HU180782B - Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives - Google Patents
Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180782B HU180782B HU78HO2058A HUHO002058A HU180782B HU 180782 B HU180782 B HU 180782B HU 78HO2058 A HU78HO2058 A HU 78HO2058A HU HO002058 A HUHO002058 A HU HO002058A HU 180782 B HU180782 B HU 180782B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- lower alkyl
- obsession
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Eljárás pirido[2,l-b]kinazolin-származékok előállítására
Találmányunk (I) általános képletü új pirido[2,l-b]kinazolin-származékok, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik és az A helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóinak előállítására vonatkozik, (mely képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
R2 jelentése cianocsoport, halogénatom vagy valamely (V) általános képletü csoport, ahol
A hidroxilcsoportot vagy di-(l- 4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkoxi-csoportot képvisel).
Az 1977. április 21-én nyilvánosságra hozott 2 645 110 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban és az 1978. január 3-án nyilvánosságra hozott 4 066 767 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (I) általános képletü vegyületekhez hasonló szerkezetű származékokat írtak le és ezek antiallergiás hatásáról számoltak be.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített 1- -4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butilcsoport|8tb.). A „kis szénatomszámú alkoxi-csoporf'-okban levő kis szénatomszámú alkilcsoport a fenti definíciónak felel meg (pl. metoxi-, etoxi-, propoxiesoport stb). A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot (azaz brórn-, klór-, fluor- és jódatom) magában foglalja. A „di-(l -4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkoxi-csoport” pl. dimetil-amino-etoxi-, dietil-amino-etoxi-, dipropil-amino-etoxi-, diizopropil-amino-etoxi-, dibutil-amino-etoxi-csoport stb. lehet.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben R, jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése valamely (V) általános képletü csoport, ahol A jelentése hidroxil- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino5 (2—4 szénatomos)-alkoxi-csoport, különösen előnyösen hidroxilcsoport.
Fentiekből következik, hogy találmányunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint R, helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot és R2 helyén karboxilcsoportot 10 tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő.
Az (I) általános képletü vegyületek további előnyős csoportját képezik az R, helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R2 helyén valamely (V) ^talános képletü csoportot tartalmazó származékok, ahol A je15 lentése di-(Ct 4)-alkil-amino-(C2 ^)-alkoxi-csoport.
Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-2-karbonsav;
8-izopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-2-karbonsav;
8-izopropil-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav-(2-dietil-amino-etil)-észter.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az aláb25 bi (I) általános képletü vegyületek:
8-n-propil-11 -oxo-pirido[2,1 -b]kinazolin-2-karbonsav;
8-n-butil-11 -oxo-11 H-pirido[2, l-b]kinazolin-2-karbonsav; 8-tercier butil-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav stb.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) álta
-1180782 lános képletü vegyületeket, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat és az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén (ahol R] jelentése a fen: megadott), valamely (II) általános képletü vegyületet (ahol R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése halogénatom) valamely (III) általános képletü halogén-piridin-származékkal reagáltatunk (mely képletben R, jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom),· vagy
b) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek (ahol Rí jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (lb) általános képletü vegyületet (mely képletben X’ jelentése bróm- vagy jódatom és Rí jelentése a fent megadott) kupro-cianiddal reagáltatunk; vagy
c) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletü vegyületek (ahol Rí jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (lb) általános képletü vegyületet alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében, szén-monoxid-atmoszférában nikkel-karbonillal kezelünk; vagy
d) (Ic) általános képletü vegyületek (ahol Rj jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (la) általános képletü vegyületet (ahol Rí jelentése a fent megadott) hidrelizálunk; vagy
e) R2 helyén valamely (V) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben A jelentése di-(l—4 szénatomos)-alki!-amino-(2—4 szénatomos)-alkoxi-csoport és R, jelentése a fent megadott), valamely (Ic) általános képletü vegyületet egy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel reagáltatunk vagy valamely (Ic) általános képletü karbonsav sav-kloridját egy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkanollal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy, az a)—e) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.
Az a) eljárás szerint egy (II) általános képletü antranilsavat vagy antranilsav-észtert valamely (III) általános képletü halogén-piridin-származékkal reagáltatunk kb. 100- 200 C°-os hőmérsékleten, oldószer jelenlétében vagy anélkül. A (II) és (III) általános képletü kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót katalitikus mennyiségű alkálifém-jodid (pl. nátiium-j<ttlid, kálium-jodid, cézium-jodid stb.) jelenlétében végezzük el. Reakcióközegként magas forráspontú oldószereket (pl. ecetsav, diglim, triglim stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen atmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre. A reakcióterméket ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) nyerhetjük ki a reakcióelegyből.
A b) eljárás szerint egy (lb) általános képletü vegyületben levő bróm- vagy jódatomot kupro-cianiddal iners oldószerben (pl. l-metil-2-pirrolidinon stb.) a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében levő hőmérsékleten történő kezeléssel nitrilcsoportra cseréljük le. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet víz, sósav és ferri-klorid oldatával kezeljük. A kívánt (la) általános képletü nitrilt a reakcióelegyből ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) nyerjük ki.
A c) eljárás szerint egy (lb) általános képletü vegyületet alkáliföldfém-hidroxid (pl. kalcium-hidroxid) jelenlétében, nyomás alatt, szén-monoxid-atmoszférában kb.
100—150 C°-os hőmérsékleten nikkel-karbonillal kezelünk. A reakciót magasforráspontú poláros oldószerben (pl. dimetil-formamid stb.) hajthatjuk végre. A kapott (Ic) általános képletü vegyületet a reakcióelegyből ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) nyerhetjük ki.
A d) eljárás szerint az (Ic) általános képletü karbonsavakat a megfelelő (la) általános képletü nitrilek ásványi savas (pl. kénsav, sósav stb.) oldószer (pl. ecetsav, propionsav stb.) jelenlétében történő hidrolízisével állítjuk elő.
Az e) eljárás szerint egy (Ic) általános képletü karbonsavat önmagában ismert módon a megfelelő di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkilészterré alakítunk. Eljárhatunk pl. oly módon is, hogy az (Ic) általános képletü karbonsavat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben valamely oldószerben (pl. alkanolok, mint pl. izopropanol stb.) a megfelelő di-( 1—4 szénatomos)-alkil-amino-(2—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a reakcióterméket ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) kinyerjük. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint az (Ic) általános képletü karbonsavat tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk, melyet iners oldószerben (pl. tetrahidrofurán stb.), mintegy 0—100 C°-os hőmérsékleten egy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amin?-(2—4 szénatomos)-alkanollal reagáltatunk, majd a kívánt terméket a reakcióelegyből ismert módszerekkel (pl. kristályosítás stb.) izoláljuk.
Az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakíthatók. így e vegyületek pl. az alábbi bázisokkal képeznek sót: alkálifém-hidroxidok (pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb,), aíkáliföldfém-hidroxidok (pl. kalcium-hidroxid, bárium-hidroxid stb.), alkálifémalkoholátok (pl. nátrium—etilát, kálium—etilát stb.), szerves bázisok (pl. piperidin, dietil-amin, N-metil-glükamin stb.).
Az (I) általános képletü vegyületek továbbá gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókat is képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókat is képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savak (pl. metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav illetve sósav, hidrogén-bromid, kénsav stb.) egyaránt felhasználhatók.
Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik patkányon a kutáns anafilaxist gátolják és ezért allergiás reakciók megelőzésére (pl. bronchiális asztma profilaktikus kezelésére) alkalmazhatók. Az anti-anafilaktikus aktivitást patkányon a passzív kutáns anafilaxis teszttel (PCA-teszt) igazolhatjuk. A teszt során patkányokat az antiszérum intra-dermális befecskendezésével passzív helyi érzékennyétételnek vetjük alá. 24 órás látens időszak eltelte után a teszt-vegyületet {azaz az (I) általános képletü pirido[2,l-bjkinazolin-származékot} intraperitoneálisan beadagoljuk, majd 5 perc múlva a reagenst és Evans kék festéket intravénásán befecskendezünk. A lokalizált antigén-antitest reakcióval kapcsolatos folyamatok a bőrön kiütések kialakulásához vezetnek, melyek nagyságát megmérjük. A kiütések nagyságának a teszt-vegyület hatására bekövetkező, a kontrolihoz viszonyított csökkenését tekintjük a hatás mértékének.
A fenti teszt során a 8-izopropil-11-oxo-l lH-pirido [2,1-b]kinazolin-2-karbonsav 16 mg/kg intraperitoneális dózisban 81%-kal csökkenti a kiütések nagyságát.
Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban anti-allergiás szerként pl. bronchiális asztma profilaktikus kezelésére orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, az adott eset követelményei
-2180782 nek megfelelő dózisban. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, elixír, szuszpenzió, oldat vagy más szokásos kikészítési formák) formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények szokásos hordozóanyagokat vagy excipienseket (pl. kukoricakeményítőt, kalcium-sztearátot, magnézium-karbonátot, kalcium-szilikátot, dikalcium-foszfátot, talkumot, laktózt stb.) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá puffereket és izotóniás körülményeket biztosító adalékokat tartalmazhatnak. A készítményeket szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetjük alá. A készítmények kívánt esetben más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A dózis — mint már említettük — az adott eset követelményeitől függA gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat. Előnyösen alkalmazhatjuk a kb. 10 —20 mg (I) általános képletü vegyületet vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó kapszulákat vagy tablettákat.
A gyógyászati készítmények beadásának gyakorisága a benne lévő hatóanyag mennyiségétől, valamint a beteg állapotától és szükségleteitől függ. 20 mg/kg értékig terjedő hatóanyag-mennyiséget általában naponta több részletben adhatunk be. Megjegyezzük, hogy a fenti dózis-értékek csupán tájékoztató jellegűek és nem.jelentik találmányunk alkalmazásának korlátozását.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-bróm-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-hidroklorid előállítása
100,0 g 2-klór-piridin, 83,0 g 5-bróm-antranilsav és 1,0 g kálium-jodid bensőséges keverékét 145—150C°-os fürdőhőmérsékleten argon-áramban egy éjjelen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a nyersterméket 150 ml forrásban lévő etanollal eldörzsöljük és összegyűjtjük. 105,4g (86%) 2-bróm-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-hidrokloridot kapunk. Op.: 280—282 C° (bomlás). A termék analitikai tisztaságú' mintája vizes sósav, dimetil-formamid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 278—281 C°-on olvad.
2. példa
11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav előállítása
15,00 g 2-bróm-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolinhidroklorid és 3,60 g kalcium-hidroxid 105 ml 5%-os vizes dimetil-formamiddal képezett szuszpenzióját 6 oz nagyságú Fischer-Porter üvegbe töltjük és szénmonoxid-atmoszféra alá helyezzük. Fecskendötűn keresztül kb. 10 ml nikkelkarbonilt adunk hozzá és a szénmonoxid nyomást 1,4 kg/ cm2 értékre növeljük. Mihelyt a fürdő hőmérséklete 1 ΙΟΙ 15 C°-ra emelkedik, a nyomás kb. 2,8 kg/cm2-re nő és a sárga szuszpenzióból zöld oldat képződik. Az elegyet összesen 25 óra eltelte után lehűlni hagyjuk, 300 ml 1 n sósavval hígítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt forró etanol-dimetilformamid eleggyel eldörzsöljük. A szűrletből 3,23 g nyers 11
-oxo-1 lH-pirido [2,l-b]kinazolin-2-karbonsav válik ki, op.: 310 C° felett. A szűrőlepényt 200 ml, 10 ml ammóniát tartalmazó dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet vízzel és ecetsavval hígítjuk. További 3,37 g 11-oxo-1 lH-pirido[2,1-b]kinazolin-2-karbonsav válik ki, op.: 310 C° felett. A két anyagot egyesítjük és etanol-dimetilformamid ecetsav eleggyel eldörzsöljük. 6,35 g (48%) 11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 354 C°.
3. példa
8-metil-11-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav előállítása.
5,0 g 5-bróm-antranilsav, 6,7 g 2-klór-5-metil-piridin és 67 mg kálium-jodid bensőséges elegyét 8 órán át 145 C°-os fürdő hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 15 ml etanollal hígítjuk és szűrjük. 3,57 g (48%) 2-bróm-8-metil-11 -oxo-11H-pirido[2,1 -bjkinazolint kapunk. op.: 277-281 C°.
3,00 g fenti pirido-kinazolin-származék és 0,73 g kalciumhidroxid 21 ml 5%-os vizes dimetil-formamiddal képezett elegyét lOOml-es Fischer-Porter üvegbe töltjük és szénmonoxid-atmoszféra alá helyezzük. Az elegyhez kb. 3 ml nikkel-karbonilt adunk és az üveget szén-monoxiddal 20 font nyomás alá helyezzük. A fürdő-hőmérsékletet 24 órán át 115 C°-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük és 15 ml 6 n sósavval hígítjuk. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, a szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd dimetilformamidból és dimetilformamid-éter elegyből átkristályosítjuk. 1,54 g (67%) 8-metil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 359 C°.
4. példa
2-klór-5-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-piridin előállítása ml foszforoxi-kloridot és 144 g foszfor-pentakloridot 100 g 6-klór-nikotinsavhoz adunk és bensőségesen összekeverjük. A reakcióelegyet olajfürdőn keverés közben 25 perc alatt lassan 80 C°-ra melegítjük. A fürdő hőmérsékletét 125 C°-ra emeljük és az oldatot keverés közben egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vízmentes toluolt adunk és az oldatot ismét bepároljuk, a végén olajszivattyú vákuumban. Színtelen szilárd anyag alakjában 6-klór-nikotinoil-kloridot kapunk.
A fenti sav-kloridot 600-ml vízmentes éterben oldjuk és az oldatot 2 óra alatt 137 ml metil-jodidból és 50 g magnéziumból 700 ml vízmentes éterben elkészített metil-magnéziumjodid oldathoz adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd óvatosan jég és 200 ml ecetsav elegyébe öntjük. A vizes réteget 425 ml 6 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH = 9). Az éteres réteget elválasztjuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 112 g sárga szilárd maradékot nyerünk. Etilacetáthexán elegyből történő kristályosítás után 44,5 g 70—74 C°on olvadó 2-klór-5-(l-hidroxi-l-metil-etil)-piridint kapunk első generációként. Éter-hexán elegyből 46,7 g 67—71 C°-on olvadó 2-klór-5-(l-hidroxi-l-metil-etil)-piridint kapunk, mint második generációt.
5. példa
2-klór-5-izopropenil-piridin előállítása
92,6 g 2-klór-5-(l-hidroxi-l-metil-etil)- piridin, 4,6 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 0,9 g hidrokinon 1,5 liter vízmentes xilollal képezett oldatát Dean-Stark féle vízelválasztó alatt keverés közben 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A xilolos oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A xilolt Claisen-feltéten át ledesztilláljuk (40—48 C°/14mm). A visszamaradó olajat Vigreux-oszlopon ledesztillálva 75,6 g tiszta 2-klór-5-izopropenil-piridint kapunk. Fp.: 110—114 C°/8 Hgmm.
6. példa
2-klór-5-izopropil-piridin előállítása.
86,9 2-klór-5-izopropenil-piridinés8,7platina-oxid 1 liter etanollal képezett elegyét hidrogén-atmoszférában atmoszferikus nyomáson I óra 45 percen át rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. 76,0 g tiszta 2klór 5-izopropil-piridint kapunk. Fp.: 105—109 C°/8 Hgmm.
7. példa
2-bróm-8-izopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin előállítása
58,5 g 5-bróm-antranilsav, 42,2 g 2-klór-5-izopropil-piridin és 1,7 g porított kálium-jodid elegyét argon-atmoszférában 170 C°-on 40 percen át keverjük és melegítjük. A fürdőhőmérsékletet 4,5 órán át 165 C°-on, majd 7 órán keresztül 155 C°-on tartjuk. A szilárd ibolyaszínű lepényt 250 ml kloroformmal eldörzsöljük, jégfürdőn keverjük és leszűrjük. Hidroklorid alakjában 34,9 g terméket kapunk. A kapott hidrokloridot 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldatban szuszpendáljuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, rövid ideig aktív szénnel keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A sárga szilárd maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Két generációban 21,8 g tiszta 2-bróm-8-izopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolint kapunk. Op.: 191192 C°.
8. példa
8-izopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -b]kinazolin-2-karbonsav előállítása.
21,75 g 2-bróm-8-izopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1
-bjkinazolin és 5,08 g kalcium-hidroxid 200 ml dimetilformamiddal és 20 ml vízzel képezett elegyét Fischer-Porter lombikba töltjük és szénmonoxid-atmoszféra alá helyezzük Az elegyhez kb. 20 ml nikkel-karbonilt adunk és az üvegei szénmonoxiddal 20 p.s.r. nyomás alá helyezzük. A reakció elegyet keverés közben olajfürdőn 120 C°-on 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 1,2 liter vízzel és 30 ml 6 n sósavval hígítjuk. A szuszpenziót egy éjjelen át keverjük, szűrjük, majd a szilárd anyagot dimetil-formamidban felvesszük és szűrjük. A szűrletet olajszivattyú-vákuumban bepároljuk. A sárga szilárd maradékhoz vizet és 5 ml ecetsavat adunk és szűrjük. 18,35 g nyersterméket kapunk. Metanolos kristályosítás után 15,15g tiszta 8-izopropil-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 312— 316C°.
9. példa
2-ciano-8-izopropil-l 1-oxo-l 1 H-pirido[2,1 -bjkinazolin előállítása.
0,412 g 2-bróm-8-izopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin és 0,233 g kupro-cianid 5 ml 1 -metil-2-pirrolidinonnal képezett oldatát keverés közben 180C°-on 10 órán át melegítjük. Ezután 0,52 g ferri-klorid-hexahidrát, 0,13 ml tömény sósav és 0,8 ml víz oldatát adjuk hozzá és az elegyet 30 percen át 90 C°-on melegítjük, majd 25 ml vizet adunk hozzá és lehűtjük. A reakeióelegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxidoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga szilárd maradék kevés l-metil-2-pirrolidinont is tartalmaz. A fenti termékhez étert adunk és a kiváló anyagot leszűrjük. 0,240 g 207—211 C°-on olvadó 2-ciano-8-izopropil-l 1-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolint kapunk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton 212—214 C° olvadáspontú tiszta terméket készítünk.
10. példa
8-izopropil-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-bjkinazolin-2-karbonsav előállítása.
0,084 g 2-ciano-8-izopropil-11 -oxo-11 H-pirido[2,1 -bjkinazolin, 1 ml ecetsav, 1 ml tömény kénsav és 1 ml víz elegyét 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. Az oldatot olajszivattyú-vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot jégfürdőn lehűtjük, majd óvatosan 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és vízzel mossuk. 0,063 g tiszta 8-izopropil-l J-oxo-1 lH-pirido[2,l-bjkinazolin-2-karbonsavat kapunk, op.: 313—314 C°.
11. példa
8-izopropil-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav-(2-dietilaminoetil)-észter-hidroklorid előállítása.
0,86 g 2-dietilamino-etil-kloridot 5 ml vízben oldunk, az oldathoz 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és jégfürdön 5 percen át keverjük. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 0,41 g bázist kapunk.
A fentiek szerint előállított bázist 0,423 g 8-izopropil-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav és 10 ml víz180782 mentes izopropanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló terméket leszűrjük és előbb izopropanolból, majd metilénkloridéter elegyböl történő kristályosítással tisztítjuk. 0,25 g tiszta 8-izopropil-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav-(2-dietilaminoetil)-észter-hidrokloridot kapunk. Op.: 238—239 C°.
12. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk.
mg/kapszula mg 20 mg
| (I) általános képletü hatóanyag | 10,0 | 20,0 |
| Laktóz | 215,0 | 205,0 |
| Kukoricakeményítő | 60,0 | 60,0 |
| Magnézium-sztearát | 3,0 | 3,0 |
| Talkum | 12,0 | 12,0 |
| Összsúly: | 300 mg | 300 mg |
| Az (I) általános képletü hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményitőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. Ezután megfelelő malomban megőrüljük, a magnéziumsztearáttal és a talkummal összekeverjük és kapszulatöltőgépen kapszulákba töltjük. | ||
| 13. példa Az alábbi összetételű tablettákat készítjük: | ||
| mg/tabletta | ||
| 10 mg | 20 mg | |
| (I) általános képletü hatóanyag | 10,0 | 20,0 |
| Laktóz | 182,0 | 172,0 |
| Mikrokristályos cellulóz | 60,0 | 60,0 |
| Módosított keményítő | 15,0 | 15,0 |
| Kukoricakeményítő | 30,0 | 30,0 |
| Magnézium-sztearát | 3,0 | 3,0 |
| Összsúly: | 300 mg | 300 mg |
Az (I) általános képletü hatóanyagot, a laktózt, a mikrokristályos cellulózt, a módosított keményítőt és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben 1—15 percen át keverjük. Ezután a magnézium-sztearátot hozzáadjuk és 5 percen át keverjük, majd megfelelő' présen tablettákat préselünk.
14. példa
Nedves granulálási eljárással alábbi összetételű tablettákat készítünk:
mg/tabletta
| 10 mg | 20 mg | |
| (I) általános képletü hatóanyag | 10,0 | 20,0 |
| Laktóz | 264,0 | 254,0 |
| Előzselatinált keményítő | 17,5 | 17,5 |
| Kukoricakeményitő | 35,0 | 35,0 |
| Módosított keményítő | 17,5 | 17,5 |
| Magnézium-sztearát | 6,0 | 6,0 |
| Összsúly: . | . 350,0 mg | 350,0 mg |
Az (I) általános képletü hatóanyagot, a laktózt és az elözselatinált keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. Ezután megfelelő malomban megöröljük, a módosított keményítőt és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük és kapszulatöltőgépen letöltjük.
Claims (7)
1) Eljárás (I) általános képletü új pirido[2,l-b]kinazolinszármazékok, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik és az A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek bázisokkal képezett sóinak előállítására mely képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
R2 jelentése cianocsoport, halogénatom vagy valamely (V) általános képletü csoport, ahol
A hidroxilcsoportot vagy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(2,4 szénatomos)-alkoxi-csoportot képvisel) azzal jellemezve, hogy
a) R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, jelentése a fent megadott), valamely (II) általános képletü vegyületet (ahol R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése halogénatom) valamely (III) általános képletü halogén-piridin-származékkal reagáltatunk (mely képletben R, jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom); vagy
b) az (1) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek (ahol Rj jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (Ib) általános képletü vegyületet (mely képletben X1 jelentése bróm- vagy jódatom és R, jelentése a fent megadott) kupro-cianiddal reagáltatunk; vagy
c) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletü vegyületek (ahol Rj jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (Ib) általános képletü vegyületet (mely képletben X1 és R, jelentése a b eljárásnál megadott) alkáliföldfém-hidroxid jelenlétében, szén-monoxid-atmoszférában nikkel-karbonillal kezelünk; vagy
d) (Ic) általános képletü vegyületek (ahol R, jelentése a fent megadott) előállítása esetén, valamely (la) általános képletü vegyületet (ahol Rj jelentése a fent megadott) hidrolizálunk; vagy
e) R2 helyén valamely (V) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén [mely képletben A jelentése di-( 1 -4 szénatomos)-alkil-amino(2-4 szénatomos)-alkoxi-csoport és Rj jelentése a fent megadott], valamely (Ic) általános képletü vegyületet egy di-( 1 -4 szénatomos)-alkil-amino-(2-4 szénatomos)-alkil-halogeniddel reagáltatunk vagy valamely (Ic) általános képletü kar-
-5180782
II bonsav sav-kloridját egy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino(2-4 szénatomos)-alkanollal reagáltatunk; majd kívánt esetben egy az a)—e) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1977. 03. 24.) 5
2) Az 1. igénypont szerinti a)—e) eljárás foganatosítási módja R) helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (mely képletben R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott) azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szánatomszámú alkilcsoport és X jelentése halogénatom), valamely (III) általános képletü halogén-piridin-származékkal reagáltatunk (me'y képletben R, jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése halogénatom); vagy
b) valamely (lb) általános képletü vegyületet (mely képletben X1 jelentése bróm- vagy jódatom és R, jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) réz(I)cianiddal kezelünk; vagy
c) valamely (lb) általános képletü vegyületet (mely képletben X1 jelentése bróm- vagy jódatom és R, jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) nikkel-karbonillal kezelünk; vagy
d) valamely (la) általános képletü vegyületet (mely képlet- 25 ben R, jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) hidrolizálunk; vagy
e) valamely (Ic) általános képletü vegyületet (mely képletben Rj jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) valamely di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(2-4 szénatomos)-alkil- ~ 30 -halogeniddel reagáltatunk vagy egy (Ic) általános képletü vegyület sav-kloridját egy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(2-4 szénatomos)-alkanollal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1977. 03. 24.)
3) Az 1. igénypont szerinti c), d) és e) eljárás foganatosítási módja R, helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R2 helyén valamely (V) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására [ahol A jelentése hidroxil- vagy di-(l-4 szénatomosalkiI-amino-(2-4 szénatomos)-alkoxi-csoport] 40 azzal jellemezve, hogy
c) valamely (lb) általános képletü vegyületet (mely képlet- ben X1 jelentése bróm- vagy jódatom és R, jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) nikkel-karbonillal kezelünk; vagy 45
d) valamely (la) általános képletü vegyületet (mely képlet- ben R[ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) hidrolizálunk; vagy
e) valamely (Ic) általános képletü vegyületet (mely képletben R, jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) egy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(2-4 szénatomos)-alkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy egy (Ic) általános képletü vegyület sav-kloridját egy di-( 1 -4 szénatomos)-alkil-amino-(2-4 szénatomos)-alkanollal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1977. 03. 24.)
10
4) Az 1. igénypont szerinti c) és d) eljárás foganatosítási módja 8-metil-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy
c) egy X1 helyén bróm- vagy jódatomot és R[ helyén 15 metilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletü vegyületet nikkel-karbonillal kezelünk; vagy
d) egy R, helyén metilcsoportot tartalmazó (la) általános képletü vegyületet hidrolizálunk. (Elsőbbség: 1977. 03. 24.)
5) Az 1. igénypont szerinti c) és d) eljárás foganatosítási
20 módja 8-izopropil-11-oxo-11 H-pirido[2.1 -b]kinazolin-2karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy
c) egy X1 helyén bróm- vagy jódatomot és R, helyén izopropilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletü vegyületet nikkel-karbonillal kezelünk; vagy
d) egy Rj helyén izopropilcsoportot tartalmazó (la) általános képletü vegyületet hidrolizálunk. (Elsőbbség: 1977. 03. 24.)
6) Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja 8-izo-propil-l 1-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbon- sav-(2-dietilamino-etil)-észter előállítására azzal jellemezve, hogy R, helyén izopropilcsoportot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyületet egy 2-dietilamino-etil-halogeniddel reagáltatunk, vagy egy R1 helyén izopropilcsoportot tartalma35 zó (Ic) általános képletü vegyület sav-kloridját 2-dietilamino-etanollal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1978. 01. 23.)
7) Eljárás antiallergiás hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet (mely képletben Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját vagy egy A helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1977. 03. 24.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78093977A | 1977-03-24 | 1977-03-24 | |
| US87156478A | 1978-01-23 | 1978-01-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180782B true HU180782B (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=27119777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78HO2058A HU180782B (en) | 1977-03-24 | 1978-03-22 | Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS53119897A (hu) |
| AR (3) | AR218060A1 (hu) |
| AT (2) | AT367050B (hu) |
| AU (2) | AU521096B2 (hu) |
| DE (2) | DE2812585A1 (hu) |
| DK (2) | DK128878A (hu) |
| ES (13) | ES468127A1 (hu) |
| FI (2) | FI780918A (hu) |
| FR (2) | FR2384771A1 (hu) |
| GB (2) | GB1601991A (hu) |
| GR (2) | GR73170B (hu) |
| HU (1) | HU180782B (hu) |
| IE (1) | IE46505B1 (hu) |
| IL (2) | IL54326A (hu) |
| IT (2) | IT1093710B (hu) |
| LU (2) | LU79290A1 (hu) |
| MC (2) | MC1186A1 (hu) |
| NL (2) | NL7803122A (hu) |
| NO (2) | NO781053L (hu) |
| NZ (2) | NZ186759A (hu) |
| PH (2) | PH14130A (hu) |
| PT (2) | PT67821B (hu) |
| SE (2) | SE7803418L (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE2845766A1 (de) * | 1978-10-18 | 1980-04-30 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
| ES511866A0 (es) * | 1982-04-30 | 1983-06-01 | Lafarquim | "procedimiento de obtencion de 2-isopropil pirido (2-1-b) quinazolinas y sus sales no toxicas con actividad antianafilactica". |
| US4551460A (en) * | 1982-05-10 | 1985-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis |
| DE3300477A1 (de) * | 1983-01-08 | 1984-07-12 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| JPS62238264A (ja) * | 1986-04-04 | 1987-10-19 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | ２−ハロ−５−アセチルピリジン |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
-
1978
- 1978-03-22 LU LU79290A patent/LU79290A1/de unknown
- 1978-03-22 DK DK128878A patent/DK128878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 FR FR7808317A patent/FR2384771A1/fr active Granted
- 1978-03-22 PH PH20918A patent/PH14130A/en unknown
- 1978-03-22 NZ NZ186759A patent/NZ186759A/xx unknown
- 1978-03-22 HU HU78HO2058A patent/HU180782B/hu unknown
- 1978-03-22 DK DK132778A patent/DK132778A/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-22 NL NL7803122A patent/NL7803122A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 IL IL54326A patent/IL54326A/xx unknown
- 1978-03-22 DE DE19782812585 patent/DE2812585A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-22 PH PH20917A patent/PH13915A/en unknown
- 1978-03-22 DE DE19782812586 patent/DE2812586A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-22 LU LU79293A patent/LU79293A1/de unknown
- 1978-03-22 NL NL7803112A patent/NL7803112A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 NO NO781053A patent/NO781053L/no unknown
- 1978-03-22 ES ES468127A patent/ES468127A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 NZ NZ186760A patent/NZ186760A/xx unknown
- 1978-03-22 MC MC781292A patent/MC1186A1/xx unknown
- 1978-03-22 FR FR7808316A patent/FR2384770A1/fr active Granted
- 1978-03-22 ES ES468126A patent/ES468126A1/es not_active Expired
- 1978-03-22 MC MC781291A patent/MC1185A1/xx unknown
- 1978-03-22 IL IL54328A patent/IL54328A/xx unknown
- 1978-03-22 NO NO781051A patent/NO781051L/no unknown
- 1978-03-23 IE IE582/78A patent/IE46505B1/en unknown
- 1978-03-23 SE SE7803418A patent/SE7803418L/xx unknown
- 1978-03-23 IT IT7821578A patent/IT1093710B/it active
- 1978-03-23 SE SE7803419A patent/SE7803419L/xx unknown
- 1978-03-23 GB GB11705/78A patent/GB1601991A/en not_active Expired
- 1978-03-23 FI FI780918A patent/FI780918A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-23 GR GR55782A patent/GR73170B/el unknown
- 1978-03-23 GB GB11704/78A patent/GB1601371A/en not_active Expired
- 1978-03-23 PT PT67821A patent/PT67821B/pt unknown
- 1978-03-23 AU AU34475/78A patent/AU521096B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 PT PT67820A patent/PT67820A/pt unknown
- 1978-03-23 GR GR55781A patent/GR72948B/el unknown
- 1978-03-23 AT AT0210278A patent/AT367050B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 AT AT0210478A patent/AT367051B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 AU AU34474/78A patent/AU521352B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 FI FI780917A patent/FI780917A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-24 IT IT21655/78A patent/IT1095493B/it active
- 1978-03-24 JP JP3400278A patent/JPS53119897A/ja active Pending
- 1978-03-24 JP JP3320578A patent/JPS53119896A/ja active Pending
- 1978-03-27 AR AR271538A patent/AR218060A1/es active
- 1978-03-27 AR AR271537A patent/AR218480A1/es active
-
1979
- 1979-02-16 ES ES478328A patent/ES478328A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478333A patent/ES478333A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478325A patent/ES478325A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478331A patent/ES478331A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478323A patent/ES478323A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478332A patent/ES478332A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478330A patent/ES478330A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478326A patent/ES478326A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478327A patent/ES478327A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478324A patent/ES478324A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES478329A patent/ES478329A1/es not_active Expired
- 1979-05-10 AR AR276467A patent/AR225415A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
| JP3080405B2 (ja) | アミノスチルバゾール誘導体及び医薬 | |
| CA3050770C (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for modulating sgk activity, and methods thereof | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| WO1993016076A1 (en) | 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof | |
| EP0249950A1 (en) | Aromatic compounds | |
| HU180782B (en) | Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives | |
| US4628055A (en) | Method for treating allergic reactions and compositions therefore | |
| CA1200243A (en) | 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US4348396A (en) | Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| US3462443A (en) | Indeno(1,2-c)pyridine derivatives | |
| JPH0692915A (ja) | １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途 | |
| PL191728B1 (pl) | Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania | |
| US4022779A (en) | Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| JPH01261387A (ja) | 新規なキノキサリン誘導体及びそれを含有する坑潰瘍剤 | |
| WO1999002527A1 (fr) | Derives de naphthyridine | |
| JPH0373548B2 (hu) | ||
| NO125534B (hu) | ||
| US4690933A (en) | Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity | |
| JPS63132885A (ja) | キノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 |