Reaktionstemperatür wurde auf -10° steigen gelassen
und wieder auf -40° abgesenkt und das überschüssige Reagens wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure egalisiert. Nach 2-stündigem Rühren bei
Zimmertemperatur wurde das Produkt gesammelt, 102,3 g (97%) , Fp. 165-
809839/0972
169°. umkristallisation aus Methanoläthylacetat ergab 52,14 g, Fp.
173-174°. Die analytische Probe wurde aus Äthylacetat erhalten, Fp. 174-175°.
Beispiel 15: Herstellung von Methyl-2-amino-5-methylthiobenzoat
Zu einer eiskalten Lösung von 52,1 g 2-Nitro-5-methylthiobenzoesäure
in 250 ml Methanol wurde eine ätherische Lösung von Diazomethan zugefügt
bis Dünnschichtchromatographxe anzeigte, daß die Reaktion beendet war. Die entstandene Lösung wurde zur Trockene eingeengt und als solche
verwendet. In einem Fall wurde das Rohprodukt aus Methanol kristallisiert und lieferte gelbe Nadeln von Methyl-2-nitro-S-methylthiobenzoat,
Fp. 53-54°.
Das obige Rohprodukt, 55,5 g, wurde zusammen mit 55,5 g Eisenpulver
in 280 ml Eisessig suspendiert. Die Badtemperatur wurde auf 125° über
30 min angehoben und die entstandene graue Suspension wurde abkühlen
gelassen und durch Celite filtriert. Einengung ergab einen dunklen öligen Rückstand, welcher mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure verrieben
wurde. Man erhielt einen weißen Feststoff, der aus Methanol-Äther kristallisiert wurde. Man erhielt 33,32 g (58%) Methyl-2-amino-5-methylthiobenzoat-hydrochlorid,
Fp. 193-194°. Eine zweite Ausbeute von 7,35 g (13%), Fp. 191-192°C, wurde aus dem Filtrat erhalten. Die analytische
Probe wurde aus Methanol-Äther erhalten, Fp. 196-197°.
Beispiel 16: Herstellung von rohem 2-Methoxy-11-oxo-i1H-pyrido
[2,i-blchinazolin-e-carbonsäure-hydrochlorid
Ein 1,01 3-Hals-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, Argoneinlaß;
Kurzwegkühler und Kondensationsgefäß, Ölbad, Heizplatte, Thermostateinrichtungen
und Badthermometer ausgerüstet. Der Kolben wurde mit Argon gespült und mit 135 g 5-Methoxyanthranilsäure, 135 g 6-Chlornikotinsäure,
2,0 g Kaliumjodid und 400 ml Triäthylenglycoldimethyläther
(Triglyme) beschickt. Diese Reaktionsmischung wurde gerührt und unter einem langsamen Argonstrom erhitzt. Wenn die Badtemperatur etwa
140° erreicht hat, ist das meiste des Feststoffes gelöst. Nach kontinuierlichem
Erhitzen fiel das Produkt langsam als gelber Feststoff aus. Die Badtemperatur wurde bei 150° über Nacht gehalten und ein langsamer
Argonstrom wurde über der gerührten Reaktionsmischung aufrecht erhalten. Die entstandene dicke Mischung wurde auf weniger als 50° gekühlt und
dann mit 200 ml Äthanol verrieben. Die resultierende Aufschlämmung
wurde im Vakuum filtriert, mit 100 ml abs. Äthanol gewaschen, zur Trockene abgepreßt und dann über Nacht bei 60° unter hohem Vakuum ge-
a09839/0972
28Ί2586
trocknet, man erhielt 326 g des Rohproduktes. Dieses Material ist
---Methoxy-11 -oxo-11 H-pyrido [ 2,1 -b ] chinazolin-S-carbonsäure-hydrochlorid.
Beispiel 17: Reinigung von 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyridof2,1-b]china-
;olin-8-carbonsäure-hydrochlorid über das Äthylendiaminsalz
326 g des rohen Hydrochlorides von Beispiel 16 wurden in 6,2 1 Pyriiin
(25 ml/g unter der Annahme einer 100%igen theoretischen Ausbeute)
Telöst und unter Rückfluß in einem 12 1 3-Hals-Kolben erhitzt. Zu der
jerührten und unter Rückfluß erhitzten Lösung wurden 81,1 ml destilliertes
Äthylendiamin während 5 min hinzugefügt und die entstandene Aufschlämmung wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt. Der Heizmantel wurde
3ann entfernt und die gerührte Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur
abkühlen gelassen (etwa 4 h) . Die Kristalle wurden durch Vak»uumfiltration
gesammelt, mit 3 χ 250 ml Pyridin gewaschen, zur Trockene abgepreßt und im Vakuum bei 60° über Nacht getrocknet. Ausbeute 189,8 g
les Athylendiaminsalzes des Produktes als ein gelber Feststoff. Dieses
iaterial wurde durch Auflösen in 500 ml heißem Wasser umkristallisiert. Ixe heiße wässerige Lösung wurde in einen 12 1 3-Hals-Kolben, enthaltend
500 ml unter Rückfluß erhitztes Pyridin, gegeben und dann wurden 3,2 1 Pyridin langsam zu der unter Rückfluß erhitzten Lösung hinzugefügt.
Nach Beendigung des Zusatzes wurde eine Destillation des Pyridin-,'asser-Azeotrops
in Gang gesetzt. Während der Destillation wurde zusätzlich 1,0 1 Pyridin langsam (während 1 h) zu der gerührten Mischung
ixnzugefügt und das Produkt begann sich abzutrennen. Die Destillation
:urde fortgesetzt bis die Kopftemperatur 110° erreicht hatte, wurde dann
gestoppt (ungefähr 2,7 1 Destillat wurde gesammelt) und die Mischung
;urde auf eine Temperatur unterhalb der Rückflußtemperatur abkühlen ge-
_assen. 27 ml destilliertes Äthylendiamin wurde dann hinzugefügt und lie gerührte Mischung wurde während 3 h auf Zimmertemperatur abkühlen
jelassen. Die entstandenen Kristalle wurden gesammelt, mit einer kleinen
!enge Pyridin gewaschen und schnell zur Trockene abgepreßt. Das Produkt
'etwa 200 g) wurde direkt verwendet oder im Vakuum gelagert.
Beispiel 18: Regenerierung von gereinigter 2-Methoxy-11-oxo-11-H-
>yrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
200 g des völlig umkristallisierten Äthylendiaminsalzes des genannten
Chinazolins wurde in 1,0 1 Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur
jerührt, während eine Lösung von 300 ml Eisessig gelöst in 1,5 1 Wasser
tropfenweise innerhalb von 2 h zugesetzt wurde. Der End-pH-Wert der Mi-
:chung war etwa 4 mit Accutint-Papier, Bereich Nr. 70. Die entstandenen
COPY 0 9 8 3 9/097? OBiGINAL INSPECTED
LO I Z DÖb
Kristalle wurden gesammelt, mit 2 χ 1,0 1 Wasser gewaschen und über
Nacht bei 100° im Vakuum getrocknet. Ausbeute 95 g eines gelben Feststoffes, der bei 322° schmilzt. Dieses Material wurde kristallisiert
durch Auflösen in 1,25 1 unter Rückfluß erhitztem Pyridin. Die heiße Lösung wurde schnell im Vakuum durch einen dampfummantelten Buchner-Trichter
filtriert. Das Filter und der Kolben wurden mit 300 ml siedendem Pyridin gewaschen. Das Filtrat wurde in einen. 31-Weithals-Erlenmeyer-Kolben
gegeben und zur Wiederauflösung aller Feststoffe erhitzt. Die ent standene Lösung wurde langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und
die Aufschlämmung wurde dann während 2 h auf 0° vorsichtig kühlen gelassen.
Die Kristalle wurden filtriert,mit 200 ml kaltem Pyridin gewaschen,
zur Trockene abgepreßt und im Vakuum bei 115° über Nacht unter einem
langsamen Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute 87,6 g des Produktes, Fp.
325°.
Beispiel 19: Herstellung von 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure-natriumsalz-monohydrat
27,023 g 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
wurden in 50 ml Wasser bei Zimmertemperatur gerührt, während 100 ml 1,0
N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt wurden. Die entstandene Mischung wurde etwa 30 min gerührt bis das meiste der Feststoffe gelöst war. Die
Lösung wurde dann im Vakuum filtriert, um das Unlösliche zu entfernen und das Filtrat wurde in einen 5 1 3-Hals-Kolben zusammen mit 1,0 1 Pyridin
gegossen. Die entstandene Aufschlämmung wurde unter Rückfluß erhitzt,
wobei sich die gesamten Feststoffe lösten. Die Destillation des Lösungsmittels wurde in Gang gesetzt, während zusätzlich 1,0 1 Pyridin
langsam hinzugefügt wurde. Das Chinazolinprodukt begann sich abzuscheiden, aber die Destillation wurde fortgesetzt bis eine Kopftemperatur
von 100° erreicht war (ungefähr 1 1 Destillat). Die Aufschlämmung wurde
dann während 3 h auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert, mit 2 χ 100 ml
Pyridin gewaschen und im Vakuum bei 95° über Nacht unter einem schwachen Stickstoffstrom getrocknet. Man erhielt 30,2 g (97,0%) des oben genannten
Natriumsalz-monohydrates als einen hellgelben Feststoff.
Beispiel 20: Herstellung von 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-7-carbonsäure
Eine Suspension von 2,80 g 5-Methoxyanthranilsäure, 2,65 g 2-Chlorisonikotinsäure
und 0,135 g Kaliumjodid in 13 ml Triglyme wurde gerührt und bei einer Badtemperatur von 150° 21 h unter einem Argonstrom erhitzt.
Nach Kühlung wurden 40 ml Methanol hinzugefügt und der gelbe Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das rohe Produkt wurde durch
309839/0972
ümkristallisation des Äthylendiaminsalzes aus Pyridin gereinigt. Rückumwandlung
zur freien Säure durch Behandlung mit Essigsäure und ümkristallisation aus Essigsäure ergab 0,42 g (9%) reine 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-7-carbonsäure,
Fp. 323-327°.
Beispiel 21: Herstellung von 2-Methoxy-Π-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-carbonsäure
Eine Suspension von 1,05 g 5-Methoxyanthranilsäure, 0,99 g 2-Chlornikotinsäure
und 0,050 g Kaliumjodid in 5 ml Triglyme wurde gerührt und
bei einer Badtemperatur von 150° 17 h unter einem Argonstrom erhitzt.
Nach Kühlung wurden 15 ml Methanol hinzugefügt und der gelbe Feststoff
wurde durch Filtration entfernt. Das rohe Material wurde durch ümkristallisation
aus N,N-Dimethylformamid/Essigsäure gereinigt. Man erhielt 0,67c
(40%) der reinen 2-Methoxy-11-oxo-1iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-carbonsäure,
Fp. 272-273,5°.
Beispiel 22: Herstellung von Pivaloyloxymethyl-2-methoxy-i1-oxo-11H-pyrido
[ 2,1 -b ] chinazolin-8-carbo:-.ylat
Zu 0,40 g 2-Methoxy-11-oxo-11K-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
suspendiert in 30 ml Dimethylformamid wurden 0,4 ml Triäthylamin hinzugefügt. Zu der klaren Lösung wurden 0,4 ml Chlormethylpivalat hinzugefügt
und die Mischung wurde gerührt und bei einer Badtemperatur von 100° 19h erhitzt. Zusätzliche 0,3 ml Chlormethylpivalat wurden hinzugefügt
und es wurde kontinuierlich bei 100° 4,5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde mit einer ölpumpe entfernt, Wasser wurde hinzugefügt, und das
rohe Produkt wurde durch Filtration entfernt. Die Reinigung wurde durch Chromatographie an 15 g Silicagel und Eluieren mit 60% Äthylacetat-Benzol
vervollständigt. Ümkristallisation aus Methanol-Wasser ergab 0,37 g (65%) reines Pivaloyloxymethyl-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido '2,1-b
chinazolin-8-carboxylat, Fp. 129-131°.
Beispiel 23: Herstellung von 2-Methoxy-8-acetyl-11-oxo-11H-pyrido-[2,1
-b]chinazolin
Eine Suspension von 0,526 g 5-Methoxyanthranilsäure, 0,490 g 2-Chlor-5-acetylpyridin
und 0,030 g Kaliumjodid in 2,5 ml Triglyme wurden gerührt und bei einer Badtemperatur von 150° 21 h unter einem Argonstrom
erhitzt. Nach Kühlung wurden 8 ml Methanol hinzugefügt und der braune Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die Reinigung wurde durch
Chromatographie an Silicagel und Eluieren mit 40% Äthylacetat-Benzol vervollständigt
. Die vereinigten reinen Fraktionen wurden aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,13 g (14%) reines 2-Methoxy-8-acety1-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin,
Fp. 194-196°.
809839/0972
&O ItJOO
Beispiel 24: Herstellung von 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido(2,1-b]
chinazolin-8-essigsäure
Eine Mischung von 0,836 g 5-Methoxyanthranilsäure, 0,858 g 2-Chlorpyridin-5-essigsäure
und 15 mg Kaliumjodid wurde gerührt und bei einer
Badtemperatur von 150° unter Argon 1 1/4 h erhitzt. Nach Kühlung wurde
die feste Masse mit Isopropylalkohol verrieben und der gelbe Feststoff
wurde filtriert. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisation des
Athylendiaminsalzes aus Pyridin gereinigt, die Rückumwandlung zur freien Säure durch Behandlung mit Essigsäure ergab 0,054 (3,8%) reine 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-essigsäure,
Fp. 281-282°.
Beispiel 25: Herstellung von 2-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure
Eine Suspension von 11,6 g 5-n-Butylanthranilsäure, 9,4 g 6-Chlornikotinsäure
und 0,1 g Kaliumjodid in 20 ml Triglyme wurde auf eine Badtemperatur
von 150° über Nacht unter einem Argonstrom erhitzt. Nach Kühlung wurde die Mischung mit Äthanol und Wasser verrieben und filtriert.
Man erhielt 7,6g eines dunkelgelben Feststoffes, Fp. 265-292°. Die Bildung
des Athylendiaminsalzes in heißem Pyridin liefert ein reines wasserlösliches
Salz. Dieses Salz wird in Wasser gelöst und die reine Säure wird mit verdünnter Essigsäure ausgefällt und aus Dimethylformamid-Essigsäure-Wasser
umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (10,1%) der reinen 2-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure, Fp. 250-253°.
Beispiel 26: Herstellung von 2-Äthyl-11-oxo-iiH-pyrido[2,1-bjchinazolin-8-carbonsäure
Diese Verbindung wurde gemäß dem im Beispiel 26 beschriebenen Verfahren
hergestellt; Ausbeute 26,4%, Fp. 313-315°.
Beispiel 27: Herstellung von 2-Isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid
9,2 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid wurden zwischen 50 ml 4N Natriumhydroxid und 100 ml Äther aufgeteilt. Die vereinigten Ätherschichten
wurden mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem schwach gefärbten Öl eingeengt.
Zu diesem Öl wurden 100 ml trockener Isopropanol und 4,0 g reine 2-Isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 h erhitzt und gekühlt. Die Feststoffe
wurden gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,22g (57,5%) 2-Isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid,
Fp. 208-209°.
809839/0972
- "Xr-
Beispiel 28: Herstellung von 8-Cyano-2-isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin
Eine Mischung von 16,7 g 5-Isopropoxyanthranilsäure, 10,0 g 2-Chlor-5-cyanopyridin
und 0,01 g Kaliumjodid in 30 ml Triglyme wurde auf eine
Badtemperatur von 150° über Nacht unter einem Argonstrom erhitzt. Nach
Kühlung wurde die Mischung mit Äthanol und Wasser verrieben. Ein gummiartiger Feststoff wurde gesammelt, in heißem Äthylacetat gelöst, filtriert
und das Filtrat wurde eingeengt. Man erhält 8,4 g rohes Produkt (38% Ausbeute)· Zwei ümkristallisationen dieses Feststoffes aus Dimethylformamid-Essigsäure-Wasser
ergaben reines 8-Cyano-2-isopropoxy-1 1-0x0-11H-pyrido [2,1-hTchinazolin, Fp. 234-236°.
Beispiel 29: Herstellung von 8-Hydroxymethyl-2-isopropoxy-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-benzoat
Eine Suspension von 1,0 g 5-Isopropoxyanthranilsäure, 1,1 g 6-Chlor-3-pyridinmethanolbenzoat
und 0,01 g Kaliumjodid in 10 ml Triglyme wurde auf 150° über Nacht unter einem Argonstrom erhitzt. Nach Kühlung wurde
die Reaktionsmischung in heißem Methanol gelöst, filtriert und zu einem orangen Öl eingeengt. Chromatographische Abtrennung und Umkristallisation
aus Hexan-Dichlormethan ergab 8-Hydroxymethyl-2-isopropoxy-11H-pyrido-L2,1-b]chinazolin-11-on-benzoat,
Fp. 123-126°.
Beispiel 30: Herstellung von 2-Brom-4-isopropyl-acetanilid
Eine Lösung von 50 g 4-Isopropylanilin in 160 ml Eisessig wurde gerührt
und unter Rückfluß 2 h erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 45° gekühlt und der tropfenweise Zusatz von 60 g Brom wurde in Gang gesetzt.
Der Zusatz erfolgte mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur
der Reaktionslösung unterhalb 55° blieb. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung 1 h gerührt. Die dunkle Flüssigkeit
>rarde dann unter Rühren in 2 1 zerkleinertes Eis gegossen. Die entstaniene
Suspension wurde 10 min gerührt, während 5,0 g Natriumbisulfit hinzugefügt
wurden. Diese Suspension wurde gerührt, bis die Bromfarbe beseitigt war. Der Feststoff wurde dann filtriert, mit Wasser gewaschen und
über Nacht luftgetrocknet.
Der feuchte Feststoff (115 g) wurde aus 1,0 1 50% wässerigem Äthanol
umkristallisiert. Man erhielt 64,4 g (68,2%) 4-Isopropyl-2-bromacetanilid, Fp. 122-126°.
Beispiel 31: Herstellung von 2-Cyano-4-isopropylacetanilid
Eine Lösung von 1,0075 g 2-Brom-4-isopropylacetanilid und 0,7308 g
3uprocyanid in 10 ml N-Methylpyrrolidinon wurde erhitzt und bei 180° 7 h
809839/0972 °OPY
LO I ZOöb
3?-
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 ml Äthylendiamin in 50 ml
Wasser gegossen und kräftig 5 min gerührt. Nach der Extraktion mit ChIo
roform wurde der Extrakt mit 10biger Natriumcyanidlösung und mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl
eingeengt. Das zurückbleibende N-Methylpyrrolidinon wurde durch Destill
tion (Kp. 33-37°/O,1 mm) entfernt und der viskose Rückstand durch Kühlung
kristallisiert. Umkristallisation aus Ätherr-Hexan ergab 2-Cyano-4-isopropylacetanilid
(0,5920 g, Fp. 98-100°).
Beispiel 32: Herstellung von 5-Isopropylanthranilsäure
Eine Lösung von 0,4870 g 2-Cyano-4-isopropylacetanilid in 5 ml Essig säure und 10 ml 50%iger Schwefelsäure wurde unter Rückfluß 2 1/2 h erhitzt.
Die Lösung wurde mit einer Ölpumpe zu einem kleinen Volumen eingeengt.
Wasser (5 ml) wurde hinzugefügt und der pH-Wert auf 4 durch Zusatz von 6N Natriumhydroxid eingestellt. Nach Kühlung wird der Niederschlag
filtriert und getrocknet. Man erhielt 0,3426 g des Materials. Umkristallisation aus Ligroin ergab 5-Isopropylanthranilsäure (0,3010 g
Fp. 75-80°).
Beispiel 33: Herstellung von 2-Brom-4-cyclopropylacetanilid Zu 15,20 g 4-Cyclopropylacetanilid und 10,45 g Acetamid, gelöst
in 1 1 Chloroform und gekühlt auf -25°, wurde eine Lösung von 13,8 g Brom in 300 ml Chloroform tropfenweise unter Rühren während 2 h hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde bei -25° 70 h gerührt und dann auf 5° erwärmen gelassen. Nach Filtration zur Entfernung des Niederschlages
wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Äthylacetat gelöst, über wässeriges Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zu einem orangen Feststoff eingeengt. Dieser wurde chromatographiert an 1,2 kg Silicagel und 40% Äthylacetat-Toluol eluiert. Die vereinigten
reinen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Man erhielt 11,22 g, Fp. 108,5-110 , des reinen 2-Brom-4-cyclopropylacetanilids.
Beispiel 34: Herstellung von 2-Cyano-4-cyclopropylacetanilid Eine Lösung von 11,22 g 2-Brom-4-cyclopropylacetanilid in 500 ml
wässerigem Dimethylformamid und 8,96 g Cuprocyanid wurde gerührt und
unter Rückfluß 3 h erhitzt. Nach Kühlung auf 25° wurde das Dimethylformamid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 15 ml Äthylendiamir
in 500 ml Wasser 30 min gerührt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Fest-
(1) R. C. Hahn et al., J.Amer.Chem.Soc.,90, 3404 (1968).
ORIGINAL INSPECTED
809839/0 9 72
stoff eingeengt. Kristallisation aus Äthylacetat-Hexanol ergab 6,45 g,
Fp. 140-141°, des reinen 2-Cyano-4-cyclopropylacetanilid.
Beispiel 35: Herstellung von S-Cyclopropylanthranilsäure
Zu einer Lösung von 6,30 g 2-Cyano-4-cyclopropylacetanilid in 60 ml Äthylenglykol und 60 ml Wasser wurden 8,86 g Kaliumhydroxid hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde gerührt und unter Rückfluß 19h erhitzt.Nach
Kühlung wurde 1 1 Wasser hinzugefügt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat einige Male mit Äthylacetat
extrahiert. Die basische wässerige Schicht wurde mit Essigsäure auf eine pH-VJert von 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert .Der getrocknete
(über Natriumsulfat) Extrakt wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt.
Kristallisation aus Äther-Hexan ergab 2,31 g, Fp. 157,5-158,5°,der
reinen 5-Cyclopropylanthranilsäure.
Beispiel 36: Herstellung von 2-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure
Eine Suspension von 6,0 g 5-Isopropylanthranilsäure, 5,4 g 6-Chlornikotinsäure
und 0,05 g Kaliumjodid in 10 ml Triglyme wurde über Nacht
(Badtemperatur 150°) unter einem Argonstrom erhitzt. Unter Kühlung wurde
die Mischung mit Äthanol und Wasser verrieben und filtriert. Man erhielt 5,89 g Rohprodukt, Fp. 280-287°. Dieses Material wurde in heißem Pyridin
gelöst und mit Äthylendiamin behandelt, um das entsprechende Salz zu erhalten, welches durch Filtration gesammelt wurde. Dieses Salz wurde
in Wasser gelöst und die reine Säure wurde mit verdünnter Essigsäure ausgefällt. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Essigsäure-Wasser
ergab 2,5 g (26,6%) 2-Isopropyl-11-oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure,
Fp. 314-316°.
Beispiel 37: Herstellung von 2-Isopropyl-11-oxo-i1H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-e-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid
5,8 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid wurden zwischen 100 ml
2N Natriumhydroxid und 100 ml Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und zu einem schwach gefärbten Öl eingeengt. Zu diesem Öl wurden 200 ml Isopropanol und 2,4 g reine 2-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 h erhitzt und gekühlt. Die Feststoffe wurden gesammelt
und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,87 g (53,4%) 2-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bichinazolin-S-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)
-ester-hydrochlorid, Fp. 220-222°.
Beispiel 38: Herstellung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure
Eine Mischung von 5,0 1 Wasser, 800 g Natriumhydroxid und 504 g
809839/0972
S-Chlor^-nitrobenzoesäure wurde unter Rückfluß 24 h erhitzt. Die Lösung
wurde gekühlt und mit 1,75 1 konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert
Die saure wässerige Mischung wurde dreimal mit 1,5 1 Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, durch Celite filtriert und zu einem hellgelben Feststoff (473 g) eingeengt. Dieses Material wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert.
Man erhielt 298 g 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure, Fp. 167-169°
(65,2%).
Beispiel 39: Herstellung von 5-Isopropoxy-2-nitrobenzoesäure-isopropylester
Eine Mischung von 55,3 g 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure, 450 ml Dimethylformamid
und 93,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde bei Zimmertemperatur 10 min gerührt. 100 ml Isopropylbromid wurden dann hinzugefügt
und die Mischung wurde 5 h gerührt und auf 100° erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde dann gekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Der pH-Wert der Mischung wurde mit 4N Natriumhydroxidlösung auf ~>8 eingestellt. Die
Mischung wurde dann dreimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 500 ml gesättigter Salzlauge gewaschen, _■■
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, durch Celite filtriert und
zu einem gelben Öl eingeengt, welches unter Kühlung kristallisierte. Man
erhielt 74,Og 5-Isopropoxy-2-nitrobenzoesäureisopropylester, Fp. 45-50°
(91,7%). Dieses Material kann unter hohem Vakuum zur Bildung des reinen
Produktes, Fp. 51-52°, destilliert werden.
Beispiel 40: Herstellung von S-Isopropoxy-anthranilsäuire
74,0 g 5--Isopropoxy-2-nitrobenzoesäure-isopropylester wurde in 650 ml
Äthanol und 145 ml 4N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wurde
bei Zimmertemperatur 16h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2,0
Wasser verdünnt und dreimal mit 1 1 Dichlormethan gewaschen. Die wässerige
Schicht wurde dann mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert
< 2 angesäuert und dreimal mit 1,0 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 1,0 1 gesättigter Salzlauge gewaschen,über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch Celite filtriert und z£u
einem orangen Öl (65,9 g) eingeengt, welches sich unter Kühlung verfestigt, Fp. 129-131°. Der obige Feststoff wurde in 1,0 1 Äthylacetat gelöst
und unter Verwendung von 3,1 g 10% Palladium auf Kohle als Katalysator
hydrogeniert. Wenn die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde
der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu einem gelben Feststoff, 49,5 g (Fp. 120-122°) eingeengt.
Beispiel 41: Herstellung von 2-Isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure
009839/0972
r
fr
Eine Mischung von 23,2 g 5-Isopropoxyanthranilsäure, 15,7 g 6-Chlornikotinsäure,
0,1 g Kaliumjodid und 50 ml Triglyme wurde unter einem konstanten Argonstrom 16h auf 150 erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
gekühlt, mit etwa 50 ml Äthanol verdünnt und filtriert. Man erhielt 18,9 g Rohprodukt, Fp. 256-267°. Dieses Material wurde in etwa 50 ml
heißem Pyridin gelöst. Zu der siedenden Lösung wurden 4,8 ml Äthylendiamin
hinzugefügt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Pyridin gewaschen, zur Trockene
abgepreßt und in 50 ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde gerührt und sorgfältig mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen
Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,8 g 2-Isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-e-carbonsäure, Fp. 278-280°.
Beispiel 42: Herstellung von 2-Methylthio-11-oxo-iiH-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure
Eine gerührte innige Mischung von 50 g Methyl-5-methylmercaptoanthranilat-hydrochlorid,
34,7 g 6-Chlornikotinsäure und 0,1 g Kaliumjodid wurde,
eingetaucht in. ein Ölbad, auf 150° vorerhitzt. 40 ml Triglyme wurden
vorsichtig zu der Mischung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 175° 16h unter einem langsamen Argonstrom erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde gekühlt und der zurückbleibende Feststoff wurde in heißem Dimethylformamid und Eisessig gelöst, filtriert und gekühlt. Das ausgefallene
Produkt wurde gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 31,3 g (51%) 2-Methylthio-11-oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure,
Fp. 303-320°.
Das rohe Material (10 g) wurde in 150 ml heißem Pyridin gelöst. Zu
dieser heißen Lösung wurden etwa 1,25 ml Äthylendiamin hinzugefügt. Die entstandene Mischung wurde gerührt und gekühlt. Die entstandenem Kristalle
wurden gesammelt, zur Trockene abgepreßt und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde vorsichtig mit verdünnter Essigsäure angesäuert und
äas ausgefallene Produkt wurde filtriert und getrocknet. Man erhielt
1,7 g gereinigtes Produkt, Fp. 337°.
Beispiel 43: Herstellung von 2-Methylthio-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
ahinazolin-e-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid
2,5 g Ν,Ν-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid wurden zwischen 50 ml
Lther und 50 ml 2N Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wässerige Schicht
/urde zweimal mit 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherschich-
COPY 809839/0972
ORiGiWAL INSPECTED
-X-
ten wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlauge gewaschen.
Die organische Phase wurde dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrock net, durch Celite filtriert und zu einem schwach gefärbten Öl (1,61 g)
eingeengt. Dieses Öl wurde in 35 ml Isopropanol gelöst und zu dieser gerührten
Lösung wurden 1,15 g gereinigte 2-Methylthio-11-oxo-11H-pyrido-[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure
hinzugefügt. Die entstandene Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 4 h erhitzt und gekühlt. Das kristalline
Produkt wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,16 g (92%) des gewünschten 2-Methylthio-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester
als sein Hydrochloridsalz, Fp. 236-238°.
Beispiel 44: Herstellung von 2-Cyclopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin-8-carbonsäure
Eine Lösung von 2,12 g 5-Cyclopropylanthranilsäure und 1,89 g 6-Chlornikotinsäure
in 20 ml Toluol wurde zur Entfernung des Toluols erhitzt. Die entstandene feste Mischung wurde bei 150° 25 min erhitzt. Nach Kühlung
wurde der zurückbleibende Feststoff mit Äther verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde aus Essigsäure und dann aus Äthanol kristallisiert.
Man erhielt 0,275 g, Fp. 316-318°, der reinen 2-Cyclopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-e-carbonsäure.
Die Säure wird mit 2-Diäthylaminoäthylchlorid in Isopropanol gemäß
Beispiel 37 zur Reaktion gebracht, man erhält 2-Cyclopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-e-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-esterhydrochlorid.
Beispiel 45: Herstellung von 8-Acetyl-2-brom-11oxo-11H-pyrido[2,1-b]
chinazolin
Eine Suspension von 15,50 g 5-Bromanthranilsäure, 11,9 g 2-Chlor-5-acetylpyridin
und 0,50 g Kaliumjodid in 20 ml Triglyme wurde bei einer
Badtemperatur von 150° unter einer Argonatmosphäre 7 h erhitzt. 40 ml
Methanol wurden hinzugefügt und die Mischung wurde in einem Eisbad 30
min gerührt und filtriert. Das Produkt wurde in 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde zu einem gelben Feststoff (9,70 g) eingeengt, welcher aus
Methylenchlorid-Äther kristallisiert und umkristallisiert wurde. Man erhielt 5,10 g (Fp. 221-224°) des reinen 8-Acetyl-2-brom-11-oxo-11H-pyrido-[2,1-b]chinazolins.
Beispiel 46: Herstellung von 4-Isopropyl-isonitrosoacetanilid
Zu einer gerührten Lösung von 1480 g Natriumsulfat-dekahydrat, ge-
809839/0972
ORIGINAL INSPECTED
löst in 1,8 1 Wasser, wurde die folgende Lösung hinzugefügt: 100 g p-Iso
propylanilin, gelöst in 440 ml Wasser und 66 ml konz. Chlorwasserstoffsäure,
244 g Chloralhydrat gelöst in 2,6 1 90%igem wässerigem Äthanol, und 162 g Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 700 ml Wasser. Diese
Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 12h erhitzt, auf Zimmertemperatur
gekühlt und mit 1,8 1 Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zu einem dunklen Öl eingeengt. Dieses Öl
wurde zwischen 1,0 1 10%iger Natriumhydroxidlösung und 500 ml Äther verteilt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit 500 ml Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann mit konz. Chlorwasserstoff
säure angesäuert und dreimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
durch Celite filtriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 160 ι
4-Isopropyl-isonitrosoacetanilid. Dieses Rohprodukt wurde aus 250 ml
Benzol umkristallisiert. Man erhielt 46,6 g des Produktes, Fp. 126-130 .
Beispiel 47: Herstellung von 5-Isopropylanthranilsäure
460 ml konz. Schwefelsäure wurde gerührt und auf 70° erhitzt. 46,6 g
4-Isopropylisonitrosoacetanilid wurde dann mit einer solchen Geschwindigkeit
hinzugefügt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 70-80° gehalten wurde. Wasserkühlung wurde erforderlichenfalls angewendet.
Nach Beendigung des Zusetzens wurde die Temperatur der Mischung auf 80° während 30 min gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur
gekühlt und in 4 1 zerkleinertes Eis gegossen. Die entstandene Suspension wurde 15 min gerührt und ausgefallenes 5-Isopropylisatin
wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, gesammelt und in 460 ml 1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Mischung wurde
zur Entfernung von Unlöslichem filtriert und das Filtrat wurde mit 30%igem Peroxid behandelt, bis ein positiver Stärke-Jod-Test erhalten
wurde.
Die obige Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 6N Chlorwasserstofflösung angesäuert bis ein pH-Wert von etwa 4 erreicht
war. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 28,0 g 5-Isopropy!anthranilsäure, Fp. 90-96°. Dieses Produkt war
von ausreichender Reinheit für die weitere Verwendung.
Beispiel 48: Kapselformulierung
809839/0972
mg/Kapsel
10 mg 20 mg
Wirkstoff der Formel I 10,0 20
Laktose 215,0 205,0
Maisstärke 60,0 60,0
Magnesiumstearat 3,0 3,0
Talk 12,0 12,0
Total 300 mg 300 mg
Verfahren: Der Wirkstoff der Formel I, Laktose und Maisstärke werden
in einem geeigneten Mischer gemischt. Es wird durch eine geeignete Mühl·.
gemahlen, mit Magnesiumstearat und Talk gemischt und auf einer Kapselmaschine gefüllt.
Beispiel 49: Tablettenformulierung
mg/Tablette
Wirkstoff der Formel I Laktose
Mikrokristalline Cellulose Modifizierte Stärke Maisstärke
Magnesiumstearat
Total 300 mg
Verfahren: Der Wirkstoff der Formel I, Laktose, mikrokristalline Cellulose, modifizierte Stärke und Maisstärke werden in einen geeigneten Mischer 1 bis 15 min gemischt. Dann wird Magnesiumstearat zugefügt
und 5 min gemischt. Auf einer geeigneten Presse wird verpreßt.
Beispiel 50: Naßgranulierte Tablettenformulierung
ORIGINAL INSPECTED 809839/0972
HH
mg/Tablette
Wirkstoff der Formel I Laktose
Vorgelatinierte Stärke Maisstärke
Modifizierte Stärke Magnesiumstearat
Modifizierte Stärke Magnesiumstearat
Total 350 mg 350 mg
Verfahren: Der Wirkstoff der Formel I, Laktose und vorgelatinierte
Stärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Es wird durch eine geeignete Mühle gemahlen, mit modifizierter Stärke und Magnesiumstearat
gemischt und auf einer Kapselmaschine gefüllt.
8G9839/0972
Claims (1)
- Patentansprüche :.l/. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridot 2 ,1-b] chinazolinderivaten der allgemeinen Formelworin R.,, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, nieder .Alkylthio, Halogen, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Hydroxy bedeuten, und R. Cyano, 5-Tetrazolyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der Formel- (CH)n-c-Adarstellt, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Di-(Cj-C7) alkylamino-(C2-C7) alkoxy, Pivaloyloxymethoxy oder eine Gruppe der FormelR6worin R^ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-(C^-C7)-alkylamino-(C2-C7) alkyl bedeuten, Y für Wasserstoff oder Methyl und η für Null oder 1 steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1 , R? und R-, von Wasserstoff verschieden ist, deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und,wenn A809839/097212586Hydroxy darstellt, auch deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß mana) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R* Cyano, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der FormelY Q! 1!-(CH)n-C-Abedeutet, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -NR5Rg steht, und R1, R2, R->, R1-, Rg, Y und η die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen FormelCOORworin R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeutet und R- R2 und Rn obige Bedeutung haben, mit einem Halopyridinderivat der allgemeinen Formel, (HDworin R4 1 Cyano, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der FormelT 9
- (CH)n-C-Abedeutet, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -NRj-R6, Y für Wasserstoff oder Methyl und η für Null oder 1 steht, wobei R5 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-(C1-C7)alkylamino-(C2-C7) alkyl bedeuten, und X Halogen bedeutet, behandelt oderb) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4 5-Tetrazolyl bedeutet, und R1, R2 und R, die oben angegebene Be-ß09B39/0972281258Θdeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel, (la)worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallazid behandelt oderc) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4 Hydroxy-nieder-alkyl bedeutet und R., , R2 und R^ obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel, (Ib)worin R7 Acyloxy-nieder-alkyl bedeutet, und R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, hydrolysiert oderd) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R. eine Gruppe der FormelY Q - (CH)n-C-Abedeutet, worin A für Di-(C1-C7)alkylamino-(C3-C7) alkoxy steht, und R1, R2, R3, Y und η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel;worinR3, γ und η obige Bedeutung haben, mit einem Di-800839/0972(C1-C7)alkylamino-(C2 -C7)alkylhaloaenid behandelt oder ein Säurechlorid einer Verbindung der obiaen Formel Ic einer Alkoholvse mit einem Di-(C,-C7)alkylanino-(Cp-C7)alkanol unterwirft oder e) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R« eine Gruppe der FormelY
lIl-(CH)n-C-Adarstellt, worin A für Pxvaloyloxymethoxy steht und R1, R9, R^, Y und η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der obigen Formel Ic mit einer tertiären organischen Base und Chlor-, Brom- oder Jodmethylpivalat behandelt oderf) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R4 eine Gruppe der FormelY 0 I Il- (CH)n~C-Adarstellt, worin A für nieder Alkoxy steht und R1, R2, R3, Y und η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der obigen Formel Ic verestert oderg) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R^ eine Gruppe der FormelY 0 I Il-(CH)n-C-Adarstellt, worin A für eine Gruppe der Formel -NR5Rg steht und R1, R2, R3, R5, Rg, Y und η obige Bedeutung haben, eine Verbindung der obigen Formel Ic einer Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der allgemeinen FormelHNR5R6 , (IV)worin R5 und Rg obige Bedeutung haben, unterwirft oder h) zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel Ib eine Verbindung der obigen Formel II mit einem Halopyridinderivat der allgemeinen Formel809839/0972ZDÖbworin R7 und X obige Bedeutung haben, behandelt, und i) gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutischannehmbares Salz überführt.Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel(i1)worin R.,1, R2' und R3' unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, nieder Alkylthio, Halogen oder Hydroxy darstellen und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R1 1, R2 1 und R3 1 nieder Alkylthio darstellt.4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,- daß R, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der FormelY 0 ! I! -CH-C-A ,worin Y und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, darstellt5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine Gruppe der FormelIi -C-Adarstellt, worin A.für nieder Alkyl, Di-(C, -C7)alkylamino- (C2-C7) alkoxy oder Pivaloyloxymethoxy steht.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R^, R2 und R3 Cyclopropyl oder Cyclobutyl darstellt.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 für Wasserstoff stehen und R4 eine Gruppe der FormelIl
-C-Adarstellt, worin A Di-(C1-C7)alkylamino-(C0-C7) alkoxy bedeutet.' ι 2 / mindestens8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß/einer der Rest«S09839/0972COPY ORIGINAL INSPECTEDR1, R2 und R3 nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder nieder Alkylthio bedeutet und R4 einen Substituenten in Stellung 8 darstellt. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für Wasserstoff steht, R1 und/oder R3 von Wasserstoff verschieden sind und R, einen Substituenten in Stellung 8 darstellt.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- für Wasserstoff steht, R1 und/oder R3 unabhängig voneinander nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder nieder Alkylthio bedeuten und R. Hydroxy-niederalkyl, 5-Tetrazolyl oder eine Gruppe der Formel-C-Abedeutet, worin A für Hydroxy oder Di-(C1-C7)alkylamino-(C2-C7) alkoxy steht.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R1, R2 und R3 nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder nieder Alkylthio bedeutet und R,I! -C-OHdarstellt.12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methoxy-11 oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure hergestellt wird.13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methylthio-11-0x0-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure hergestellt wird.14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Isopropyl-11-0x0-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure hergestellt wird.15. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Cyclopropyl-11-0x0-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure hergestellt wird.16. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Isopropyl-11-0x0-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester hergestellt wird.17. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methoxy-11 oxo-11H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]chinazolin hergestellt wird.18. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2/1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester hergestellt wird.19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Hydroxymethyl-2-methoxy-l1H-pyrido[2,1 -b]chinazolin-11 -on hergestellt wird.20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Isopropoxy-S09839/097211-OXO-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-8-carbonsäure hergestellt wird.21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2,4-Dimethoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure hergestellt wird.22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure hergestellt wird.23. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-essigsäure hergestellt wird.24. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Cyclopropyl-11-OXO-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester hergestellt wird.25. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antiallergischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyrido[2,1-b]chinazolinderivat der in Anspruch 1 angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisct annehmbares Salz davon als Wirkstoff mit nicht toxischen, inerten therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern, wie sie üblicherweise in solchen Präparaten verwendet werden, und/oder Excipientien vermischt wird.26. Zusammensetzung mit antiallergischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Pyrido[2,1-b]chinazolinderivat der in Anspruch 1 angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch annnehmbares Salz davon und einen Träger enthält.27. Pyrido[2,1-b]chinazolinderivateder allgemeinen Formelworin R^, R2 und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, nieder Alkylthio, Halogen, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Hydroxy bedeuten und R4 Cyano, 5-Tetrazolyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der FormelY 0
- (CH)n-C-Adarstellt, worin A für nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Di-(C^-C^)alkylamino-(C2~Ct)alkoxy, Pivaloyloxymethoxy oder eine Gruppe der Formel009839/0972ORIGINAL INSPECTED-N'worin Rc und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-(C1-C7)alkylamino-(C2-Cy) alkyl bedeuten, Y für Wasserstoff oder Methyl und η für Null oder 1 steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist, deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und,wenn A Hydroxy darstellt, auch deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit einer Base Verbindungen nach Anspruch 27 mit der allgemeinen Formel(I1)worin Rund R,1 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederAlkyl, nieder Alkoxy, nieder Alkylthio, Halogen oder Hydroxy bedeuten und R. die in Anspruch 27 angegebene Bedeutung hat. Verbindungen nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R-1, R2' und R3 1 nieder Alkylthio bedeutet. Verbindungen nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß R, Acyloxy-nieder-alkyl oder eine Gruppe der FormelY 0 I Il -CH-C-Abedeutet, worin Y und A die in Anspruch 27 angegebene Bedeutung haben.31. Verbindungen nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine Gruppe der Formel-C-Adarstellt, worin A nieder Alkyl, Di-(C1-Cy)alkylamino-(C2-Cy) alkoxy oder Pivaloyloxymethoxy bedeutet.. COPYß0S839/0972^ ö 1 ^ b ö 632. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, , R2 und R-, Cyclopropyl oder Cyclobutyl darstellt.33. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 für Wasserstoff stehen und R. eine Gruppe der Formel-C-A
darstellt, worin A Di- (C-, -C-,) alkylamino- (C2-C-^) alkoxy bedeutet.34. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R., , R2 und R^ nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder nieder Alkylthio bedeutet und R4 ein Substituent in Stellung 8 ist.35» Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für Wasserstoff steht, R1 und/oder R3 von Wasserstoff verschieden sind, und R. ein Substituent in Stellung 8 ist.36. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für Wasserstoff steht, R., und/oder R, unabhängig voneinander nieder Alkyl nieder Alkoxy oder nieder Alkylthio bedeuten und R. Hydroxy-niederalkyl, 5-Tetrazolyl oder eine Gruppe der Formeldarstellt, worin A Hydroxy oder Di-(C--C^)alkylamino-(C2-C^)alkoxy bedeutet.37. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R-j , Ro und R, nieder Alkyl, nieder Alkoxy oder nieder Alkylthiobedeutet und R. für-C-OHsteht.38. 2-Methoxy-11-oxo-l1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure.39. 2-Methylthio-11-oxo-l1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure.40. 2-Isopropyl-11-oxo-l1H-pyrido[2,1-bjchinazolin-e-carbonsäure.41. 2-Cyclopropyl-11-oxo-l1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure.42. 2-Isopropyl-11-oxo-l1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester.43. 2-Methoxy-11-oxo-11H-8-(1H-tetrazol-5-yl)pyrido[2,1-b]chinazolin.44. 2-Methoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-e-carbonsäure-(2-diathylaminoäthyl) -ester." ■ ; ß0S839/0972 copYORIGINAL IiMSPECTED45. 8-Hydroxymethyl-2-methoxy-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on.46. 2-Isopropoxy-l1-oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-carbonsäure.47. 2,4-Dimethoxy-1l-oxo-11H-pyrido[2,i-bjchinazolin-S-carbonsäure.48. 4-Methoxy-1l-oxo-11H-pyrido[2,i-bjchinazolin-S-carbonsäure.49. 2-Methoxy-1l-oxo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-e-essigsäure.50. 2-Cyclopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester.B03839/0972
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78093977A | 1977-03-24 | 1977-03-24 | |
US87156478A | 1978-01-23 | 1978-01-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2812586A1 true DE2812586A1 (de) | 1978-09-28 |
Family
ID=27119777
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782812586 Withdrawn DE2812586A1 (de) | 1977-03-24 | 1978-03-22 | Chinazolin-derivate |
DE19782812585 Withdrawn DE2812585A1 (de) | 1977-03-24 | 1978-03-22 | Chinazolin-derivate |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782812585 Withdrawn DE2812585A1 (de) | 1977-03-24 | 1978-03-22 | Chinazolin-derivate |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS53119897A (de) |
AR (3) | AR218480A1 (de) |
AT (2) | AT367051B (de) |
AU (2) | AU521352B2 (de) |
DE (2) | DE2812586A1 (de) |
DK (2) | DK132778A (de) |
ES (13) | ES468127A1 (de) |
FI (2) | FI780917A (de) |
FR (2) | FR2384770A1 (de) |
GB (2) | GB1601371A (de) |
GR (2) | GR72948B (de) |
HU (1) | HU180782B (de) |
IE (1) | IE46505B1 (de) |
IL (2) | IL54328A (de) |
IT (2) | IT1093710B (de) |
LU (2) | LU79293A1 (de) |
MC (2) | MC1186A1 (de) |
NL (2) | NL7803122A (de) |
NO (2) | NO781053L (de) |
NZ (2) | NZ186759A (de) |
PH (2) | PH14130A (de) |
PT (2) | PT67821B (de) |
SE (2) | SE7803419L (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4332802A (en) | 1975-12-19 | 1982-06-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid and salts thereof, antiallergic compositions containing it and methods of suppressing allergic reactions with it |
US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
US4457927A (en) * | 1978-10-18 | 1984-07-03 | Schering, Aktiengesellschaft | Pyrido[2,1-b]quinazolinone derivatives and the preparation and use thereof |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES8306729A1 (es) * | 1982-04-30 | 1983-06-01 | Lafarquim | "procedimiento de obtencion de 2-isopropil pirido (2-1-b) quinazolinas y sus sales no toxicas con actividad antianafilactica". |
US4551460A (en) * | 1982-05-10 | 1985-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis |
DE3300477A1 (de) * | 1983-01-08 | 1984-07-12 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
JPS62238264A (ja) * | 1986-04-04 | 1987-10-19 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 2−ハロ−5−アセチルピリジン |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
-
1978
- 1978-03-22 DK DK132778A patent/DK132778A/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 LU LU79293A patent/LU79293A1/de unknown
- 1978-03-22 NO NO781053A patent/NO781053L/no unknown
- 1978-03-22 NO NO781051A patent/NO781051L/no unknown
- 1978-03-22 ES ES468127A patent/ES468127A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 IL IL54328A patent/IL54328A/xx unknown
- 1978-03-22 FR FR7808316A patent/FR2384770A1/fr active Granted
- 1978-03-22 NL NL7803122A patent/NL7803122A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 DK DK128878A patent/DK128878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 MC MC781292A patent/MC1186A1/xx unknown
- 1978-03-22 NZ NZ186759A patent/NZ186759A/xx unknown
- 1978-03-22 MC MC781291A patent/MC1185A1/xx unknown
- 1978-03-22 PH PH20918A patent/PH14130A/en unknown
- 1978-03-22 HU HU78HO2058A patent/HU180782B/hu unknown
- 1978-03-22 DE DE19782812586 patent/DE2812586A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-22 LU LU79290A patent/LU79290A1/de unknown
- 1978-03-22 FR FR7808317A patent/FR2384771A1/fr active Granted
- 1978-03-22 PH PH20917A patent/PH13915A/en unknown
- 1978-03-22 NL NL7803112A patent/NL7803112A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 NZ NZ186760A patent/NZ186760A/xx unknown
- 1978-03-22 IL IL54326A patent/IL54326A/xx unknown
- 1978-03-22 DE DE19782812585 patent/DE2812585A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-22 ES ES468126A patent/ES468126A1/es not_active Expired
- 1978-03-23 GR GR55781A patent/GR72948B/el unknown
- 1978-03-23 PT PT67821A patent/PT67821B/pt unknown
- 1978-03-23 FI FI780917A patent/FI780917A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-23 GB GB11704/78A patent/GB1601371A/en not_active Expired
- 1978-03-23 PT PT67820A patent/PT67820A/pt unknown
- 1978-03-23 AU AU34474/78A patent/AU521352B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 IE IE582/78A patent/IE46505B1/en unknown
- 1978-03-23 IT IT7821578A patent/IT1093710B/it active
- 1978-03-23 AT AT0210478A patent/AT367051B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 FI FI780918A patent/FI780918A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-23 GB GB11705/78A patent/GB1601991A/en not_active Expired
- 1978-03-23 AU AU34475/78A patent/AU521096B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 GR GR55782A patent/GR73170B/el unknown
- 1978-03-23 SE SE7803419A patent/SE7803419L/xx unknown
- 1978-03-23 AT AT0210278A patent/AT367050B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 SE SE7803418A patent/SE7803418L/xx unknown
- 1978-03-24 IT IT21655/78A patent/IT1095493B/it active
- 1978-03-24 JP JP3400278A patent/JPS53119897A/ja active Pending
- 1978-03-24 JP JP3320578A patent/JPS53119896A/ja active Pending
- 1978-03-27 AR AR271537A patent/AR218480A1/es active
- 1978-03-27 AR AR271538A patent/AR218060A1/es active
-
1979
- 1979-02-16 ES ES478332A patent/ES478332A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478325A patent/ES478325A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478328A patent/ES478328A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478324A patent/ES478324A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478333A patent/ES478333A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478327A patent/ES478327A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478331A patent/ES478331A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478326A patent/ES478326A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478330A patent/ES478330A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478323A patent/ES478323A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478329A patent/ES478329A1/es not_active Expired
- 1979-05-10 AR AR276467A patent/AR225415A1/es active
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4332802A (en) | 1975-12-19 | 1982-06-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid and salts thereof, antiallergic compositions containing it and methods of suppressing allergic reactions with it |
US4457927A (en) * | 1978-10-18 | 1984-07-03 | Schering, Aktiengesellschaft | Pyrido[2,1-b]quinazolinone derivatives and the preparation and use thereof |
US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE602004006631T2 (de) | Matrix metalloprotease inhibitoren | |
DE2228012C3 (de) | Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE1695556B2 (de) | 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate | |
DE2756113A1 (de) | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2065636A1 (de) | Neue tricyclische verbindungen | |
DE3035086A1 (de) | Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
DE2812586A1 (de) | Chinazolin-derivate | |
AT371461B (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und deren salze | |
EP0410358B1 (de) | Aromatische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
DE3141387C2 (de) | ||
EP0006114A1 (de) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE2847623C2 (de) | 4-Amino-2-(piperazin-1-yl oder homopiperazin-1-yl)-chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3117389A1 (de) | Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE3427985A1 (de) | Neue 2h-l-benzopyran-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
DE2704934A1 (de) | Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
DE3300522C2 (de) | ||
DE2456098C3 (de) | Xanthen- und Thioxanthen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0138034B1 (de) | Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
EP1157014B1 (de) | Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
EP0003286B1 (de) | Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2334782A1 (de) | 12-acyl-5,6,11,12-tetrahydrodibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazocinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2142792A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen | |
AT304546B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzopyronen, ihren Salzen und Estern | |
AT339300B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-carboxy-4-oxo-4h,6h-(2)-benzopyrano-(3,4-f)-(1)-benzopyrane sowie ihrer salze | |
AT296980B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodipyronen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OB | Request for examination as to novelty | ||
OC | Search report available | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |